JP2013531668A - (3−メチルピロリジン−3−イル)メチルピリジニルエーテル誘導体及びnk−3受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Aは、基(a)、(b)又は(c):
すなわち、
又は低級アルキルで場合により置換されているシクロアルキル(c)から選択され;
Ar1は、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;
X1は、N又はCHであり;
X2は、N−R1又はOであり;
R1は、S(O)2−低級アルキル、低級アルキルで置換されているC(O)−シクロアルキルであるか、又はC(O)−低級アルキル、低級アルキル、シアノ、シクロアルキルであるか、又は、低級アルキル、シアノ、C(O)−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されている6員のヘテロアリールであるか;又はシアノもしくはハロゲンで置換されているフェニルであり;
R2は、低級アルキル、ハロゲン、ピラゾリル、3−メチル−[1,2,4]オキサゾリル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、シアノで置換されているピリジルであるか、又はハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はシアノ、低級アルコキシであるか、又はピペリジン−2−オンである]で示される化合物又は薬学的に活性な塩、式Iで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ体及び非ラセミ体の混合物を含む立体異性体形態に関する。
である場合の、式IA:
[式中、
X1は、N又はCHであり;
X2は、N−R1又はOであり;
R1は、S(O)2−低級アルキル、低級アルキルで置換されているC(O)−シクロアルキルであるか、又はC(O)−低級アルキル、低級アルキル、シアノ、シクロアルキルであるか、又は、低級アルキル、シアノ、C(O)−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されている6員のヘテロアリールであるか;又はシアノもしくはハロゲンで置換されているフェニルである]で示される化合物又は薬学的に活性な塩、式Iで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ体及び非ラセミ体の混合物を含む立体異性体形態であり、例えば下記化合物:
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−[1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
1−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イル)−メタノン
1−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボニトリル
4−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾニトリル
1−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イル}−エタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5’−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−カルボニトリル、又は
[(3R,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−[1−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−メタノン、である。
である場合の式IB:
[式中、
Ar1は、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;
R2は、低級アルキル、ハロゲン、ピラゾリル、3−メチル−[1,2,4]オキサゾリル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、シアノで置換されているピリジルであるか、又はハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はシアノ、低級アルコキシであるか、又はピペリジン−2−オンである]で示される化合物又は薬学的に活性な塩、式Iで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ体及び非ラセミ体の混合物を含む立体異性体形態であり、例えば下記化合物:
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(6−メチル−ピリダジン−4−イル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(1−メチル−シクロプロピル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニル]−メタノン
4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ベンゾニトリル
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
5−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ピリジン−2−カルボニトリル
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−メタノン、又は
1−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−ピペリジン−2−オン、である。
a)式:
で示される化合物を、
式:
[式中、Lは、ハロゲン又はヒドロキシである]で示される適切な酸塩化物又は
カルボン酸とカップリングして、
式:
[式中、基Aは、先に記載されている]で示される化合物にすること、及び
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することとを含む方法である。
CH2Cl2=ジクロロメタン;
DMAP=ジメチルアミノピリジン;
HOBt=1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物;
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド;
Et3N=トリエチルアミン;
EtOAc=酢酸エチル;
H=ヘキサン;
RT=室温;
PPh3=トリフェニルホスフィン;
DBAD=ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート
アミドカップリング(ピロリジンVII及びカルボン酸)
CH2Cl2 10mL中のカルボン酸誘導体(市販されているか又は文献で公知である)(1mmol)の撹拌した溶液に、EDC(1.3mmol)、HOBt(1.3mmol)及びEt3N(1.3mmol)を加えた。室温で1時間後、一般式(VII)で示されるピロリジン中間体を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、そして次に水に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCにより標記化合物を得た。
式VIIで示されるピロリジンと酸塩化物又はカルバモイル塩化物とのカップリング
CH2Cl2(10mL)中の式(VII)で示されるピロリジン(1mmol)の溶液を、Et3N(1.2mmol)及び酸塩化物又はカルバモイル塩化物(1.2mmol)で処理し、そして室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を、水に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。分取HPLCによる精製により、標記化合物を得た。
ピロリジンVII−1
5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン
a)(3RS,4RS)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル
CH2Cl2(5mL)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(1.55g、6.54mmol)の溶液を、CH2Cl2(10mL)中の(E)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−アクリル酸エチルエステル(1.00g、4.45mmol;J.Org. Chem. 1966, 31:4043-4047に記載の調製)及びトリフルオロ酢酸(0.034mL、0.44mmol)の撹拌した溶液に、0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を除去し、そして溶液を、25℃で、さらに24時間撹拌した。それを次に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H1:8)により精製して、標記化合物0.85g(54%)を、無色の油状物として得た。ES−MS m/e: 358.2(M+H+).
THF(200mL)中の(3RS,4RS)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル(5.75g、16.7mmol)の撹拌した溶液に、0℃で、LiAlH4(381mg、10.0mmol)を少量ずつ20分間かけて加えた。この温度で1時間後、反応混合物を、氷水の添加、そして次にNaHCO3水溶液の添加により、注意深くクエンチした。生成物をEtOAcで数回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H1:4〜1:1)で精製して、標記生成物(4.0g、76%)を無色の粘性油状物として得た。.ES−MS m/e: 316.2(M+H+).
DMF(60mL)中の[(3RS,4RS)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イル]−メタノール(4.0g、12.7mmol)の撹拌した溶液に、室温で、NaH(608mg、60%、15.2mmol)を加えた。反応混合物を、50℃で30分間加熱し、次に室温に冷ましてから、2−ブロモ−5−クロロピリジン(3.66g、19.0mmol)を加えた。得られた褐色を帯びた溶液を、60℃で一晩撹拌し、次に高真空下で濃縮した。残留物をEtOAcに取り、そして、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィーで精製して、標記生成物3.90g(72%)を粘性油状物として得た。ES−MS m/e: 427.2(M+H+).
トルエン(10mL)中の2−[(3RS,4RS)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−5−クロロ−ピリジン(0.70g、1.64mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸1−クロロエチル(0.229mL、2.12mmol)及びiPr2NEt(0.36mL、2.12mmol)を室温で加えた。3時間後、すべての揮発物を高真空下で除去し、そして残留物をMeOH(10mL)に溶解した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に高真空下で濃縮した.カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH、9:1)により、標記生成物595mg(97%)を白色の泡状物として得た。ES−MS m/e: 337.1(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(6−メチル−ピリダジン−4−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:6−メチル−ピリダジン−4−カルボン酸(WO2009019163に記載の調製);
ES−MS m/e: 457.2(M+H+).
実施例2
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIによるカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルバモイル塩化物:塩化4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル(WO2008128891に記載の調製);
ES−MS m/e: 527.3(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−[1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(US2009306043に記載の調製);
ES−MS m/e: 530.1(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(1−メチル−シクロプロピル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:1−メチル−シクロプロパンカルボン酸(市販);
ES−MS m/e: 419.2(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(1−メチル−シクロプロピル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:2−クロロ−イソニコチン酸(市販);
ES−MS m/e: 478.1(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:6−ピラゾール−1−イル−ニコチン酸(市販);
ES−MS m/e: 508.2(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニル]−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−安息香酸(市販);
ES−MS m/e: 523.4(M+H+).
4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ベンゾニトリル
一般手順IIによるカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- 酸塩化物:塩化4−シアノ−ベンゾイル(市販);
ES−MS m/e: 466.2(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:6−メトキシ−ニコチン酸(市販);
ES−MS m/e: 472.3(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
一般手順IIによるカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- 酸塩化物:塩化テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル(市販);
ES−MS m/e: 449.2(M+H+).
1−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:1−アセチル−ピペリジン−4−カルボン酸(市販);
ES−MS m/e: 490.2(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:1−イソブチル−ピペリジン−4−カルボン酸(市販);
ES−MS m/e: 504.2(M+H+).
1−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:1−イソブチリル−ピペリジン−4−カルボン酸(市販);
ES−MS m/e: 518.5(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−カルボン酸(市販);
ES−MS m/e: 530.2(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:5’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸(市販);
ES−MS m/e: 539.4(M+H+).
4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:5’−シアノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸(市販);
ES−MS m/e: 550.3(M+H+).
4−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:1−(4−シアノ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(市販);
ES−MS m/e: 549.4(M+H+).
1−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イル}−エタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:5’−アセチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸(以下に記載の調製);
ES−MS m/e: 567.4(M+H+).
第一工程:CH3CN(250mol)中のピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(12.6g、0.080mol)の撹拌した溶液に、iPr2Net(33.7mL、0.193mol)及び1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エタノン(10g、0.064mol)を加えた。反応混合物を、一晩還流加熱し、そして次に揮発物を高真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン、1:9〜1:1)により、5’−アセチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル15.9g(89%)を、黄色の油状物として得た。ES−MS m/e: 277.2(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5’−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:5’−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸(以下に記載の調製);
ES−MS m/e: 543.3(M+H+).
第一工程:トルエン(100mol)中のピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(14.3g、0.091mol)及び2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン(10g、0.076mol)の撹拌した溶液に、NaOtBu(8.77g、0.091mol)、BINAP(1.42g、2.28mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.39g、1.52mmol)を加えた。反応混合物を、75℃で2時間で加熱し、室温に冷まし、そしてAcOEt(100mL)及びH2O(100mL)で希釈した。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン、1:9〜1:1)により、5’−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル12.5g(65%)を、黄色の油状物として得た。ES−MS m/e: 253.3(M+H+).
第二工程:THF(60mL)、H2O(60mL)及びMeOH(6mL)中の5’−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル(12.5g、0.0495mol)の撹拌した溶液に、LiOH.H2O(2.6g、0.0172mol)を加えた。室温で一晩撹拌を続けた後、有機溶媒を、真空下で除去した。pHを、酢酸で5に調整し、そして白色の沈殿を濾取し、さらに乾燥させて、5’−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸9.2g(83%)を得た。ES−MS m/e: 223.1(M−H+)
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:5’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸(市販);
ES−MS m/e: 561.0(M+H+).
5−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ピリジン−2−カルボニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:6−シアノ−ニコチン酸(市販);
ES−MS m/e: 467.2(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸(市販);
ES−MS m/e: 593.4(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸(市販);
ES−MS m/e: 535.2(M+H+).
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−安息香酸(市販);
ES−MS m/e: 523.3(M+H+).
4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−カルボニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:6’−シアノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−カルボン酸(以下に記載の調製);
ES−MS m/e: 550.3(M+H+).
第一工程:トルエン(50mol)中のピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(3.70g、23.5mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニトリル(3.66g、20mmol)の撹拌した溶液に、NaOtBu(2.31g、24.0mol)、BINAP(374mg、0.60mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(366mg、0.40mmol)を加えた。反応混合物を、75℃で1時間加熱し、室温に冷まし、そしてAcOEt(500mL)及びH2O(50mL)で希釈した。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン、1:9〜1:1)により、6’−シアノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル1.61g(31%)を黄色の油状物として得た。ES−MS m/e: 260.3(M+H+).
第二工程:THF(30mL)、H2O(30mL)及びMeOH(3mL)中の6’−シアノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル(1.61g、6.20mmol)の撹拌した溶液に、LiOH.H2O(326mg、7.76mmol)を加えた。室温で一晩撹拌を続けた後、有機溶媒を、真空下で除去した。pHを、酢酸で5に調整し、そして、生成物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。得られた固体を、ヘプタンに懸濁し、濾取し、冷Et2Oで洗浄して、6’−シアノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−カルボン酸1.40g(99%)を得た。ES−MS m/e: 230.1(M−H+)
[(3R,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−[1−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:1−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(以下に記載の調製);
ES−MS m/e: 556.2(M+H+).
第一工程:トルエン(60mol)中のピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(5.66g、36.0mmol)及び3−クロロ−6−メトキシ−ピリダジン(4.34g、30mmol)の撹拌した溶液に、NaOtBu(3.46g、36mol)、BINAP(560mg、0.90mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(549mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を、95℃で1時間加熱し、室温に冷まし、そしてAcOEt(500mL)及びH2O(50mL)で希釈した。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン、1:9〜1:1)により、1−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル3.20g(34%)を、黄色の油状物として得た。ES−MS m/e: 266.3(M+H+).
第二工程:THF(40mL)、H2O(40mL)及びMeOH(4mL)中の1−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(3.20g、12.06mmol)の撹拌した溶液にLiOH.H2O(600mg、14.3mmol)を加えた。室温で一晩撹拌を続けた後、有機溶媒を、真空下で除去した。pHを、酢酸で5に調整し、そして生成物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。得られた固体を、ヘプタンに懸濁し、濾取して、冷Et2Oで洗浄して、1−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸1.48g(61%)を得た。ES−MS m/e: 236.2(M−H+)
1−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−ピペリジン−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
- ピロリジン中間体:5−クロロ−2−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピリジン(VII−1);
- カルボン酸:4−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−安息香酸(市販);
ES−MS m/e: 538.2(M+H+).
hNK3受容体結合実験を、[3H]SR142801(カタログ番号TRK1035、比放射能:74.0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK)及び遺伝子組換えヒトNK3受容体を一時的に発現するHEK293細胞から単離した膜を使用して実施した。解凍後、膜ホモジネートを48,000Xgで、4℃で10分間遠心分離し、ペレットを、50mM トリス−HCl、4mM MnCl2、1μM ホスホラミドン、pH7.4の0.1%BSA結合緩衝液中に再懸濁し、5μgタンパク質/ウェルの最終アッセイ濃度にした。阻害実験では、膜を、放射性リガンドのKD値に等しい濃度の[3H]SR142801及び10種の濃度の阻害化合物(0.0003〜10μM)(総反応容量500μlにおいて)と共に室温(RT)で75分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、膜を、フィルターメート196ハーベスター(Filtermate 196 harvester)(Packard BioScience)を備えたユニットフィルター(unitfilter)(0.3%PEI+0.3%BSA中で1時間プレインキュベートしたGF/Cフィルターを結合した96ウェル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT)上で濾過し、氷冷の50mM トリス−HCl、pH7.4緩衝液で4回洗浄した。非特異的結合を10μM SB222200の存在下で、双方の放射性リガンドについて測定した。microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland) 45μlを加えて1時間振盪した後、クエンチング補正を伴って、フィルター上での放射能をPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで(5分間)計数した。阻害曲線をヒル式(Hill equation):y=100/(1+(x/IC50)nH)[式中、nH=Excel−fit 4ソフトウェア(Microsoft)を使用したスロープファクター]にしたがって適合した。IC50値を阻害曲線から導き出し、親和定数(Ki)値を、Cheng−Prussoff式:Ki=IC50/(1+[L]/KD)[式中、[L]は放射性リガンドの濃度であり、KDは、飽和等温線から導き出した、受容体におけるその解離定数である]を使用して計算した。全ての実験は、二重に実施し、個々のKi値の平均±標準誤差(SEM)を計算した。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微結晶性セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
以下の組成のカプセル剤を製造する。
mg/カプセル剤
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル剤充填重量 200
以下の組成の坐剤を製造する。
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
Claims (15)
- 式:
[式中、
Aは、基(a)、(b)又は(c):
すなわち、
又は低級アルキルで場合により置換されているシクロアルキル(c)から選択され;
Ar1は、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;
X1は、N又はCHであり;
X2は、N−R1又はOであり;
R1は、S(O)2−低級アルキル、低級アルキルで置換されているC(O)−シクロアルキルであるか、又は、C(O)−低級アルキル、低級アルキル、シアノ、シクロアルキルであるか、又は、低級アルキル、シアノ、C(O)−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されている6員のヘテロアリールであるか;又はシアノもしくはハロゲンで置換されているフェニルであり;
R2は、低級アルキル、ハロゲン、ピラゾリル、3−メチル−[1,2,4]オキサゾリル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、シアノで置換されているピリジルであるか、又はハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はシアノ、低級アルコキシであるか、又はピペリジン−2−オンである]で示される化合物又は薬学的に活性な塩、式Iで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ体及び非ラセミ体の混合物を含む立体異性体形態。 - 請求項1記載の式Iにより包含される式IA:
[式中、
X1は、N又はCHであり;
X2は、N−R1又はOであり;
R1は、S(O)2−低級アルキル、低級アルキルで置換されているC(O)−シクロアルキルであるか、又は、C(O)−低級アルキル、低級アルキル、シアノ、シクロアルキルであるか、又は低級アルキル、シアノ、C(O)−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されている6員のヘテロアリールであるか;又はシアノもしくはハロゲンで置換されているフェニルである]で示される化合物又は薬学的に活性な塩、式Iで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ体及び非ラセミ体の混合物を含む立体異性体形態。 - 請求項1又は2のいずれか一項記載の式IAで示される化合物であって、以下:
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−[1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
1−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イル)−メタノン
1−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボニトリル
4−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾニトリル
1−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イル}−エタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5’−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−カルボニトリル、又は
[(3R,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−[1−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−メタノン、である化合物。 - 請求項1又は4のいずれか一項記載の式IBで示される化合物であって、以下:
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(6−メチル−ピリダジン−4−イル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(1−メチル−シクロプロピル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニル]−メタノン
4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ベンゾニトリル
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
5−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−ピリジン−2−カルボニトリル
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−メタノン
[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−メタノン、又は
1−{4−[(3RS,4RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−ピペリジン−2−オン、である化合物。 - Aが、低級アルキルで場合により置換されているシクロアルキルである、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- 請求項7に記載の方法で調製した、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 治療的に活性な物質としての使用のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物と治療的に活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための方法であって、有効量の、請求項1〜6のいずれか一項記載に定義した化合物を投与することを含む方法。
- 先に記載の発明。
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