CN102282139A - 作为nk3受体拮抗剂的哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体。在式I中，Ar1为芳基或6元杂芳基；Ar2为芳基或6元杂芳基；R1为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基；R3为氢或低级烷基；R4为氢、低级烷基、任选被卤素取代的苯基，或者为任选被低级烷基取代的5元杂芳基，或者为任选被卤素取代的芳基；
Figure DDA0000076745740000011
为6元杂环基团，其中X为-N(SO2CH3)；R6为氢；Y为-N(R7’)-；R7’为任选被氰基取代的6元杂芳基，或C(O)-环烷基，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；n为1；m为1；o为1；p为1；s为0；t为1；u为1。已经发现，这些化合物对于NK-3受体拮抗剂有高活性，可以用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺乏多动症(ADHD)。

Description

作为NK3受体拮抗剂的哌啶衍生物
本发明涉及式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体：
Figure BDA0000076745730000011
其中
Ar1为芳基或6元杂芳基；
Ar2为芳基或6元杂芳基；
R1为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
R3为氢或低级烷基；
R4为氢、低级烷基、任选被卤素取代的苯基，或者为任选被低级烷基取代的5元杂芳基，或者为任选被卤素取代的芳基；
Figure BDA0000076745730000012
为6元杂环基团，其中X为-N(SO2CH3)；
R6为氢；
Y为-N(R7’)-
R7’为任选被氰基取代的6-元杂芳基，或者为C(O)-环烷基，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；
n  为1；
m  为1；
o  为1；
p  为1；
s  为0；
t  为1；
u  为1。
本发明包括式(I)化合物的所有立体异构形式(包括各非对映异构体和对映体)以及其外消旋和非外消旋混合物。
已经发现本发明的化合物是用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺乏多动症(ADHD)的高潜能的NK-3受体拮抗剂。
三种主要的哺乳动物速激肽(P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB))属于享有共同的COOH-末端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2的神经肽家族。作为神经递质，这些肽通过被称为NK-1、NK-2和NK-3的三种不同的神经激肽(NK)受体发挥其生物学活性。SP优先与NK-1受体结合，NKA优先与NK-2受体结合，NKB优先与NK-3受体结合。
NK-3受体特征在于主要在CNS中表达，已经表明其参与调控中枢单胺能系统。这些性质使得NK-3受体成为中枢神经系统障碍如焦虑、抑郁、双相性精神障碍、帕金森病、精神分裂症和疼痛的潜在靶标(Neurosci.Letters，2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，939-960；Neuroscience，1996，74，403-414；Neuropeptides，1998，32，481-488)。
精神分裂症是主要的神经精神病学障碍之一，以严重的和长期的精神损害为特征。这种破坏性疾病影响约1％的世界人口。症状开始于成人期早期，随后出现人际和社交功能障碍期。精神分裂症表现为幻听与幻视、偏执、妄想(阳性症状)、情感迟钝、抑郁、快感缺乏、语言贫乏、记忆与注意力缺陷以及回避社交(阴性症状)。
数十年来，科学家和临床医师一直致力于发现用于精神分裂症的药理学治疗的理想药物。但是，由于症状的多样性所造成的这些障碍的复杂性使得这些努力鲜有成效。就精神分裂症的诊断而言，没有特定的病灶特征，没有单一症状始终存在于所有患者中。因此，一直就将精神分裂症诊断为单一障碍还是诊断为多种不同的障碍进行讨论，但是仍无定论。用于精神分裂症的新药开发中的主要困难是缺乏关于这种疾病的原因和性质的知识。已经在药理学研究的基础上提出了一些神经化学假说，以便为相应疗法的开发提供理论支持：多巴胺、血清素和谷氨酸假说。但是考虑到精神分裂症的复杂性，对抗阳性与阴性表现和症状的功效可能需要适宜的多受体亲和性。此外，由于精神分裂症患者的坚持能力低，因此理想的抗精神分裂症药将优选具有允许每天给药一次的低剂量。
近些年来，文献中报道了用选择性NK1和NK2受体拮抗剂进行的临床研究，给出了对呕吐、抑郁、焦虑、疼痛与偏头痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的治疗结果。在利用NK1受体拮抗剂治疗化学疗法诱发的呕吐、恶心和抑郁以及利用NK2受体拮抗剂治疗哮喘中产生了最令人兴奋的数据。相反，直到2000年才有文献报道关于NK3受体拮抗剂的临床数据。Sanofi-Synthelabo的奥沙奈坦(SR 142，801)是第一种确定的强效的选择性非肽类NK3速激肽受体拮抗剂，可治疗精神分裂症，这在文献中有报道(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和PsychiatricDisorders Study 4，Schizophrenia，2003年6月，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。在II期试验中已经显示所申请的药物SR 142，801对精神分裂症的阳性症状如行为改变、妄想、幻觉、极端情绪、兴奋性运动活动(excited motor activity)和语无伦次有活性，但是在阴性症状的治疗中无活性，所述阴性症状是抑郁、快感缺乏、社会隔绝或记忆与注意力缺陷。
神经激肽-3受体拮抗剂已被描述为可用于疼痛或炎症以及精神分裂症(Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和Current Opinion inInvestigational Drugs，2001，2(7)，950-956956和Psychiatric Disorders Study4，Schizophrenia，2003年6月，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。
本发明的目的是新的式I化合物、它们的制备方法、以本发明的化合物为基础的药物及其制备方法以及式I化合物在控制或预防疾病如抑郁、疼痛、双相性精神障碍、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺乏多动症(ADHD)中的用途。
使用本发明的化合物的优选适应症是抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺乏多动症(ADHD)。
本说明书中所用的通用术语的下列定义在所述术语单独出现和组合出现时均适用。
本文所用的术语“低级烷基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的所述基团。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素代替的如上所定义的烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3等。优选的被卤素取代的低级烷基是具有1-4个碳原子的所述基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”代表具有3-7碳原子的饱和的碳环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“芳基”表示由一个或多个稠合的具有6-14个碳原子的环组成的、其中至少一个环在性质上是芳族环的环状芳族烃基，例如苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基或茚满基。优选的是苯基。
术语“5或6元杂芳基”表示由一个或多个稠合的具有6-14个环原子(优选具有5-10个环原子)的环组成的、其中至少一个环在性质上是芳族环的并且具有至少一个选自N、O或S的杂原子的环状芳族烃基，例如喹喔啉基、二氢异喹啉基、吡嗪-2-基、吡唑基、2，4-二氢吡唑-3-酮、吡啶基、哒嗪基、异唑基、苯并[1，3]二氧环戊烯、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、苯并三唑-5-基、吲哚基、苯并咪唑-5-基、[1，3，4]-二唑基、[1，2，4]-三唑-1-基、[1，6]萘啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑-1-基或苯并呋喃基。优选的5或6元杂芳基是吲哚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或[1，2，4]-二唑-3-基和5-基。
术语“6元杂环基团”表示哌嗪基。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等形成的盐。
本发明的式I化合物包括下列结构的化合物：
式Ia化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体：
其中
Ar1为芳基或6元杂芳基；
Ar2为芳基或6元杂芳基；
R1为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
R3为氢或低级烷基；
R4为氢、低级烷基、任选被卤素取代的苯基，或者为任选被低级烷基取代的5元杂芳基或者为任选被卤素取代的芳基；
n  为1；
o  为1；
p  为1。
式Ib化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体：
Figure BDA0000076745730000052
其中
Ar1为芳基或6元杂芳基；
R1为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
R3为氢或低级烷基；
Figure BDA0000076745730000061
为6元杂环基团，其中X为-N(SO2CH3)；
m  为1；
o  为1；
p  为1；
s  为0。
式Ic化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体：
Figure BDA0000076745730000062
其中
Ar1为芳基或6元杂芳基；
R1为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
R3为氢或低级烷基；
Y为-N(R7’)-；
R7’为任选被氰基取代的6元杂芳基，或C(O)-环烷基，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；
R6为氢；
p为1；
o为1；
t  为1；
u  为1。
优选的化合物为其中Ar1为6元杂芳基且Ar2为芳基的式Ia化合物，例如下列化合物：
[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000071
二唑-5-基)-苯基]-甲酮，
[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000072
二唑-5-基)-苯基]-甲酮，
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000073
二唑-5-基)-苯基]-甲酮，
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000074
二唑-3-基)-苯基]-甲酮，
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000075
二唑-5-基)-苯基]-甲酮，
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000076
二唑-3-基)-苯基]-甲酮，
6-((S)-1-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000077
二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈，
6-((S)-1-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000078
二唑-3-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈，
6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-(4′-氟-联苯-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈，或
[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮。
优选的化合物还为其中Ar1和Ar2均为6元杂芳基的式Ia化合物，例如下列化合物
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮，
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮，或
6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-(6-甲基-哒嗪-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈。
优选的化合物为其中Ar1为6元杂芳基且X为-N(SO2CH3)的式Ib化合物，例如下列化合物
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈。
优选的化合物为其中Ar1为6元杂芳基且Y为NR7的式Ic化合物，例如下列化合物
{4-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮，
{4-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮，
(4-{(3SR，4SR)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮，
(4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮，
(4-{(3R，4R)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(R)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
6-((S)-1-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
{4-[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮，
4-[(3S，4S)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6’-甲腈，
4-[(3S，4S)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-苯基-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(4-氰基-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-[(3S，4S)-4-[(S)-1-(4-氯代-苯氧基)-乙基]-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-((S)-1-p-甲苯基氧基-乙基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-[(3S，4S)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
{4-[(3S，4S)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮，
4-[(3S，4S)-4-[(S)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
6-((S)-1-{(3S，4S)-3-(3，4-二氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈，或
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈。
本发明的实施方案为式I-1化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体
Figure BDA0000076745730000101
其中
Ar1为芳基或5或6元杂芳基；
Ar2为芳基或5或6元杂芳基；
R1为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
R3为氢、低级烷基或CH2OH；
R4为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-二-低级烷基氨基、-(CH2)qR、氰基、氨基、单或二-低级烷基氨基、NHC(O)-低级烷基、环烷基，或者为任选被低级烷基取代的5元杂芳基；
其中R为氰基、二-低级烷基氨基或吡咯烷-1-基；
Figure BDA0000076745730000111
为6-9元单或双-杂环基团，其中X可以为碳原子、SO2或选自N或O的杂原子，
如果X为碳原子、O、SO2或未取代的N，那么
R5为氢、羟基、氰基、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-NRR’、-(CH2)q-CN、低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-NR-S(O)2-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-NR-C(O)-低级烷基、苯基或为选自哌啶基-2-酮的杂环基团；
如果X为被R5取代的N-原子，那么
R5为氢、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-NRR’、-(CH2)q-CN、低级烷基、-S(O)2-低级烷基、芳基或5或6元杂芳基或-C(O)-低级烷基，前提是q为2或3，
R/R’相互独立为氢或低级烷基；
R6为氢、低级烷基或羟基；
Y为-CH(R7)-、-N(R7’)-或-O-；
R7为氢、羟基、＝O、低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)CH2O-低级烷基、-CH2CN、-C(O)CH2CN、-C(O)-环烷基，其中所述环烷基任选被氰基、低级烷基、一个或两卤素原子、＝O或被氨基取代，或者为-C(O)O-低级烷基、-NH-低级烷基、-NR8C(O)O-低级烷基、-NR8C(O)-低级烷基或-CH2O-低级烷基；和
R7’为氢、低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)CH2-O-低级烷基、-CH2CN、-C(O)CN、-C(O)CH2CN或C(O)-环烷基，其中所述环烷基任选被氰基、低级烷基、一个或两卤素原子、＝O或被氨基取代，或者为-C(O)O-低级烷基或-CH2O-低级烷基；
R8为氢或低级烷基；或者
R6和R7可以与它们所连接的碳原子一起形成5元或6元非芳族环，或
R6和R7’可以与它们所连接的氮和碳原子一起形成5元或6元非芳族环；
n  为1、2或3；当n为2或3时，R4可以相同或不同；
m  为1或2；当m为2时，R5可以相同或不同；
o  为1、2或3；当o为2或3时，R2可以相同或不同；
p  为1、2或3；当p为2或3时，R1可以相同或不同；
q  为1、2或3；
s  为0、1、2、3或4；
t  为0或1，或者当u为0时，t为2；或者
当t为1时，u为0或1。
可以根据本领域已知的方法制备式I化合物及其药学上可接受的盐，例如通过下述变通方法，该方法包括：
a)使下式化合物
Figure BDA0000076745730000121
与式A-Hal化合物偶合：
得到下式化合物：
Figure BDA0000076745730000122
其中Hal为Cl、Br或I，其他基团定义同上，并且如果需要，将获得的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
通用合成流程：
本发明的式I化合物的制备可以以连续式的或会聚式的合成路线来进行。本发明化合物的合成方法如下面流程所示。实施所述反应和对所得产物进行纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。除特别指明外，在方法描述中使用的取代基和符号具有如上所述的含义。
更详细而言，式I化合物能通过下文给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。而且，对于文献中所述的进行该反应的反应条件，参见例如：《综合有机转化：官能团制备指南》(Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations)，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，纽约，NY.1999)。所述反应可以在宽的温度范围内进行，对于本发明而言，准确的反应温度并非关键。可以在-78℃至回流的温度范围内进行反应是方便的。该反应所需的时间范围也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成所述的中间体和化合物，反应顺序不限于流程图1中所给出的反应顺序，然而，根据原料和它们各自的反应性，能随意改变反应步骤的顺序。原料是可商购获得的或者能通过与下文给出的方法类似的方法、通过本说明书中所引用的参考文献中或实施例中所述的方法或者通过本领域已知的方法制备。
流程1
a)可以方便地使酮-酯II在碱性条件下与三氟甲磺酸酐反应并随后在钯催化下与硼酸反应，得到III衍生物。
b)可以在碱性水溶液条件下裂解III中的酯官能度，得到酸衍生物IV。
c)还原IV中的双键得到V，这可以在各种条件下采用数种金属催化剂和氢在各种压力下进行。在该步骤中也可以诱导手性。
d)可以数种方式在该阶段引入R3。当R3＝H时，可以方便地将V转化为中间体构建酯(intermediately built ester)，该酯在碱性条件下差向异构化并随后还原为相应的醇VII。当R3＝烷基时，酸V可任选转化为Weinreb酰胺，该酰胺与烷基-Grignard试剂反应得到酮VI，该酮任选在该阶段发生差向异构化。得到的酮可以还原为相应的醇VII。
e)醇VII可以以各种方式转化为醚衍生物VIII。可以方便地进行亲核取代反应或Mitsunobu反应。
f)衍生物VIII的转化可以通过以各种方式脱除N-苄基并随后在各种条件下与适当的A-X偶合进行，得到终化合物I。
g)VI中酮官能度转化得到胺IX的反应可以在各种条件下进行。但是，由VI制备酮肟并随后还原比较方便。
h)胺IX可以方便地与芳族亲电试剂反应引入Ar1(R2)o。随后，可以以各种方式脱除N-苄基并随后在各种条件下与适当的A-X偶合进行这些衍生物的转化，从而得到终化合物I。
实施例1
[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮
Figure BDA0000076745730000142
a)1-苄基-5-(4-氯代-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸乙基酯
Figure BDA0000076745730000151
在1500mL的四颈烧瓶(带有机械搅拌器)中，将22g(84.2mmol)N-苄基-3-氧代-4-哌啶-甲酸乙基酯(通过aq.Na2CO3/CH2Cl2萃取，得自HCl-盐)和43.5mL(252mmol)DIPEA溶于300mL DCM，将琥珀色溶液冷却至-20℃至-30℃，用45min滴加28.5g(101mmol)三氟甲磺酸酐，于-20℃/-30℃搅拌深棕色溶液2h，加入300mL水和300mL 10％Na2CO3aq，于5-10℃搅拌混合物15min，分离有机层，用150mL DCM萃取水层两次，经Na2SO4干燥合并的有机层并过滤，蒸发滤液至干，溶于500mL二氧六环，加入15.8g(101mmol)4-氯代苯基硼酸、93mL Na2CO3aq.(2M)和3.8g(3.36mmol)四(三苯膦)钯(0)，加热混合物至回流过夜，冷却至室温后，用400g冰-水稀释混合物，用400mL乙酸乙酯萃取两次，再用500mL盐水萃取有机层一次，经Na2SO4干燥后，蒸发滤液至干，黑色油状物吸附于60g Isolute HM-N，经柱色谱层析纯化，得到14.6g(48％)目标化合物，为粘的黄色油状物。MS(m/e)：356.3[(M+H)+]。
b)1-苄基-5-(4-氯代-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸
Figure BDA0000076745730000152
于室温，搅拌0.555g(1.26mmol)1-苄基-5-(4-氯代-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸乙基酯和261mg(6.2mmol)LiOH.H2O的15mL THF和5mL水混合物过夜，蒸发混合物至干，溶于乙酸乙酯，用HCl酸化至pH＝1，用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水洗涤，蒸发至干，残留物经反相制备性HPLC色谱纯化，用乙腈、水和甲酸形成的梯度进行洗脱，蒸发含有产物的组分后得到0.254g(50％)目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：328.2[(M+H)+]。
c)(3RS，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000076745730000161
于氩气环境下，向手套箱(O2含量＜2ppm)中的185-mL不锈钢高压釜中加入1-苄基-5-(4-氯代-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸的盐酸盐(7.00g，21.36mmol)、[Ru(OAc)2((R)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-呋喃基膦)](81.30mg，0.11mol)、[Ru(OAc)2((S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-呋喃基膦)](81.30mg，0.11mol)、三乙胺(3.00mL，21.42mmol)和甲醇(120mL)，在40bar氢气压力下、于30℃氢化20h，释放压力后，蒸发白色悬浮液至干，得到9.58g粗品目标化合物，将粗品产物溶于1M NaOH(45mL)，加入TBME(50mL)，分离水层，用水(250mL)稀释，在搅拌下，加入2M HCl(20.5mL)(pH值＝6.0)，滤出形成的沉淀物，用水(50mL)洗涤，将滤饼溶于甲醇(100mL)，蒸发无色溶液至干，得到5.13g(70％)的目标化合物。MS(m/e)：330.2[(M+H)+]。
d)(3RS，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸甲基酯
Figure BDA0000076745730000162
在带有机械搅拌器的500ml园底烧瓶中，将3g(9mmol)(3RS，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸(SM050/4A)悬浮于100ml甲醇，加入50mL 1.25N HCl/MeOH，于回流(76℃)下搅拌混合物过夜，再加入50mL1.25N HCl/MeOH，继续回流反应混合物24h，蒸发除去溶剂，用200mL饱和Na2CO3水溶液和5mL 4N NaOH aq稀释棕色残留物，用3份200mL乙酸乙酯萃取混合物，用150mL盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，残留物经硅胶柱色谱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，蒸发含有产物的组分后得到2.74g(88％)目标化合物，为淡黄色粘的油状物。MS(m/e)：344.2[(M+H)+]。
e)(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸甲基酯
Figure BDA0000076745730000171
于N2环境，在带有机械搅拌器的250ml园底烧瓶中，将1.5g(4.3mmol)((3RS，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸甲基酯溶于50mL甲醇，加入0.7mL NaOMe(5.4M的MeOH溶液)，于回流下搅拌溶液4h，再加入1mL NaOMe(5.4M的MeOH溶液)，继续回流1天。蒸发溶剂，将残留物溶于40mL水，用NaOH调节pH＝12，用2份50mL乙酸乙酯萃取混合物，用30mL盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到1.388g(92％)的目标化合物。MS(m/e)：344.3[(M+H)+]。
f)[(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-甲醇
Figure BDA0000076745730000172
于N2环境下，在带有机械搅拌器的三颈150mL吹洗的园底烧瓶中，将1.388g(4mmol)(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸甲基酯溶于30mL THF，于-5℃加入5份32mg的LiAlH4，于0℃搅拌反应物1h，于室温温热1h，将浅绿色溶液冷却至0℃，滴加50mL水和15mLNa2CO3aq.sat。15min后，使溶液温热至室温，用两份75mL乙酸乙酯萃取，合并的有机层用30mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，通过硅胶过滤获得的粘油状物，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到1.23g(96％)的目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：316.1[(M+H)+]。
g)2-[(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-5-氯代-吡啶
Figure BDA0000076745730000173
在惰性环境下，在带有机械搅拌器的100mL四颈园底烧瓶中，将1.3g聚合物结合的三苯膦溶于15mL THF，于0-5℃，加入514mg(2.23mmol)偶氮二甲酸二-叔-丁酯的8mL THF溶液和271mg(2.1mmol)5-氯代-2-羟基吡啶的10mL THF溶液。于0℃-5℃搅拌混合物20min，加入441mg(1.4mmol)[(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-甲醇的8mLTHF溶液，撤除冰浴，于室温搅拌微棕色混合物2h，通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤，蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/甲苯洗脱，蒸发含有产物的组分后得到0.3g(50％)目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：298.3/427.1[(M+H)+]。
h)5-氯代-2-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐
Figure BDA0000076745730000181
于N2环境，在带有机械搅拌器的10mL园底烧瓶中，将60mg(0.14mmol)2-[(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-5-氯代-吡啶溶于1mL甲苯，加入23uL 1-氯代乙基-氯代甲酸酯和31uL DIPEA，于室温搅拌溶液4h，高真空除去溶剂，将残留物溶于1mL甲醇，于室温搅拌2h，蒸发溶剂，残留物经硅胶纯化，用DCM/甲醇/NH3(2N)洗脱，蒸发含有产物的组分后得到35mg(67％)目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：208.0/337.1[(M+H)+]。
i)[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000182
二唑-5-基)-苯基]-甲酮
Figure BDA0000076745730000183
于室温使18mg(0.08mmol)4-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000076745730000184
二唑-5-基)苯甲酸、43mg(0.11mmol)HATU、0.1mL DIPEA和32mg(0.09mmol)5-氯代-2-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐在2mL DMF中的混合物反应过夜。混合物经反相制备性HPLC纯化，用乙腈、水和NEt3形成的梯度进行洗脱，蒸发含有产物的组分后得到32mg(64％)目标化合物，为白色泡沫状物。MS(m/e)：523.3[(M+H)+]。
实施例2
[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000191
二唑-5-基)-苯基]-甲酮
Figure BDA0000076745730000192
a)2-[(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-5-三氟甲基-吡啶
Figure BDA0000076745730000193
以与合成2-[(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-5-氯代-吡啶(实施例1，步骤g)所述类似的方法，由[(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-甲醇和5-三氟甲基-吡啶-2-醇(得自商业的)，制备目标化合物。MS(m/e)：298.3/461.2[(M+H)+]。
b)2-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐
以与合成5-氯代-2-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐(实施例1，步骤h)所述类似的方法，由2-[(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-5-三氟甲基-吡啶制备目标化合物，为淡黄色粘的油状物。MS(m/e)：208.0/371.2[(M+H)+]。
c)[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000196
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由2-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐和4-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000076745730000201
二唑-5-基)苯甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：557.0[(M+H)+]。
实施例3
{4-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000202
a)1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸乙基酯
Figure BDA0000076745730000203
向搅拌的14.4g(0.144mol)1-甲基-环丙烷甲酸的200mL DCM溶液中加入27.1g(0.141mol)EDC、19.10g(0.141g)HOBt和35.93mL(0.259mol)Et3N，于室温1h后，加入18.9g(0.12mol)哌啶-4-甲酸乙基酯，于室温搅拌混合物过夜，将混合物倾至水中，用DCM萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。经柱色谱层析(SiO2，EtOAc/H，1∶1)，得到26.1g(92％)目标化合物，为浅黄色油状物。
b)1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000076745730000204
向搅拌的26.09g(0.109mol)1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸乙基酯的500mL THF/EtOH/水(1/1/1)溶液中加入6.86g(0.163mol)LiOH·H2O，于室温1h后，蒸发溶剂，将残留物溶于DCM，用HCl 1M水溶液洗涤有机相，有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到19.8g(86％)目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：212.1[(M+H)+]。
c){4-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000211
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由2-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：564.3[(M+H)+]。
实施例4
{4-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000212
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000213
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：530.2[(M+H)+]。
实施例5
(4-{(3SR，4SR)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000214
a)(3RS，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
在带有机械搅拌器的100mL园底烧瓶中，将900mg(2.72mmol)(3RS，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸和1.14g(3mmol)HATU溶于20mL无水DMF，搅拌微绿色溶液15min，加入320mg(3.28mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐和2.32mL DIPEA，于室温搅拌混合物搅拌3h，高真空浓缩。将绿色粘的油状物溶于60mL乙酸乙酯和75mL 5％NaHCO3水溶液，分离水层并用60mL乙酸乙酯萃取，用75mL 1％AcOH/水溶液洗涤合并的有机层，再用100ml盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶纯化，用乙酸乙酯/庚烷形成的梯度进行洗脱，蒸发含有产物的组分后得到990mg(97％)目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：373.3[(M+H)+]。
b)1-[(3SR，4RS)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮
Figure BDA0000076745730000221
于惰性环境下，向带有机械搅拌器的50mL四颈烧瓶(火焰干燥)中加入990mg(2.65mmol)(3SR，4RS)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的15ml THF溶液。将浅黄色溶液冷却至-40℃，用5min滴加2.2mL甲基溴化镁(3M的乙醚溶液)，用2h使反应物缓慢温热至0℃，缓慢用20mL NH4Cl水溶液骤冷反应混合物，用10mL水和10mL乙酸乙酯稀释，分离水层，用30mL乙酸乙酯萃取一次，用50mL盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，不经进一步纯化直接用于下面的步骤。MS(m/e)：327.2[(M+H)+]。
c)1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮
Figure BDA0000076745730000222
以与合成(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸甲基酯(实施例1，步骤e)所述类似的方法，由1-[(3SR，4RS)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮通过用NaOMe进行差向异构化，制备目标化合物。MS(m/e)：328.2/330.2[(M+H)+]。
d)(RS)-1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇
Figure BDA0000076745730000231
于惰性环境下，向带有机械搅拌器的100mL四颈烧瓶(火焰干燥)中加入835mg(2.54mmol)1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮的25mL THF溶液。将黄色溶液冷却至0℃，加入34mg(0.89mmol)LiAlH4，于0℃搅拌30min，于0℃至15℃搅拌30min。于0℃滴加10mL乙酸乙酯，接着加入5mL THF∶水9∶1和1mL 4N NaOH水溶液和1mL水，于40-50℃搅拌30min，加入Na2SO4，过滤混合物并真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，用DCM、甲醇和NH3aq形成的梯度进行洗脱，蒸发含有产物的组分后得到466mg(55％)目标化合物，为灰白色泡沫状物。MS(m/e)：330.1[(M+H)+]。
e)2-{(SR)-1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-氯代-吡啶
Figure BDA0000076745730000232
于惰性环境下，于0-5℃，在50mL的三颈园底烧瓶(火焰干燥)中，向1080mg聚合物结合的三苯膦(3mmol/g)的10mL THF溶液中加入502mg(2.18mmol)偶氮二甲酸二-叔-丁基酯的5mL THF溶液和265mg(2.04mmol)5-氯代-2-羟基吡啶的10mL THF溶液。于0-5℃，搅拌微棕色悬浮液20min，加入450mg(1.36mmol)(RS)-1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇的5mL THF溶液，撤除冰浴，于室温搅拌反应物63h，通过硅藻土滤器过滤悬浮液，真空浓缩滤液，残留物经硅胶色谱，用i-丙醇和庚烷形成的梯度进行洗脱，蒸发含有产物的组分后得到480mg(80％)目标化合物，为黄色粘的油状物。MS(m/e)：441.2[(M+H)+]。
f)5-氯代-2-{(SR)-1-[(3SR，4SR)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶
Figure BDA0000076745730000241
以与合成5-氯代-2-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐(实施例1，步骤h)所述类似的方法，由2-{(SR)-1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-氯代-吡啶制备目标化合物，为淡黄色粘的油状物。MS(m/e)：222.2/351.2[(M+H)+]。
g)(4-{(3SR，4SR)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000242
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-{(SR)-1-[(3SR，4SR)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：544.2[(M+H)+]。
实施例6
(4-{(3R，4R)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(R)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000243
通过Chiralpak AD得到目标化合物，采用(4-{(3SR，4SR)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮(实施例5)，用乙醇/庚烷洗脱，为灰白色泡沫状物。MS(m/e)：544.2[(M+H)+]。
实施例7
(4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000251
采用Chiralpak AD，由(4-{(3SR，4SR)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮(实施例5)得到目标化合物，用乙醇/庚烷洗脱，为淡黄色泡沫状物。MS(m/e)：544.2[(M+H)+]。
实施例8
(4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(R)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000252
a)(3S，4R)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000076745730000253
以与合成(3RS，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸(实施例1(c))目标化合物类似的方法，通过为([Ru(OAc)2((R)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-呋喃基膦)])的钌催化剂催化氢化1-苄基-5-(4-氯代-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸，制备目标化合物，该化合物不经纯化直接用于随后步骤。
b)(3S，4R)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
Figure BDA0000076745730000261
以与合成(3RS，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例5(a))所述类似的方法，由(3S，4R)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸和甲氧基甲基胺制备目标化合物，获得目标化合物，为棕色粘的油状物。MS(m/e)：373.2[(M+H)+]。
c)1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮
Figure BDA0000076745730000262
以与合成1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮(实施例5(c))所述类似的方法，由(3S，4R)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺和甲基溴化镁并随后用NaOMe在甲醇中进行差向异构化，制备目标化合物，获得目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：328.2[(M+H)+]。
d)(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和(S)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇
Figure BDA0000076745730000263
以与合成(RS)-1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇(实施例5(d))所述类似的方法，由1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮通过用LiAlH4进行还原，合成目标化合物，获得(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇，为淡黄色粘的油状物。MS(m/e)：330.1[(M+H)+]，并获得(S)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇，为无色泡沫状物。MS(m/e)：330.1[(M+H)+]。
e)2-{(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-氯代-吡啶
Figure BDA0000076745730000271
于40℃，搅拌69mg(1.7mmol)NaH(55％的矿物油悬浮液)、359mg(1.08mmol)(S)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和225mg(1.52mmol)2，5-二氯代吡啶的2mL DMF混合物20h，加入0.2eq.2，5-二氯代吡啶，于60℃继续搅拌20h。蒸发后，残留物经硅胶柱色谱层析纯化，用乙酸乙酯和庚烷形成的梯度进行洗脱，蒸发含有产物的组分后得到205mg(43％)目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：441.1[(M+H)+]
f)5-氯代-2-{(R)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶
以与合成5-氯代-2-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐(实施例1，步骤h)所述类似的方法，由2-{(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-氯代-吡啶制备目标化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：351.2[(M+H)+]。
g)(4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(R)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000273
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-{(R)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸制备目标化合物，为白色泡沫状物。MS(m/e)：544.2[(M+H)+]。
实施例9
(4-{(3R，4R)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000281
a)(3R，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000076745730000282
以与合成(3RS，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸(实施例1(c))类似的方法，通过为([Ru(OAc)2((S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-呋喃基膦)])的钌催化剂催化氢化1-苄基-5-(4-氯代-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸，制备目标化合物，该化合物不经纯化直接用于随后步骤。
b)(3R，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
Figure BDA0000076745730000283
以与合成(3RS，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例5(a))所述类似的方法，由(3R，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸和甲氧基甲基胺制备目标化合物，获得目标化合物，为黄色粘的油状物。MS(m/e)：373.1[(M+H)+]。
c)1-[(3R，4R)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮
Figure BDA0000076745730000291
以与合成1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮(实施例5(c))所述类似的方法，由(3R，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺和甲基溴化镁并随后在甲醇中用NaOMe进行差向异构化，制备目标化合物。获得目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：327.1[(M+H)+]。
d)(R)-1-[(3R，4R)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和(S)-1-[(3R，4R)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇
Figure BDA0000076745730000292
以与合成(RS)-1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇(实施例5(d))所述类似的方法，由1-[(3R，4R)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮通过用LiAlH4进行还原，合成目标化合物。获得(R)-1-[(3R，4R)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇，为灰白色固体。MS(m/e)：330.1[(M+H)+]，并获得(S)-1-[(3R，4R)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇，为无色粘的油状物。MS(m/e)：330.1[(M+H)+]
e)2-{(S)-1-[(3R，4R)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-氯代-吡啶
以与合成2-{(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-氯代-吡啶所述类似的方法，由(S)-1-[(3R，4R)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和2，5-二氯代吡啶制备目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：441.1[(M+H)+]。
f)5-氯代-2-{(S)-1-[(3R，4R)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶
Figure BDA0000076745730000301
以与合成5-氯代-2-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐(实施例1，步骤h)所述类似的方法，由2-{(S)-1-[(3R，4R)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-氯代-吡啶制备目标化合物，为淡黄色粘的油状物。MS(m/e)：351.2[(M+H)+]。
g)(4-{(3R，4R)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000302
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-{(S)-1-[(3R，4R)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸制备目标化合物，为白色泡沫状物。MS(m/e)：544.1[(M+H)+]。
实施例10
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000303
a)2-{(S)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-氯代-吡啶
Figure BDA0000076745730000304
以与合成2-{(SR)-1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-氯代-吡啶所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和5-氯代-2-羟基吡啶制备目标化合物，为粘的无色油状物。MS(m/e)：441.3[(M+H)+]。
b)5-氯代-2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶
Figure BDA0000076745730000311
以与合成5-氯代-2-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐(实施例1，步骤h)所述类似的方法，由2-{(S)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-氯代-吡啶制备目标化合物，为淡棕色泡沫状物，为HCl盐。MS(m/e)：351.2[(M+H)+]。
c){(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000312
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶和6-甲基-哒嗪-4-甲酸(WO2009019163)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：471.1[(M+H)+]。
实施例11
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000313
二唑-5-基)-苯基]-甲酮
Figure BDA0000076745730000314
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000315
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶和4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000321
二唑-5-基)-苯甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：537.2[(M+H)+]。
实施例12
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-甲酮
Figure BDA0000076745730000323
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000324
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶和4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000325
二唑-3-基)-苯甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：537.3[(M+H)+]。
实施例13
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000326
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000327
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶和5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：564.2[(M+H)+]。
实施例14
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000331
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000332
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶和4-甲磺酰基-哌嗪-1-碳酰氯(WO 2009024502)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：541.3[(M+H)+]。
实施例15
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(4′-氟-联苯-4-基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000333
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶和4′-氟-联苯-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：551.3[(M+H)+]。
实施例16
(4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000341
a)2-{(S)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶
Figure BDA0000076745730000342
以与合成2-{(SR)-1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-氯代-吡啶所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和5-三氟甲基-吡啶-2-醇制备目标化合物，为粘的无色油状物。MS(m/e)：475.2[(M+H)+]。
b)2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶
Figure BDA0000076745730000343
以与合成5-氯代-2-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐(实施例1，步骤h)所述类似的方法，由2-{(S)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶制备目标化合物，为灰白色泡沫状物，为HCl盐。MS(m/e)：385.2[(M+H)+]。
c)(4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000351
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：578.2[(M+H)+]。
实施例17
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000352
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000353
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶和6-甲基-哒嗪-4-甲酸(WO2009019163)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：505.2[(M+H)+]。
实施例18
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮
Figure BDA0000076745730000361
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000362
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶和4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000363
二唑-5-基)-苯甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：571.3[(M+H)+]。
实施例19
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000364
二唑-3-基)-苯基]-甲酮
Figure BDA0000076745730000365
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶和4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000367
二唑-3-基)-苯甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：571.2[(M+H)+]。
实施例20
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000371
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶和5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：598.3[(M+H)+]。
实施例21
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000373
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000374
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶和4-甲磺酰基-哌嗪-1-碳酰氯(WO 2009024502)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：575.3[(M+H)+]。
实施例22
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(4′-氟-联苯-4-基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000381
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000382
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶和4′-氟-联苯-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：583.2[(M+H)+]。
实施例23
6-((S)-1-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈
a)6-{(S)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈
Figure BDA0000076745730000384
以与合成2-{(SR)-1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-氯代-吡啶所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和6-羟基-烟腈制备目标化合物。MS(m/e)：432.3[(M+H)+]。
b)6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈
Figure BDA0000076745730000391
以与合成5-氯代-2-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐(实施例1，步骤h)所述类似的方法，由2-{(S)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶制备目标化合物，为白色泡沫状物，为HCl盐。MS(m/e)：342.1[(M+H)+]。
c)6-((S)-1-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000392
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：535.4[(M+H)+]。
实施例24
6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-(6-甲基-哒嗪-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈
Figure BDA0000076745730000393
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000394
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈和6-甲基-哒嗪-4-甲酸(WO2009019163)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：462.1[(M+H)+]。
实施例25
6-((S)-1-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈
Figure BDA0000076745730000402
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000403
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈和4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：528.3[(M+H)+]。
实施例26
6-((S)-1-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000405
二唑-3-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈
Figure BDA0000076745730000406
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000407
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈和4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000408
二唑-3-基)-苯甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：528.3[(M+H)+]。
实施例27
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000411
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000412
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈和5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：555.3[(M+H)+]。
实施例28
6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈
Figure BDA0000076745730000413
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000414
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈和4-甲磺酰基-哌嗪-1-碳酰氯(WO 2009024502)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：532.2[(M+H)+]。
实施例29
6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-(4′-氟-联苯-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈
Figure BDA0000076745730000421
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000422
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈和4′-氟-联苯-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：540.4[(M+H)+]。
实施例30
[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基]-(4′-氟-联苯-4-基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000423
a)1-苄基-5-(3，4-二氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸乙基酯
Figure BDA0000076745730000424
以与合成1-苄基-5-(4-氯代-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸乙基酯(实施例1a))所述类似的方法，由N-苄基-3-氧代-4-哌啶-甲酸乙基酯(得自商业的)和3，4-二氟苯基硼酸获得目标化合物，为黄色粘的油状物。MS(m/e)：358.2[(M+H)+]。
b)(3SR，4RS)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-甲酸乙基酯
Figure BDA0000076745730000431
用600mg Pd/C(10％)氢化2.73g(7.6mmol)1-苄基-5-(3，4-二氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸乙基酯的150mL乙醇溶液。滤出催化剂，蒸发滤液至干，得到2g(87％)目标化合物，该物质不经纯化直接用于随后的步骤。MS(m/e)：270.3[(M+H)+]。
c)(3SR，4RS)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-乙基酯
Figure BDA0000076745730000432
于室温搅拌2g(7.4mmol)(3SR，4RS)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-甲酸乙基酯、1.78g(8.1mmol)偶氮二甲酸二-叔-丁基酯和催化量的DMAP的60mL THF溶液，蒸发后，残留物经硅胶柱色谱层析，用庚烷和TBME形成的梯度进行洗脱，蒸发含有产物的组分后得到2.2g(80％)目标化合物，为淡黄色粘的油状物。MS(m/e)：270.1[(M+H-Boc)+]。
d)(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-甲基酯
Figure BDA0000076745730000433
首先于室温搅拌2.2g(5.9mmol)(3SR，4RS)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-乙基酯和0.18mL NaOMe(5.4N的甲醇溶液)的60mL甲醇混合物，然后于回流下搅拌至原料消耗完毕。蒸发混合物至干，残留物经硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯和庚烷形成的梯度进行洗脱，蒸发含有产物的组分后得到1.5g(71％)目标化合物，为无色油状物。MS(m/e)：256.1[(M+H-Boc)+]。
e)(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000076745730000441
于室温搅拌1.5g(4.2mmol)(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-甲基酯和0.16g(4.2mmol)LiAlH4的50mL THF混合物1h，加入乙酸乙酯、THF、水和NaOH aq.，加入Na2SO4，过滤混合物并蒸发至干，残留物经硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯和庚烷形成的梯度进行洗脱，蒸发含有产物的组分后得到1.06g(77％)目标化合物，为粘的无色油状物。MS(m/e)：228.1[(M+H-Boc)+]。
f)(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
于室温搅拌1g(3mmol)(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯、0.59g(4.5mmol)5-氯代-2-羟基吡啶、1.1g(4.8mmol)偶氮二甲酸二叔丁基酯和2.42g(5mmol)三苯膦(聚合物结合的)的70mLTHF混合物过夜，通过硅藻土过滤混合物并蒸发至干，残留物经硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯和庚烷形成的梯度进行洗脱，蒸发含有产物的组分后得到1.2g(91％)目标化合物，为粘的无色油状物。MS(m/e)：439.1[(M+H)+]。
g)5-氯代-2-[(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐
Figure BDA0000076745730000443
用6.8mL HCl的二氧六环(4N)溶液处理1.2g(2.7mmol)(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的15mL甲醇溶液并于室温搅拌4h，蒸发混合物至干，高真空干燥，得到目标化合物，该物质不经进一步纯化直接用于随后的步骤。MS(m/e)：339.3[(M+H)+]。
h[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基]-(4′-氟-联苯-4-基)-甲酮
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000451
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-[(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐和4′-氟-联苯-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：537.3[(M+H)+]。
实施例31
[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000452
二唑-5-基)-苯基]-甲酮
Figure BDA0000076745730000453
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-[(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐和4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000455
二唑-5-基)-苯甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：525.3[(M+H)+]。
实施例32
{4-[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000461
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-[(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：532.3[(M+H)+]。
实施例33
4-[(3S，4S)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6’-甲腈
Figure BDA0000076745730000463
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000464
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-[(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐和5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：552.4[(M+H)+]。
实施例34
[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000471
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-[(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐和4-甲磺酰基-哌嗪-1-碳酰氯(WO2009024502)制备目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：529.2[(M+H)+]。
实施例35
[(3S，4S)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000473
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000474
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-[(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐和6-甲基-哒嗪-4-甲酸(WO2009019163)制备目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：459.3[(M+H)+]。
实施例36
4-[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-甲腈
Figure BDA0000076745730000481
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000482
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-[(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐和4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：552.1[(M+H)+]。
实施例37
[4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
Figure BDA0000076745730000483
a)(3SR，4RS)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸甲基酯
Figure BDA0000076745730000484
于室温搅拌3.6g(1.03mmol)1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003，2513-2518)；盐酸盐，16.6mL HCl的甲醇溶液(1.25N)的250mL甲醇混合物过夜。再加入16.6mL HCl的甲醇溶液(1.25N)，于70℃搅拌混合物，随后于室温用H2在360mg Pd/C(10％)催化下氢化44h，过滤混合物并蒸发至干，得到2.3g(94％)目标化合物，为无色油状物。MS(m/e)：238.1[(M+H)+]。
b)(3SR，4RS)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-甲基酯
Figure BDA0000076745730000491
以与合成(3SR，4RS)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-乙基酯所述类似的方法，由(3SR，4RS)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸甲基酯和二碳酸二叔丁基酯和催化量的DMAP制备目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：238.1[(M+H-Boc)+]。
c)3-(4-氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-甲基酯
以与合成(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-甲基酯所述类似的方法，由(3SR，4RS)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-甲基酯通过用NaOMe在甲醇中进行差向异构化制备目标化合物，为7∶3顺∶反混合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：238.1[(M+H-Boc)+]。
d)3-(4-氟-苯基)-4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000076745730000493
以与合成(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯所述类似的方法，由3-(4-氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-甲基酯通过还原制备目标化合物(7∶3顺∶反混合物)，为无色粘的油状物。MS(m/e)：210.1[(M+H-Boc)+]。
e)4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000076745730000494
以与合成(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯所述类似的方法，通过使3-(4-氟-苯基)-4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯和5-氯代-2-羟基吡啶进行Mitsunobu反应，制备目标化合物(7∶3顺∶反混合物)，为无色粘的油状物。MS(m/e)：421.2[(M+H)+]。
f)5-氯代-2-[3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐
Figure BDA0000076745730000501
以与合成5-氯代-2-[(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐所述类似的方法，由4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯制备目标化合物(7∶3顺∶反混合物)，为白色泡沫状物。MS(m/e)：421.2[(M+H)+]。
g)[4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000502
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-[3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物(7∶3顺∶反混合物)，为灰白色固体。MS(m/e)：514.4[(M+H)+]。
实施例38
[4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000503
二唑-5-基)-苯基]-甲酮
Figure BDA0000076745730000504
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000505
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由[4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮和4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯甲酸(得自商业的)制备目标化合物(7∶3顺∶反混合物)，为灰白色固体。MS(m/e)：507.3[(M+H)+]。
实施例39
[4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000511
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000512
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由[4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮和4-甲磺酰基-哌嗪-1-碳酰氯(WO2009024502)制备目标化合物(7∶3顺∶反混合物)，为灰白色固体。MS(m/e)：511.3[(M+H)+]。
实施例40
[4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
Figure BDA0000076745730000513
a)1-苄基-5-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸乙基酯
Figure BDA0000076745730000514
以与合成1-苄基-5-(4-氯代-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸乙基酯所述类似的方法，由N-苄基-3-氧代-4-哌啶-甲酸乙基酯和4-甲氧基苯基硼酸制备目标化合物，为黄色粘的油状物。MS(m/e)：352.3[(M+H)+]。
b)(3SR，4RS)-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-甲酸乙基酯
Figure BDA0000076745730000515
以与合成(3SR，4RS)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-甲酸乙基酯所述类似的方法，由1-苄基-5-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸乙基酯通过Pd/C氢化，制备目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：264.1[(M+H)+]。
c)(3SR，4RS)-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-乙基酯
Figure BDA0000076745730000521
以与合成(3SR，4RS)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-乙基酯所述类似的方法，由(3SR，4RS)-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-甲酸乙基酯和二碳酸二叔丁基酯和催化量的DMAP制备目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：264.1[(M+H-Boc)+]。
d)3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-乙基酯
Figure BDA0000076745730000522
以与合成(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-甲基酯所述类似的方法，由(3SR，4RS)-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-乙基酯通过在乙醇中用NaOEt进行差向异构化，制备目标化合物，为1∶1顺∶反混合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：264.1[(M+H-Boc)+]。
e)4-羟基甲基-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000076745730000523
以与合成(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯所述类似的方法，由3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-乙基酯通过还原制备目标化合物(1∶1顺∶反混合物)，为无色粘的油状物。MS(m/e)：222.1[(M+H-Boc)+]。
f)4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000076745730000531
以与合成(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯所述类似的方法，通过使4-羟基甲基-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯与5-氯代-2-羟基吡啶进行Mitsunobu反应，制备目标化合物(1∶1顺∶反混合物)，为无色粘的油状物。MS(m/e)：433.2[(M+H)+]。
g)5-氯代-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐
Figure BDA0000076745730000532
以与合成5-氯代-2-[(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐所述类似的方法，由4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯制备目标化合物(1∶1顺∶反混合物)，为灰白色泡沫状物。MS(m/e)：333.4[(M+H)+]。
h)[4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000533
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物(1∶1顺∶反混合物)，为灰白色固体。MS(m/e)：526.4[(M+H)+]。
实施例41
[4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000534
二唑-5-基)-苯基]-甲酮
Figure BDA0000076745730000541
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000542
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐和4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000543
二唑-5-基)-苯甲酸(得自商业的)制备目标化合物(1∶1顺∶反混合物)，为灰白色固体。MS(m/e)：519.3[(M+H)+]。
实施例42
4-[4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000544
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐和5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物(1∶1顺∶反混合物)，为灰白色固体。MS(m/e)：546.2[(M+H)+]。
实施例43
[4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000546
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000547
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐和4-甲磺酰基-哌嗪-1-碳酰氯(WO2009024502)制备目标化合物(1∶1顺∶反混合物)，为灰白色固体。MS(m/e)：523.5[(M+H)+]。
实施例44
[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-苯基-哌啶-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
Figure BDA0000076745730000551
a)(3SR，4RS)-3-苯基-哌啶-4-甲酸乙基酯
Figure BDA0000076745730000552
以与合成(3SR，4RS)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-甲酸乙基酯所述类似的方法，由1-苄基-5-苯基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸乙基酯((Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 2003，2513-2518)通过Pd/C氢化制备目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：234.1[(M+H)+]。
b)(3SR，4RS)-3-苯基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-乙基酯
以与合成(3SR，4RS)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-乙基酯所述类似的方法，由(3SR，4RS)-3-苯基-哌啶-4-甲酸乙基酯和二碳酸二叔丁基酯和催化量的DMAP制备目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：234.1[(M+H-Boc)+]。
c)(3SR，4SR)-3-苯基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-乙基酯
Figure BDA0000076745730000554
以与合成(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-甲基酯所述类似的方法，由(3SR，4RS)-3-苯基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-乙基酯通过在乙醇中用NaOEt进行差向异构化，制备目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：234.1[(M+H-Boc)+]。
d)(3SR，4SR)-4-羟基甲基-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
以与合成(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯所述类似的方法，由(3SR，4SR)-3-苯基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁基酯4-乙基酯通过还原制备目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：314.0[(M+Na)+]。
e)(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
以与合成(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯所述类似的方法，通过(3SR，4SR)-4-羟基甲基-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯与5-氯代-2-羟基吡啶的Mitsunobu反应制备目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：403.2[(M+H)+]。
f)5-氯代-2-((3S，4S)-3-苯基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶盐酸盐
以与合成5-氯代-2-[(3SR，4SR)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐所述类似的方法，由(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯制备目标化合物，为灰白色泡沫状物.MS(m/e)：303.3[(M+H)+]。
g)[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-苯基-哌啶-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000564
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-((3S，4S)-3-苯基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶盐酸盐和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：496.4[(M+H)+]。
实施例45
[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-苯基-哌啶-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000571
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000572
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-((3S，4S)-3-苯基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶盐酸盐和6-甲基-哒嗪-4-甲酸(WO2009019163)制备目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：423.3[(M+H)+]。
实施例46
[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-苯基-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000573
二唑-5-基)-苯基]-甲酮
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000575
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-((3S，4S)-3-苯基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶盐酸盐和4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000576
二唑-5-基)-苯甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：489.3[(M+H)+]。
实施例47
4-[(3S，4S)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-苯基-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000582
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-((3S，4S)-3-苯基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶盐酸盐和5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：516.4[(M+H)+]。
实施例48
[(3S，4S)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-苯基-哌啶-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000583
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000584
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-((3S，4S)-3-苯基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶盐酸盐和4-甲磺酰基-哌嗪-1-碳酰氯(WO2009024502)制备目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：493.2[(M+H)+]。
实施例49
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000591
a)(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶
Figure BDA0000076745730000592
以与合成2-{(SR)-1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-5-氯代-吡啶所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和3，4-二氯代-苯酚、随后用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理除去苄基保护基团，制备目标化合物，该物质不经进一步纯化用于随后的步骤。
b)4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000593
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶和5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：597.4[(M+H)+]。
实施例50
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000601
以与合成4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈(实施例49)所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和4-三氟甲基-苯酚通过Mitsunobu反应、随后通过用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理除去苄基，制备各哌啶衍生物。与5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)偶合，得到目标化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：597.4[(M+H)+]。
实施例51
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(4-氰基-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000602
以与合成4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈(实施例49)所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和4-氰基-苯酚通过Mitsunobu反应、随后用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理脱去苄基，制备哌啶衍生物，与5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)偶合，得到目标化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：554.3[(M+H)+]。
实施例52
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
以与合成4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈(实施例49)所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和5-氟-2-羟基吡啶通过Mitsunobu反应、随后用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理脱去苄基，制备哌啶衍生物，与5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)，得到目标化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：548.4[(M+H)+]。
实施例53
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000612
以与合成4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈(实施例49)所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和4-氟-苯酚通过Mitsunobu反应、随后用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理脱去苄基，制备哌啶衍生物，与5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)偶合，得到目标化合物，为灰白色泡沫状物。MS(m/e)：547.3[(M+H)+]。
实施例54
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
以与合成4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈(实施例49)所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和3，4-二氟-苯酚通过Mitsunobu反应、随后用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理脱去苄基，制备哌啶衍生物，与5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)偶合，得到目标化合物，为黄色泡沫状物。MS(m/e)：565.4[(M+H)+]。
实施例55
4-[(3S，4S)-4-[(S)-1-(4-氯代-苯氧基)-乙基]-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
以与合成4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈(实施例49)所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和4-氯代-苯酚通过Mitsunobu反应、随后用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理脱去苄基，制备哌啶衍生物，与5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)偶合，得到目标化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：565.6[(M+H)+]。
实施例56
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000632
以与合成4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈(实施例49)所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和3-氟-苯酚通过Mitsunobu反应、随后用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理脱去苄基，制备哌啶衍生物，与5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)偶合，得到目标化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：547.4[(M+H)+]。
实施例57
4-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-((S)-1-p-甲苯基氧基-乙基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000641
以与合成4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈(实施例49)所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和4-甲基-苯酚通过Mitsunobu反应、随后用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理脱去苄基，制备哌啶衍生物，与5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)偶合，得到目标化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：543.5[(M+H)+]。
实施例58
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000642
以与合成4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈(实施例49)所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和5-甲基-吡啶-2-醇通过Mitsunobu反应、随后用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理脱去苄基，制备哌啶衍生物，与5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)偶合，得到目标化合物，为粘的淡黄色油状物。MS(m/e)：544.4[(M+H)+]。
实施例59
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(1H-吲哚-5-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000651
以与合成4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈(实施例49)所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和1H-吲哚-5-醇通过Mitsunobu反应、随后用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理脱去苄基，制备哌啶衍生物，与5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)偶合，得到目标化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：568.3[(M+H)+]。
实施例60
4-[(3S，4S)-4-[(S)-1-(4-氯代-3-氟-苯氧基)-乙基]-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
以与合成4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈(实施例49)所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和4-氯代-3-氟-苯酚通过Mitsunobu反应、随后用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理脱去苄基，制备哌啶衍生物，与5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)偶合，得到目标化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：581.5[(M+H)+]。
实施例61
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000662
以与合成4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈(实施例49)所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和5-氟-嘧啶-2-醇通过Mitsunobu反应、随后用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理脱去苄基，制备哌啶衍生物，与5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)偶合，得到目标化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：549.4[(M+H)+]。
实施例62
4-[(3S，4S)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
a)1-苄基-5-(3，4-二氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸盐酸盐
Figure BDA0000076745730000672
以与合成1-苄基-5-(4-氯代-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸所述类似的方法，由1-苄基-5-(3，4-二氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸乙基酯通过用LiOH·H2O进行皂化、随后在乙醚中与HCl形成盐，制备目标化合物。MS(m/e)：330.1[(M+H)+]。
b)(3S，4R)-1-苄基-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000076745730000673
以与合成(3RS，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸(实施例1(c))类似的方法，通过在为([Ru(OAc)2((R)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-呋喃基膦)])的钌催化剂存在下氢化1-苄基-5-(3，4-二氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸盐酸盐制备目标化合物。获得目标化合物，该化合物不经纯化直接用于随后步骤。
c)(3S，4R)-1-苄基-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
Figure BDA0000076745730000681
以与合成(3RS，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例5(a))所述类似的方法，由(3S，4R)-1-苄基-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-甲酸和甲氧基甲基胺制备目标化合物。获得目标化合物，为淡棕色泡沫状物。MS(m/e)：375.4[(M+H)+]。
d)1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮
Figure BDA0000076745730000682
以与合成1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮(实施例5(c))所述类似的方法，由(3S，4R)-1-苄基-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺和甲基溴化镁、随后在甲醇中用NaOMe进行差向异构化，制备目标化合物，获得目标化合物，为淡棕色固体。MS(m/e)：330.3[(M+H)+]。
e)(S)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇
Figure BDA0000076745730000683
以与合成(RS)-1-[(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇(实施例5(d))所述类似的方法，由1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮通过用LiAlH4还原合成目标化合物，获得(S)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇，为淡黄色腊状固体。MS(m/e)：332.1[(M+H)+]，并获得(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇，为淡黄色粘的油状物。MS(m/e)：332.1[(M+H)+]。
f)4-[(3S，4S)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
以与合成4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈(实施例49)所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和5-氯代-2-羟基-吡啶通过Mitsunobu反应、随后用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理脱去苄基，制备哌啶衍生物，得到5-氯代-2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶，与5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)偶合，得到目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：566.4[(M+H)+]。
实施例63
{4-[(3S，4S)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000691
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000692
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：546.3[(M+H)+]。
实施例64
[(3S，4S)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮
Figure BDA0000076745730000701
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000702
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由5-氯代-2-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-吡啶和6-甲基-哒嗪-4-甲酸(WO2009019163)制备目标化合物，为淡棕色固体。MS(m/e)：473.2[(M+H)+]。
实施例65
4-[(3S，4S)-4-[(S)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000703
以与合成4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈(实施例49)所述类似的方法，由(R)-1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇和3-氰基-6-羟基-吡啶通过Mitsunobu反应、随后用1-氯代乙基-氯代甲酸酯、DIPEA和甲醇处理脱去苄基，制备哌啶衍生物，得到6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈，与5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)偶合，得到目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：557.3[(M+H)+]。
实施例66
6-((S)-1-{(3S，4S)-3-(3，4-二氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈
Figure BDA0000076745730000711
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000712
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸(得自商业的)制备目标化合物，为淡棕色固体。MS(m/e)：537.4[(M+H)+]。
实施例67
6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(3，4-二氟-苯基)-1-(6-甲基-哒嗪-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈
Figure BDA0000076745730000713
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000714
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈和6-甲基-哒嗪-4-甲酸(WO2009019163)制备目标化合物，为淡棕色固体。MS(m/e)：464.3[(M+H)+]。
实施例68和实施例69
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈和4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(RS)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
Figure BDA0000076745730000721
a)1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮肟
Figure BDA0000076745730000722
将2g(6.1mmol)1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮、0.869g(12.5mmol)羟胺盐酸盐和1.03g(12.5mmol)乙酸钠的25mL乙醇混合物加热至回流2h。冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，经Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发至干。残留物经硅胶快速柱色谱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，蒸发含有产物的组分，得到1.6g(77％)目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：343.2[(M+H)+]。
b)1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙基胺
Figure BDA0000076745730000723
经Raney镍氢化1.6g(4.7mmol)1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮肟的300mL甲醇溶液(3.5bar，30℃，23h)。过滤混合物并蒸发至干。残留物经硅胶柱色谱纯化，用DCM、甲醇和NH3aq形成的梯度进行洗脱，蒸发含有产物的组分后，得到0.7g(45％)目标化合物，为无色粘的油状物。MS(m/e)：329.4[(M+H)+]。
c)6-{1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙基氨基}-烟腈
将610mg(1.8mmol)1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙基胺、1.18g(2.8mmol)2-溴-5-氰基-吡啶和0.838g(2.8mmol)DIPEA的3.5mL DMF混合物加热至60℃3天，蒸发混合物，加入Na2CO3aq，用乙酸乙酯萃取混合物，经Na2SO4干燥合并的有机相并蒸发至干。残留物经硅胶柱色谱层析纯化，用DCM、甲醇和NH3aq形成的梯度进行洗脱，蒸发含有产物的组分后得到0.526g(66％)目标化合物，为灰白色泡沫状物.MS(m/e)：431.4[(M+H)+]。
d)6-{1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙基氨基}-烟腈
Figure BDA0000076745730000732
以与5-氯代-2-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基甲氧基]-吡啶盐酸盐(实施例1，步骤h)合成所述类似的方法，由6-{1-[(3S，4S)-1-苄基-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙基氨基}-烟腈制备目标化合物，为淡黄色粘的油状物。MS(m/e)：341.2[(M+H)+]。
e)4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈和4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(RS)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈
以与合成[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000076745730000733
二唑-5-基)-苯基]-甲酮(实施例1，步骤i)所述类似的方法，由6-{1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-乙基氨基}-烟腈和5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(得自商业的)、随后在手性pak AD上经制备性HPLC分离，制备目标化合物，用庚烷/乙醇洗脱，得到4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，为灰白色固体。MS(m/e)：554.4[(M+H)+]，还得到4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(RS)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，为灰白色固体。MS(m/e)：554.4[(M+H)+]
如前所述，式I化合物及其可药用加成盐具有重要的药理学性质。已经发现，本发明的化合物为神经激肽(NK-3)受体拮抗剂。采用下文中所述的试验方法对所述化合物的活性进行测定。
试验方法
采用下文中所述的试验方法对所述化合物的活性进行测定。
[3H]SR142801竞争结合试验
采用[3H]SR142801(目录号TRK1035，比活性：74.0Ci/mmol，安玛西亚(Amersham)，GE医疗保健英国有限公司(GE Healthcare UK limited)，白金汉郡，UK)和由瞬时表达重组人NK3受体的HEK293细胞分离的膜进行hNK3受体结合试验。融溶后，将膜匀浆在4℃下于48,000Xg离心10分钟，将沉积物重新混悬于50mM Tris-HCl，4mM MnCl2，1μM膦酰二肽，0.1％BSA结合缓冲液(pH 7.4)中，最终分析浓度为5μg蛋白质/孔。对于抑制试验，将膜与浓度等于放射性配体的KD值的[3H]SR142801和10种浓度的抑制性化合物(0.0003-10μM)(总反应体积为500μl)一起于室温(RT)下孵育75分钟。在孵育结束时，将膜过滤到具有Filtermate 196收集器(帕卡德生物技术公司(Packard BioScience))的单滤器(96-孔白色微量滴定板，具有结合的GF/C滤器，预先在0.3％PEI+0.3％BSA中孵育1小时，帕卡德生物技术公司，Meriden，CT)上，用冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)洗涤4次。在10μM SB222200存在下测定两种放射性配体的非特异性结合。加入45μl Microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich，瑞士)并振摇1小时后，在具有淬灭校正的Packard Top-计数微量板闪烁计数器上对滤器上的放射活性进行计数(5分钟)。采用Excel-fit 4软件(微软)，按照Hill方程：y＝100/(1+(x/IC50)nH)拟合抑制曲线，其中nH＝斜率因子。由抑制曲线得到IC50值，采用Cheng-Prussoff方程Ki＝IC50/(1+[L]/KD)计算亲和常数(Ki)值，其中[L]是放射性配体的浓度，KD是其在受体的解离常数，得自饱和等温线。所有试验一式两份地进行，计算各Ki值的平均值±标准误差(SEM)。
下表1列出了hNK-3受体亲和性＜0.010μM的优选化合物的一些结果。
表1
Figure BDA0000076745730000751
式(I)化合物及其可药用的酸加成盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以经口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。但是，施用还可以经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠外(例如以注射溶液形式)进行。
式(I)化合物及其可药用的酸加成盐可以用药学上惰性的用于生产片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的无机或有机赋形剂进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作这类赋形剂用于例如片剂、锭剂和硬明胶胶囊。
适于软明胶胶囊的赋形剂有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适于生产溶液和糖浆剂的赋形剂有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适于注射溶液的赋形剂有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适于栓剂的赋形剂有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽限度内改变，并且当然将适合于各具体情况中的个体需求。通常，当口服施用时，约10至1000mg通式(I)化合物/人的日剂量应当是适当的，虽然当需要时也可以超出上述上限。
实施例A
以常规方式制备下列组成的片剂：
Figure BDA0000076745730000761
实施例B
制备下列组成的胶囊：
Figure BDA0000076745730000771
首先将活性成分、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后再在粉碎机中混合，随后再将混合物倒回至混合器中，向其中加入滑石粉，充分混合，用机器将混合物填充至硬明胶胶囊中。
实施例C
制备下列组成的栓剂：
Figure BDA0000076745730000772
在玻璃或不锈钢容器中融化栓剂基质，充分混合并冷却至45℃，然后向其中加入细粉状活性成分并搅拌至分散完全。将混合物倾入适当大小的栓剂模具中，冷却，随后从模具中取出，单独用腊纸或金属箔包装。

Claims (18)

1.式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体：
Figure FDA0000076745720000011
其中
Ar1为芳基或6元杂芳基；
Ar2为芳基或6元杂芳基；
R1为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
R3为氢或低级烷基；
R4为氢、低级烷基、任选被卤素取代的苯基，或者为任选被低级烷基取代的5元杂芳基，或者为任选被卤素取代的芳基；
Figure FDA0000076745720000012
为6元杂环基团，其中X为-N(SO2CH3)；
R6为氢；
Y为-N(R7’)-
R7’为任选被氰基取代的6元杂芳基，或C(O)-环烷基，其中所述环烷基任选被低级烷基取代，
n  为1；
m  为1；
o  为1；
p  为1；
s  为0；
t  为1；
u  为1。
2.权利要求1的式Ia化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体：
Figure FDA0000076745720000021
其中
Ar1为芳基或6元杂芳基；
Ar2为芳基或6元杂芳基；
R1为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
R3为氢或低级烷基；
R4为氢、低级烷基、任选被卤素取代的苯基，或者为任选被低级烷基取代的5元杂芳基，或者为任选被卤素取代的芳基；
n  为1；
o  为1；
p  为1。
3.权利要求1的式Ib化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体：
Figure FDA0000076745720000022
其中
Ar1为芳基或6元杂芳基；
R1为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
R3为氢或低级烷基；
Figure FDA0000076745720000031
为6元杂环基团，其中X为-N(SO2CH3)；
m  为1；
o  为1；
p  为1；
s  为0。
4.权利要求1的式Ic化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体：
Figure FDA0000076745720000032
其中
Ar1为芳基或6元杂芳基；
R1为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
R3为氢或低级烷基；
Y 为-N(R7’)-；
R7’为任选被氰基取代的6元杂芳基，或C(O)-环烷基，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；
R6为氢；
p 为1；
o 为1；
t 为1；
u  为1。
5.权利要求2的式Ia化合物，其中Ar1为6元杂芳基且Ar2为芳基。
6.权利要求5的式Ia化合物，其中所述化合物为
[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure FDA0000076745720000041
二唑-5-基)-苯基]-甲酮，
[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure FDA0000076745720000042
二唑-5-基)-苯基]-甲酮
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure FDA0000076745720000043
二唑-5-基)-苯基]-甲酮，
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA0000076745720000044
二唑-3-基)-苯基]-甲酮，
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure FDA0000076745720000045
二唑-5-基)-苯基]-甲酮，
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA0000076745720000046
二唑-3-基)-苯基]-甲酮，
6-((S)-1-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure FDA0000076745720000047
二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈，
6-((S)-1-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA0000076745720000048
二唑-3-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈，
6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-(4′-氟-联苯-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈，或
[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure FDA0000076745720000049
二唑-5-基)-苯基]-甲酮。
7.权利要求2的式Ia化合物，其中Ar1和Ar2均为6元杂芳基。
8.权利要求7的式Ia化合物，所述化合物为
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮，
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮，或
6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-(6-甲基-哒嗪-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈。
9.权利要求3的式Ib化合物，其中Ar1为6元杂芳基且X为-N(SO2CH3)。
10.权利要求9的式Ib化合物，所述化合物为
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
6-{(S)-1-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-烟腈。
11.权利要求4的式Ic化合物，其中Ar1为6元杂芳基且Y为NR7’。
12.权利要求11的式Ic化合物，所述化合物为
{4-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮，
{4-[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮，
(4-{(3SR，4SR)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮，
(4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮，
(4-{(3R，4R)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(R)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
6-((S)-1-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
{4-[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮，
4-[(3S，4S)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6’-甲腈，
4-[(3S，4S)-4-(5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-苯基-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(4-氰基-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-[(3S，4S)-4-[(S)-1-(4-氯代-苯氧基)-乙基]-3-(4-氯代-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(3-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-((S)-1-p-甲苯基氧基-乙基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-1-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
4-[(3S，4S)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
{4-[(3S，4S)-4-[(S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮，
4-[(3S，4S)-4-[(S)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈，
6-((S)-1-{(3S，4S)-3-(3，4-二氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈，或
4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5’-甲腈。
13.制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括：
使下式化合物：
Figure FDA0000076745720000071
与相应的式A-Hal化合物偶合，
得到下式化合物：
Figure FDA0000076745720000072
其中Hal为Cl、Br或I，其他基团定义如权利要求1，并且如果需要，将得到的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
14.权利要求1-12中任一项所要求保护的化合物，是通过权利要求13的方法或等同方法制备的。
15.药物，该药物含有一或多个权利要求1-12中任一项所要求保护的化合物和药学上可接受的赋形剂。
16.权利要求15的药物，用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺乏多动症(ADHD)。
17.权利要求1-12中任一项所要求保护的化合物在制备用于治疗下列的疾病的药物中的用途：抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺乏多动症(ADHD)
18.前面所述的本发明。
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