JP5399518B2 - Ｎｋ３レセプターアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体 - Google Patents

Ｎｋ３レセプターアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、式Ｉ
Figure 0005399518
［式中、
Ａｒ１は、アリール又は六員ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール又は六員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されたフェニルであるか、又は場合により低級アルキルにより置換された五員ヘテロアリールであるか、又は場合によりハロゲンにより置換されたアリールであり；
Figure 0005399518
は、六員複素環式基であり（ここで、Ｘは−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）である）；
Ｒ６は、水素であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７’）−であり；
Ｒ７’は、場合によりシアノにより置換された六員ヘテロアリール基又はＣ（Ｏ）−シクロアルキルであり（ここで、そのシクロアルキル基は、場合により低級アルキルにより置換されている）；
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
ｏは、１であり；
ｐは、１であり；
ｓは、０であり；
ｔは、１であり；
ｕは、１である］
で示される化合物又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体若しくは互変異性形態に関する。
本発明には、式（Ｉ）で示される化合物の、個別のジアステレオ異性体及び鏡像異性体に加えてそのラセミ及び非ラセミ混合物を含めた全ての立体異性体形が含まれる。
本発明の化合物がうつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための高潜在性ＮＫ−３レセプターアンタゴニストであることが見出された。
３種の主要な哺乳動物タキキニンであるサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２という共通のＣＯＯＨ−末端ペンタペプチド配列を共有する神経ペプチドファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と名付けられた３種の異なるニューロキニン（ＮＫ）レセプターによりそれらの生物学的活性を発揮する。ＳＰは、ＮＫ−１レセプターに、ＮＫＡはＮＫ−２レセプターに、ＮＫＢはＮＫ−３レセプターに優先的に結合する。
ＮＫ−３レセプターは、ＣＮＳに主に発現することを特徴とし、中枢モノアミン作動系のモデュレーションにおけるその関与が示されている。これらの性質により、ＮＫ−３レセプターは、不安、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛などの中枢神経系障害に対する潜在的ターゲットとなる（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
統合失調症は、重症で慢性の精神的欠陥を特徴とする、主要な精神神経障害の一つである。この壊滅的な疾患は、世界人口の約１％を冒す。症状は、成人早期に始まり、それに対人及び社会的機能障害の期間が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、パラノイア、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、うつ病、快感消失、会話の貧困、記憶及び注意の欠陥に加えてひきこもり（陰性症状）として現れる。
数十年間、科学者及び臨床家は、統合失調症の薬理学的処置に理想的な薬剤の発見を目指して努力してきた。しかし、広く一連の症状が原因となるこの障害の複雑さが、それらの努力を妨げた。統合失調症の診断に特異的な焦点となる特徴はなく、全ての患者に一貫して存在する症状は、一つもない。結果として、単一の障害又は多様な異なる障害としての統合失調症の診断が議論されているが、まだ解決していない。統合失調症のための新薬開発における主な困難は、この疾患の原因及び性質に関する知識が欠如である。対応する治療法の開発を正当化するために薬理学的研究に基づいていくつかの神経化学的仮説すなわちドーパミン仮説、セロトニン仮説及びグルタミン酸仮説が提唱されている。しかし、統合失調症の複雑さを考慮すると、適切な多レセプター親和性プロファイルが、陽性及び陰性の徴候及び症状に対する有効性に必要なおそれがある。さらに、統合失調症の患者のアドヒアランスが低いことから、統合失調症に対する理想的な薬物は、好ましくは、１日１回の投薬を可能にする低投薬量を有するであろう。
近年、嘔吐、うつ病、不安、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）並びに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置の結果を示す、選択的ＮＫ１及びＮＫ２レセプターアンタゴニストを用いた臨床研究が文献に発表された。最も刺激的なデータは、ＮＫ１レセプターアンタゴニストを用いた化学療法誘導性嘔吐、悪心及びうつ病の処置で、並びにＮＫ２レセプターアンタゴニストを用いた喘息で生成した。対照的に、ＮＫ３レセプターアンタゴニストに関する臨床データは、２０００年になって初めて文献に発表された。Sanofi-Synthelaboのオサネタント（ＳＲ１４２，８０１）は、統合失調症の潜在的処置のための、ＮＫ３タキキニンレセプターに関して記載された、最初に同定された強力で選択的な非ペプチド性アンタゴニストであり、文献に報告された（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。提示された薬物ＳＲ１４２，８０１は、第ＩＩ相試験において行動の変化、妄想、幻覚、極端な感情、運動活動の興奮及び支離滅裂な会話などの統合失調症の陽性症状に活性であるが、抑うつ、快感消失、社会的隔離、又は記憶及び注意の欠陥という陰性症状の処置に不活性であることが示された。
ニューロキニン−３レセプターアンタゴニストは、疼痛又は炎症に加えて統合失調症に有用であると記載された、Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
本発明の目的は、式Ｉで示される新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその生産に加えて、うつ病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）などの病気の制御又は予防における式Ｉで示される化合物の使用である。
本発明の化合物を使用した好ましい適応は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
本明細書に使用される一般的な用語の以下の定義は、問題となるその用語が単独で出現するか組合せで出現するかにかかわらず適用される。
本明細書に使用するような「低級アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
「ハロゲンにより置換された低級アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換えられた、上記と同義のアルキル基、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを意味する。ハロゲン基により置換された好ましい低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する基である。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。
「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含む、一つ又は複数の縮合環（そのうち少なくとも一つの環は本質的に芳香族である）から成る環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ベンジル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニルを意味する。好ましいのは、フェニル基である。
「五又は六員ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む一つ又は複数の縮合環（そのうち少なくとも一つの環は本質的に芳香族である）から成る環式芳香族炭化水素基であって、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む環式芳香族炭化水素基、例えばキノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−２−イル、ピラゾリル、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、ピリジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、インドリル、ベンゾイミダゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾリル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，６］ナフチリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−１−イル、又はベンゾフラニルを意味する。好ましい五又は六員ヘテロアリール基は、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又は［１，２，４］オキサジアゾール−３及び５−イルである。
「六員複素環式基」という用語は、ピペラジニル基を意味する。
「薬学的に許容されうる酸付加塩」という用語には、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩が含まれる。
以下の構造は、本発明の式Ｉにより包含される：
式Ｉａ
Figure 0005399518
［式中、
Ａｒ１は、アリール又は六員ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール又は六員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されたフェニルであるか、又は場合により低級アルキルにより置換された五員ヘテロアリールであるか、又は場合によりハロゲンにより置換されたアリールであり；
ｎは、１であり；
ｏは、１であり；
ｐは、１である］
で示される化合物又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性形態。
式Ｉｂ：
Figure 0005399518
［式中、
Ａｒ１は、アリール又は六員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Figure 0005399518
は、六員複素環式基であり（ここで、Ｘは−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）である）；
ｍは、１であり；
ｏは、１であり；
ｐは、１であり；
ｓは、０である］
で示される化合物又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体若しくは互変異性形態。
式Ｉｃ：
Figure 0005399518
［式中、
Ａｒ１は、アリール又は六員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７’）−であり；
Ｒ７’は、場合によりシアノにより置換された六員ヘテロアリール基又はＣ（Ｏ）−シクロアルキルであり（ここで、シクロアルキル基は、場合により低級アルキルにより置換されている）；
Ｒ６は、水素であり；
ｐは、１であり；
ｏは、１であり；
ｔは、１であり；
ｕは、１である］
で示される化合物又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体若しくは互変異性形態。
式Ｉａで示される好ましい化合物は、Ａｒ１が六員ヘテロアリールであり、Ａｒ２がアリールである化合物、例えば以下の化合物
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノン
６−（（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
６−（（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル又は
［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
である。
式Ｉａで示される好ましい化合物は、さらに、Ａｒ１及びＡｒ２の両方が六員ヘテロアリールである化合物、例えば以下の化合物
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン又は
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
である。
さらに好ましい化合物は、式Ｉｂ［式中、Ａｒ１は六員ヘテロアリールであり、Ｘは−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）である］で示される化合物、例えば以下の化合物
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
である。
式Ｉｃで示される好ましい化合物は、Ａｒ１が六員ヘテロアリールであり、ＹがＮＲ７’である化合物、例えば以下の化合物
｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
（４−｛（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
（４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
６−（（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
｛４−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−カルボニトリル
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−１−ｐ−トリルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
６−（（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル又は
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
である。
本発明の一態様は、式Ｉ−１
Figure 0005399518
［式中、
Ａｒ１は、アリール又は五若しくは六員ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール又は五若しくは六員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル又はＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ジ−低級アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｑＲ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又は場合により低級アルキルにより置換された五員ヘテロアリールであり（ここで、Ｒは、シアノ、ジ−低級アルキルアミノ又はピロリジン−１−イルである）；
Figure 0005399518
は、六〜九員のモノ又はビ−複素環式基であり（ここで、Ｘは、炭素原子、ＳＯ２又はＮ若しくはＯから成る群より選択されるさらなるヘテロ原子でありうる）；
Ｘが、炭素原子、Ｏ、ＳＯ２又は非置換のＮの場合、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、シアノ、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、フェニルであるか、又はピペリジニル−２−オンより選択される複素環式基であり；
Ｘが、Ｒ５により置換されたＮ原子の場合、
Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、アリール又は五若しくは六員ヘテロアリール又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり（但し、ｑは２又は３である）；
Ｒ／Ｒ’は、相互に独立して水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ｙは、−ＣＨ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７’）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合によりシアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ又はアミノにより置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−低級アルキル若しくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ７’は、水素、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、又はＣ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合によりシアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ又はアミノにより置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ８は、水素若しくは低級アルキルであるか；又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって五若しくは六員非芳香環を形成することがあるか、又は
Ｒ６及びＲ７’は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって五若しくは六員非芳香環を形成することがあり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが２又は３の場合、Ｒ４は同一でも異なっていてもよく；
ｍは、１又は２であり；ｍが２の場合、Ｒ５は同一でも異なっていてもよく；
ｏは、１、２又は３であり；ｏが２又は３の場合、Ｒ２は同一でも異なっていてもよく；
ｐは、１、２又は３であり；ｐが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも異なっていてもよく；
ｑは、１、２又は３であり；
ｓは、０、１、２、３又は４であり；
ｔは、０若しくは１であるか、又は２（ｕが０の場合）であるか；或いは
ｕは、０又は１（ｔが１の場合）である］
で示される化合物又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体若しくは互変異性形態である。
式Ｉで示される本発明の化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、当技術分野で公知の方法により、例えば
ａ） 式
Figure 0005399518
で示される化合物を、式Ａ−Ｈａｌで示される対応する化合物とカップリングさせて、式
Figure 0005399518
で示される化合物とすること（ここで、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、その他の定義は上記と同義である）、及び得られた化合物を所望により薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む、方法の変形により調製することができる。
一般的な合成スキーム：
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。反応及び結果として生じた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に公知である。以下の工程の説明に使用される置換基及び指数は、そうでないことが示されない限り、本明細書前述の意味を有する。
さらに詳細には、式Ｉで示される化合物は、下記方法、実施例に示す方法又は上記の類似方法により製造することができる。個別の反応段階に適した反応条件は、当業者に公知である。同様に、記載された反応に影響する、文献に記載された反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）を参照されたい。記載された反応は、広い範囲の温度にわたって実施することができるので、厳密な反応温度は本発明に重要ではない。記載された反応を−７８℃〜還流の温度範囲で実施することが好都合である。反応に必要な時間もまた、多数の要因に応じて、特に反応温度及び試薬の性質に応じて広く変化する可能性がある。しかし、記載された中間体及び化合物を得るには、普通は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。反応の順序は、スキーム１に示された順序に限定されるわけではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応段階の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、或いは下記方法に類似の方法、明細書若しくは実施例に引用された参照に記載された方法、又は当業界で公知の方法により調製することができる。
Figure 0005399518
ａ） ケト−エステルＩＩを塩基性条件で無水トリフル酸と反応させ、続いてパラジウム触媒下でボロン酸と反応させて誘導体ＩＩＩを得ることが好都合である。
ｂ） ＩＩＩにおけるエステル官能基を塩基性水性条件で切断し、酸誘導体ＩＶを得る。
ｃ） ＩＶにおける二重結合を還元してＶを得ることは、いくつかの金属触媒及び水素を用いた様々な条件下で、可変圧力下で行うことができる。キラリティーはこの段階で誘導することができる。
ｄ） この段階でのＲ３の導入は、いくつかの方法で行うことができる。Ｒ３＝Ｈについては、Ｖを、中間体として構築されたエステルに変換することが好都合であり、それを場合により塩基性条件でエピマー化し、続いて対応するアルコールＶＩＩに還元することができる。Ｒ３＝アルキルの場合、酸Ｖを場合によりそれぞれのワインレブ（Weinreb）アミドに変換することができ、それをアルキル−グリニャール試薬と反応させてケトンＶＩを得ることができ、それを場合によりこの段階でエピマー化することができる。結果として生じたケトンを還元して対応するアルコールＶＩＩとすることができる。
ｅ） アルコールＶＩＩは、様々な方法でエーテル誘導体ＶＩＩＩに変換することができる。本発明者らは、求核置換反応又は光延反応を行うことが好都合であることが分かっている。
ｆ） 誘導体ＶＩＩＩの変換は、様々な方法でのＮ−ベンジル基の除去及びそれに続く様々な条件下での適切なＡ−Ｘとのカップリングにより行って、最終化合物Ｉを得ることができる。
ｇ） アミンＩＸを得るためのＶＩにおけるケトン官能基の転換は、様々な条件下で行うことができるが、本発明者らは、ＶＩからそれぞれのオキシムを調製し、続いてそれを還元することが好都合であることが分かっている。
ｈ）アミンＩＸを好都合には芳香族求電子体とカップリングさせてＡｒ１（Ｒ２）ｏを導入することができる。続いて、これらの誘導体の変換は、様々な方法でＮ−ベンジル基を除去し、続いて様々な条件下で適切なＡ−Ｘとカップリングさせて最終化合物Ｉを得ることによって行うことができる。
実施例１
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 0005399518
ａ） １−ベンジル−５−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005399518
１５００ml 四つ口フラスコ（機械撹拌機をそなえた）中で、Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジン−カルボン酸エチル（Ｎａ２ＣＯ３／ＣＨ２Ｃｌ２水溶液による抽出でＨＣｌ−塩から）２２ｇ（８４．２mmol）及びＤＩＰＥＡ ４３．５ml（２５２mmol）をＤＣＭ ３００mlに溶解した。琥珀色の溶液を−２０℃〜−３０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物２８．５ｇ（１０１mmol）を４５分間かけて滴下した。暗褐色の溶液を−２０℃／−３０℃で２時間撹拌した。水３００ml及び１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液３００mlを加え、混合物を５〜１０℃で１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ １５０mlで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固し、ジオキサン５００mlに溶解した。４−クロロフェニルボロン酸１５．８ｇ（１０１mmol）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ）９３ml及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３．８ｇ（３．３６mmol）を加え、混合物を一晩加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を氷水４００ｇで希釈し、酢酸エチル４００mlで２回抽出した。有機層をブライン５００mlで１回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾液を蒸発乾固した。黒色の油状物をisolute ＨＭ−Ｎ ６０ｇに吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、粘性で黄色の油状物として、標記化合物１４．６ｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １−ベンジル−５−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸
Figure 0005399518
ＴＨＦ １５ml中の１−ベンジル−５−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル０．５５５ｇ（１．２６mmol）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ２６１mg（６．２mmol）、及び水５mlの混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに取り、ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、蒸発乾固し、残留物をアセトニトリル、水及びギ酸から形成された傾斜で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物０．２５４ｇ（５０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005399518
１８５mlのステンレススチールオートクレーブを、アルゴン下、１−ベンジル−５−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸の塩酸塩（７．００ｇ、２１．３６mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ−２−フリルホスフィン）］（８１．３０mg、０．１１mol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ−２−フリルホスフィン）］（８１．３０mg、０．１１mol）、トリエチルアミン（３．００ml、２１．４２mmol）及びメタノール（１２０ml）で、グローブボックス（Ｏ２含有量＜２ppm）中で、装填した。水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間実施した。圧力を解放した後、白色の懸濁液を蒸発乾固し、粗標記化合物９．５８ｇを得た。粗生成物を１Ｍ ＮａＯＨ（４５ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（５０ml）を加え、水層を分離し、水（２５０ml）で希釈した。撹拌下、２Ｍ ＨＣｌ（２０．５ml）を加えた（ｐＨ値＝６．０）。形成された沈殿物を濾別し、水（５０ml）で洗浄した。フィルターケーキをメタノール（１００ml）で溶解し、無色の溶液を蒸発乾固して、標記化合物５．１３ｇ（７０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005399518
磁気撹拌子を有する５００ml丸底フラスコ中で、（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（ＳＭ０５０／４Ａ）３ｇ（９mmol）を、メタノール１００mlに懸濁した。１．２５Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ ５０mlを加え、混合物を、還流下（７６℃）、一晩撹拌した。さらに１．２５Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ ５０mlを加え、反応混合物を２４時間還流し続けた。溶媒を蒸発させて除去し、褐色の残留物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液２００ml及び４Ｎ ＮａＯＨ水溶液５mlで希釈した。混合物を酢酸エチル２００mlで３回抽出した。合わせた有機層をブライン１５０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物２．７４ｇ（８８％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｅ） （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005399518
Ｎ２雰囲気下、磁気撹拌子を有する２５０ml丸底フラスコ中で、（（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル１．５ｇ（４．３mmol）をメタノール５０mlに溶解し、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ）０．７mlを加えた。溶液を還流下４時間撹拌した。さらにＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ）１mlを加え、還流を１日間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を水４０mlに溶解した。ｐＨをＮａＯＨでｐＨ＝１２に調整し、混合物を酢酸エチル５０mlで２回抽出した。合わせた有機層をブライン３０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物１．３８８ｇ（９２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｆ） ［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール
Figure 0005399518
Ｎ２雰囲気下、磁気撹拌子を有する三つ口の１５０mlフラッシュ丸底フラスコ中で、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル１．３８８ｇ（４mmol）を、ＴＨＦ ３０mlに溶解し、ＬｉＡｌＨ４ ３２mgを−５℃で５回加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、室温に１時間で温めた。明緑色の溶液を０℃に冷却し、水５０ml及びＮａ２ＣＯ３飽和水溶液１５mlを滴下した。１５分後、溶液を室温に温め、酢酸エチル７５mlで２回抽出した。合わせた有機層をブライン３０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られた粘性油状物を酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカで濾過した。標記化合物１．２３ｇ（９６％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｇ） ２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−５−クロロ−ピリジン
Figure 0005399518
磁気撹拌及び不活性雰囲気を有する１００ml四つ口丸底フラスコ中において、ポリマー結合トリフェニルホスフィン１．３ｇをＴＨＦ １５ml中で撹拌した。ＴＨＦ ８ml中のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル５１４mg（２．２３mmol）の溶液及びＴＨＦ １０ml中の５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン２７１mg（２．１mmol）の溶液を０〜５℃で加えた。混合物を０℃〜５℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ ８ml中の［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール４４１mg（１．４mmol）を加えた。氷浴を除去し、褐色を帯びた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をデカライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物を、酢酸エチル／トルエンで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物０．３ｇ（５０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．３／４２７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｈ） ５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩
Figure 0005399518
Ｎ２雰囲気下、磁気撹拌子を有する１０ml丸底フラスコ中で、２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−５−クロロ−ピリジン６０mg（０．１４mmol）をトルエン１mlに溶解した。１−クロロエチル−クロロホルマート２３ul及びＤＩＰＥＡ３１ulを加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残留物をメタノール１mlに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３（２Ｎ）で溶離するシリカで精製し、生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物３５mg（６７％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０８．０／３３７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｉ） ［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 0005399518
ＤＭＦ ２ml中の４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸１８mg（０．０８mmol）、ＨＡＴＵ ４３mg（０．１１mmol）、ＤＩＰＥＡ ０．１ml及び５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩３２mg（０．０９mmol）の混合物を室温で一晩反応させた。混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成された傾斜で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣに付し、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物３２mg（６４％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 0005399518
ａ） ２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 0005399518
２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−５−クロロ−ピリジン（実施例１、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール及び５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．３／４６１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン；塩酸塩
Figure 0005399518
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩（実施例１、工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジンから明黄色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０８．０／３７１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン；塩酸塩及び４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（市販）から無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３
｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
Figure 0005399518
ａ） １−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005399518
ＤＣＭ ２００ml中の１−メチル−シクロプロパンカルボン酸１４．４ｇ（０．１４４mol）の撹拌した溶液にＥＤＣ ２７．１ｇ（０．１４１mol）、ＨＯＢｔ １９．１０ｇ（０．１４１ｇ）及びＥｔ３Ｎ ３５．９３ml（０．２５９mol）を加えた。室温で１時間後、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１８．９ｇ（０．１２mol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）に付し、標記化合物２６．１ｇ（９２％）を明黄色の油状物として得た。
ｂ） １−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005399518
ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、水（１／１／１）５００ml中の１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２６．０９ｇ（０．１０９mol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ６．８６ｇ（０．１６３mol）を加えた。室温で１時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに取り、有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、標記化合物１９．８ｇ（８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン；塩酸塩及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４
｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５
（４−｛（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
Figure 0005399518
ａ） （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
Figure 0005399518
磁気撹拌子を有する１００ml丸底フラスコ中で、（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸９００mg（２．７２mmol）及びＨＡＴＵ １．１４ｇ（３mmol）を乾燥ＤＭＦ ２０mlに溶解した。緑色がかった溶液を１５分間撹拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３２０mg（３．２８mmol）及びＤＩＰＥＡ２．３２mlを加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、高真空下で濃縮した。緑色の粘性油状物を酢酸エチル６０ml及び５％ ＮａＨＣＯ３水溶液７５mlに取った。水層を分離し、酢酸エチル６０mlで１回抽出した。合わせた有機層を１％ ＡｃＯＨ／水溶液７５mlで洗浄し、ブライン１００mlで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘプタンから形成された傾斜で溶離するシリカで精製し、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物９９０mg（９７％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノン
Figure 0005399518
不活性雰囲気下、磁気撹拌子を有する５０ml 四つ口フラスコ（火力乾燥した）に、ＴＨＦ １５ml中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド９９０mg（２．６５mmol）を入れた。明黄色の溶液を−４０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド２．２ml（ジエチルエーテル中３Ｍ）を５分間かけて滴下した。反応物を０℃に２時間かけてゆっくりと温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液２０mlでゆっくりとクエンチし、水１０ml及び酢酸エチル１０mlで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル３０mlで１回抽出した。合わせた有機層をブライン５０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空下で濃縮して、更に精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノン
Figure 0005399518
（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程ｅ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノンから、ＮａＯＭｅでエピマー化して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８．２／３３０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） （ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール
Figure 0005399518
不活性雰囲気下、磁気撹拌子を有する１００ml四つ口フラスコ（火力乾燥させた）に、ＴＨＦ２５ml中の１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノン８３５mg（２．５４mmol）を入れた。黄色の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４３４mg（０．８９mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、０℃〜１５℃で３０分間撹拌した。０℃で酢酸エチル１０mlを滴下し、続いてＴＨＦ：水 ９：１ ５ml、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液１ml及び水１mlを滴下した。混合物を４０〜５０℃で３０分間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。混合物を濾別し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ、メタノール、ＮＨ３水溶液から形成された傾斜で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物４６６mg（５５％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｅ） ２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン
Figure 0005399518
不活性雰囲気下、磁気撹拌を有する５０ml三つ口丸底フラスコ（火力乾燥させ）中において、ＴＨＦ １０ml中のポリマー結合トリフェニルホスフィン１０８０mg（３mmol／ｇ）に、ＴＨＦ ５ml中のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル５０２mg（２．１８mmol）及びＴＨＦ１０ml中の５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン２６５mg（２．０４mmol）を０〜５℃で加えた。褐色を帯びた懸濁液を０〜５℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ５ml中の（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール４５０mg（１．３６mmol）を加え、氷浴を除去し、反応物を室温で６３時間撹拌した。懸濁液をDicalit-filterで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ｉ−プロパノール及びヘプタンから形成された傾斜で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物４８０mg（８０％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｆ） ５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン
Figure 0005399518
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩（実施例１、工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジンから明黄色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２．２／３５１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｇ） （４−｛（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６
（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
Figure 0005399518
標記化合物を、エタノール／ヘプタンで溶離するChiralpak ADのクロマトグラフィーにより、（４−｛（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン（実施例５）からオフホワイトの泡状物として評価した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７
（４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
Figure 0005399518
標記化合物を、エタノール／ヘプタンで溶離するChiralpak ADのクロマトグラフィーにより、（４−｛（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン（実施例５）から明黄色の泡状物として評価した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８
（４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
Figure 0005399518
ａ） （３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005399518
（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（実施例１（ｃ））の合成と同様にして、標記化合物を、ルテニウム触媒（［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ−２−フリルホスフィン）］）下、１−ベンジル−５−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸の水素化により調製した。標記化合物を更に精製しないで続く工程で使用した。
ｂ） （３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
Figure 0005399518
（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（実施例５（ａ））の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸及びメトキシメチルアミンから調製した。標記化合物を褐色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノン
Figure 0005399518
１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノン（実施例５（ｃ））の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド及びメチルマグネシウムブロミドから、メタノール中のＮａＯＭｅを用いるエピーマー化をして、調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） （Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール
Figure 0005399518
（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール（実施例５（ｄ））の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノンから、ＬｉＡｌＨ４の還元により合成した。（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノールを明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノールを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｅ） ２−｛（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン
Figure 0005399518
ＤＭＦ ２ml中のＮａＨ（鉱油中の５５％懸濁液）６９mg（１．７mmol）、（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール３５９mg（１．０８mmol）及び２，５−ジクロロピリジン２２５mg（１．５２mmol）の混合物を４０℃で２０時間撹拌した。更に２，５−ジクロロピリジン０．２当量を加え、撹拌を６０℃で２０時間続けた。蒸発させた後、残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成された傾斜で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物２０５mg（４３％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｆ） ５−クロロ−２−｛（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン
Figure 0005399518
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩（実施例１、工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を２−｛（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジンから黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｇ） （４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を５−クロロ−２−｛（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸から白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９
（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
Figure 0005399518
ａ） （３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005399518
（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（実施例１（ｃ））の合成と同様にして、標記化合物を、ルテニウム触媒（［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ−２−フリルホスフィン）］）下、１−ベンジル−５−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸の水素化により調製した。標記化合物を更に精製しないで続く工程で使用した。
ｂ） （３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
Figure 0005399518
（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（実施例５（ａ））の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸及びメトキシメチルアミンから調製した。標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノン
Figure 0005399518
１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノン（実施例５（ｃ））の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド及びメチルマグネシウムブロミドから、メタノール中のＮａＯＭｅを用いる連続エピーマー化をして、調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） （Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール
Figure 0005399518
（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール（実施例５（ｄ））の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、ＬｉＡｌＨ４での還元により、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノンから合成した。（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノールをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノールを無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｅ） ２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン
Figure 0005399518
２−｛（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジンの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び２，５−ジクロロピリジンから無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｆ） ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン
Figure 0005399518
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩（実施例１、工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジンから明黄色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｇ） （４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸から白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
Figure 0005399518
ａ） ２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン
Figure 0005399518
２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジンの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンから無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン
Figure 0005399518
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩（実施例１、工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジンから、各ＨＣｌ塩としての明褐色の泡状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン及び６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（ＷＯ２００９０１９１６３）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン及び４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（市販）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン及び４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸（市販）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１３
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン及び５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１４
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＷＯ２００９０２４５０２）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１５
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン及び４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（市販）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１６
（４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
Figure 0005399518
ａ） ２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 0005399518
２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジンの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オールから無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 0005399518
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩（実施例１、工程ｈ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジンから、各ＨＣｌ塩としてのオフホワイトの泡状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） （４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１７
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン及び６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（ＷＯ２００９０１９１６３）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１８
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン及び４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（市販）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１９
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン及び４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸（市販）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２０
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン及び５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２１
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＷＯ２００９０２４５０２）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２２
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン及び４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（市販）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２３
６−（（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
Figure 0005399518
ａ） ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
Figure 0005399518
２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジンの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び６−ヒドロキシ−ニコチノニトリルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
Figure 0005399518
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩（実施例１、工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジンから、各ＨＣｌ塩としての白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ６−（（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２４
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル及び６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（ＷＯ２００９０１９１６３）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２５
６−（（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル及び４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（市販）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２６
６−（（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル及び４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸（市販）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２７
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル及び５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２８
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＷＯ２００９０２４５０２）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２９
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル及び４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（市販）から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３０
［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノン
Figure 0005399518
ａ） １−ベンジル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005399518
１−ベンジル−５−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ａ））の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、エチル Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジン−カルボキシラート（市販）及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸からの黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005399518
エタノール１５０ml中の１−ベンジル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル２．７３ｇ（７．６mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）６００mgで水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固し、標記化合物２ｇ（８７％）を得て、これを更に精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
Figure 0005399518
ＴＨＦ ６０ml中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２ｇ（７．４mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル１．７８ｇ（８．１mmol）及び触媒量のＤＭＡＰの混合物を室温で撹拌した。蒸発させた後、残留物を、ヘプタン及びＴＢＭＥから形成された傾斜で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーに付して、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物２．２ｇ（８０％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０．１［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋］。
ｄ） （３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
Figure 0005399518
メタノール６０ml中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル４−エチルエステル２．２ｇ（５．９mmol）とＮａＯＭｅ（メタノール中５．４Ｎ）０．１８mlの混合物を、最初に室温で撹拌し、その後還流下で出発物質が消費されるまで撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成された傾斜で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーに付して、生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物１．５ｇ（７１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５６．１［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋］。
ｅ） （３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005399518
ＴＨＦ ５０ml中の（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ｄｉカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステル１．５ｇ（４．２mmol）とＬｉＡｌＨ４ ０．１６ｇ（４．２mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル、ＴＨＦ、水及びＮａＯＨ水溶液を加えた。Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物を濾別し、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成された傾斜で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーに付して、生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物１．０６ｇ（７７％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２８．１［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋］。
ｆ） （３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005399518
ＴＨＦ ７０ml中の（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１ｇ（３mmol）、５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン０．５９ｇ（４．５mmol）、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート１．１ｇ（４．８mmol）及びトリフェニルホスフィン（ポリマー結合）２．４２ｇ（５mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をdecaliteで濾過し、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成された傾斜で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーに付して、生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物１．２ｇ（９１％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｇ） ５−クロロ−２−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩
Figure 0005399518
メタノール１５ml中の（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．２ｇ（２．７mmol）の溶液を、ジオキサン中のＨＣｌ ６．８ml（４Ｎ）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を得て、これを更に精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｈ） ［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩及び４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（市販）からオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３１
［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩及び４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（市販）からオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３２
｛４−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）からオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３３
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−カルボニトリル
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩及び５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）からオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３４
［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＷＯ２００９０２４５０２）からオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３５
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩及び６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（ＷＯ２００９０１９１６３）からオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３６
４−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−カルボニトリル
Figure 0005399518
［（３ＲＳ、４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩及び４’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）からオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３７
［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
Figure 0005399518
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005399518
メタノール２５０ml中の、１−ベンジル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 2513-2518）；塩酸塩３．６ｇ（１．０３mmol）、メタノール中のＨＣｌ １６．６ml（１．２５Ｎ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。更にメタノール中のＨＣｌ １６．６ml（１．２５Ｎ）を加え、混合物を７０℃で撹拌し、続いてＰｄ／Ｃ（１０％）３６０mg、Ｈ２で室温にて４４時間水素化した。混合物を濾別し、蒸発乾固し、標記化合物２．３ｇ（９４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
Figure 0005399518
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、二炭酸ジ−tert−ブチル及び触媒量のＤＭＡＰから無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３８．１［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋］。
ｃ） ３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
Figure 0005399518
（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステルから、メタノール中のＮａＯＭｅでのエピマー化して、７：３のcis：trans混合物としての無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３８．１［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋］。
ｄ） ３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005399518
（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステルから、還元により、無色の粘性油状物（７：３のcis：trans混合物）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１０．１［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋］。
ｅ） ４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005399518
（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンとのMitsunobu反応により、無色の粘性油状物（７：３のcis：trans混合物）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｆ） ５−クロロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩
Figure 0005399518
５−クロロ−２−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルからオフホワイトの泡状物（７：３のcis：trans混合物）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｇ） ［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）からオフホワイトの固体（７：３のcis：trans混合物）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３８
［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン及び４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（市販）からオフホワイトの固体（７：３のcis：trans混合物）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３９
［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＷＯ２００９０２４５０２）からオフホワイトの固体（７：３のcis：trans混合物）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４０
［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
Figure 0005399518
ａ） １−ベンジル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005399518
１−ベンジル−５−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、エチル Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジン−カルボキシラート及び４−メトキシフェニルボロン酸から黄色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005399518
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１−ベンジル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルから、Ｐｄ／Ｃによる水素化により、無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
Figure 0005399518
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、二炭酸ジ−tert−ブチル及び触媒量のＤＭＡＰから無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４．１［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋］。
ｄ） ３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
Figure 0005399518
（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステルから、エタノール中のＮａＯＥｔとのエピマー化をして、１：１のcis：trans混合物としての無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４．１［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋］。
ｅ） ４−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005399518
（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステルから、還元により、無色の粘性油状物（１：１のcis：trans混合物）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２．１［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋］。
ｆ） ４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005399518
（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンとのMitsunobu反応により、無色の粘性油状物（１：１のcis：trans混合物）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｇ） ５−クロロ−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン，塩酸塩
Figure 0005399518
５−クロロ−２−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルからオフホワイトの泡状物（１：１のcis：trans混合物）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｈ） ［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン、塩酸塩及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）からオフホワイトの固体（１：１のcis：trans混合物）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４１
［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン、塩酸塩及び４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（市販）からオフホワイトの固体（１：１のcis：trans混合物）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４２
４−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン、塩酸塩及び５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）からオフホワイトの固体（１：１のcis：trans混合物）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４３
［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン塩酸塩及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＷＯ２００９０２４５０２）からオフホワイトの固体（１：１のcis：trans混合物）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４４
［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
Figure 0005399518
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005399518
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１−ベンジル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 2513-2518）から、Ｐｄ／Ｃでの水素化により、無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
Figure 0005399518
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、二炭酸ジ−tert−ブチル及び触媒量のＤＭＡＰから無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４．１［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋］。
ｃ） （３ＳＲ，４ＳＲ）−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
Figure 0005399518
（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステルから、エタノール中のＮａＯＥｔでのエピマー化をして、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４．１［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋］。
ｄ） （３ＳＲ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシメチル−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005399518
（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステルから、還元により、無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．０［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
ｅ） （３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005399518
（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシメチル−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンとのMitsunobu反応により、無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｆ） ５−クロロ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フェニル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン，塩酸塩
Figure 0005399518
５−クロロ−２−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルからオフホワイトの泡状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｇ） ［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フェニル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン，塩酸塩及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）からオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４５
［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フェニル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン，塩酸塩及び６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（ＷＯ２００９０１９１６３）からオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４６
［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フェニル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン，塩酸塩及び４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（市販）からオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４７
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フェニル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン，塩酸塩及び５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）からオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４８
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フェニル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン，塩酸塩及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＷＯ２００９０２４５０２）からオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４９
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
ａ） （３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン
Figure 0005399518
２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジンの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び３，４−ジクロロ−フェノールから、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理してベンジル保護基を除去して調製し、更に精製しないで続く工程で使用した。
ｂ） ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン及び５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）から黄色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５０
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル（実施例４９）の合成について記載した手順と同様にして、各ピペリジン誘導体を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び４−トリフルオロメチル−フェノールからMitsunobu反応により調製し、続いてベンジル基を、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理して切断した。５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）とカップリングし、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５１
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル（実施例４９）の合成について記載した手順と同様にして、各ピペリジン誘導体を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び４−シアノ−フェノールからMitsunobu反応により調製し、続いてベンジル基を、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理して切断した。５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）とカップリングし、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５２
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル（実施例４９）の合成について記載した手順と同様にして、各ピペリジン誘導体を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジンからMitsunobu反応により調製し、続いてベンジル基を、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理して切断した。５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）とカップリングし、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５３
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル（実施例４９）の合成について記載した手順と同様にして、各ピペリジン誘導体を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び４−フルオロ−フェノールからMitsunobu反応により調製し、続いてベンジル基を、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理し切断した。５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）とカップリングし、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５４
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル（実施例４９）の合成について記載した手順と同様にして、各ピペリジン誘導体を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び３，４−ジフルオロ−フェノールからMitsunobu反応により調製し、ベンジル基を、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理して切断した。５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）とカップリングし、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５５
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518

４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル（実施例４９）の合成について記載した手順と同様にして、各ピペリジン誘導体を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び４−クロロ−フェノールからMitsunobu反応により調製し、続いてベンジル基を、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理して切断した。５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）とカップリングし、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６５．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５６
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル（実施例４９）の合成について記載した手順と同様にして、各ピペリジン誘導体を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び３−フルオロ−フェノールからMitsunobu反応により調製し、続いてベンジル基を、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理して切断した。５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）とカップリングし、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５７
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−１−ｐ−トリルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル（実施例４９）の合成について記載した手順と同様にして、各ピペリジン誘導体を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び４−メチル−フェノールからMitsunobu反応により調製し、続いてベンジル基を、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理して切断した。５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）とカップリングし、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５８
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル（実施例４９）の合成について記載した手順と同様にして、各ピペリジン誘導体を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び５−メチル−ピリジン−２−オールからMitsunobu反応により調製し、続いてベンジル基を、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理して切断した。５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）とカップリングし、標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５９
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル（実施例４９）の合成について記載した手順と同様にして、各ピペリジン誘導体を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び１Ｈ−インドール−５−オールからMitsunobu反応により調製し、続いてベンジル基を、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理して切断した。５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）とカップリングし、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６０
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル（実施例４９）の合成について記載した手順と同様にして、各ピペリジン誘導体を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び４−クロロ−３−フルオロ−フェノールからMitsunobu反応により調製し、続いてベンジル基を、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理して切断した。５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）とカップリングし、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６１
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル（実施例４９）の合成について記載した手順と同様にして、各ピペリジン誘導体を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び５−フルオロ−ピリミジン−２−オールからMitsunobu反応により調製し、続いてベンジル基を、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理して切断した。５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）とカップリングし、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６２
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
ａ） １−ベンジル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸、塩酸塩
Figure 0005399518
１−ベンジル−５−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１−ベンジル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルから、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでけん化し、続いてジエチルエーテル中のＨＣｌを用いて塩を形成して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） （３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005399518
（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（実施例１（ｃ））の合成と同様にして、標記化合物を、ルテニウム触媒（［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ−２−フリルホスフィン）］）下、１−ベンジル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸，塩酸塩の水素化により調製した。標記化合物を更に精製しないで続く工程で使用した。
ｃ） （３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
Figure 0005399518
（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（実施例５（ａ））の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸及びメトキシメチルアミンから調製した。標記化合物を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） １−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノン
Figure 0005399518
１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノン（実施例５（ｃ））の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド及びメチルマグネシウムブロミドから、メタノール中のＮａＯＭｅを用いるエピマー化をして調製した。標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｅ） （Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール
Figure 0005399518
（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール（実施例５（ｄ））の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノンから、ＬｉＡｌＨ４で還元して合成した。（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノールを明黄色のロウ状の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノールを明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｆ） ４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル（実施例４９）の合成について記載した手順と同様にして、各ピペリジン誘導体を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び５−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリジンからMitsunobu反応により調製し、続いてベンジル基を、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理して切断し、５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジンを得た。５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）とカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６３
｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）からオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６４
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ピリジン及び６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（ＷＯ２００９０１９１６３）から明褐色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６５
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル（実施例４９）の合成について記載した手順と同様にして、各ピペリジン誘導体を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール及び３−シアノ−６−ヒドロキシ−ピリジンから、Mitsunobu反応により調製し、続いてベンジル基を、１−クロロエチル−クロロホルマート、ＤＩＰＥＡ及びメタノールで処理して切断し、６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリルを得た。５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）とカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６６
６−（（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）から、明褐色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６７
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
Figure 0005399518
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル及び６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（ＷＯ２００９０１９１６３）から明褐色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６８及び実施例６９
４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル及び４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
Figure 0005399518
ａ） １−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノンオキシム
Figure 0005399518
エタノール２５ml中の１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノン２ｇ（６．１mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．８６９ｇ（１２．５mmol）及び酢酸ナトリウム１．０３ｇ（１２．５mmol）の混合物を、２時間加熱還流した。室温に冷ました後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を蒸発させ、標記化合物１．６ｇ（７７％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチルアミン
Figure 0005399518
メタノール３００ml中の１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノンオキシムの溶液１．６ｇ（４．７mmol）を、ラネーニッケルにより水素化した（３．５bar、３０℃、２３時間）。混合物を濾過し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、メタノール及びＮＨ３水溶液から形成された傾斜で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物０．７ｇ（４５％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ６−｛１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル
Figure 0005399518
ＤＭＦ３．５ml中の１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチルアミン６１０mg（１．８mmol）、２−ブロモ−５−シアノ−ピリジン１．１８ｇ（２．８mmol）及びＤＩＰＥＡ０．８３８ｇ（２．８mmol）の混合物を６０℃に３日間加熱した。混合物を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、メタノール及びＮＨ３水溶液から形成された傾斜で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物０．５２６ｇ（６６％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） ６−｛１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル
Figure 0005399518
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ピリジン；塩酸塩（実施例１、工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−｛１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリルから明黄色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｅ） ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル及び４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、ヘプタン／エタノールで溶離するchiral pak ADの分取ＨＰＬＣによるその後の分離により、６−｛１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル及び５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）から調製して、４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］そして４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
上に言及したように、式Ｉで示される化合物及びその薬学的に利用可能な付加塩は、貴重な薬理学的性質を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）レセプターのアンタゴニストであることが見出された。本明細書後述の試験によりそれらの化合物を検討した。
実験手順
本明細書後述の試験によりそれらの化合物を検討した。
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１の競合結合アッセイ
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（カタログ番号ＴＲＫ１０３５、比活性：７４．０Ci/mmol、Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）及びリコンビナントヒトＮＫ３レセプターを一過性発現しているＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を用いて、ｈＮＫ３レセプター結合実験を実施した。解凍後、膜ホモジェネートを４℃、４８，０００×ｇで１０分間遠心分離し、ペレットを５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μMホスホラミドン、０．１％ ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して最終アッセイ濃度５μgタンパク質／ウェルとした。阻害実験について、膜を放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度の［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１及び１０濃度の阻害化合物（０．０００３〜１０μM）（合計反応体積５００μl）と共に室温（ＲＴ）で７５分間インキュベーションした。インキュベーションの終了時に、Filtermate 196ハーベスター（Packard BioScience）を用いてユニットフィルター（ＧＦ／Ｃフィルターが結合した９６ウェル白色マイクロプレートを０．３％ ＰＥＩ＋０．３％ ＢＳＡ中で１時間予備インキュベーションしたもの、Packard BioScience, Meriden, CT）上に膜を濾過し、氷冷した５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で４回洗浄した。両放射性リガンドについて１０μM ＳＢ２２２２００の存在下で非特異性結合を測定した。４５μlのmicroscint 40（Canberra Packard S.A., Zuerich、Switzerland）を添加し、１時間振盪した後に、フィルター上の放射能をPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数（５分）し、クエンチングを補正した。ヒルの式により阻害曲線をあてはめた：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）［式中、ｎＨ＝Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を使用したときの傾き係数］。ＩＣ５０値は、阻害曲線から得られ、親和性定数（Ｋｉ）値は、Cheng-Prussoffの式を使用して計算した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）［式中、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、飽和等温線から得られた、レセプターでのその解離定数である。全ての実験を２回の繰り返しで行い、個別のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を計算した。
ｈＮＫ−３レセプターの親和性が＜０．０１０μＭの好ましい化合物のいくつかの結果を以下の表１に示した。
Figure 0005399518
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と一緒に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような賦形剤として使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微結晶性セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。

Claims (17)

  1. 式Ｉ
    Figure 0005399518
    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニルであり；
    Ａｒ２は、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニルであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり；
    Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されたフェニルであるか、又は場合により低級アルキルにより置換された五員ヘテロアリールであるか、又は場合によりハロゲンにより置換されたアリールであり；
    Figure 0005399518
    は、六員複素環式基であり（ここで、Ｘは、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）である）；
    Ｒ６は、水素であり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ７’）−であり；
    Ｒ７’は、場合によりシアノにより置換された六員ヘテロアリール基又はＣ（Ｏ）−シクロアルキルであり（ここで、該シクロアルキル基は、場合により低級アルキルにより置換されている）、
    ｎは、１であり；
    ｍは、１であり；
    ｏは、１であり；
    ｐは、１であり；
    ｓは、０であり；
    ｔは、１であり；
    ｕは、１であり；
    ここで、ヘテロアリールとは、５又は６個の環原子を含む一つ又は複数の縮合環（そのうち少なくとも一つの環は本質的に芳香族である）から成る環式芳香族炭化水素基であって、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む環式芳香族炭化水素基を意味する］
    で示される化合物又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体若しくは互変異性形態。
  2. 式Ｉａ
    Figure 0005399518
    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニルであり；
    Ａｒ２は、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニルであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり；
    Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されたフェニルであるか、又は場合により低級アルキルにより置換された五員ヘテロアリールであるか、又は場合によりハロゲンにより置換されたアリールであり；
    ｎは、１であり；
    ｏは、１であり；
    ｐは、１である］
    で示される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体若しくは互変異性形態。
  3. 式Ｉｂ
    Figure 0005399518
    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニルであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり；
    Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
    Figure 0005399518
    は、六員複素環式基であり（ここで、Ｘは−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）である）；
    ｍは、１であり；
    ｏは、１であり；
    ｐは、１であり；
    ｓは、０である］
    で示される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体若しくは互変異性形態。
  4. 式Ｉｃ
    Figure 0005399518
    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニルであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり；
    Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ７’）−であり；
    Ｒ７’は、場合によりシアノにより置換された六員ヘテロアリール基又はＣ（Ｏ）−シクロアルキルであり（ここで、該シクロアルキル基は、場合により低級アルキルにより置換されている）；
    Ｒ６は、水素であり；
    ｐは、１であり；
    ｏは、１であり；
    ｔは、１であり；
    ｕは、１である］
    で示される請求項１記載の化合物又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体若しくは互変異性形態。
  5. 式Ｉａ［式中、Ａｒ１はピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニルであり、Ａｒ２はフェニルである］で示される請求項２記載の化合物。
  6. ［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
    ［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
    ｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
    ｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノン
    ｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
    ｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノン
    ６−（（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
    ６−（（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
    ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル又は
    ［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
    である、式Ｉａで示される請求項５記載の化合物。
  7. 式Ｉａ［式中、Ａｒ１及びＡｒ２の両方は、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニルである］で示される請求項２記載の化合物。
  8. ｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
    ｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン又は
    ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
    である、式Ｉａで示される請求項７記載の化合物。
  9. 式Ｉｂ［式中、Ａｒ１はピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニルであり、Ｘは−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）である］で示される請求項３記載の化合物。
  10. ｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
    ｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
    ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
    である、式Ｉｂで示される請求項９記載の化合物。
  11. 式Ｉｃ［式中、Ａｒ１はピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニルであり、ＹはＮＲ７’である］で示される請求項４記載の化合物。
  12. ｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
    ｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
    （４−｛（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
    （４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
    （４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
    ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ６−（（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
    ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ｛４−［（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
    ４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−カルボニトリル
    ４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−１−ｐ−トリルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
    ４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    ６−（（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル又は
    ４−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
    である、式Ｉｃで示される請求項１１記載の化合物。
  13. 式
    Figure 0005399518
    で示される化合物を式Ａ−Ｈａｌで示される対応する化合物とカップリングさせて、式
    Figure 0005399518
    で示される化合物とすること（ここで、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、その他の定義は請求項１に記載の通りである）、及び得られた該化合物を所望により薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の調製方法。
  14. 請求項１３記載の調製方法によって調製された、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  15. 請求項１〜１２のいずれか一項記載の一つ又は複数の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含む医薬。
  16. うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１５記載の医薬。
  17. うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
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