ES2291913T3 - Piperidinas sustituidas como ligandos del receptor h3 de la histamina. - Google Patents

Piperidinas sustituidas como ligandos del receptor h3 de la histamina. Download PDF

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ES2291913T3 ES04763339T ES04763339T ES2291913T3 ES 2291913 T3 ES2291913 T3 ES 2291913T3 ES 04763339 T ES04763339 T ES 04763339T ES 04763339 T ES04763339 T ES 04763339T ES 2291913 T3 ES2291913 T3 ES 2291913T3
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Gordon; c/o GlaxoSmithKline BRUTON
Anthony; c/o GlaxoSmithKline HUXLEY
Peter Henry; c/o GlaxoSmithKline MILNER
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable: (I) en la que: R1 representa arilo, heteroarilo, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-aril o -heteroaril-X-heterociclilo; en el que dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R1 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, halógeno-alquilo C1-6, polihalógeno-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C1-6, polihalógeno-alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alcoxiC1-6-alquiloC1-6, cicloalquilC3-7-alcoxiC1-6, alcanoilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, alquilC1-6-sulfonilalquiloC1-6, alquilC1-6-sulfonamido-alquiloC1-6, alquilC1-6-amido-alquiloC1-6, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo, o un grupo -COR15, -COOR15, NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -NR15SO2R16 o -SO2NR15R16, en los que R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, polihalógeno-alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 o juntos forman un anillo heterocíclico; X representa un enlace, O, CO, SO2, OCH2 o CH2O; R2 representa alquilo C3-8, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5-6 o -alquilC1-4- cicloalquiloC3-6; en los que dichos grupos cicloalquilo C3-6 de R2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, grupos alquilo C1-4 o trifluorometilo; cada R3 y R4 representa independientemente alquilo C1-4; m y n representan independientemente 0, 1 ó 2;

Description

Piperidinas sustituidas como ligandos del receptor H3 de la histamina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de éter de piperidina que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
El documento WO 03/24450 (Eisai Co. Ltd) describe una serie de inhibidores heterocíclicos de la colinesterasa que se reivindica que son útiles en el tratamiento de enfermedades por priones. El documento WO 03/24456 (Eisai Co. Ltd) describe una serie de inhibidores heterocíclicos de la colinesterasa que se reivindica que son útiles en el tratamiento y prevención de la migraña. El documento WO 03/84948 (Eisai Co. Ltd) describe una serie de compuestos heterocíclicos nitrogenados como bloqueadores de canales de sodio, que se reivindica que son útiles en el tratamiento del dolor. Los documentos WO 99/37304 (Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc) y WO 01/07436 (Aventis Pharmaceuticals Products Inc) describen ambos una serie de inhibidores oxoazaheterocíclicos sustituidos del Factor Xa. Los documentos WO 03/103669 y WO 03/088967 (ambos de Schering Corp) describen una serie de compuestos de piperidinil-bencimidazolona como antagonistas de H3 de histamina. Los documentos WO 02/32893 y WO 02/72570 (ambos de Schering Corp) describen una serie de compuestos no imidazólicos como antagonistas de H3 de histamina. El documento WO 99/24422 (Neurosearch AS) describe una serie de derivados de éter azacíclicos como moduladores del receptor nicotínico de acetilcolina, que se reivindica que son útiles en el tratamiento del dolor, enfermedad inflamatoria, enfermedad producida por contracciones del músculo liso o abuso de sustancias. El documento WO 97/38665 (Merck & Co Inc) describe una serie de derivados de piperidina como inhibidores de la farnesil-Ras-proteína-transferasa, que se reivindica que son útiles en el tratamiento del cáncer, vascularización, hepatitis, reestenosis y enfermedad renal.
El documento WO 03/031432 describe piperidinas sustituidas útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor H3 de histamina.
El receptor H3 de histamina es expresado predominantemente en el sistema nervioso central (SNC) de mamíferos, con expresión mínima en tejidos periféricos excepto en algunos nervios simpáticos (Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183). La activación de los receptores H3 por agonistas selectivos o histamina da como resultado la inhibición de la liberación de neurotransmisores de una variedad de poblaciones de nervios diferentes, incluyendo neuronas histaminérgicas y colinérgicas (Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137). Adicionalmente, los estudios in vitro e in vivo han mostrado que los antagonistas de H3 pueden facilitar la liberación de neurotransmisores en zonas cerebrales tales como la corteza cerebral e hipocampo importantes para la cognición (Onodera et al., (1998), En: The Histamine H3 receptor, ed Leurs and Timmerman, pp255-267, Elsevier Science B.V.). Además, una serie de artículos en la bibliografía han demostrado las propiedades potenciadoras cognitivas de los antagonistas de H3 (por ejemplo, tioperamida, clobenpropit, ciproxifan y GT-2331) en modelos de roedores incluyendo la tarea de cinco elecciones, reconocimiento de objetos, elevado más laberinto, adquisición de nuevas tareas y evitación pasiva (Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155). Estos datos sugieren que los nuevos antagonistas de H3 tal como la serie actual podrían ser útiles para el tratamiento de disfunciones cognitivas en enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
1
en la que:
R^{1} representa arilo, heteroarilo, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-aril o -heteroaril-X-heterociclilo;
en el que dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, halógeno-alquilo C_{1-6}, polihalógeno-alquilo C_{1-6}, halógeno-alcoxi C_{1-6}, polihalógeno-alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, cicloalquilC_{3-7}-alcoxiC_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfoniloxi C_{1-6}, alquilC_{1-6}-sulfonilal-
quiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-sulfonamido-alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-amido-alquiloC_{1-6}, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo, o un grupo -COR^{15}, -COOR^{15}, NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o-SO_{2}NR^{15}R^{16}, en los que R^{15} y R^{16} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, polihalógeno-alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6} o juntos forman un anillo heterocíclico;
X representa un enlace, O, CO, SO_{2}, OCH_{2} o CH_{2}O;
R^{2} representa alquilo C_{3-8}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6} o -alquilC_{1-4}- cicloalquiloC_{3-6};
en los que dichos grupos cicloalquilo C_{3-6} de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en grupos halógeno, alquilo C_{1-4} o trifluorometilo;
cada R^{3} y R^{4} representa independientemente alquilo C_{1-4};
m y n representan independientemente 0, 1 ó 2;
p y q representan independientemente 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos específicos de fórmula (I) que se pueden mencionar son aquellos en los que dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, halógeno-alquilo C_{1-6}, polihalógeno-alquilo C_{1-6}, halógeno-alcoxi C_{1-6}, polihalógeno-alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, cicloalquilC_{3-7}-alcoxiC_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfoniloxi C_{1-6}, alquilC_{1-6}-sulfonil-alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-sulfonamido-alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-amido-alquiloC_{1-6}, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo, o un grupo NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o-SO_{2}NR^{15}R^{16}, en los que R^{15} y R^{16} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o juntos forman un anillo heterocíclico.
Los compuestos específicos de fórmula (I) que se pueden mencionar son aquellos en los que dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, halógeno-alquilo C_{1-6}, polihalógeno-alquilo C_{1-6}, halógeno-alcoxi C_{1-6}, polihalógeno-alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, cicloalquilC_{3-7}-alcoxiC_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfoniloxi C_{1-6}, alquilC_{1-6}-sulfonil-alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-sulfonamido-alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-amido-alquiloC_{1-6}, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo, o un grupo NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o-SO_{2}NR^{15}R^{16}, en los que R^{15} y R^{16} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o juntos forman un anillo heterocíclico.
En un aspecto particular de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, en la que R^{1} representa heteroarilo, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, aril-X-heterociclilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-arilo, o -heteroaril-X-heterociclilo.
Los grupos alquilo, solos o como parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y los grupos alcoxi y alcanoilo se interpretarán de la misma forma. El término "halógeno" se usa en la presente memoria para describir, salvo que se indique lo contrario, un grupo seleccionado del flúor, cloro, bromo o yodo, y el término "polihalógeno" se usa en la presente memoria para hacer referencia a un resto que contiene más de uno (por ejemplo 2-5) de dichos átomos de halógeno.
El término "arilo" incluye anillos solos o condensados en los que al menos un anillo es aromático, por ejemplo, fenilo, naftilo y tetrahidronaftalenilo.
El término "heterociclilo" se pretende que signifique un anillo alifático saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, de 4-7 miembros, o un anillo alifático saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros, condensado con un anillo de benceno que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Entre los ejemplos adecuados de dichos anillos monocíclicos se incluyen pirrolidinilo, azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, diazepanilo y azepanilo. Entre los ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos benzocondensados se incluyen indolinilo, isoindolinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o tetrahidroisoquino-
linilo.
\newpage
El término "heteroarilo" se pretende que signifique un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 8-10 miembros condensado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Entre los ejemplos adecuados de dichos anillos aromáticos monocíclicos se incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y piridilo. Entre los ejemplos adecuados de dichos anillos aromáticos condensados se incluyen anillos aromáticos benzocondensados tales como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{1} representa
-arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido por un grupo ciano, -CONR^{15}R^{16} (por ejemplo -CON(H)(Me), -CONMe_{2} o -CON(H)(cloropropilo)), -COR^{15} (por ejemplo -COMe, -COEt, -CO-ciclopropilo o -CO-ciclobutilo), halógeno (por ejemplo flúor) o -NR^{15}COR^{16} (por ejemplo -NHCOMe);
-heteroarilo (por ejemplo pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, pirimidin-5-ilo o quinolin-6-ilo) opcionalmente sustituido por un grupo ciano, alquilo C_{1-6} (por ejemplo metilo), polihalógeno-alquilo C_{1-6} (por ejemplo -CF_{3}), -CONR^{15}R^{16} (por ejemplo -CON(H)(Me), -CONMe_{2}, -CON(H)(Et), -CON(H)(Pr), -CON(H)(cloropropilo), -CON(H)(i-Pr), -CON(H)(ciclobutilo) o -CON(H)(ciclopentilo), -COR^{15} (por ejemplo -COMe) o -COOR^{15} (por ejemplo -COOt-Bu);
-aril-X-heterociclilo (por ejemplo -fenil-CO-morfolinilo, -fenil-CO-piperidinilo o -fenil-CO-pirrolidinilo);
-aril-X-heteroarilo (por ejemplo -fenil-oxazolilo, -fenil-isoxazolilo o -fenil-oxadiazolilo) opcionalmente sustituido por un grupo halógeno (por ejemplo flúor), alquilo C_{1-6} (por ejemplo metilo) o arilo (por ejemplo fenilo); o
-heteroaril-X-heterociclilo (por ejemplo -pirid-2-il-CO-pirrolidinilo, -pirid-2-il-CO-piperidinilo, -pirid-2-il-CO-morfolinilo, -pirid-3-il-CO-pirrolidinilo, -pirid-3-il-CO-piperidinilo o -pirid-3-il-CO-morfolinilo).
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Más preferiblemente, R^{1} representa
-arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido por un grupo ciano, -CONR^{15}R^{16} (por ejemplo -CON(H)(Me), -COR^{15} (por ejemplo -COMe, -COEt, -CO-ciclopropilo o -CO-ciclobutilo), halógeno (por ejemplo flúor) o -NR^{15}
COR^{16} (por ejemplo -NHCOMe);
-heteroarilo (por ejemplo pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, pirimidin-5-ilo o quinolin-6-ilo) opcionalmente sustituido por un grupo ciano (por ejemplo 5-ciano-2-piridilo o 6-ciano-3-piridilo), alquilo C_{1-6} (por ejemplo metilo), polihalógeno- alquilo C_{1-6} (por ejemplo -CF_{3}), -CONR^{15}R^{16} (por ejemplo -CON(H)(Me), -CONMe_{2}, -CON(H)(Et), -CON(H)(Pr), -CON(H)(i-Pr) o -CON(H)(ciclobutilo)) o -COR^{15} (por ejemplo -COMe);
-aril-X-heterociclilo (por ejemplo -fenil-CO-morfolinilo);
-aril-X-heteroarilo (por ejemplo -fenil-oxazolilo, -fenil-isoxazol-5-ilo o -fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo) opcionalmente sustituido por un grupo halógeno (por ejemplo flúor), alquilo C_{1-6} (por ejemplo metilo) o arilo (por ejemplo fenilo); o
-heteroaril-X-heterociclilo (por ejemplo -pirid-3-il-CO-piperidinilo o -pirid-3-il-CO-morfolinilo).
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Más preferiblemente, R^{1} representa piridil-3-ilo opcionalmente sustituido por un grupo -CONR^{15}R^{16} (por ejemplo 6-CON(H)(Me) o 6-CON(H)(Et)), -fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-6} (por ejemplo metilo) (por ejemplo 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo), fenilo opcionalmente sustituido por un grupo -COR^{15} (por ejemplo 4-COMe), piridazin-3-ilo opcionalmente sustituido por un grupo polihalógeno-alquilo C_{1-6} (por ejemplo 6-CF_{3}), pirazin-2-ilo opcionalmente sustituido por un grupo polihalógeno-alquilo C_{1-6} (por ejemplo 5-CF_{3}) o pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido por un grupo polihalógeno-alquilo C_{1-6} (por ejemplo 2-CF_{3}).
Especialmente preferiblemente, R^{1} representa pirid-3-ilo opcionalmente sustituido por un grupo -CONR^{15}R^{16} (por ejemplo 6-CON(H)(Me) o 6-CON(H)(Et)), -fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-6} (por ejemplo metilo) (por ejemplo 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo), fenilo opcionalmente sustituido por un grupo -COR^{15} (por ejemplo 4-COMe), piridazin-3-ilo opcionalmente sustituido por un grupo polihalógeno-alquilo C_{1-6} (por ejemplo 6-CF_{3}) o pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido por un grupo polihalógeno-alquilo C_{1-6} (por ejemplo 2-CF_{3}).
Preferiblemente, m y n representan 0.
Preferiblemente, p y q representan 1.
Preferiblemente, R^{2} representa alquilo C_{3-8} (por ejemplo 1-metilpropilo o isopropilo), cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo ciclobutilo) o -alquiloC_{1-4}-cicloalquiloC_{3-6} (por ejemplo -CH_{2}-ciclopropilo), más preferiblemente R^{2} representa alquilo C_{3-8} (por ejemplo 1-metilpropilo o isopropilo) o cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo ciclobutilo), especialmente isopropilo o ciclobutilo.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención incluyen los ejemplos E1-E120 como se muestra a continuación o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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Entre los compuestos más preferidos de acuerdo con la invención, se incluyen:
1-(1-Metiletil)-4-({1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)-piperidina (E17);
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-metil-2-piridinacarboxamida (E38);
1-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}fenil)etanona (E48);
3-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-6-(trifluorometil)piridazina (E82); o
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-(trifluorometil)pirimidina (E88) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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Se puede formar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable por reacción de un compuesto de fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico adecuado (tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico, tal como 2-naftalenosulfónico, o ácido hexanoico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para dar la sal que normalmente se aísla, por ejemplo por cristalización y filtración. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede comprender o ser, por ejemplo, una sal de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formiato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluensulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo 2-naftalenosulfonato) o hexanoato.
Algunos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención abarca todas los isómeros geométricos y ópticos de estos compuestos y sus mezclas incluyendo los racematos. Los tautómeros también forman un aspecto de la invención.
La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, cuyo procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n, p y q son como se han definido antes, con un compuesto de fórmula R^{1}-L^{1}, en la que R^{1} es como se ha definido antes, y L^{1} representa un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo); o
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(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
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en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, m, n, p y q son como se han definido antes, con un compuesto de fórmula R^{2}-L^{2} donde R^{2} es como se ha definido antes, y L^{2} representa un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno o un sulfonato tal como metanosulfonato; o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula H-R^{2'}=O en condiciones reductoras, en la que R^{2'} es como se ha definido antes para R^{2} o un grupo que se puede convertir en él; o
(d) preparar un compuesto de fórmula (I), en la que p representa 1, que comprende reducir un compuesto de fórmula (IV)
4
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n y q son como se han definido antes, y L^{3-} representa un contraión adecuado tal como un átomo de halógeno; o
(e) desproteger un compuesto de fórmula (I), o convertir los grupos que están protegidos; y después opcionalmente
(f) interconvertir en otros compuestos de fórmula (I).
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El procedimiento (a) típicamente comprende el uso de una base adecuada, tal como carbonato potásico en un disolvente adecuado, tal como dimetilsulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona o N,N-dimetilformamida, a temperatura elevada. Alternativamente, el procedimiento (a) se puede llevar a cabo con un sistema catalítico adecuado tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo; o bis(dibencilidenacetona)paladio y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo; o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y xantfos; o acetato de (2'-di-t-butilfosfin-1,1'-bifenil-2-il)paladio (II); o acetato de paladio(II) y BINAP, o acetato de paladio(II) y 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano, en presencia de una base adecuada, tal como t-butóxido sódico, carbonato de cesio o fosfato potásico en un disolvente tal como o-xileno, dioxano o tolueno, en una atmósfera inerte, opcionalmente a una temperatura elevada.
El procedimiento (b), típicamente comprende el uso de una base adecuada tal como carbonato potásico en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.
El procedimiento (c), típicamente comprende el uso de condiciones de aminación reductora patrón con un agente de reducción tal como triacetoxi-borohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como diclorometano o hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio.
El procedimiento (d), se lleva a cabo típicamente en condiciones reductoras adecuadas, por ejemplo, usando borohidruro de litio en combinación con formiato amónico, y un catalizador de paladio en un disolvente tal como metanol. El procedimiento también se puede llevar a cabo en una forma por pasos por reducción con borohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como metanol, seguido de hidrogenación de transferencia, por ejemplo, usando paladio en presencia de formiato amónico en un disolvente tal como metanol. Alternativamente, la reducción se puede llevar a cabo por hidrogenación sobre un catalizador tal como óxido de platino en un disolvente tal como etanol, opcionalmente a temperatura y presión elevadas.
En el procedimiento (e), se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores y los medios para su eliminación en "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene (J. Wiley and Sons, 1991). Entre los grupos protectores de amina adecuados se incluyen sulfonilo (por ejemplo tosilo), acilo (por ejemplo, acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo bencilo), que se puede eliminar por hidrólisis (por ejemplo, usando un ácido tal como ácido clorhídrico) o por reducción (por ejemplo, hidrogenolisis de un grupo bencilo o eliminación reductora de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando cinc en ácido acético) según sea adecuado. Entre otros grupos protectores de amina adecuados se incluyen trifluoroacetilo (-COCF_{3}) que se pude eliminar por hidrólisis catalizada con base o un grupo bencilo unido a resina en fase sólida, tal como un grupo 2,6-dimetoxibencilo (conector de Ellman) unido a resina de Merrifield, que se puede eliminar por hidrólisis catalizada por ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético.
El procedimiento (f) se puede llevar a cabo usando procedimientos de interconversión convencionales tales como epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución aromática nucleófila o electrófila, hidrólisis de éster o formación de enlace amida.
Los compuestos de fórmula (II) en la que p representa 1 se pueden preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:
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en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n y q son como se han definido antes, L^{3} representa un grupo lábil adecuado y L^{3-} representa el contraión resultante, L^{4} representa un grupo lábil adecuado tal como un átomo de halógeno, y P^{1} representa un grupo protector adecuado tal como t-butoxicarbonilo.
Cuando L^{4} representa un grupo lábil adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo cloro), la etapa (i) típicamente comprende el uso de una base adecuada tal como carbonato potásico o hidruro sódico, en un disolvente tal como dimetilsulfóxido, opcionalmente a temperatura elevada.
Cuando L^{3} representa un grupo lábil adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo, yodo), la etapa (ii) típicamente se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como diclorometano o acetonitrilo, opcionalmente a temperatura elevada.
La etapa (III) se lleva a cabo en condiciones reductoras, por ejemplo, usando borohidruro de litio combinado con formiato amónico y un catalizador de paladio en un disolvente tal como metanol. La etapa (iii) también se puede llevar a cabo en una forma por pasos, por reducción con borohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como metanol, seguido de hidrogenación de transferencia, por ejemplo, usando paladio en presencia de formiato amónico, en un disolvente tal como metanol. Alternativamente, la reducción se puede llevar a cabo por hidrogenación sobre un catalizador tal como óxido de platino en un disolvente tal como etanol, opcionalmente a temperatura y presión elevadas
La etapa (iv) es una reacción de desprotección donde las condiciones dependen de la naturaleza del grupo P^{1}. La eliminación de un grupo P^{1} terc-butoxicarbonilo se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, usando, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, o HCl en dioxano.
Los compuestos de fórmula (II) en la que p representa 1, también se pueden preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:
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en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n, q, P^{1} y L^{3} son como se han definido antes, L^{5} representa un grupo lábil adecuado tal como un átomo de halógeno, y P^{2} representa un grupo protector adecuado tal como bencilo o p-metoxibencilo.
Cuando L^{5} representa un grupo lábil adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo), la etapa (i) típicamente se lleva a cabo en un disolvente tal como diclorometano, opcionalmente a una temperatura elevada.
La etapa (ii) se lleva a cabo en condiciones reductoras adecuadas. La reducción se puede llevar a cabo en una forma por pasos, por reducción con borohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como metanol, seguido de hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio y después hidrogenación de transferencia, por ejemplo, usando paladio en presencia de formiato amónico en un disolvente tal como metanol. La reducción también se puede llevar a cabo con borohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como metanol, seguido de hidrogenación de transferencia, usando, por ejemplo, paladio en presencia de formiato amónico en un disolvente tal como metanol. La reducción también se puede llevar a cabo usando borohidruro de litio combinado con formiato amónico y un catalizador de paladio, en un disolvente tal como metanol, seguido de hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio.
Cuando L^{3} representa un grupo lábil adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo, yodo), la etapa (iii) típicamente implica la reacción con R^{3}-L^{3} en un disolvente adecuado tal como diclorometano o acetonitrilo, opcionalmente a temperatura elevada. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo con un compuesto R^{2}=O usando condiciones de aminación reductora tales como triacetoxiborohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como diclorometano, o hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio.
La etapa (IV) es una reacción de desprotección donde las condiciones dependen de la naturaleza del grupo P^{1}. La eliminación de un grupo protector P^{1} terc-butoxicarbonilo se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, por ejemplo, usando ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, o HCl en dioxano.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (VII) se puede reducir directamente para dar un compuesto de fórmula (XI) por hidrogenación sobre un catalizador tal como óxido de platino en un disolvente tal como etanol, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético, y opcionalmente a temperatura y presión elevadas. La reducción también se puede llevar a cabo en presencia de un compuesto de fórmula R^{2}=O para dar un compuesto de fórmula (IX).
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Los compuestos de fórmula (III) en la que q representa 1, se pueden preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:
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en el que R^{1}, R^{3}, R^{4}, m, n, p, L^{1}, L^{4}, L^{5}, P^{1} y P^{2} son como se han definido antes.
Cuando L^{4} representa un grupo lábil adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro), la etapa (i) típicamente comprende el uso de una base adecuada tal como carbonato potásico o hidruro sódico, en un disolvente tal como dimetilsulfóxido, opcionalmente a temperatura elevada.
Cuando L^{5} representa un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo), la etapa (ii) típicamente se lleva a cabo en un disolvente tal como diclorometano, opcionalmente a temperatura elevada.
La etapa (iii) se lleva a cabo en condiciones reductoras, por ejemplo, usando borohidruro de litio combinado con formato amónico y un catalizador de paladio en un disolvente tal como metanol, seguido de hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio. La reducción también se puede llevar a cabo en una forma por pasos, por reducción con borohidruro sódico en un disolvente adecuado, tal como metanol, seguido de hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio, y después hidrogenación de transferencia, por ejemplo, usando paladio en presencia de formiato amónico en un disolvente tal como metanol. La reducción también se puede llevar a cabo con borohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como metanol, seguido de hidrogenación de transferencia, por ejemplo, usando paladio en presencia de formiato amónico en un disolvente tal como metanol.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (VII)^{a} se puede reducir directamente para dar un compuesto de fórmula (XI)^{a} por hidrogenación sobre un catalizador tal como óxido de platino en un disolvente tal como etanol, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético, y opcionalmente a temperatura y presión elevadas.
Cuando L^{1} representa un grupo lábil adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), la etapa (iv) típicamente comprende el uso de una base adecuada, tal como carbonato potásico en un disolvente adecuado tal como dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida a temperatura elevada. Alternativamente, la etapa (iv) se puede llevar a cabo con un sistema catalítico adecuado tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo; bis(dibencilidenacetona)paladio y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo; o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y xantfos; o acetato de (2'-di-t-butilfosfino-1,1'-bifenil-2-il)paladio (II); o acetato de paladio(II) y BINAP; o acetato de paladio(II) y 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano, en presencia de una base adecuada tal como t-butóxido sódico, carbonato de cesio o fosfato potásico en un disolvente tal como o-xileno, dioxano o tolueno, en una atmósfera inerte, opcionalmente a una temperatura elevada.
La etapa (v) es una reacción de desprotección donde las condiciones dependen de la naturaleza del grupo P^{1}. La eliminación de un grupo P^{1} terc-butoxicarbonilo se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, usando, por ejemplo, ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, o HCl en dioxano.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n, q, L^{3} y L^{4} son como se han definido antes.
Cuando L^{4} representa un grupo lábil adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro), la etapa (i) típicamente comprende el uso de una base adecuada tal como carbonato potásico o hidruro sódico en un disolvente tal como dimetilsulfóxido, opcionalmente a temperatura elevada.
Cuando L^{3} representa un grupo lábil adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo o yodo), la etapa (ii) típicamente se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como diclorometano, opcionalmente a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (V), (V)^{a}, (VI), (VI)^{a}, (XIII) y R^{1}-L^{1}, R^{2}-L^{2} y R^{2}-L^{3} son conocidos en la bibliografía o se pueden preparar por métodos análogos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen afinidad por el receptor H3 de histamina, y se cree que tienen uso potencial en el tratamiento de enfermedades neurológicas incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, disfunción cognitiva suave, deficiencia cognitiva, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, ataque de apoplejía y trastornos del sueño incluyendo narcolepsia; trastornos psiquiátricos incluyendo esquizofrenia (particularmente deficiencia cognitiva y esquizofrenia); trastorno por déficit de atención con hiperactividad, depresión (particularmente trastorno bipolar) y adicción; y otras enfermedades incluyendo obesidad, asma, rinitis alérgica, congestión nasal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y trastornos gastrointestinales.
Por lo tanto, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar como una sustancia terapéutica en el tratamiento o profilaxis de las enfermedades anteriores, en particular trastornos neurodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para usar en el tratamiento de los trastornos anteriores.
Cuando se usan en terapia, los compuestos de fórmula (I) normalmente se formulan en una composición farmacéutica patrón. Dichas composiciones se pueden preparar usando procedimientos patrón.
Por lo tanto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de los trastornos anteriores, que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar combinados con otros agentes terapéuticos, por ejemplo antagonistas H1 de histamina o medicamentos que se reivindica que son útiles como modificadores de la enfermedad o tratamientos sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer. Los ejemplos adecuados de dichos otros agentes terapéuticos pueden ser agentes conocidos para modificar la transmisión colinérgica tal como antagonistas de 5-HT_{6}, agonistas muscarínicos M1, antagonistas muscarínicos M2 o inhibidores de acetilcolinesterasa. Cuando los compuestos se usan combinados con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente por cualquier vía convencional.
Por lo tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
Las combinaciones a las que se ha hecho referencia antes, se pueden presentar convenientemente para usar en forma de una formulación farmacéutica, y por lo tanto las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido antes, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable se usa combinado con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado patológico, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis adecuadas.
Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezclamiento, adecuadamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, normalmente se adapta para administración oral, parenteral o rectal, y como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos para reconstituir, soluciones o suspensiones inyectables o infusibles o supositorios. En general se prefieren las composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes para formación de comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensión acuosa o aceitosa, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes, y si se desea agentes de sabor y colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluida usando un compuesto de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada, se puede suspender o disolver en el vehículo. Cuando se preparan las soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuada y sellar. Ventajosamente, los adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes de tamponamiento se disuelven en el vehículo. Para potenciar la estabilidad, la composición se puede congelar y cargar en el vial y el agua eliminar a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma forma, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no se puede llevar a cabo por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno, antes de suspender en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del
compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, de material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto usada en el tratamiento de los trastornos antes mencionados variará de la forma habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente, y otros factores similares. Sin embargo, como guía general las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente 1,0 a 200 mg, y dichas dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día. Dicha terapia se puede extender para una serie de semanas o meses.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la invención. Se usó un reactor de microondas Emrys® Optimizer para las reacciones llevadas a cabo con calentamiento por microondas. Las resinas depuradoras comerciales usadas se obtuvieron de Argonaut Technologies. Las resinas, y la molaridad de los reactivos en fase sólida se usaron como se suministraron. Se usaron columnas de SCX Varian Mega BE (10 g) o columnas Isolute Flash SCX-2 (20 g) para el tratamiento de las reacciones. Se aplicaron mezcla brutas a la columna, los materiales no polares se lavaron con metanol, y las aminas deseadas se eluyeron con amoniaco en metanol.
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Descripción 1
4-(4-Piridiniloxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D1)
Método A
A la 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (2 g) en DMSO (20 ml) se añadió carbonato potásico (2 g) seguido de 4-cloropiridina (1,3 g). La reacción se calentó a 70ºC durante 3 h, y después se enfrió y diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla se lavó con solución saturada de salmuera (4x) y después se evaporó y cromatografió (gel de sílice; eluyendo con EtOAc/MeOH, MeOH 0-50%) para dar el compuesto del título (D1) en forma de una goma (1,5 g).
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Método B
Se suspendió hidruro sódico (20,88 g) en DMSO (600 ml) en atmósfera de argón, y se añadió lentamente en 45 min hidrocloruro de la 4-cloropiridina (31,0 g), suspendido en DMSO (150 ml). Después la reacción se agitó durante 10 min. Se añadió en 15 min 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiridina (35 g) disuelta en DMSO (150 ml), y la reacción se agitó a t.a. toda la noche. Después se añadió lentamente solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico (150 ml), y la reacción se agitó durante 20 min. La mezcla se evaporó hasta un mínimo, se volvió a disolver en acetato de etilo (600 ml) y se lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico (150 ml)/agua (150 ml), seguido de agua (5 x 250 ml). La capa orgánica se trató con polvo de carbón decolorante (15 g) y se secó (MgSO_{4}) durante 45 min. La solución se filtró y evaporó para dar un sólido amarillo que se trituró con hexano y después se secó a 50ºC toda la noche para dar el compuesto del título (D1) en forma de un sólido amarillo pálido (38,0 g). EM por electropulverización (ion +vo) 279 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 8,43 (2H, d, J=4,8Hz), 6,87 (2H, d, J=4,8Hz), 4,57 (1H, m), 3,68 (2H, m), 3,37 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,47 (9H, s).
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Descripción 2
Dihidrocloruro de la 1-Isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D2)
Método A
El 4-(4-piridiniloxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D1) (0,5 g) en DCM (5 ml) se trató con yoduro de isopropilo (2 ml). Después de 2 días, la reacción se evaporó de tolueno (2x) y después se trituró con éter dietílico. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml) que contenía formiato amónico sólido (0,2 g), y se añadió lentamente borohidruro de litio (2 ml, solución en THF 1 M), bajo una corriente de argón, con agitación rápida. Después se añadió paladio sobre carbón (0,2 g, Pd/C al 10%) en forma de una suspensión en agua (2 ml), y se añadió gota a gota borohidruro de litio adicional (2 ml, solución en THF 1 M). Después de 2 h la reacción se diluyó con EtOAc y solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico, y se filtró a través de celita. La capa de EtOAc se separó y se evaporó hasta una goma que se disolvió en un pequeño volumen de EtOAc y se trató con un exceso de TFA/agua al 95%. Después de 2 h, se añadió tolueno y la reacción se evaporó y después se volvió a evaporar de tolueno. El residuo se disolvió en EtOAc y se trató con HCl (1 ml, 1 M en éter dietílico). La filtración del precipitado dio el compuesto del título (D2) (0,5 g).
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Método B
Etapa 1
Yoduro de 4-[(1-{terc-butoxicarbonil}-4-piperidinil)oxi]-1-(1-metiletil)piridinio
Se trató el 4-(4-piridiniloxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D1) (5,2 g) con yoduro de isopropilo (21,6 ml) y la solución resultante se calentó en un baño de aceite a 90ºC durante 2,5 h. La mezcla se enfrió y después se evaporó a sequedad de tolueno (2 x 30 ml). El residuo se trituró con éter dietílico (2 x 150 ml). El residuo se disolvió en DCM y se hizo precipitar en la solución usando éter dietílico. El secado del residuo a vacío proporcionó el compuesto del subtítulo en forma de una espuma (8,4 g). EM por electropulverización (ion +vo). RMN ^{1}H \delta CDCl_{3}: 1,47 (9H, s), 1,70 y 1,72 (6H, 2s), 1,78 (2H, m), 2,07 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,80 (2H, m), 5,07 (1H, m), 5,16 (1H, m), 7,68 (2H, d J=7,6 Hz) y 9,02 (2H, d, J=7,6 Hz).
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Etapa 2
4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo
Procedimiento A
El producto de D2, Método B, Etapa 1 (0,50 g) se disolvió en etanol (20 ml) y se hidrogenó sobre PtO_{2} a 3,5 kg/cm^{2} durante 6 días. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre solución saturada de carbonato potásico y acetato de etilo. El extracto orgánico se separó, se lavó con solución saturada de carbonato potásico y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del subtítulo en forma de un aceite incoloro (0,198 g). EM por electropulverización (ion +vo) 327 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta CDCl_{3}: 1,03 y 1,04 (6H, 2s), 1,45 (9H, s), 1,52-1,92 (8H, m), 2,25 (2H, m), 2,75 (3H, m), 3,05 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,54 (1H, m), y 3,80 (2H, m).
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Procedimiento B
El producto de D2, Método B, Etapa 1 (8,4 g) se disolvió en metanol (100 ml) y se trató en porciones con borohidruro sódico granular (3,2 g) en una atmósfera de argón. La solución de la reacción se agitó a t.a. durante 1 h y después se añadió acetona (20 ml) y se continuó agitando durante 15 min adicionales. La solución de la reacción se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de carbonato potásico. La capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de carbonato potásico y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la solución se evaporó, se volvió a disolver en MeOH (100 ml) y se trató con formiato amónico (12 g). La mezcla se desgasificó brevemente, después se añadió Pd/C al 10% (pasta húmeda al 60%; 4 g) y la mezcla se calentó a reflujo suave en atmósfera de argón durante 3 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de celita. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de carbonato potásico. La capa orgánica se separó y lavó con solución saturada de carbonato potásico y salmuera, y después se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, gradiente por etapas eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-20%] que proporcionó el compuesto del título en forma de una goma (4 g). EM por electropulverización (ion +vo) 327 (MH^{+}).
Etapa 3
Dihidrocloruro de la 1-Isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina
El producto de D2, Método B, Etapa 2 (3,8 g) se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH (15 ml), y se trató con HCl 4 N en dioxano (35 ml). Después de 30 min, la reacción se calentó a 50ºC durante 2 h, y después se enfrió y evaporó de tolueno (2 x 50 ml). El residuo se trituró con éter dietílico, y después se secó a vacío para dar la sal de dihidrocloruro del título (D2). Este material se disolvió en la mínima cantidad de agua destilada (aproximadamente 15 ml) y se añadió cuidadosamente en porciones carbonato potásico sólido. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y después de calentar y agitar, también se añadió sulfato magnésico en exceso hasta que no hubo fase acuosa visible. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc (20 ml) y DCM (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se trataron con sulfato magnésico adicional para eliminar el agua residual, se filtraron y evaporaron para proporcionar la 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (compuesto base libre) en forma de un aceite viscoso (1,3 g). EM por electropulverización (ion +vo) 227 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta CDCl_{3}: 1,03 (6H, d), 1,42 (2H, m), 1,59 (3H, m), 1,87 (4H, m), 2,22 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,76 (2H, m), 3,08 (2H, m) y 3,41 (2H, m).
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Descripción 3
Bromuro de 1-Bencil-4-[(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinil)oxi]piridinio (D3)
Método A
Al 4-(4-piridiniloxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D1) (25,47 g) en DCM (200 ml) se añadió bromuro de bencilo (21,91 ml). Después de 4 días, la reacción se evaporó y se añadió un pequeño volumen de DCM hasta que se disolvieron todos los sólidos. Después se añadió éter dietílico y el precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del título (D3) en forma de un sólido (32,68 g).
Método B
Se disolvió el 4-(4-piridiniloxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D1) (37,5 g) en DCM (400 ml). Se añadió bromuro de bencilo (32,26 ml) y la reacción se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta un mínimo y el residuo bruto se volvió a disolver en una cantidad mínima de DCM. Se añadió éter dietílico a la solución de DCM agitada hasta que el producto precipitó. El sólido rosa pálido se aisló por filtración y se secó a 50ºC con alto vacío toda la noche, para dar el compuesto del título (D3) (60,0 g). EM por electropulverización (ion +vo) 369 (M^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 9,20 (2H, d, J=7,5Hz), 7,58 (2H, m), 7,50 (2H, d, J=7,5Hz), 7,41 (3H, m), 6,04 (2H, s), 5,00 (1H, m), 3,71 (2H, m), 3,38 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,47 (9H, s).
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Descripción 4
4-(4-Piperidiniloxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D4)
Método A
Al bromuro de 1-bencil-4-[(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinil)oxi]piridinio (D3) (15 g) en MeOH (500 ml) se añadió lentamente borohidruro de litio (100 ml, solución 2 M en THF) con una corriente de argón, mientras la temperatura se mantenía por debajo de 30ºC. Después de 2 h, se añadió ácido fórmico (30 ml) hasta pH \sim4. Se añadió formiato amónico (50 g) en MeOH (100 ml) en forma de una suspensión seguido de paladio sobre carbón (2 g, Pd/C al 10%). Después de 2 días, la reacción se filtró y evaporó, se volvió a disolver en EtOAc (400 ml) y se lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó, y se volvió a disolver en MeOH (200 ml). Se añadió ácido acético (20 ml) seguido de Pd sobre carbón (2 g, Pd/C al 10%), y la reacción se hidrogenó a t.a. durante 16 h, seguido de 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó, se volvió a disolver en EtOAc (300 ml), y se lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico, seguido de salmuera, antes de secar (MgSO_{4}) y evaporar para dar el compuesto del título (D4) en forma de un aceite (1,75 g).
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Método B
Se agitó bromuro de 1-bencil-4-[(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinil)oxi]piridinio (D3) (60 g) en metanol (500 ml) en atmósfera de argón y se añadió en porciones borohidruro sódico (gránulos, 20,2 g) en 40 min. La reacción se agitó durante 45 min adicionales y después se añadió acetona (65 ml) y la reacción se agitó durante 1 h 20 min. Después, la solución resultante se trató usando la siguiente Etapa 1 o Etapa 2.
Etapa 1
Se añadió Pd/C al 10% (pasta, 20 g) a la solución anterior y la mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante 2 h. Después la reacción se filtró, se evaporó y se volvió a disolver en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico (3 x 300 ml) y salmuera (300 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un aceite amarillo (41 g). El aceite se disolvió en metanol (700 ml) y se añadió formiato amónico (69,4 g) seguido de Pd/C al 10% (pasta, 20 g). La reacción se calentó a 55ºC (temperatura del baño) (cuando la temperatura interior alcanzó 30ºC se observó efervescencia), se mantuvo a 55ºC durante 1 h y después a 60ºC durante 30 min. La reacción se filtró y concentró. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (700 ml) y se lavó con solución saturada de carbonato potásico (3 x 300 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un aceite que cristalizó al reposar, para dar el compuesto del título (D4) en forma de un sólido blanco (26,0 g). EM por electropulverización (ion +vo) 285 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,79 (2H, m), 3,65-3,38 (2H, m), 3,06 (4H, m), 2,60 (2H, m), 1,91-1,67 (4H, m), 1,59-1,31 (13H, m).
Etapa 2
Una parte alícuota de la solución anterior (20 ml; aproximadamente 2,1 g de enol-éter) se trató con polvo de carbón decolorante (2 g) durante 2 h. La mezcla se filtró y evaporó. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un sólido blanco (1,5 g). El sólido se disolvió en metanol (25 ml) y se añadió formiato amónico (2,54 g) seguido de Pd/C al 10% (pasta, 0,7 g). La reacción se calentó a 55ºC (temperatura del baño) (cuando la temperatura interior alcanzó 30ºC se observó efervescencia), se mantuvo a 55ºC durante 1 h, y después a 60ºC durante 30 min. La reacción se filtró y concentró El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución saturada de carbonato potásico (3 x 30 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un aceite que cristalizó al reposar, para dar el compuesto del título (D4) en forma de un sólido blanco (0,83 g). EM por electropulverización (ion +vo) 285 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,79 (2H, m), 3,65-3,38 (2H, m),3,06 (4H, m), 2,60 (2H, m), 1,91-1,67 (4H, m), 1,59-1,31 (13H, m).
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Descripción 5
4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D5)
Al 4-(4-piperidiniloxi)piperidinacarboxilato de terc-butilo (D4) (7,0 g) y trietilamina (6,9 ml) en DCM (300 ml) se añadió ciclobutil-cetona y después de 5 min se añadió triacetoxiborohidruro sódico (10,46 g). Después de 16 h la reacción se lavó con una solución saturada de carbonato potásico (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título (D5) en forma de un sólido blanco (8,11 g).
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Descripción 6
1-Ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6)
El 4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]piperidinacarboxilato de terc-butilo (D5) (8,11 g) se agitó en una solución de HCl (200 ml, 4 M en dioxano) y MeOH (200 ml) durante 3 h. El disolvente se separó por evaporación y el residuo se trató con solución saturada de carbonato potásico (250 ml) y se extrajo en DCM (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título (D6) en forma de un aceite amarillo pálido que cristalizó al reposar (5,31 g).
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Descripción 7
4-(4-Fluorobenzoil)-morfolina (D7)
Se añadió EDC (8,86 g) a una solución de ácido 4-fluorobenzoico (5,0 g), morfolina (3,72 ml), HOBT (4,82 g) y trietilamina (12,41 ml) en DMF (300 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de eliminar el disolvente por evaporación, el residuo se volvió a disolver en DCM (100 ml) y se lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml) antes de secar sobre MgSO_{4} para dar el compuesto del título (D7) (6,63 g).
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Descripciones 8-11 (D8-D11)
Las Descripciones 8-11 se prepararon a partir de ácido 4-fluorobenzoico y la amina adecuada usando el procedimiento descrito en la Descripción 7.
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Descripción 12
4-(4-Bromofenil)-2-metil-oxazol (D12)
Se calentaron juntos bromuro de 4-bromofenacilo (21,3 g) y acetamida (11,3 g) a 130ºC en atmósfera de argón. Después de 2,5 h la mezcla de reacción se dejó enfriar, y se repartió entre agua (150 ml) y Et_{2}O (150 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH acuoso (0,5 N), HCl acuoso (0,5 M) y salmuera saturada (100 ml cada uno), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un sólido marrón que recristalizó en hexanos para dar el compuesto del título (D12) en forma de un sólido naranja (4,1 g). LCMS por electropulverización (+vo) 239 (MH^{+}).
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Descripción 13
5-(4-Bromofenil)-2-metil-oxazol (D13)
Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (6,6 ml) a un matraz que contenía yodobenceno-diacetato (12,2 g) y MeCN (200 ml) a t.a. Después de 25 min, se añadió una solución de 4'-bromoacetofenona (5 g) en MeCN (50 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. antes de evaporar el disolvente, y el residuo se repartió entre solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico (150 ml) y EtOAc (150 ml). La fase orgánica se lavó con solución saturada de salmuera (150 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un sólido naranja. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en hexanos al 50%) para dar el compuesto del título (D13) en forma de un sólido amarillo pálido (3,5 g). LCMS por electropulverización (+ve) 239 (MH^{+}).
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Descripción 14
5-(4-Bromofenil)-3-metil isoxazol (D14)
Se añadió una solución de n-BuLi (81 ml de una solución 1,6M en hexanos) a una solución de oxima de la acetona (4,85 g) en THF (100 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. alrededor de 1 h. Después se añadió una solución de 4-bromobenzoato de metilo (9,4 g) en THF (30 ml) a la mezcla de reacción, y se dejó agitar durante 24 h. Se añadió agua (50 ml) a la reacción, los componentes orgánicos se separaron y se evaporaron para dar un aceite marrón, que se volvió a evaporar de tolueno (2 x 25 ml). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc en hexanos al 10-25%) para dar el compuesto del título (D14) en forma de un sólido amarillo pálido (5,4 g). LCMS por electropulverización (+ve) 239 (MH^{+}).
Descripción 15
3-(4-Bromofenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol (D15)
Etapa 1
4-Bromo-N-hidroxi-bencenocarboximidamida
Se disolvieron 4-bromofenilcarbonitrilo (10,2 g), hidrocloruro de hidroxilamina (7,8 g) y trietilamina (11,3 g) en EtOH (250 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, después de lo cual se evaporó para formar un precipitado blanco de la amidoxima deseada, que se filtró y lavó con agua (25 ml). El filtrado se extrajo en EtOAc (2 x 25 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar una segunda cosecha del compuesto del subtítulo (rendimiento combinado = 11,1 g). LCMS por electropulverización (+ve) 216 (MH^{+}).
Etapa 2
3-(4-Bromofenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
El producto D15 de la etapa 1 se suspendió en anhídrido acético y se calentó a 100ºC durante 4 h, y después a 120ºC durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó para dar un sólido marrón. Éste se repartió entre solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar un sólido amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc en hexanos al 10-100%) para dar el compuesto del título (D15) en forma de un sólido blanco (6,2 g). LCMS por electropulverización (+ve) 240 (MH^{+}).
Descripción 16
5-(4-Bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (D16)
Se calentaron juntos 4-bromobenzamida (5,3 g) y dimetoxiacetal de la dimetilformamida (35 ml) a 125ºC durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y el líquido se evaporó para dar un sólido amarillo pálido. Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (2,2 g) en solución de NaOH 1 N (36 ml), seguido de dioxano (36 ml) y después AcOH (48 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min, y después se calentó a 90ºC durante 3 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se añadió solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3} (100 ml) seguido de DCM (200 ml) antes de filtrar. La fase orgánica se separó de la mezcla, después se añadió salmuera saturada (100 ml) y la fase acuosa se extrajo en EtOAc (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar un sólido marrón. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente por etapas, EtOAc en hexanos 10-50%) para dar el compuesto del título (D16) en forma de un sólido blanco (2,9 g). LCMS por electropulverización (+ve) 240 (MH^{+}).
Descripción 17
2-(4-Bromofenil)-oxazol (D17)
Etapa 1
4-Bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-benzamida
Se añadió carbonato potásico (8,0 g) a una solución de 2,2-dimetoxietilamina en agua (90 ml) y acetona (40 ml) a t.a. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua helada, y se añadió gota a gota cloruro de 4-bromobenzoilo (16,4 g) disuelto en acetona (70 ml), en 90 min. La mezcla de reacción agitada se dejó calentar a t.a. Después de 2 h adicionales, la mezcla de reacción se extrajo en EtOAc (3 x 75 ml), los extractos orgánicos se lavaron con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar la amida en forma de un sólido de color hueso (18,5 g). LCMS por electropulverización (+ve) 289 (MH^{+}).
Etapa 2
2-(4-Bromofenil)-oxazol
El producto D17 de la etapa 1 se suspendió en reactivo de Eaton (200 ml), la mezcla de reacción se purgó con argón y se calentó a 240ºC durante 9 h. Después la mezcla de reacción se dejó enfriar y se agitó durante 65 h a t.a. La mezcla bruta se vertió sobre hielo (1 litro) y se agitó durante 1 h. La mezcla acuosa se extrajo en EtOAc (2 x 250 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un polvo gris. Este sólido bruto se disolvió en THF (300 ml) y EtOH (300 ml), y se añadió base de Hunig (21,1 ml). Se suspendieron resina de carbonato-MP (40,1 g) y resina de PS-tiofenol (69,7 g) en la mezcla de reacción, que se agitó durante 24 h. La suspensión se filtró y las resinas en fase sólida se lavaron con THF:EtOH 1:1 (3 x 600 ml), y los extractos orgánicos combinados se evaporaron para dar el compuesto del título (D17) en forma de un sólido blanco (9,0 g). LCMS por electropulverización (+ve) 225 (MH^{+}).
Descripción 18
5-Bromo-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida (D18)
Etapa 1
Ácido 5-bromo-2-piridinacarboxílico
Se calentó el 5-bromo-2-piridinacarbonitrilo (5,0 g) a reflujo en HCl concentrado (75 ml) durante 4,5 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el precipitado se filtró para dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido blanco (3,5 g). El filtrado se extrajo en éter dietílico (3 x 200 ml), y el disolvente se evaporó para dar una segunda cosecha del compuesto del subtítulo (1,30 g).
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Etapa 2
5-Bromo-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida
El producto D18 de la etapa 1 se añadió a una solución de EDC (1,10 g), hidrocloruro de dimetilamina (0,46 g), HOBT (0,50 g) y trietilamina (2,10 ml) en DMF (70 ml) y se agitó a t.a. durante 18 h. Después de eliminar el disolvente por evaporación, el residuo se volvió a disolver en DCM (50 ml) y se lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico (2 x 25 ml), salmuera (25 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}) para dar la carboxamida bruta. La purificación por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos, 0-100%] dio el compuesto del título (D18) (0,58 g).
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Descripciones 19-26 (D19-26)
Las Descripciones 19-26 se prepararon a partir del ácido 5-bromo-2-piridinacarboxílico (Descripción 18, etapa 1) y la amina adecuada usando el procedimiento de la Descripción 18, etapa 2.
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Descripción 27
Hidrocloruro del ácido 6-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinacarboxílico (D27)
Etapa 1
6-{4-[(1-{[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinacarboxilato de etilo
Se calentaron el 4-(4-piperidiniloxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D4) (1,7 g), carbonato potásico (1,5 g) y 6-cloro-3-piridinacarboxilato de etilo (1,0 g) a 60ºC en atmósfera de argón, toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó y se volvió a disolver en DCM (100 ml) y se lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico (3 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un producto bruto que se cromatografió [gel de sílice, eluyendo con NH_{3} al 10% en MeOH/DCM, 0-10%] para dar el compuesto del subtítulo (1,43 g).
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Etapa 2
6-[4-(4-Piperidiniloxi)-1-piperidinil]-3-piridinacarboxilato de etilo
El producto de D27 etapa 1 (1,43 g) se agitó en TFA/DCM al 30% (65 ml) toda la noche. La reacción se evaporó, se volvió a disolver en DCM (100 ml) y se lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico (3 x 70 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Después de secar con alto vacío, se obtuvo el compuesto del subtítulo en forma de un sólido blanco (1,04 g).
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Etapa 3
6-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridina-carboxilato de etilo
El producto D27 de la etapa 2 (0,52 g) se trató con ciclobutil-cetona (0,24 ml) y triacetoxiborohidruro sódico en DCM en presencia de trietilamina (0,30 ml) siguiendo el procedimiento de la Descripción 5 para dar el compuesto del subtítulo (0,40 g).
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Etapa 4
Hidrocloruro del ácido 6-(4-{[1-(ciclobutil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-3-piridinacarboxílico
El producto D27 de la etapa 3 (0,2 g) se disolvió en dioxano (15 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (3,5 ml), y la reacción se calentó a 100ºC toda la noche. Después la mezcla de reacción se evaporó (coevaporó con tolueno x 3) para dar el compuesto del título (D27) (0,18 g).
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Descripción 28
Hidrocloruro del ácido 6-(4-{[1-(Isopropil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-3-piridinacarboxílico (D28)
Etapa 1
6-{4-[(1-Isopropil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridina-carboxilato de metilo
El producto D27 de la etapa 2 (0,52 g) se disolvió en acetonitrilo (4 ml) con yoduro de isopropilo (0,3 ml) y carbonato potásico (0,22 g) y se calentó a 120ºC durante 45 min. La reacción se evaporó, se volvió a disolver en DCM (50 ml) y se lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico (3 x 30 ml), salmuera (30 ml), y después se secó (Na_{2}SO_{4}) para dar el compuesto del subtítulo (0,45 g).
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Etapa 2
Hidrocloruro del ácido 6-(4-{[1-(isopropil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-3-piridinacarboxílico
El producto D28 de la etapa 1 (0,45 g) se disolvió en dioxano (30 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (7 ml) y la reacción se calentó a 100ºC toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó (coevaporó con tolueno (x3) para dar el compuesto del título (D28) (0,41 g).
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Descripción 29
Hidrocloruro del cloruro de 5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-pirazinacarbonilo (D29)
Etapa 1
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-pirazina carboxilato de etilo
Se calentó 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,5 g), 5-cloro-2-pirazinacarboxilato de metilo (0,43 g) y carbonato potásico (0,58 g) en acetonitrilo (4,5 ml) a 120ºC en el microondas durante 5 min. Después la mezcla de reacción se cargó en una columna SCX (10 g) y se lavó con metanol (100 ml) y después se eluyó con amoniaco en metanol 2 M (100 ml) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo (0,70 g).
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Etapa 2
Hidrocloruro del ácido 5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-pirazinacarboxílico
El producto D29 de la etapa 1 (0,65 g) se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (30 ml) y se calentó a 100ºC durante 1,5 h. Después la reacción se evaporó a un mínimo y se secó con alto vacío para dar el compuesto del subtítulo (0,67 g).
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Etapa 3
Hidrocloruro del cloruro de 5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-pirazinacarbonilo
El producto de la etapa 2 de D29 (0,67 g) se disolvió en cloruro de tionilo (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después la mezcla de reacción se evaporó (coevaporó con DCM x 3) para dar el compuesto del título (D29) (0,7 g).
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Descripción 30
Hidrocloruro del cloruro de (5-{4-[(1-isopropil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-pirazinacarbonilo (D30)
El compuesto del título (D30) se preparó a partir de la 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) de acuerdo con los procedimientos de las etapas 1-3 de la Descripción 29.
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Descripciones 31-34 (D31-34)
Las Descripciones 31-34 se prepararon a partir del ácido 6-cloro-2-piridinacarboxílico y la amina adecuada (2 eq.) con EDC (1,3 eq), HOBT (1,0 eq.), DIPEA (3 eq.) en DCM como disolvente, usando un procedimiento similar al de la etapa 2 de la Descripción 18.
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Descripciones 35-36 (D35-36)
Las descripciones 35 y 36 se prepararon a partir del ácido 4-bromo-2-piridinacarboxílico e isopropilamina y piperidina respectivamente, con EDC (1,3 eq.), HOBT (1,0 eq.), trietilamina (4 eq.) en DMF como disolvente usando un procedimiento similar al de la etapa 2 de la Descripción 18.
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Descripción 37
2-Cloro-5-(trifluorometil)pirazina (D37)
La 2-amino-5-trifluorometilpirazina (Miesel, documento US 4.293.552) se convirtió en la 5-trifluorometilpirazin-2-ona (Fitzjohn, documento EP 408196). La 5-trifluorometilpirazin-2-ona (0,5 g) se calentó a reflujo en POCl_{3} (3 ml) que contenía 1 gota de H_{2}SO_{4} conc. durante 3 h. La mezcla enfriada se vertió en hielo y se llevó a pH 5 por adición de NaHCO_{3} sólido, y se extrajo (3 x) con éter dietílico. Los extractos en éter se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron para dar el compuesto del título (D37) en forma de un aceite amarillo claro (0,2 g) que era suficientemente puro para usar sin purificación adicional. RMN ^{1}H \delta [CDCl_{3}]: 8,76 (1H, s), 8,72 (1H, s).
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Descripción 38
5-Bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (D38)
Una mezcla de fluoruro potásico (1,77 g) y yoduro cuproso (5,79 g) se agitó y calentó usando una pistola de aire caliente a vacío (\sim1 mm de Hg) durante 20 min. Después de enfriar, se añadieron dimetilformamida (20 ml) y N-metil-pirrolidinona (20 ml), seguido de (trifluorometil)trimetilsilano (4,1 ml) y 5-bromo-2-yodopirimidina (6,5 g). La mezcla se agitó a t.a. durante 5 h y después la solución marrón se vertió en una solución de amoniaco 6 N. El producto se extrajo en acetato de etilo y los extractos se lavaron con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico y salmuera, y después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. La cromatografía en gel de sílice (elución con diclorometano en pentano al 20-50%) dio el compuesto del título (D38) en forma de un sólido blanco (2,4 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,97 (2H, s).
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Descripción 39
Ácido 5-bromo-2-piridinacarboxílico (D39)
Se añadió en porciones 5-bromo-2-cianopiridina (95,0 g, 0,519 moles) con agitación en 2 min, a ácido clorhídrico concentrado (650 ml) a t.a. La solución se agitó a t.a. durante 25 min y después se calentó a 110ºC durante 4,5 h en atmósfera de argón. Después la solución se dejó enfriar a t.a. 4 h, y los cristales blancos resultantes se filtraron y lavaron con agua desionizada (4 x 200 ml). Después el sólido se suspendió en tolueno (500 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad. Esto se repitió con más tolueno (500 ml) y el polvo blanco resultante se secó a vacío a 50ºC durante 18 h para dar el compuesto del título (D39) (74,4 g). EM por electropulverización (ion -vo) 200 y 202 (M-H^{-}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 13,40 (1H, s ancho), 8,82 (1H, d, J=2,5Hz), 8,25 (1H, dd, J=8, 2,5Hz), 7,98 (1H, d, J=8Hz).
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Descripción 40
5-Bromo-2-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D40)
Una suspensión del ácido 5-bromo-2-piridinacarboxílico (D39) (68,0 g) en terc-butanol (680 ml) y piridina (190 ml) se agitó vigorosamente a t.a. durante 0,5 h en atmósfera de argón. Después se añadió en porciones cloruro de 4-toluenosulfonilo (153,7 g) en 10 min, para dar una mezcla blanca espesa que se disolvió gradualmente en 2 h para dar una solución marrón oscuro. Después de 4,5 h a t.a. la mezcla de reacción se vertió lentamente con agitación en una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico (136 g) en agua (1 litro). Se continuó agitando durante 18h a t.a. Después el producto se extrajo en éter dietílico (2 x 1 litro) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar un sólido. Este se trató con tolueno (1 litro) y la mezcla se evaporó a sequedad. Esto se repitió dos veces más con tolueno (2 x 1 litro) para dar un sólido rosa que se secó a vacío toda la noche para dar 80,0 g de producto. La recristalización en acetona/agua dio el compuesto del título puro (D40) (66,8 g). EM por electropulverización (ion +vo) 281 (MNa^{+}). RMN ^{1}H \delta CDCl_{3}: 8,79 (1H, s), 7,90 (2H, s), 1,64 (9H, s).
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Descripción 41
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D41)
El 5-bromo-2-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D40) (20,6 g), 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (19,0 g), (\pm)-BINAP (2,98 g) y carbonato de cesio (130,0 g) en tolueno seco (325 ml), se desgasificaron y pusieron en atmósfera de argón. Después se añadió Pd(OAc)_{2} (1,08 g) y la mezcla se calentó a 105ºC en atmósfera de argón durante 18 h. Después se añadieron (\pm)-BINAP (1,0 g) y Pd(OAc)_{2} (0,36 g) adicionales y se continuó calentado durante 3 h. Después la mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en metanol 2 M) en DCM 0-4%] para dar el compuesto del título (D41) (21,05 g). EM por electropulverización (ion +vo) 416 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta CDCl_{3}: 8,36 (1H, d, J=3,2Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J=8,8, 3,2 Hz), 3,65 (3H, m), 3,46 (1H, m), 3,15 (2H, m), 2,67 (3H, m), 1,81-2,08 (9H, m), 1,54-1,76 (16H, m).
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Descripción 42
Trifluoroacetato del ácido 5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinacarboxílico (D42)
Se disolvió el 5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletil (D41) (19,96 g) en TFA:agua 95:5 (200 ml) y la solución resultante se agitó a t.a. durante 2 h. Después se evaporó a sequedad y el residuo se trató con tolueno y se volvió a evaporar. Este procedimiento se repitió cinco veces más para asegurar la eliminación del TFA. El sólido de color marrón claro resultante se trituró con éter dietílico, se filtró y después se secó toda la noche a 40ºC para dar la sal de tri-TFA (D42) (32,11 g, 95%). EM por electropulverización (ion +vo) 360 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 9,50 (1H, s ancho), 8,36 (1H, d, J=1,2Hz), 7,90 (1H, d, J=7,6Hz), 7,46 (1H, dd, J=7,6, 1,2Hz), 3,58-3,90 (5H, m), 3,36 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,18 (3H, m), 2,72-2,90 (2H, m), 2,17 (5H, m), 1,91 (3H, m), 1,62-1,81 (3H, m), 1,50 (3H, m).
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Descripción 43
1-[(1S)-1-Metilpropil]-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D43)
Etapa 1
4-({1-[(1S)-1-Metilpropil]-4-piperidinil}oxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo
Se disolvieron el 4-(4-piperidiniloxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D4) (3,1 g), metanosulfonato del (1R)-1-metilpropilo (Burns et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2125) (2,0 g), y carbonato potásico (1,8 g) en acetonitrilo (20 ml)/DMF (15 ml) y se calentaron a 95ºC toda la noche. Después la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de carbonato potásico. El filtrado se evaporó, se volvió a disolver en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución saturada de carbonato potásico (3 x 70 ml), se secó (MgSO_{4}), y después se purificó por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%] para dar el compuesto del subtítulo (1,73 g).
Etapa 2
1-[(1S)-1-Metilpropil]-4-(4-piperidiniloxi)piperidina
El producto D43 de la etapa 1 (1,73 g) se disolvió en metanol (50 ml) y se añadió HCl 4 M en dioxano (50 ml) y la reacción se agitó a t.a. durante 7 h. Después la mezcla de reacción se evaporo a un mínimo, se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó con solución saturada de carbonato potásico (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título (D43) en forma de un aceite amarillo (0,97 g).
Descripción 44
1-[(1R)-1-Metilpropil]-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D44)
El compuesto del título (D44) se preparó a partir del 4-(4-piperidiniloxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D4) (3,1 g) y metanosulfonato de (1S)-1-metilpropilo (Burns et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2125) (2,0 g) de acuerdo con los procedimientos de las etapas 1 y 2 de la Descripción 43, y se obtuvo en forma de un aceite amarillo (1,1 g).
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Descripción 45
4-{[1-(Ciclopropilmetil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D45)
El 4-(4-piridiniloxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D1) (5 g) se trató con (bromometil)ciclopropano (15 g) y la solución resultante se calentó en un baño de aceite a 90ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió y después se evaporó a sequedad de tolueno (2 x 30 ml) y el residuo se trituró con éter dietílico (2 x 80 ml). El residuo se disolvió en metanol (100 ml) y se trató en porciones con borohidruro sódico granular (3 g) en una atmósfera de argón. La solución de la reacción se agitó a t.a durante 1 h y después se añadió acetona (20 ml) y se continuó agitando durante 15 min adicionales. La solución de la reacción se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de carbonato potásico. La capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de carbonato potásico y salmuera y después se secó (MgSO_{4}). Después de evaporar, el residuo se disolvió en MeOH (100 ml) y se trató con formiato amónico (12 g) y la mezcla se desgasificó brevemente. Después se añadió Pd/C al 10% (pasta húmeda al 60%: 4 g) y la mezcla se calentó a reflujo suave en atmósfera de argón durante 3 h. Después la mezcla se enfrió y se filtró a través de celita. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de carbonato potásico. La capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de carbonato potásico y salmuera y después se secó (MgSO_{4}). La solución se filtró y evaporó para dar el compuesto del título bruto (D45) en forma de una goma (4 g). EM por electropulverización (ion +vo) 384 (MNa_{2}^{+}), 361 (MNa^{+}), 340 (MH_{2}^{+}) y 338 (M^{+}).
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Descripción 46
1-(Ciclopropilmetil)-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D46)
Se disolvió el 4-{[1-(Ciclopropilmetil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D45) (5,3 g) en metanol (100 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (100 ml). La reacción se agitó a t.a. durante 2,5 h. Después la mezcla de reacción se evaporó y se repartió entre DCM (100 ml) y solución saturada de carbonato potásico (70 ml). La capa de DCM se lavó con solución saturada de carbonato potásico (2 x 70 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título (D46) en forma de un aceite amarillo (3,43 g). EM por electropulverización (ion +vo) 239 (MH^{+}).
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Descripción 47
N-(4-Bromo-2-fluorofenil)acetamida (D47)
Se trató la 4-bromo-2-fluoroanilina (1 g) en EtOAc (10 ml) con anhídrido acético (1 ml). Después de 30 min, la reacción se calentó a 50ºC durante 2 h. Después la reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc, se lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico y salmuera, y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna [gel de sílice, gradiente por etapas EtOAc/éter de petróleo 0-20%] proporcionó el compuesto del título (D47) en forma de un sólido (0,8 g). EM por electropulverización (ion +vo) 232 y 234 (MH^{+}).
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Descripción 48
1-(4-Fluorobenzoil)-azetidina (D48)
El compuesto del título (D48) se preparó a partir de ácido 4-fluorobenzoico y azetidina de una forma similar a la Descripción 7. EM por electropulverización (ion +vo) 180 (MH^{+}).
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Descripción 49
2-(1-Azetidinilcarbonil)-5-bromopiridina (D49)
El compuesto del título (D49) se preparó a partir de ácido 5-bromo-2-piridinacarboxílico (producto de la Descripción 18, etapa 1) y azetidina usando el procedimiento de la Descripción 18, etapa 2. EM por electropulverización (ion +vo) 240, 242 (MH^{+}).
Descripción 50
5-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (D50)
Se calentó el ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (5,27 g) a reflujo en cloruro de tionilo (50 ml) durante 4 h, y después se dejó enfriar. La mezcla se evaporó a vacío, y el residuo se volvió a evaporar con DCM (2 x) para dar el cloruro de ácido en forma de un aceite marrón claro. Éste se añadió gota a gota a amoniaco acuoso concentrado enfriado con hielo, y agitado vigorosamente (50 ml) y cuando se completó la adición, la mezcla se agitó durante 5 min y después se extrajo (3 x) con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar la 4-bromo-2-fluorobenzamida en forma de un sólido blanco (4,72 g). Este material y dimetoxiacetal de la dimetilformamida (17 ml) se calentaron juntos a 120ºC durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y el líquido se evaporó a vacío para dar una goma marrón que se repartió entre solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico y EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar una goma. Éste se purificó por cromatografía (gel de sílice), eluyente hexano/EtOAc) para dar la acilamidina intermedia en forma de una goma que solidificó a vacío (4,15 g). Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (1,32 g) en solución de NaOH 1 N (23,5 ml), seguido de dioxano (23,5 ml) y después AcOH (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min y después se calentó a 90ºC durante 3 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se vertió en agua. El pH se ajustó a \sim9 por adición de NaHCO_{3} sólido y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó en el filtro con agua y se secó a 40ºC a vacío para dar el compuesto del título (D50) en forma de un sólido marrón grisáceo (2,82 g). LCMS por electropulverización (+ve) 257 y 259 (MH^{+}).
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Descripción 51
5-(4-Bromo-3-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (D51)
Se calentó el ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (10,09 g) a reflujo en cloruro de tionilo (100 ml) durante 4 h y después se dejó enfriar. La mezcla se evaporó a vacío y el residuo se volvió a evaporar con DCM (2 x) para dar el cloruro de ácido en forma de un aceite marrón claro. Este se añadió gota a gota a amoniaco acuoso concentrado (100 ml) enfriado con hielo, vigorosamente agitado, y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó en el filtro con agua y se secó a 40ºC a vacío para dar la 4-bromo-3-fluorobenzamida en forma de un sólido blanco (9,13 g). Este material y dimetoxiacetal de la dimetilformamida (27 ml) se calentaron juntos a 120ºC durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y el líquido se evaporó a vacío para dar una goma marrón que se repartió entre solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico y EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó para dar la acilamidina intermedia en forma de una goma que solidificó a vacío, toda la noche (12,3 g). Este producto intermedio se trató con una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (4,16 g) en solución de NaOH 1 N (74,2 ml), dioxano (75 ml) y ácido acético glacial (95 ml). La mezcla de reacción se agitó primero a t.a. durante 30 min y después se calentó a 90ºC durante 3 h. Al enfriar se filtró una primera cosecha de cristales y se secaron a vacío a 50ºC para dar el compuesto del título (D51) (5,5 g). El filtrado proporcionó una segunda cosecha de cristales (2,1 g). LCMS por electropulverización (+ve) 257 y 259 (MH^{+}).
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Descripción 52
5-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D52)
El compuesto del título (D52) se preparó de una forma similar a la Descripción 41 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) (0,377 g) y 5-bromo-2-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D40) (0,43 g). El compuesto se aisló en forma de un sólido amarillo pálido (0,39 g). EM por electropulverización (+ion) 426 (M+Na^{+}), 404 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 8,36 (1H, d, J=2,8Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8Hz), 7,12 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 3,68-3,62 (3H, m), 3,43 (1H, ddd, J=12,4, 8,4, 3,8Hz), 3,15 (2H, ddd, J=12,4, 8,8, 3,2Hz), 2,8-2,74 (2H, m), 2,71 (1H, sep, J=6,4Hz), 2,28-2,22 (2H, m), 1,95-1,85 (4H, m), 1,75-1,68 (2H, m), 1,68-1,56 (2H, m), 1,62 (9H, s) y 1,04 (6H, d, J=6,4Hz).
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Descripción 53
Ácido 5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridina-carboxílico (D53)
El compuesto del título (D53) se preparó de una forma similar a la Descripción 42 a partir del 5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxilato de terc-butilo (D52). El compuesto se aisló en forma de un sólido amarillo brillante (0,39 g). EM por electropulverización (+ion) 348 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 9,38-9,25 (1H, s ancho, OH), 8,37 (1H, t ap., J=2,8Hz), 7,94 (1H, d, J=9,2Hz), 7,55 (1H, dd, J=9,2, 2,0Hz), 3,78-3,68 (4H, m), 3,51-3,37 (2H, m), 3,29-3,18 (3H, m), 3,09-2,95 (2H, m), 3,12 (1H, d ancho, J=11,6Hz), 1,98-1,84 (4H, m), 1,66-1,48 (3H, m) y 1,26 (6H, d, J=6,4Hz).
\newpage
Descripción 54
5-Bromo-N-ciclobutil-2-piridinacarboxamida (D54)
El compuesto del título (D54) se preparó a partir de ácido 5-bromo-2-piridinacarboxílico (producto de la Descripción 18, etapa 1) y ciclobutilamina usando el procedimiento de la Descripción 18, etapa 2.
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Ejemplo 1 Hidrocloruro del 6-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-3-piridinacarbonitrilo (E1) 
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17 
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El dihidrocloruro de la 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D2) (0,25 g) en DMSO (3 ml) se trató con 2-cloro-5-ciano-piridina (0,23 g) y carbonato potásico (0,23 g). La reacción se calentó a 100ºC durante 3 h y después se enfrió y diluyó con EtOAc y solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico. La capa de EtOAc se separó, evaporó y una parte alícuota se procesó en un sistema de HPLC autopreparativo dirigido a la masa. Las fracciones con la masa correcta se combinaron, evaporaron de tolueno, y se disolvieron en un pequeño volumen de EtOAc antes de añadir HCl (1 ml, 1 M en éter dietílico). El precipitado se filtró y lavó con éter dietílico ante de secarlo a vacío para dar el compuesto del título (E1) en forma de un sólido (23 mg). LCMS por electropulverización (ion +vo) 329 (MH^{+}); RMN ^{1}H \delta (CD_{3}OD) 1,37 (6H, m), 1,84 (3H, m), 2,06 (4H, m), 2,3 (1H, m), 3,21 (3H, m), 3,5 (2H, m), 3,78 (3H, m), 3,97 (3H, m), 7,52 (1H, d ancho, J=14,5Hz), 8,09 (1H, m), y 8,48 (1H, d, J=1,8Hz).
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Ejemplo 2 Hidrocloruro del 6-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinacarbonitrilo (E2) 
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18 
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Etapa 1
4-{[1-(5-Ciano-2-piridinil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo
El 4-(4-piperidiniloxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D4) (0,118 g) se hizo reaccionar con 2-cloro-5-ciano-piridina (0,0573 g) en DMSO (5 ml) que contenía carbonato potásico (0,069 g) durante 4 h a 60ºC. Después, la reacción se evaporó a un volumen mínimo y el residuo se volvió a disolver en DCM (20 ml) y se lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico. La evaporación de la capa orgánica secada (MgSO_{4}) proporcionó el compuesto del subtítulo en forma de un aceite que cristalizó al reposar (0,191 g).
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Etapa 2
Hidrocloruro del 6-[4-(4-piperidiniloxi)-1-piperidinil]-3-piridinacarbonitrilo
Al producto de la etapa 1 E2 (0,191 g) en DCM (5 ml) se añadió HCl en dioxano (5 ml, 4 M) y la mezcla se agitó toda la noche. La evaporación del disolvente de DCM dio el compuesto del subtítulo (0,141 g).
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Etapa 3
Hidrocloruro del 6-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinacarbonitrilo
Al producto de la etapa 2 de E2 (0,141 g) en DCM (5 ml) se añadió trietilamina (0,205 ml) y ciclobutil-cetona (0,073 ml), y después de 5 min se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,208 g). Después de 2 días, la reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con una solución de carbonato potásico (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, y el residuo se cromatografió [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%]. El residuo se evaporó del tolueno y se disolvió en DCM al que se añadió HCl (0,5 ml, 1 M en éter dietílico). Éste se evaporó y coevaporó de acetona (3 x) y después se trituró en acetona-éter dietílico para dar el compuesto del título (E2) (0,063 g). LCMS por electropulverización (ion +vo) 341 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CD_{3}OD) 1,4 (2H, m), 1,6-2 (7H, m), 2,12 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,11 (1H, d ancho, J=2,8 Hz), 3,35 (3H, m), 3,7 (4H, m), 4,0 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J=2,8 y 9,2 Hz), 7,82 (1H, m) y 8,46 (1H, s ancho).
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Ejemplo 3 Hidrocloruro del 4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-benzonitrilo (E3) 
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19 
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Etapa 1
4-{4-[(1-terc-Butoxicarbonil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-benzonitrilo
El 4-(4-piperidiniloxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (D4) (0,340 g) se hizo reaccionar con 4-fluorobenzonitrilo (0,218 g) en DMSO (10 ml) que contenía carbonato potásico (0,331 g) durante 5 h a 120ºC. Después la reacción se evaporó a un volumen mínimo y el residuo se volvió a disolver en EtOAc (50 ml) y se lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico (3 x 30 ml) y salmuera saturada (30 ml). La evaporación de la capa orgánica secada (MgSO_{4}) proporcionó el compuesto del subtítulo en forma de un sólido amarillo pálido (0,422 g).
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Etapa 2
Hidrocloruro del 4-{4-[(4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}benzonitrilo
Al producto de E3 etapa 1 (0,422 g) en metanol (10 ml) se añadió HCl en dioxano (10 ml, 4 M). Después de 3 h, la evaporación del disolvente dio el compuesto del subtítulo (0,466 g).
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Etapa 3
Hidrocloruro del 4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}benzonitrilo
Al producto de E3 etapa 2 (0,150 g) en DCM (10 ml) se añadió trietilamina (0,077 ml) y ciclobutil-cetona (0,070 ml), y después de 5 min, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,197 g). Después de 18 h la reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con solución de K_{2}CO_{3} (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó y el residuo se cromatografió [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%]. El producto base libre se evaporó del tolueno y se disolvió en DCM (5 ml) al cual se le añadió HCl (1 ml, 1 M en éter dietílico). Éste se evaporó y coevaporó de acetona (3x) y después se recristalizó en acetona para dar el compuesto del título (E3) (0,063 g). EM por electropulverización (+ion) 340 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 10,75 (1H, s), 7,56 (2H, d, J=8,8Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8Hz), 4,57-3,46 (6H, m, ocultado por el H_{2}O), 3,38-3,04 (4H, m), 2,75 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,20-1,57 (9H, m), 1,49 (2H, m).
Ejemplo 4 Hidrocloruro del 4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-benzonitrilo (E4)
20
El dihidrocloruro de la 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D2) (0,25 g) en DMSO (3 ml) se trató con 4-fluorobenzonitrilo (0,2 g) y carbonato potásico (0,23 g). La reacción se calentó a 100ºC durante 3 h y después se enfrió y diluyó con EtOAc y solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico. La capa de EtOAc se separó, evaporó y una parte alícuota se procesó en un sistema de HPLC autopreparativo dirigido a la masa. Las fracciones con la masa correcta se combinaron, se evaporaron de tolueno, y se disolvieron en un pequeño volumen de EtOAc antes de añadir HCl (1 ml, 1 M en éter dietílico). El precipitado se filtró y lavó con éter dietílico antes de secarlo a vacío para dar el compuesto (E4) en forma de un sólido (28 mg). LCMS por electropulverización (ion +vo) 328 (MH^{+}); RMN ^{1}H \delta (DMSO-d6) 1,23 (6H, m), 1,46 (2H, m), 1,88 (3H, m), 2,06 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,14 (3H, m), 3,42 (2H, m), 3,72 (3H, m), 4,2 (2H, ocultado por H_{2}O), 7,02 (2H, d, J=8,8Hz), 7,55 (2H, d, J=8,8Hz).
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Ejemplo 5 Hidrocloruro del 4-[(4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}fenil)-carbonil]morfolina (E5)
21
Se añadieron 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,250 g), 4-(4-fluorobenzoil)-morfolina (D7) (0,330 g) y carbonato potásico anhidro (0,290 g) a un vial de microondas de Personal Chemistry de 5 ml, al cual se añadió DMSO (3 ml). El vial se cerró y se calentó a 230ºC durante 30 min en un reactor de microondas Emrys® Optimizer. La mezcla de reacción bruta se pasó por un cartucho de SCX (20 g, MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2 M (80 ml)). La purificación por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%] y el tratamiento del producto base libre disuelto en DCM (5 ml) con HCl (1 ml, 1 M en éter dietílico), seguido de evaporación y coevaporación de acetona (3x) dio el compuesto del título (E5) en forma de un sólido cristalino (0,125 g). EM por electropulverización (+ion) 428 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 9,7 (1H, s), 7,25 (d, 2H, J=8,4), 6,95 (2H, dd, J= 7,2, 1,6), 3,75-3,30 (20H, m, ocultado por H_{2}O), 3,20-3,13 (1H, m), 3,08-2,95 (2H, m), 2,91-2,68 (2H, m), 2,30-2,05 (2H, m), 1,96-1,82 (3H, m), 1,81-1,45 (3H, m).
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Ejemplo 6 Hidrocloruro del 4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-metilbenzamida (E6)
22
Se añadieron 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,100 g), 4-fluoro-N-metil-benzamida (D8) (0,088 g) y carbonato potásico anhidro (0,121 g) a un vial de microondas de 5 ml de Personal Chemistry, al cual se añadió DMSO (2 ml). El vial se cerró y calentó a 230ºC durante 30 min en un reactor de microondas Emrys® Optimizer. La mezcla de reacción bruta se pasó por un cartucho de SCX [20 g, MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2 N (80 ml)]. La purificación por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%] y el tratamiento del producto base libre disuelto en DCM (5 ml) con HCl (1 ml, 1 M en éter dietílico), seguido de evaporación y coevaporación de acetona (3x) dio el compuesto del título (E6) en forma de un sólido cristalino (0,074 g). EM por electropulverización (+ion) 372 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 8,17 (1H, s), 7,72 (dd, 2H, J=9,2, 2,8), 7,04 (2H, s), 4,32-2,81 (11H, m, ocultado por H_{2}O), 2,74 (3H, s), 2,34 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,00-1,40 (10H, m).
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Ejemplos 7-14 (E7-E14)
Los Ejemplos 7-14 se prepararon de una forma similar al Ejemplo 6 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) o 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) y la 4-fluorobenzamida adecuada (D7-D11). Todos los compuestos presentaban datos de RMN ^{1}H y de espectro de masas que estaban de acuerdo con la estructura.
23 
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24 
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Ejemplo 15 Hidrocloruro del N-(3-cloropropil)-4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}benzamida (E15) 
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25 
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Se añadieron 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,100 g), 1-(4-fluorobenzoil)-azetidina (D48) (0,098 g) y carbonato potásico anhidro (0,121 g) a un vial de microondas de 5 ml de Personal Chemistry, al cual se añadió DMSO (2 ml). El vial se cerró y calentó a 230ºC durante 30 min en un reactor de microondas Emrys® Optimizer. La mezcla de reacción bruta se pasó por un cartucho de SCX [20 g, MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2 N (80 ml)]. La purificación por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%] y el tratamiento del producto de azetidina base libre disuelto en DCM (5 ml) con HCl (1 ml, 1 M en éter dietílico), seguido de evaporación y coevaporación de acetona (3x) dio el compuesto del título (E15) en forma de un sólido cristalino (0,090 g). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 10,8 (1H, m), 8,27 (1H, s), 7,74 (dd, 2H, J= 9,5 ,2,8), 7,05 (2H, s), 4,10-3,44 (6H, m, ocultado por H_{2}O), 3,40-3,25 (3H, m), 3,19-3,00 (3H, m), 2,89-2,64 (2H, m), 2,42-2,26 (2H, m), 2,12-2,10 (2H, m), 2,08-1,81 (7H, m), 1,79-1,60 (4H, m), 1,60-1,40 (2H, m).
Ejemplo 16 Hidrocloruro de la 1-ciclobutil-4-({1-[4-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina (E16) 
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26 
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Se añadió terc-butóxido sódico (0,064 g) a una solución de 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,105 g), 4-(4-bromofenil)-2-metil-oxazol (D12) (0,095 g) y acetato de (2'-di-terc-butilfosfino-1,1'-bifenil-2-il)paladio (II) (0,004 g) en tolueno (2ml). La reacción se calentó a 60ºC durante 4 h, después a 40ºC durante 1,5 h, y después a 55ºC durante 16 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (5 ml), y se añadió resina MP-NCO (1 g) y la mezcla se agitó durante 1 h a 55ºC. La mezcla de reacción se cargó directamente en sílice y se purificó por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%]. El residuo purificado se evaporó del tolueno y se disolvió en DCM (5 ml) al que se añadió HCl (1 ml, 1 M en éter dietílico). La evaporación del disolvente dio el compuesto del título (E16) (0,056 g). EM por electropulverización (+ion) 396 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 10,71 (1H, s), 8,14 (1H, m), 7,75-7,43 (4H, m), 4,05-3,50 (6H, m, ocultado por H_{2}O), 3,38-3,10 (4H, m), 2,91-2,66 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,35 (2H, m), 2,20-1,58 (11H, m).
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Ejemplo 17 1-(1-Metiletil)-4-({1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)-piperidina 
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27 
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Se añadió terc-butóxido sódico (0,058 g) a una solución de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) (0,10 g), 5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (D16) (0,096 g) y acetato de (2'-di-terc-butilfosfino-1,1'-bifenil-2-il)paladio(II) (0,004 g) en tolueno (3 ml). La reacción se calentó a 60ºC durante 6 h, y después se añadió una carga adicional de acetato de (2'-di-terc-butilfosfino-1,1'-bifenil-2-il)paladio(II) (0,004 g) seguido de calentamiento a 70ºC durante 16 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (5 ml), y se añadió resina MP-NCO Argonaut (1 g) y la mezcla se agitó durante 1 h. Después de evaporar, el residuo bruto se diluyó con MeOH (5 ml) y se pasó por un cartucho de SCX [10 g, MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2 N (80 ml)]. La purificación por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%] y tratamiento del producto base libre disuelto en DCM (5 ml) con HCl (1 ml, 1 M en éter dietílico), seguido de evaporación, proporcionó el compuesto del título (E17) (0,054 g). EM por electropulverización (+ion) 385 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 10,05 (1H, m), 7,87 (2H, d, J=8,4Hz), 7,10 (2H, d, J=7,6Hz), 3,90-3,61 (4H, m, ocultado por H_{2}O), 3,47-3,28 (2H, m), 3,18 (3H, m), 3,06-2,87 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,12-1,70 (6H, m), 1,51 (2H, m), 1,25 (6H, m).
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Ejemplos 18-28 (E18-E28)
Los Ejemplos 18-28 se prepararon de una forma similar al Ejemplo 17, a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) o 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) y el precursor de 4-bromofenilo adecuado (D12-D17 o disponible en el comercio. Todos los compuestos presentaban datos de RMN ^{1}H y espectros de masas que estaban de acuerdo con la estructura.
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28
29
Ejemplos 29-30 (E29-E30)
Los Ejemplos 29-30 se prepararon de una forma similar al Ejemplo 6, a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) o 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) y el 5-(4-fluorofenil)-oxazol disponible en el comercio. Todos los compuestos presentaban datos de RMN ^{1}H y espectros de masas que estaban de acuerdo con la estructura.
30 
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31
Ejemplo 31 Hidrocloruro de la 5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida (E31)
32
Se añadieron acetato de paladio (II) (0,002 g) y terc-butóxido sódico (0,050 g) a un matraz de fondo redondo cargado con argón, seguido de tolueno (2 ml). Se añadieron 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,100 g), 5-bromo-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida (D18) y 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]-undecano (0,005 g), y la mezcla de reacción se pasó por un cartucho de SCX [20 g, MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2 N (80 ml)]. La cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%] y tratamiento del producto base libre disuelto en DCM (5 ml) con HCl (1 ml, 1 M en éter dietílico), seguido de evaporación, dio el compuesto del título (E31) (0,085 g). EM por electropulverización (+ion) 387 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 10,92 (1H, m), 8,29 (1H, s), 7,53 (2H, m),4,59-3,49 (5H, m, ocultado por H_{2}O), 3,31 (1H, m), 3,15 (3H, m), 3,07 (3H, s), 3,01 (3H, s), 2,78 (2H, m), 2,33 (3H, m), 2,20-1,42 (11H, m).
Ejemplos 32-37 (E32-37)
Los Ejemplos 32-37 se prepararon de una forma similar al Ejemplo 31 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) o 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi) piperidina (D6) y la 2-piridina-carboxamida precursora adecuada (D18 y D24-D26). Todos los compuestos presentaban datos de RMN ^{1}H y espectros de masas que estaban de acuerdo con la estructura.
33 
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34
Ejemplo 38 Hidrocloruro de la 5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-metil-2-piridinacarboxamida (E38) 
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35 
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Se añadieron 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,150 g), 5-bromo-N-metil-2-piridinacarboxamida (D19) (0,203 g) y carbonato potásico anhidro (0,174 g) a un vial de microondas de 5 ml de Personal Chemistry, al cual se añadió DMSO (2 ml). El vial se cerró y se calentó a 250ºC durante 30 min en un reactor de microondas Emrys® Optimizer. La mezcla de reacción bruta se diluyó con MeOH (5 ml) y se pasó por un cartucho de SCX [10 g, MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2 N (80 ml)]. La mezcla eluida se evaporó, y después se cromatografió [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%] y el tratamiento del producto base libre disuelto en DCM (5 ml) con HCl (1 ml, 1 M en éter dietílico), seguido de evaporación dio el compuesto del título (E38) (0,015 g). EM por electropulverización (+ion) 373 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 8,16 (1H, d, J=2,8Hz), 8,02 (1H, d, J=8,8Hz), 7,76 (1H, d, J=5,6Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,8Hz, J=2,8Hz), 3,64 (3H, m), 3,46 (1H, m), 3,13 (2H, m), 2,99 (3H, d, J=5,2Hz), 2,68 (3H, m), 2,09-1,78 (10H, m), 1,74-1,52 (6H, m, ocultado por H_{2}O).
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Ejemplo 38A
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-metil-2-piridinacarboxamida (E38A)
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (29,0 g) con agitación a una suspensión de trifluoroacetato del ácido 5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinacarboxílico (D42) (32,0 g) en DCM (800 ml) que contenía DMF (3 gotas) a t.a. La solución resultante se agitó a t.a. durante 1,5 h y después se evaporó a sequedad. Después el residuo se volvió a evaporar dos veces de DCM para dar un sólido aceitoso verde oscuro que se volvió a suspender en DCM (300 ml) y se añadió gota a gota en 30 min a una solución de metilamina en THF 2 M (137 ml) a 0-5ºC. La mezcla resultante se agitó a 0-5ºC durante 1,5 h y después se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico (100 ml) y DCM (500 ml). La capa orgánica se separó y la acuosa se volvió a extraer con DCM (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron para dar el producto bruto (21 g). Éste se purificó por cromatografía en sílice eluyendo con (NH_{3} en metanol 2 M) en DCM 0-4%. Este material purificado (14,15 g) se disolvió en DCM (300 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato potásico (50 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con DCM (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La cristalización en éter dietílico/acetato de etilo caliente proporcionó el compuesto del título (E38A) en forma de cristales blancos (8,35 g). P.f. = 109,7ºC. EM por electropulverización (ion +vo) 373 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta CDCl_{3}: 8,16 (1H, d, J=3,2Hz), 8,01 (1H, d, J=8,8Hz), 7,75 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J=8,8, 3,2Hz), 3,63 (3H, m), 3,47 (1H, m), 3,12 (2H, m), 3,00 (3H, d, J=4,8Hz), 2,67 (3H, m), 1,80-2,06 (9H, m), 1,67 (7H, m).
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Ejemplos 39-46 (E39-46)
Los Ejemplos 39-46 se prepararon de forma similar al Ejemplo 38 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) o 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) y la 2-piridina-carboxamida precursora adecuada (D20-23). Los compuestos base libre se convirtieron en las sales de hidrocloruro y presentaban datos de RMN ^{1}H y espectros de masas que estaban de acuerdo con la estructura.
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36
37 
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Ejemplo 40A
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-etil-2-piridina-carboxamida (E40A) 
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38 
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Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,87 g) con agitación a una suspensión de trifluoroacetato del ácido 5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinacarboxílico (D42) (2,5 g) en DCM (100 ml) que contenía DMF (1 gota) a t.a. La solución resultante se agitó a t.a. durante 1,5 h, y después se evaporó a sequedad. Después el residuo se volvió a evaporar dos veces de DCM para proporcionar el cloruro de ácido en forma de un sólido aceitoso verde oscuro. Una parte del aceite (0,62 g) se volvió a suspender en DCM (5 ml) y se añadió gota a gota en 15 min a una solución de etilamina en THF 2 M (7,5 ml) a 0-5ºC. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2,0 h y después se cargó directamente en sílice (cartucho de 20 g) y se cromatografió [gel de sílice, eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. La mezcla de las fracciones puras proporcionó el compuesto del título (E40A) en forma de un polvo marrón pálido (0,14 g). EM por electropulverización (ion +vo) 387 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 8,16 (1H, d, J=2,8Hz), 8,02 (1H, d, J=8,8Hz), 7,75 (1H, m), 7,21(1H, dd, J=2,8Hz, J=8,8Hz), 3,65 (3H, m), 3,48 (3H, m), 3,11 (2H, m), 2,68 (3H, m), 1,87-1,55 (16H, m), 1,25 (3H, t).
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Ejemplo 42A
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-propil-2-piridinacarboxamida (E42A) 
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39
Una parte del cloruro del ácido del Ejemplo 40A (0,62 g) se suspendió en DCM (5 ml) y se añadió gota a gota en 15 min a una solución de propilamina (1,24 ml) en DCM (5 ml) a 0-5ºC. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2,0 h y después se cargó directamente en sílice (cartucho de 20 g) y se cromatografió [gel de sílice, eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. La mezcla de las fracciones puras proporcionó el compuesto del título (E42A) en forma de un polvo marrón pálido (0,25 g). EM por electropulverización (ion +vo) 401 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 8,28 (1H, d, J=2,8Hz), 8,00 (1H, d, J=8,8Hz), 7,81 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J=2,8Hz, J=8,8Hz), 3,63 (3H, m), 3,33 (3H, m), 3,13 (2H, m), 2,68 (3H, m), 2,06-1,54 (18H, m), 0,96 (3H, t).
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Ejemplo 44A
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-isopropil-2-piridinacarboxamida (E44A)
40
Una parte del cloruro de ácido del Ejemplo 40 (0,62 g) se suspendió en DCM (5 ml) y se añadió gota a gota en 15 min a una solución de isopropilamina (1,24 ml) en DCM (5 ml) a 0-5ºC. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2,0 h y después se cargó directamente en sílice (cartucho de 20 g) y se cromatografió [gel de sílice, eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. La mezcla de las fracciones puras proporcionó el compuesto del título (E44A) en forma de un polvo marrón pálido (0,20 g). EM por electropulverización (ion +vo) 401 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 8,15 (1H, d, J=2,8Hz), 8,02 (1H, d, J=8,8Hz), 7,63 (1H, d, J=8,1Hz), 7,21(1H, dd, J=2,8Hz, J=8,8Hz), 4,27 (1H, m), 3,62 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,12 (2H, m), 2,68 (3H, m), 2,07-1,53 (16H, m), 1,25 (6H, d, J=6,6Hz).
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Ejemplo 47 Hidrocloruro del 5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinacarbonitrilo (E47)
41
Se añadieron 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,210 g), 5-bromo-2-piridinacarbonitrilo (0,194 g) y carbonato potásico anhidro (0,244 g) a un vial de microondas de 5 ml de Personal Chemistry, al cual se añadió DMSO (2 ml). El vial se cerró y se calentó a 140ºC durante 15 min en un reactor de microondas Emrys® Optimizer. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se añadió DCM (10 ml) seguido de resina Argonaut MP-NCO (1,0 g) y la mezcla se dejó agitar durante 16 h. La mezcla bruta se pasó por un cartucho de SCX [10 g, eluyendo con MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2 N (80 ml)]. La mezcla eluida se evaporó, y después se volvió a evaporar de tolueno (20 ml). La cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%] y el tratamiento del producto base libre disuelto en DCM (5 ml) con HCl (1 ml, 1 M en éter dietílico), seguido de evaporación dio el compuesto del título (E47) (0,10 g). EM por electropulverización (+ion) 341 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 10,38 (1H, s), 8,42 (1H, m),
7,72 (1H, d, J=9,2Hz), 7,38 (1H, m), 3,91-3,48 (6H, m), 3,31-3,10 (3H, m), 2,89-2,62 (2H, m), 2,38-1,41 (14H, m).
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Ejemplo 48 Hidrocloruro de la 1-(4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}fenil)-etanona (E48) 
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42 
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Se añadieron 4'-bromoacetofenona (0,102 g), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (0,025 g) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,059 g) a dioxano desgasificado (5 ml). Después de 15 min se añadieron 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,10 g) y terc-butóxido sódico (0,061 g) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 h, y después se calentó a 100ºC durante 1 h. Después de diluir con MeOH (5 ml), la mezcla bruta se pasó por un cartucho de SCX [10 g, MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2 N (80 ml)]. La cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%] y el tratamiento del producto base libre disuelto en DCM (5 ml) con HCl (1 ml, 1 M en éter dietílico), seguido de evaporación dio el compuesto del título (E48) (0,10 g). EM por electropulverización (+ion) 357 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d6): 7,80 (2H, dd, J=8,8, 1,2), 7,00 (2H, dd, J=8,8, 2,8), 3,78-3,46 (5H, m), 3,35-3,07 (4H, m), 2,87-2,64 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,41-2,39 (2H, m), 2,20-2,10 (2H, m), 2,08-1,81 (5H, m), 1,78-1,60 (3H, m), 1,57-1,42 (2H, m).
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Ejemplo 48A
1-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}fenil)etanona (E48A)
Se calentaron 4-fluoroacetofenona (0,21 g), 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,25 g), y carbonato potásico (0,29 g) en DMSO (1,5 ml) en un reactor de microondas a 160ºC durante 15 min. Después la reacción se vertió directamente en una columna de SCX (10 g) y se lavó con MeOH (60 ml) y después se eluyó con solución de amoniaco en MeOH 2 M (60 ml). Después de evaporar, el residuo se purificó por cromatografía [gel de sílice (cartucho de 20 g), eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. Las fracciones puras se evaporaron para dar el compuesto del título (E48A) en forma de un sólido amarillo pálido (0,38 g). EM por electropulverización (ion +vo) 357 (MH^{+}). ^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}): 7,87 (2H, d, J=9,0Hz), 6,86 (2H, d, J=9,0Hz), 3,68 (3H, m), 3,46 (1H, m), 3,14 (2H, m), 2,68 (3H, m), 2,51 (3H, s), 2,05-1,55 (16H, m, ocultado por H_{2}O).
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Ejemplo 49 Hidrocloruro de la 5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-(trifluorometil)piridina (E49) 
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Se añadieron 5-bromo-2-trifluorometilpiridina (F. Cottet y M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) (0,187 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,034 g) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,091 g) a dioxano desgasificado (4 ml). Después de 15 min, se añadieron 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,150 g) y terc-butóxido sódico (0,095 g), y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 3 h, y después se agitó a t.a. durante 16 h. Se añadió resina Argonaut MP-NCO (0,4 g) y la mezcla se dejó agitar durante 1 h. Después de diluir con MeOH (5 ml), la mezcla bruta se pasó por un cartucho de SCX [10 g, MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2 N (80 ml)]. La cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%] y el tratamiento del producto base libre disuelto en DCM (5 ml) con HCl (1 ml, 1 M en éter dietílico), seguido de evaporación, proporcionó el compuesto del título (E49) (0,10 g). EM por electropulverización (+ion) 384 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 10,75 (1H, s), 8,43 (1H, m), 7,62 (1H, d, J=8,8Hz), 7,44 (1H, d, 9,2Hz), 4,32-3,44 (5H, m, ocultado por H_{2}O), 3,35-3,06 (4H, m), 2,88-2,62 (2H, m), 2,42-1,40 (14H, m).
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Ejemplos 50-57 (E50-57)
Los Ejemplos 50-57 se prepararon de una forma similar a la etapa 2 de la Descripción 18, a partir del hidrocloruro del ácido 6-(4-{[1-(isopropil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-3-piridinacarboxílico (D28) o hidrocloruro del ácido 6-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinacarboxílico (D27) y la amina adecuada con EDC (1,3 eq.), HOBT (1,0 eq.), trietilamina (6 eq.) en DMF/DCM (1:1; vol:vol). Todos los compuestos presentaban datos de RMN ^{1}H y espectros de masas que estaban de acuerdo con la estructura
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44 
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Ejemplos 58-65 (E58-65)
Los Ejemplos 58-65 se prepararon de una forma similar al Ejemplo 38 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) o 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) y la 6-piridina-carboxamida adecuada (D31-34). Las reacciones se llevaron a cabo a 210ºC durante 30 min. Todos compuestos presentaban datos de RMN ^{1}H y espectros de masas que estaban de acuerdo con la estructura.
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46 
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Ejemplos 66-69 (E66-69)
Los Ejemplos 66-69 se prepararon de una forma similar al Ejemplo 38 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) o 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) y la 2-piridina-carboxamida adecuada (D35-36). Todos compuestos presentaban datos de RMN ^{1}H y espectros de masas que estaban de acuerdo con la estructura.
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Ejemplo 70 Butanodioato de la 5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-metil-2-pirazinacarboxamida (E70) 
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Se agitaron el hidrocloruro del cloruro de 5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-pirazinacarbonilo (D29) (0,1 g) e hidrocloruro de metilamina (0,05 g) en DCM (5 ml). Se añadió trietilamina (0,2 ml) y la reacción se agitó a t.a. toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (15 ml) y se lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), y se secó (MgSO_{4}). Después, la solución de DCM se cargó directamente en sílice (cartucho de 10 g) y se cromatografió [gel de sílice, eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. La base libre purificada se evaporó de tolueno y después se disolvió en acetona y se trató con 1,0 equivalente molar de ácido succínico en forma de solución en etanol. La solución se concentró y se evaporó de acetona (x3) para dar el compuesto del título (E70) en forma de un sólido blanco (0,01 g). EM por electropulverización (ion +vo) 374 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 8,57 (1H, d, J=1,2Hz), 8,32 (1H, m), 8,27 (1H, d, J=1,2Hz), 4,07 (2H, m), 3,71 (1H, m), 3,58-3,18 (5H, m), 2,84 (1H, m), 2,75 (3H, d, J=4,8Hz), 2,67 (2H, m), 2,39 (4H, s, succinato), 2,00 (2H, m), 1,85 (6H, m), 1,63 (2H, m), 1,43 (4H, m).
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Ejemplos 71-74 (E71-74)
Los Ejemplos 71-74 se prepararon de una forma similar al Ejemplo 70 por reacción del hidrocloruro del cloruro de 5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-pirazinacarbonilo (D29) con 3 equivalentes molares de la amina adecuada. En el caso del Ejemplo 71, el producto base libre aislado se convirtió en la sal de butanodioato.
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Ejemplos 75-79
Los Ejemplos 75-79 se prepararon de una forma similar al Ejemplo 70, por reacción del hidrocloruro del cloruro de 5-{4-[(1-isopropil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-pirazinacarbonilo (D30) con 3 equivalentes molares de la amina adecuada. En el caso de los Ejemplo 75, 78, y 79, los compuestos base libre aislados, se convirtieron en las correspondientes sales de butanodioato. Todos los compuestos presentaban datos de RMN ^{1}H y espectro de masas que estaban de acuerdo con la estructura.
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Ejemplo 80 Hidrocloruro del 5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarbonitrilo (E80) 
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El compuesto del título (E80) se preparó de una forma similar al Ejemplo 47 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) y 5-bromo-2-piridinacarbonitrilo. EM por electropulverización (+ion) 329 (MH^{+}).
Ejemplo 81 Hidrocloruro de la 5-{4-[(1-metiletil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-(trifluorometil)piridina (E81)
56
El compuesto del título (E81) se preparó de una forma similar al Ejemplo 49 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) y 5-bromo-2-trifluorometilpiridina. EM por electropulverización (+ion) 372
(MH^{+}).
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Ejemplo 82 Hidrocloruro de la 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-6-(trifluorometil)piridazina (E82) 
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Se calentaron 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina (A.J. Goodman, S.P. Stanforth y B. Tarbit, Tetrahedron, 1999, 55(52), 15067-15070) (0,09 g), 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,10 g), y carbonato potásico (0,11 g) en DMSO (2 ml) en el microondas a 120ºC durante 5 min. La reacción se vertió directamente en una columna de SCX (10 g) y se lavó con MeOH (60 ml), y después se eluyó con solución de amoniaco en MeOH 2 M (60 ml). Después de evaporación, el residuo se purificó por cromatografía [gel de sílice (cartucho de 10 g), eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. Las fracciones puras se evaporaron y la base libre se disolvió en DCM y se convirtió en la sal de HCl con HCl 1 M en éter dietílico, en exceso. Después de evaporar el disolvente, se obtuvo el compuesto del título (E82) en forma de un sólido marrón pálido (0,16 g). EM por electropulverización (ion +vo) 385 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 11,09 (1H, s) , 7,80 (1H, d, J=9,6Hz), 7,48 (1H, d, J=9,6Hz), 4,10 (2H, m), 3,95-3,38 (5H, m), 3,33-3,04 (2H, m), 2,90-2,65 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,10-1,57 (10H, m), 1,50 (2H, m).
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Ejemplo 83 3-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-6-(trifluorometil)-piridazina (E83) 
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El compuesto del título (E83) se preparó de una forma similar al Ejemplo 82 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) y 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina. EM por electropulverización (+ion) 373 (MH^{+}).
Ejemplo 84 Hidrocloruro de la 2-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-5-(trifluorometil)pirazina (E84) 
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59
Se calentaron 2-cloro-5-(trifluorometil)piridazina (0,09 g), 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,10 g), y carbonato potásico (0,11 g) en DMSO (2 ml) en el microondas a 120ºC durante 5 min. La reacción se vertió directamente en una columna de SCX (10 g) y se lavó con MeOH (60 ml), y después se eluyó con solución de amoniaco en MeOH 2 M (60 ml). Después de evaporación, el residuo se purificó por cromatografía [gel de sílice (cartucho de 10 g), eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. Las fracciones puras se evaporaron y la base libre se disolvió en DCM y se convirtió en la sal de HCl con HCl 1 M en éter dietílico, en exceso. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (E84) en forma de un sólido marrón pálido (0,17 g). EM por electropulverización (ion +vo) 385 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 10,94 (1H, s), 8,46 (2H, s), 4,06 (2H, m), 3,90-3,38 (5H, m), 3,35-3,06 (2H, m), 2,90-2,65 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,20-1,60 (10H, m), 1,48 (2H, m).
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Ejemplo 85 Hidrocloruro de la 2-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-5-(trifluorometil)pirazina (E85) 
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60
El compuesto del título (E85) se preparó de una forma similar al Ejemplo 84 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina. EM por electropulverización (+ion) 373 (MH^{+}).
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Ejemplo 86 Hidrocloruro de la 2-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-5-(trifluorometil)piridina (E86) 
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61
Se calentaron 2-bromo-5-(trifluorometil)piridazina (0,11 g), 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,10 g), y carbonato potásico (0,11 g) en DMSO (2 ml) en un reactor de microondas a 120ºC durante 5 min. La reacción se vertió directamente en una columna SCX (10 g) y se lavó con MeOH (60 ml), y después se eluyó con solución de amoniaco en MeOH 2 M (60 ml). Después de evaporación, el residuo se purificó por cromatografía [gel de sílice (cartucho de 10 g), eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. Las fracciones puras se evaporaron y la base libre se disolvió en DCM y se convirtió en la sal de HCl con HCl 1 M en éter dietílico, en exceso. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (E86) en forma de un sólido marrón pálido (0,12 g). EM por electropulverización (ion +vo) 384 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 10,94 (1H, s) , 8,31 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=9,2Hz), 7,03 (1H, d, J=9,2Hz), 3,97 (2H, m), 3,90-3,06 (7H, m), 2,87-2,66 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,20-1,60 (10H, m),
1,42 (2H, m).
Ejemplo 87 Hidrocloruro de la 2-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-5-(trifluorometil)piridina (E87)
62
El compuesto del título (E87) se preparó de forma similar al Ejemplo 86 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) y 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina. EM por electropulverización (+ion) 372 (MH^{+}).
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Ejemplo 88 5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-(trifluorometil)pirimidina (E88)
63
Se calentaron 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (D38) (0,18 g), 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,15 g), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,09 g), tris(dibencilidinacetona)dipaladio (0,054 g), y terc-butóxido sódico (0,095 g) en dioxano (2 ml), a 120ºC en un reactor de microondas, durante 5 min. La reacción se vertió directamente en una columna de SCX (10 g) y se lavó con MeOH (60 ml), y después se eluyó con solución de amoniaco en MeOH 2 M (60 ml). Después de evaporación, el residuo se purificó por cromatografía [gel de sílice (cartucho de 10 g), eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron y se volvieron a purificar por HPLC autopreparativo dirigido a la masa, para dar la sal de formiato del producto. La sal de formiato se disolvió en MeOH (10 ml) y se trató con resina de carbonato MP en exceso (2,89 mmoles/g de carga; 1,0 g) durante 1 h, se filtró y evaporó para dar el compuesto del título (E88) en forma de un sólido blanco (0,068 g). EM por electropulverización (ion +vo) 385 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 8,39 (2H, s), 3,69 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,22 (2H, m), 2,66 (3H, m), 2,08-1,80 (10H, m), 1,79-1,56 (6H, m).
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Ejemplo 89 5-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-(trifluorometil)pirimidina (E89)
64
El compuesto del título (E89) se preparó de forma similar al Ejemplo 88 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) y 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (D38). EM por electropulverización (+ion) 373 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 8,93 (2H, s), 3,71 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,23 (2H, m), 2,73 (3H, m), 2,26 (2H, m), 1,90 (4H, m), 1,75 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,04 (6H, d, J=6,4Hz).
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Ejemplo 90 1-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}fenil)-1-propanona (E90)
65
Se calentaron 1-(4-fluorofenil)-1-propanona (0,24 g), 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,25 g), y carbonato potásico (0,29 g) en DMSO (1,5 ml) en un reactor de microondas a 160ºC, durante 15 min. La reacción se vertió directamente en una columna de SCX (10 g) y se lavó con MeOH (60 ml), y después se eluyó con solución de amoniaco en MeOH 2 M (60 ml). Después de evaporación, el residuo se purificó por cromatografía [gel de sílice (cartucho de 20 g), eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. Las fracciones puras se evaporaron para dar el compuesto del título (E90) en forma de un sólido amarillo pálido (0,32 g). EM por electropulverización (ion +vo) 371 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,87 (2H, d, J=8,8Hz), 6,88 (2H, d, J=9,2Hz), 3,68 (3H, m), 3,48 (1H, m), 3,13 (2H, m), 2,90 (2H, c, J=7,2Hz), 2,66 (3H, m), 2,06-1,55 (16H, m), 1,20 (3H, t, J=7,2Hz).
Ejemplos 91-92 (E91-92)
Los Ejemplos 91-92 se prepararon haciendo reaccionar la 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (1,0 mmol), y la 4-fluorofenil-cetona adecuada (1,6 mmoles) en presencia de carbonato potásico (2,1 mmoles) en DMSO (1,5 ml) en un reactor de microondas a 160ºC durante 15 min usando un procedimiento similar al del Ejemplo 90.
66
67
Ejemplo 93 1-(6-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinil)etanona (E93)
68
El compuesto del título (E93) se preparó de una forma similar al Ejemplo 90 haciendo reaccionar la 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (1 mmol), 1-(6-cloro-3-piridinil)etanona (1,6 mmoles) y carbonato potásico (2,1 mmoles) en DMSO (1,5 ml) en un microondas a 120ºC durante 15 min. EM por electropulverización (+ion) 358 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 8,71 (1H, m), 8,01 (1H, dd, J=2,4Hz, J=8,8Hz), 6,64 (1H, d, J=9,2Hz), 4,07 (2H, m), 3,69 (1H, m), 3,40 (3H, m), 2,65 (3H, m), 2,49 (3H, s), 2,06-1,54 (16H, m).
Ejemplo 94 Hidrocloruro de la 6-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-metilquinolina (E94) 
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69 
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Una solución de 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,16 g) en dioxano desgasificado (2,5 ml) se trató con 6-bromo-2-metil-quinolina (0,15 g), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,06 g), tris(dibencilidinacetona)-dipaladio (0,03 g), y terc-butóxido sódico (0,13 g). La mezcla se calentó a 120ºC en un reactor de microondas durante 5 min. El producto bruto se disolvió en metanol (30 ml) y se aplicó a una columna de SCX que se trató por barrido de metanol y después se eluyó con NH_{3} en metanol al 10%. Después de evaporación, el residuo se purificó por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%]. La mezcla de las fracciones puras proporcionó el producto base libre que se trató con HCl en éter dietílico para dar el compuesto del título (E94) en forma de un sólido (0,19 g). EM por electropulverización (ion +vo) 380 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (metanol-d_{4}): 8,75-8,78 (1H, d, J=8,0Hz), 8,00-8,02 (2H, m), 7,76-7,78 (1H, d, J=8,0Hz), 7,61 (1H, s), 3,97-4,0 (1H, m) , 3,68-3,90 (5H, m), 3,48-3,55 (1H, m), 3,0-3,10 (2H, m), 2,9 (3H, s), 2,8-2,89 (1H, m), 1,67-2,4 (15H, m).
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Ejemplo 95 5-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (E95) 
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70 
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El compuesto del título (E95) se preparó como se describe en la Descripción 52. EM por electropulverización (ion +vo) 404 (MH^{+}).
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Ejemplo 96 5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (E96) 
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71 
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El compuesto del título (E96) se preparó como se describe en la Descripción 41.
\newpage
Ejemplo 97 1-[4-(4-{[1-(Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)fenil]etanona (E97)
72
Se calentaron 1-Isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) (0,5 g), 4-fluoroacetofenona (0,81 ml) y carbonato potásico (1,22 g) en acetonitrilo (5 ml) a 120ºC en un reactor de microondas durante 45 min. Después la mezcla de reacción se cargó en una columna de SCX (10 g) y se lavó con metanol (100 ml), y después se eluyó con NH_{3} en metanol al 2 M (100 ml). Después de evaporación, el residuo se purificó por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%]. La mezcla de las fracciones que contenían el componente que corría más rápido, proporcionó el compuesto del título (E97) (0,075 g). EM por electropulverización (ion +vo) 345 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,85 (2H, d, J=9,0Hz) , 6,86 (2H, d, J=9,0), 3,65 (3H, m), 3,51 (1H, m), 3,15 (2H, m), 2,86 (3H, m), 2,51 (3H, s), 2,42 (2H, m), 1,95 (4H, m), 1,66 (4H, m), 1,12 (6H, d, J=6,5Hz).
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Ejemplo 98 Hidrocloruro de la N-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-fluorofenil)acetamida (E98)
73
Se calentaron la 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,15 g), N-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida
(D47) (0,14 g), terc-butóxido sódico (0,086 g), y acetato de (2'-di-t-butilfosfino-1,1'-bifenil-2-il)paladio(II) (0,006 g) en tolueno (3 ml) a 55ºC toda la noche. Después la mezcla de reacción se trató con resina de isocianato (PS, Argonaut, 1,0 g) y se agitó a 55ºC durante 2 h. La reacción se filtró y se cromatografió [gel de sílice (cartucho de 10 g), eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. Las fracciones puras se evaporaron, y la base libre se disolvió en DCM y se convirtió en la sal de HCl con HCl en éter dietílico 1 M en exceso, y después se evaporó para dar el compuesto del título (E98) en forma de un sólido amarillo pálido (0,018 g). EM por electropulverización (ion +vo) 390 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 10,18 (1H, s) , 9,43 (1H, s), 7,49 (1H, m), 6,88-6,77 (2H, m), 3,80-3,27 (4H, m), 3,18-2,65 (7H, m), 2,33-1,46 (17H, m).
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Ejemplos 99-100 (E99-100)
Los Ejemplos 99-100 se prepararon de una forma similar al Ejemplo 86 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) o 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) y 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina. Los compuestos presentaban datos de RMN ^{1}H y espectro de masas que estaban de acuerdo con la estructura.
74
75
Ejemplo 101 1-{4-[4-({1-[(1S)-1-Metilpropil]-4-piperidinil}oxi)-1-piperidinil]fenil}etanona) (E101)
76
Se calentaron 4-fluoroacetofenona (0,15 ml), 1-[(1S)-1-metilpropil]-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D43) (0,20 g), y carbonato potásico (0,23 g) en DMSO (2 ml) en un reactor de microondas a 160ºC durante 5 min. Después la reacción se vertió directamente en una columna de SCX (10 g) y se lavó con metanol (60 ml) y después se eluyó con solución de NH_{3} en metanol al 2 M (60 ml). Después de evaporación, el residuo se purificó por cromatografía [gel de sílice (cartucho de 20 g), eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. Las fracciones puras se evaporaron y el aceite resultante se coevaporó de acetona (3x) y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (E101) en forma de un sólido amarillo cristalino (0,16 g). EM por electropulverización (ion +vo) 359 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,86 (2H, d, J=9,2Hz), 6,86 (2H, d, J=8,8), 3,68 (3H, m), 3,40 (1H, m), 3,12 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,46 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,89 (4H, m), 1,72-1,48 (5H, m), 1,26 (1H, m), 0,96 (3H, d, J=6,8Hz), 0,88 (3H, t, J=7,2Hz). [\alpha]D _{29,2^{o}C} = +1,428 (c 0,14, metanol).
Ejemplo 102 1-{4-[4-({1-[(1R)-1-Metilpropil]-4-piperidinil}oxi)-1-piperidinil]fenil}etanona) (E102)
77
Se calentó la 4-fluoroacetofenona (0,15 ml), 1-[(1R)-1-metilpropil]-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D44) (0,20 g), y carbonato potásico (0,23 g) en DMSO (2 ml) en un reactor de microondas a 160ºC durante 5 min. Después la reacción se vertió directamente en una columna de SCX (10 g) y se lavó con metanol (100 ml) y después se eluyó con solución de NH_{3} en metanol 2 M (60 ml). Después de evaporación, el residuo se purificó por cromatografía [gel de sílice (cartucho de 20 g), eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. Las fracciones puras se evaporaron y el aceite resultante se coevaporó de acetona (3x) y se secó con alto vacío para dar un aceite que se trituró con éter dietílico, y se secó a alto vacío a 30ºC para dar el compuesto del título (E102) en forma de un sólido amarillo cristalino (0,15 g). EM por electropulverización (ion +vo) 359 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,86 (2H, d, J=9,2Hz) , 6,86 (2H, d, J=8,8), 3,68 (3H, m), 3,40 (1H, m), 3,12 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,46 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,89 (4H, m), 1,72-1,48 (5H, m), 1,26 (1H, m), 0,96 (3H, d, J=6,8Hz), 0,88 (3H, t, J=7,2Hz). [\alpha]D _{29,2^{o}C} = -1,818 (c 0,165, metanol).
Ejemplo 103 1-[4-(4-{[1-(Ciclopropilmetil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)fenil]etanona (E103)
78
Se calentaron la 4-fluoroacetofenona (0,15 g), 1-ciclopropilmetil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D46) (0,20 g), y carbonato potásico (0,23 g) en DMSO (2,0 ml) en un reactor de microondas a 160ºC durante 5 min. Después la reacción se vertió directamente en una columna SCX (10 g) y se lavó con metanol (60 ml) y después se eluyó con solución de NH_{3} en metanol al 2 M (60 ml). Después de evaporación, el residuo se purificó por cromatografía [gel de sílice (cartucho de 20 g), eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. Las fracciones puras se evaporaron para dar el compuesto del título (E103) en forma de un sólido amarillo cristalino (0,17 g). EM por electropulverización (ion +vo) 357 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,86 (2H, d, J=8,8Hz), 6,86 (2H, d, J=9,2Hz), 3,70 (3H, m), 3,47 (1H, m), 3,12 (2H, m), 2,88 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,22 (4H, m), 1,91 (4H, m), 1,66 (4H, m), 0,87 (1H, m), 0,51 (2H, m),
0,09 (2H, m).
Ejemplo 104 N-Ciclobutil-5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinacarboxamida (E104) 
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79 
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Una parte del cloruro de ácido del Ejemplo 40 (0,62 g) se suspendió en DCM (5 ml) y se añadió gota a gota en 15 min a una solución de ciclobutilamina (1,29 ml) en DCM (5 ml) a 0-5ºC. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2,0 h y después se cargó directamente en sílice (cartucho de 20 g) y se cromatografió [gel de sílice, eluyendo con NH_{3} en MeOH al 10%/DCM, 0-10%]. La mezcla de las fracciones puras proporcionó el compuesto del título (E104) en forma de un sólido marrón pálido (0,21 g). EM por electropulverización (ion +vo) 413 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 8,16 (1H, d, J=2,8Hz), 8,01 (1H, d, J=8,8Hz), 7,91 (1H, d, J=8,0Hz), 7,20(1H, dd, J=2,8Hz, J=8,8Hz), 4,58 (1H, m), 3,63 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,11 (2H, m), 2,66 (3H, m), 2,41 (2H, m), 2,10-1,53 (20H, m).
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Ejemplo 105 N-Ciclobutil-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxamida (E105) 
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80 
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El compuesto del título (E105) se preparó de forma similar al Ejemplo 38 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) y 5-bromo-N-ciclobutil-2-piridinacarboxamida (D54). EM por electropulverización (ion +vo) 401 (MH^{+}).
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Ejemplo 106 Hidrocloruro de la N-(3-Cloropropil)-4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)benzamida (E106) 
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81 
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El compuesto del título (E106) se obtuvo de una forma similar al Ejemplo 15 a partir de 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) y 1-(4-fluorobenzoil)-azetidina (D48) seguido de tratamiento del producto de azetidina base libre con HCl.
Ejemplo 107 Hidrocloruro de la N-(3-cloropropil)-5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinacarboxamida (E107) 
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82 
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La reacción de la 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) y 2-(1-azetidinilcarbonil)-5-bromopiridina (D49) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 31, seguido del tratamiento del producto de azetidina base libre con HCl, proporcionó el compuesto del título (E107).
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Ejemplo 108 Hidrocloruro de la N-(3-Cloropropil)-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxamida (E108) 
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83 
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La reacción de la 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) y 2-(1-azetidinilcarbonil)-5-bromopiridina (D49) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 31 seguido del tratamiento del producto azetidina base libre con HCl proporcionó el compuesto del título (E108).
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Ejemplo 109 1-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-fluorofenil)etanona (E109) 
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84 
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Se calentaron la 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,20 g), 3,4-difluoroacetofenona (0,197 g) y carbonato potásico anhidro (0,116 g) en DMSO (2 ml) a 160ºC durante 15 min, en un reactor de microondas Emrys® Optimizer. La mezcla de reacción bruta se pasó por un cartucho de SCX [20 g, eluyendo con MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2 N (80 ml)]. La purificación por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH 2 M)/DCM, 0-20%] proporcionó el compuesto del título (E109) en forma de un sólido cristalino (0,125 g). EM por electropulverización (+ion) 375 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,65 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 7,60 (1H, dd, J=14,0, 2,0Hz), 6,92 (1H, t, J=8,4Hz), 3,66-3,58 (1H, m), 3,52-3,40 (3H, m), 2,99 (2H, ddd, J=12,0, 8,8, 2,8Hz), 2,70-2,61 (3H, m), 2,52 (3H, s), 2,04-1,84 (9H, m) y 1,78-1,59 (7H, m ocultado por H_{2}O).
Ejemplo 110 1-Ciclobutil-4-({1-[3-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina (E110)
85
Se añadió terc-butóxido sódico (0,113 g) a una solución de 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,223 g), 5-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (D50) (0,20 g) y acetato de (2'-di-terc-butilfosfino-1,1'-bifenil-2-il)paladio(II) (0,017 g) en tolueno (10 ml). La reacción se calentó a 85ºC toda la noche, y después se añadió una carga adicional de acetato de (2'-di-terc-butilfosfino-1,1'-bifenil-2-il)paladio(II) (0,017 g) seguido de calentamiento a 85ºC durante 5 h adicionales. La mezcla bruta se paró por un cartucho de SCX [10 g, eluyendo con MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2 N (80 ml)]. La purificación por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH 2 N)/DCM, 0-20%] proporcionó el compuesto del título (E110) (0,180 g). EM por electropulverización (+ion) 415 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,89 (1H, t, J=8,4Hz), 6,71 (1H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 6,62 (1H, dd, J=14,8, 2,4Hz), 3,69-3,64 (3H, m), 3,49 (2H, s ancho), 3,12 (2H, ddd, J=12,4, 8,8, 3,6Hz), 2,78-2,63 (3H, m), 2,46 (3H, s), 2,10-2,02 (3H, m), 1,93-1,88 (6H, m) y 1,71-1,62 (6H, m, ocultado por H_{2}O).
Ejemplo 111 1-(5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinil)etanona (E111)
86
Se disolvió el 5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinacarbonitrilo (base libre de E47) (0,155 g) en THF (4 ml) y se enfrió a 0ºC en atmósfera de argón. Se añadió MeMgBr (3,1 ml de una solución en Et_{2}O 3 M, 20 equivalentes) y la mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó hasta que todo el material de partida se había consumido (seguido por LC/EM). La reacción se inactivó por adición de solución saturada de cloruro amónico (5 ml), se filtró a través de celita y se evaporó. La purificación por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH 2 N)/DCM, 0-10%] proporcionó el compuesto del título (E111) en forma de un sólido cristalino (0,089 g). EM por electropulverización (+ion) 357 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 8,27 (1H, d, J=3,0Hz), 7,94 (1H, d, J=9,0Hz), 7,15 (1H, dd, J=9,0, 3,0Hz), 3,7-3,61 (4H, m), 3,21 (2H, ddd, J=12,4, 8,4, 3,2Hz), 2,93 (1H, s ancho), 2,8-2,74 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,41 (2H, s ancho), 2,22 (2H, s ancho), 2,12-2,08 (4H, m), 1,97-1,90 (2H, m) y 1,85-1,65 (6H, m).
Ejemplo 112 Hidrocloruro de la 1-[2-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}piperidina (E112)
87
Se cargaron la 1-isopropil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) (0,25 g) y 5-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (D51) (0,31 g) en tolueno seco (10 ml) con acetato de (2'-di-t-butilfosfino-1,1'-bifenil-2-il)paladio (II) (60 mg) y terc-butóxido sódico (0,15 g). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC bajo una capa de argón toda la noche. Después de enfriar, la reacción se diluyó con MeOH (10 ml) y después se vertió directamente en una columna de SCX (10 g) y se lavó con MeOH (60 ml) y después se eluyó con solución de amoniaco en MeOH 2 M (60 ml). Después de evaporar, el residuo se purificó por cromatografía [gel de sílice (cartucho de 10 g), eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-10%]. Las fracciones puras se evaporaron para dar el compuesto base libre que se disolvió en DCM seco (2 ml) y se trató con HCl en éter dietílico 1 M (1 ml). Los disolventes se evaporaron a sequedad, y la sal de hidrocloruro se cristalizó en etanol, para dar el compuesto del título (E112) en forma de un sólido cristalino blanco (29 mg). EM por electropulverización (ion +vo) 403 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (metanol-d_{4}): 7,81-7,84 (1H, d ancho, J=8,4Hz), 7,70-7,74 (1H, d ancho, J=13,6Hz), 7,14 -7,19 (1H, m), 3,96-3,98 (1H, m), 3,65-3,80 (2H, m), 3,47-3,58 (4H, m), 3,05-3,13, (3H, m), 2,4 (3H, s), 1,9-2,32 (6H, m), 1,71-1,76 (3H, m), 1,34-1,38 (6H, m).
Ejemplo 113 Hidrocloruro de la 1-[3-Fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}piperidina (E113)
88
Se cargó 5-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-metil-(1,2,4)oxadiazol (D50) (0,31 g) en dioxano seco y desgasificado (3 ml) con tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (40 mg) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (70 mg). La solución oscura se agitó a t.a. en atmósfera de argón durante 15 min, seguido de la adición de 1-isopropil-4-piperidiniloxi)piperidina (base libre de D2) (0,25 g) en dioxano (1 ml) y fosfato potásico (0,41 g). La mezcla de reacción se agitó a 95ºC durante 2 h y después de enfriar, la mezcla de reacción bruta se trató como se describe para el Ejemplo 112. El compuesto del título (E113) se aisló en forma de la sal de hidrocloruro (13 mg). EM por electropulverización (ion +vo) 403 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (metanol-d_{4}): 7,87-7,92 (1H, dd, J=8,8Hz), 6,89-6,92 (1H, m), 6,80-6,85 (1H, m), 3,97-3,98 (1H, m), 3,70-3,80 (4H, m), 3,43-3,54 (2H, m), 3,05-3,20 (3H, m), 2,39 (3H, s), 1,96-2,32 (6H, m), 1,66-1,69 (3H, m), 1,35-1,38 (6H, m).
Ejemplo 114 4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-fluorobenzonitrilo (E114)
89
Se calentaron 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,20 g), 3,4-difluorobenzonitrilo (0,175 g) y carbonato potásico anhidro (0,232 g) en DMSO (2 ml) a 80ºC durante 5 min en un reactor de microondas Emrys® Optimizer. La mezcla de reacción bruta se pasó por un cartucho de SCX [20 g, eluyendo con MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2 N (80 ml)]. La evaporación de las fracciones de amoniaco dio el compuesto del título (E114) en forma de un sólido cristalino (0,225 g). EM por electropulverización (+ion) 358 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,34 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 7,25 (1H, dd, J=14,0, 2,0Hz), 6,91 (1H, t, J=8,4Hz), 3,64-3,56 (1H, m), 3,49-3,43 (4H, m), 3,18-3,12 (1H, m), 3,00 (2H, ddd, J=12,4, 8,8, 3,6Hz), 2,83-2,78 (1H, m), 2,75-2,62 (3H, m), 2,07-1,89 (7H, m ocultado por H_{2}O) y 1,77-1,71 (6H, m).
Ejemplo 115 4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-fluorobenzonitrilo (E115)
90
Se calentaron 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,10 g), 2,4-difluorobenzonitrilo (0,098 g) y carbonato potásico anhidro (0,116 g) en 1-metil-2-pirrolidinona (2 ml) a 60ºC durante 1,5 min en un reactor de microondas Emrys® Optimizer. La mezcla de reacción bruta se pasó por un cartucho de SCX [20 g, eluyendo con MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2 N (80 ml)]. La evaporación de la fracciones de amoniaco dieron el compuesto del título (E115) (130 mg). EM por electropulverización (+ion) 358 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,55 (1H, dd, J=7,6, 1,2Hz), 6,60 (1H, dd, J= 8,8, 1,2Hz), 6,52 (1H, dd, J=13,2, 2,4Hz), 3,61-3,58 (2H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,24-3,09 (2H, m), 2,81-2,58 (5H, m), 2,13-1,78 (7H, m), 1,77-1,49 (7H, m).
Ejemplo 116 1-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-fluorofenil)etanona (E116)
91
Se disolvió el 4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-fluorobenzonitrilo (E115) (0,20 g) en THF (5 ml) y se enfrió a 0ºC en atmósfera de argón. Se añadió MeMgBr (3,7 ml de una solución en Et_{2}O 3 M, 20 equivalentes) y la mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó hasta que se había consumido todo el material de partida (seguido por LC/MS). La reacción se inactivo por adición de solución saturada de cloruro amónico (5 ml), se filtró a través de celita y se evaporó. La purificación por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH 2 N)/DCM, 0-10%] proporcionó el compuesto del título (E116) en forma de un sólido blanco (0,090 g). EM por electropulverización (+ion) 375 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,81 (1H, t, J=8,8Hz), 6,62 (1H, dd, J=10,0, 2,4Hz), 6,46 (1H, dd, J=15,2, 2,4Hz), 3,71-3,58 (4H, m), 2,99 (2H, ddd, J=12,4, 8,8, 3,2Hz), 2,88-2,77 (3H, m), 2,55 (3H, d, J=5,2Hz), 2,38-2,20 (1H, s ancho), 2,20-2,09 (1H, m) y 1,99-1,60 (14H, m).
Ejemplo 117 4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2,5-difluorobenzonitrilo (E117)
92
Se disolvió la 1-ciclobutil-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D6) (0,200 g), 2,4,5-trifluorobenzonitrilo (0,198 g) y carbonato potásico anhidro (0,232 g) en DMSO (2 ml) a 80ºC durante 5 min en un reactor de microondas Emrys® Optimizer. La mezcla de reacción bruta se pasó por un cartucho de SCX [20 g, eluyendo con MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2N (80 ml)]. La evaporación de la fracciones de amoniaco dieron el compuesto del título (E117) en forma de un sólido cristalino (0,33 g). EM por electropulverización (+ion) 376 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,18-7,13 (1H, c ap., J=6,0Hz), 6,30 (1H, dd, J=11,2, 7,2Hz), 3,64 (1H, sept. ap., J=4Hz), 3,51-3,45 (3H, m), 3,16 (2H, ddd, J=12,0, 8,4, 3,6Hz), 2,75-2,62 (3H, m), 2,07-1,99 (4H, m), 1,97-1,85 (6H, m) y 1,80-1,60 (6H, m).
Ejemplo 118 1-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2,5-difluorofenil)-etanona (E118)
93
Se disolvió el 4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2,5-difluorobenzonitrilo (E117) (0,315 g), en THF (10 ml) y se enfrió a 0ºC en atmósfera de argón. Se añadió MeMgBr (5,3 ml de una solución en Et_{2}O 3 M, 20 equivalentes) y la mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó hasta que se había consumido todo el material de partida (seguido por LC/EM). La reacción se inactivo por adición de solución saturada de cloruro amónico (10 ml), se filtró a través de celita y se evaporó. La purificación por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH 2 N)/DCM, 0-10%] proporcionó el compuesto del título (E118) en forma de un sólido blanco (0,13 g). EM por electropulverización (+ion) 393 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,55 (1H, c, J=7,2, 13,8Hz), 6,56 (1H, c, J=7,2, 13,0Hz), 3,62 (1H, m), 3,05 (2H, m), 3,50 (3H, m), 2,87-2,61 (3H, m), 3,50 (3H, d, J=5,2Hz), 2,22-1,89 (9H, m), 1,79-1,60 (7H, m).
Ejemplo 119 1-[3-Fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-({1-[(1S)-1-metilpropil]-4-piperidinil}oxi)piperidina (E119)
94
Se añadió terc-butóxido sódico (0,113 g) a una solución de 1-[(1S)-1-metilpropil]-4-(4-piperidiniloxi)piperidina (D43) (0,225 g), 5-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (D50) (0,20 g) y acetato de (2'-di-terc-butilfosfino-1,1'-bifenil-2-il)paladio(II) (0,017 g) en tolueno (10 ml). La reacción se calentó a 85ºC toda la noche, y después se añadió una carga adicional de acetato de (2'-di-terc-butilfosfino-1,1'-bifenil-2-il)paladio(II) (0,017 g) seguido de calentamiento a 85ºC durante 5 h adicionales. La mezcla bruta se pasó por un cartucho de SCX [10 g, eluyeron con MeOH (80 ml) y después NH_{3} en MeOH 2 N (80 ml)]. La purificación por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH al 10%)/DCM, 0-20%] proporcionó el compuesto del título (E119) (0,084 g). EM por electropulverización (+ion) 417 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,89 (1H, t, J=8,8Hz), 6,71 (1H, dd, J=9,2, 2,4Hz), 6,62 (1H, dd, J=14,4, 2,4Hz), 3,69-3,64 (3H, m), 3,48-3,39 (1H, m), 3,18 (2H, ddd, J=12,8, 8,8, 3,6Hz), 2,80-2,69 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,40-2,32 (1H, m), 2,29-2,0 (1H, m), 1,96-1,86 (4H, m), 1,73-1,56 (6H, m, ocultado por H_{2}O), 1,27 (1H, sept. ap., J=7,6Hz), 0,97 (3H, d, J=6,4Hz) y 0,89 (3H, t, J=7,6Hz).
Ejemplo 120 N-Metil-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridina-carboxamida (E120)
95
Se añadió DMF (3 gotas) a una suspensión de ácido 5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxílico (D53) (0,33 g) y cloruro de oxalilo (1 ml) en DCM (5 ml) a t.a. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, y después de este tiempo la mezcla se evaporó para dar el cloruro de ácido bruto en forma de un sólido verde oscuro. Éste se disolvió en DCM (15 ml) y se añadió gota a gota a una solución enfriada (5ºC) de metilamina (5 ml de una solución en THF 2 M) en un periodo de 1 h. Después de completar la adición, la reacción se dejó agitar durante 15 min adicionales y después se evaporó a sequedad. La amida bruta se disolvió en solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico (5 ml) y se extrajo en DCM (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía [gel de sílice, eluyendo con (NH_{3} en MeOH 2 N)/DCM, 0-20%] seguido de evaporación proporcionó una mezcla de la base libre y la sal de HCl. La mezcla se disolvió en DCM (5 ml), y se lavó con solución saturada de carbonato potásico (15 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó para dar el compuesto del título (E120) en forma de un sólido amarillo cristalino (0,15 g). EM por electropulverización (+ion) 361 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 8,08 (1H, d, J=2,8Hz), 7,94 (1H, d, J=8,8Hz), 7,68 (1H, d, J=4,8Hz), 7,13 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 3,60-3,53 (3H, m), 3,37 (1H, ddd, J=12,4, 8,4, 3,8Hz), 3,05 (2H, ddd, J=12,4, 8,8, 3,2Hz), 2,93 (3H, d, J=4,8Hz), 2,74-2,69 (2H, m), 2,66 (1H, sep, J=6,4Hz), 2,22-2,16 (2H, m), 1,90-1,78 (4H, m), 1,67-1,49 (4H, m) y 0,97 (6H, d, J=6,4Hz).
Abreviaturas
BINAP
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
DCM
diclorometano
DMF
N,N-dimetilformamida
DIPEA
diisopropiletilamina
DMSO
dimetilsulfóxido
EDC
Hidrocloruro de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc
Acetato de etilo
HOAT
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT
1-hidroxibenzotriazol
h
hora
min
minutos
t.a.
temperatura ambiente
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
SCX
intercambio catiónico fuerte
MP-NCO
resina de poliestireno-isocianato microporosa
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Datos biológicos
Se puede preparar una preparación de membrana que contiene receptores H3 de histamina de acuerdo con los siguientes procedimientos:
(i) Generación de la línea celular de H3 de histamina
Se clonó el ADN que codifica el gen del receptor H3 de histamina (Huvar, A., et al. (1999) Mol. Pharmacol., 55(6), 1101-1107) en un vector de soporte, pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen) y su ADNc se aisló de este vector por digestión del ADN plasmídico con enzimas de restricción, con las enzimas BamH1 y Not-1, y se ligó al vector de expresión inducible pGene (InVitrogen) digerido con las mismas enzimas. Se llevó a cabo el sistema GeneSwitch® (un sistema en el que la expresión transgénica está inactivo en ausencia de un inductor y activo en presencia de un inductor) como se describe en las patentes de EE.UU. nº 5.364.791; 5.874.534; y 5.935.934. El ADN ligado se transformó en células bacterianas hospedantes de E. coli DH5\alpha competentes, y se cultivaron en placas en agar con Caldo Luria (LB) que contenía Zeocin®, 50 \mug.ml^{-1} (un antibiótico que permite la selección de las células que expresan los genes sh ble, que están presentes en pGene y pSwitch). Las colonias que contenían el plásmido religado se identificaron por análisis de restricción. El ADN para la transfección en células de mamíferos se preparó a partir de cultivos de 250 ml de la bacteria hospedante que contenía el plásmido pGeneH3, y se aisló usando el kit de preparación de ADN (Qiagen Midi-Prep) según las normas de los fabricantes (Qiagen).
Se sembraron células CHO K1 previamente transfectadas con el plásmido regulador pSwitch (InVitrogen) con 2 x 10^{6} células por matraz T75 en medio completo, que contenía medio F12 de Hams (GIBCOBRL, Life Technologies) complementado con suero bovino fetal dializado al 10% en vol/vol, L-glutamina, higromicina (100 \mug.ml^{-1}), 24 horas antes de usar. El ADN plasmídico se transfectó en las células usando Lipofectamina plus de acuerdo con las normas de los fabricantes (InVitrogen). 48 horas después de la transfección las células se pusieron en medio completo complementado con Zeocin® 500 \mug.ml^{-1}.
10-14 días después de la selección, se añadió Mifepristone 10 nM (InVitrogen) al medio de cultivo para inducir la expresión del receptor. 18 horas después de la inducción, las células se desprendieron del matraz usando ácido etilendiamina-tetraacético (EDTA; 1:5000; InVitrogen), seguido de varios lavados con solución salina tamponada con fosfato pH 7,4 y se volvieron a suspender en medio esencial mínimo (MEM) que contenía medio de separación, sin rojo fenol, y complementado con sales de Earless y Clon Fetal II al 3% (Hyclone). Se examinó en aproximadamente 1 x 10^{7} células la expresión del receptor mediante teñido con un anticuerpo policlonal de conejo, 4a, hecho crecer contra el dominio N-terminal del receptor H3 de histamina, incubado en hielo durante 60 min, seguido de dos lavados en medio de separación. El anticuerpo unido al receptor se detectó por incubación de las células durante 60 minutos en hielo con un anticuerpo anticonejo de cabra, conjugado con marcador de fluorescencia Alexa 488 (Molecular Probes). Después de dos lavados más con medio de separación, las células se filtraron por Filcon® 50 \muM (BD Biosciences) y después se analizaron en un citómetro de flujo FACS Ventage SE equipado con una unidad de deposición celular automática. Las células testigo eran células no inducidas tratadas de una forma similar. Se separaron las células teñidas positivamente como células sencillas en placas de 96 pocillos, que contenían Medio Completo que contenía Zeocin® 500 \mug.ml^{-1}, y se dejaron expandir antes de volver a analizar la expresión del receptor por estudios de unión de ligando y anticuerpo. Se seleccionó un clon, 3H3, para la preparación de membrana.
(ii) Preparación de membrana a partir de células cultivadas
Todas las etapas del protocolo se llevan a cabo a 4ºC y con reactivos previamente enfriados. El sedimento celular se vuelve a suspender en 10 volúmenes de tampón A2 que contiene ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 50 mM (pH 7,40) complementado con leupeptina 10^{-4} M (acetil-leucil-leucil-arginal; Sigma L2884), bacitracina 25 \mug/ml (Sigma B0125), ácido etilendiamina-tetraacético 1 mM (EDTA), fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1m M (PMSF) y pepstaina A 2 x 10^{-6} M (Sigma). Después las células se homogeneizan mediante golpes, 2 x 15 s, en un mezclador de vidrio Warning de 1 litro, seguido de centrifugación a 500 g durante 20 minutos. Después el líquido sobrenadante se centrifuga a 48.000 g durante 30 minutos. El sedimento se vuelve a suspender en 4 volúmenes de tampón A2 mediante mezcla vortical durante 5 segundos, seguido de homogeneización en un homogeneizador Dounce (10-15 golpes). En este momento la preparación se divide en partes alícuotas en tubos de polipropileno y se almacena a -70ºC.
Se puede ensayar en los compuestos de la invención la actividad biológica in vitro de acuerdo con los siguientes ensayos:
(I) Ensayo de unión a H3 de histamina
Para cada compuesto que se ensaya, en una placa de 96 pocillos de fondo transparente con paredes blancas, se añaden:
(a) 10 \mul de compuesto de ensayo (o 10 \mul de Iodophenpropit (un antagonista de H3 de histamina conocido) con una concentración final 10 mM) diluido a la concentración requerida en DMSO al 10%.
(b) 10 \mul de ^{125}I 4-[3-(4-yodofenilmetoxi)propil]-1H-imidazolio (Iodoproxifan) (Amersham; 1,85 MBq/\mul o 50 \muCi/ml; Actividad específica \sim2000 Ci/mmol) diluido a 200 pM en tampón de ensayo (tampón de Tris(hidroximetil)aminometano 50 mM (TRIS) pH 7,4, ácido etilendiamina-tetraacético 0,5 mM (EDTA)) para dar una concentración final 20 pM; y
(c) 80 \mul de mezcla de perlas/membrana preparada por suspensión de perlas de ensayo de centelleo por proximidad (SPA) de tipo WGA-PVT con 100 mg/ml en tampón de ensayo, seguido de mezcla con membrana (preparada de acuerdo con la metodología antes descrita) y diluyendo en tampón de ensayo para dar un volumen final de 80 \mul que contiene 7,5 \mug de proteína y 0,25 mg de perla por pocillo - la mezcla se mezcló previamente a temperatura ambiente durante 60 minutos en un rodillo. La placa se agita durante 5 minutos y después se deja reposar a temperatura ambiente durante 3-4 horas antes de la lectura en un contador Wallac Microbeta en un protocolo de recuento de tritio normalizado de 1 minuto. Los datos se analizan usando una ecuación logística de 4 parámetros.
(II) Ensayo de antagonista funcional de H3 de histamina
Para cada compuesto que se ensaya, en una placa de 96 pocillos de fondo transparente y paredes blancas, se añaden:
(a) 10 \mul de compuesto de ensayo (o 10 \mul de 5'-trifosfato de guanosina (GTP) (Sigma) como testigo de unión no específico) diluido a la concentración necesaria en tampón de ensayo (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM + NaCl 100 mM + MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4 NaOH);
(b) 60 \mul de mezcla de perlas/membrana/GDP preparada por suspensión de perlas de ensayo de centelleo por proximidad (SPA) con aglutinina de germen de trigo-poliviniltolueno (WGA-PVT) con 100 mg/ml en tampón de ensayo, seguido de mezcla con membrana (preparada de acuerdo con la metodología descrita antes) y dilución en tampón de ensayo para dar un volumen final de 60 \mul que contiene 10 \mug de proteína y 0,5 mg de perlas por pocillo - la mezcla se mezcla previamente a 4ºC durante 30 minutos en un rodillo y justo antes de añadirla a la placa, se añade 5'-difosfato de guanosina (GDP) (Sigma; diluido en tampón de ensayo) con una concentración final 10 \muM. La placa se incuba a temperatura ambiente para equilibrar el antagonista con receptor/perlas por agitación durante 30 minutos seguido de adición de:
(c) 10 \mul de histamina (Tocris) con una concentración final 0,3 \muM; y
(d) 20 \mul de 5'-[\gamma35-S]-tiotrifosfato de guanosina, sal de trietilamina (Amersham; concentración de radiactividad = 37 kBq/\mul o 1 mCi/ml; Actividad específica 1160 Ci/mmol) diluido a 1,9 nM en tampón de ensayo para dar 0,38 nM final.
Después la placa se incuba en un agitador a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de centrifugación durante 5 minutos a 1500 rpm. La placa se lee entre 3 y 6 horas después de completar la centrifugación en un contador Wallac Microbeta en un protocolo de recuento de tritio normalizado de 1 minuto. Los datos se analizan usando una ecuación logística de 4 parámetros. Se usó el valor inicial de actividad como mínimo, es decir sin añadir histamina al pocillo.
Resultados
Se ensayaron los compuestos de los Ejemplos E1-E113 en el ensayo de antagonista funcional de H3 de histamina, y presentaron valores de pK_{i} > 7,5. En particular los compuestos de Ejemplos E1-E58, E60-E65, E67, E69-E98 y E101-E113 presentaron valores de pK_{i} > 8,0. Más particularmente, los compuestos de E2-E13, E15-E17, E21-E49, E54-E57, E62, E70-E82, E84-E86, E88-E98, E101-E102, E104-E113 presentaron valores de pK_{i} \geq 9,0. Más particularmente, los compuestos de E17, E38, E48, E82 y E88 presentaron valores de pK_{i} > 9,5.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
96
en la que:
R^{1} representa arilo, heteroarilo, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-aril o -heteroaril-X-heterociclilo;
en el que dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, halógeno-alquilo C_{1-6}, polihalógeno-alquilo C_{1-6}, halógeno-alcoxi C_{1-6}, polihalógeno-alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, cicloalquilC_{3-7}-alcoxiC_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfoniloxi C_{1-6}, alquilC_{1-6}-sulfonilal-
quiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-sulfonamido-alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-amido-alquiloC_{1-6}, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo, o un grupo -COR^{15}, -COOR^{15}, NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o-SO_{2}NR^{15}R^{16}, en los que R^{15} y R^{16} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, polihalógeno-alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6} o juntos forman un anillo heterocíclico;
X representa un enlace, O, CO, SO_{2}, OCH_{2} o CH_{2}O;
R^{2} representa alquilo C_{3-8}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6} o -alquilC_{1-4}- cicloalquiloC_{3-6};
en los que dichos grupos cicloalquilo C_{3-6} de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, grupos alquilo C_{1-4} o trifluorometilo;
cada R^{3} y R^{4} representa independientemente alquilo C_{1-4};
m y n representan independientemente 0, 1 ó 2;
p y q representan independientemente 1 ó 2.
2. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en el que R^{1} representa
-arilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -CONR^{15}R^{16}, -COR^{15}, halógeno o -NR^{15}COR^{16};
-heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, alquilo C_{1-6}, polihalógeno-alquilo C_{1-6}, -CONR^{15}R^{16}, -COR^{15} o -COOR^{15};
-aril-X-heterociclilo;
-aril-X-heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo halógeno, alquilo C_{1-6} o arilo; o
-heteroaril-X-heterociclilo.
3. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 2, en el que R^{1} representa pirid-3-ilo opcionalmente sustituido con un grupo -CONR^{15}R^{16}, -fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido con un grupo -COR^{15}, piridazin-3-ilo opcionalmente sustituido con un grupo polihalógeno-alquilo C_{1-6}, pirazin-2-ilo opcionalmente sustituido con un polihalógeno-aqluilo C_{1-6} o pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido con un grupo polihalógeno-alquilo C_{1-6}.
4. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 3, en el que R^{1} representa pirid-3-ilo opcionalmente sustituido con un grupo 6-CON(H)(Me) o 6-CON(H)(Et), 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, fenilo opcionalmente sustituido con un grupo 4-COMe, piridazin-3-ilo opcionalmente sustituido con un grupo 6-CF_{3} o pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido con un grupo 2-CF_{3}.
5. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que m y n representan 0.
6. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que p y q representan 1.
7. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} representa alquilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-6} o -alquilC_{1-4}-cicloalquilo-C_{3-6}.
8. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 7, en el que R^{2} representa 1-metilpropilo, isopropilo, ciclobutilo o -CH_{2}-ciclopropilo.
9. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 8, en el que R^{2} representa isopropilo o ciclobutilo.
10. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, que es:
6-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-3-piridinacarbonitrilo;
6-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinacarbonitrilo;
4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}benzonitrilo;
4-(4-{[1-(1-Metiletil)-4- piperidinil]oxi)-1-piperidinil)benzonitrilo;
4-[(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}fenil)carbonil]morfolina;
4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-metilbenzamida;
4-{[4-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)fenil]carbonil}morfolina;
1-(1-Metiletil)-4-({1-[4-(1-piperidinilcarbonil)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-Ciclobutil-4-({1-[4-(1-piperidinilcarbonil)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-(1-Metiletil)-4-({1-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-Ciclobutil-4-({1-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
N,N-Dimetil-4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)benzamida;
4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N,N-dimetilbenzamida;
N-Metil-4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)benzamida;
N-(3-Cloropropil)-4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}benzamida;
1-Ciclobutil-4-({1-[4-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-(1-Metiletil)-4-({1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-(1-Metiletil)-4-({1-[4-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-(1-Metiletil)-4-({1-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-(1-Metiletil)-4-({1-[4-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-Ciclobutil-4-({1-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-Ciclobutil-4-({1-[4-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-(1-Metiletil)-4-({1-[4-(3-metil-5-isoxazolil)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-Ciclobutil-4-({1-[4-(3-metil-5-isoxazolil)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-Ciclobutil-4-({1-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-(1-Metiletil)-4-({1-[4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-Ciclobutil-4-({1-[4-(5-fenil-1,3.4-oxadiazol-2-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-Ciclobutil-4-({1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-Ciclobutil-4-({1-[4-(-1,3-oxazol-5-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-(1-Metiletil)-4-({1-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida;
N,N-Dimetil-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxamida;
5-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-(1-pirrolidinilcarbonil)piridina;
5-(4-[[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi]-1-piperidinil)-2-(1-piperidinilcarbonil)piridina;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-(1-piperidinilcarbonil)piridina;
4-{[5-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinil]carbonil}morfolina;
4-[(5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinil)carbonil]morfolina;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-metil-2-piridinacarboxamida;
N-Etil-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxamida;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-etil-2-piridinacarboxamida;
5-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil)oxi}-1-piperidinil)-N-propil-2-piridinacarboxamida;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-propil-2-piridinacarboxamida;
N-(1-Metiletil)-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxamida;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-(1-metiletil)-2-piridinacarboxamida;
N-Ciclopentil-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxamida;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-ciclopentil-2-piridinacarboxamida;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinacarbonitrilo;
1-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}fenil)etanona;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-(trifluorometil)piridina;
N-Metil-6-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-3-piridinacarboxamida;
N,N-Dimetil-6-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-3-piridinacarboxamida;
2-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-5-(1-pirrolidinilcarbonil)piridina;
4-{[6-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-3-piridinil]carbonil}morfolina;
6-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-metil-3-piridinacarboxamida;
6-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N,N-dimetil-3-piridinacarboxamida;
2-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-5-(1-pirrolidinilcarbonil)piridina;
4-[(6-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinil)carbonil]morfolina;
N-Metil-6-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxamida;
N,N-Dimetil-6-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxamida;
2-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-piperidinil)-6-(1-pirrolidinilcarbonil)piridina;
4-{[6-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinil]carbonil}morfolina;
6-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-metil-2-piridinacarboxamida;
6-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida;
2-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-6-(1-pirrolidinilcarbonil)piridina;
4-[(6-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinil)carbonil]morfolina;
N-(1-Metiletil)-4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxamida;
4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-(1-metiletil)-2-piridinacarboxamida;
4-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-(1-piperidinilcarbonil)piridina;
4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-(1-piperidinilcarbonil)piridina;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-metil-2-pirazinacarboxamida;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-etil-2-pirazinacarboxamida;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-propil-2-pirazinacarboxamida;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-(1-metiletil)-2-pirazinacarboxamida;
N-Ciclobutil-5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-pirazinacarboxamida;
N-Metil-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-pirazinacarboxamida;
N-Etil-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-pirazinacarboxamida;
5-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-N-propil-2-pirazinacarboxamida;
N-(1-Metiletil)-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-pirazinacarboxamida;
N-Ciclobutil-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-pirazinacarboxamida;
5-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarbonitrilo;
5-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-(trifluorometil)piridina;
3-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-6-(trifluorometil)piridazina;
3-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-6-(trifluorometil)piridazina;
2-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-5-(trifluorometil)pirazina;
2-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-5-(trifluorometil)pirazina;
2-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil)-5-(trifluorometil)piridina;
2-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-5-(trifluorometil)piridina;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-(trifluorometil)pirimidina;
5-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-(trifluorometil)pirimidina;
1-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}fenil)-1-propanona;
(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}fenil)(ciclopropil)metanona;
Ciclobutil(4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}fenil)metanona;
1-(6-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinil)etanona;
6-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-metilquinolina;
5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo;
5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo;
1-[4-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)fenil]etanona;
N-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-fluorofenil)acetamida;
2-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)pirimidina;
2-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-4-(trifluorometil)pirimidina;
1-{4-[4-({1-[(1S)-1-Metilpropil]-4-piperidinil}oxi)-1-piperidinil]fenil}etanona;
1-{4-[4-({1-[(1R)-1-Metilpropil]-4-piperidinil}oxi)-1-piperidinil]fenil}etanona;
1-[4-(4-{[1-(Ciclopropilmetil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)fenil]etanona;
N-Ciclobutil-5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinacarboxamida;
N-Ciclobutil-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxamida;
N-(3-Cloropropil)-4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)benzamida;
N-(3-Cloropropil)-5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinacarboxamida;
N-(3-Cloropropil)-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxamida;
1-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-fluorofenil)etanona;
1-Ciclobutil-4-({1-[3-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
1-(5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-piridinil)etanona;
1-[2-Fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-{t1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}piperidina;
1-[3-Fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}piperidina;
4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-3-fluorobenzonitrilo;
4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-fluorobenzonitrilo;
1-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-fluorofenil)etanona;
4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2,5-difluorobenzonitrilo;
1-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2,5-difluorofenil)etanona;
1-[3-Fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-({1-[(1S)-1-metilpropil]-4-piperidinil}oxi)piperidina; o
N-Metil-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}-1-piperidinil)-2-piridinacarboxamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, que es
1-(1-Metiletil)-4-({1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-piperidinil}oxi)piperidina;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-N-metil-2-piridinacarboxamida;
1-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}fenil)etanona;
3-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-6-(trifluorometil)piridazina; o
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-(trifluorometil)pirimidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usar en terapia.
14. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usar en el tratamiento de enfermedades neurológicas.
15. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
16. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, cuyo procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n, p y q son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula R^{1}-L^{1}, en la que R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1, y L^{1} representa un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno; o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
98
en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, m, n, p y q son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula R^{2}-L^{2} donde R^{2} es como se ha definido en la reivindicación 1, y L^{2} representa un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno o un sulfonato tal como metanosulfonato; o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula H-R^{2'}=O en condiciones reductoras, en la que R^{2'} es como se ha definido en la reivindicación 1 para R^{2} o un grupo que se puede convertir en él; o
(d) preparar un compuesto de fórmula (I), en la que p representa 1, que comprende reducir un compuesto de fórmula (IV)
99
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n y q son como se han definido en la reivindicación 1, y L^{3-} representa un contraión adecuado tal como un átomo de halógeno; o
(e) desproteger un compuesto de fórmula (I), o convertir grupos que están protegidos; y después opcionalmente
(f) interconvertir en otros compuestos de fórmula (I).
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