KR101490004B1 - Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 유도체 - Google Patents
Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, n은 1, 2 또는 3이되,
n이 2 또는 3인 경우, R1은 상이할 수 있고;
R2는 C2-7-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3은 기
고;
X는 CH 또는 N이고;
R5는 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -C(O)-CH2-CN, -C(O)-사이클로알킬, 사이클로알킬, -CH2-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -C(O)-헤테로아릴, 헤테로아릴, -C(O)-아릴 또는 아릴이고, 이때 사이클로알킬 기는 임의적으로 저급 알킬, -CH2-O-저급 알킬, 저급 알콕시, CF3, 할로겐 또는 시아노로 치환되고, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 기는 임의적으로 할로겐, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -C(O)-CH2-N(다이-저급 알킬), C(O)NH-저급 알킬, C(O)NH2, -O-C(O)-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노로 치환되고;
R4는 아릴이되, 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환된다.
본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료에 매우 잠재적인 NK3 수용체 길항제임이 밝혀졌다.
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, n은 1, 2 또는 3이되,
n이 2 또는 3인 경우, R1은 상이할 수 있고;
R2는 C2-7-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3은 기
X는 CH 또는 N이고;
R5는 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -C(O)-CH2-CN, -C(O)-사이클로알킬, 사이클로알킬, -CH2-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -C(O)-헤테로아릴, 헤테로아릴, -C(O)-아릴 또는 아릴이고, 이때 사이클로알킬 기는 임의적으로 저급 알킬, -CH2-O-저급 알킬, 저급 알콕시, CF3, 할로겐 또는 시아노로 치환되고, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 기는 임의적으로 할로겐, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -C(O)-CH2-N(다이-저급 알킬), C(O)NH-저급 알킬, C(O)NH2, -O-C(O)-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노로 치환되고;
R4는 아릴이되, 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환된다.
본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료에 매우 잠재적인 NK3 수용체 길항제임이 밝혀졌다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, n은 1, 2 또는 3이되,
n이 2 또는 3인 경우, R1은 상이할 수 있고;
R2는 C2-7-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3은 기 
이고;
X는 CH 또는 N이고;
R5는 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -C(O)-CH2-CN, -C(O)-사이클로알킬, 사이클로알킬, -CH2-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -C(O)-헤테로아릴, 헤테로아릴, -C(O)-아릴 또는 아릴이고, 이때 사이클로알킬 기는 임의적으로 저급 알킬, -CH2-O-저급 알킬, 저급 알콕시, CF3, 할로겐 또는 시아노로 치환되고, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 기는 임의적으로 할로겐, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -C(O)-CH2-N(다이-저급 알킬), C(O)NH-저급 알킬, C(O)NH2, -O-C(O)-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노로 치환되고;
R4는 아릴이되, 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 뿐만 아니라 이의 라세미 및 비-라세미 혼합물을 비롯한 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료에 매우 잠재적인 NK3 수용체 길항제임이 밝혀졌다.
세 가지 주요 포유류의 타키키닌인 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)는 Phe-X-Gly-Leu-Me3급NH2의 통상적인 COOH-말단 펜타펩타이드 서열을 공유하는 신경펩타이드 계열에 속한다. 신경전달물질로서, 이들 펩타이드들은 NK1, NK2 및 NK3으로 지칭되는 세 가지 구별되는 뉴로키닌(NK) 수용체를 통해 생물학적 활성을 발휘한다. SP는 우선적으로 NK1 수용체에 결합하고, NKA는 우선적으로 NK2 수용체에 결합하고, NKB는 우선적으로 NK3 수용체에 결합한다.
NK3 수용체는 중추신경계(CNS)에서의 우세한 발현을 특징으로 하고 중추 모노아민계의 조절에 관여하는 것으로 나타났다. 이 특성은 NK3 수용체를 중추신경계 장애, 예컨대 불안증, 우울증, 양극성 장애, 파킨슨병, 정신분열증 및 통증에 잠재적 표적으로 만든다(문헌[Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488]).
정신분열증은 중증 만성 정신 장애를 특징으로 하는 주요 신경정신성 장애중 하나이다. 이 극도로 위험한 질병은 세계 인구의 약 1%에 발생한다. 증상은 성년기 초기에 시작되고 대인관계 및 사회적 기능장애로 이어진다. 정신분열증은 환청, 환시, 편집증, 망상(양성 증상), 둔화된 정서, 우울증, 무쾌감증, 언어빈곤, 기억력 및 주의력 결핍, 및 사회적 위축(음성 증상)으로 나타난다.
수십 년간 과학자들 및 임상의들은 정신분열증의 이상적인 약리학적 치료제를 발견하려는 목적으로 노력을 해왔다. 그러나, 광범위한 증상으로 인한 장애의 복잡성이 이러한 노력을 방해하였다. 정신분열증의 진단에 구체적인 중심 특성은 없고, 단일 증상이 모든 환자에 일관적으로 존재하지 않는다. 결과적으로, 단일 장애 또는 다양한 상이한 장애로서 정신분열증의 진단이 논의되었으나 아직 해결되지 않았다. 정신분열증에 대한 신약의 개발에서 주요 어려움은 이 질병의 원인 및 성질에 대한 지식의 부족이다. 상응하는 치료법의 개발을 합리화하는 약리학적 연구에 기초하여 도파민, 세로토닌 및 글루타메이트 가설과 같은 몇몇 신경화학적 가설이 제안되었다. 그러나, 정신분열증의 복잡성을 고려하면 적절한 다수용체 친화도 프로파일이 양성 및 음성 징후 및 증상에 대한 효능에 요구될 수 있다. 또한, 정신분열증 환자의 저순응도 때문에 정신분열증에 대한 이상적인 약물은 바람직하게는 하루에 한 번 투여를 허용하는 소량의 투여량을 갖는 것이다.
최근에 선택적 NK1 및 NK2 수용체 길항제를 사용한 임상 연구들이 구토, 우울증, 불안증, 통증 및 편두통(NK1), 및 천식(NK2 및 NK1)의 치료에 대한 결과를 보여주는 문헌에 나타났다. 가장 흥미로운 자료는 NK1에 의한 화학요법-유발 구토, 구역질 및 우울증의 치료와 NK2 수용체 길항제에 의한 천식의 치료에서 발생하였다. 대조적으로, NK3 수용체 길항제에 대한 임상 자료는 2000년까지 문헌에 전혀 나타나지 않았다. 사노피-신쎄라보(Sanof아이소Synthelabo)로부터 시판되는 오사네탄트(Osanetant)(SR 142,801)는 문헌에서 보고된 정신분열증의 잠재적 치료를 위한NK3 타키키닌 수용체에 대해 기술된 첫 번째로 확인된 강력하고 선택적인 비-펩타이드 길항제였다(문헌[Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956; Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]). 제안된 약물 SR 142,801은 상 II 임상 시험에서 정신분열증의 양성 증상, 예컨대 변화된 행동, 망상, 환각, 극단적 감정, 흥분된 작업 활동 및 감렬성 언어에 대해 활성인 것으로 나타났으나, 음성 증상, 즉 우울증, 무쾌감증, 사회적 고립 또는 기억력 및 주의력 결핍의 치료에서는 불활성인 것으로 나타났다.
뉴로키닌-3 수용체 길항제는 정신분열증 뿐만 아니라 통증 또는 염증에 유용한 것으로 기재되었다(문헌[Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960; Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956; Psychiatric Dosorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]).
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 이의 제조 방법, 및 질병, 예컨대 우울증, 통증, 양극성 장애, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 제어 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합되어 나타나든지 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "C2 -7-알킬"은 2 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸 등을 의미한다. 바람직한 저급 알킬 기는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 산소 원자와 연결된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들면 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF3 등을 나타낸다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알킬 기는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 나타낸다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 사실상 방향족인 6 내지 14 개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 접합 고리로 구성된 환식 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일 또는 인단일을 나타낸다. 페닐 기가 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리가 사실상 방향족이고 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14 개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10 개의 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 접합 고리로 구성된 환식 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 퀸옥살린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 피라진-2-일, 피라졸일, 2,4-다이하이드로피라졸-3-온, 피리딘일, 아이소옥사졸일, 벤조[1,3]다이옥솔, [1,3,4]-티아다이아졸, 피리다진일, 피리미딘일, 벤조트라이아졸-5-일, 벤조이미다졸-5-일, [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, [1,6]나프티리딘-2-일, 이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 테트라졸일, 티아졸일, 티아다이아졸일, 티엔일, 푸릴, 이미다졸-1-일 또는 벤조푸란일을 나타낸다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딘-2, 3 또는 4-일이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 1 또는 2 개의 탄소 원자가 N, S 또는 O로 대체된 알킬 고리, 예를 들면 테트라하이드로피란일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오페닐, 옥세탄일, 모폴린일, [1,4]다이아제팜-1-일, 피페라진일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 피페리딘-4-일 또는 1,1-다이옥소-λ6-티오모폴린일을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포괄한다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염이다:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
R1은 할로겐이고, n은 1, 2 또는 3이되,
n이 2 또는 3인 경우, 할로겐은 상이할 수 있고;
R2는 C2-7-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3은 기 
이고;
R5는 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, -C(O)-CH2-CN, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -C(O)-헤테로아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)-아릴이고, 이때 사이클로알킬 기는 임의적으로 저급 알킬, -CH2-O-저급 알킬, 저급 알콕시, CF3, 할로겐 또는 시아노로 치환되고, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 기는 임의적으로 할로겐, 저급 알킬, =O, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -C(O)-CH2-N(다이-저급 알킬), C(O)NH2, -O-C(O)-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노로 치환되고;
R4는 아릴이되, 임의적으로 할로겐으로 치환된다.
바람직한 아릴 기는 페닐이다.
하기 화합물들이 본 발명에 포함된다:
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[(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-메탄설포닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(5'-메탄설포닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(3,3-다이플루오로-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카보닐-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(3-플루오로-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(4-시아노-벤조일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피라진-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카보닐)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[5'-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카보닐-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-플루오로-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3,3-다이플루오로-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메톡시-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2-시아노-아세틸)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메톡시메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-아이소프로필-6-옥소-피페리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(1-아이소프로필-6-옥소-피페리딘-3-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-[1-((S)-4-옥소-아제티딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[5'-(1-하이드록시-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-((S)-4-옥소-아제티딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-[5'-(2-다이에틸아미노-아세틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐]-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터; 또는
아세트산 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일 에스터.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화합물을 포함한다:
rac-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설포닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
에틸-[(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-(5'-메탄설포닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(4'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(5'-메탄설포닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(3,3-다이플루오로-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카보닐-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(3-플루오로-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피라진-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카보닐)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[5'-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카보닐-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-플루오로-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3,3-다이플루오로-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메톡시-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2-시아노-아세틸)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메톡시메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[5'-(1-하이드록시-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터; 또는
아세트산 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일 에스터.
본 발명의 실시양태는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염이다:
[화학식 Ib]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, n은 1, 2 또는 3이되,
n이 2 또는 3인 경우, R1은 상이할 수 있고;
R2는 C2 -7-알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬이고;
R3은 비 방향족 헤테로사이클릭 기 
이고;
X는 CH이고;
Y는 -N(R7')-이고;
R6은 수소이고;
o 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2일 수 있고;
p는 0 또는 1 이고;
R7'은 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, 사이클로알킬, -CH2-사이클로알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-아릴 또는 아릴이고, 이때 사이클로알킬 기는 임의적으로 저급 알킬, CF3, 할로겐 또는 시아노로 치환되고, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 기는 임의적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, C(O)NH2, C(O)-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노로 치환되고;
Z는 -O-이고;
R4는 (CH2)q-아릴 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0 또는 1이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 적절한 카바모일 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 III의 화합물을 상응하는 클로로포메이트, 산 무수물, 또는 트라이포스겐과 상응하는 알콜 또는 아민의 혼합물과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계:
[화학식 II]
[화학식 III]
화학식 I
상기 식에서,
치환기 R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
하기 반응식 1 및 2는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 더욱 상세하게 기재한다. 화학식 II의 화합물의 출발 물질은 공지된 화합물이고 당 분야에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
상기 식에서,
치환기 R1, R2, R3, R4 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1에 따라, 촉매량의 산, 예컨대 TFA의 존재하에 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(V)으로부터 동일반응계에서 생성된 아조메틴 일라이드와 2-나이트로스티렌 유도체(IV) 사이의 입체특이성 1,3-2극성 첨가 고리화를 통해 3,4-2치환된 피롤리딘(VI)을 제조한다. 표준 조건, 예를 들어 SnCl2.H2O를 사용하여 VI의 나이트로 잔기를 환원시켜 VII을 수득한다. VII의 아미노 잔기를 후속적으로 알킬화시켜 VIII을 생성한다. VIII를, 염기의 존재하에 산 무수물, 클로로포메이트, 또는 트라이포스겐과 알콜 또는 아민의 혼합물과 반응시켜 IX를 수득한다. 이어서, 방향족 고리의 치환 패턴과 호환성있는 몇몇의 공지된 절차를 이용하여 선택적 N-탈벤질화를 수행하여 II를 수득한다. 마지막으로, 적절한 카바모일 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시킴으로써 유도체 I을 제조한다. 대안으로, 피롤리딘(II)을 상응하는 산과 커플링시켜 화학식 IA의 화합물을 수득하고, 이를 탈보호시켜 화학식 IB의 피페리딘을 수득할 수 있고, 이를 추가로 유도체화하여 화학식 I의 최종 화합물을 획득할 수 있다.
[반응식 2]
상기 식에서,
치환기 R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 2에 따라, 중간체(VII)의 2급 아민을, 예를 들어 Boc 기로 보호하여 화학식 X의 화합물을 수득한 후, 선택적 탈벤질화를 수행하여 XI을 생성할 수 있다. 이어서, 적절한 카바모일 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 XII를 제공한다. TFA를 탈보호시켜 유리 아민(XIII)을 수득하고, 이를 염기의 존재하에 산 무수물, 클로로포메이트, 또는 트라이포스겐과 알콜 또는 아민의 혼합물과 반응시킨 후 화학식 I의 유도체를 수득한다.
실시예
1
rac
-{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-
사이클로프로판카보닐
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-일}-에틸-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
(a)
rac
-(3R,4S)-1-벤질-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-나이트로-
피롤리딘
CH2Cl2(70 mL) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(32.50 g, 0.135 mol)의 용액을 0 ℃에서 CH2Cl2(160 mL) 중의 1,2-다이클로로-4-((E)-2-나이트로-비닐)-벤젠(19.60 g, 0.09 mol) 및 트라이플루오로아세트산(1.54 mL, 0.013 mol)의 교반된 용액에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 얼음 배스(bath)를 제거하고, 용액을 25 ℃에서 추가로 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 농축하고 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 25.0 g(79 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 351.0 (M+H+).
(b)
rac
-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일아민
EtOAc(200 mL) 중의 rac-(3R,4S)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-나이트로-피롤리딘(11.60 g, 33.0 mmol)의 교반된 용액에 SnCl2.2H2O(37.26 g, 0.165 mol)를 1회 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열한 후, 주위 온도로 냉각하고, NaHCO3의 포화 수성 용액을 첨가하였다. 여과하여 염을 제거하고 EtOAc로 생성물을 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공하에 농축하여 황색 오일로서 5.7 g(54 %)의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민을 제공하였다. 이어서, 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ES-MS m/e: 321.2 (M+H+).
(c) rac -(3S,4R)-[1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 카밤산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄(300 mL) 중의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민(30.64 g, 0.095 mol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필아민(32.65 mL, 0.191 mol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(1.17 g, 0.01 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 다이-3급-부틸-다이카보네이트(24.98 g, 0.114 mol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 및 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 1:3)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 5.82 g(14 %)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 421.1 (M+H+).
(d) rac -(3S,4R)-[4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 일 ]-카밤산 3급-부틸 에스터
톨루엔(60 mL) 중의 rac-(3S,4R)-[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(5.59 g, 0.013 mol) 및 N,N-다이아이소프로필아민(6.81 mL, 0.017 mol)의 용액에 주위 온도에서 1-클로로에틸 포메이트(1.88 mL, 0.017 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 생성된 잔여물을 메탄올(60 mL)에 희석하고 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 농축하고 연갈색 고체로서 조질 표제 화합물(6.59 g, 67 % 순도)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
(e) rac -(3S,4R)-{4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3- 일 }-카밤산 3급-부틸 에스터
DMF(40 ml) 중의 1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카복실산(4.48 g, 0.02 mol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(9.54 g, 0.03 mol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 10 분 동안 교반한 후, DMF(45 ml) 중의 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(19.82 ml, 0.116 mol) 및 rac-(3S,4R)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(6.39 g, 67 % 순도, 0.013 mol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 상기 온도에서 19 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 유기 층을 물(80 mL), 수성 탄산 나트륨(1M, 40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하였다. 수 층을 에틸 아세테이트(160 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/메탄올 100:0 내지 80:20)에 의해 정제하여 연갈색 포말로서 5.84 g(87 %)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 524.1 (M+H+).
(f) rac -(3S,4R)-[3-아미노-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -1- 일 ]-[1-(1-메틸- 사이클로프로판카보닐 )-피페리딘-4- 일 ]- 메탄온
다이클로로메탄(55 mL) 중의 rac-(3S,4R)-{4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터(5.747 g, 0.011 mol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(8.39 mL, 0.110 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산 나트륨(1M, 10 mL)의 첨가로 염기화하였다. 유기 층을 물(8 mL)로 세척하고, 수 층을 다이클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하여 연갈색 포말로서 4.30 g(92 %)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 524.2 (M+H+).
(g)
rac
-[(3R,4S)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-
에틸아미노
-
피롤리딘
-1-일]-[1-(1-메틸-
사이클로프로판카보닐
)-피페리딘-4-일]-
메탄온
에탄올(0.3 mL) 중의 rac-(3S,4R)-[3-아미노-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 아세트알데하이드(10 μL, 0.18 mmol) 및 나트륨시아노보로하이드라이드(15 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분리하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄:메탄올 = 100:0 내지 95:5)에 의해 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(30 mg, 56 %)을 수득하였다. MS m/e: 452.3 [M]+.
(h)
rac
-{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-
사이클로프로판카보닐
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
다이클로로메탄(1 mL) 중의 rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-에틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온(25 mg, 0.06 mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(10 μL, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 4-플루오로페닐 클로로포메이트(8 μL, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안, 이어서 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 농축하고 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 포말로서 표제 화합물(17 mg, 52 %)을 수득하였다. MS m/e: 590.4 [M]+.
실시예
2
rac
-{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-
사이클로프로판카보닐
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-
아이소프로필
-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
(a)
rac
-[(3R,4S)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-
아이소프로필아미노
-
피롤리딘
-1-일]-[1-(1-메틸-
사이클로프로판카보닐
)-피페리딘-4-
일
]-
메탄온
다이클로로메탄(1 mL) 중의 rac-(3S,4R)-[3-아미노-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온(120 mg, 0.28 mmol)의 용액에 아세톤(21 μL, 0.28 mmol) 및 나트륨트라이아세톡시보로하이드라이드(72 mg, 0.34 mmol) 및 아세트산(16 μL, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 수성 탄산수소나트륨(1M)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하여 연황색 포말로서 표제 화합물(95 mg, 72 %)을 수득하였다. MS m/e: 466.3 [M]+.
(b) rac -{(3S,4R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3- 일 }- 아이소프로필 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 1(단계 h)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물 rac-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를, 4-플루오로페닐 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-아이소프로필아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온으로부터 제조하고, 무색 포말로서 획득하였다. MS m/e: 604.3 [M]+.
실시예
3
rac
-{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-
사이클로프로판카보닐
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-
아이소부틸
-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
(a)
rac
-[(3R,4S)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-
아이소부틸아미노
-
피롤리딘
-1-일]-[1-(1-메틸-
사이클로프로판카보닐
)-피페리딘-4-
일
]-
메탄온
다이클로로메탄(1 mL) 중의 rac-(3S,4R)-[3-아미노-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온(150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 아이소부틸알데하이드(39 μL, 0.42 mmol) 및 나트륨시아노보로하이드라이드(27 mg, 0.42 mmol) 및 아세트산(51 μL, 0.88 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨(1M)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하여 연황색 오일로서 표제 화합물(140 mg, 82 %)을 수득하였다. MS m/e: 480.3 [M]+.
(
b)
rac
-{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-
사이클로프로판카보닐
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-
아이소부틸
-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 1(단계 h)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물 rac-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-아이소부틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를, 4-플루오로페닐 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-아이소부틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온으로부터 제조하고 무색 포말로서 획득하였다. MS m/e: 618.5 [M]+.
실시예
4
rac
-{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-
사이클로프로필
-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
(a)
rac
-[(3R,4S)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-
사이클로프로필아미노
-
피롤리딘
-1-일]-[1-(1-
메틸
-
사이클로프로판카보닐
)-피페리딘-4-일]-
메탄온
다이클로로메탄(1 mL) 중의 rac-(3S,4R)-[3-아미노-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온(150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 ((1-에톡시사이클로프로필)옥시)트라이메틸실란(62 μL, 0.35 mmol) 및 나트륨트라이아세톡시보로하이드라이드(90 mg, 0.42 mmol) 및 아세트산(20 μL, 0.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨(1M)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄:메탄올 = 100:0 내지 95:5)에 의해 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(30 mg, 18 %)을 수득하였다. MS m/e: 464.3 [M]+.
(b)
rac
-{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-
사이클로프로판카보닐
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-
사이클로프로필
-카밤산 4-
플루오로
-페
닐
에스터
실시예 1(단계 h)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물 rac-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를, 4-플루오로페닐 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-사이클로프로필아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온으로부터 제조하고 무색 포말로서 획득하였다. MS m/e: 602.3 [M]+.
실시예
5
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-
사이클로프로판카보닐
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예
6
{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-
사이클로프로판카보닐
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-일}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를, 키랄 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 무색 포말로서 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 590.3 [M]+)를 수득하고, 무색 포말로서 {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 590.3 [M]+)를 수득하였다.
실시예
7
{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
시아노
-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-일}-에틸-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
(a)
rac
-(3R,4S)-1-벤질-3-(4-
클로로
-
페닐
)-4-나이트로-
피롤리딘
rac-(3R,4S)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-나이트로-피롤리딘의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 1, 단계 a)와 유사하게, (E)-1-클로로-4-(2-나이트로비닐)벤젠 및 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 제조하였다. MS m/e: 317.1 [M+H]+.
(b)
rac
-(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일아민
rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 1, 단계 b)와 유사하게, rac-(3R,4S)-1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4-나이트로-피롤리딘으로부터 SnCl2로 환원시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 제조하였다. MS m/e: 287.1 [M+H]+.
(c)
rac
-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-플
루오
로-
페닐
에스터
rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-아민(2.14 g, 7.09 mmol), 아세트알데하이드(540 μL, 9.5 mmol), 아세트산(609 μL, 10.6 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.25 g, 10.6 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 밤새 교반하였다. 물 및 수성 Na2CO3을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을 DCM(60 mL)에서 추출하였다. DIPEA(1.15 g, 8.86 mmol) 및 DMAP(43.3 mg, 354 μmol)를 첨가하였다. 갈색을 띠는 용액을 얼음 배스를 사용하여 냉각하였다. DCM(15 mL) 중의 4-플루오로페닐 클로로포메이트(1.48 g, 8.51 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2CO3을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을, TBDME 및 헵탄으로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 황색 오일로서 1.62 g(50 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 453.3 [M+H]+.
(d)
rac
-4-{(3R,4S)-3-(4-
클로로
-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-
피롤리딘
-1-
카보닐
}-피페리딘-1-
카복실산
3급-부틸 에스터
톨루엔(25 mL) 중의 rac-4-플루오로페닐 (3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로페닐) 피롤리딘-3-일(에틸)카바메이트(1.62 g, 3.58 mmol) 및 DIPEA(624 mg, 4.83 mmol) 의 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 1-클로로에틸 클로로포메이트(690 mg, 4.83 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을 60 내지 70 ℃에서 고 진공하에 건조시켜 rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 수득하였다. 잔여물을 메탄올(25 mL)에 용해시키고, 90 분 동안 교반하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을 DMF(25 mL)에서 추출하고, DIPEA(2.5 g, 19.3 mmol)를 첨가하였다. DMF(25 mL) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(738 mg, 3.22 mmol) 및 HATU(1.35 g, 3.54 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 고 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 10 % 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 수 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 이를 여과하여 제거하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 연갈색 포말로서 1.8 g(97 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 574.2 [M+H]+.
(e) 4-{(3R,4S)-3-(4-
클로로
-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시
카보닐
)-아미노]-
피롤리딘
-1-
카보닐
}-피페리딘-1-
카복실산
3급-부틸 에스터
rac-4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를, 아이소프로판올/헵탄으로 용리하는 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 황색 점성 오일로서 표제 화합물을 획득하였다. MS m/e: 474.3 [M-Boc]+.
4-{(3S,4R)-3-(4-
클로로
-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시
카보닐
)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
rac-4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 아이소프로판올/헵탄으로 용리하는 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 황색 점성 오일로서 표제 화합물을 획득하였다. MS m/e: 474.3 [M-Boc]+.
(f) [(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(피페리딘-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
DCM(25 mL) 중의 4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(804 mg, 1.4 mmol) 및 TFA(1.6 g, 14 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물 및 수성 NaOH(2N)를 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 혼합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 이를 여과하여 제거하고, 증발시켜 황색 포말로서 577 mg(87 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 474.3 [M+H]+.
(g) {(3R,4S)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-
일
)-피페리딘-4-카
보
닐]-
피롤리딘
-3-일}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
DMF(2.5 mL) 중의 [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(94.7 mg, 0.2 mmol), 2-클로로피리미딘-5-카보나이트릴(83.7 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA(129 mg, 1 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 22 시간 동안 진탕하였다. 상기 혼합물을 아세토나이트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 역 상에서 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 회백색 고체로서 58 mg(51 %)의 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e: 577.3 [M+H]+.
실시예
8
[(3R,4S)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄온으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 593.4 [M+H]+.
실시예
9
[(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(4'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-브로모아이소니코티노나이트릴로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 576.3 [M+H]+.
실시예
10
[(3R,4S)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-(5'-메탄설포닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-브로모-5-(메틸설포닐)피리딘으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 629.3 [M+H]+.
실시예
11
{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
시아노
-피라진-2-
일
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-브로모피라진-2-카보나이트릴로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 577.3 [M+H]+.
실시예
12
{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(6-
시아노
-
피리다진
-3-
일
)-피페리딘-4-
카
보닐]-
피롤리딘
-3-일}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-클로로피리다진-3-카보나이트릴로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 577.3 [M+H]+.
실시예
13
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
시아노
-피리미딘-2-
일
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
(a) [(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(피페리딘-4- 카보닐 )- 피롤리딘 -3- 일 ]-에틸-카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 보호 기를 TFA로 절단하여 표제 화합물을 황색 포말로서 제조하였다. MS m/e: 474.3 [M+H]+.
(b) {(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
시아노
-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카
보
닐]-
피롤리딘
-3-일}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-클로로피리다진-3-카보나이트릴로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 577.3 [M+H]+.
실시예
14
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄온으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 593.4 [M+H]+.
실시예
15
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(4'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-브로모아이소니코티노나이트릴로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 576.3 [M+H]+.
실시예
16
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
메탄설포닐
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-브로모-5-(메틸설포닐)피리딘으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 629.3 [M+H]+.
실시예
17
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-
일
)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-브로모피라진-2-카보나이트릴로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 577.3 [M+H]+.
실시예
18
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(6-
시아노
-
피리다진
-3-일)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-일}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-클로로피리다진-3-카보나이트릴로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 577.3 [M+H]+.
실시예
19
[(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
트라이플루오로메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예
20
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
트라이플루오로메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-페닐 에스터
(a)
rac
-[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
트라이플루오로메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-
페닐
에스터
DMF(10 mL) 중의 rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(125 mg, 0.456 mmol), 1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(198 mg, 0.547 mmol), HATU(208 mg, 0.547 mmol) 및 DIPEA(353 mg, 2.73 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 DMF 및 DIPEA를 첨가하고 아세토나이트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 역 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 연갈색 점성 오일로서 187 mg(66 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 619.4 [M+H]+.
라세미 물질을 아이소프로판올/헵탄으로 용리하는 키랄팩 에이디(CHIRALPAK AD) 상에서 분리하였다. [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연황색 고체로서 획득하고(MS m/e: 619.4 [M+H]+), [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연황색 고체로서 획득하였다(MS m/e: 619.4 [M+H]+).
실시예
21
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스
터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 후속적으로 키랄팩 에이디 상에서 키랄 크로마토그래피를 통해 분리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 576.3 [M+H]+
실시예
22
[(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 후속적으로 키랄팩 에이디 상에서 키랄 크로마토그래피를 통해 분리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 576.3 [M+H]+
실시예
23
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
아이소프로필
-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
(a) rac -[(3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 일 ]- 아이소프로필 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
THF(50 mL) 중의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-아민(3.1 g, 10.8 mmol), 아세톤(785 mg, 13.5 mmol), 아세트산(974 mg, 16.2 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.44 g, 16.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 및 수성 Na2CO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 제거하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을 DCM(50 mL)에서 용해시키고 DIPEA(1.75 g, 13.5 mmol) 및 DMAP(13.2 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, DCM(20 mL) 중의 4-플루오로페닐 클로로포메이트(2.08 g, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을 TBME 및 헵탄으로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 연황색 점성 오일로서 3.1 g(61 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 467.2 [M+H]+
(b) 4-{(3R,4S)-3-(4-
클로로
-
페닐
)-4-[(4-
플루오로
-
페녹시카보닐
)-
아이소프
로필-아미노]-
피롤리딘
-1-
카보닐
}-피페리딘-1-
카복실산
3급-부틸 에스터
및
4-{(3S,4R)-3-(4-
클로로
-페닐)-4-[(4-플루오로-페녹시
카보닐
)-아이소프로필-아미노]-
피롤리딘
-1-
카보닐
}-피페리딘-1-
카복실산
3급-부틸 에스터
rac-4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 벤질 기를 절단한 후 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산과 커플링시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 rac-4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-페녹시카보닐)-아이소프로필-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 아이소프로판올/헵탄으로 용리하는 키랄팩 에이디 상에서 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후, 4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-페녹시카보닐)-아이소프로필-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 점성 오일로서 획득하고(MS m/e: 588.3 [M+H]+), 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-페녹시카보닐)-아이소프로필-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 점성 오일로서 획득하였다(MS m/e: 588.3 [M+H]+).
(c) [(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-
일
]-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-페녹시카보닐)-아이소프로필-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 보호 기를 TFA로 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 획득하였다. MS m/e: 488.3 [M+H]+.
(d) [(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-
아이소프로필
-카밤산 4-
플루오로
-페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-브로모니코티노나이트릴로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 590.4 [M+H]+.
실시예
24
[(3S,4R)-1-(5'-
아세틸
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
아이소프로필
-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄온으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 607.3 [M+H]+.
실시예
25
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
트라이플루오로메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
아이소프로필
-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 633.4 [M+H]+.
실시예
26
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(6-
시아노
-
피리다진
-3-일)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-일}-
아이소프로필
-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-클로로피리다진-3-카보나이트릴로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 591.3 [M+H]+.
실시예
27
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
시아노
-피라진-2-일)-피페리딘-4-
카보
닐]-
피롤리딘
-3-일}-
아이소프로필
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-클로로피라진-2-카보나이트릴로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 591.3 [M+H]+.
실시예
28
[(3R,4S)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
(a) [(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(피페리딘-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-
아이소프로필
-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-페녹시카보닐)-아이소프로필-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 보호 기를 TFA로 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 획득하였다. MS m/e: 488.3 [M+H]+.
(b) [(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-
아이소프로필
-카밤산 4-
플루오로
-페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-브로모니코티노나이트릴로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 590.2 [M+H]+.
실시예
29
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
사이클로프로필
-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
(a)
rac
-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-
사이클로프로필
-아민
메탄올(15 mL) 중의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-아민(3.75 g, 13.1 mmol), 아세트산(3.14 g, 52 mmol) 및 (1-에톡시사이클로프로폭시) 트라이메틸실란(2.62 g, 15 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 및 환류 온도에서 3 시간 동안 교반하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을 THF(35 mL)에서 추출하고 THF(15 mL) 중의 나트륨 보로하이드라이드(989 mg, 26 mmol)로부터 형성된 혼합물에 첨가하고, 이를 0 내지 5 ℃에서 보론 트라이플루오라이드 에터레이트(3.7 g, 26 mmol)로 처리하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 및 수성 NaOH(4N)를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 제거하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을 DCM, 메탄올 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 연갈색 오일로서 2.27 g(53 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 327.1 [M+H]+.
(b)
rac
-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-
사이클로프로필
-카
밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
0 ℃에서 DCM(40 mL) 중의 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-아민(2.27 g, 6.94 mmol), DIPEA(987 mg, 7.64 mmol), DMAP(8.48 mg, 0.07 mmol) 및 4-플루오로페닐 클로로포메이트(1.27 g, 7.29 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을 TBME 및 헵탄으로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 무색 점성 오일로서 1.64 g(51 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 465.1 [M+H]+.
(
c) 4-{(3S,4R)-3-(4-
클로로
-페닐)-4-[사이클로
프로필
-(4-플루오로-페녹시
카
보닐)-아미노]-
피롤리딘
-1-
카보닐
}-피페리딘-1-
카복실산
3급-부틸
에스터
및
4-{(3R,4S)-3-(4-
클로로
-
페닐
)-4-[
사이클로프로필
-(4-
플루오로
-
페녹시카보
닐)-아미노]-
피롤리딘
-1-
카보닐
}-피페리딘-1-
카복실산
3급-부틸 에스터
rac-4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 벤질 기를 절단한 후 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산과 커플링시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 rac-4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[사이클로프로필-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 아이소프로판올/헵탄으로 용리하는 키랄팩 에이디 상에서 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후, 4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[사이클로프로필-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 연갈색 포말로서 획득하고(MS m/e: 586.3 [M+H]+), 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[사이클로프로필-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 점성 오일로서 획득하였다(MS m/e: 586.3 [M+H]+).
(d) [(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(피페리딘-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-
사
이클로프로필-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[사이클로프로필-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 보호 기를 TFA로 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포말로서 획득하였다. MS m/e: 486.4 [M+H]+.
(e) [(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-브로모니코티노나이트릴로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 588.2 [M+H]+.
실시예
30
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
사이클로프로필
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄온으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 605.3 [M+H]+.
실시예
31
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-(5'-트라이
플루오로메틸
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 631.4 [M+H]+.
실시예
32
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-
일
)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-클로로피리다진-3-카보나이트릴로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 589.3 [M+H]+.
실시예
33
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-
일
)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-클로로피라진-2-카보나이트릴로부터 표제 화합물을 분홍색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 589.3 [M+H]+.
실시예
34
[(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
사이클로프로필
-카밤산 4-
플루오
로-페닐 에스터
(a) [(3R,4S)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[사이클로프로필-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 보호 기를 TFA로 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포말로서 획득하였다. MS m/e: 486.4 [M+H]+.
(b) [(3R,4S)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-브로모니코티노나이트릴로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 588.2 [M+H]+.
실시예
35
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
(a)
rac
-(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일아민
rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 1, 단계 a 및 b)와 유사하게, N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민 및 1-플루오로-4-((E)-2-나이트로-비닐)-벤젠으로부터 후속적으로 NO2 작용기를 염화 주석으로 환원시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e: 271.4 [M+H]+.
(b)
rac
-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-에틸-아민
THF(400 mL) 중의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일아민(38 g, 141 mmol), 아세트알데하이드(7.12 g, 162 mmol), 아세트산(12.1 mL) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(44.7 g, 211 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 물, 수성 Na2CO3 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트, 헵탄 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 갈색 오일로서 18.5 g(44 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 299.4 [M+H]+.
(c)
rac
-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-플
루오
로-
페닐
에스터
rac-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 1, 단계 h)와 유사하게, rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-아민 및 4-플루오로페닐 클로로포메이트로부터 표제 화합물을 연갈색 점성 오일로서 제조하였다. MS m/e: 437.3 [M+H]+.
(d) [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-
페닐
에스터
rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 헥산 및 아이소프로판올로 용리하는 키랄팩 에이디 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 연갈색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 437.3 [M+H]+.
[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 헥산 및 아이소프로판올로 용리하는 키랄팩 에이디 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 연갈색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 437.3 [M+H]+.
(e) 에틸-[(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
rac-(3S,4R)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 1, 단계 d)와 유사하게, [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 벤질 보호 기를 절단하여 표제 화합물을 갈색 포말로서 제조하였다. MS m/e: 347.1 [M+H]+.
(f) [(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카
보
닐)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
DMF(4 mL) 중의 에틸-[(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(125 mg, 0.36 mmol), HATU(137 mg, 0.36 mmol), DIPEA(63 μL, 0.36 mmol) 및 5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산(69.4 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 진탕하였다. 상기 혼합물을 아세토나이트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 역 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 회백색 고체로서 106 mg(63 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 560.2 [M+H]+.
실시예
36
[(3S,4R)-1-(5'-
클로로
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35)와 유사하게, 표제 화합물을 에틸-[(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 569.3 [M+H]+.
실시예
37
에틸-[(3S,4R)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
메탄설포닐
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
(a) 4-[(3S,4R)-3-[에틸-(4-
플루오로
-
페녹시카보닐
)-아미노]-4-(4-
플루오로
-페닐)-
피롤리딘
-1-
카보닐
]-피페리딘-1-
카복실산
3급-부틸 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35)와 유사하게, 표제 화합물을 에틸-[(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 558.4 [M+H]+.
(b) 에틸-[(3S,4R)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-1-(피페리딘-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 f)와 유사하게, 4-[(3S,4R)-3-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 Boc 기를 TFA로 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e: 458.4 [M+H]+.
(c) 에틸-[(3S,4R)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
메탄설포닐
-3,4,5,6-
테트라하
이드로-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 g)와 유사하게, 표제 화합물을 에틸-[(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-브로모-5-(메틸설포닐)피리딘으로부터 제조하였다. MS m/e: 613.2 [M+H]+.
실시예
38
[(3S,4R)-1-(5'-
아세틸
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 g)와 유사하게, 표제 화합물을 에틸-[(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄온으로부터 제조하였다. MS m/e: 577.3 [M+H]+.
실시예
39
4-{(3R,4S)-3-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시
카보닐
)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
(a) (4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-프로핀산 에틸 에스터
아르곤 대기하에 테트라하이드로푸란(730 mL) 중의 4-클로로-3-플루오로요오도벤젠(74.27 g, 284 mmol) 및 탄산 세슘(185.0 g, 568 mmol)의 혼합물에 요오드화 구리(2.16 g, 11.4 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(3.98 g, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 에틸 프로피올레이트(57.0 g, 575 mmol)를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 진갈색 현탁액을 35 ℃에서 38 시간 동안 교반한 후, 하이플로(Hyflo; 등록 상표) 상에서 여과하고, 잔여물을 테트라하이드로푸란(285 ml)으로 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 90:10)에 의해 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물(57.1g, 89 %)을 수득하였다. MS m/e: 226.0 [M]+.
(b) 1-벤질-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-2,5-
다이하이드로
-1H-피롤-3-
카복실산
다이클로로메탄(240 mL) 중의 (4-클로로-3-플루오로-페닐)-프로핀산 에틸 에스터(57.08 g, 252 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.9 mL, 25.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 물 배스를 사용하여 냉각하고, 다이클로로메탄(185 mL) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민(93.43 g, 378 mmol)의 용액을 3 시간에 걸쳐 적가하였다. 주위 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(30 mL) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민(15.6 g, 63.0 mmol)을 추가로 첨가하고 추가로 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 다이옥산(540 mL)에 용해시켰다. 물(270 mL) 및 수성 수산화 나트륨(32 %, 64.8 ml, 700 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 주위 온도에서 44 시간 동안 교반하였다. 농축한 후, 생성된 잔여물을 물(225 mL)로 희석시키고, 3급-부틸메틸에터(225 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(225 mL)로 세척하고, 수 층을 5 ℃로 냉각하고, 수성 염화 수소(25 %, 112 mL)를 사용하여 pH 1.5로 맞추었다. 5 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고, 물(795 mL) 및 에탄올(225 mL)로 세척하였다. 건조시켜 연황색 고체를 제공하고 85 ℃에서 1 시간 동안 에탄올(4 L)로 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 3급-부틸메틸에터(2 L)로 배산하여 회백색 고체로서 표제 화합물(62.34 g, 67 %)을 수득하였다. MS m/e: 330.1 [M-H]-.
(c) (3R,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
카복실산
아르곤 하에 글러브 박스(glove box)(O2 함량 < 2 ppm)에서 오토클레이브(autoclave)를 1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카복실산(1.00 g, 3.01 mmol), [Ru(OAc)2((S)-2-푸릴-MeOBIPHEP)](9.18mg, 0.012 mmol) (2-푸릴-MeOBIPHEP = (6,6'다이메톡시바이페닐-2,2'다이일)비스(다이-2-푸릴포스핀) 및 메탄올(30 mL)로 충전하였다. 비대칭 수소화 반응이 40 바의 수소하에 30 ℃에서 20 시간 동안 진행되었다. 압력 해제 후, 회색 현탁액을 건조 상태로 증발시켜 조질 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 332.1 [M-H].
(d) (3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산
메탄올(400 mL) 중의 (3R,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산(48.8 g, 146 mmol) 및 황산(15.6 mL)의 혼합물을 21 시간 동안 환류 가열하고, 증발시켰다. 잔여물을 얼음물을 사용하여 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 용리하는 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 중간체를 메탄올(500 mL)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(4.06 mL)(메탄올 중의 5.4N)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 나트륨 메톡사이드(31.3 mL)(메탄올 중의 5.4N)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시킨 후, 물을 첨가하고, pH를 아세트산을 사용하여 6 내지 7로 조절하였다. 침전된 생성물 및 혼합물을 경사 분리하였다. THF 및 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을 헥산 및 다이에틸 에터로 세척하고, 여과하고, 건조시킨 후, 무색 고체로서 44 g(49 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 334.3 [M+H]+.
(e) [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-카밤산 3급-부틸 에스터
3급-부탄올(600 mL) 중의 (3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산(44 g, 132 mmol), DIPEA(25.3 mL, 145 mmol) 및 다이페닐포스포릴 아지드(45.3 g, 165 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을 아이솔룻(isolute) HM-N 상에 흡착시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 연갈색 고체로서 25 g(47 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 405.4 [M+H]+.
(f) (3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일아민
rac-(3S,4R)-[3-아미노-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 1, 단계 f)와 유사하게, [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 Boc 기를 TFA로 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e: 305.2 [M+H]+.
(g) [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 1, 단계 g 및 h)와 유사하게, (3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일아민으로부터 아세트알데하이드를 사용한 환원 아미노화 반응 후, 4-플루오로페닐 클로로포메이트와의 반응을 통해 표제 화합물을 제조하여 연갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 471.2 [M+H]+.
(h) [(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-플
루오
로-
페닐
에스터
rac-(3S,4R)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 1, 단계 d)와 유사하게, [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 벤질 기를 절단하여 표제 화합물을 갈색 포말로서 제조하고, 이를 추가 정제 없이 연이은 단계에서 사용하였다. MS m/e: 381.3 [M+H]+.
(i)
4-{(3R,4S)-3-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-
피롤리딘
-1-
카보닐
}-피페리딘-1-
카복실산
3급-부틸 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 592.4 [M+H]+.
실시예
40
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
(a) [(3S,4R)-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-1-(피페리딘-4- 카보닐 )-피롤리딘-3- 일 ]-에틸-카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 f)와 유사하게, 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 Boc 기를 TFA로 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e: 492.2 [M+H]+.
(b)
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루
오로-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 g)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 594.3 [M+H]+.
실시예
41
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
클로로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 603.2 [M+H]+.
실시예
42
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
트라이플루오로메틸
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-플
루오
로-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 637.3 [M+H]+.
실시예
43
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 594.3 [M+H]+.
실시예
44
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(1-메틸사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 574.5 [M+H]+.
실시예
45
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-(4'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(4-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 594.3 [M+H]+.
실시예
46
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 587.2 [M+H]+.
실시예
47
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 583.2 [M+H]+.
실시예
48
[(3S,4R)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카
보닐)-4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
(a) (3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-프로핀산 에틸 에스터
(4-클로로-3-플루오로-페닐)-프로핀산 에틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 39, 단계 a)와 유사하게, 3,4-다이플루오로요오도벤젠 및 에틸 프로피오네이트로부터 표제 화합물을 황색 액체로서 제조하였다. MS m/e: 210 [M+H]+.
(b) 1-벤질-4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-2,5-
다이하이드로
-1H-피롤-3-
카복실산
1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카복실산의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 39, 단계 b)와 유사하게, 표제 화합물을 (3,4-다이플루오로-페닐)-프로핀산 에틸 에스터 및 N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민으로부터 제조하였다. MS m/e: 314.1 [M-H]-.
(c) (3R,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산
(3R,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 39, 단계 c)와 유사하게, 1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카복실산으로부터 비대칭 수소화 반응을 통해서 표제 화합물을 제조하였다.
(d) (3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산
(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 39, 단계 d)와 유사하게, (3R,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 318.1 [M+H]+.
(e) [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터
[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 39, 단계 e)와 유사하게, (3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 389.3 [M+H]+.
(f) (3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일아민
(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일아민의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 39, 단계 f)와 유사하게, [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 제조하였다. MS m/e: 289.2 [M+H]+.
(g) [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 39, 단계 g)와 유사하게, (3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 제조하였다. MS m/e: 455.3 [M+H]+.
(h) [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 39, 단계 h)와 유사하게, [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물을 갈색 포말로서 제조하였다. MS m/e: 365.3 [M+H]+.
(i)
[(3S,4R)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카
보
닐)-4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 578.3 [M+H]+.
실시예
49
[(3S,4R)-1-(5'-
클로로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 587.2 [M+H]+.
실시예
50
[(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(5'-트라이
플루오로메틸
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 612.4 [M+H]+.
실시예
51
[(3S,4R)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(6-시아노피리딘-3-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 578.3 [M+H]+.
실시예
52
{(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(1-메틸사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 558.3 [M+H]+.
실시예
53
[(3S,4R)-1-(4'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(4-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 578.4 [M+H]+.
실시예
54
[(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 571.4 [M+H]+.
실시예
55
[(3S,4R)-4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 567.4 [M+H]+.
실시예
56
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-1-(피페리딘-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
(
a) 4-{(3R,4S)-3-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-
피롤리딘
-1-
카보닐
}-피페리딘-1-
카복실산
3급-부틸 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 592.4 [M+H]+.
(b) [(3S,4R)-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-1-(피페리딘-4- 카보닐 )-피롤리딘-3- 일 ]-에틸-카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 f)와 유사하게, 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 Boc 기를 TFA로 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e: 492.2 [M+H]+.
실시예
57
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-
일
)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 g)와 유사하게, 아세토나이트릴 중의 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-클로로피리다진-3-카보나이트릴으로부터 실리카 상에서 정제 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 595.4 [M+H]+.
실시예
58
[(3S,4R)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-
일
)-피페리딘-4-카보닐]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
(
a) 4-{(3R,4S)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시
카보닐
)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 576.3 [M+H]+.
(b) [(3S,4R)-4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-1-(피페리딘-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 f)와 유사하게, 4-{(3R,4S)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 Boc 기를 TFA로 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e: 492.2 [M+H]+.
(c) [(3S,4R)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-
일
)-피페리딘-4-카보닐]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 g)와 유사하게, 아세토나이트릴 중의 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-클로로피리다진-3-카보나이트릴로부터 실리카 상에서 정제 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 579.4 [M+H]+.
실시예
59
[(3S,4R)-1-(5'-
아세틸
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 g)와 유사하게, 아세토나이트릴 중의 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄온으로부터 실리카 상에서 정제 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 611.3 [M+H]+.
실시예
60
[(3S,4R)-1-(5'-
아세틸
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 g)와 유사하게, 아세토나이트릴 중의 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄온으로부터 실리카 상에서 정제 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 595.4 [M+H]+.
실시예
61
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-
일
)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 g)와 유사하게, 아세토나이트릴 중의 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-브로모피라진-2-카보나이트릴로부터 실리카 상에서 정제 후 표제 화합물을 진갈색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 595.4 [M+H]+.
실시예
62
[(3S,4R)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-
일
)-피페리딘-4-카보닐]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 g)와 유사하게, 아세토나이트릴 중의 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-브로모피라진-2-카보나이트릴로부터 실리카 상에서 정제 후 표제 화합물을 진갈색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 579.4 [M+H]+.
실시예
63
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-(5'-메탄설포닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 g)와 유사하게, 아세토나이트릴 중의 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-브로모-5-(메틸설포닐)피리딘으로부터 실리카 상에서 정제 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 647.4 [M+H]+.
실시예
64
[(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(5'-메탄설포닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, 단계 g)와 유사하게, 아세토나이트릴 중의 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-브로모-5-(메틸설포닐)피리딘으로부터 실리카 상에서 정제 후 표제 화합물을 진갈색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 631.4 [M+H]+.
실시예
65
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-1-[1-(3-
메틸
-
옥세탄
-3-
카보닐
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-일}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 3-메틸옥세탄-3-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 590.3 [M+H]+.
실시예
66
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-[1-(3,3-다이플루오로-사이클로부탄
카보닐
)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 3,3-다이플루오로사이클로부탄카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 610.2 [M+H]+.
실시예
67
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-(1-사이클로부탄
카보닐
-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 사이클로부탄카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 574.5 [M+H]+.
실시예
68
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-[1-(1-트라이
플루오로메틸
-사이클로부탄
카보닐
)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 642.3 [M+H]+.
실시예
69
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-1-[1-(3-
플루오로
-
사이클로부탄카보닐
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 3-플루오로사이클로부탄카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 592.4 [M+H]+.
실시예
70
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-[1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-일}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2,2-다이플루오로사이클로프로판카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 596.3 [M+H]+.
실시예
71
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-1-[1-(1-
트라이플루오로메틸
-
사이클
로프로판카보닐)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 628.4 [M+H]+.
실시예
72
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-시아노사이클로프로판카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 585.3 [M+H]+.
실시예
73
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 632.5 [M+H]+.
실시예
74
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-[1-(5-트라이
플루오로메틸
-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-(트라이플루오로메틸)피콜린산으로부터 제조하였다. MS m/e: 665.2 [M+H]+.
실시예
75
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-플루오로피콜린산으로부터 제조하였다. MS m/e: 615.2 [M+H]+.
실시예
76
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-[1-(4-시아노-벤조일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 4-시아노벤조산으로부터 제조하였다. MS m/e: 621.4 [M+H]+.
실시예
77
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 4-플루오로벤조산으로부터 제조하였다. MS m/e: 614.2 [M+H]+.
실시예
78
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-[1-(5-트라이
플루오로메틸
-피라진-2-카보닐)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 666.2 [M+H]+.
실시예
79
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-시아노니코틴산으로부터 제조하였다. MS m/e: 622.4 [M+H]+.
실시예
80
[(3S,4R)-1-(1-
아세틸
-피페리딘-4-카보닐)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 아세트산으로부터 제조하였다. MS m/e: 534.2 [M+H]+.
실시예
81
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
DMF(1.5 mL) 중의 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(32 mg, 0.065 mmol), DIPEA(57 μL, 0.325 mmol) 및 메실 클로라이드(11.2 mg, 0.097 mmol)의 혼합물을 실온에서 90 분 동안 진탕하였다. 상기 혼합물을 아세토나이트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 역 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 회백색 고체로서 16 mg(43 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 570.4 [M+H]+.
실시예
82
[(3S,4R)-1-(1-
아세틸
-피페리딘-4-카보닐)-4-(4-
클로로
-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
(a) [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플
루오로-
페닐
에스터
rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 7, c)로부터 키랄팩 에이디 상에서 키랄 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e: 453.3 [M+H]+.
(b) [(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-페닐 에스터
rac-(3S,4R)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 1, d)와 유사하게, [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물을 연갈색 포말로서 제조하여 후속적 단계에서 조질로 사용하였다. MS m/e: 363.2 [M+H]+.
(c) [(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-
카보닐
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 20)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-아세틸피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 516.2 [M+H]+.
실시예
83
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-1-[5'-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
(5 mL) 중의 [(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(142 mg, 0.23 mmol)(실시예 59) 및 메틸마그네슘 요오다이드(0.097 mL, 0.29 mmol, 3M)의 혼합물을 0 내지 15 ℃에서 90 분 동안 교반하고, 0 ℃에서 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 아세토나이트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 역 상에서 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 백색 고체로서 19 mg(13 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 627.2 [M+H]+.
실시예
84
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터
(a)
rac
-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 2-플
루오
로-
페닐
에스터
rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, c)와 유사하게, rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민으로부터 아세트알데하이드를 사용한 환원 아미노화 반응 후 2-플루오로페닐 클로로포메이트와의 반응을 통해 표제 화합물을 연황색 오일로서 제조하였다. MS m/e: 453.1 [M+H]+.
(b) [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 2-
플
루오로-
페닐
에스터
rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터로부터 키랄팩 에이디 상에서 키랄 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e: 453.1 [M+H]+.
(c) [(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 2-
플루오로
-페닐 에스터
rac-(3S,4R)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 1, d)와 유사하게, [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물을 연갈색 포말로서 제조하여 후속적 단계에서 조질로 사용하였다. MS m/e: 363.3 [M+H]+.
(d) [(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(피페리딘-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 2-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, f)와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터 및 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산으로 커플링(실시예 7, d)시킨 후 Boc 보호 기를 제거(실시예 7, e)하여 표제 화합물을 연황색 포말로서 제조하였다. MS m/e: 474.2 [M+H]+.
(e) {(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(3-
메틸
-
옥세탄
-3-
카보닐
)-피페리딘-4-카
보
닐]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 2-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터 및 1-(1-메틸사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 572.2 [M+H]+.
실시예
85
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터 및 1-시아노사이클로프로판카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 567.3 [M+H]+.
실시예
86
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
트라이플루오로메틸
-피리딘-2-
카보닐
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-일}-에틸-카밤산 2-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터 및 5-(트라이플루오로메틸)피콜린산으로부터 제조하였다. MS m/e: 647.7 [M+H]+.
실시예
87
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-(1-사이클로부탄
카보닐
-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 사이클로부탄카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 556.2 [M+H]+.
실시예
88
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 3-메틸옥세탄-3-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 572.2 [M+H]+.
실시예
89
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(3-플루오로-사이클로부탄
카보닐
)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 3-플루오로사이클로부탄카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 574.2 [M+H]+.
실시예
90
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(3,3-다이플루오로-사이클로부탄
카보닐
)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 3,3-다이플루오로사이클로부탄카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 592.3 [M+H]+.
실시예
91
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(3-메톡시-사이클로부탄
카보닐
)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 3-메톡시사이클로부탄카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 586.2 [M+H]+.
실시예
92
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(1-트라이
플루오로메틸
-사이클로부탄
카보닐
)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 624.1 [M+H]+.
실시예
93
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(2-시아노-
아세틸
)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-시아노아세트산으로부터 제조하였다. MS m/e: 541.3 [M+H]+.
실시예
94
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-시아노사이클로프로판카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 567.3 [M+H]+.
실시예
95
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
트라이플루오로메틸
-
사이클로프로판카보닐
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 610.2 [M+H]+.
실시예
96
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(2,2-
다이플루오로
-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2,2-다이플루오로사이클로프로판카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 578.3 [M+H]+.
실시예
97
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 586.3 [M+H]+.
실시예
98
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(2,2-
다이메틸
-
테트라하이드로
-피란-4-
카보닐
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 614.2 [M+H]+.
실시예
99
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(1-메톡시
메틸
-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(메톡시메틸)사이클로프로판카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 586.3 [M+H]+.
실시예
100
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2,2-다이메틸사이클로프로판카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 570.2 [M+H]+.
실시예
101
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(5-트라이
플루오로메틸
-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-(트라이플루오로메틸)피콜린산으로부터 제조하였다. MS m/e: 647.3 [M+H]+.
실시예
102
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카
보
닐]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-플루오로피콜린산으로부터 제조하였다. MS m/e: 597.2 [M+H]+.
실시예
103
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-옥소피페리딘-3-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 599.2 [M+H]+.
실시예
104
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(1-아이소프로필-6-옥소-피페리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-아이소프로필-6-옥소피페리딘-3-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 641.4 [M+H]+.
실시예
105
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-1-(1-
아이소프로필
-6-옥소-피페리딘-3-카보닐)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 39, h) 및 1-아이소프로필-6-옥소피페리딘-3-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 548.3 [M+H]+.
실시예
106
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-1-[1-((S)-4-옥소-
아제티딘
-2-
카보닐
)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 58, b) 및 (S)-4-옥소아제티딘-2-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 573.2 [M+H]+.
실시예
107
{(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-
카보닐
]-
피롤리딘
-3-
일
}-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 58, b) 및 6-옥소피페리딘-3-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 601.3 [M+H]+.
실시예
108
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[5'-(1-하이드록시-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
THF(2 mL)/MeOH(0.2 mL) 중의 [(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(62 mg, 0.1.5 mmol)(실시예 14) 및 나트륨 보로하이드라이드(3.95 mg, 0.105 mmol)의 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(58 mg, 93 %)을 수득하였다. MS m/e: 595.2 [M+H]+.
실시예
109
[(3S,4R)-1-(5'-카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 39, h) 및 1-[5-(아미노카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 612.3 [M+H]+.
실시예
110
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
클로로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
(a) [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-카밤산 3급-부틸 에스터
[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 48, e)와 유사하게, 에틸 3-(4-클로로페닐)프로피올레이트 및 N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민으로부터 출발하여 실시예 48, b 내지 e에 기재된 순서에 따라 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS m/e: 387.3 [M+H]+.
(b) [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 3급-부틸 에스터
DMF(40 mL) 중의 [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(4.2 g, 10.9 mmol), NaH(521 mg, 13 mmol, 60 %) 및 요오도에탄(2.54 g, 16.3 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물에서 추출하고, 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 연황색 점성 오일로서 2.5 g(55 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 415.3 [M+H]+.
(c) [(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-페닐 에스터
rac-(3S,4R)-[3-아미노-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온에 대해 기재된 절차(실시예 1, f)와 유사하게, Boc 보호 기를 제거하였다. 유리된 아민을 rac-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 1, h)와 유사하게 각각의 카바메이트와 반응시켰다. 벤질 보호 기를 rac-(3S,4R)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터에 대해 기재된 절차(실시예 1, d)와 유사하게 제거하여 비결정성 조질 갈색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 363.3 [M+H]+.
(d) [(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
클로로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 585.2 [M+H]+.
실시예
111
[(3S,4R)-1-(5'-카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-[5-(아미노카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 594.3 [M+H]+.
실시예
112
[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(5'-
플루오로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
(a) [(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 110, c)와 유사하게, 에틸 3-(3,4-다이클로로페닐)프로피올레이트 및 N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민으로부터 출발하여 실시예 110에 기재된 동일한 순서의 변형에 따라 표제 화합물을 비결정성 조질 갈색 포말로서 제조하였다.
(b) [(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(5'-
플루오로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 603.2 [M+H]+.
실시예
113
[(3S,4R)-1-(5'-
클로로
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 619.3 [M+H]+.
실시예
114
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-트라이
플루오로메틸
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 653.2 [M+H]+.
실시예
115
[(3S,4R)-1-(5'-카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-카바모일피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 628.4 [M+H]+.
실시예
116
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-
페닐
에스터
(a) 4-{(3R,4S)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-[에틸-(4-
플루오로
-
페녹시카보
닐)-아미노]-
피롤리딘
-1-
카보닐
}-피페리딘-1-
카복실산
3급-부틸 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 608.0 [M+H]+.
(b) [(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카보닐)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-페닐 에스터
산성 조건하에 Boc 보호 기를 제거한 후, {(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 7, g)와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-아세틸-2-브로모피리딘으로부터 표제 화합물을 회백색 포말로서 제조하였다. MS m/e: 627.3 [M+H]+.
실시예
117
[(3S,4R)-4-(3-
클로로
-4-
플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
플루오로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루오로
-페닐 에스터
(a) [(3S,4R)-4-(3-
클로로
-4-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-플
루오
로-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 110, c)와 유사하게, (3-클로로-4-플루오로-페닐)-프로핀산 에틸 에스터((4-클로로-3-플루오로-페닐)-프로핀산 에틸 에스터(실시예 39, 단계 a)와 유사하게 제조됨) 및 N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민으로부터 출발하여 실시예 110에 기재된 동일한 순서의 변형에 따라 표제 화합물을 비결정성 조질 갈색 고체로서 제조하였다.
(b) [(3S,4R)-4-(3-
클로로
-4-
플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
플루오로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-에틸-카밤산 4-
플루
오로-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 587.1 [M+H]+.
실시예
118
[(3S,4R)-4-(3-
클로로
-4-플루오로-페닐)-1-(5'-
클로로
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 603.2 [M+H]+.
실시예
119
[(3S,4R)-4-(3-
클로로
-4-플루오로-페닐)-1-(5'-트라이
플루오로메틸
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 637.3 [M+H]+.
실시예
120
[(3S,4R)-1-(5'-
아세틸
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-아세틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 611.3 [M+H]+.
실시예
121
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-((S)-4-옥소-아제티딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 (S)-4-옥소아제티딘-2-카복실산으로부터 제조하였다. MS m/e: 571.2 [M+H]+.
실시예
122
[(3S,4R)-1-[5'-(2-다이에틸아미노-아세틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카보닐
]-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터
다이옥산(10 mL) 중의 [(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(0.17 g, 0.285 mmol)(실시예 38) 및 5,5-다이브로모바비튜르산(84.3 mg, 0.295 mmol)의 혼합물을 40 시간 동안 85 ℃로 가열하였다. 실온에서 다이에틸아민(0.216 g, 2.95 mmol)을 첨가하고, 2 시간 동안 45 ℃로 가열하고, 증발시켰다. 잔여물을 메탄올에서 추출하고, 아세토나이트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 역 상에서 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 연갈색 고체로서 49 mg(26 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 648.3 [M+H]+.
실시예
123
아세트산 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시
카보닐
)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일 에스터
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터의 합성에 대해 기재된 절차(실시예 35, 단계 f)와 유사하게, 중간체를 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-하이드록시피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 아세토나이트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 역 상에서 제조용 HPLC로 직접적으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 608.2 [M+H]+.
실험 절차
화합물을 하기 제공되는 시험에 따라 검사하였다.
[
3
H]
SR142801
경쟁 결합 분석
[3H]SR142801(카탈로그 번호 TRK1035, 비활성: 74.0 Ci/mmol, 영국 버킹엄셔주 아머샴 소재의 지이 헬스케어 유케이 리미티드(GE Healthcare UK limited)) 및 재조합 인간 NK3 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 단리된 막을 사용하여 hNK3 수용체 결합 실험을 수행하였다. 해동한 후, 막 균질액을 4 ℃에서 10 분 동안 48,000 X g로 원심분리하고, 펠렛을 50 mM Tris-HCl, 4 mM MnCl2, 1 μM 포스포라미돈, 0.1 % BSA 결합 완충제(pH 7.4) 중에서 5 μg 단백질/웰의 최종 분석 농도가 될 때까지 재현탁시켰다. 억제 실험을 위해, 막을 방사성 리간드의 KD 값과 동일한 농도 및 10 개 농도(0.0003 내지 10 μM)(500 μL의 전체 반응 부피로)의 억제 화합물에서 [3H]SR142801과 함께 실온(RT)에서 75 분동안 배양하였다. 배양 종료시, 막을 유닛필터(0.3 % PEI + 0.3 % BSA에서 1 시간 예비배양한 결합된 GF/C 여과기를 갖는 96-웰의 백색 마이크로플레이트; 미국 코네티컷주 메리덴 소재의 패커드 바이오사이언스(Packard BioScience))상으로 필터메이트(Filtermate) 196 수확기(패커드 바이오사이언스)를 사용하여 여과하고 pH 7.4의 완충제인 빙냉 50 mM Tris-HCl로 4 회 세척하였다. 10 μM SB222200의 존재하에 방사성 리간드 둘다에 대한 비특이적 결합을 측정하였다. 45 μL의 마이크로신트 40(스위스 취리히 소재의 캔버라 패카드 에스에이(Canberra Packard S.A.))을 첨가하고 1 시간동안 진탕한 후 소광 보정되는 패카드 탑카운트(Packard Top-count) 마이크로플레이트 섬광계수기상에서 여과기상의 방사능을 계수하였다(5 분). 엑셀 피트(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 사용하여 하기 수학식 1의 힐(Hill) 방정식에 따라 억제도 곡선을 작성하였다:
[수학식 1]
y = 100/(1+(x/IC50)nH)
상기 식에서,
nH는 기울기 계수이다.
억제 곡선으로부터 IC50 값을 유도하고, 하기 수학식 2의 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 친화도 상수(Ki) 값을 계산하였다:
[수학식 2]
Ki = IC50/(1+[L]/KD)
상기 식에서,
[L]은 방사성 리간드의 농도이고,
KD는 수용체에서 해리 상수이고, 이는 포화 등온선으로부터 유래된다.
모든 실험을 2 회 반복하여 수행하였고 각각의 Ki 값의 평균 ± 표준오차(SEM)를 계산하였다.
모든 구체적인 화합물의 결과를 μM 단위의 hNK3 수용체 친화도로써 하기 표 1에 나타낸다:
학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 약제, 예를 들면 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들면 좌제 형태로 직장 투여되거나, 예를 들면 주사 용액 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예로는 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제의 예로는 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이 있다.
주사 용액에 적합한 부형제의 예로는 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 있다.
좌제에 적합한 부형제의 예로는 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 추가로 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 구체적인 경우에 개별적인 요건에 맞추어져야 한다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 화학식 I의 화합물의 하루 투여량은 1 인당 약 10 내지 1000 mg이 적절하지만, 필요에 따라 상기 상한을 초과할 수도 있다.
실시예
A
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조한다:
실시예
B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 혼합기에서 혼합한 후 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기에 다시 넣고, 활석을 첨가하고 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예
C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
좌제괴를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 완전히 혼합하고 45 ℃로 냉각한다. 이어서, 미분된 활성 물질을 첨가하고 완전하게 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 금형에 붓고 방치 냉각한 후 좌제를 금형으로부터 제거하고 납지 또는 금속 호일로 개별적으로 포장한다.
Claims (13)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1-5-알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-5-알킬이고, n은 1, 2 또는 3이되,
n이 2 또는 3인 경우, R1은 상이할 수 있고;
R2는 C2-7-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3은 기고;
X는 CH이고;
R5는 수소, -C(O)-C1-5-알킬, -C(O)O-C1-5-알킬, S(O)2-C1-5-알킬, -C(O)-CH2-CN, -C(O)-C3-6-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -C(O)-헤테로아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)-C6-14-아릴이고, 이때 C3-6-사이클로알킬 기는 임의적으로 C1-5-알킬, -CH2-O-C1-5-알킬, C1-5-알콕시, CF3, 할로겐 또는 시아노로 치환되고, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 C6-14-아릴 기는 임의적으로 할로겐, C1-5-알킬, =O, 할로겐으로 치환된 C1-5-알킬, 하이드록시로 치환된 C1-5-알킬, -C(O)-CH2-N(다이-C1-5-알킬), C(O)NH2, -O-C(O)-C1-5-알킬, C(O)-C1-5-알킬, S(O)2-C1-5-알킬 또는 시아노로 치환되고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 탄소 원자가 N 또는 O로 대체된 3 내지 6원 알킬 고리이고, 헤테로아릴은 하나 이상의 탄소 원자가 N으로 대체된 5 내지 14원 고리이며;
R4는 할로겐으로 치환된 C6-14-아릴이다. - 삭제
- 제 1 항에 있어서,
C6-14-아릴이 페닐인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 Ia
상기 식에서,
R1은 할로겐이고, n은 1, 2 또는 3이되,
n이 2 또는 3인 경우, 할로겐은 상이할 수 있고;
R2는 C2-7-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3은 기고;
R5는 수소, -C(O)-C1-5-알킬, -C(O)O-C1-5-알킬, S(O)2-C1-5-알킬, -C(O)-CH2-CN, -C(O)-C3-6-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -C(O)-헤테로아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)-C6-14-아릴이고, 이때 C3-6-사이클로알킬 기는 임의적으로 C1-5-알킬, -CH2-O-C1-5-알킬, C1-5-알콕시, CF3, 할로겐 또는 시아노로 치환되고, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 C6-14-아릴 기는 임의적으로 할로겐, C1-5-알킬, =O, 할로겐으로 치환된 C1-5-알킬, 하이드록시로 치환된 C1-5-알킬, -C(O)-CH2-N(다이-C1-5-알킬), C(O)NH2, -O-C(O)-C1-5-알킬, C(O)-C1-5-알킬, S(O)2-C1-5-알킬 또는 시아노로 치환되고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 탄소 원자가 N 또는 O로 대체된 3 내지 6원 알킬 고리이고, 헤테로아릴은 하나 이상의 탄소 원자가 N으로 대체된 5 내지 14원 고리이며;
R4는 할로겐으로 치환된 C6-14-아릴이다. - 제 1 항에 있어서,
rac-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-아이소부틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3R,4S)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설포닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설포닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-아이소프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-사이클로프로필-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
에틸-[(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-(5'-메탄설포닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(4'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(4'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-일)-피페리딘-4-카보닐]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-메탄설포닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(5'-메탄설포닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(3,3-다이플루오로-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카보닐-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(3-플루오로-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(4-시아노-벤조일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피라진-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카보닐)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[5'-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카보닐-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-플루오로-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3,3-다이플루오로-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메톡시-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2-시아노-아세틸)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메톡시메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-아이소프로필-6-옥소-피페리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-[1-((S)-4-옥소-아제티딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[5'-(1-하이드록시-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-((S)-4-옥소-아제티딘-2-카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일}-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-1-[5'-(2-다이에틸아미노-아세틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카보닐]-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터; 또는
아세트산 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[에틸-(4-플루오로-페녹시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카보닐}-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일 에스터인 화학식 I의 화합물. - (a) 하기 화학식 II의 화합물을 카바모일 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 III의 화합물을 클로로포메이트, 산 무수물, 또는 트라이포스겐과 알콜 또는 아민의 혼합물과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
화학식 II
화학식 III
화학식 I
상기 식에서,
치환기 R1, R2, R3, R4 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다. - [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(1-아이소프로필-6-옥소-피페리딘-3-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터인 화합물.
- 제 1 항, 제 3 항 내지 제 5 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항, 제 3 항 내지 제 5 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료용 약제.
- 제 6 항에 있어서,
단계 (a) 및 단계 (b)가 각각 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
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