ES2402000T3 - Derivados piperidina como antagonistas del receptor NK3 - Google Patents

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ES2402000T3 ES10700438T ES10700438T ES2402000T3 ES 2402000 T3 ES2402000 T3 ES 2402000T3 ES 10700438 T ES10700438 T ES 10700438T ES 10700438 T ES10700438 T ES 10700438T ES 2402000 T3 ES2402000 T3 ES 2402000T3
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Henner Knust
Matthias Nettekoven
Hasane Ratni
Claus Riemer
Walter Vifian
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Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que: Ar1 es arilo o un heteroarilo de seis elementos, Ar2 es arilo o un heteroarilo de seis elementos, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano, R3 es hidrógeno o alquilo-C1-8, R4 es hidrógeno, alquilo-C1-8, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o es un heteroarilo de cincoelementos, opcionalmente sustituido con alquilo-C1-8, o es arilo opcionalmente sustituido con halógeno.

Description

Derivados piperidina como antagonistas del receptor NK3 5 La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I
en la que:
Ar1
es arilo o un heteroarilo de seis elementos, Ar2 es arilo o un heteroarilo de seis elementos,
R1
es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno,
R2
es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano,
R3
es hidrógeno o alquilo-C1-8,
R4
15 es hidrógeno, alquilo-C1-8, fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, o es un heteroarilo de cinco elementos, opcionalmente sustituido con alquilo-C1-8, o es arilo opcionalmente sustituido con halógeno,
es un grupo heterocíclico de seis elementos, en el que X es -N(SO2CH3),
R6
es hidrógeno, Y es -N(R7’)-
R7’
es un grupo heteroarilo de 6 elementos, opcionalmente sustituido con ciano o C(O)-cicloalquilo, en el que el
25 grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente con alquilo-C1-8, n es 1, m es 1,
o es 1, p es 1,
30 s es 0, t es 1, u es 1,
o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma 35 tautomérica de la misma.
La invención incluye todas las formas estereoisoméricas, incluyendo los diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de fórmula (I), así como las mezclas racémicas y no racémicas de las mismas.
40 Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor de NK-3 de alto potencial para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).
Las tres taquiquininas de mamífero principales, la sustancia P (SP), la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B
45 (NKB) pertenecen a la familia de los neuropéptidos que comparten la secuencia pentapéptido COOH-terminal común Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Como neurotransmisores, estos péptidos ejercen su actividad biológica mediante tres receptores de neuroquinina (NK) diferentes, denominados NK-1, NK-2 y NK-3. SP se une preferentemente al receptor de NK-1, NKA al receptor de NK-2 y NKB al receptor de NK-3.
El receptor de NK-3 se caracteriza por una expresión predominante en el SNC y se ha demostrado su participación en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades convierten el receptor de NK-3 en una diana potencial para los trastornos del sistema nervioso central, tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters 283:185-188, 2000; Exp. Opin. Ther. Patents 10:939-960, 2000; Neuroscience 74:403-414, 1996; Neuropeptides 32:481-488, 1998).
La esquizofrenia es uno de los trastornos neuropsiquiátricos principales, caracterizada por alteraciones mentales severas y crónicas. Esta devastadora enfermedad afecta a aproximadamente 1% de la población mundial. Los síntomas se inician en la adultez temprana, seguidos de un periodo de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos), embotamiento emocional, depresión, anhedonia, empobrecimiento del discurso, déficits de memoria y de la atención, así como aislamiento social (síntomas negativos).
Durante décadas, científicos y médicos han realizado esfuerzos con el objetivo de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debido a un amplio abanico de síntomas, ha dificultado dichos esfuerzos. No existen características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y ningún síntoma individual se encuentra presente consistentemente en todos los pacientes. En consecuencia, el diagnóstico de la esquizofrenia como un único trastorno o como una diversidad de trastornos diferentes es una cuestión que se ha debatido pero que todavía no se ha resuelto. La dificultad principal en el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimientos sobre la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas basándose en estudios farmacológicos, con el fin de racionalizar el desarrollo de una terapia correspondiente: las hipótesis de la dopamina, de la serotonina y del glutamato. Sin embargo, considerando la complejidad de la esquizofrenia, puede resultar necesario un perfil de afinidad a múltiples receptores apropiado de eficacia contra los signos y síntomas positivos y negativos. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia preferentemente presentaría una dosis baja, permitiendo la dosificación de una vez al día, debido al bajo cumplimiento de los pacientes esquizofrénicos.
En los últimos años han aparecido en la literatura estudios clínicos con antagonistas selectivos de receptores de NK1 y NK2 que han mostrado resultados en el tratamiento de la emesis, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1), y el asma (NK2 y NK1). Los datos más interesantes han sido producidos en el tratamiento de la emesis, náuseas y depresión inducidas por la quimioterapia con NK1 y en el asma con los antagonistas de receptores de NK2. En contraste, no han aparecido datos clínicos en la literatura sobre los antagonistas de receptores de NK3 hasta el año 2000. Osanetant (SR 142.801), de Sanofi-Synthelabo, ha sido el primer antagonista no peptídico potente y selectivo identificado, descrito para los receptores de la taquiquinina NK3 para el potencial tratamiento de la esquizofrenia, que ha sido publicado en la literatura (Current Opinion in Investigational Drugs 2(7):950-956, 2001, y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Resources, Inc., Waltham, Massachusetts). El fármaco propuesto SR 142.801 se ha demostrado en un ensayo de fase II que es activo sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como las alteraciones del comportamiento, los delirios, las alucinaciones, las emociones extremas, la actividad motora excitada y el habla incoherente, aunque inactivo en el tratamiento de los síntomas negativos, que son la depresión, la anhedonia, el aislamiento social o los déficits de memoria y de atención.
Los antagonistas de receptores de la neuroquinina-3 han sido descritos como útiles en el dolor o la inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinion Ther. Patents 10(6):939-960, 2000, y Current Opinion in Investigational Drugs 2(7):950-956, 2001, y Psychiatric Disorders, estudio 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Resources, Inc., Waltham, Massachusetts).
Son objetivos de la presente invención nuevos compuestos de fórmula I, su preparación, medicamentos basados en un compuesto según la invención y su producción, así como la utilización de compuestos de fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).
Las indicaciones preferentes utilizando los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).
Las definiciones siguientes de los términos generales utilizados en la presente descripción resultan aplicables con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo-C1-8" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo-C1-8 preferentes son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.
La expresión "alquilo-C1-8 sustituido con halógeno" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que se sustituye por lo menos un átomo de hidrógeno con halógeno, por ejemplo -CF3, -CHF2, CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 y similar. Los grupos alquilo-C1-8 preferentes sustituidos con grupos de halógeno son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de carbonos saturado que contiene entre 3 y 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste de uno o más anillos fusionados 10 que contiene 6 a 14 átomos de carbono en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o indanilo. Resulta preferente el grupo fenilo.
La expresión "heteroarilo de cinco o seis elementos" se refiere a un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste de uno o más anillos fusionados que contiene 5 a 14 átomos anulares, que preferentemente contiene 5a 10 15 átomos anulares, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática y que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre N, O o S, por ejemplo quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazín-2-ilo, pirazolilo, 2,4-dihidro-pirazol-3-ona, piridinilo, piridazinilo, isoxazolilo, benzo[1,3]dioxol, pirimidín-4-ilo, pirimidín-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, indolilo, benzoimidazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazolilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,6]naftiridín-2-ilo, imidazo[4,5-b]piridín-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo o benzofuranilo. Es un grupo
20 heteroarilo de cinco o seis elementos preferente, indolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o [1,2,4]oxadiazol-3-ilo o [1,2,4]oxadiazol-5-ilo.
La expresión "grupo heterocíclico de seis elementos" se refiere a un grupo piperazinilo.
25 La expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares.
30 Las estructuras siguientes se encuentran comprendidas en la fórmula I de la presente invención: Compuestos de fórmula Ia:
en el que:
35 Ar1 es arilo o un heteroarilo de seis elementos, Ar2 es arilo o un heteroarilo de seis elementos,
R1
es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno,
R2
es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano, R3
40 es hidrógeno o alquilo-C1-8,
R4
es hidrógeno, alquilo-C1-8, fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, o es un heteroarilo de cinco elementos, opcionalmente sustituido con alquilo-C1-8, o es arilo opcionalmente sustituido con halógeno,
n es 1,
o es 1, 45 p es 1,
o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica de la misma.
50 Compuestos de fórmula Ib:
en el que:
Ar1 es arilo o un heteroarilo de seis elementos, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano, R3 es hidrógeno o alquilo-C1-8,
10
es un grupo heterocíclico de seis elementos, en el que X es -N(SO2CH3),
m
es 1,
15
o p es 1, es 1,
s
es 0,
o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica de la misma.
Compuestos de fórmula Ic:
25 en el que:
Ar1 es arilo o un heteroarilo de seis elementos,
R1
es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno,
R2
es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano, R3
30 es hidrógeno o alquilo-C1-8, Y es -N(R7’)-,
R7'
es un grupo heteroarilo de 6 elementos, opcionalmente sustituido con ciano ó C(O)-cicloalquilo, en el que el grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente con alquilo-C1-8,
R6
es hidrógeno, 35 p es 1,
o es 1, t es 1, u es 1,
40 o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica de la misma.
Los compuestos preferentes de fórmula Ia son aquellos en los que Ar1 es un heteroarilo de seis elementos y Ar2 es arilo, por ejemplo los compuestos siguientes: 45 [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]metanona,
[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-trifluorometil-piridín-2-iloximetil)-piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]metanona, {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]metanona, {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]metanona, {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenil]-metanona, {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-metanona, 6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoil]-piperidín-4-il}-etoxi)-nicotinonitrilo, 6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-piperidín-4-il}-etoxi)-nicotinonitrilo, 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-(4’-fluoro-bifenil-4-carbonil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo ó [(3SR,4SR)-4-(5cloro-piridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluoro-fenil)-piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona.
Los compuestos preferentes de fórmula Ia son aquellos en los que Ar1 y Ar2 son heteroarilo de seis elementos, por ejemplo los compuestos siguientes: {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(6-metil-piridazín-4-il)-metanona, {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(6-metil-piridazín-4-il)-metanona ó 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-(6-metil-piridazín-4-carbonil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo.
Son compuestos preferentes adicionales los compuestos de fórmula Ib, en la que Ar1 es un heteroarilo de seis elementos y X es -N(SO2CH3), por ejemplo los compuestos siguientes: {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona, {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazín-1-il)metanona, 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazín-1-carbonil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo.
Los compuestos preferentes de fórmula Ic son aquellos en los que Ar1 es un heteroarilo de seis elementos e Y es NR7', por ejemplo los compuestos siguientes: {4-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-trifluorometil-piridín-2-iloximetil)-piperidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona, {4-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-piperidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)metanona, (4-{(3SR,4SR)-3-(4-clorofenil)-4-[(SR)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1-metilciclopropil)-metanona, (4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1-metil-ciclopropil)metanona, (4-{(3R,4R)-3-(4-clorofenil)-4-[(R)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}piperidín-1-il)-(1-metil-ciclopropil)metanona, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-5’-carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometilpiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-5’-carbonitrilo, 6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-piperidín-4-il}-etoxi)nicotinonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cianopiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-5’-carbonitrilo, {4-[(3SR,4SR)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona, 4-[(3S,4S)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1, 3’]bipiridínil6’-carbonitrilo, 4-[(3S,4S)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-fenilpiperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipiridinil5’-carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(4-cianofenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-5’carbonitrilo, 4-((3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-fluoropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(4-fluorofenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’] bipiridinil-5’carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-difluorofenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipiridinil5’-carbonitrilo, 4-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(4-clorofenoxi)-etil]-3-(4-clorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bi-piridinil-5’
carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3-fluorofenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’] bipiridinil-5’carbonitrilo, 4-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-((S)-1-p-toliloxietil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-5’
5 carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-metil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(S)-1-(5-fluoro-pirimidín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo,
10 4-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, {4-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona, 4-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(5-cianopiridín-2-iloxi)-etil]-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H
15 [1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(3,4-difluorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-piperidín-4-il}-etoxi)nicotinonitrilo ó 4-{(3S,4S)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-ciano-piridín-2-ilamino)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo.
Una realización de la invención son compuestos de fórmula I-1:
25 en el que:
Ar1 es arilo o un heteroarilo de cinco o seis elementos, Ar2 es arilo o un heteroarilo de cinco o seis elementos, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano,
30 R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano, R3 es hidrógeno, alquilo-C1-8 o CH2OH, R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi-C1-8 sustituido
con halógeno, S-alquilo-C1-8, -S(O)2-alquilo-C1-8, -S(O)2-dialquil-C1-8-amino, -(CH2)qR, ciano, amino, mono o dialquil-C1-8-amino, NHC(O-alquilo-C1-8), cicloalquilo o es un heteroarilo de cinco elementos, opcionalmente 35 sustituido con alquilo-C1-8, en el que R es ciano, dialquil-C1-8-amino o pirrolidín-1-ilo,
R5
es hidrógeno, hidroxi, ciano, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR', -(CH2)q-CN, alquilo-C1-8, -S(O)2-alquilo-C1-8, -NR40 S(O)2-alquilo-C1-8, -C(O)-alquilo-C1-8, -NR-C(O)-alquilo-C1-8, fenilo o es un grupo heterocíclico seleccionado de entre piperidinil-2-ona; en el caso de que X sea un átomo de N, sustituido con R5,
R5
es hidrógeno, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR’, -(CH2)q-CN, alquilo-C1-8, -S(O)2-alquilo-C1-8, arilo o un heteroarilo de cinco o seis elementos o -C(O)-alquilo-C1-8, con la condición de que q sea 2 ó 3.
45 R/R’ son independientemente uno de otro, otro hidrógeno o alquilo-C1-8,
R6
es hidrógeno, alquilo-C1-8 o hidroxi, Y es -CH(R7)-, -N(R7’)- ó -O-;
R7
es hidrógeno, hidroxi, =O, alquilo-C1-8, -S(O)2-alquilo-C1-8, -C(O)-alquilo-C1-8, -C(O)CH2O-alquilo-C1-8, CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-cicloalquilo, en el que el grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente con ciano, alquilo-C1-8, uno o dos átomos de halógeno, =O o con amino, o es -C(O)O-alquilo-C1-8, -NH-alquiloC1-8, -NR8C(O)O-alquilo-C1-8, -NR8C(O)-alquilo-C1-8 ó -CH2O-alquilo-C1-8;
R7’
es hidrógeno, alquilo-C1-8, -S(O)2-alquilo-C1-8, -C(O)-alquilo-C1-8, -C(O)CH2-O-alquilo-C1-8, -CH2CN, -C(O)CN, -C(O)CH2CN ó C(O)-cicloalquilo, en el que el grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente con 5 ciano, alquilo-C1-8, uno o dos átomos de halógeno, =O ó con amino, o es -C(O)O-alquilo-C1-8 ó -CH2Oalquilo-C1-8;
R8
es hidrógeno o alquilo-C1-8, o R6 y R7 pueden formar, conjuntamente con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, un anillo no aromático de cinco o seis elementos, o 10 R6 y R7' pueden formar, conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que se encuentran unidos,
un anillo no aromático de cinco o seis elementos, n es 1, 2 ó 3; en el caso de que n sea 2 ó 3, R4 puede ser igual o diferente, m es 1 ó 2; en el caso de que m sea 2, R5 puede ser igual o diferente,
o es 1, 2 ó 3; en el caso de que o sea 2 ó 3, R2 puede ser igual o diferente, es 1, 2 ó 3; en el caso deque p
15 sea 2 ó 3, R1 puede ser igual o diferente, q es 1, 2 ó 3, s es 0, 1, 2, 3 ó 4 t es 0 ó 1, o es 2 en el caso de que u sea 0, ó u es 0 ó 1 en el caso de que t sea 1,
o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica de la misma.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante 25 métodos conocidos de la técnica, por ejemplo mediante la variante del procedimiento descrita posteriormente, comprendiendo el procedimiento: a) acoplamiento de un compuesto de fórmula:
30 con un compuesto correspondiente de fórmula A-HaI para formar un compuesto de fórmula:
35 en la que Hal es Cl, Br o I, y las demás definiciones son tal como se ha indicado anteriormente y, si se desea, conversión del compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Esquema sintético general:
40 La preparación de compuestos de fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo en vías sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención se muestran en el esquema siguiente. El experto en la materia posee los conocimientos necesarios para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes e índices utilizados en la descripción siguiente de los procedimientos presentan los significados proporcionados en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario.
45 En mayor detalle, los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante los métodos proporcionados posteriormente, mediante los métodos proporcionados en los ejemplos o mediante métodos análogos proporcionados anteriormente. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas por el experto en la materia. Además, para las condiciones de reacción indicadas en la literatura que
50 afectan a las reacciones descritas, ver por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional
Group Preparations, 2a edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Las reacciones descritas pueden tener lugar en un amplio abanico de temperaturas, y la temperatura de reacción exacta no resulta crítica para la invención. Resulta conveniente llevar a cabo las reacciones descritas en un intervalo de temperatura de entre -78ºC y la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, 5 dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de entre 0,5 horas y varios días habitualmente resultará suficiente para rendir los intermediarios y compuestos indicados. Sin embargo, la secuencia de reacción no se encuentra limitada a la mostrada en el Esquema 1; dependiendo de los materiales de partida y su reactividad respectiva, puede alterarse libremente la secuencia de las etapas de reacción. Los materiales de partida se encuentran disponibles
10 comercialmente o pueden prepararse mediante métodos análogos a los métodos proporcionados posteriormente, mediante métodos descritos en referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos de la técnica.
15 a) Resulta conveniente hacer reaccionar el ceto-éster II bajo condiciones básicas con anhídrido tríflico y posteriormente bajo catálisis con paladio con ácido borónico para obtener los derivados III.
b) La funcionalidad éster en III se corta bajo condiciones acuosas básicas para obtener los derivados ácidos IV.
20 c) La reducción del doble enlace en IV para obtener V puede llevarse a cabo bajo diversas condiciones con diversos catalizadores metálicos e hidrógeno bajo presión variable. Puede inducirse la quiralidad en esta etapa.
d) La introducción de R3 en esta etapa puede llevarse a cabo de varias maneras. En el caso de que R3=H, resulta
25 conveniente transformar V en un éster de construcción intermedia que opcionalmente puede epimerizarse bajo condiciones básicas y reducirse posteriormente en el alcohol VII correspondiente. En el caso de que R3=alquilo, el ácido V puede transformarse opcionalmente en la amida de Weinreb respectiva, que puede hacerse reaccionar con reactivos alquilo-Grignard para obtener la cetona VI, que opcionalmente puede epimerizarse en esta etapa. La cetona resultante puede reducirse en el alcohol VII correspondiente.
30 e) El alcohol VII puede transformarse en derivados de éter VIII de diversas maneras. Los presentes inventores han encontrado conveniente llevar a cabo una reacción de sustitución nucleofílica o una reacción de Mitsunobu.
f) La transformación de los derivados VIII puede llevarse a cabo mediante eliminación del grupo N-bencilo de diversas maneras y el acoplamiento posterior en el A-X apropiado bajo diversas condiciones, para obtener los compuestos I finales.
g) La conversión de la funcionalidad cetona en VI para obtener la amina IX puede llevarse a cabo bajo diversas condiciones; sin embargo, los presentes inventores han encontrado conveniente preparar la oxima respectiva a partir de VI y posteriormente reducirla.
10 h) La amina IX puede acoplarse convenientemente con electrófilos aromáticos para introducir Ar1(R2)0. Posteriormente, la transformación de estos derivados puede llevarse a cabo mediante eliminación del grupo Nbencilo de diversas maneras y el acoplamiento posterior en el A-X apropiado bajo diversas condiciones, para obtener los compuestos I finales.
15 Ejemplo 1
[(3RS,4RS)-3-(4-Clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]metanona
a) Etil-éster de ácido 1-bencil-5-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-4-carboxílico
En un matraz de cuatro cuellos de 1.500 ml (con agitador mecánico), se disolvieron 22 g (84,2 mmoles) de N-bencil3-oxo-4-piperidín-carboxilato de etilo (procedente de la sal HCl mediante extracción con Na2CO3 aq./CH2Cl2) y 43,5 ml (252 mmoles) de DIPEA, en 300 ml de DCM. La solución de color ámbar se enfrió a una temperatura de entre 20ºC y -30ºC. Se añadieron gota a gota 28,5 g (101 mmoles) de anhídrido trifluorometanosulfónico durante un 30 periodo de 45 minutos. La solución marrón oscuro se agitó durante 2 horas a -20ºC/-30ºC. Se añadieron 300 ml de agua y 300 ml de Na2CO3 aq. al 10% y la mezcla se agitó durante 15 minutos a 5-10ºC. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo dos veces con 150 ml de DCM. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el filtrado a sequedad y se disolvió en 500 ml de dioxano. Se añadieron 15,8 g (101 mmoles) de ácido 4-clorofenilborónico, 93 ml de Na2CO3 aq. (2 M) y 3,8 g (3,36 mmoles) de 35 tetracis(trifenilfosfina)paladio (O) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 400 g de agua helada y se extrajo dos veces con 400 ml de acetato de etilo. Se extrajeron las capas orgánicas una vez con 500 ml de solución hipersalina. Tras secar sobre Na2SO4, el filtrado se evaporó a sequedad. El aceite negro se absorbió en 60 g de Isolute HM-N y se purificó mediante cromatografía de columna, rindiendo 14,6 g (48%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso. EM
40 (m/e): 356,3 [(M+H)+].
b) Ácido 1-bencil-5-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-4-carboxílico
Una mezcla de 0,555 g (1,26 mmoles) de etil-éster de ácido 1-bencil-5-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-4carboxílico y 261 mg (6,2 mmoles) de LiOH·H2O en 15 ml de THF y 5 ml de agua se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó a sequedad, se introdujo en acetato de etilo, se acidificó con HCl hasta pH=1 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se evaporaron a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía de HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo, agua y ácido fórmico, rindiendo tras la evaporación del producto que contenía las fracciones, 0,254 g (50%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. EM (m/e): 328,2 [(M+H)+].
c) Ácido (3RS,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico
Se cargó un autoclave de acero inoxidable de 185 ml bajo argón en una caja de manipulación con guantes (contenido de O2 <2 ppm) con la sal hidrocloruro del ácido 1-bencil-5-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-4carboxílico (7,00 g, 21,36 mmoles), [Ru(OAc)2((R)-(6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)bis(di-2-furilfosfina)] (81,30 mg, 0,11 moles), [Ru(OAc)2((S)-(6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)bis(di-2-furilfosfina)] (81,30 mg, 0,11 moles), trietilamina (3,00 ml, 21,43 mmoles) y metanol (120 ml). La hidrogenación se llevó a cabo durante 20 horasa 30ºC bajo 40 bar de hidrógeno. Tras liberar la presión, la suspensión blanca se evaporó a sequedad, rindiendo 9,58 g del compuesto del título crudo. El producto crudo se disolvió en NaOH 1 M (45 ml). Se añadió TBME (50 ml), se separó la capa acuosa y se diluyó con agua (250 ml). Bajo agitación, se añadió HCl 2 M (20,5 ml) (valor del pH=6,0). Se separó el precipitado formado mediante filtración y se lavó con agua (50 ml). Se disolvió la torta de filtración en metanol (100 ml) y la solución incolora se evaporó a sequedad, rindiendo 5,13 g (70%) del compuesto del título. EM (m/e): 330,2 [(M+H)+].
d) Metil-éster de ácido (3RS,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico
En un matraz de fondo redondo de 500 ml con una barra de agitación magnética se suspendieron 3 g (9 mmoles) de ácido (3RS,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico (SM050/4A) en 100 ml de metanol. Se añadieron 50 ml de HCl/MeOH 1,25 N y la mezcla se agitó durante la noche bajo reflujo (76ºC). Se añadieron 50 ml adicionales de HCl 1,25 N/MeOH y la mezcla se reacción se continuó sometiendo a reflujo durante 24 horas. Se eliminó el solvente mediante evaporación y el residuo marrón se diluyó con 200 ml de Na2CO3 aq. sat. y 5 ml de NaOH aq. 4 N. La mezcla se extrajo con 3 partes de 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con 150 ml de solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílice, eluyendo con acetato de etilo/heptano, rindiendo tras la evaporación del producto que contenía las fracciones, 2,74 g (88%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM (m/e): 344,2 [(M+H)+].
e) Metil-éster de ácido (3RS,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico
En un matraz de fondo redondo de 250 ml con una barra de agitación magnética se suspendieron 1,5 g (4,3 mmoles) de metil-éster de ácido (3RS,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico en 50 ml de metanol y se añadieron 0,7 ml de NaOMe (5,4 M en MeOH). La solución se agitó durante 4 horas bajo reflujo. Se añadió 1 ml adicional de NaOMe (5,4 M en MeOH) y se continuó el reflujo durante 1 día. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 40 ml de agua. Se ajustó el pH a pH 12 con NaOH y la mezcla se extrajo con 2 partes de 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con 30 ml de solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron, obteniendo 1,388 g (92%) del compuesto del título. EM (m/e): 344,3 [(M+H)+].
f) [(3RS,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-metanol
En un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 150 ml bajo atmósfera de N2 y con una barra de agitación magnética se suspendieron 1,388 g (4 mmoles) de metil-éster de ácido (3RS,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín4-carboxílico en 30 ml de THF y a -5ºC se añadieron cinco partes de 32 mg de LiAlH4. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución verde pálido se enfrió a 0ºC y se añadieron gota a gota 50 ml de agua y 15 ml de Na2CO3 aq. sat. Tras 15 minutos, la solución se calentó hasta la temperatura ambiente y se extrajo con dos partes de 75 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con 30 ml de una solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron y se evaporaron. El aceite viscoso obtenido se filtró sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/heptano. Se obtuvieron 1,23 g (96%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 316,1 [(M+H)+].
g) 2-[(3RS,4RS)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-5-cloropiridina
En un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos de 100 ml con un agitador magnético y bajo atmósfera inerte se agitaron 1,3 g de trifenilfosfina unida a polímero, en 15 ml de THF. A 0-5ºC, se añadió una solución de 514 mg (2,23 mmoles) de azodicarboxilato de di-terc-butilo en 8 ml de THF y una solución de 271 mg (2,1 mmoles) de 5-cloro-2hidroxipiridina en 10 ml de THF. La mezcla se agitó durante 20 minutos a 0ºC-5ºC. Se añadieron 441 mg (1,4 mmoles) de [(3RS,4RS)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-metanol en 8 ml de THF. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla parduzca durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre decalite y se lavó con acetato de etilo. Se evaporaron los solventes y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/tolueno, rindiendo tras la evaporación del producto que contenía las fracciones, 0,3 g (50 %) de los compuestos del título en forma de sólido blanco. EM (m/e): 298,3/427,1 [(M+H)+].
h) Hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina
En un matraz de fondo redondo de 10 ml con una barra de agitación magnética y bajo una atmósfera de N2, se disolvieron 60 mg (0,14 mmoles) de 2-[(3RS,4RS)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi)-5-cloropiridina en 1 ml de tolueno. Se añadieron 23 1l de 1-cloroetil-cloroformato y 31 1l de DIPEA. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el solvente bajo alto vacío y el residuo se disolvió en 1 ml de metanol y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó en sílice, eluyendo con DCM/metanol/NH3 (2 N), rindiendo tras la evaporación del producto que contenía las fracciones, 35 mg (67%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 208,0/337,1 [(M+H)+].
i) [(3RS,4RS)-3-(4-Clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]metanona
Una mezcla de 18 mg (0,08 mmoles) de ácido 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico, 43 mg (0,11 mmoles) de HATU, 0,1 ml de DIPEA y 32 mg (0,09 mmoles) de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4ilmetoxi]-piridina en 2 ml de DMF se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se sometió a purificación preparativa mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo, agua y
10 NEt3, rindiendo tras la evaporación del producto que contenía las fracciones, 32 mg (64%) del compuesto del título en forma de espuma blanca. EM (m/e): 523,3 [(M+H)+].
Ejemplo 2
15 [(3RS,4RS)-3-(4-Clorofenil)-4-(5-trifluorometil-piridín-2-iloximetil)-piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]metanona
a) 2-[(3RS,4RS)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-5-trifluorometilpiridina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-[(3RS,4RS)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4ilmetoxi]-5-cloropiridina (Ejemplo 1, etapa g), se preparó el compuesto del título a partir de [(3RS,4RS)-1-bencil-3-(425 clorofenil)-piperidín-4-il]-metanol y 5-trifluorometil-piridín-2-ol (disponible comercialmente). EM (m/e): 298,3/461,2 [(M+H)+].
b) Hidrocloruro de 2-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-ilmetoxil-5-trifluorometilpiridina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)piperidín-4-ilmetoxi]-piridina (Ejemplo 1, etapa h), se preparó el compuesto del título a partir de 2-[(3RS,4RS)-1
bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-5-trifluorometilpiridina en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM (m/e): 208,0/371,2 [(M+H)+].
c) [(3RS,4RS)-3-(4-Clorofenil)-4-(5-trifluorometil-piridín-2-iloximetil)-piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenil]-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del titulo a partir de hidrocloruro de 2-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-5-trifluorometilpiridina y ácido 4-(3-metil1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico (disponible comercialmente) en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 557,0 [(M+H)+].
Ejemplo 3
{4-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-trifluorometil-piridín-2-iloximetil)-piperidín-1-carbonil]-piperidín-1-il)-(1-metilciclopropil)-metanona
a) Etil-éster de ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico
A una solución bajo agitación de 14,4 g (0,144 moles) de ácido 1-metil-ciclopropanocarboxílico en 200 ml de DCM se añadieron 27,1 g (0,141 moles) de EDC, 19,10 g (0,141 g) de HOBt y 35,93 ml (0,259 moles) de Et3N. Tras 1 hora a temperatura ambiente se añadieron 18,9 g (0,12 moles) de etil-éster de ácido piperidín-4-carboxílico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo vacío. La cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:1) rindió 26,1 g (92%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
b) Ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico
A una solución bajo agitación de 26,09 g (0,109 moles) de etil-éster de ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carboxílico en 500 ml de THF, EtOH y agua (1/1/1) se añadieron 6,86 g (0,163 moles) de LiOH H2O. Tras 1 hora a temperatura ambiente, se evaporaron los solventes y el residuo se introdujo en DCM y la fase orgánica se lavó con HCl acuoso 1 M. Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo vacío, proporcionando 19,8 g (86%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (m/e): 212,1 [(M+H)+].
c) {4-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-trifluorometil-piridín-2-iloximetil)-piperidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del titulo a partir de hidrocloruro de 2-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-5-trifluorometilpiridina y ácido 1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico en forma de sólido blanco. EM (m/e): 564,3 [(M+H)+].
Ejemplo 4
{4-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-piperidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)
metanona
5 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y ácido 1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico en forma de sólido blanco. EM (m/e): 530,2 [(M+H)+].
10 Ejemplo 5
{4-[(3SR,4SR)-3-(4-clorofenil)-4-[(SR)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1-metil
ciclopropil)-metanona
a) Metoxi-metil-amida de ácido (3RS,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico
En un matraz de fondo redondo de 100 ml con un agitador magnético se disolvieron 900 mg (2,72 mmoles) de ácido (3RS,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico y 1,14 g (3 mmoles) de HATU) en 20 ml de DMF seco. La solución verdosa se agitó durante 15 minutos y se añadieron 320 mg (3,28 mmoles) de hidrocloruro de N,Odimetilhidroxilamina y 2,32 ml de DIPEA. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se concentró 25 bajo alto vacío. El aceite viscoso verde se introdujo en 60 ml de acetato de etilo y 75 ml de solución acuosa al 5% de NaHCO3. Se separó la fase acuosa y se extrajo con 60 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con 75 ml de solución de AcOH al 1%/agua y una vez con 100 ml de solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se separaron mediante filtración y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en sílice, eluyendo con un gradiente formado de acetato de etilo/heptano, rindiendo, tras la evaporación del producto que contenía las
30 fracciones, 990 mg (97%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 373,3 [(M+H)+].
b) 1-[(3RS,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanona
Bajo una atmósfera inerte, un matraz de cuatro cuellos de 50 ml (secado al fuego) con un agitador magnético se cargó con 990 mg (2,65 mmoles) de metoxi-metil-amida de ácido (3SR,4RS)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4carboxílico en 15 ml de THF. La solución amarillo pálida se enfrió a -40ºC y se añadieron gota a gota 2,2 ml de bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico) durante 5 minutos. La reacción de calentó lentamente a 0ºC 40 durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactivó lentamente con 20 ml de solución acuosa de NH4Cl, y se diluyó con 10 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo. Se separó la fase acuosa y se extrajo con 30 ml de acetato de etilo.
Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con 50 ml de solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se separaron mediante filtración y se concentraron al vacío y se utilizaron sin purificación adicional en la etapa siguiente. EM (m/e): 327,2 [(M+H)+].
c) 1-[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de metil-éster de ácido (3RS,4RS)-1-bencil-3-(4-clorofenil)10 piperidín-4-carboxílico (Ejemplo 1, etapa e), se preparó el compuesto del título a partir de 1-[(3SR,4RS)-1-bencil-3(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanona mediante epimerización con NaOMe. EM (m/e): 328,2/330,2 [(M+H)+].
d) (RS)-1-[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etano
15 Bajo una atmósfera inerte, un matraz de cuatro cuellos de 100 ml (secado al fuego) con un agitador magnético se cargó con 835 mg (2,54 mmoles) de 1-[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanona en 25 ml de THF. La solución amarilla se enfrió a 0ºC y se añadieron 34 mg (0,89 mmoles) de LiAlH4. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC y durante 30 minutos a una temperatura de entre 0ºC y 15ºC. A 0ºC, se añadieron 10 ml de acetato
20 de etilo gota a gota, seguido de 5 ml de THF:agua 9:1 y 1 ml de NaOH acuoso 4 N y 1 ml de agua. La mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura de entre 40ºC y 50ºC y se añadió Na2SO4. La mezcla se separó mediante filtración y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice, eluyendo con un gradiente formado de DCM, metanol, NH3 aq., rindiendo, tras la evaporación del producto que contenía las fracciones, 466 mg (55%) del compuesto del título en forma de espuma blanquecina. EM (m/e): 330,1 [(M+H)+].
e) 2-{(SR)-1-[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-cloropiridina
En un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 50 ml (secado al fuego) dotado de un agitador magnético y bajo una atmósfera inerte cargado con 1.080 mg de trifenilfosfina unida a polímero (3 mmoles/g) en 10 ml de THF se 30 añadieron 502 mg (2,18 mmoles) de azodicarboxilato de di-terc-butilo en 5 ml de THF y 265 mg (2,04 mmoles) de 5cloro-2-hidroxipiridina en 10 ml de THF a una temperatura de entre 0ºC y 5ºC. La suspensión marronosa se agitó durante 20 minutos a una temperatura de entre 0ºC y 5ºC. Se añadieron 450 mg (1,36 mmoles) de (RS)-1[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol en 5 ml de THF y se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción durante 63 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtró por un filtro Dicalit. Se concentró el
35 filtrado al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de sílice, eluyendo con un gradiente formado de ipropanol y heptano, rindiendo, tras la evaporación del producto que contenía las fracciones, 480 mg (80%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso amarillo. EM (m/e): 441,2 [(M+H)+].
f) 5-Cloro-2-{(SR)-1-[(3SR,4SR)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina
5 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)piperidín-4-ilmetoxi]-piridina (Ejemplo 1, etapa h), se preparó el compuesto del título a partir de 2-{(SR)-1[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-cloropiridina en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM (m/e): 222,2/351,2 [(M+H)+]. g) (4-[(3SR,4SR)-3-(4-clorofenil)-4-[(SR)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1-metil
10 ciclopropil)-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3SR,4SR)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina y ácido 1-(1-metil
15 ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico en forma de sólido blanco. EM (m/e): 544,2 [(M+H)+].
Ejemplo 6
{4-[(3R,4R)-3-(4-clorofenil)-4-[(R)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1-metil-ciclopropil)20 metanona
Se evaluó el compuesto del título mediante cromatografía en Chiralpak AD, eluyendo con etanol/heptano a partir de 25 (4-{[(3SR,4SR)-3-(4-clorofenil)-4-[(SR)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1-metilciclopropil)-metanona (Ejemplo 5) en forma de espuma blanquecina. EM (m/e): 544,2 [(M+H)+].
Ejemplo 7
30 {4-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1-metil-ciclopropil)metanona
35 Se evaluó el compuesto del título mediante cromatografía en Chiralpak AD, eluyendo con etanol/heptano a partir de
(4-{[(3SR,4SR)-3-(4-clorofenil)-4-[(SR)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1-metilciclopropil)-metanona (Ejemplo 5) en forma de espuma amarillo pálido. EM (m/e): 544,2 [(M+H)+].
Ejemplo 8
{4-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(R)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1-metil-ciclopropil)metanona
10 a) Ácido (3S,4R)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico
Análogamente a la síntesis del ácido (3RS,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico (Ejemplo 1(c)), se
15 preparó el compuesto del título mediante hidrogenación del ácido 1-bencil-5-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-4carboxílico bajo catálisis con rutenio ([Ru(OAc)2((R)-(6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)bis(di-2-furilfosfina)]). Se utilizó el compuesto del título sin purificación adicional en la etapa siguiente.
b) Metoxi-metil-amida de ácido (3S,4R)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de metoxi-metil-amida de ácido (3RS,4SR)-1-bencil-3-(4clorofenil)-piperidín-4-carboxílico (Ejemplo 5(a)), se preparó el compuesto del título a partir de ácido (3S,4R)-1bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico y metoximetilamina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de
25 aceite viscoso marrón. EM (m/e): 373,2 [(M+H)+].
c) 1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 1-[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]etanona (Ejemplo 5(c)), se preparó el compuesto del título a partir de metoxi-metil-amida de ácido (3S,4R)-1-bencil3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico y bromuro de metilmagnesio con la posterior epimerización con NaOMe en metanol. Se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 328,2 [(M+H)+].
d) (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etano y (S)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]etanol
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de (RS)-1-[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol (Ejemplo 5(d)), se sintetizaron los compuestos del título a partir de 1-[(3S,4S)-1bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanona mediante la reacción con LiAlH4. Se obtuvo (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4
10 clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM (m/e): 330,1 [(M+H)+] y se obtuvo (S)1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol en forma de espuma incolora. EM (m/e): 330,1 [(M+H)+].
e) 2-{(R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-cloropiridina
Una mezcla de 69 mg (1,7 mmoles) de NaH (suspensión al 55% en aceite mineral), 359 mg (1,08 mmoles) de (S)-1[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y 225 mg (1,52 mmoles) de 2,5-dicloropiridina en 2 ml de DMF se agitó durante 20 horas a 40ºC. Se añadieron 0,2 eq. adicionales de 2,5-dicloropiridina y se continuó la agitación
20 durante 20 horas a 60ºC. Tras la evaporación, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en sílice, eluyendo con un gradiente formado de acetato de etilo y heptano, proporcionando tras la evaporación del producto que contenía las fracciones, 205 mg (43%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 441,1 [(M+H)+].
25 f) 5-Cloro-2-{(R)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)
30 piperidín-4-ilmetoxi]-piridina (Ejemplo 1, etapa h), se preparó el compuesto del título a partir de 2-{(R)-1-[(3S,4S)-1bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-cloropiridina en forma de aceite amarillo. EM (m/e): 351,2 [(M+H)+].
g) {4-[(3SAS)-3-(4-clorofenil)-4-[(R)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1-metilciclopropil)-metanona
35 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-2-{(R)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina y ácido 1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico en forma de espuma blanca. EM (m/e): 544,2 [(M+H)+].
Ejemplo 9
{4-[(3R,4R)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1-metil-ciclopropil)metanona
a) Ácido (3R,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico
Análogamente a la síntesis del ácido (3RS,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico (Ejemplo 1(c)), se preparó el compuesto del título mediante hidrogenación del ácido 1-bencil-5-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-4carboxílico bajo catálisis con rutenio ([Ru(OAc)2((S)-(6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)bis(di-2-furilfosfina)]). Se utilizó el
10 compuesto del título sin purificación adicional en la etapa siguiente.
b) Metoxi-metil-amida de ácido (3R,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de metoxi-metil-amida de ácido (3RS,4SR)-1-bencil-3-(4clorofenil)-piperidín-4-carboxílico (Ejemplo 5(a)), se preparó el compuesto del título a partir de ácido (3R,4S)-1bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico y metoximetilamina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite viscoso amarillo. EM (m/e): 373,1 [(M+H)+].
c) 1-[(3R,4R)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanona
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 1-[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]etanona (Ejemplo 5(c)), se preparó el compuesto del título a partir de metoxi-metil-amida de ácido (3R,4S)-1-bencil3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico y bromuro de metilmagnesio con la posterior epimerización con NaOMe en metanol. Se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 327,1 [(M+H)+].
30 d) (R)-1-[(3R,4R)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etano y (S)-1-[(3R,4R)-1-bencil-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]etanol
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (RS)-1-[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]etanol (Ejemplo 5(d)), se sintetizaron los compuestos del título a partir de 1-[(3R,4R)-1-bencil-3-(4-clorofenil)
5 piperidín-4-il]-etanona mediante la reacción con LiAlH4. Se obtuvo (R)-1-[(3R,4R)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4il]-etanol en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 330,1 [(M+H)+] y se obtuvo (S)-1-[(3R,4R)-1-bencil-3-(4clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 330,1 [(M+H)+].
e) 2-{(S)-1-[(3R,4R)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-cloropiridina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-{(R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]etoxi}-5-cloropiridina, se preparó el compuesto del título a partir de (S)-1-[(3R,4R)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín15 4-il]-etanol y 2,5-dicloropiridina en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 441,1 [(M+H)+].
f) 5-Cloro-2-{(S)-1-[(3R,4R)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)
20 piperidín-4-ilmetoxi]-piridina (Ejemplo 1, etapa h), se preparó el compuesto del título a partir de 2-{(S)-1-[(3R,4R)-1bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-cloropiridina en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM (m/e): 351,2 [(M+H)+].
g) (4-{(3R,4R)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1-metil25 ciclopropil)-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4R)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina y ácido 1-(1-metil
30 ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico en forma de espuma blanca. EM (m/e): 544,1 [(M+H)+].
Ejemplo 10
{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(6-metil-piridazín-4-il)-metanona
a) 2-{(S)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-cloropiridina
5 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-{(SR)-1-[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín4-il]-etoxi}-5-cloropiridina, se preparó el compuesto del título a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)piperidín-4-il]-etanol y 5-cloro-2-hidroxipiridina en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 441,3 [(M+H)+].
b) 5-Cloro-2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)piperidín-4-ilmetoxi]-piridina (Ejemplo 1, etapa h), se preparó el compuesto del título a partir de 2-{(S)-1-[(3S,4S)-1
15 bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-cloropiridina en forma de espuma marrón pálido como la sal HCl respectiva. EM (m/e): 351,2 [(M+H)+].
c) {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(6-metil-piridazín-4-il)-metanona
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina y ácido 6-metil-piridazín-4-carboxílico (solicitud de patente WO nº 2009/019163) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 471,1 [(M+H)+].
25 Ejemplo 11
{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina y ácido 4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5
35 il)benzoico en forma de sólido blanco. EM (m/e): 537,2 [(M+H)+].
Ejemplo 12
{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]40 metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título 5 a partir de 5-cloro-2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina y ácido 4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3il)benzoico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 537,3 [(M+H)+].
Ejemplo 13
10 {4-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina y ácido 5'-(ciano-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 564,2 [(M+H)+].
20 Ejemplo 14
{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazín-1-il)-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título
a partir de 5-cloro-2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina y cloruro de 4-metanosulfonilpiperazín-1-carbonilo (solicitud de patente WO nº 2009/024502) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 541,3 [(M+H)+].
Ejemplo 15
{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(4'-fluorobifenil-4-il)-metanona
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina y ácido 4'-fluorobifenil-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 551,3 [(M+H)+].
Ejemplo 16
{4-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1-metilciclopropil)-metanona
a) 2-{(S)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-trifluorometilpiridina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-{(SR)-1-[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín
4-il]-etoxi}-5-cloropiridina, se preparó el compuesto del título a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)piperidín-4-il]-etanol y 5-trifluorometil-piridín-2-ol en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 475,2 [(M+H)+].
b) 2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-trifluorometilpiridina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)piperidín-4-ilmetoxi]-piridina (Ejemplo 1, etapa h), se preparó el compuesto del título a partir de 2-{(S)-1-[(3S,4S)-1
10 bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-trifluorometilpiridina en forma de espuma blanquecina en forma de la sal HCl respectiva. EM (m/e): 385,2 [(M+H)+].
c) {4-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometilpiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1-metilciclopropil)-metanona
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-trifluorometil-piridina y ácido 1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico en forma de sólido blanco. EM (m/e): 578,2 [(M+H)+].
Ejemplo 17
{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometilpiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(6-metil-piridazín-4-il)-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-trifluorometil-piridina y ácido 6-metil-piridazín-4
30 carboxílico (solicitud de patente WO nº 2009/019163) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 505,2 [(M+H)+].
Ejemplo 18
{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)35 fenil]-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título 5 a partir de 2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-trifluorometil-piridina y ácido 4-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)benzoico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 571,3 [(M+H)+].
Ejemplo 19
10 {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-metanona
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-trifluorometil-piridina y ácido 4-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzoico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 571,2 [(M+H)+].
20 Ejemplo 20
{4-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-trifluorometil-piridina y ácido 5'-ciano-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 598,3
[(M+H)+]. Ejemplo 21 {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazín-1-il)
metanona
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-trifluorometil-piridina y cloruro de 4-metanosulfonilpiperazín-1-carbonilo (solicitud de patente nº 2009/024502) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 575,3 [(M+H)+].
Ejemplo 22
{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(4'-fluorobifenil-4-il)-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)
20 piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-trifluorometil-piridina y ácido 4'-fluoro-bifenil-4carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 583,2 [(M+H)+].
Ejemplo 23
25 6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-1-carbonil]-piperidín-4-il}-etoxi)nicotinonitrilo
a) 6-{(S)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
5 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-{(SR)-1-[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín4-il]-etoxi}-5-cloropiridina, se preparó el compuesto del título a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)piperidín-4-il]-etanol y 6-hidroxi-nicotinonitrilo. EM (m/e): 432,3 [(M+H)+].
b) 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)piperidín-4-ilmetoxi]-piridina (Ejemplo 1, etapa h), se preparó el compuesto del título a partir de 2-{(S)-1-[(3S,4S)-1
15 bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-5-trifluorometilpiridina en forma de espuma blanca en forma de la sal HCl respectiva. EM (m/e): 342,1 [(M+H)+].
c) 6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-piperidín4-il}-etoxi)-nicotinonitrilo
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinitrilo y ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carboxílico en forma de sólido blanco. EM (m/e): 535,4 [(M+H)+].
Ejemplo 24
6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-[6-metil-piridazín-4-carbonil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinitrilo y ácido 6-metil-piridazín-4-carboxílico
35 (solicitud de patente WO nº 2009/019163) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 462,1 [(M+H)+].
Ejemplo 25 6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoil]-piperidín-4-il}-etoxi)-nicotinonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título 10 a partir de 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo y ácido 4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5il)benzoico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 528,3 [(M+H)+].
Ejemplo 26
15 6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-piperidín-4-il}-etoxi)-nicotinonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)
20 piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo y ácido 4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3il)benzoico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 528,3 [(M+H)+].
Ejemplo 27
25 {4-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-ciano-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título
a partir de 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo y ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 555,3 [(M+H)+]. Ejemplo 28 6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-[4-metanosulfonil-piperazín-1-carbonil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo y cloruro de 4-metanosulfonil-piperazín1-carbonilo (solicitud de patente nº 2009/024502) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 532,2 [(M+H)+].
15 Ejemplo 29
6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-[4'-fluoro-bifenil-4-carbonil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo y ácido 4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 540,4 [(M+H)+].
Ejemplo 30
{(3SR,4SR)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-il]-(4'-fluorobifenil-4-il)-metanona
a) Etil-éster de ácido 1-bencil-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-4-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de etil-éster de ácido 1-bencil-5-(4-clorofenil)-1,2,3,6tetrahidropiridín-4-carboxílico (Ejemplo 1a), se obtuvo el compuesto del título a partir de N-bencil-3-oxo-4-piperidíncarboxilato de etilo (disponible comercialmente) y ácido 3,4-difluorofenilborónico en forma de aceite viscoso amarillo. EM (m/e): 358,2 [(M+H)+].
b) Etil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-carboxílico
Una solución de 2,73 g (7,6 mmoles) de etil-éster de ácido 1-bencil-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-4carboxílico en 150 ml de etanol se hidrogenó sobre 600 mg de Pd/C (10%). Se separó el catalizador mediante filtración y el filtrado se evaporó a sequedad, rindiendo 2 g (87%) del compuesto del título, que se utilizó sin
15 purificación posterior en la etapa siguiente. EM (m/e): 270,3 [(M+H)+].
c) 4-Etil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico
20 Una mezcla de 2 g (7,4 mmoles) de etil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-carboxílico, 1,78 g (8,1 mmoles) de di-terc-butil-dicarbonato y una cantidad catalítica de DMAP en 60 ml de THF se agitó a temperatura ambiente. Tras la evaporación, el residuo se sometió a cromatografía de columna en sílice, eluyendo con un gradiente formado de heptano y TBME, proporcionando, tras la evaporación del producto que contenía las
25 fracciones, 2,2 g (80%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM (m/e): 270,1 [(M+H-Boc)+].
d) 4-Metil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico
Una mezcla de 2,2 g (5,9 mmoles) de 4-etil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-difluorofenil)piperidín-1,4-dicarboxílico y 0,18 ml de NaOMe (5,4 N en metanol) en 60 ml de metanol se agitó en primer lugar a temperatura ambiente y posteriormente bajo reflujo hasta consumir el material de partida. Se evaporó a sequedad la
35 mezcla y el residuo se sometió a cromatografía de columna de sílice, eluyendo con un gradiente formado de acetato de etilo y heptano, proporcionando, tras la evaporación del producto que contenía las fracciones, 1,5 g (71%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. EM (m/e): 256,1 [(M+H-Boc)+].
e) terc-Butil-éster de ácido (3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)-4-hidroximetil-piperidín-1-carboxílico
5 Una mezcla de 1,5 g (4,2 mmoles) de 4-metil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)piperidín-1,4-dicarboxílico y 0,16 g (4,2 mmoles) de LiAlH4 en 50 ml de THF se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo, THF, agua y NaOH aq. Se añadió Na2SO4, se separó la mezcla mediante filtración y se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía de columna de sílice, eluyendo con un gradiente formado de acetato de etilo y heptano, proporcionando, tras la evaporación del producto que
10 contenía las fracciones, 1,06 g (77%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 228,1 [(M+H-Boc)+].
f) terc-Butil-éster de ácido (3SR,4SR)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carboxílico
15 Una mezcla de 1 g (3 mmoles) de terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)-4-hidroximetil-piperidín-1carboxílico, 0,59 g (4,5 mmoles) de 5-cloro-2-hidroxipiridina, 1,1 g (4,8 mmoles) de azodicarboxilato de di-terc-butilo y 2,42 g (5 mmoles) de trifenilfosfina (unida a polímero) en 70 ml de THF se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró a través de decalite y se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía de columna de
20 sílice, eluyendo con un gradiente formado de acetato de etilo y heptano, proporcionando, tras la evaporación del producto que contenía las fracciones, 1,2 g (91 %) del compuesto del título en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 439,1 [(M+H)+].
g) Hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina
Una solución de 1,2 g (2,7 mmoles) de terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(3,4difluorofenil)-piperidín-1-carboxílico en 15 ml de metanol se trató con 6,8 ml de HCl en dioxano (4 N) y se agitó
30 durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad y se secó bajo alto vacío, proporcionando el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional en la etapa siguiente. EM (m/e): 339,3 [(M+H)+].
h) [(3SR,4SR)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-il]-(4'-fluorobifenil-4-il)-metanona
35 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y ácido 4'fluorobifenil-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 537,3 [(M+H)+].
Ejemplo 31
{(3SR,4SR)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título
5 a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y ácido 4-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 525,3 [(M+H)+].
Ejemplo 32
{4-[(3SR,4SR)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil
ciclopropil)-metanona
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y ácido 1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanquecino. EM (m/e):
20 532,3 [(M+H)+].
Ejemplo 33
{4-[(3S,4S)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil25 6'-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título
a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y ácido 5'-ciano3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 552,4 [(M+H)+].
Ejemplo 34
{(3SR,4SR)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazín-1-il)-metanona
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y cloruro de 4metanosulfonil-piperazín-1-carbonilo (solicitud de patente WO nº 2009/024502) en forma de sólido blanquecino. EM
15 (m/e): 529,2 [(M+H)+].
Ejemplo 35
{(3S,4S)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-il]-(6-metil-piridazín-4-il)-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título
25 a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y ácido 6-metilpiridazín-4-carboxílico (solicitud de patente WO nº 2009/019163) en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 459,3 [(M+H)+].
Ejemplo 36
30 4-[(3SR,4SR)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-4'-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)
piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y ácido 4'-ciano3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 552,1 [(M+H)+].
Ejemplo 37
[4-(5-Cloropiridín-2-iloximetil)-3-(4-fluorofenil)-piperidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona
a) Metil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-(4-difluorofenil)-piperidín-4-carboxílico
Una mezcla de 3,6 g (1,03 mmoles) de ácido 1-bencil-5-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-4-carboxílico
15 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 2513-2518), hidrocloruro, 16,6 ml de HCl en metanol (1,25 N) en 250 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Además, se añadieron 16,6 ml de HCl en metanol (1,25 N) y la mezcla se agitó a 70ºC y posteriormente se hidrogenó con H2 sobre 360 mg de Pd/C (10%) durante 44 horas a temperatura ambiente. Se separó la mezcla mediante filtración y se evaporó a sequedad, rindiendo 2,3 g (94%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. EM (m/e): 238,1 [(M+H)+].
b) 4-Metil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-fluorofenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-etil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4RS)-3(3,4-difluorofenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de metil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-(4-fluorofenil)-piperidín-4-carboxílico y dicarbonato de di-terc-butilo y una cantidad catalítica de DMAP en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 238,1 [(M+H-Boc)+].
30 c) 4-Metil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido 3-(4-fluorofenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-metil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-3
35 (3,4-difluorofenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de 4-metil-éster de 1-tercbutil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-(4-fluorofenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico mediante epimerización con NaOMe en metanol en forma de mezcla 7: 3 cis:trans en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 238,1 [(M+H-Boc)+].
d) terc-Butil-éster de ácido 3-(4-fluorofenil)-4-hidroximetil-piperidín-1-carboxílico
5 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)4-hidroximetil-piperidín-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de 4-metil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido 3-(4-fluorofenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico mediante la reducción en forma de aceite viscoso incoloro (mezcla 7: 3 cis:trans). EM (m/e): 210,1 [(M+H-Boc)+].
10 e) terc-Butil-éster de ácido 4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(4-fluorofenil)-piperidín-1-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-4-(5-clorofenil-2
15 iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título mediante la reacción de Mitsunobu de terc-butil-éster de ácido 3-(4-fluorofenil)-4-hidroximetil-piperidín-1-carboxílico con 5-cloro-2hidroxipiridina en forma de aceite viscoso incoloro (mezcla 7: 3 cis:trans). EM (m/e): 421,2 [(M+H)+].
f) Hidrocloruro de 5-cloro-2-[3-(4-fluorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)piperidín-4-ilmetoxi]-piridina, se preparó el compuesto del título a partir de 4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(4
25 fluorofenil)-piperidín-1-carboxílico en forma de espuma blanquecina (mezcla 7: 3 cis:trans). EM (m/e): 421,2 [(M+H)+].
g) [4-(5-Cloropiridín-2-iloximetil)-3-(4-fluorofenil)-piperidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]metanona
30 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-[3-(4-fluorofenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y ácido 1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanquecino (mezcla 7: 3 cis:trans). EM (m/e): 514,4 [(M+H)+].
Ejemplo 38
[4-(5-Cloropiridín-2-iloximetil)-3-(4-fluorofenil)-piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de hidrocloruro de [4-(5-cloro-piridín-2-iloximetil)-3-(4-fluorofenil)-piperidín-1-il]-[1-(metil
ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona y ácido 4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanquecino (mezcla 7: 3 cis:trans). EM (m/e): 507,3 [(M+H)+]. Ejemplo 39 [4-(5-Cloropiridín-2-iloximetil)-3-(4-fluorofenil)-piperidín-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazín-1-il)-metanona
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de [4-(5-cloro-piridín-2-iloximetil)-3-(4-fluorofenil)-piperidín-1-il]-[1-(metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]metanona y cloruro de 4-metanosulfonil-piperazín-1-carbonilo (solicitud de patente WO nº 2009/024502) en forma de sólido blanquecino (mezcla 7: 3 cis:trans). EM (m/e): 511,3 [(M+H)+].
Ejemplo 40
[4-(5-Cloropiridín-2-iloximetil)-3-(4-metoxifenil)-piperidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]metanona
a) Etil-éster de ácido 1-bencil-5-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-4-carboxílico
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de etil-éster de ácido 1-bencil-5-(4-clorofenil)-1,2,3,6tetrahidropiridín-4-carboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de N-bencil-3-oxo-4-piperidín-carboxilato de etilo y ácido 4-metoxifenilborónico en forma de aceite viscoso amarillo. EM (m/e): 352,3 [(M+H)+].
30 b) Etil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-(4-metoxifenil)-piperidín-4-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de etil-éster de ácido (3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)
35 piperidín-4-carboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido 1-bencil-5-(4-metoxifenil)1,2,3,6-tetrahidropiridín-4-carboxílico mediante hidrogenación sobre Pd/C en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 264,1 [(M+H)+].
c) 4-Etil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-(4-metoxifenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico
5 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-etil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4RS)-3(3,4-difluorofenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-(4-metoxifenil)-piperidín-4-carboxílico y dicarbonato de di-terc-butilo y una cantidad catalítica de DMAP en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 264,1 [(M+H-Boc)+].
10 d) 4-Etil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido 3-(4-metoxifenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-metil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-3
15 (3,4-difluorofenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de 4-etil-éster de 1-terc-butiléster de ácido (3SR,4RS)-3-(4-metoxifenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico mediante epimerización con NaOMe en etanol en forma de mezcla 1: 1 cis:trans en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 264,1 [(M+H-Boc)+].
e) terc-Butil-éster de ácido 4-hidroximetil-3-(4-metoxifenil)-piperidín-1-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)4-hidroximetil-piperidín-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de 4-etil-éster de 1-terc-butil-éster de 25 ácido 3-(4-metoxifenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico mediante la reducción en forma de aceite viscoso incoloro (mezcla
1:1 cis:trans). EM (m/e): 222,1 [(M+H-Boc)+].
f) terc-Butil-éster de ácido 4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(4-metoxifenil)-piperidín-1-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-4-(5-cloropiridín-2iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título mediante la reacción de Mitsunobu de terc-butil-éster de ácido 4-hidroximetil-3-(4-metoxifenil)-piperidín-1-carboxílico con 5-cloro-2
35 hidroxipiridina en forma de aceite viscoso incoloro (mezcla 1:1 cis:trans). EM (m/e): 433,2 [(M+H)+].
g) Hidrocloruro de 5-cloro-2-[3-(4-metoxifenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina
5 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)piperidín-4-ilmetoxi]-piridina, se preparó el compuesto del título a partir de 4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(4metoxifenil)-piperidín-1-carboxílico en forma de espuma blanquecina (mezcla 1:1 cis:trans). EM (m/e): 333,4 [(M+H)+].
10 h) [4-(5-Cloropiridín-2-iloximetil)-3-(4-metoxifenil)-piperidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título 15 a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-[3-(4-metoxifenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y ácido 1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanquecino (mezcla
1:1 cis:trans). EM (m/e): 526,4 [(M+H)+].
Ejemplo 41
[4-(5-Cloropiridín-2-iloximetil)-3-(4-metoxifenil)-piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-[3-(4-metoxifenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y ácido 4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol5-il)-benzoico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanquecino (mezcla 1:1 cis:trans). EM (m/e): 519,3 [(M+H)+].
Ejemplo 42
4-[4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(4-metoxifenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)
40 piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-[3-(4-metoxifenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y ácido 5-ácido 5'-ciano-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanquecino (mezcla 1:1 cis:trans).EM (m/e): 546,2 [(M+H)+].
45 Ejemplo 43
[4-(5-Cloropiridín-2-iloximetil)-3-(4-metoxifenil)-piperidín-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazín-1-il)-metanona Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título
5 a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-[3-(4-metoxifenil)-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y cloruro de 4-metanosulfonilpiperazín-1-carbonilo (solicitud de patente WO nº 2009/024502) en forma de sólido blanquecino (mezcla 1:1 cis:trans). EM (m/e): 523,5 [(M+H)+].
Ejemplo 44
[(3SR,4SR)-4-(5-Cloropiridín-2-iloximetil)-3-fenil-piperidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]
metanona
a) Etil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-fenil-piperidín-4-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de etil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-difluorofenil)piperidín-4-carboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido 1-bencil-5-fenil-1,2,3,620 tetrahidropiridín-4-carboxílico (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 2513-2518) mediante hidrogenación sobre Pd/C en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 234,1 [(M+H)+].
b) 4-Etil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-fenil-piperidín-1,4-dicarboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-etil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4RS)-3(3,4-difluorofenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido (3SR,4RS)-3-fenil-piperidín-4-carboxílico y dicarbonato de di-terc-butilo y una cantidad catalítica de DMAP en forma
30 de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 234,1 [(M+H-Boc)+].
c) 4-Etil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-3-fenil-piperidín-1,4-dicarboxílico
35 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-metil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-3(3,4-difluorofenil)-piperidín-1,4-dicarboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de 4-etil-éster de 1-terc-butiléster de ácido (3SR,4RS)-3-fenil-piperidín-1,4-dicarboxílico mediante epimerización con NaOEt en etanol en forma de sólido blanco. EM (m/e): 234,1 [(M+H-Boc)+].
d) terc-Butil-éster de ácido (3SR,4SR)-4-hidroximetil-3-fenilpiperidín-1-carboxílico
5 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)4-hidroximetil-piperidín-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de 4-etil-éster de 1-terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-3-fenilpiperidín-1,4-dicarboxílico mediante la reducción en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 314,0 [(M+Na)+].
10 e) terc-Butil-éster de ácido (3SR,4SR)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-fenilpiperidín-1-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-4-(5-clorofenil-2
15 iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título mediante la reacción de Mitsunobu de terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-4-hidroximetil-3-fenilpiperidín-1-carboxílico con 5-cloro-2hidroxipiridina en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 403,2 [(M+H)+].
f) Hidrocloruro de 5-cloro-2-((3S,4S)-3-fenil-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3SR,4SR)-3-(3,4-difluorofenil)piperidín-4-ilmetoxi]-piridina, se preparó el compuesto del título a partir de terc-butil-éster de ácido (3SR,4SR)-4-(5cloropiridín-2-iloximetil)-3-fenil-piperidín-1-carboxílico en forma de espuma blanquecina. EM (m/e): 303,3 [(M+H)+].
25 g) [(3SR,4SR)-4-(5-Cloropiridín-2-iloximetil)-3-fenil-piperidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)
30 piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3SR,4SR)-3-fenil-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y ácido 1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 496,4 [(M+H)+].
35 Ejemplo 45
[(3SR,4SR)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-fenil-piperidín-1-il]-(6-metil-piridazín-4-il)-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título
a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-((3S,4S)-3-fenil-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y ácido 6-metil-piridazín-4carboxílico (solicitud de patente WO nº 2009/019163) en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 423,3 [(M+H)+]. Ejemplo 46 {(3SR,4SR)-4-(5-Cloropiridín-2-iloximetil)-3-fenil-piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-((3S,4S)-3-fenil-piperidín-4-ilmetoxi)-piridina y ácido 4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5il)-benzoico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 489,3 [(M+H)+].
15 Ejemplo 47
4-[(3S,4S)-4-(5-Cloropiridín-2-iloximetil)-3-fenil-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-((3S,4S)-3-fenil-piperidín-4-ilmetoxi)-piridina y ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 516,4
25 [(M+H)+].
Ejemplo 48
[(3S,4S)-4-(5-Cloropiridín-2-iloximetil)-3-fenil-piperidín-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazín-1-il)-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título 35 a partir de hidrocloruro de 5-cloro-2-((3S,4S)-3-fenil-piperidín-4-ilmetoxi]-piridina y cloruro de 4-metanosulfonil
piperazín-1-carbonilo (solicitud de patente WO nº 2009/024502) en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 493,2 [(M+H)+].
Ejemplo 49
4-{(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil5'-carbonitrilo
a) (3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)-etil]-piperidina
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-{(SR)-1-[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín4-il]-etoxi}-5-cloropiridina, se preparó el compuesto del título a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)piperidín-4-il]-etanol y 3,4-diclorofenol, seguido de la eliminación del grupo protector de bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetil-cloroformato, DIPEA y metanol, y se utilizó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
20 b) 4-{(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título
25 a partir de (3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)-etil]-piperidina y ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de aceite viscoso amarillo. EM (m/e): 597,4 [(M+H)+].
Ejemplo 50
30 4-{(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(S)-1-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo (Ejemplo 49), se preparó el derivado
piperidina respectivo a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y 4-trifluorometil-fenol mediante reacción de Mitsunobu y posteriormente se escindió el grupo bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetilcloroformato, DIPEA y metanol. El acoplamiento con ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) rindió el compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso. EM (m/e): 597,4
5 [(M+H)+].
Ejemplo 51
4-{(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(S)-1-(4-ciano-fenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'10 carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)
15 etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo (Ejemplo 49), se preparó el derivado piperidina respectivo a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y 4-cianofenol mediante reacción de Mitsunobu y posteriormente se escindió el grupo bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetilcloroformato, DIPEA y metanol. El acoplamiento con ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) rindió el compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso. EM (m/e): 554,3
20 [(M+H)+].
Ejemplo 52
{4-[(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(S)-1-(5-fluoro-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H25 [1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)
30 etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo (Ejemplo 49), se preparó el derivado piperidina respectivo a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y 5-fluoro-2hidroxipiridina mediante reacción de Mitsunobu y posteriormente se escindió el grupo bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetil-cloroformato, DIPEA y metanol. El acoplamiento con ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) rindió el compuesto del título en forma de aceite amarillo
35 viscoso. EM (m/e): 548,4 [(M+H)+].
Ejemplo 53
4-{(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(S)-1-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'40 carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo (Ejemplo 49), se preparó el derivado
5 piperidina respectivo a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y 4-fluorofenol mediante reacción de Mitsunobu y posteriormente se escindió el grupo bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetilcloroformato, DIPEA y metanol. El acoplamiento con ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) rindió el compuesto del título en forma de espuma blanquecina. EM (m/e): 547,3 [(M+H)+].
10 Ejemplo 54
4-{(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-difluorofenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil
5'-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo (Ejemplo 49), se preparó el derivado piperidina respectivo a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol mediante reacción de
20 Mitsunobu y posteriormente se escindió el grupo bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetil-cloroformato, DIPEA y metanol. El acoplamiento con ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) rindió el compuesto del título en forma de espuma amarilla. EM (m/e): 565,4 [(M+H)+].
Ejemplo 55
25 4-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(4-Clorofenoxi)-etil]-3-(4-clorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo (Ejemplo 49), se preparó el derivado piperidina respectivo a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y 4-clorofenol mediante
5 reacción de Mitsunobu y posteriormente se escindió el grupo bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetilcloroformato, DIPEA y metanol. El acoplamiento con ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) rindió el compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso. EM (m/e): 565,6 [(M+H)+].
10 Ejemplo 56
4-{(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(S)-1-(3-fluorofenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'
carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo (Ejemplo 49), se preparó el derivado piperidina respectivo a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y 3-fluorofenol mediante
20 reacción de Mitsunobu y posteriormente se escindió el grupo bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetilcloroformato, DIPEA y metanol. El acoplamiento con ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) rindió el compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso. EM (m/e): 547,4 [(M+H)+].
25 Ejemplo 57
4-[(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(S)-1-p-toliloxi-etil]-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'carbonitrilo
30 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo (Ejemplo 49), se preparó el derivado piperidina respectivo a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y 4-metilfenol mediante reacción de Mitsunobu y posteriormente se escindió el grupo bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetil
35 cloroformato, DIPEA y metanol. El acoplamiento con ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) rindió el compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso. EM (m/e): 543,5 [(M+H)+].
Ejemplo 58
4-{(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(S)-1-(5-metil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo (Ejemplo 49), se preparó el derivado
10 piperidina respectivo a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y 5-metil-piridín-2-ol mediante reacción de Mitsunobu y posteriormente se escindió el grupo bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetilcloroformato, DIPEA y metanol. El acoplamiento con ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) rindió el compuesto del título en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM (m/e): 544,4 [(M+H)+].
Ejemplo 59
4-{(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(S)-1-(1H-indol-5-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo (Ejemplo 49), se preparó el derivado
25 piperidina respectivo a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y 1H-indol-5-ol mediante reacción de Mitsunobu y posteriormente se escindió el grupo bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetilcloroformato, DIPEA y metanol. El acoplamiento con ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) rindió el compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso. EM (m/e): 568,3 [(M+H)+].
Ejemplo 60
4-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(4-Cloro-3-fluorofenoxi)-etil]-3-(4-clorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo (Ejemplo 49), se preparó el derivado piperidina respectivo a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y 4-cloro-3-fluorofenol mediante reacción de Mitsunobu y posteriormente se escindió el grupo bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetil
5 cloroformato, DIPEA y metanol. El acoplamiento con ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) rindió el compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso. EM (m/e): 581,5 [(M+H)+].
Ejemplo 61
{4-[(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(S)-1-(5-fluoro-pirimidín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H
[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo (Ejemplo 49), se preparó el derivado piperidina respectivo a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y 5-fluoropirimidín-2-ol mediante reacción de Mitsunobu y posteriormente se escindió el grupo bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetilcloroformato, DIPEA y metanol. El acoplamiento con ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
20 (disponible comercialmente) rindió el compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso. EM (m/e): 549,4 [(M+H)+].
Ejemplo 62
25 4-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(5-Cloropiridín-2-iloxi)-etil]-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
30 a) Hidrocloruro de ácido 1-bencil-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-4-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del ácido 1-bencil-5-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-435 carboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de 1-bencil-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-4
carboxílico mediante saponificación con LiOH·H2O y la posterior formación de la sal con HCl en éter dietílico. EM (m/e): 330,1 [(M+H)+].
b) Ácido (3S,4R)-1-bencil-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-carboxílico
Análogamente a la síntesis del ácido (3RS,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-carboxílico (Ejemplo 1(c)), se preparó el compuesto del título mediante hidrogenación del ácido 1-bencil-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,3,6tetrahidropiridín-4-carboxílico bajo catálisis con rutenio ([Ru(OAc)2((R)-(6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)bis(di-2
10 furilfosfina)]). Se utilizó el compuesto del título sin purificación adicional en la etapa siguiente.
c) Metoxi-metil-amida de ácido (3S,4R)-1-bencil-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-carboxílico
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de metoxi-metil-amida de ácido (3RS,4SR)-1-bencil-3-(4clorofenil)-piperidín-4-carboxílico (Ejemplo 5(a)), se preparó el compuesto del título a partir de ácido (3S,4R)-1bencil-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-carboxílico y metoximetilamina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de espuma marrón pálido. EM (m/e): 375,4 [(M+H)+].
d) 1-[(3S,4S)-1-Bencil-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-il]-etanona
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 1-[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]etanona (Ejemplo 5(c)), se preparó el compuesto del título a partir de metoxi-metil-amida de ácido (3S,4R)-1-bencil3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-carboxílico y bromuro de metilmagnesio con la posterior epimerización con NaOMe en metanol. Se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido marrón pálido. EM (m/e): 330,3 [(M+H)+].
30 e) (S)-1-[(3S,4S)-1-Bencil-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(3,4-difluorofenil)piperidín-4-il]-etanol
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (RS)-1-[(3SR,4SR)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]
35 etanol (Ejemplo 5(d)), se sintetizaron los compuestos del título a partir de 1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(3,4-difluorofenil)piperidín-4-il]-etanona mediante reducción con LiAlH4. Se obtuvo (S)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(3,4-difluorofenil)piperidín-4-il]-etanol en forma de sólido ceroso amarillo pálido. EM (m/e): 332,1 [(M+H)+] y (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-il]-etanol en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM (m/e): 332,1 [(M+H)+].
f) 4-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(5-Cloropiridín-2-iloxi)-etil]-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)
5 etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo (Ejemplo 49), se preparó el derivado piperidina respectivo a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y 5-cloro-2hidroxipiridina mediante reacción de Mitsunobu y posteriormente se escindió el grupo bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetil-cloroformato, DIPEA y metanol, rindiendo 5-cloro-2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-il]etoxi}-piridina. El acoplamiento con ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible
10 comercialmente) rindió el compuesto del título en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 566,4 [(M+H)+].
Ejemplo 63
4-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(5-Cloropiridín-2-iloxi)-etil]-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(115 metilciclopropil)-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)
20 piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina y ácido 1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 546,3 [(M+H)+].
25 Ejemplo 64
[(3S,4S)-4-[(S)-1-(5-Cloropiridín-2-iloxi)-etil]-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-il]-(6-metil-piridazín-4-il)-metanona
30 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-2-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-piridina y ácido 6-metil-piridazín-4carboxílico (solicitud de patente WO nº 2009/019163) en forma de sólido marrón pálido. EM (m/e): 473,2 [(M+H)+].
Ejemplo 65
4-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(5-Cianopiridín-2-iloxi)-etil]-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo (Ejemplo 49), se preparó el derivado piperidina respectivo a partir de (R)-1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-il]-etanol y 3-cloro-6
5 hidroxipiridina mediante reacción de Mitsunobu y posteriormente se escindió el grupo bencilo mediante tratamiento con 1-cloroetil-cloroformato, DIPEA y metanol, rindiendo 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}nicotinonitrilo. El acoplamiento con ácido 5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) rindió el compuesto del título en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 557,3 [(M+H)+].
10 Ejemplo 66
6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(3,4-Difluorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-piperidín-4-il}-etoxi)
nicotinonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinitrilo y ácido 1-(1-metil
20 ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico (disponible comercialmente) en forma de sólido marrón pálido. EM (m/e): 537,4 [(M+H)+].
Ejemplo 67
25 6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(3,4-Difluorofenil)-1-[6-metil-piridazín-4-carbonil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)
30 piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se preparó el compuesto del título a partir de 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinitrilo y ácido 6-metil-piridazín-4-carboxílico (solicitud de patente WO nº 2009/019163) en forma de sólido marrón pálido. EM (m/e): 464,3 [(M+H)+].
Ejemplo 68 y Ejemplo 69
35 4-{(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(SR)-1-(5-ciano-piridín-2-ilamino)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo y 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(RS)-1-(5-cianopiridín-2-ilamino)-etil]-piperidín-1carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
a) Oxima de 1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanona
Una mezcla de 2 g (6,1 mmoles) de 1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanona, 0,869 g (12,5 mmoles) de hidrocloruro de hidroxilamina y 1,03 g (12,5 mmoles) de acetato sódico en 25 ml de etanol se calentaron bajo reflujo durante 2 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con
10 acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash de sílice, eluyendo con acetato de etilo. El producto que contenía las fracciones se evaporó, rindiendo 1,6 g (77%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 343,2 [(M+H)+].
b) 1-[(3S,4S)-1-Bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etilamina
Una solución de 1,6 g (4,7 mmoles) de oxima de 1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etanona en 300 ml de metanol se hidrogenó sobre níquel de Raney (3,5 bar, 30ºC, 23 horas). La mezcla se filtró y se evaporó a
20 sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice, eluyendo con un gradiente formado de DCM, metanol, NH3 aq., rindiendo, tras la evaporación del producto que contenía las fracciones, 0,7 g (45%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 329,4 [(M+H)+].
c) 6-{1-[(3S,4S)-1-Bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etilamino}-nicotinonitrilo
Una mezcla de 610 mg (1,8 mmoles) de 1-[(3S,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etilamina, 1,18 g (2,8 mmoles) de 2-bromo-5-cianopiridina y 0,838 g (2,8 mmoles) de DIPEA en 3,5 ml de DMF se calentó a 60ºC durante
30 3 días. La mezcla se evaporó, se añadió Na2CO3 aq. y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice, eluyendo con un gradiente formado de DCM, metanol, NH3 aq., rindiendo, tras la evaporación del producto que contenía las fracciones, 0,526 g (66%) del compuesto del título en forma de espuma blanquecina. EM (m/e): 431,4 [(M+H)+].
d) 6-{1-[(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-piperidín-4-il]-etilamino}-nicotinonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-2-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)piperidín-4-ilmetoxi]-piridina (Ejemplo 1, etapa h), se preparó el compuesto del título a partir de 6-{1-[(3S,4S)-1bencil-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etilamino}-nicotinonitrilo en forma de aceite amarillo pálido. EM (m/e): 341,2 [(M+H)+].
e) 4-{(3S,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-[(SR)-1-(5-ciano-piridín-2-ilamino)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo y 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(RS)-1-(5-cianopiridín-2-ilamino)-etil]-piperidín-1carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona (Ejemplo 1, etapa i), se prepararon los compuestos del título a partir de 6-{1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-piperidín-4-il]-etilamino}-nicotinonitrilo y ácido 5'-ciano-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (disponible comercialmente) con la posterior separación mediante HPLC preparativa en Chiralpak AD, eluyendo con heptano/etanol, rindiendo 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(SR)-1-(5cianopiridín-2-ilamino)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 554,4 [(M+H)+] y 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cianopiridín-2-ilamino)-etil]-piperidín1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en forma de sólido blanquecino. EM (m/e): 554,4 [(M+H)+]. Tal como se ha indicado anteriormente, los compuestos de fórmula I y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos presentan valiosas propiedades farmacológicas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas de los receptores de la neuroquinina-3 (NK-3). Los compuestos se investigaron de acuerdo con los ensayos proporcionados posteriormente en la presente memoria.
Procedimiento experimental
Los compuestos se investigaron de acuerdo con los ensayos proporcionados posteriormente en la presente memoria.
Ensayo de unión competitiva de [3H]SR142801
Se llevó a cabo un experimento de unión de receptor de hNK3 utilizando [3H]SR142801 (nº de catálogo TRK1035, actividad específica: 74,0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK Limited, Buckinghamshire, Reino Unido) y se aisló con una membrana a partir de células HEK293 que expresaban transitoriamente receptor de NK3 humano recombinante. Tras la descongelación, los homogenados de membrana se centrifugaron a 48.000xg durante 10 minutos a 4ºC; los pellets se resuspendieron en el tampón de unión de Tris-HCl 50 mM, MnCl2 4 mM, fosforamidón 1 1M, BSA al 0,1% a pH 7,4, hasta una concentración final de ensayo de 5 1g de proteína/pocillo. Para los experimentos de inhibición, las membranas de incubaron con [3H]SR142801 a una concentración igual al valor de KD del radioligando y 10 concentraciones del compuesto inhibidor (0,0003 a 10 mM) (en un volumen total de reacción de 500 1l) durante 75 minutos a temperatura ambiente (TA). Al final de la incubación, se filtraron las membranas sobre la unidad de filtración (microplaca blanca de 96 pocillos con filtro GF/C unido, preincubada durante 1 hora en PEI al 0,3% + BSA al 0,3%, Packard BioScience, Meriden, CT) con un recolector Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lavó 4 veces con tampón Tris-HCl 50 mM helado, pH 7,4. Se midió la unión no específica en presencia de SB222200 10 1M para ambos radioligandos. Se realizó un recuento de la radioactividad sobre el filtro (5 minutos) en un contador de centelleo de microplacas Packard Top-count con corrección de extinción tras añadir 45 1l de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza) y agitando durante 1 hora. Las curvas de inhibición se ajustaron según la ecuación de Hill: y = 100/(1+(x/IC50)nH), en la que nH = factor de pendiente, utilizando el software Excel-fit 4 (Microsoft). Los valores de IC50 se derivaron de la curva de inhibición y los valores de la constante de afinidad (Ki) se calcularon utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff: Ki=IC50/(1+[L]/KD), en la que [L] es la concentración de radioligando y KD es su constante de disociación en el receptor, derivada de la isoterma de saturación. Todos los experimentos se llevaron a cabo por duplicado y se calcularon las medias ± errores estándar (SEM) de los valores individuales de Ki.
Se muestran algunos resultados de compuestos preferentes con una afinidad para el receptor de hNK-3 <0,010 mM en la Tabla 1, a continuación.
Tabla 1
Ejemplo
Datos de Ki [1M] Ejemplo Datos de Ki [1M]
5
0,0041 31 0,0083
7
0,0026 32 0,0058
10
0,0036 33 0,0013
11
0,0018 47 0,0099
12
0,0023 49 0,0055
13
0,0003 50 0,0013
14
0,0026 51 0,0019
16
0,0016 52 0,0006
17
0,0056 53 0,0006
18
0,0012 54 0,0017
19
0,0014 55 0,0009
20
0,0002 56 0,0038
21
0,0047 57 0,0014
23
0,0011 58 0,002
24
0,0087 61 0,0015
25
0,0015 62 0,0002
26
0,0051 63 0,0035
27
0,0003 65 0,0004
28
0,003 66 0,0046
29
0,0077 68 0,0014
Los compuestos de fórmula I, así como las sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables de los mismos, pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones
5 farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede llevarse a cabo por vía rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección.
10 Los compuestos de fórmula I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables de los mismos pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Puede utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sales del mismo, como excipientes para, por ejemplo, tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
15 Son excipientes adecuados para las cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Son excipientes adecuados para la preparación de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, 20 azúcar invertido, glucosa, etc.
Son excipientes adecuados para soluciones para inyección, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
25 Son excipientes adecuados para supositorios, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para modificar la presión osmótica,
30 tampones, agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y evidentemente se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, debería resultar apropiada una dosis diaria de entre
35 aproximadamente 10 y 1.000 mg por persona de un compuesto de fórmula general I, aunque el límite superior anteriormente indicado también puede excederse en caso necesario.
Ejemplo A
40 Se prepararon tabletas de la composición siguiente del modo habitual:
mg / tableta Sustancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato de magnesio 1
Peso de la tableta 100
Ejemplo B
Se prepararon cápsulas que presentaban la composición siguiente:
mg/cápsula Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso del relleno de la cápsula 200
La sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz en primer lugar se mezclan en un mezclador y después en un aparato triturador. La mezcla se devuelve al mezclador, se añade el talco a la misma y se mezcla uniformemente. Se rellenaron cápsulas de gelatina dura con la mezcla utilizando un aparato.
Ejemplo C
Se prepararon supositorios que presentaban la composición siguiente:
mg /supos. Sustancia activa 15 Masa del supositorio 1.285 Total 1.300
15 La masa de supositorio se fundió en un recipiente de vidrio o de acero, se mezcló uniformemente y se enfrió hasta 45ºC. A continuación, se añadió a la misma la sustancia activa en forma de polvos finos y se agitó hasta conseguir su total dispersión. La mezcla se vertió en moldes para supositorio de tamaño adecuado, se dejó que se enfriase, después se sacaron los supositorios de los moldes y se empaquetaron individualmente en papel de cera o en papel
20 metálico.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I:
    en la que:
    Ar1 es arilo o un heteroarilo de seis elementos, Ar2 es arilo o un heteroarilo de seis elementos,
    10 R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano, R3 es hidrógeno o alquilo-C1-8,
    R4
    es hidrógeno, alquilo-C1-8, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o es un heteroarilo de cinco elementos, opcionalmente sustituido con alquilo-C1-8, o es arilo opcionalmente sustituido con halógeno,
    es un grupo heterocíclico de seis elementos, en el que X es -N(SO2CH3), R6 es hidrógeno, Y es -N(R7')-, R7' es un grupo heteroarilo de 6 elementos, opcionalmente sustituido con ciano o C(O)-cicloalquilo, en el que el grupo 20 cicloalquilo se sustituye opcionalmente con alquilo-C1-8, n es 1, m es 1, o es 1, p es 1, s es 0, t es 1, u es 1,
    o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica de la misma.
    25 2. Compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 1,
    en la que:
    Ar1 es arilo o un heteroarilo de seis elementos, Ar2 es arilo o un heteroarilo de seis elementos, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano,
    35 R3 es hidrógeno o alquilo-C1-8,
    R4
    es hidrógeno, alquilo-C1-8, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o es un heteroarilo de cinco elementos, opcionalmente sustituido con alquilo-C1-8, o es arilo opcionalmente sustituido con halógeno, n es 1, o es 1, p es 1, o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica de la misma.
  2. 3. Compuestos de fórmula Ib según la reivindicación 1,
    en la que:
    Ar1 es arilo o un heteroarilo de seis elementos, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano, R3 es hidrógeno o alquilo-C1-8,
    es un grupo heterocíclico de seis elementos, en el que X es -N(SO2CH3), m es 1,
    o es 1,
    20 p es 1, s es 0,
    o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica de la misma.
  3. 4. Compuestos de fórmula Ic según la reivindicación 1,
    30 en la que:
    Ar1 es arilo o un heteroarilo de seis elementos, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano,
    35 R3 es hidrógeno o alquilo-C1-8,Y es -N(R7')-, R7 es un grupo heteroarilo de 6 elementos, opcionalmente sustituido con ciano o C(O)-cicloalquilo, en el que el grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente con alquilo-C1-8,R6 es hidrógeno,p es 1,o es 1,t es 1,u es 1,
    o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma 40 tautomérica de la misma.
  4. 5. Compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 2, en la que Ar1 es un heteroarilo de seis elementos y Ar2 es arilo.
    45 6. Compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 5, en el que los compuestos son:
    [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]metanona, [(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-trifluorometil-piridín-2-iloximetil)-piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxa-diazol-5-il)-fenil]metanona, {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]metanona, {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]metanona, {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-[4-(3-metil-[1,2,4] oxadiazol-5-il)fenil]-metanona, {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-[4-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)fenil]-metanona, 6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoil]-piperidín-4-il}-etoxi)-nicotinonitrilo, 6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(4-cloro-fenil)-1-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-piperidín-4-il}-etoxi)-nicotinonitrilo, 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-cloro-fenil)-1-(4’-fluoro-bifenil-4-carbonil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo o [(3SR,4SR)-4-(5-cloro-piridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluoro-fenil)-piperidín-1-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]metanona.
  5. 7.
    Compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 2, en la que tanto Ar1 como Ar2 son heteroarilo de seis elementos.
  6. 8.
    Compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 7, en el que los compuestos son: {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(6-metilpiridazín-4-il)-metanona, {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(6-metilpiridazín-4-il)-metanona o 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-(6-metilpiridazín-4-carbonil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo.
  7. 9.
    Compuesto de fórmula Ib según la reivindicación 3, en la que Ar1 es un heteroarilo de seis elementos y X es -N(SO2CH3).
  8. 10.
    Compuesto de fórmula Ib según la reivindicación 9, en el que los compuestos son: {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazín-1-il)-metanona, {(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazín-1-il)metanona, 6-{(S)-1-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazín-1-carbonil)-piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
  9. 11.
    Compuesto de fórmula Ic según la reivindicación 4, en la que Ar1 es un heteroarilo de seis elementos e Y es NR7'
    .
  10. 12.
    Compuesto de fórmula Ic según la reivindicación 11, en el que los compuestos son: {4-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-trifluorometil-piridín-2-iloximetil)-piperidín-1-carbonil]-piperidín-1il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona, {4-[(3RS,4RS)-3-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-piperidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)metanona, (4-{(3SR,4SR)-3-(4-clorofenil)-4-[(SR)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1il)-(1-metil-ciclopropil)-metanona, (4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1metil-ciclopropil)-metanona, (4-{(3R,4R)-3-(4-clorofenil)-4-[(R)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il)-(1metil-ciclopropil)-metanona, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1]-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanecarbonil)-piperidín-4-carbonil]-piperidín-4il}-etoxi)-nicotinonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-cianopiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, {4-[(3SR,4SR)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1metil-ciclopropil)-metanona, 4-[(3S,4S)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,3’]bipiridinil-6’-carbonitrilo, 4-[(3S,4S)-4-(5-cloropiridín-2-iloximetil)-3-fenilpiperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-diclorofenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo,
    4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(4-cianofenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-fluoropiridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(4-fluorofenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3,4-difluorofenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(4-clorofenoxi)-etil]-3-(4-clorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(3-fluoro-fenoxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-[(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-((S)-1-p-toliloxi-etil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-metil-piridín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(S)-1-(5-fluoro-pirimidín-2-iloxi)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, {4-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(5-cloropiridín-2-iloxi)-etil]-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-piperidín-1il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona, 4-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(5-cianopiridín-2-iloxi)-etil]-3-(3,4-difluorofenil)-piperidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 6-((S)-1-{(3S,4S)-3-(3,4-difluorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-piperidín-4-il}-etoxi)nicotinonitrilo o 4-{(3S,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(SR)-1-(5-cianopiridín-2-ilamino)-etil]-piperidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo.
  11. 13. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento el acoplamiento de un compuesto de fórmula:
    y un compuesto correspondiente de fórmula A-HaI con un compuesto de fórmula:
    en la que Hal es Cl, Br o I, y las demás definiciones son tal como se indica en la reivindicación 1, y, si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
  12. 14.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, preparado mediante un procedimiento según la reivindicación 13 ó mediante un método equivalente.
  13. 15.
    Medicamento que contiene uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  14. 16.
    Medicamento según la reivindicación 15 para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad
    (TDAH).
  15. 17.
    Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de medicamentos destinado al tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).
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