JP5551267B2 - Ｎｋ−３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 - Google Patents

Ｎｋ−３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5551267B2
JP5551267B2 JP2012543671A JP2012543671A JP5551267B2 JP 5551267 B2 JP5551267 B2 JP 5551267B2 JP 2012543671 A JP2012543671 A JP 2012543671A JP 2012543671 A JP2012543671 A JP 2012543671A JP 5551267 B2 JP5551267 B2 JP 5551267B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
fluoro
carbonyl
pyrrolidin
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2012543671A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013514304A (ja
Inventor
クヌスト，ヘンナー
コブレット，アンドレアス
ネッテコフェン，マティアス
ラトニ，アサヌ
リーメル，クラウス
ヴィフィアン，ヴァルター
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2013514304A publication Critical patent/JP2013514304A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5551267B2 publication Critical patent/JP5551267B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Description

本出願は、式（Ｉ）：
Figure 0005551267
｛式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は、異なっていることができ；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、下記：
Figure 0005551267
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＮであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、シクロアルキルもしくは−ＣＨ２−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン又はシアノにより置換されている）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールもしくはヘテロアリールであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−アリールもしくはアリールであり、
ここで、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、＝Ｏ、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ジ−低級アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又はシアノにより置換されている］で示される基であり；
Ｒ４は、アリールであり、これは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シアノ又は低級アルコキシにより置換されている｝で示される化合物又はその薬学的に活性な塩に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体ならびにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む、全ての立体異性体を含む。
本発明の化合物が、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、高い可能性を持ったＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見いだされた。
三つの主要な哺乳動物のタキキニンである、Ｐ物質（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２という共通のＣＯＯＨ−末端ペンタペプチド配列を共有する神経ペプチドのファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と称される、三種の異なるニューロキニン（ＮＫ）受容体を介して、その生物学的活性を発揮する。ＳＰはＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、そしてＮＫＢはＮＫ−３受容体に優先的に結合する。
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳにおける顕著な発現を特徴とし、中枢性モノアミン作動系の調節への関与が示された。これらの性質は、ＮＫ−３受容体を、中枢神経系障害、例えば不安症、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛に対する潜在的標的にしている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
統合失調症は、重度で慢性的な精神障害を特徴とする、主要な精神神経障害の一種である。この重篤な疾患は、世界の人口の約１％が罹患している。症状は、成人早期に始まり、それに対人及び社会的機能障害の期間が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、パラノイア、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、抑うつ、快感消失、会話の貧困、記憶及び注意の欠損ならびに引きこもり（陰性症状）として現れる。
数十年の間、科学者及び臨床家は、統合失調症の薬理学的処置のための理想的な薬剤の発見を目指して努力してきた。しかしながら、多様な症状が原因となるこの障害の複雑さが、それらの努力を妨げてきた。統合失調症の診断のための具体的な重要特性はなく、全ての患者に一貫して存在する単一症状は無い。結果として、単一の障害としての、又は多様な異なる障害としての統合失調症の診断が議論されているが、まだ解決していない。統合失調症のための新薬開発における主な困難は、この疾患の原因及び性質に関する知識の欠如である。幾つかの神経化学的仮説、すなわちドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説が、薬理学的研究に基づいて提唱され、対応する治療法の開発が合理的に説明された。しかし、統合失調症の複雑さを考慮すると、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する有効性に、適切な多受容体親和性プロファイルが必要とされるであろう。更に、統合失調症患者の遵守性が低いことから、統合失調症に対する理想的な薬物は、好ましくは１日１回の投薬を可能にする低投薬量を有するであろう。
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた臨床研究が文献に発表され、その研究は、嘔吐、うつ病、不安症、疼痛及び偏頭痛（ＮＫ１）ならびに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置に関する結果を示した。最も興味を引くデータは、ＮＫ１受容体アンタゴニストを用いた化学療法誘発性嘔吐、悪心及びうつ病の処置、ならびにＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた喘息の処置で示された。対照的に、ＮＫ３受容体アンタゴニストに関する臨床データは、２０００年までの文献には見られない。Sanofi-Synthelaboのオサネタント（ＳＲ１４２，８０１）は、統合失調症の有用な処置のための、ＮＫ３タキキニン受容体に関して記載された、最初に同定された強力で選択的な非ペプチド性アンタゴニストであり、これは文献（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）に報告された。提案された薬物ＳＲ１４２，８０１は、第II相試験において統合失調症の陽性症状、例えば行動の変化、妄想、幻覚、極端な感情、運動活動の興奮及び支離滅裂な言葉に活性であるが、陰性症状（抑うつ、快感消失、社会的隔離又は記憶及び注意欠損）の処置には不活性であることが示された。
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症及び統合失調症に有用であると記載された（Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
本発明の目的は、新規な式（Ｉ）の化合物、それらの調製、本発明に従う化合物に基づく医薬及びその製造、ならびに、疾患、例えばうつ病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の制御又は予防における、式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の化合物の使用に好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
本記載で使用される一般的用語の下記の定義は、該当の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず適用される。
本明細書で使用する、用語「Ｃ２−７−アルキル」は、２〜７個の炭素原子を含有する、直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を指す。好ましい低級アルキルは、２〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書で使用する、用語「低級アルコキシ」は、酸素原子で結合している、先に定義されたとおりの直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を指す。
用語「ハロゲンで置換された低級アルキル」は、少なくとも一つの水素原子がハロゲンで置き換えられている、先に定義されたとおりのアルキル基、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を指す。好ましい、ハロゲンで置換された低級アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する基である。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を指す。
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和の炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を指す。
用語「アリール」は、少なくとも一つの環が芳香族の性質である、６〜１４個の炭素原子を含有する一つ以上の縮合環からなる、環式の芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニルを指す。好ましいものは、フェニル基である。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環が芳香族の性質であり、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含有する、一つ以上の縮合環からなる、環式の芳香族炭化水素基、例えば、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、［１．３．４］チアジアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２．４］トリアゾール−１−イル、［１，６］ナフチリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−１−イル又はベンゾフラニルを指す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン−２，３又は４−イルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、一つ又は二つの炭素原子が、Ｎ、Ｓ又はＯで置き換えられているアルキル環、例えば以下の基：テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェニル、オキセタニル、モルホリニル、［１，４］ジアゼパム−１−イル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジン−４−イル又は１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリニルを指す。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及び有機酸との塩を包含する。
本発明の一つの実施態様は、式（Ｉａ）：
Figure 0005551267
｛式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１、２又は３であり、ｎが２又は３である場合、ハロゲンは、異なっていることができ；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、下記：
Figure 0005551267
［式中、
Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＮであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン又はシアノにより置換されている）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールもしくはヘテロアリールであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−アリールであり、
ここで、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、＝Ｏ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ジ−低級アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又はシアノにより置換されている］で示される基であり；
Ｒ４は、アリールであり、場合により、ハロゲンにより置換されている｝で示される化合物又はその薬学的に活性な塩である。
好ましいアリール基は、フェニルである。
以下の化合物が、本発明に包含される：
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソブチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（６'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メトキシ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メトキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−イソプロピル−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５'−（２−ジエチルアミノ−アセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル又は
酢酸 ４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−５'−イルエステル。
本発明の特別な実施態様は、以下の化合物である：
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メトキシ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メトキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル又は
酢酸 ４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−５'−イルエステル。
本発明の一つの実施態様は、式（II）：
Figure 0005551267
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル又はハロゲンで置換された低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は、異なっていることができ；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、非芳香族のヘテロ環基：
Figure 0005551267
（式中、
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７’）−であり；
Ｒ６は、水素であり；
ｏ及びｍは、互いに独立して、０、１又は２であることができ；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ７’は、水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであるか、又は
シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロアルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合により、低級アルキル、ＣＦ３、ハロゲン又はシアノにより置換されている）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、又はヘテロアリールもしくは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールであるか、又は−Ｃ（Ｏ）−アリールもしくはアリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又はシアノにより置換されている）で示される基であり；
Ｚは、−Ｏ−であり；
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｑ−アリール又は（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シアノ又は低級アルコキシにより置換されており；ｑは、０又は１である］で示される化合物又はその薬学的に活性な塩である。
本発明の式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、以下に記載する方法によって調製することができ、この方法は、以下：
ａ）式（II）：
Figure 0005551267
で示される化合物を、適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とカップリングして、式（Ｉ）：
Figure 0005551267
で示される化合物を得ること（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりである）及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換すること；
又は
ｂ）式（III）：
Figure 0005551267
で示される化合物を、対応するクロロホルマート、酸無水物又はトリホスゲン及び対応するアルコールもしくはアミンの混合物とカップリングして、式（Ｉ）：
Figure 0005551267
で示される化合物を得ること（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりである）及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換すること、を含む。
以下のスキーム１及び２は、式（Ｉ）の化合物の調製についての方法をより詳細に説明する。式（II）の出発物質は、公知の化合物であり、当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。
Figure 0005551267
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、先に定義されたとおりである。
スキーム１に従って、３，４−二置換ピロリジン（VI）は、２−ニトロスチレン誘導体（IV）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（Ｖ）からインシチューで生成するアゾメチンイリドとの、触媒量のＴＦＡのような酸の存在下での、立体特異的な１，３−双極子付加環化を介して調製される。標準的な条件、例えばＳｎＣｌ２.Ｈ２Ｏを用いての、（VI）のニトロ部分の還元は、（VII）を与える。（VII）のアミノ部分は、続いてアルキル化されて、（VIII）を生じる。（VIII）と酸無水物、クロロホルマート又はトリホスゲン及びアルコールもしくはアミンの混合物との、塩基存在下での反応は、（IX）を与える。選択的Ｎ−脱ベンジル化が、芳香族環の置換パターンに適合する幾つかの公知の手順を使用して次に実施されて、（II）を与える。最後に、誘導体（Ｉ）が、適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とのカップリングを介して調製される。あるいは、ピロリジン（II）は、対応する酸とカップリングして式（IA）の化合物を与え、これは脱保護して式（IB）のピペリジンを与えることができ、これは更に誘導体化して、式（Ｉ）の最終化合物を与えることができる。
Figure 0005551267
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりである。
スキーム２に従って、中間体（VIII）の第二級アミンは、例えばＢｏｃ基を用いて保護することができ、式（Ｘ）の化合物を与え、続いて選択的脱ベンジル化により（XI）を生じる。次に、適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とのカップリングは、（XII）を与える。ＴＦＡを用いての脱保護は、遊離のアミン（XIII）を与え、これは酸無水物、クロロホルマート又はトリホスゲン及びアルコールもしくはアミンの混合物を用いての、塩基存在下での反応の後、式（Ｉ）の誘導体を与える。
実施例１
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）rac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（７０mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（３２．５０ｇ、０．１３５mol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１６０mL）中の１，２−ジクロロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１９．６０ｇ、０．０９mol）及びトリフルオロ酢酸（１．５４mL、０．０１３mol）の撹拌した溶液に０℃で３０分かけて滴下した。氷浴を除去し、そして溶液を２５℃で更に４８時間撹拌した。これを次に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ １：６）により精製して、標記化合物２５．０ｇ（７９％）を黄色の油状物として得た。MS m/e: 351.0 (M+H+)。
ｂ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
ＥｔＯＡｃ（２００mL）中のrac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（１１．６０ｇ、３３．０mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２.２Ｈ２Ｏ（３７．２６ｇ、０．１６５mol）を一度に加えた。反応混合物を次に４時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えた。塩を濾別し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン５．７ｇ（５４％）を黄色の油状物として得た。次いで生成物を、次の工程で更に精製しないで用いた。ES-MS m/e: 321.2 (M+H+)。
ｃ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（３００mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（３０．６４ｇ、０．０９５mol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３２．６５mL、０．１９１mol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．１７ｇ、０．０１mol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、そしてジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２４．９８ｇ、０．１１４mol）を加えた。０℃で２時間、そして周囲温度で１８時間撹拌した後、これを濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：３）による精製で、標記化合物５．８２ｇ（１４％）を明黄色の固体として得た。ES-MS m/e: 421.1 (M+H+)。
ｄ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
トルエン（６０mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．５９ｇ、０．０１３mol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６．８１mL、０．０１７mol）の溶液に、ギ酸 １−クロロエチル（１．８８mL、０．０１７mol）を周囲温度で加え、そして反応混合物を２４時間撹拌した。これを濃縮し、そして得られた残留物をメタノール（６０mL）に希釈し、そして３時間周囲温度で撹拌した。濃縮して、粗製の標記化合物（６．５９ｇ、純度６７％）を明褐色の固体として得て、これを更に精製しないで直接使用した。
ｅ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−｛４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（４０mL）中の１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４．４８ｇ、０．０２mol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（９．５４ｇ、０．０３mol）を加えた。周囲温度で１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．８２mL、０．１１６mol）及びＤＭＦ（４５mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（６．３９ｇ、純度６７％、０．０１３mol）の溶液を加え、そして反応混合物をこの温度で１９時間撹拌した。これを酢酸エチル（８０mL）で希釈し、そして有機層を水（８０mL）、炭酸ナトリウム水溶液（１M 、４０mL）及びブライン（４０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１６０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／メタノール １００：０〜８０：２０）による精製で、標記化合物５．８４ｇ（８７％）を明褐色の泡状物として得た。ES-MS m/e: 524.1 (M+H+)。
ｆ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
ジクロロメタン（５５mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−｛４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（５．７４７ｇ、０．０１１mol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８．３９mL、０．１１０mol）を加え、そして反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液（１M 、１０mL）の添加により塩基性化した。有機層を水（８mL）で洗浄し、そして水層をジクロロメタン（１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物４．３０ｇ（９２％）を、明褐色の泡状物として得た。ES-MS m/e: 524.2 (M+H+)。
ｇ）rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
エタノール（０．３mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（５０mg、０．１２mmol）の溶液に、アセトアルデヒド（１０μL、０．１８mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５mg、０．２４mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。これを濃縮し、そして残留物を水と酢酸エチルの間で分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９５：５）による精製で、標記化合物（３０mg、５６％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 452.3 [M]+。
ｈ）rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
ジクロロメタン（１mL）中のrac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（２５mg、０．０６mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μL、０．０６mmol）を加えた。これを０℃に冷却し、クロロギ酸 ４−フルオロフェニル（８μL、０．０６mmol）を加え、そして反応混合物をこの温度で３０分間、そして次に周囲温度で２時間撹拌した。濃縮及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）による精製で、標記化合物（１７mg、５２％）を無色の泡状物として得た。MS m/e: 590.4 [M]+。
実施例２
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
ジクロロメタン（１mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（１２０mg、０．２８mmol）の溶液に、アセトン（２１μL、０．２８mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２mg、０．３４mmol）及び酢酸（１６μL、０．２８mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液（１M ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物（９５mg、７２％）を明黄色の泡状物として得た。MS m/e: 466.3 [M]+。
ｂ）rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
実施例１（工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物、rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、rac−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンに代えてrac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンから、クロロギ酸 ４−フルオロフェニルを用いて調製して、無色の泡状物として得た。MS m/e: 604.3 [M]+。
実施例３
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソブチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−イソブチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
ジクロロメタン（１mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（１５０mg、０．３５mmol）の溶液に、イソブチルアルデヒド（３９μL、０．４２mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７mg、０．４２mmol）及び酢酸（５１μL、０．８８mmol）を加え、そして反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液（１M ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物（１４０mg、８２％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 480.3 [M]+。
ｂ）rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソブチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
実施例１（工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物、rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソブチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、rac−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンに代えてrac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−イソブチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンから、クロロギ酸 ４−フルオロフェニルを用いて調製して、無色の泡状物として得た。MS m/e: 618.5 [M]+。
実施例４
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−シクロプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
ジクロロメタン（１mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（１５０mg、０．３５mmol）の溶液に、（（１−エトキシシクロプロピル）オキシ）トリメチルシラン（６２μL、０．３５mmol）、トリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０mg、０．４２mmol）及び酢酸（２０μL、０．３５mmol）を加え、そして反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液（１M ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９５：５）による精製で、標記化合物（３０mg、１８％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 464.3 [M]+。
ｂ）rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
実施例１（工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物、rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、rac−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンに代えてrac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−シクロプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンから、クロロギ酸 ４−フルオロフェニルを用いて調製して、無色の泡状物として得た。MS m/e: 602.3 [M]+。
実施例５
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
及び
実施例６
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、キラル相のカラムクロマトグラフィーに付して、｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（MS(m/e): 590.3 [M]+）を無色の泡状物として、｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（MS(m/e): 590.3 [M]+）を無色の泡状物として得た。
実施例７
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）rac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
Figure 0005551267
rac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（実施例１、工程ａ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンから、明黄色の粘性油状物として調製した。MS m/e: 317.1 [M+H]+。
ｂ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
Figure 0005551267
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（実施例１、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジンから、ＳｎＣｌ２を用いた還元によって、褐色の油状物として調製した。MS m/e: 287.1 [M+H]+。
ｃ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−ピロリジン−３−アミン２．１４ｇ（７．０９mmol）、アセトアルデヒド５４０μL（９．５mmol）、酢酸６０９μL（１０．６mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．２５ｇ（１０．６mmol）の混合物を、２０℃で一晩撹拌した。水及びＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭ ６０mLに溶かした。ＤＩＰＥＡ １．１５ｇ（８．８６mmol）及びＤＭＡＰ ４３．３mg（３５４μmol）を加えた。褐色を帯びた溶液を氷浴で冷却した。ＤＣＭ １５mL中のクロロギ酸 ４−フルオロフェニル１．４８ｇ（８．５１mmol）の溶液を滴下し、そして混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物を、ＴＢＤＭＥ及びヘプタンで形成する勾配で溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物１．６２ｇ（５０％）を黄色の油状物として得た。MS m/e: 453.3 [M+H]+。
ｄ）rac−４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
トルエン２５mL中のrac−４−フルオロフェニル（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル（エチル）カルバマート１．６２ｇ（３．５８mmol）及びＤＩＰＥＡ ６２４mg（４．８３mmol）の混合物を、０〜５℃に冷却した。クロロギ酸 １−クロロエチル６９０mg（４．８３mmol）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌し、そして蒸発乾固させた。残留物を高真空下、６０〜７０℃で乾燥させて、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを得た。残留物をメタノール２５mLに溶解し、９０分撹拌し、そして蒸発乾固させた。残留物をＤＭＦ ２５mLに溶解し、そしてＤＩＰＥＡ ２．５ｇ（１９．３mmol）を加えた。ＤＭＦ ２５mL中の１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸７３８mg（３．２２mmol）及びＨＡＴＵ １．３５ｇ（３．５４mmol）の溶液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、そして高真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインを用いて洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成する勾配で溶離する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物１．８ｇ（９７％）を明褐色の泡状物として得た。MS m/e: 574.2 [M+H]+。
ｅ）４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
rac−４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、ｉ−プロパノール／ヘプタンで溶離する、キラルＨＰＬＣによる分離に付した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 474.3 [M-Boc]+。
及び、
４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
rac−４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、ｉ−プロパノール／ヘプタンで溶離する、キラルＨＰＬＣによる分離に付した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 474.3 [M-Boc]+。
ｆ）［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ＤＣＭ ２５mL中の４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル８０４mg（１．４mmol）及びＴＦＡ １．６ｇ（１４mmol）の混合物を、室温で５時間撹拌した。水及び２N ＮａＯＨ水溶液を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、そして蒸発させて、標記化合物５７７mg（８７％）を黄色の泡状物として得た。MS m/e: 474.3 [M+H]+。
ｇ）｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
ＤＭＦ ２．５mL中の［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル９４．７mg（０．２mmol）、２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル８３．７mg（０．３mmol）及びＤＩＰＥＡ １２９mg（１mmol）の混合物を、６５℃で２２時間振とうした。混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、逆相での分取ＨＰＬＣ精製に付した。生成物を含有する画分を蒸発させ、標記化合物５８mg（５１％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 577.3 [M+H]+。
実施例８
［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 593.4 [M+H]+。
実施例９
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモイソニコチノニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 576.3 [M+H]+。
実施例１０
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 629.3 [M+H]+。
実施例１１
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−ブロモピラジン−２−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 577.3 [M+H]+。
実施例１２
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 577.3 [M+H]+。
実施例１３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いての保護基の開裂によって調製した。標記化合物を、黄色の泡状物として得た。MS m/e: 474.3 [M+H]+。
ｂ）｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 577.3 [M+H]+。
実施例１４
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 593.4 [M+H]+。
実施例１５
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモイソニコチノニトリルから、オフホワイトの固体として得た。MS m/e: 576.3 [M+H]+。
実施例１６
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 629.3 [M+H]+。
実施例１７
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−ブロモピラジン−２−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 577.3 [M+H]+。
実施例１８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 577.3 [M+H]+。
実施例１９
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
及び、
実施例２０
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
ＤＭＦ １０mL中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル１２５mg（０．４５６mmol）、１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸１９８mg（０．５４７mmol）、ＨＡＴＵ ２０８mg（０．５４７mmol）及びＤＩＰＥＡ ３５３mg（２．７３mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＦ及びＤＩＰＥＡを加え、そしてアセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、逆相での分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物１８７mg（６６％）を、明褐色の粘性油状物として得た。MS m/e: 619.4 [M+H]+。
該ラセミ物質を、ｉ−プロパノール／ヘプタンで溶離するCHIRALPAK ADでの分離に付した。［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、明黄色の固体として得た。MS m/e: 619.4 [M+H]+。そして［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、明黄色の固体として得た。MS m/e: 619.4 [M+H]+。
実施例２１
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、Chiralpak ADでのキラルクロマトグラフィーを介する続いての分離を用いて、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 576.3 [M+H]+。
実施例２２
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、Chiralpak ADでのキラルクロマトグラフィーを介する続いての分離を用いて、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 576.3 [M+H]+。
実施例２３
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ＴＨＦ ５０mL中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−アミン３．１ｇ（１０．８mmol）、アセトン７８５mg（１３．５mmol）、酢酸９７４mg（１６．２mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．４４ｇ（１６．２mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌した。水及びＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別して蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ ５０mLに溶解し、そしてＤＩＰＥＡ １．７５ｇ（１３．５mmol）及びＤＭＡＰ １３．２mg（０．１mmol）を加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、そしてＤＣＭ ２０mL中のクロロギ酸 ４−フルオロフェニル２．０８ｇ（１１．９mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして蒸発乾固した。残留物を、ＴＢＭＥ及びヘプタンから形成する勾配で溶離する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物３．１ｇ（６１％）を、明黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 467.2 [M+H]+。
ｂ）４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
及び、
４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
rac−４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルから、ベンジル基の開裂及び続いての１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸とのカップリングにより調製した。得られたrac−４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、ｉ−プロパノール／ヘプタンで溶離するCHIRALPAK ADでのキラルＨＰＬＣによる分離に付した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 588.3 [M+H]+。４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 588.3 [M+H]+。
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いた保護基の開裂によって調製した。標記化合物を、オフホワイトの泡状物として得た。MS m/e: 488.3 [M+H]+。
ｄ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−ブロモニコチノニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 590.4 [M+H]+。
実施例２４
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 607.3 [M+H]+。
実施例２５
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 633.4 [M+H]+。
実施例２６
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから、明褐色の固体として調製した。MS m/e: 591.3 [M+H]+。
実施例２７
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−クロロピラジン−２−カルボニトリルから、明褐色の固体として調製した。MS m/e: 591.3 [M+H]+。
実施例２８
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いた保護基の開裂によって調製した。標記化合物を、オフホワイトの泡状物として得た。MS m/e: 488.3 [M+H]+。
ｂ）［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−ブロモニコチノニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 590.2 [M+H]+。
実施例２９
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−アミン
Figure 0005551267
メタノール１５mL中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−アミン３．７５ｇ（１３．１mmol）、酢酸３．１４ｇ（５２mmol）及び（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン２．６２ｇ（１５mmol）の混合物を、室温で１時間、そして還流温度で３時間撹拌して、蒸発乾固した。残留物をＴＨＦ ３５mLに溶かし、これを、０〜５℃で三フッ化ホウ素エーテラート３．７ｇ（２６mmol）で処理した、ＴＨＦ １５mL中の水素化ホウ素ナトリウム９８９mg（２６mmol）から形成した混合物に加え、そして１時間撹拌した。混合物を室温で一晩撹拌し、水及び４N ＮａＯＨ水溶液を加え、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、そして蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、メタノール及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物２．２７ｇ（５３％）を、明褐色の油状物として得た。MS m/e: 327.1 [M+H]+。
ｂ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
０℃のＤＣＭ ４０mL中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−アミン２．２７ｇ（６．９４mmol）、ＤＩＰＥＡ ９８７mg（７．６４mmol）、ＤＭＡＰ ８．４８mg（０．０７mmol）及びクロロギ酸 ４−フルオロフェニル１．２７ｇ（７．２９mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌し、そして蒸発乾固した。残留物を、ＴＢＭＥ及びヘプタンから形成する勾配で溶離する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物１．６４ｇ（５１％）を無色の粘性油状物として得た。MS m/e: 465.1 [M+H]+。
ｃ）４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
及び、
４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
rac−４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルから、ベンジル基の開裂及び続いての１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸とのカップリングにより調製した。得られたrac−４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、ｉ−プロパノール／ヘプタンで溶離する、CHIRALPAK ADでのキラルＨＰＬＣによる分離に付した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、明褐色の泡状物として得た。MS m/e: 586.3 [M+H]+。４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 586.3 [M+H]+。
ｄ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いた保護基の開裂によって調製した。標記化合物を、明黄色の泡状物として得た。MS m/e: 486.4 [M+H]+。
ｅ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−ブロモニコチノニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 588.2 [M+H]+。
実施例３０
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 605.3 [M+H]+。
実施例３１
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、オフホワイトの固体として得た。MS m/e: 631.4 [M+H]+。
実施例３２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 589.3 [M+H]+。
実施例３３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−クロロピラジン−２−カルボニトリルから、桃色の固体として調製した。MS m/e: 589.3 [M+H]+。
実施例３４
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いた保護基の開裂によって調製した。標記化合物を、明黄色の泡状物として得た。MS m/e: 486.4 [M+H]+。
ｂ）［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−ブロモニコチノニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 588.2 [M+H]+。
実施例３５
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
Figure 0005551267
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンの合成について記載した手順（実施例１、工程ａ及びｂ）と同様にして、標記化合物を、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン及び１−フルオロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼンから、続いて塩化スズを用いてＮＯ２官能基を還元して調製した。MS m/e: 271.4 [M+H]+。
ｂ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−アミン
Figure 0005551267
ＴＨＦ ４００mL中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン３８ｇ（１４１mmol）、アセトアルデヒド７．１２ｇ（１６２mmol）、酢酸１２．１mL及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４４．７ｇ（２１１mmol）の混合物を、０℃で３時間撹拌し、そして次に室温に温めた。水、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル、ヘプタン及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物１８．５ｇ（４４％）を、褐色の油状物として得た。MS m/e: 299.4 [M+H]+。
ｃ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−アミン及びクロロギ酸 ４−フルオロフェニルから、明褐色の粘性油状物として得た。MS m/e: 437.3 [M+H]+。
ｄ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、ヘキサン及びｉ−プロパノールで溶離する、Chiralpak ADでのカラムクロマトグラフィーによる分離に付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物を、明褐色の粘性油状物として得た。MS m/e: 437.3 [M+H]+。
ならびに、
［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、ヘキサン及びｉ−プロパノールで溶離する、Chiralpak ADでのカラムクロマトグラフィーによる分離に付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物を、明褐色の粘性油状物として得た。MS m/e: 437.3 [M+H]+。
ｅ）エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例１、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルから、ベンジル保護基の開裂によって、褐色の泡状物として調製した。MS m/e: 347.1 [M+H]+。
ｆ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
ＤＭＦ ４mL中のエチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル１２５mg（０．３６mmol）、ＨＡＴＵ １３７mg（０．３６mmol）、ＤＩＰＥＡ ６３μL（０．３６mmol）及び５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボン酸６９．４mg（０．３mmol）の混合物を、室温で２時間振とうした。混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、逆相の分取ＨＰＬＣによる分離に付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物１０６mg（６３％）を、オフホワイトの固体として得た。MS m/e: 560.2 [M+H]+。
実施例３６
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 569.3 [M+H]+。
実施例３７
エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 558.4 [M+H]+。
ｂ）エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いたＢｏｃ基の開裂によって調製した。MS m/e: 458.4 [M+H]+。
ｃ）エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから調製した。MS m/e: 613.2 [M+H]+。
実施例３８
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから調製した。MS m/e: 577.3 [M+H]+。
実施例３９
４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
ａ）（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル
Figure 0005551267
テトラヒドロフラン（７３０mL）中の４−クロロ−３−フルオロヨードベンゼン（７４．２７ｇ、２８４mmol）及び炭酸セシウム（１８５．０ｇ、５６８mmol）の混合物に、アルゴン雰囲気下でヨウ化第一銅（２．１６ｇ、１１．４mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３．９８ｇ、５．７mmol）を加えた。プロピオール酸エチル（５７．０ｇ、５７５mmol）を２０分間かけて滴下した。得られた暗褐色の懸濁液を３５℃で３８時間撹拌し、次にHyflo（登録商標）で濾過し、そして残留物をテトラヒドロフラン（２８５mL）で洗浄した。濾液を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０）により残留物を精製して、標記化合物（５７．１ｇ、８９％）を黄色の液体として得た。MS m/e: 226.0 [M]+。
ｂ）１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
Figure 0005551267
ジクロロメタン（２４０mL）中の（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（５７．０８ｇ、２５２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．９mL、２５．２mmol）を加えた。反応混合物を、水浴を用いて周囲温度に冷却し、そしてジクロロメタン（１８５mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（９３．４３ｇ、３７８mmol）の溶液を３時間かけて滴下した。２０時間周囲温度で撹拌した後、更にジクロロメタン（３０mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１５．６ｇ、６３．０mmol）を加え、更に４時間撹拌を続けた。溶媒を除去し、そして残留物をジオキサン（５４０mL）に溶解した。水（２７０mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（３２％、６４．８mL、７００mmol）の添加の後、周囲温度で４４時間撹拌した。濃縮した後、得られた残留物を水（２２５mL）で希釈し、そしてtert−ブチルメチルエーテル（２２５mL）で抽出した。有機層を水（２２５mL）で洗浄し、そして水層を５℃に冷却し、そして塩化水素水溶液（２５％、１１２mL）を用いてｐＨ＝１．５に合わせた。５℃で１時間撹拌した後、得られた固体を濾過し、そして水（７９５mL）及びエタノール（２２５mL）で洗浄した。乾燥させて明黄色の固体を得て、これをエタノール（４Ｌ）と８５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮した。tert−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）を用いてトリチュレートして、標記化合物（６２．３４ｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 330.1 [M-H]-。
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005551267
オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量＜２ppm）内で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．０１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（９．１８mg、０．０１２mmol）（２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ＝（６，６'−ジメトキシビフェニル−２，２'−ジイル）ビス（ジ−２−フリルホスフィン））及びメタノール（３０mL）を入れた。不斉水素化を、３０℃、水素４０barで２０時間行った。圧力を開放した後、灰色の懸濁液を蒸発乾固して、粗製の標記化合物を得た。MS m/e: 332.1 [M-H]。
ｄ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005551267
メタノール４００mL中の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸４８．８ｇ（１４６mmol）及び硫酸１５．６mLの混合物を、２１時間加熱還流し、そして蒸発させた。残留物を氷水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンで溶離する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体をメタノール５００mLに溶解し、そしてナトリウムメトキシド４．０６mL（メタノール中５．４N ）を加え、そして室温で一晩撹拌した。別のナトリウムメトキシド３１．３mL（メタノール中５．４N ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。水を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール蒸発させた後、水を加え、そして酢酸を用いてｐＨを６〜７に調整した。生成物が沈殿し、混合物をデカントした。ＴＨＦ及び酢酸エチルを用いた抽出による有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物をヘキサン及びジエチルエーテルで洗浄し、そして濾過して、乾燥させた後、標記化合物４４ｇ（４９％）を無色の固体として得た。MS m/e: 334.3 [M+H]+。
ｅ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
tert−ブタノール６００mL中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸４４ｇ（１３２mmol）、ＤＩＰＥＡ ２５．３mL（１４５mmol）及びジフェニルホスホリルアジド４５．３ｇ（１６５mmol）の混合物を、１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を蒸発乾固した。残留物をisolute HM-Nに吸着させ、ヘプタン及び酢酸エチルから形成する勾配で溶離する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物２５ｇ（４７％）を明褐色の固体として得た。MS m/e: 405.4 [M+H]+。
ｆ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
Figure 0005551267
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（実施例１、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いたＢｏｃ基の開裂によって調製した。MS m/e: 305.2 [M+H]+。
ｇ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順（実施例１、工程ｇ及びｈ）と同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンから、アセトアルデヒドとの還元的アミノ化と、続いてのクロロギ酸 ４−フルオロフェニルとの反応によって調製して、標記化合物を明褐色の油状物として得た。MS m/e: 471.2 [M+H]+。
ｈ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例１、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルから、ベンジル基の開裂によって、褐色の泡状物として調製し、これを続く工程で更に精製しないで用いた。MS m/e: 381.3 [M+H]+。
ｉ）４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 592.4 [M+H]+。
実施例４０
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いたＢｏｃ基の開裂によって調製した。MS m/e: 492.2 [M+H]+。
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 594.3 [M+H]+。
実施例４１
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 603.2 [M+H]+。
実施例４２
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 637.3 [M+H]+。
実施例４３
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（６'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 594.3 [M+H]+。
実施例４４
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 574.5 [M+H]+。
実施例４５
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 594.3 [M+H]+。
実施例４６
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 587.2 [M+H]+。
実施例４７
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 583.2 [M+H]+。
実施例４８
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル
Figure 0005551267
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例３９、工程ａ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３，４−ジフルオロヨードベンゼン及びプロピオン酸エチルから、黄色の液体として調製した。MS m/e: 210 [M+H]+。
ｂ）１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
Figure 0005551267
１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（実施例３９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンから調製した。MS m/e: 314.1 [M-H]-。
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005551267
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（実施例３９、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸から、不斉水素化によって調製した。
ｄ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005551267
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（実施例３９、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸から、白色の固体として調製した。MS m/e: 318.1 [M+H]+。
ｅ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例３９、工程ｅ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 389.3 [M+H]+。
ｆ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
Figure 0005551267
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（実施例３９、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルから、褐色の油状物として得た。MS m/e: 289.2 [M+H]+。
ｇ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３９、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンから、明黄色の油状物として調製した。MS m/e: 455.3 [M+H]+。
ｈ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３９、工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルから、褐色の泡状物として得た。MS m/e: 365.3 [M+H]+。
ｉ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 578.3 [M+H]+。
実施例４９
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 587.2 [M+H]+。
実施例５０
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 612.4 [M+H]+。
実施例５１
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−シアノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 578.3 [M+H]+。
実施例５２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 558.3 [M+H]+。
実施例５３
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 578.4 [M+H]+。
実施例５４
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 571.4 [M+H]+。
実施例５５
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 567.4 [M+H]+。
実施例５６
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 592.4 [M+H]+。
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いたＢｏｃ基の開裂によって調製した。MS m/e: 492.2 [M+H]+。
実施例５７
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから、シリカでの精製後、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 595.4 [M+H]+。
実施例５８
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 576.3 [M+H]+。
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いたＢｏｃ基の開裂によって調製した。MS m/e: 492.2 [M+H]+。
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから、シリカでの精製後、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 579.4 [M+H]+。
実施例５９
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから、シリカでの精製後、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 611.3 [M+H]+。
実施例６０
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから、シリカでの精製後、オフホワイトの固体として得た。MS m/e: 595.4 [M+H]+。
実施例６１
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−ブロモピラジン−２−カルボニトリルから、シリカでの精製後、暗褐色の固体として調製した。MS m/e: 595.4 [M+H]+。
実施例６２
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−ブロモピラジン−２−カルボニトリルから、シリカでの精製後、暗褐色の固体として得た。MS m/e: 579.4 [M+H]+。
実施例６３
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから、シリカでの精製後、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 647.4 [M+H]+。
実施例６４
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから、シリカでの精製後、暗褐色の固体として調製した。MS m/e: 631.4 [M+H]+。
実施例６５
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び３−メチルオキセタン−３−カルボン酸から調製した。MS m/e: 590.3 [M+H]+。
実施例６６
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 610.2 [M+H]+。
実施例６７
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及びシクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 574.5 [M+H]+。
実施例６８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 642.3 [M+H]+。
実施例６９
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び３−フルオロシクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 592.4 [M+H]+。
実施例７０
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 596.3 [M+H]+。
実施例７１
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 628.4 [M+H]+。
実施例７２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−シアノシクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 585.3 [M+H]+。
実施例７３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 632.5 [M+H]+。
実施例７４
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸から調製した。MS m/e: 665.2 [M+H]+。
実施例７５
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−フルオロピコリン酸から調製した。MS m/e: 615.2 [M+H]+。
実施例７６
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び４−シアノ安息香酸から調製した。MS m/e: 621.4 [M+H]+。
実施例７７
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び４−フルオロ安息香酸から調製した。MS m/e: 614.2 [M+H]+。
実施例７８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸から調製した。MS m/e: 666.2 [M+H]+。
実施例７９
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−シアノニコチン酸から調製した。MS m/e: 622.4 [M+H]+。
実施例８０
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び酢酸から調製した。MS m/e: 534.2 [M+H]+。
実施例８１
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ＤＭＦ １．５mL中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル３２mg（０．０６５mmol）、ＤＩＰＥＡ ５７μL（０．３２５mmol）及び塩化メシル１１．２mg（０．０９７mmol）の混合物を、室温で９０分間振とうした。混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、逆相の分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物１６mg（４３％）を、オフホワイトの固体として得た。MS m/e: 570.4 [M+H]+。
実施例８２
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、ｃ）から、Chiralpak ADでのキラルカラムクロマトグラフィーによって調製した。MS m/e: 453.3 [M+H]+。
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例１、ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルから、明褐色の泡状物として調製して、これを続いての工程で粗製物として使用した。MS m/e: 363.2 [M+H]+。
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例２０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 516.2 [M+H]+。
実施例８３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
５mL中の［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例５９）１４２mg（０．２３mmol）及びメチルマグネシウムヨーダイド（３M ）０．０９７mL（０．２９mmol）の混合物を、０〜１５℃の間で９０分間撹拌し、そして０℃でＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成される勾配で溶離する、逆相での分取ＨＰＬＣに付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物１９mg（１３％）を、白色の固体として得た。MS m/e: 627.2 [M+H]+。
実施例８４
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンから、アセトアルデヒドとの還元的アミノ化及び続いてのクロロギ酸 ２−フルオロフェニルとの反応によって、明黄色の油状物として調製した。MS m/e: 453.1 [M+H]+。
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステルから、Chiralpak ADでのキラルカラムクロマトグラフィーによって調製した。MS m/e: 453.1 [M+H]+。
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例１、ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステルから、明褐色の泡状物として調製して、これを続いての工程で粗製物として用いた。MS m/e: 363.3 [M+H]+。
ｄ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から（実施例７、ｄに従うカップリング）、及び続いてのＢｏｃ保護基の除去（実施例７、ｅ）により、明黄色の泡状物として調製した。MS m/e: 474.2 [M+H]+。
ｅ）｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル及び１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 572.2 [M+H]+。
実施例８５
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル及び１−シアノシクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 567.3 [M+H]+。
実施例８６
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル及び５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸から調製した。MS m/e: 647.7 [M+H]+。
実施例８７
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及びシクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 556.2 [M+H]+。
実施例８８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び３−メチルオキセタン−３−カルボン酸から調製した。MS m/e: 572.2 [M+H]+。
実施例８９
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び３−フルオロシクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 574.2 [M+H]+。
実施例９０
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 592.3 [M+H]+。
実施例９１
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メトキシ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び３−メトキシシクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 586.2 [M+H]+。
実施例９２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 624.1 [M+H]+。
実施例９３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−シアノ酢酸から調製した。MS m/e: 541.3 [M+H]+。
実施例９４
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−シアノシクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 567.3 [M+H]+。
実施例９５
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 610.2 [M+H]+。
実施例９６
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 578.3 [M+H]+。
実施例９７
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 586.3 [M+H]+。
実施例９８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 614.2 [M+H]+。
実施例９９
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メトキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 586.3 [M+H]+。
実施例１００
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 570.2 [M+H]+。
実施例１０１
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸から調製した。MS m/e: 647.3 [M+H]+。
実施例１０２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−フルオロピコリン酸から調製した。MS m/e: 597.2 [M+H]+。
実施例１０３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−オキソピペリジン−３−カルボン酸から調製した。MS m/e: 599.2 [M+H]+。
実施例１０４
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−イソプロピル−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸から調製した。MS m/e: 641.4 [M+H]+。
実施例１０５
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−イソプロピル−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３９、ｈ）及び１−イソプロピル−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸から調製した。MS m/e: 548.3 [M+H]+。
実施例１０６
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例５８、ｂ）及び（Ｓ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸から調製した。MS m/e: 573.2 [M+H]+。
実施例１０７
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例５８、ｂ）及び６−オキソピペリジン−３−カルボン酸から調製した。MS m/e: 601.3 [M+H]+。
実施例１０８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ＴＨＦ ２mL／ＭｅＯＨ ０．２mL中の［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１４）６２mg（０．１０５mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム３．９５mg（０．１０５mmol）の混合物を、室温で４５分間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、標記化合物５８mg（９３％）を、オフホワイトの固体として得た。MS m/e: 595.2 [M+H]+。
実施例１０９
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３９、ｈ）及び１−［５−（アミノカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 612.3 [M+H]+。
実施例１１０
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例４８、ｅ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−（４−クロロフェニル）プロピオール酸エチル及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンから出発して、実施例４８、ｂ〜ｅに記載したシークエンスに従って、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 387.3 [M+H]+。
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
ＤＭＦ ４０mL中の［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル４．２ｇ（１０．９mmol）、ＮａＨ（６０％）５２１mg（１３mmol）及びヨードエタン２．５４ｇ（１６．３mmol）の混合物を、６０℃で１時間撹拌し、そして蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル及び水に溶かし、そして更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成する勾配で溶離する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物２．５ｇ（５５％）を明黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 415.3 [M+H]+。
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（実施例１、ｆ）について記載した手順と同様にして、Ｂｏｃ保護基を除去した。遊離したアミンを、rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、各カルバマートへ反応させた。ベンジル保護基を、rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例１、ｄ）について記載した手順と同様にして除去して、標記化合物を、粗製の無定形、褐色の泡状物として得た。MS m/e: 363.3 [M+H]+。
ｄ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 585.2 [M+H]+。
実施例１１１
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−［５−（アミノカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 594.3 [M+H]+。
実施例１１２
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１１０、ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオール酸エチル及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンから出発して、実施例１１０に記載した変換と同じシークエンスに従って、粗製の無定形、褐色の泡状物として調製した。
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 603.2 [M+H]+。
実施例１１３
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 619.3 [M+H]+。
実施例１１４
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 653.2 [M+H]+。
実施例１１５
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 628.4 [M+H]+。
実施例１１６
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 608.0 [M+H]+。
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
酸性条件下でのＢｏｃ保護基の除去の後、｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−アセチル−２−ブロモピリジンから、オフホワイトの泡状物として得た。MS m/e: 627.3 [M+H]+。
実施例１１７
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ａ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１１０、ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（実施例３９、工程ａ）と同様にして調製した）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンから出発して、実施例１１０に記載した変換と同じシークエンスに従って、粗製の無定形、褐色の固体として調製した。
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 587.1 [M+H]+。
実施例１１８
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 603.2 [M+H]+。
実施例１１９
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 637.3 [M+H]+。
実施例１２０
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−アセチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 611.3 [M+H]+。
実施例１２１
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び（Ｓ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸から調製した。MS m/e: 571.2 [M+H]+。
実施例１２２
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５'−（２−ジエチルアミノ−アセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 0005551267
ジオキサン１０mL中の［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３８）０．１７ｇ（０．２８５mmol）及び５，５−ジブロモバルビツール酸８４．３mg（０．２９５mmol）の混合物を、８５℃で４０時間加熱した。室温でジエチルアミン０．２１６ｇ（２．９５mmol）を加え、４５℃で２時間加熱し、そして蒸発させた。残留物をメタノールに溶かし、そしてアセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、逆相の分取ＨＰＬＣに付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物４９mg（２６％）を、明褐色の固体として得た。MS m/e: 648.3 [M+H]+。
実施例１２３
酢酸 ４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−５'−イルエステル
Figure 0005551267
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、中間体を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。その後、アセチルクロリドを加え、そして室温で３０分間撹拌を続けた。混合物を直接、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、逆相での分取ＨＰＬＣに付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 608.2 [M+H]+。
実験の手順
本明細書下記の試験により、これらの化合物を研究した。
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競合的結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合試験は、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（カタログ番号TRK1035、比活性：７４．０Ci/mmol、Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）及び組み替えヒトＮＫ３受容体を一時的に発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を使用して実施した。解凍後に、膜ホモジネートを４８，０００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、ペレットを、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μM ホスホラミドン、０．１％ ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再度懸濁し、５μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験のために、放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度の［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１及び１０種の濃度の阻害化合物（０．０００３〜１０μM）と共に室温（ＲＴ）で７５分間膜をインキュベーションした（合計反応容積５００μl）。インキュベーションの終了後に、Filtermate 196 ハーベスター（Packard BioScience）を備えるユニットフィルター（０．３％ ＰＥＩ＋０．３％ ＢＳＡ中で１時間プレインキュベートした、結合ＧＦ／Ｃフィルターを備える９６ウェル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）で膜を濾過し、氷冷した５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で４回洗浄した。１０μM ＳＢ２２２２００の存在下で、両方の放射性リガンドについての非特異的結合を測定した。フィルター上の放射能を、４５μlのmicroscint 40（Canberra Packard S.A., Zuerich, Switzerland）の添加後にクエンチングを補正し、１時間振とうして、Packard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数した（５分間）。阻害曲線は、Hillの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）［式中、ｎＨ＝Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を使用した傾きの係数である］により適合させた。ＩＣ５０値は阻害曲線から導き出され、親和定数（Ｋｉ）値は、Cheng-Prussoffの式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）［式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、飽和等温線から誘導された、受容体でのその解離定数である］を使用して計算した。全ての試験は２回繰り返して行い、個々のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を計算した。
μM でのｈＮＫ−３受容体の親和性を伴う、全ての具体的な化合物の結果を、以下の表１に示した。
Figure 0005551267

Figure 0005551267
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機の賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖等である。
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
医薬製剤は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
投与量は、広い限度内で変化させることができ、当然、個々の症例における個別の要求に適合するであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、一人当たり約１０〜１０００mgの一日投与量が適切であるが、上記上限は、必要な場合には超えることもできる。
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
mg/１錠当たり
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する。
mg/カプセル剤当たり
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
mg/坐剤
活性物質 １５
坐薬用錬剤 １２８５
合計 １３００
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005551267
    ｛式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は、異なっていることができ；
    Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
    Ｒ３は、下記：
    Figure 0005551267
    ［式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＮであるか、又は
    −Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、シクロアルキルもしくは−ＣＨ２−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン又はシアノにより置換されている）であるか、又は
    −Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、又は
    −Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールもしくはヘテロアリールであるか、又は
    −Ｃ（Ｏ）−アリールもしくはアリールであり、
    ここで、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、＝Ｏ、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ジ−低級アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又はシアノにより置換されている］で示される基であり；
    Ｒ４は、アリールであり、これは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シアノ又は低級アルコキシにより置換されており、
    ここで、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環が芳香族の性質であり、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、５〜１４個の環原子を含有する、一つ以上の縮合環からなる、環式の芳香族炭化水素基を指し、
    用語「ヘテロシクロアルキル」は、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ ６ −チオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェニル、オキセタニル、モルホリニル、［１，４］ジアゼパム−１−イル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジン−４−イル又は１，１−ジオキソ−λ ６ −チオモルホリニルを指す｝で示される化合物又はその薬学的に活性な塩。
  2. Ｒ４が、ハロゲンで置換されているアリールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. アリールが、フェニルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 請求項１、２又は３のいずれか一項記載の、式（Ｉａ）：
    Figure 0005551267
    ｛式中、
    Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１、２又は３であり、ｎが２又は３である場合、ハロゲンは、異なっていてもよく；
    Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
    Ｒ３は、下記：
    Figure 0005551267
    ［式中、
    Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＮであるか、又は
    −Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン又はシアノにより置換されている）であるか、又は
    −Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであるか、又は
    −Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールもしくはヘテロアリールであるか、又は
    −Ｃ（Ｏ）−アリールであり、
    ここで、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、＝Ｏ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ジ−低級アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又はシアノにより置換されている］で示される基であり；
    Ｒ４は、アリールであり、場合により、ハロゲンにより置換されている｝で示される化合物又はその薬学的に活性な塩。
  5. 化合物が、下記：
    rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソブチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（６'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メトキシ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メトキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−イソプロピル−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５'−（２−ジエチルアミノ−アセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、又は
    酢酸 ４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−５'−イルエステルである、請求項１、２、３又は４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 請求項１〜５に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
    ａ）式（II）：
    Figure 0005551267
    で示される化合物を、適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とカップリングして、式（Ｉ）：
    Figure 0005551267
    で示される化合物を得ること（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１と同義である）及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換すること；
    又は、
    ｂ）式（III）：
    Figure 0005551267
    で示される化合物を、対応するクロロホルマート、酸無水物又はトリホスゲン及び対応するアルコールもしくはアミンの混合物とカップリングして、式（Ｉ）：
    Figure 0005551267
    で示される化合物を得ること（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１と同義である）及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換すること、を含む方法。
  7. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の一種以上及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬。
  8. うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項７記載の医薬。
  9. うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
JP2012543671A 2009-12-18 2010-12-14 Ｎｋ−３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 Expired - Fee Related JP5551267B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09179797.7 2009-12-18
EP09179797 2009-12-18
PCT/EP2010/069564 WO2011073160A1 (en) 2009-12-18 2010-12-14 Pyrrolidine derivatives as nk - 3 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013514304A JP2013514304A (ja) 2013-04-25
JP5551267B2 true JP5551267B2 (ja) 2014-07-16

Family

ID=43480770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012543671A Expired - Fee Related JP5551267B2 (ja) 2009-12-18 2010-12-14 Ｎｋ−３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20110152233A1 (ja)
EP (1) EP2513084B1 (ja)
JP (1) JP5551267B2 (ja)
KR (1) KR101490004B1 (ja)
CN (1) CN102656157B (ja)
BR (1) BR112012014576A2 (ja)
CA (1) CA2781495A1 (ja)
ES (1) ES2546833T3 (ja)
HK (1) HK1169992A1 (ja)
MX (1) MX2012006293A (ja)
RU (1) RU2561271C2 (ja)
WO (1) WO2011073160A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8022099B2 (en) * 2008-11-03 2011-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. N-benzyl pyrrolidine derivatives
US20110144081A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-16 Henner Knust Pyrrolidine derivatives
US8618303B2 (en) * 2011-01-07 2013-12-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives
CN103649076B (zh) 2011-05-13 2015-09-09 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
ES2802251T3 (es) * 2012-01-06 2021-01-18 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos y métodos para su uso

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE60322110D1 (de) 2002-12-23 2008-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte 4-(4-piperidin-yl-piperazin-1-yl)-azntagonisten
WO2005000247A2 (en) 2003-06-25 2005-01-06 Smithkline Beecham Corporation 4-carboxamido quinoline derivatives for use as nk-2 and nk-3
US7550487B2 (en) * 2004-03-26 2009-06-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives
DE602008001983D1 (de) 2007-04-20 2010-09-09 Hoffmann La Roche Pyrrolidinderivate als doppelte nk1/nk3-rezeptorenantagonisten
AU2008290634B2 (en) * 2007-08-22 2012-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine aryl-ether as NK3 receptor antagonists
US8063075B2 (en) * 2008-06-10 2011-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine ether derivatives as NK3 receptor antagonists
WO2009153179A1 (en) * 2008-06-16 2009-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as nk2 receptor antagonists
USRE49686E1 (en) * 2008-09-19 2023-10-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
US8022099B2 (en) * 2008-11-03 2011-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. N-benzyl pyrrolidine derivatives
US20110144081A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-16 Henner Knust Pyrrolidine derivatives
US8618303B2 (en) * 2011-01-07 2013-12-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013514304A (ja) 2013-04-25
ES2546833T3 (es) 2015-09-29
MX2012006293A (es) 2012-07-03
US20130203728A1 (en) 2013-08-08
US9346786B2 (en) 2016-05-24
HK1169992A1 (en) 2013-02-15
EP2513084B1 (en) 2015-07-22
CN102656157B (zh) 2015-04-29
KR20120096086A (ko) 2012-08-29
RU2012129361A (ru) 2014-01-27
KR101490004B1 (ko) 2015-02-04
CN102656157A (zh) 2012-09-05
EP2513084A1 (en) 2012-10-24
US20110152233A1 (en) 2011-06-23
BR112012014576A2 (pt) 2016-03-01
RU2561271C2 (ru) 2015-08-27
CA2781495A1 (en) 2011-06-23
WO2011073160A1 (en) 2011-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5551267B2 (ja) Ｎｋ−３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体
US9226916B2 (en) Pyrrolidine derivatives
US8063075B2 (en) Pyrrolidine ether derivatives as NK3 receptor antagonists
EP2590963B1 (en) (3-methylpyrrolidin-3-yl)methyl pyridinyl ether derivatives and their use as nk-3 receptor antagonists
EP2470524B1 (en) Pyrrolidine derivatives as nk3 receptor antagonists
EP2661432B1 (en) Pyrrolidine derivatives as nk3 antagonists
EP2391615B1 (en) Piperidine derivatives as nk3 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131022

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140121

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140128

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140221

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140228

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140320

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140422

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140521

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5551267

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees