JP2006528147A - ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしての置換ピペリジン - Google Patents

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Abstract

本発明は、薬理活性を有する新規なピペリジンエーテル誘導体、その調製方法、それを含む組成物、ならびに神経および精神障害の治療におけるその使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、薬理活性を有する新規なピペリジンエーテル誘導体、その調製方法、それを含む組成物、ならびに神経および精神障害の治療におけるその使用に関する。
ＷＯ０３／２４４５０1（Eisai Co. Ltd）には、プリオン疾患の治療に有用である一連のヘテロサイクリックコリンエステラーゼ阻害剤が記載されている。ＷＯ０３／２４４５６（Eisai Co. Ltd）には、片頭痛の治療および予防に有用な一連のヘテロサイクリックコリンエステラーゼ阻害剤が記載されている。ＷＯ０３／８４９４８（Eisai Co. Ltd）には、痛みの治療に有用なナトリウムチャンネル遮断薬としての一連のヘテロサイクリック化合物が記載されている。ＷＯ９９／３７３０４（Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc）およびＷＯ０１／０７４３６（Aventis Pharmaceuticals Products Inc）には、両方とも、置換オキソアザヘテロサイクリルＸａ因子阻害剤が記載されている。ＷＯ０３／１０３６６９およびＷＯ０３／０８８９６７（両方ともSchering Corp）には、ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして一連のピペリジニルベンズイミダゾロン化合物が記載されている。ＷＯ０２／３２８９３号およびＷＯ０２／７２５７０号（両方ともSchering Corp）には、ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして一連の非イミダゾール化合物が記載されている。ＷＯ９９／２４４２２（Neurosearch AS）には、痛み、炎症性疾患、平滑筋収縮または薬物乱用の治療に有用な、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターとしての一連のアザ環状エーテル誘導体が記載されている。ＷＯ９７／３８６６５（Merck ＆ Co Inc）には、癌、血管形成、肝炎、再狭窄および腎臓病の治療に有用な、ファルネシルＲａｓ−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤としての一連のピペリジン誘導体が記載されている。
ヒスタミンＨ３受容体は、主に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において発現し、一部の交感神経を除いては末梢組織における発現がごくわずかである（Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183）。Ｈ３受容体が選択的アゴニストまたはヒスタミンによって活性化されると、ヒスタミン作動性神経およびコリン作動性神経を含む様々な神経集団からの神経伝達物質の放出が阻害される（Schlicker et al., (1994), Fundam: Clin. Pharmacol. 8, 128-137）。また、Ｈ３アンタゴニストが認知に関係する大脳皮質や海馬等の脳領域において神経伝達物質の放出を促進できることがイン・ビトロおよびイン・ビボ研究によって示されている（Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 receptor, ed LeursおよびTimmerman, pp255-267, Elsevier Science B.V.）。さらに、げっ歯類モデルを用いた５選択課題（five choice task）、物体認識、高架式十字迷路、新規課題習得、受動的回避等においてＨ３アンタゴニスト（例えば、チオペラミド、クロベンプロピット、サイプロキシファン（ciproxifan）、およびＧＴ−２３３１）が向知性を示すことが多くの文献によって報告されている（Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155）。これらのデータは、一連の現行品などの新規なＨ３アンタゴニストがアルツハイマー病等の疾患およびそれに関連する神経変性障害による認識障害の治療に有用である可能性を示唆するものである。
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
Figure 2006528147
 ［式中：
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロサイクリルであり；
ここに、該Ｒ１のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、同じであっても異なっていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリール、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイルまたは−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基（ここに、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、あるいは一緒になってヘテロサイクリック環を形成する）からなる群から選択される、１個以上（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよく；
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏであり；
Ｒ２は、Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ここに、該Ｒ２のＣ３−６シクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはトリフルオロメチル基からなる群から選択される１個以上（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４基は、各々独立して、Ｃ１−４アルキルであり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２であり；
ｐおよびｑは、独立して、１または２である］
またはその医薬上許容される塩を提供する。
上記の特定の式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ１の該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基が、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、またはＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６あるいは−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基（ここに、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になってヘテロサイクリック環を形成する）からなる群から選択される、１個以上（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい化合物である。
上記した特定の式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ１の該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基が、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリール、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、またはＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６もしくは−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基（ここに、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、あるいは一緒になって、ヘテロサイクリック環を形成する）からなる群から選択される１個以上の（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい化合物である。
本発明の一の特定の態様において、Ｒ１がヘテロアリール、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロサイクリルである、上記と同意義の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
アルキル基は、単独または他の基の一部であっても、直鎖または分枝鎖であってもよく、アルコキシ基およびアルカノイル基も同様に解釈される。「ハロゲン」なる用語は、本明細書において、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基の記載に用い、「ポリハロ」なる用語は、本明細書において、１個より多い（例えば、２〜５個）の該ハロゲン原子を含有することを意味するのに用いられる。
「アリール」なる用語は、少なくとも１つの環が芳香族である、単環および縮合環、例えばフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフタレニルを含む。
「ヘテロサイクリル」なる用語は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、４〜７員の単環式飽和または部分的に不飽和の脂肪族環またはベンゼン環に縮合した４〜７員の飽和または部分的に不飽和の脂肪族環を意味する。かかる単環の適当な例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジアゼパニルおよびアゼパニルが挙げられる。ベンゾ縮合ヘテロサイクリック環の適当な例としては、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンまたはテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜６員環の単環式芳香族環または８〜１０員環の縮合二環式芳香族環を意味する。かかる単環式芳香族環の適当な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、およびピリジルが挙げられる。かかる縮合芳香族環の適当な例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等のベンゾ縮合芳香族環が挙げられる。
好ましくは、Ｒ１は：
−シアノ、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮＭｅ２または−ＣＯＮ（Ｈ）（クロロプロピル））、−ＣＯＲ１５（例えば、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＥｔ、−ＣＯ−シクロプロピルまたは−ＣＯ−シクロブチル）、ハロゲン（例えば、フッ素）または−ＮＲ１５ＣＯＲ１６（例えば、−ＮＨＣＯＭｅ）基により置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）；
−シアノ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ポリハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮＭｅ２、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｅｔ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｐｒ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（クロロプロピル）、−ＣＯＮ（Ｈ）（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（シクロブチル）または−ＣＯＮ（Ｈ）（シクロペンチル）、−ＣＯＲ１５（例えば、−ＣＯＭｅ）または−ＣＯＯＲ１５（例えば、−ＣＯＯｔ−Ｂｕ）基により置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−５−イルまたはキノリン−６−イル）；
−アリール−Ｘ−ヘテロサイクリル（例えば、−フェニル−ＣＯ−モルホリニル、−フェニル−ＣＯ−ピペリジニルまたは−フェニル−ＣＯ−ピロリジニル）；
−ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはアリール（例えば、フェニル）基により置換されていてもよいアリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−オキサゾリル、−フェニル−イソオキサゾリルまたは−フェニル−オキサジアゾリル）；または
−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロサイクリル（例えば、−ピリド−２−イル−ＣＯ−ピロリジニル、−ピリド−２−イル−ＣＯ−ピペリジニル、−ピリド−２−イル−ＣＯ−モルホリニル、−ピリド−３−イル−ＣＯ−ピロリジニル、−ピリド−３−イル−ＣＯ−ピペリジニルまたは−ピリド−３−イル−ＣＯ−モルホリニル）；
を意味する。
より好ましくは、Ｒ１は：
−シアノ、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＲ１５（例えば、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＥｔ、−ＣＯ−シクロプロピルまたは−ＣＯ−シクロブチル）、ハロゲン（例えば、フッ素）または−ＮＲ１５ＣＯＲ１６（例えば、−ＮＨＣＯＭｅ）基により置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）；
−シアノ（例えば、５−シアノ−２−ピリジルまたは６−シアノ−３−ピリジル）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ポリハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮＭｅ２、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｅｔ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｐｒ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（ｉ−Ｐｒ）または−ＣＯＮ（Ｈ）（シクロブチル））または−ＣＯＲ１５（例えば、−ＣＯＭｅ）基により置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−５−イルまたはキノリン−６−イル）；
−アリール−Ｘ−ヘテロサイクリル（例えば、−フェニル−ＣＯ−モルホリニル）；
−ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはアリール（例えば、フェニル）基により置換されていてもよいアリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−オキサゾリル、−フェニル−イソキサゾール−５−イルまたは−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）；または
−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロサイクリル（例えば、−ピリド−３−イル−ＣＯ−ピペリジニルまたは−ピリド−３−イル−ＣＯ−モルホリニル）；
を意味する。
最も好ましくは、Ｒ１は、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６基（例えば、６−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）または６−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｅｔ））により置換されていてもよいピリド−３−イル、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）基（例えば、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）により置換されていてもよい−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、−ＣＯＲ１５（例えば、４−ＣＯＭｅ）基により置換されていてもよいフェニル、ポリハロＣ１−６アルキル（例えば、６−ＣＦ３）基により置換されていてもよいピリダジン−３−イル、ポリハロＣ１−６アルキル（例えば、５−ＣＦ３）基により置換されていてもよいピラジン−２−イルまたはポリハロＣ１−６アルキル（例えば、２−ＣＦ３）基により置換されていてもよいピリミジン−５−イルを意味する。
特に好ましくは、Ｒ１は、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６基（例えば、６−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）または６−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｅｔ））により置換されていてもよいピリド−３−イル、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）基（例えば、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）により置換されていてもよい−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、−ＣＯＲ１５（例えば、４−ＣＯＭｅ）基により置換されていてもよいフェニル、ポリハロＣ１−６アルキル（例えば、６−ＣＦ３）基により置換されていてもよいピリダジン−３−イルまたはポリハロＣ１−６アルキル（例えば、２−ＣＦ３）基により置換されていてもよいピリミジン−５−イルを意味する。
好ましくは、ｍおよびｎは０である。
好ましくは、ｐおよびｑは１である。
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ３−８アルキル（例えば、１−メチルプロピルまたはイソプロピル）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチル）または−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル）を意味し、より好ましくは、Ｒ２は、Ｃ３−８アルキル（例えば、１−メチルプロピルまたはイソプロピル）またはＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチル）、特にイソプロピルまたはシクロブチルを意味する。
本発明の好ましい化合物は、下記する実施例Ｅ１−Ｅ１２０またはその医薬上許容される塩を含む。
本発明の最も好ましい化合物は：
１−（１−メチルエチル）−４−（｛１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４−ピペリジニル｝オキシ）ピペリジン（Ｅ１７）；
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ３８）；
１−（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝フェニル）エタノン（Ｅ４８）；
３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（Ｅ８２）；または
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｅ８８）またはその医薬上許容される塩、
を含む。
医薬上許容される酸付加塩は、有機溶媒等の適当な溶媒中で、式（Ｉ）で示される化合物を適当な無機または有機酸（臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸等のナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸等）と反応させることによって形成することができ、それによって得られる塩は、例えば結晶化および濾過によって単離されるのが通常である。式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）、もしくはヘキサン酸塩であるか、またはそれを含むものであることができる。
式（Ｉ）で示される特定の化合物は立体異性体として存在することが可能である。本発明には、これらの化合物のあらゆる幾何異性体および光学異性体ならびにその混合物（ラセミ体を包含する）が包含されることが理解されるであろう。互変異性体も本発明の一態様を形成する。
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ） 式（ＩＩ）：
Figure 2006528147
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは上記と同意義である］
で示される化合物を、Ｒ１が上記と同意義であり、Ｌ１が適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）である、式Ｒ１−Ｌ１で示される化合物と反応させること；または
（ｂ） 式（ＩＩＩ）：
Figure 2006528147
 ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは上記と同意義である］
で示される化合物を、Ｒ２が上記と同意義であり、Ｌ２が適当な脱離基、例えばハロゲン原子またはスルホネート、例えばメタンスルホネートである、式Ｒ２−Ｌ２で示される化合物と反応させること；または
（ｃ） 上記と同意義である式（ＩＩＩ）で示される化合物を、Ｒ２’がＲ２に関する上の記載と同意義であるか、あるいはそれに変換可能な帰である、式Ｈ−Ｒ２’＝Ｏで示される化合物と、還元条件下で反応させること；または
（ｄ） 式（ＩＶ）：
Figure 2006528147
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｑは上記と同意義であり、Ｌ３−は適当なカウンターイオン、例えばハロゲン原子である］
で示される化合物を還元して、ｐが１である式（Ｉ）で示される化合物を製造すること；または
（ｅ） 式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること、または保護された基を変換すること；ついで、任意に
（ｆ） 他の式（Ｉ）で示される化合物に相互変換すること；
を含む方法を提供する。
方法（ａ）は、典型的には、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中高温での適当な塩基、例えば炭酸カリウムの使用を含む。別法として、方法（ａ）は、適当な触媒系、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル；またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル；またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびキサンホス；またはアセテート（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィン−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）；または酢酸パラジウム（ＩＩ）およびＢＩＮＡＰ、または酢酸パラジウム（ＩＩ）および２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカンを用いて、適当な塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムの存在下、溶媒、例えばｏ−キシレン、ジオキサンまたはトルエン中、不活性雰囲気下、所望により高温で行うことができる。
方法（ｂ）は、典型的には、適当な塩基、例えば炭酸カリウムの、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中での使用を含む。
方法（ｃ）は、適当には、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、還元剤、例えばトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを用いる標準的な還元アミノ化条件の使用または適当な触媒、例えばパラジウムの存在下での水素化を含む。
方法（ｄ）は、典型的には、適当な還元条件下、例えば、ボロヒドリドリチウムをギ酸アンモニウムおよびパラジウム触媒と組み合わせて、溶媒、例えばメタノール中で用いることにより行う。また、方法は、適当な溶媒、例えばメタノール中ボロヒドリドナトリウムを用いる還元、ついで、溶媒、例えばメタノール中ギ酸アンモニウムの存在下パラジウムを用いる移動型水素化反応による段階的な方法で行うことができる。別法として、還元は、溶媒、例えばエタノール中、所望により高温高圧で、触媒、例えば酸化プラチナでの水素化により行うことができる。
方法（ｅ）において、保護基およびその除去方法の例としては、T. W. Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis：（J. Wiley and Sons, 1991）において見ることができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、これらは、適宜、加水分解（例えば、酸、例えば塩酸を用いる）または還元（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中で亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元除去）により除去することができる。他の適当なアミン保護基は、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）（塩基触媒加水分解により除去することができる）または固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリフィールド（Merrifield）樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）（例えば、トリフルオロ酢酸での酸触媒加水分解により除去することができる）を含む。
方法（ｆ）は、慣用的な相互変換法、例えば、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または求電子芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合形成を用いて行うことができる。
ｐが１である式（ＩＩ）で示される化合物は、以下の方法に従って調製することができる：
Figure 2006528147
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｑは上記と同意義であり、Ｌ３は適当な脱離基であり、Ｌ３−は結果として生じるカウンターイオンであり、Ｌ４は適当な脱離基、例えばハロゲン原子であり、Ｐ１は適当な保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルである］
Ｌ４が、適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、塩素）である場合、工程（ｉ）は、典型的には、溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、所望により高温での、適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの使用を含む。
Ｌ３が、適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素）である場合、工程（ｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中所望により高温で行われる。
工程（ｉｉｉ）は、還元条件下、例えばボロヒドリドリチウムを、ギ酸アンモニウムおよびパラジウム触媒と組み合わせて、溶媒、例えばメタノール中で用いることにより行われる。また、工程（ｉｉｉ）は、適当な溶媒、例えばメタノール中でボロヒドリドナトリウムを用いる還元、ついで、溶媒、例えばメタノール中ギ酸アンモニウムの存在下パラジウムを用いる移動型水素化反応による段階的な方法で行うことができる。別法として、還元は、溶媒、例えばエタノール中、所望により高温高圧で触媒、例えば酸化プラチナを用いて行うことができる。
工程（ｉｖ）は、Ｐ１基の性質に応じた条件での脱保護反応である。Ｐ１ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去は、酸性条件下、例えば適当な溶媒、例えば酢酸エチル中トリフルオロ酢酸またはジオキサン中ＨＣｌを用いて行うことができる。
また、ｐが１である式（ＩＩ）で示される化合物は、以下の方法に従って調製することができる：
Figure 2006528147
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｑ、Ｐ１およびＬ３は上記と同意義であり、Ｌ５は、適当な脱離基、例えばハロゲン原子であり、Ｐ２は適当な保護基、例えばベンジルまたはｐ−メトキシベンジルである］
Ｌ５が、適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、臭素）である場合、工程（ｉ）は、典型的には、溶媒、例えばジクロロメタン中、所望により高温で行われる。
工程（ｉｉ）は適当な還元条件下で行われる。還元は、適当な溶媒、例えばメタノール中ボロヒドリドナトリウムを用いる還元、ついで、パラジウム触媒の存在下での水素化、ついで、例えば、溶媒、例えばメタノール中ギ酸アンモニウム存在下でパラジウムを用いる移動型水素化反応による段階的な方法により行われる。また、還元は、適当な溶媒、例えばメタノール中でボロヒドリドナトリウムを用い、ついで、例えば、溶媒、例えばメタノール中ギ酸アンモニウム存在下でパラジウムを用いる移動型水素化反応により行うことができる。また、還元は、溶媒、例えばメタノール中ボロヒドリドリチウムを、ギ酸アンモニウムおよびパラジウム触媒と組み合わせて用いて、ついで、適当な触媒、例えばパラジウムの存在下で水素化することにより行うことができる。
Ｌ３が、適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素）である場合、工程（ｉｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中、所望により高温でのＲ２−Ｌ３との反応を含む。別法として、反応は、還元アミノ化条件、例えば適当な溶媒、例えばジクロロメタン中トリアセトキシボロヒドリドナトリウムを用いて、または適当な触媒、例えばパラジウムの存在下水素化することにより、化合物Ｒ２＝Ｏと行うことができる。
工程（ｉｖ）は、Ｐ１基の性質に応じた条件での脱保護反応である。Ｐ１ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去は、酸性条件下、例えば適当な溶媒、例えば酢酸エチル中トリフルオロ酢酸またはジオキサン中ＨＣｌを用いて行うことができる。
別法として、式（ＶＩＩ）で示される化合物は、溶媒、例えばエタノール中、所望により酸、例えば酢酸および所望により高温高圧で触媒、例えば酸化パラジウムを用いる水素化により式（ＸＩ）で示される化合物に直接還元することができる。また、反応を式Ｒ２＝Ｏで示される化合物の存在下で行って式（ＩＸ）で示される化合物を得ることができる。
ｑが１である式（ＩＩＩ）で示される化合物は、以下の方法に従って調製ことができる：
Figure 2006528147
 ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、Ｌ１、Ｌ４、Ｌ５、Ｐ１およびＰ２は上記と同意義である］
Ｌ４が、適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、塩素）である場合、工程（ｉ）は、典型邸には、溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、所望により高温で、適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムを用いることを含む。
Ｌ５が、適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、臭素）である場合、工程（ｉｉ）は、典型的には、溶媒、例えばジクロロメタン中、所望により高温で行われる。
工程（ｉｉｉ）は、還元条件下、例えば溶媒、例えばメタノール中でボロヒドリドリチウムを、ギ酸アンモニウムおよびパラジウム触媒と組み合わせて用いて、ついで、適当な触媒、例えばパラジウムの存在下で水素化することにより行うことができる。また、還元は、適当な溶媒、例えばメタノールボロヒドリドナトリウムを用いる還元、ついで、パラジウム触媒存在下での水素化、ついで、メタノール中ギ酸アンモニウム存在下で溶媒、例えばパラジウムを用いる移動型水素化反応による段階的な方法で行うことができる。また、還元は、適当な溶媒、例えばメタノール中ボロヒドリドナトリウムを用いて、ついで、溶媒、例えばメタノール中ギ酸アンモニウム存在下パラジウムを用いる移動型水素化反応により行うことができる。
別法として、式（ＶＩＩ）ａで示される化合物を、溶媒、例えばエタノール中、酸、例えば酢酸の存在下および所望により高温高圧で触媒、例えば酸化パラジウムを用いる水素化により直接還元して、式（ＸＩ）ａで示される化合物を得ることができる。
Ｌ１が、適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素または塩素）である場合、工程（ｉｖ）は、典型的には、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中高温で、適当な塩基、例えば炭酸カリウムを使用することを含む。別法として、工程（ｉｖ）は、溶媒、例えばｏ−キシレン、ジオキサンまたはトルエン中、不活性雰囲気下、所望により高温で、適当な塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムの存在下、適当な触媒系、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル；ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル；またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびキサンホス；またはアセテート（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウムＩＩ；または酢酸パラジウム（ＩＩ）およびＢＩＮＡＰ；または酢酸パラジウム（ＩＩ）および２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカンを用いて行うことができる。
工程（ｖ）は、Ｐ１基の性質に応じた条件での脱保護反応である。Ｐ１ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去は、酸性条件下、例えば適当な溶媒、例えば酢酸エチル中トリフルオロ酢酸またはジオキサン中ＨＣｌを用いて行うことができる。
式（ＩＶ）で示される化合物は、以下の方法に従って調製することができる：
Figure 2006528147
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｑ、Ｌ３およびＬ４は上記と同意義である］
Ｌ４が、適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、塩素）である場合、工程（ｉ）は、典型的には、溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、所望により高温で、適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムを用いることを含む。
Ｌ３が、適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）である場合、工程（ｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、所望により高温で行われる。
式（Ｖ）、（Ｖ）ａ、（ＶＩ）、（ＶＩ）ａ、（ＸＩＩＩ）およびＲ１−Ｌ１、Ｒ２−Ｌ２およびＲ２−Ｌ３で示される化合物は、文献で公知のものであるか、あるいは類似の方法により調製することができる。
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体親和性を有し、アルツハイマー病、認知症、加齢性記憶障害、軽度認識障害、認識障害、癲癇、神経因性の痛み、炎症性の痛み、パーキンソン病、多発性硬化症、ナルコレプシーを包含する発作および睡眠障害を包含する神経疾患；統合失調症（特に統合失調症の認識障害）、注意欠陥多動性障害、鬱病（特に、双極性障害）および依存症を包含する精神障害；ならびに肥満、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻閉、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を包含する他の疾患の治療に使用できる可能性があると考えられる。
かくして、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の、上記した障害、特に、アルツハイマー病を含む神経変性障害の治療または予防における治療物質としての使用も提供する。
さらに本発明は、患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療的に有効な量を投与することを含む、ヒトを包含する哺乳動物における上記の障害の治療または予防法を提供する。
別の態様において、本発明は、上記の障害の治療に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
治療に使用する場合、式（Ｉ）で示される化合物は、通常、標準的な医薬組成物に処方される。このような組成物は、標準的な手法を用いて調製することができる。
したがって、さらに本発明は、上記の障害の治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物は、他の治療剤、例えば、ヒスタミンＨ１アンタゴニストまたはアルツハイマー病の疾患修飾または対症療法のいずれかに有用であると主張されている薬剤と組み合わせて使用してもよい。この種の適当な他の治療剤は、例えば、コリン作動性伝達を修飾することが知られている、５−ＨＴアンタゴニスト、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤等の薬剤であってもよい。該化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、該化合物の投与は、いずれかの好都合な経路によって順次または同時に行ってもよい。
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる１種または複数種の治療剤を一緒に含む組み合わせを提供する。
上記した組み合わせは、医薬処方の形態で好都合に使用に供してもよく、したがって、上に定義した組み合わせとともに医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬処方が本発明のさらなる態様を構成する。このような組み合わせの個々の成分は、別個または合わせた医薬処方において順次または同時に投与してもよい。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ病状に有効な別の治療剤と組み合わせて用いる場合、それぞれの化合物の用量は、その化合物を単独で使用する場合とは異なるであろう。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう
本発明の医薬組成物は、混合によって、好適には室温および大気圧下で調製してもよく、通常は、経口、非経口、または直腸投与に適応させる。そのようなものは、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、再構成可能な散剤、注射もしくは注入可能な液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の形態であってもよい。一般には、経口投与可能な組成物が好ましい。
経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、単位投与形態にあってもよく、結合剤、増量剤、打錠用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤等の従来の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の製薬法においてよく知られている方法に従ってコーティングしてもよい。
経口用液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成される乾燥品の形態にあってもよい。この種の液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油が含まれる場合もある）、保存料、および、所望により、従来のフレーバー剤または着色剤等の従来の添加剤を含んでいてもよい。
非経口投与の場合は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および無菌ビヒクルを用いて流体の単位投与形態が調製される。該化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させるか溶解させることができる。溶液を調製する際は、該化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、ビヒクル中に、局所麻酔剤、保存料、緩衝化剤等の補助剤を溶解させる。安定性を高めるために、該組成物をバイアル中に充填した後に凍結させて真空下で水分を除去してもよい。非経口懸濁剤の場合は、化合物をビヒクル中に溶解することに替えて懸濁させることと、滅菌が濾過によって達成できないこととを除いては、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促すために、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含有させる。
該組成物は、投与方法にもよるが、有効物質を０．１％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％含有してもよい。上記の障害の治療に用いられる該化合物の用量は、通常の場合と同様、障害の重篤度、患者の体重、その他類似の因子によって変化するであろう。しかしながら、一般的な指針として、適当な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より好適には１．０〜２００ｍｇであってもよく、このような単位用量を１日１回よりも多く、例えば１日２または３回投与してもよい。このような治療は、数週間または数ヶ月間にわたってもよい。
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製について例示するものである。ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器は、マイクロ波加熱で行う反応用に用いた。用いた市販のスカベンジャー樹脂は、Argonaut Technologiesから得た。樹脂および固相試薬のモル濃度は供給されたものを用いた。Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ ＢＥ（１０ｇ）ＳＣＸカラムまたはＩｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ ＳＣＸ−２（２０ｇ）カラムは、反応物の処理に用いた。粗混合物をカラムに適用し、非極性物質をメタノールで洗い流し、所望のアミンをメタノール中のアンモニアで溶出した。
記載１
４−（４−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１）
方法Ａ
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（２ｇ）に、炭酸カリウム（２ｇ）、ついで、４−クロロピリジン（１．３ｇ）を加えた。反応物を７０℃に３時間加熱し、ついで、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和ブライン（４×）で洗浄し、ついで、蒸発させて、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、０〜５０％のＭｅＯＨで溶出）に付して、標題化合物（Ｄ１）をガムとして（１．５ｇ）得た。
方法Ｂ
水素化ナトリウム（２０．８８ｇ）を、ＤＭＳＯ（６００ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で懸濁させ、ＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）中に懸濁させた４−クロロピリジン塩酸塩（３１．０ｇ）を、４５分にわたってゆっくりと加えた。ついで、反応物を１０分間撹拌した。ＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）中に溶解した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（３５ｇ）を１５分にわたって加え、反応物を室温で一晩撹拌した。ついで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）をゆっくりと加え、反応物を２０分間撹拌した。混合物を最小限まで蒸発させて、酢酸エチル（６００ｍｌ）中に再び溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）／水（１５０ｍｌ）、ついで、水（５×２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、脱色炭素粉末（１５ｇ）で処理し、４５分間乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶液を濾過し、蒸発させて黄色固体を得、これをヘキサンでトリチュレートし、ついで、５０℃で一晩乾燥して、標題化合物（Ｄ１）を、淡黄色固体として得た（３８．０ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）２７９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。
記載２
１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン二塩酸塩（Ｄ２）
方法Ａ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（４−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１）（０．５ｇ）を、ヨウ化イソプロピル（２ｍｌ）で処理した。２日後、反応物をトルエンから蒸発させ（２×）、ついで、ジエチルエーテルでトリチュレートした。残渣を固体ギ酸アンモニウム（０．２ｇ）を含有するＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、ボロヒドリドリチウム（２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、アルゴン流下で激しく撹拌しながら、ゆっくりと加えた。ついで、炭素担持パラジウム（０．２ｇ、１０％のＰｄ／Ｃ）を、水（２ｍｌ）中のスラリーとして加え、さらに、ボロヒドリドリチウム（２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下した。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、セライトにより濾過した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、蒸発させてガムを得、これを少量のＥｔＯＡｃ中に溶解し、過剰の９５％のＴＦＡ／水で処理した。２時間後、トルエンを加え、反応物を蒸発させ、ついで、再びトルエンから蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＨＣｌ（１ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理した。沈殿物を濾過して、標題化合物（Ｄ２）（０．５ｇ）を得た。
方法Ｂ
工程１：４−［（１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝−４−ピペリジニル）オキシ］−１−（１−メチルエチル）ピリジニウムヨウダイド
４−（４−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１）（５．２ｇ）を、ヨウ化イソプロピル（２１．６ｍｌ）で処理し、得られた溶液を油浴中９０℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、トルエン（２×３０ｍｌ）から蒸発して乾燥した。残渣をジエチルエーテル（２×１５０ｍｌ）でトリチュレートした。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ジエチルエーテルを用いて沈殿させた。減圧下で残渣を乾燥し、副標題化合物を泡沫体として得た（８．４ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３２２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδＣＤＣｌ３：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７０および１．７２（６Ｈ，２ｓ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ．ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄＪ＝７．６Ｈｚ）および９．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
工程２：４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
方法Ａ
Ｄ２、方法Ｂ、工程１の生成物（０．５０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、ＰｔＯ２５０ｐｓｉ下で６日間水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、乾燥させた。残渣を飽和炭酸カリウム溶液および酢酸エチル間で分配した。有機抽出物を分離し、飽和炭酸カリウム溶液およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、副標題化合物が無色の油として（０．１９８ｇ）残った。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３２７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδＣＤＣｌ３：１．０３および１．０４（６Ｈ，２ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．９２（８Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），および３．８０（２Ｈ，ｍ）。
方法Ｂ
Ｄ２、方法Ｂ、工程１の生成物（８．４ｇ）を、メタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で粒状ボロヒドリドナトリウム（３．２ｇ）を加えて処理した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、アセトン（２０ｍｌ）を加え、撹拌をさらに１５分間続けた。反応溶液を蒸発させて、乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム溶液間で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸カリウム溶液およびブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、溶液を蒸発させて、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に再び溶解し、ギ酸アンモニウム（１２ｇ）で処理した。混合物を簡単に脱気し、ついで、１０％のＰｄ／Ｃ（６０％の湿ったペースト；４ｇ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で３時間加熱還流した。混合物を冷却し、セライトにより濾過した。濾液を蒸発させて、乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム溶液間で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸カリウム溶液およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜２０％で段階勾配溶出］により精製して、標題化合物をガムとして得た（４ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３２７（ＭＨ＋）。
工程３：１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン二塩酸塩
Ｄ２、方法Ｂ、工程２の生成物（３．８ｇ）を、少量のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン（３５ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌで処理した。３０分後、反応物を５０℃に２時間加温し、ついで、冷却し、トルエンから蒸発させた（２×５０ｍｌ）。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、ついで、減圧下で乾燥して、標題ジ−塩酸塩（Ｄ２）を得た。この物質を最小量の希釈水（約１５ｍｌ）に溶解し、過剰の固体炭酸カリウムを注意深く加えた。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、加温し撹拌した後、過剰の硫酸マグネシウムを、目に見える水層が無くなるまで加えた。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）で洗浄する。合した有機物を、さらに、硫酸マグネシウムで処理して、残った水を除去し、濾過し、蒸発させて、１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（遊離塩基化合物）粘性油として得た（１．３ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）２２７（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲδＣＤＣｌ３：１．０３（６Ｈ，ｄ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｍ），１．８７（４Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ）および３．４１（２Ｈ，ｍ）。
記載３
１−ベンジル−４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）オキシ］ピリジニウムブロマイド（Ｄ３）
方法Ａ
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の４−（４−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１）（２５．４７ｇ）に、臭化ベンジル（２１．９１ｍｌ）を加えた。４日後、反応物を蒸発させ、少量のＤＣＭを、すべての固体が溶解するまで加えた。ついで、ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿物を濾過して、標題化合物（Ｄ３）を固体として得た（３２．６８ｇ）。
方法Ｂ
４−（４−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１）（３７．５ｇ）をＤＣＭ（４００ｍｌ）中に溶解した。臭化ベンジル（３２．２６ｍｌ）を加え、反応物を４時間室温で撹拌した。反応混合物を最小限まで蒸発させて、粗残渣を、最小限の量のＤＣＭ中に再び溶解した。ジエチルエーテルを撹拌したＤＣＭ溶液に、生成物が沈殿するまで加えた。淡桃色固体を濾過により単離し、高減圧下５０℃で一晩乾燥して、標題化合物（Ｄ３）（６０．０ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３６９（Ｍ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：９．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４１（３Ｈ，ｍ），６．０４（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。
記載４
４−（４−ピペリジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４）
方法Ａ
ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の１−ベンジル−４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）オキシ］ピリジニウムブロマイド（Ｄ３）（１５ｇ）に、ゆっくりとボロヒドリドリチウム（１００ｍｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）をアルゴン流雰囲気下で、温度を３０℃以下に保持しながら加えた。２時間後、ギ酸（３０ｍｌ）をｐＨ約４になるまで加えた。ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中のギ酸アンモニウム（５０ｇ）を、ついで、ゆっくりと炭素担持パラジウム（２ｇ、１０％のＰｄ／Ｃ）を加えた。２日後、濾過し、蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）中に再溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中に再懸濁さした。酢酸（２０ｍｌ）を、ついで、炭素担持Ｐｄ（２ｇ、１０％のＰｄ／Ｃ）を加え、反応を１６時間室温で、ついで、８０℃で２時間水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついで、ブラインで洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ４）を油として得た（１．７５ｇ）。
方法Ｂ
１−ベンジル−４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）オキシ］ピリジニウム臭化物（Ｄ３）（６０ｇ）を、メタノール（５００ｍｌ）中アルゴン雰囲気下で撹拌し、ボロヒドリドナトリウム（ペレット、２０．２ｇ）を４０分にわたって滴下した。反応物をさらに４５分間撹拌し、ついで、アセトン（６５ｍｌ）を加え、反応物を１時間２０分撹拌した。ついで、得られた溶液を、下記工程１または工程２のいずれかを用いて処理した。
工程１：１０％のＰｄ／Ｃ（ペースト、２０ｇ）を、上記の溶液に加え、混合物を、大気圧下で２時間水素化した。ついで、反応を濾過し、蒸発させ、酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色油を得た（４１ｇ）。油をメタノール（７００ｍｌ）中に溶解し、ギ酸アンモニウム（６９．４ｇ）、ついで、１０％のＰｄ／Ｃ（ペースト、２０ｇ）を加えた。反応物を５５℃（浴温度）（内部温度が３０℃に達した時、３０℃泡立ちを観察した）に加温し、１時間５５℃に、ついで、３０分間６０℃に保持した。反応物を、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（７００ｍｌ）中に再び溶解し、飽和炭酸カリウム溶液（３×３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油を得、静置して結晶化して、標題化合物（Ｄ４）を白色固体として得た（２６．０ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）２８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：３．７９（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．０６（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．５９−１．３１（１３Ｈ，ｍ）。
工程２：上記溶液のアリコート（２０ｍｌ；約２．１ｇのエノールエーテル）を、脱色炭素粉末（２ｇ）で２時間処理した。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に再び溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色固体（１．５ｇ）を得た。固体をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、ギ酸アンモニウム（２．５４ｇ）を、ついで、１０％のＰｄ／Ｃ（ペースト、０．７ｇ）を加えた。反応物を５５℃（浴の温度）に加温し（内部温度が３０℃に達した時、３０℃泡立ちを観察した）、１時間５５℃に、３０分間６０℃に維持した。反応物を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に再び溶解し、飽和炭酸カリウム溶液（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油を得、静置して結晶化して、標題化合物（Ｄ４）を白色固体として得た（０．８３ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）２８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：３．７９（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．０６（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．５９−１．３１（１３Ｈ，ｍ）。
記載５
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５）
ＤＣＭ（３００ｍｌ）中の４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４）（７．０ｇ）およびトリエチルアミン（６．９ｍｌ）に、シクロブチルケトンを加え、５分後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０．４６ｇ）を加えた。１６時間後、反応物を飽和炭酸カリウム（２×２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ５）を白色固体として得た（８．１１ｇ）。
記載６
１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５）（８．１１ｇ）を、ＨＣｌ（２００ｍｌ、ジオキサン中の４Ｍ）およびＭｅＯＨ（２００ｍｌ）の溶液中で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸カリウム溶液（２５０ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×３００ｍｌ）に抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ６）を淡黄色油として得、静置して結晶化した（５．３１ｇ）。
記載７
４−（４−フルオロベンゾイル）−モルホリン（Ｄ７）
ＥＤＣ（８．８６ｇ）を、ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の４−フルオロ安息香酸（５．０ｇ）、モルホリン（３．７２ｍｌ）、ＨＯＢＴ（４．８２ｇ）およびトリエチルアミン（１２．４１ｍｌ）の溶液に加え、室温にて１８時間撹拌した。媒を蒸発させて除去した後、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に再び溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥して、標題化合物を得た（Ｄ７）（６．６３ｇ）。
記載８−１１（Ｄ８−Ｄ１１）
記載８−１１を、４−フルオロ安息香酸および適当なアミンから、記載７に記載の方法を用いて調製した。
Figure 2006528147
記載１２
４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−オキサゾール（Ｄ１２）
４−ブロモフェニシルブロマイド（２１．３ｇ）およびアセトアミド（１１．３ｇ）を、１３０℃アルゴン雰囲気下で一緒に加熱した。２．５時間後、反応混合物を冷却し、水（１５０ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）間で分配した。有機相をＮａＯＨ水溶液（０．５Ｎ）、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）および飽和ブライン（各々１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて褐色固体を得、これをヘキサンから再結晶して、標題化合物（Ｄ１２）を橙色固体として得た（４．１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３９（ＭＨ＋）。
記載１３
５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−オキサゾール（Ｄ１３）
トリフルオロメタンスルホン酸（６．６ｍｌ）を、ヨウドベンゼンジアセテート（１２．２ｇ）およびＭｅＣＮ（２００ｍｌ）を含有するフラスコに室温で加えた。２５分後、ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中の４’−ブロモアセトフェノン（５ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を６時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）間で分配した。有機相を飽和ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、橙色固体を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（Ｄ１３）を淡黄色固体として得た（３．５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３９（ＭＨ＋）。
記載１４
５−（４−ブロモフェニル）−３−メチルイソオキサゾール（Ｄ１４）
ｎ−ＢｕＬｉ（８１ｍｌのヘキサン中の１．６Ｍ溶液）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアセトンオキシム（４．８５ｇ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を１時間にわたって室温に加温した。ついで、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−ブロモ安息香酸メチル（９．４ｇ）の溶液を、反応混合物に加え、２４時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を反応物に加え、有機物を分離し、蒸発させて、褐色油を得、さらにトルエン（２×２５ｍｌ）から蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０−２５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、標題化合物（Ｄ１４）を淡黄色固体として得た（５．４ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３９（ＭＨ＋）。
記載１５
３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ１５）
工程１：４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシミダミド
４−ブロモフェニルカルボニトリル（１０．２ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．８ｇ）およびトリエチルアミン（１１．３ｇ）をＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を３時間加熱還流し、ついで、蒸発させて、所望のアミドキシムの白色沈殿を形成し、濾過し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）中に抽出し、合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、第２のクロップの副標題化合物を得た（合わせた収率＝１１．１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２１６（ＭＨ＋）。
工程２：３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
Ｄ１５工程１からの生成物を無水酢酸中に懸濁させ、１００℃で４時間、ついで、１２０℃で３時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を蒸発させて、褐色固体を得た。これを飽和炭酸水素ナトリウムおよびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０−１００％の勾配のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（Ｄ１５）を白色固体として得た（６．２ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２４０（ＭＨ＋）。
記載１６
５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ１６）
４−ブロモベンズアミド（５．３ｇ）およびジメチルホルムアミドジメトキシアセタール（３５ｍｌ）を１２５℃で２時間一緒に加熱した。反応物を室温に冷却し、液体を蒸発させて、淡黄色固体を得た。１ＮのＮａＯＨ溶液（３６ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２ｇ）を加え、ついでジオキサン（３６ｍｌ）、ついでＡｃＯＨ（４８ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで、９０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）を、ついで、ＤＣＭ（２００ｍｌ）を加え、濾過した。有機相を混合物から分離し、ついで、飽和ブライン（１００ｍｌ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、褐色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０〜５０％の段階的勾配のＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物（Ｄ１６）を白色固体として得た（２．９ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２４０（ＭＨ＋）。
記載１７
２−（４−ブロモフェニル）−オキサゾール（Ｄ１７）
工程１：４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−ベンズアミド
炭酸カリウム（８．０ｇ）を、水（９０ｍｌ）およびアセトン（４０ｍｌ）中の２，２−ジメトキシエチルアミンの溶液に室温で加えた。反応混合物を氷−水浴で冷却し、アセトン（７０ｍｌ）中に溶解した４−ブロモベンジルクロライド（１６．４ｇ）を、９０分にわたって滴下した。撹拌反応混合物を室温に加温した。さらに２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）中に抽出し、合した有機物をを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、アミドを灰白色固体として得た（１８．５ｇ）．ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２８９（ＭＨ＋）。
工程２：２−（４−ブロモフェニル）−オキサゾール
Ｄ１７工程１の生成物をイートン（Ｅａｔｏｎ）試薬（２００ｍｌ）中に懸濁させ、反応混合物を、アルゴンでパージし、２４０℃で９時間加熱した。ついで、混合物を冷却し、室温で６５時間撹拌した。粗混合物を分析し氷（１Ｌ）に注ぎ、１時間撹拌した。混合水溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて灰色粉末を得た。この粗固体を、ＴＨＦ（３００ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中に溶解し、ヒューニッヒ塩基（２１．１ｍｌ）を加えた。ＭＰ−カルボネート樹脂（４０．１ｇ）およびＰＳ−チオフェノール樹脂（６９．７ｇ）を反応混合物中に懸濁させ、これを２４時間撹拌した。懸濁濾過し、および固相樹脂を、１：１ ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（３×６００ｍｌ）で溶出し、合した有機物を蒸発させて、標題化合物（Ｄ１７）白色固体として（９．０ｇ）得た。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２２５（ＭＨ＋）
記載１８
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１８）
工程１：５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸
５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（５．０ｇ）を、濃ＨＣｌ（７５ｍｌ）中で４．５時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、沈殿を濾過して、副標題化合物を白色固体として得た（３．５ｇ）。濾液をジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）に抽出し、溶媒を蒸発させて、副標題化合物の第２のクロップを得た（１．３０ｇ）。
工程２：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ピリジンカルボキサミド
Ｄ１８工程１の生成物を、ＤＭＦ（７０ｍｌ）中のＥＤＣ（１．１０ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．４６ｇ）、ＨＯＢＴ（０．５０ｇ）およびトリエチルアミン（２．１０ｍｌ）の溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に再び溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、粗カルボキサミドを得た。クロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、０〜１００％で溶出］により精製することにより、標題化合物（Ｄ１８）（０．５８ｇ）を得た。
記載１９−２６（Ｄ１９−２６）
記載１９−２６を、５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（記載１８、工程１）および適当なアミンから、記載１８、工程２の方法を用いて調製した。
Figure 2006528147
記載２７
６−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジンカルボン酸
塩酸塩（Ｄ２７）
工程１：６−｛４−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジンカルボン酸エチル
４−（４−ピペリジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４）（１．７ｇ）、炭酸カリウム（１．５ｇ）および６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（１．０ｇ）を、６０℃アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗生成物を得、これをクロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の１０％ＮＨ３、０〜１０％）で溶出］に付して、副標題化合物（１．４３ｇ）を得た。
工程２：６−［４−（４−ピペリジニルオキシ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジンカルボン酸エチル
Ｄ２７工程１（１．４３ｇ）の生成物を、３０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（６５ｍｌ）中で一晩撹拌した。反応物を蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。高減圧下で乾燥した後、副標題化合物を白色固体として得た（１．０４ｇ）。
工程３：６−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジンカルボン酸エチル
Ｄ２７工程２（０．５２ｇ）の生成物を、記載５の方法に従って、ＤＣＭ中のシクロブチルケトン（０．２４ｍｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウムで、トリエチルアミン（０．３０ｍｌ）の存在下で処理して、副標題化合物（０．４０ｇ）を得た。
工程４：６−（４−｛［１−（シクロブチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩
Ｄ２７工程３（０．２ｇ）の生成物をジオキサン（１５ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸（３．５ｍｌ）を加え、反応物を１００℃で一晩加熱した。ついで、反応混合物を蒸発させて（トルエンと同時に蒸発させる×３）、標題化合物（Ｄ２７）（０．１８ｇ）を得た。
記載２８
６−（４−｛［１−（イソプロピル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩（Ｄ２８）
工程１：６−｛４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジンカルボン酸エチル
Ｄ２７工程２（０．５２ｇ）の生成物を、ヨウ化イソプロピル（０．３ｍｌ）および炭酸カリウム（０．２２ｇ）を含有するアセトニトリル（４ｍｌ）中に溶解し、１２０℃で４５分間加熱した。反応物を蒸発させ、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×３０ｍｌ）で洗浄し、ブライン（３０ｍｌ）、ついで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、副標題化合物（０．４５ｇ）を得た。
工程２：６−（４−｛［１−（イソプロピル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩
Ｄ２８工程１（０．４５ｇ）の生成物をジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸（７ｍｌ）を加え、反応物を１００℃で一晩加熱して（トルエンと同時蒸発させて（×３）、標題化合物（Ｄ２８）（０．４１ｇ）を得た。
記載２９
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボニルクロライド塩酸塩（Ｄ２９）
工程１：５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボン酸メチル
アセトニトリル（４．５ｍｌ）中の１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．５ｇ）、５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル（０．４３ｇ）および炭酸カリウム（０．５８ｇ）を、マイクロ波で１２０℃に５分間の間加熱した。ついで、反応混合物をＳＣＸカラム（１０ｇ）に充填し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、ついでメタノール中の２Ｍのアンモニア（１００ｍｌ）で溶出し、蒸発させて副標題化合物（０．７０ｇ）を得た。
工程２：５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボン酸塩酸塩
Ｄ２９工程１（０．６５ｇ）の生成物を濃塩酸（３０ｍｌ）中に溶解し、１００℃で１．５時間加熱した。ついで、反応物を蒸発させて最小限にし、高減圧下で乾燥して副標題化合物（０．６７ｇ）を得た。
工程３：５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボニルクロライド塩酸塩
Ｄ２９工程２（０．６７ｇ）の生成物を塩化チオニル（１０ｍｌ）中に溶解し、２．５時間加熱還流した。ついで、反応混合物を蒸発させて（ＤＣＭと同時に蒸発させる×３）、標題化合物（Ｄ２９）（０．７ｇ）を得た。
記載３０
５−｛４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボニルクロライド塩酸塩（Ｄ３０）
１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）から、記載２９工程１−３の方法に従って標題化合物（Ｄ３０）を調製した。
記載３１−３４（Ｄ３１−３４）
記載３１−３４を、溶媒としてＤＣＭ中のＥＤＣ（１．３等量）、ＨＯＢＴ（１．０等量）、ＤＩＰＥＡ（３等量）を用いて、６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸および適当なアミン（２等量）から記載１８工程２の方法と同様の方法を用いて調製した。
Figure 2006528147
記載３５−３６（Ｄ３５−３６）
記載３５および３６を、溶媒としてＤＭＦ中のＥＤＣ（１．３等量）、ＨＯＢＴ（１．０等量）、トリエチルアミン（４等量）を用いて、４−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸および、それぞれイソプロピルアミンおよびピペリジンから、記載１８工程２の方法と類似の方法を用いて調製した。
Figure 2006528147
記載３７
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（Ｄ３７）
２−アミノ−５−トリフルオロメチルピラジン（Ｍｉｅｓｅｌ、米国特許第４２９３５５２号）を５−トリフルオロメチルピラジン−２−オン（Ｆｉｔｚｊｏｈｎ、ＥＰ４０８１９６）に変換した。５−トリフルオロメチルピラジン−２−オン（０．５ｇ）を、１滴の濃Ｈ２ＳＯ４を含有するＰＯＣｌ３（３ｍｌ）中で３時間加熱還流した。冷却した混合物を氷に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を添加することによりｐＨ５とし、ジエチルエーテルで抽出した（３×）。エーテル抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（Ｄ３７）を淡黄色油（０．２ｇ）として得、これは、さらに精製することなく用いるのに十分な純度であった。１Ｈ ＮＭＲδ［ＣＤＣｌ３］：８．７６（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ）。
記載３８
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｄ３８）
フッ化カリウム（１．７７ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５．７９ｇ）の混合物を撹拌し、ヒートガンを用いて、減圧下（約１ｍｍ）で２０分間加熱した。冷却した後、ジエチルホルムアミド（２０ｍｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（２０ｍｌ）を、ついで、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４．１ｍｌ）および５−ブロモ−２−ヨウドピリミジン（６．５ｇ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、ついで、褐色溶液を６Ｎのアンモニア溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、抽出物を飽和水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ペンタン中２０〜５０％ジクロロメタンで溶出）に付して、標題化合物（Ｄ３８）を白色固体として得た（２．４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．９７（２Ｈ，ｓ）。
記載３９
５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ３９）
５−ブロモ−２−シアノピリジン（９５．０ｇ、０．５１９ｍｏｌ）を、濃塩酸（６５０ｍｌ）に、室温で撹拌しながら２分間にわたって滴下した。溶液を、室温で２５分間撹拌し、ついで、１１０℃で４．５時間アルゴン雰囲気下で加熱した。ついで、溶液を室温に４時間冷却し、得られた白色結晶を濾過し、脱イオン化水（４×２００ｍｌ）で洗浄した。ついで、固体をトルエン（５００ｍｌ）中に懸濁させ、混合物を蒸発させて、乾燥させた。これをさらにトルエン（５００ｍｌ）で繰り返し、得られた白色粉末を減圧下５０℃で１８時間乾燥して、標題化合物（Ｄ３９）（７４．４ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅイオン）２００および２０２（Ｍ−Ｈ−）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
記載４０
５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４０）
ｔｅｒｔ−ブタノール（６８０ｍｌ）およびピリジン（１９０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ３９）（６８．０ｇ）の懸濁液に、０．５時間、アルゴン雰囲気下室温で激しく撹拌した。ついで、４−トルエンスルホニルクロライド（１５３．７ｇ）を、１０分間にわたって滴下し、粘性の白色混合物を得、これをゆっくりと２時間にわたって溶解し、暗褐色溶液を得た。室温で４．５時間後、反応混合物をゆっくりと撹拌しながら、水（１ｌ）中の飽和炭酸水素ナトリウム（１３６ｇ）水溶液に加えた。撹拌を室温で１８時間続けた。ついで、生成物をジエチルエーテル（２×１Ｉ）に抽出し、合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して固体を得た。これをトルエン（１ｌ）で処理し、混合物を蒸発させて、乾燥させた。これをトルエン（２×１ｌ）でさらに２回繰り返して桃色固体を得、これを減圧下で一晩乾燥して、８０．０ｇの生成物を得た。アセトン／水から再結晶して、純粋な標題化合物を得た。（Ｄ４０）（６６．８ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）２８１（ＭＮａ＋）。１Ｈ ＮＭＲδＣＤＣｌ３：８．７９（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｓ），１．６４（９Ｈ，ｓ）。
記載４１
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４１）
乾燥トルエン（３２５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４０）（２０．６ｇ）、１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（１９．０ｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２．９８ｇ）および炭酸セシウム（１３０．０ｇ）を脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。ついで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０８ｇ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で、１８時間１０５℃で加熱した。さらに、（±）−ＢＩＮＡＰ（１．０ｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３６ｇ）を加え、３時間加熱し続けた。混合物を冷却し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、セライトのパッドをにより濾過した。濾液を蒸発させて、乾燥し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ＤＣＭ中０−４％（メタノール中２ＭのＮＨ３）で溶出］に付して、標題化合物（Ｄ４１）（２１．０５ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４１６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδＣＤＣｌ３：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｍ），１．８１−２．０８（９Ｈ，ｍ），１．５４−１．７６（１６Ｈ，ｍ）。
記載４２
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボン酸トリフルオロ酢酸（Ｄ４２）
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４１）（１９．９６ｇ）を、９５：５のＴＦＡ：水（２００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。ついで、蒸発させて、乾燥し、残渣をトルエンで処理し、再び蒸発させた。この方法を５回以上繰り返し、ＴＦＡの除去を確実にした。得られた黄褐色固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、ついで、一晩４０℃で乾燥して、トリＴＦＡ塩（Ｄ４２）（３２．１１ｇ、９５％）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３６０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），３．５８−３．９０（５Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１７（５Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．８１（３Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｍ）。
記載４３
１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ４３）
工程１：４−（｛１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−ピペリジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４）（３．１ｇ）、（１Ｒ）−１−メチルプロピルメタンスルホネート（Burns et al., J Am: Chem. Soc., 1997, 119, 2125）（２．０ｇ）および炭酸カリウム（１．８ｇ）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）／ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、９５℃で一晩加熱した。ついで、反応混合物を炭酸カリウムのプラグを通して濾過した。濾液を蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に再溶解し、飽和炭酸カリウム溶液（３×７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ついで、クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の１０％のＮＨ３、０〜１０％で溶出］により精製して、副標題化合物（１．７３ｇ）を得た。
工程２：１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン
Ｄ４３、工程１（１．７３ｇ）の生成物をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）を桑うぇ、反応物を室温で７時間撹拌した。ついで、反応混合物を最小限に蒸発させて、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物（Ｄ４３）を黄色油として得た（０．９７ｇ）。
記載４４
１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ４４）
４−（４−ピペリジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４）（３．１ｇ）および（１Ｓ）−１−メチルプロピルメタンスルホネート（Burnsetal., JAm. Chem. Soc., 1997, 119, 2125）（２．０ｇ）から、記載４３工程１および２の方法に従って標題化合物（Ｄ４４）を調製し、黄色油として得た（１．１ｇ）。
記載４５
４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４５）
４−（４−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１）（５ｇ）を（ブロモメチル）シクロプロパン（１５ｇ）で処理し、得られた溶液を油浴中で９０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、トルエン（２×３０ｍｌ）から蒸発させて乾燥し、残渣をジエチルエーテル（２×８０ｍｌ）でトリチュレートした。残渣をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、粒状ボロヒドリドナトリウム（３ｇ）をアルゴン雰囲気下で加えて処理した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、アセトン（２０ｍｌ）を加え、撹拌をさらに１５分間続けた。反応溶液を蒸発させて乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム溶液間で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸カリウム溶液およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。蒸発させた後、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、ギ酸アンモニウム（１２ｇ）で処理し、混合物を簡単に脱気した。ついで、１０％のＰｄ／Ｃ（６０％湿ったペースト；４ｇ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で穏やかに加熱還流した。ついで、混合物を冷却し、セライトにより濾過した。濾液を蒸発させて乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム溶液間で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸カリウム溶液およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濾過し、蒸発させて粗標題化合物（Ｄ４５）をガムとして得た（４ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３８４（ＭＮａ２ ＋），３６１（ＭＮａ＋），３４０（ＭＨ２ ＋）および３３８（Ｍ＋）。
記載４６
１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ４６）
４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４５）（５．３ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）を加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌した。ついで、反応混合物を蒸発させて、ＤＣＭ（１００ｍｌ）および飽和炭酸カリウム（７０ｍｌ）間で分配した。ＤＣＭ層を飽和炭酸カリウム（２×７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ４６）を淡黄油として得た（３．４３ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）２３９（ＭＨ＋）。
記載４７
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（Ｄ４７）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１ｇ）を、無水酢酸（１ｍｌ）で処理した。３０分後、反応物を５０℃に２時間加熱した。ついで、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの段階勾配］に付して、標題化合物（Ｄ４７）を固体として得た（０．８ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）２３２および２３４（ＭＨ＋）。
記載４８
１−（４−フルオロベンゾイル）−アゼチジン（Ｄ４８）
４−フルオロ安息香酸およびアゼチジンから、記載７と同様の方法で標題化合物（Ｄ４８）を調製した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）１８０（ＭＨ＋）
記載４９
２−（１−アゼチジニルカルボニル）−５−ブロモピリジン（Ｄ４９）
５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（記載１８、工程１の生成物）およびアゼチジンから、記載１８、工程２の方法を用いて、標題化合物（Ｄ４９）を調製した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）２４０、２４２（ＭＨ＋）
記載５０
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ５０）
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５．２７ｇ）を、塩化チオニル（５０ｍｌ）中で４時間加熱還流し、ついで、冷却した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２×）と再び蒸発させて淡黄褐色油として酸クロライドを得た。これを激しく撹拌した氷冷濃アンモニア水（５０ｍｌ）に滴下し、滴下が完了して５分間、混合物を撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合した有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、４−ブロモ−２−フルオロベンズアミドを白色固体として得た（４．７２ｇ）。この物質およびジメチルホルムアミドジメトキシアセタール（１７ｍｌ）を、１２０℃で２時間一緒に撹拌した。反応物を室温に冷却し、液体を減圧下で蒸発させて褐色ガムを得、飽和炭酸水素ナトリウムおよびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させてガムを得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、アシルアミジン中間体をガムとして得、これを減圧下で固体化した（４．１５ｇ）。１ＮのＮａＯＨ溶液（２３．５ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３２ｇ）を加え、ジオキサン（２３．５ｍｌ）、ついで、ＡｃＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温んで３０分間、ついで、９０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水に注いだ。固体ＮａＨＣＯ３を添加することによりｐＨを９に調節し、沈殿した生成物を濾過により回収した。フィルターを水で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥して、標題化合物（Ｄ５０）を灰褐色固体（２．８２ｇ）として得た。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５７および２５９（ＭＨ＋）。
記載５１
５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ５１）
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１０．０９ｇ）を、塩化チオニル（１００ｍｌ）中で４時間加熱還流し、ついで、冷却した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭと再び蒸発させて（２×）、淡褐色油として酸クロライドを得た。これを激しく撹拌した、氷冷濃アンモニア水（１００ｍｌ）に加え、沈殿した生成物を濾過により回収し、フィルターを水で洗浄し、減圧下４０℃乾燥して、４−ブロモ−３−フルオロベンズアミドを白色固体として得た（９．１３ｇ）。この物質およびジメチルホルムアミドジメトキシアセタール（２７ｍｌ）を、１２０℃で２時間一緒に加熱した。反応物を室温に冷却し、液体を減圧下で蒸発させて褐色油を得、飽和炭酸水素ナトリウムおよびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し蒸発させて、アシルアミジン中間体をガムとして得、減圧下で一晩固体化した（１２．３ｇ）。この中間体を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（７４．２ｍｌ）、ジオキサン（７５ｍｌ）および氷酢酸（９５ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１６ｇ）の溶液で処理した。反応混合物を、９０℃で３時間加熱し、３０分間室温で撹拌した。結晶の最初のクロップを冷却して濾過し、減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物（Ｄ５１）（５．５ｇ）を得た。濾液を結晶の（２．１ｇ）第２のクロップを得た。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５７および２５９（ＭＨ＋）。
記載５２
５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５２）
記載４１と類似の方法で、１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）（０．３７７ｇ）および５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４０）（０．４３ｇ）から、標題化合物（Ｄ５２）を調製した。この化合物を淡黄色固体として単離した（０．３９ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４２６（Ｍ＋Ｎａ＋）、４０４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），３．６８−３．６２（３Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．４，３．８Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８，３．２Ｈｚ），２．８−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２８−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６２（９Ｈ，ｓ）および１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
記載５３
５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ５３）
記載４２と類似の方法で、５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５２）から、標題化合物（Ｄ５３）を調製した。この化合物を、明るい黄色固体として単離した（０．３３ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３４８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３８−９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），８．３７（１Ｈ，ａｐｐｔｒ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），３．７８−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．０９−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．９８−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．４８（３Ｈ，ｍ）および１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
記載５４
５−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ５４）
５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（記載１８、工程１の生成物）およびシクロブチルアミンから、記載１８、工程２の方法を用いて、標題化合物（Ｄ５４）を調製した。
実施例１
６−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（Ｅ１）
Figure 2006528147
 ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン二塩酸塩（Ｄ２）（０．２５ｇ）を、２−クロロ−５−シアノ−ピリジン（０．２３ｇ）および炭酸カリウム（０．２３ｇ）で処理した。反応物を１００℃で３時間加熱し、ついで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、蒸発させ、質量指定オートプレップＨＰＬＣ系でアリコートを得た。正しい質量を有するフラクションを合し、トルエンから蒸発させ、少量のＥｔＯＡｃ中に溶解し、ついで、ＨＣｌ（１ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を加えた。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（Ｅ１）を固体として得た（２３ｍｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３２９（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）１．３７（６Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｍ），２．０６（４Ｈ，ｍ），２．３（１Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｍ），３．５（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），および８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
実施例２
６−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（Ｅ２）
Figure 2006528147
 工程１：４−｛［１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−ピペリジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４）（０．１１８ｇ）を、炭酸カリウム（０．０６９ｇ）を含有するＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の２−クロロ−５−シアノ−ピリジン（０．０５７３ｇ）と、６０℃で４時間反応させた。ついで、反応物を最小限の量まで蒸発させて、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を蒸発させて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、副標題化合物を油として得、静置して結晶化させた（０．１９１ｇ）。
工程２：６−［４−（４−ピペリジニルオキシ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＥ２工程１（０．１９１ｇ）の生成物に、ジオキサン中のＨＣｌ（５ｍｌ、４Ｍ）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒をＤＣＭから蒸発させて、副標題化合物（０．１４１ｇ）を得た。
工程３：６−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＥ２工程２（０．１４１ｇ）の生成物に、トリエチルアミン（０．２０５ｍｌ）およびシクロブチルケトン（０．０７３ｍｌ）を加え、５分後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．２０８ｇ）を加えた。２日後、反応物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸カリウム溶液（２×１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％］に付した。残渣をトルエンから蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解して、ＨＣｌ（０．５ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を加えた。これを蒸発させ、アセトンから同時に蒸発させ（３×）、ついで、アセトン−ジエチルエーテルからトリチュレートして、標題化合物（Ｅ２）（０．０６３ｇ）を得た。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３４１（ＭＨ＋）、１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−２（７Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｍ），３．７（４Ｈ，ｍ），４．０（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８および９．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｍ）および８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例３
４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝ベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ３）
Figure 2006528147
 工程１：４−｛４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝ベンゾニトリル
４−（４−ピペリジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４）（０．３４０ｇ）を、炭酸カリウム（０．３３１ｇ）を含有するＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の４−フルオロベンゾニトリル（０．２１８ｇ）と１２０℃で５時間反応させた。ついで、反応物を最小限の量まで蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×３０ｍｌ）、飽和ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発させて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、副標題化合物を淡黄色固体として得た（０．４２２ｇ）。
工程２：４−｛４−［（４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝ベンゾニトリル塩酸塩
メタノール（１０ｍｌ）中のＥ３工程１（０．４２２ｇ）の生成物に、ジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍｌ、４Ｍ）を加えた。３時間後、溶媒を蒸発させて、副標題化合物（０．４６６ｇ）を得た。
工程３：４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝ベンゾニトリル塩酸塩
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＥ３工程２の生成物（０．１５０ｇ）に、トリエチルアミン（０．０７７ｍｌ）およびシクロブチルケトン（０．０７０ｍｌ）を加え、５分後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１９７ｇ）を加えた。１８時間後、反応物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３溶液（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］に付した。遊離塩基生成物をトルエンから蒸発させ、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解して、ＨＣｌ（１ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を加えた。これを蒸発させ、アセトン（３×）から同時に蒸発させ、ついで、アセトンから再結晶して、標題化合物（Ｅ３）（０．０６３ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３４０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７５（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５７−３．４６（６Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより覆われている），３．３８−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．５７（９Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ）。
実施例４
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ４）
Figure 2006528147
 ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン二塩酸塩（Ｄ２）（０．２５ｇ）を、４−フルオロベンゾニトリル（０．２ｇ）および炭酸カリウム（０．２３ｇ）で処理した。反応物を１００℃で３時間加熱し、ついで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、蒸発させ、アリコートを質量指定オートプレップＨＰＬＣシステムで処理した。正確な質量を有するフラクションを合し、トルエンから蒸発させ、少量のＥｔＯＡｃ中に溶解し、ついで、ＨＣｌ（１ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を添加した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ついで減圧下で乾燥して、標題化合物（Ｅ４）を固体として得た（２８ｍｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３２８（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２３（６Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｍ），４．２（２Ｈ，Ｈ２Ｏにより覆われている），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
実施例５
４−［（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝フェニル）カルボニル］モルホリン塩酸塩（Ｅ５）
Figure 2006528147
 １−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．２５０ｇ）、４−（４−フルオロベンゾイル）−モルホリン（Ｄ７）（０．３３０ｇ）および無水炭酸カリウム（０．２９０ｇ）を、５ｍｌのＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙのマイクロ波バイアルに加え、そこにＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加えた。バイアルをシールし、ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器中２３０℃で３０分間加熱した。粗反応混合物をＳＣＸカートリッジ（２０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついで、ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３（８０ｍｌ）に通した。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製し、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した遊離塩基生成物をＨＣｌ（１ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理し、ついで蒸発させ、アセトンから同時に蒸発させ（３×）、標題化合物（Ｅ５）を結晶性固体として得た（０．１２５ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４２８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７（１Ｈ，ｓ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），６．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６），３．７５−３．３０（２０Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより覆われている），３．２０−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．０８−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．８１−１．４５（３Ｈ，ｍ）。
実施例６
４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（Ｅ６）
Figure 2006528147
 １−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．１００ｇ）、４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｄ８）（０．０８８ｇ）および無水炭酸カリウム（０．１２１ｇ）を、５ｍｌのＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波バイアルに加え、そこにＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。バイアルをシールし、ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器で、２３０℃で３０分間加熱した。粗反応混合物を、ＳＣＸカートリッジ［２０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついで、ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３（８０ｍｌ）で溶出］に通した。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製し、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に遊離塩基生成物をＨＣｌ（１ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理し、ついで蒸発させ、アセトン（３×）から同時に蒸発させ、標題化合物（Ｅ６）を結晶性固体として得た（０．０７４ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２，２．８），７．０４（２Ｈ，ｓ），４．３２−２．８１（１１Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより覆われている），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．４０（１０Ｈ，ｍ）。
実施例７−１４（Ｅ７−Ｅ１４）
実施例６と同様の方法で、１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）または１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）のいずれかおよび適当な４−フルオロベンズアミド（Ｄ７−Ｄ１１）から実施例７−１４を調製した。すべての化合物が構造と一致した１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
Figure 2006528147
実施例１５
Ｎ−（３−クロロプロピル）−４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝ベンズアミド塩酸塩（Ｅ１５）
Figure 2006528147
 １−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．１００ｇ）、１−（４−フルオロベンゾイル）−アゼチジン（Ｄ４８）（０．０９８ｇ）および無水炭酸カリウム（０．１２１ｇ）を、５ｍｌのＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波バイアルに加え、そこにＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。バイアルをシールし、ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器中で、２３０℃で３０分間加熱した。粗反応混合物を、ＳＣＸカートリッジ［２０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついで、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の２ＮのＮＨ３］に通した。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製して、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した遊離塩基アゼチジン生成物をＨＣｌ（１ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理し、ついで蒸発させ、アセトン（３×）から同時に蒸発させ、標題化合物（Ｅ１５）を結晶性固体として得た（０．０９０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．７４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５，２．８），７．０５（２Ｈ，ｓ），４．１０−３．４４（６Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより覆われている），３．４０−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．１９−３．００（３Ｈ，ｍ），２．８９−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．８１（７Ｈ，ｍ），１．７９−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．４０（２Ｈ，ｍ）。
実施例１６
１−シクロブチル−４−（｛１−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］−４−ピペリジニル｝オキシ）ピペリジン塩酸塩（Ｅ１６）
Figure 2006528147
 ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６４ｇ）を、トルエン（２ｍｌ）中の１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．１０５ｇ）、４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−オキサゾール（Ｄ１２）（０．０９５ｇ）およびアセテート（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ）の溶液に加えた。反応物を６０℃に４時間、ついで４０℃で１．５時間、ついで５５℃でさらに１６時間加熱した。反応混合物をトルエン（５ｍｌ）で希釈し、Ａｒｇｏｎａｕｔ ＭＰ−ＮＣＯ樹脂（１ｇ）を加え、混合物を１時間５５℃で撹拌した。反応混合物をシリカ上に直接充填し、クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製した。精製した残渣をトルエンから蒸発させ、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、これにＨＣｌ（１ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を加えた。溶媒を蒸発させ、標題化合物（Ｅ１６）（０．０５６ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３９６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７１（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．４３（４Ｈ，ｍ），４．０５−３．５０（６Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより覆われている），３．３８−３．１０（４Ｈ，ｍ），２．９１−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．５８（１１Ｈ，ｍ）。
実施例１７
１−（１−メチルエチル）−４−（｛１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４−ピペリジニル｝オキシ）ピペリジン塩酸塩（Ｅ１７）
Figure 2006528147
 ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５８ｇ）を、トルエン（３ｍｌ）中の１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）（０．１０ｇ）、５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ１６）（０．０９６ｇ）およびアセテート（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ）の溶液に加えた。反応物を６０℃で６時間加熱し、ついで、アセテート（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ）をさらに加え、ついで、７０℃でさらに１６時間加熱した。反応混合物をトルエン（５ｍｌ）で希釈し、Ａｒｇｏｎａｕｔ ＭＰ−ＮＣＯ樹脂（１ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。蒸発した後、粗残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカートリッジ［１０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついでＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３（８０ｍｌ）］に通した。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製し、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した遊離塩基生成物をＨＣｌ（１ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理し、ついで蒸発させて、標題化合物（Ｅ１７）（０．０５４ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０５（１Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９０−３．６１（４Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより覆われている），３．４７−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｍ），３．０６−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１２−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｍ）。
実施例１８−２８（Ｅ１８−Ｅ２８）
実施例１７と同様の方法で、１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）または１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）のいずれか、および適当な４−ブロモフェニル前駆体（Ｄ１２−Ｄ１７または市販されている）から、実施例１８−２８を調製した。すべての化合物は、その構造と一致する１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
Figure 2006528147
実施例２９−３０（Ｅ２９−Ｅ３０）
１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）または１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）のいずれか、および市販されている５−（４−フルオロフェニル）−オキサゾールから、実施例６と同様の方法で、実施例２９−３０を調製した。すべての化合物は、その構造と一致する１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
Figure 2006528147
実施例３１
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ピリジンカルボキサミド塩酸塩（Ｅ３１）
Figure 2006528147
 酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５０ｇ）を、アルゴンを満たした丸底フラスコに加え、ついでトルエン（２ｍｌ）を加えた。１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．１００ｇ）、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１８）および２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（０．００５ｇ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。粗反応混合物をＳＣＸカートリッジ［２０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついで、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の２ＮのＮＨ３］に通した。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製し、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した遊離塩基生成物を、ＨＣｌ（１ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理し、ついで蒸発させて標題化合物（Ｅ３１）（０．０８５ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３８７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９２（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｍ），４．５９−３．４９（５Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより覆われている），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｍ），２．２０−１．４２（１１Ｈ，ｍ）。
実施例３２−３７（Ｅ３２−３７）
実施例３１と同様の方法で、１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）または１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）のいずれか、および適当な２−ピリジン−カルボキサミド前駆体（Ｄ１８およびＤ２４−Ｄ２６）から、実施例３２−３７を調製した。すべての化合物は、その構造と一致する１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
Figure 2006528147
実施例３８
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド塩酸塩（Ｅ３８）
Figure 2006528147
 １−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．１５０ｇ）、５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１９）（０．２０３ｇ）および無水炭酸カリウム（０．１７４ｇ）を、５ｍｌのＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波バイアルに加え、ここにＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。バイアルをシールし、ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器中で、２５０℃で３０分間加熱した。粗混合物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカートリッジ［１０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついでＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の２ＮのＮＨ３］に通した。溶出した混合物を蒸発させ、ついでクロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製して、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した遊離塩基生成物を、ＨＣｌ（１ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理し、ついで蒸発させ、標題化合物（Ｅ３８）（０．０１５ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｍ），２．０９−１．７８（１０Ｈ，ｍ），１．７４−１．５２（６Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより覆われている）。
実施例３８Ａ
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ３８Ａ）
塩化オキサリル（２９．０ｇ）を、ＤＭＦ（３滴）を含有するＤＣＭ（８００ｍｌ）中の５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボン酸トリフルオロ酢酸（Ｄ４２）（３２．０ｇ）の懸濁液に、撹拌しながら室温で滴下した。得られた溶液を、室温で１．５時間撹拌し、ついで蒸発させて、乾燥させた。ついで、残渣をＤＣＭから再び蒸発させ、暗緑色油性固体を得、ついで、これをＤＣＭ（３００ｍｌ）中に再懸濁させ、ＴＨＦ（１３７ｍｌ）中のメチルアミンの２Ｍ溶液に、３０分にわたって０〜５℃で加えた。得られた混合物を０〜５℃で１．５時間撹拌し、ついで、蒸発させて、乾燥させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（５００ｍｌ）間で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（４×１００ｍｌ）で再抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物（２１ｇ）を得た。ＤＣＭ中の０〜４％（メタノール中の２ＭのＮＨ３）で溶出するシリカクロマトグラフィーによりこれを精製した。この精製物質（１４．１５ｇ）をＤＣＭ（３００ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸カリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で再抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。熱ジエチルエーテル／酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物（Ｅ３８Ａ）を白色結晶として得た（８．３５ｇ）。ｍｐ＝１０９．７℃。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３７３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδＣＤＣｌ３：８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｍ），１．８０−２．０６（９Ｈ，ｍ），１．６７（７Ｈ，ｍ）。
実施例３９−４６（Ｅ３９−４６）
１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）または１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）のいずれか、および適当な２−ピリジン−カルボキサミド前駆体（Ｄ２０−２３）から、実施例３８と同様の方法で実施例３９−４６を調製した。遊離塩基化合物を塩酸塩に変換し、これは構造と一致する１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
Figure 2006528147
実施例４０Ａ
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ４０Ａ）
Figure 2006528147
 塩化オキサリル（１．８７ｇ）を、ＤＭＦ（１滴）を含有するＤＣＭ（１００ｍｌ）中の５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボン酸トリフルオロ酢酸（Ｄ４２）（２．５ｇ）の懸濁液に、室温で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、ついで蒸発させて、乾燥させた。ついで、残渣をＤＣＭから２回蒸発させて、暗緑色油性固体として酸クロライドを得た。ついで、油の一部（０．６２ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に再び懸濁させ、ＴＨＦ（７．５ｍｌ）中のエチルアミンの２Ｍ溶液に、０〜５℃で１５分にわたって滴下した。得られた混合物を２．０時間室温で撹拌し、ついでシリカ（２０ｇカートリッジ）上に直接充填し、クロマトグラフィー［シリカゲル、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％］により精製した。純粋なフラクションをプールして、標題化合物（Ｅ４０Ａ）を淡褐色粉末として得た（０．１４ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３８７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｍ），１．８７−１．５５（１６Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ）。
実施例４２Ａ
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−プロピル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ４２Ａ）
Figure 2006528147
 実施例４０Ａからの酸クロライドの一部（０．６２ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のプロピルアミン（１．２４ｍｌ）の溶液に、０〜５℃で１５分にわたって滴下した。得られた混合物を室温で２．０時間撹拌し、ついで、シリカ（２０ｇカートリッジ）上に直接充填し、クロマトグラフィー［シリカゲル、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］に付した。純粋なフラクションをプールして標題化合物（Ｅ４２Ａ）を淡褐色粉末として（０．２５ｇ）得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４０１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｍ），２．０６−１．５４（１８Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）。
実施例４４Ａ
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ４４Ａ）
Figure 2006528147
 実施例４０からの酸クロライドの一部（０．６２ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁させ、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のイソプロピルアミン（１．２４ｍｌ）の溶液に０〜５℃で１５分にわたって滴下した。得られた混合物を室温で２．０時間撹拌し、ついで、シリカ（２０ｇカートリッジ）上に直接充填し、クロマトグラフィー［シリカゲル、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％］に付した。純粋なフラクションをプールして、標題化合物（Ｅ４４Ａ）を淡褐色粉末として得た（０．２０ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４０１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｍ），２．０７−１．５３（１６Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
実施例４７
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（Ｅ４７）
Figure 2006528147
 １−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．２１０ｇ）、５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（０．１９４ｇ）および無水炭酸カリウム（０．２４４ｇ）を、５ｍｌのＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波バイアルに加え、これにＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。バイアルをシールし、ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器中で、１４０℃で１５分間加熱した。反応混合物を蒸発させて乾燥し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を、ついでＡｒｇｏｎａｕｔ ＭＰ−ＮＣＯ樹脂（１．０ｇ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。粗混合物を、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついでＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の２ＮのＮＨ３）に通した。溶出した混合物を蒸発させ、トルエン（２０ｍｌ）から再び蒸発させた。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］に付して、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した遊離塩基生成物をＨＣｌ（１ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理し、ついで蒸発させて、標題化合物（Ｅ４７）（０．１０ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３４１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．４８（６Ｈ，ｍ），３．３１−３．１０（３Ｈ，ｍ），２．８９−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３８−１．４１（１４Ｈ，ｍ）。
実施例４８
１−（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝フェニル）エタノン塩酸塩（Ｅ４８）
Figure 2006528147
 ４’−ブロモアセトフェノン（０．１０２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２５ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０５９ｇ）を、脱気したジオキサン（５ｍｌ）に加えた。１５分後、１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．１０ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６１ｇ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間、１００℃で１時間加熱した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈した後、粗混合物を、ＳＣＸカートリッジ［１０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついでＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の２ＮのＮＨ３］に通した。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］に付し、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の遊離塩基生成物をＨＣｌ（１ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理し、ついで蒸発させて標題化合物（Ｅ４８）（０．１０ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３５７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２），７．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８），３．７８−３．４６（５Ｈ，ｍ），３．３５−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．８７−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．８１（５Ｈ，ｍ），１．７８−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．５７−１．４２（２Ｈ，ｍ）。
実施例４８Ａ
１−（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝フェニル）エタノン（Ｅ４８Ａ）
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の４−フルオロアセトフェノン（０．２１ｇ）、１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．２５ｇ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ）を、１６０℃で１５分間、マイクロ波反応器中で加熱した。ついで、反応物をＳＣＸカラム（１０ｇ）上に直接充填し、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）で洗浄し、ついで、ＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニア溶液（６０ｍｌ）で抽出した。蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル（２０ｇカートリッジ）、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製した。純粋なフラクションを蒸発させて、標題化合物（Ｅ４８Ａ）を淡黄色固体として得た（０．３８ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３５７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．５５（１６Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより覆われている）。
実施例４９
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（Ｅ４９）
Figure 2006528147
 ５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（F: Cottet and M. Schlosser, Eur. J. Org: Chem., 2002, 32７）（０．１８７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３４ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０９１ｇ）を、脱気したジオキサン（４ｍｌ）に加えた。１５分後、１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．１５０ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−−ブトキシド（０．０９５ｇ）を加え、反応混合物を１００℃で３時間加熱し、ついで室温で１６時間撹拌した。Ａｒｇｏｎａｕｔ ＭＰ−ＮＣＯ樹脂（０．４ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈した後、粗混合物を、ＳＣＸカートリッジ［１０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついでＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の２ＮのＮＨ３］に通した。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］に付して、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した遊離塩基生成物をＨＣｌ（１ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理し、ついで蒸発させ、標題化合物（Ｅ４９）（０．１０ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７５（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，９．２Ｈｚ），４．３２−３．４４（５Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより覆われている），３．３５−３．０６（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４２−１．４０（１４Ｈ，ｍ）。
実施例５０−５７（Ｅ５０−５７）
６−（４−｛［１−（イソプロピル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩（Ｄ２８）または６−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩（Ｄ２７）のいずれか、および適当なアミンから、ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１；ｖｏｌ：ｖｏｌ）中のＥＤＣ（１．３等量）、ＨＯＢＴ（１．０等量）、トリエチルアミン（６等量）を用いて、記載１８工程２と同様の方法で実施例５０−５７を調製した。すべての化合物は、その構造と一致する１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
Figure 2006528147
実施例５８−６５（Ｅ５８−６５）
実施例３８と同様の方法で、１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）または１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）のいずれか、および適当な６−ピリジン−カルボキサミド（Ｄ３１−３４）から、実施例５８−６５を調製した。反応を２１０℃で３０分間行った。すべての化合物は、その構造と一致する１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
Figure 2006528147
実施例６６−６９（Ｅ６６−６９）
１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）または１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）のいずれか、および適当な２−ピリジン−カルボキサミド（Ｄ３５−Ｄ３６）から、実施例６６−６９と同様の方法で調製した。すべての化合物は、その構造と一致する１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
Figure 2006528147
実施例７０
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミドブタンジオエート（Ｅ７０）
Figure 2006528147
 ５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボニルクロライド塩酸塩（Ｄ２９）（０．１ｇ）およびメチルアミン塩酸塩（０．０５ｇ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中で撹拌した。トリエチルアミン（０．２ｍｌ）を桑うぇ、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ついで、ＤＣＭ溶液をシリカ（１０ｇカートリッジ）上に直接充填し、クロマトグラフィー［シリカゲル、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］に付した。精製した遊離塩基をトルエンから蒸発させ、ついでアセトン中に溶解し、エタノール中の溶液としての１．０モル等量のコハク酸で処理した。溶液を濃縮し、ついで、アセトン（×３）から蒸発させて、標題化合物（Ｅ７０）白色固体として得た（０．０１ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３７４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．１８（５Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．３９（４Ｈ，ｓ，スクシネート），２．００（２Ｈ，ｍ），１．８５（６Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４３（４Ｈ，ｍ）。
実施例７１−７４（Ｅ７１−７４）
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボニルクロライド塩酸塩（Ｄ２９）を、３モル等量の適当なアミンと反応させることにより、実施例７０と同様の方法で実施例７１−７４を調製した。実施例７１の場合において、単離した遊離塩基生成物は、対応するブタン二酸塩に変換することができる。
Figure 2006528147
実施例７５−７９（Ｅ７５−７９）
５−｛４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボニルクロライド塩酸塩（Ｄ３０）を、３モル等量の適当なアミンと反応させることにより、実施例７０と同様の方法で実施例７５−７９を調製した。実施例７５、７８および７９の場合において、単離した遊離塩基化合物は、対応するブタン二酸塩に変換した。すべての化合物は、その構造と一致する１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
Figure 2006528147
実施例８０
５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（Ｅ８０）
Figure 2006528147
 １−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）および５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリルから、実施例４７と同様の方法で標題化合物（Ｅ８０）を調製した。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３２９（ＭＨ＋）。
実施例８１
５−｛４−［（１−メチルエチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（Ｅ８１）
Figure 2006528147
 １−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）および５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジンから、実施例４９と同様の方法で標題化合物（Ｅ８１）を調製した。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７２（ＭＨ＋)
実施例８２
３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン塩酸塩（Ｅ８２）
Figure 2006528147
 ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（A.J. Goodman, S.P. Stanforth and B. Tarbit, Tetrahedron, 1999, 55(52), 15067-15070）（０．０９ｇ）、１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．１０ｇ）および炭酸カリウム（０．１１ｇ）を、マイクロ波で、１２０℃で５分間加熱した。反応物をＳＣＸカラム（１０ｇ）上に直接注ぎ、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）で洗浄し、ついでＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニア溶液（６０ｍｌ）で抽出した。蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル（１０ｇカートリッジ）、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製した。純粋なフラクションを蒸発させ、遊離塩基をＤＣＭ中に溶解し、過剰なジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌでＨＣｌ塩に変換した。溶媒を蒸発させた後、標題化合物（Ｅ８２）を淡褐色固体として得た（０．１６ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．３８（５Ｈ，ｍ），３．３３−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．５７（１０Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ）。
実施例８３
３−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（Ｅ８３）
Figure 2006528147
 １−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）および３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンから、実施例８２と同様の方法で標題化合物（Ｅ８３）を調製した。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７３（ＭＨ＋）。
実施例８４
２−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン塩酸塩（Ｅ８４）
Figure 2006528147
 ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（Ｄ３７）（０．０９ｇ）、１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．１０ｇ）および炭酸カリウム（０．１１ｇ）を、マイクロ波反応器中、１２０℃で５分間撹拌した。反応物をＳＣＸカラム（１０ｇ）上で直接注ぎ、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）で洗浄し、ついでＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニア（６０ｍｌ）で溶出した。蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル（１０ｇカートリッジ）、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製した。精製したフラクションを蒸発させ、遊離塩基をＤＣＭ中に溶解し、過剰のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌでＨＣｌ塩に変換した。溶媒を蒸発させて、標題化合物（Ｅ８４）を淡褐色固体として得た（０．１７ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９４（１Ｈ，ｓ），８．４６（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．３８（５Ｈ，ｍ），３．３５−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．６０（１０Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ）。
実施例８５
２−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン塩酸塩（Ｅ８５）
Figure 2006528147
 １−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンから、実施例８４と同様の方法で標題化合物（Ｅ８５）を調製した。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７３（ＭＨ＋）。
実施例８６
２−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（Ｅ８６）
Figure 2006528147
 ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１１ｇ）、１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．１０ｇ）および炭酸カリウム（０．１１ｇ）を、マイクロ波反応器中、１２０℃で５分間加熱した。反応物をＳＣＸカラム（１０ｇ）に直接注ぎ、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）で洗浄し、ついでＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニア溶液（６０ｍｌ）で溶出した。蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル（１０ｇカートリッジ）、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製した。純粋なフラクションを蒸発させ、遊離塩基をＤＣＭ中に溶解し、過剰のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで、ＨＣＬ塩に変換した。溶媒を蒸発させて、標題化合物（Ｅ８６）を淡褐色固体として得た（０．１２ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３８４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９４（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．０６（７Ｈ，ｍ），２．８７−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．６０（１０Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｍ）。
実施例８７
２−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（Ｅ８７）
Figure 2006528147
 １−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）および２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、実施例８６と同様の方法で標題化合物（Ｅ８７）を調製した。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７２（ＭＨ＋)
実施例８８
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｅ８８）
Figure 2006528147
 ジオキサン（２ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｄ３８）（０．１８ｇ）、１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．１５ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０９ｇ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０．０５４ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９５ｇ）を、マイクロ波反応器中、１２０℃で５分間加熱した。反応物をＳＣＸカラム（１０ｇ）に直接注ぎ、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）で洗浄し、ついでＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニア溶液（６０ｍｌ）で溶出した。蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル（１０ｇカートリッジ）、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製した。所望の生成物を含有するフラクションを蒸発させ、質量指定オートプレップＨＰＬＣにより再び精製して生成物のギ酸塩を得た。ギ酸塩をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、過剰のＭＰカルボネート樹脂（２．８９モル／ｇローディング；１．０ｇ）で１時間処理し、濾過し、蒸発させて標題化合物（Ｅ８８）を白色固体として得た（０．０６８ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：８．３９（２Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｍ），２．０８−１．８０（１０Ｈ，ｍ），１．７９−１．５６（６Ｈ，ｍ）。
実施例８９
５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｅ８９）
Figure 2006528147
 １−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）および５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｄ３８）から、実施例８８と同様の方法で標題化合物（Ｅ８９）を調製した。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：８．９３（２Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９０（４Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
実施例９０
１−（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝フェニル）−１−プロパノン（Ｅ９０）
Figure 2006528147
 ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノン（０．２４ｇ）、１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．２５ｇ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ）を、マイクロ波反応器中、１６０℃で１５分間加熱した。反応物をＳＣＸカラム（１０ｇ）に直接注ぎ、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）で洗浄し、ついでＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニア溶液（６０ｍｌ）で溶出した。蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル（２０ｇカートリッジ）、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製した。純粋なフラクションを蒸発させて、標題化合物（Ｅ９０）を淡黄色固体として得た（０．３２ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３７１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６６（３Ｈ，ｍ），２．０６−１．５５（１６Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例９１−９２（Ｅ９１−９２）
１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（１．０ｍｍｏｌ）および適当な４−フルオロフェニルケトン（１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中、炭酸カリウム（２．１ｍｍｏｌ）の存在下、マイクロ波反応器中１６０℃で１５分間反応させることにより、実施例９０と同様の方法で実施例９１−９２を調製した。
Figure 2006528147
実施例９３
１−（６−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）エタノン（Ｅ９３）
Figure 2006528147
 ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（１ｍｍｏｌ）、１−（６−クロロ−３−ピリジニル）エタノン（１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波で１２０℃で１５分間反応させることにより、実施例９０と同様の方法で標題化合物（Ｅ９３）を調製した。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：８．７１（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．０６−１．５４（１６Ｈ，ｍ）。
実施例９４
６−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−メチルキノリン塩酸塩（Ｅ９４）
Figure 2006528147
 脱気したジオキサン（２．５ｍｌ）中の１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．１６ｇ）の溶液を、６−ブロモ−２−メチル−キノリン（０．１５ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０６ｇ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０．０３ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１３ｇ）で処理した。混合物を、マイクロ波反応器中１２０℃で５分間加熱した。粗生成物をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、メタノールを注ぎ、ついでメタノール中の１０％のＮＨ３で溶出するＳＣＸカラムに付した。蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製した。純粋なフラクションをプールして遊離塩基生成物を得、これをジエチルエーテル中のＨＣｌで処理して、標題化合物（Ｅ９４）を固体として得た（０．１９ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３８０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（メタノール−ｄ４）：８．７５−８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００−８．０２（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），３．９７−４．０（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．９０（５Ｈ，ｍ），３．４８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．９（３Ｈ，ｓ），２．８−２．８９（１Ｈ，ｍ），１．６７−２．４（１５Ｈ，ｍ）。
実施例９５
５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ９５）
Figure 2006528147
 記載５２に記載のように標題化合物（Ｅ９５）を調製した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４０４（ＭＨ＋）。
実施例９６
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ９６）
Figure 2006528147
 記載４１に記載のように標題化合物（Ｅ９６）を調製した。
実施例９７
１−［４−（４−｛［１−（メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）フェニル］エタノン（Ｅ９７）
Figure 2006528147
 アセトニトリル（５ｍｌ）中の１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）（０．５ｇ）、４−フルオロアセトフェノン（０．８１ｍｌ）および炭酸カリウム（１．２２ｇ）を、マイクロ波反応器中１２０℃で４５分間加熱した。ついで、反応混合物を、ＳＣＸカラム（１０ｇ）上に充填し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、ついでメタノール中の２Ｍのアンモニア（１００ｍｌ）で溶出した。蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製した。最初に溶出された成分を含有する純粋なフラクションをプールして、標題化合物（Ｅ９７）（０．０７５ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３４５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），３．６５（３Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｍ），１．９５（４Ｈ，ｍ），１．６６（４Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
実施例９８
Ｎ−（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩（Ｅ９８）
Figure 2006528147
 １−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．１５ｇ）、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（Ｄ４７）（０．１４ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８６ｇ）およびアセテート（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．００６ｇ）を、トルエン（３ｍｌ）中、５５℃で一晩加熱した。ついで、反応混合物をイソシアネート樹脂（ＰＳ、Ａｒｇｏｎａｕｔ、１．０ｇ）で処理し、５５℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、クロマトグラフィー［シリカゲル（１０ｇカートリッジ）、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］に付した。純粋なフラクションを蒸発させ、遊離塩基をＤＣＭ中に溶解し、過剰のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、ついで、蒸発させて標題化合物（Ｅ９８）を淡黄色固体として得た（０．０１８ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３９０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１８（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．７７（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．１８−２．６５（７Ｈ，ｍ），２．３３−１．４６（１７Ｈ，ｍ）。
実施例９９−１００（Ｅ９９−１００）
１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）または１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）のいずれか、および２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンから、実施例８６と同様の方法で実施例９９−１００を調製した。化合物は、構造に一致する１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
Figure 2006528147
実施例１０１
１−｛４−［４−（｛１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−１−ピペリジニル］フェニル｝エタノン）（Ｅ１０１）
Figure 2006528147
 ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の４−フルオロアセトフェノン（０．１５ｍｌ）、１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ４３）（０．２０ｇ）および炭酸カリウム（０．２３ｇ）を、マイクロ波反応器中１６０℃で５分間加熱した。ついで、反応物をＳＣＸカラム（１０ｇ）に直接注ぎ、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）で洗浄し、ついでＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニア溶液（６０ｍｌ）で溶出した。蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル（２０ｇカートリッジ）、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製した。純粋なフラクションを蒸発させ、得られた油を、アセトン（３×）を同時に蒸発させ、高減圧下で乾燥して、標題化合物（Ｅ１０１）を黄色結晶性固体として得た（０．１６ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３５９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），３．６８（３Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），１．８９（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．４８（５Ｈ，ｍ），１．２６（１Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．［α］Ｄ２９．２°Ｃ＝＋１．４２８（ｃ０．１４，メタノール）。
実施例１０２
１−｛４−［４−（｛１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−１−ピペリジニル］フェニル｝エタノン）（Ｅ１０２）
Figure 2006528147
 ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の４−フルオロアセトフェノン（０．１５ｍｌ）、１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ４４）（０．２０ｇ）および炭酸カリウム（０．２３ｇ）を、マイクロ波反応器中１６０℃で５分間加熱した。ついで、反応混合物をＳＣＸカラム（１０ｇ）上に直接注ぎ、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）で洗浄し、ついでＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニア溶液（６０ｍｌ）で溶出した。蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル（２０ｇカートリッジ）、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製した。純粋なフラクションを蒸発させ、得られた油をアセトン（３×）から同時に蒸発させて、高減圧下で乾燥して油を得、ジエチルエーテルでトリチュレートし、高減圧下３０℃で乾燥して、標題化合物（Ｅ１０２）を黄色結晶性固体として得た（０．１５ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３５９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），３．６８（３Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），１．８９（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．４８（５Ｈ，ｍ），１．２６（１Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．［α］Ｄ２９．２°Ｃ＝−１．８１８（ｃ０．１６５，メタノール）。
実施例１０３
１−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）フェニル］エタノン（Ｅ１０３）
Figure 2006528147
 ＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）中の４−フルオロアセトフェノン（０．１５ｇ）、１−シクロプロピルメチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ４６）（０．２０ｇ）および炭酸カリウム（０．２３ｇ）を、マイクロ波反応器中１６０℃で５分間加熱した。ついで、反応物をＳＣＸカラム（１０ｇ）に直接注ぎ、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）で洗浄し、ついでＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニア溶液（６０ｍｌ）で溶出した。蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル（２０ｇカートリッジ）、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製した。純粋なフラクションを蒸発させて、標題化合物（Ｅ１０３）を淡黄色結晶性固体として得た（０．１７ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３５７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．２２（４Ｈ，ｍ），１．９１（４Ｈ，ｍ），１．６６（４Ｈ，ｍ），０．８７（１Ｈ，ｍ），０．５１（２Ｈ，ｍ），０．０９（２Ｈ，ｍ）。
実施例１０４
Ｎ−シクロブチル−５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１０４）
Figure 2006528147
 実施例４０からの酸クロライドの一部（０．６２ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁させ、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のシクロブチルアミン（１．２９ｍｌ）の溶液に１５分にわたって０〜５℃で滴下した。得られた混合物を室温で２．０時間撹拌し、ついで、シリカ（２０ｇカートリッジ）上に直接充填し、クロマトグラフィー［シリカゲル、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］に付した。純粋なフラクションをプールして、標題化合物（Ｅ１０４）を淡褐色固体として得た（０．２１ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４１３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．５３（２０Ｈ，ｍ）。
実施例１０５
Ｎ−シクロブチル−５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１０５）
Figure 2006528147
 １−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）および５−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ５４）から、実施例３８と同様の方法で標題化合物（Ｅ１０５）を調製した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４０１（ＭＨ＋）。
実施例１０６
Ｎ−（３−クロロプロピル）−４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）ベンズアミド塩酸塩（Ｅ１０６）
Figure 2006528147
 １−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）および１−（４−フルオロベンゾイル）−アゼチジン（Ｄ４８）から、実施例１５と同様の方法で、ついで、遊離塩基アゼチジン生成物をＨＣｌで処理して標題化合物（Ｅ１０６）を調製した。
実施例１０７
Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボキサミド塩酸塩（Ｅ１０７）
Figure 2006528147
 １−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）および２−（１−アゼチジニルカルボニル）−５−ブロモピリジン（Ｄ４９）を実施例３１に記載の方法に従って反応させ、ついで、遊離塩基アゼチジン生成物をＨＣｌで処理して標題化合物（Ｅ１０７）を得た。
実施例１０８
Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド塩酸塩（Ｅ１０８）
Figure 2006528147
 １−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）および２−（１−アゼチジニルカルボニル）−５−ブロモピリジン（Ｄ４９）を実施例３１に記載の方法に従って反応させ、ついで、遊離塩基アゼチジン生成物をＨＣｌで処理して、標題化合物（Ｅ１０８）を得た。
実施例１０９
１−（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−フルオロフェニル）エタノン（Ｅ１０９）
Figure 2006528147
 ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．２０ｇ）、３，４−ジフルオロアセトフェノン（０．１９７ｇ）および無水炭酸カリウム（０．１１６ｇ）を、ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器中１６０℃で１５分間加熱した。粗反応混合物をＳＣＸカートリッジ［２０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついで、ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３（８０ｍｌ）で溶出］を通した。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜２０％で溶出］により精製して標題化合物（Ｅ１０９）を結晶性固体として得た（０．１２５ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６６−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４０（３Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８，２．８Ｈｚ），２．７０−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．０４−１．８４（９Ｈ，ｍ）および１．７８−１．５９（７Ｈ，ｍＨ２Ｏにより覆われている）。
実施例１１０
１−シクロブチル−４−（｛１−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４−ピペリジニル｝オキシ）ピペリジン（Ｅ１１０）
Figure 2006528147
 ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１３ｇ）を、トルエン（１０ｍｌ）中の１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．２２３ｇ）、５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ５０）（０．２０ｇ）およびアセテート（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０１７ｇ）の溶液に加えた。反応物を８５℃で一晩加熱し、ついで、さらにアセテート（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０１７ｇ）を加え、ついで、８５℃でさらに５時間加熱した。粗混合物をＳＣＸカートリッジ［１０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついで、ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３（８０ｍｌ）で溶出］を通した。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜２０％で溶出］により精製して、標題化合物（Ｅ１１０）（０．１８０ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４１５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．４Ｈｚ），３．６９−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８，３．６Ｈｚ），２．７８−２．６３（３Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．０２（３Ｈ，ｍ），１．９３−１．８８（６Ｈ，ｍ）および１．７１−１．６２（６Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより覆われている）。
実施例１１１
１−（５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジニル）エタノン（Ｅ１１１）
Figure 2006528147
 ５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ４７からの遊離塩基）（０．１５５ｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解し、０℃にアルゴン雰囲気下で冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（３．１ｍｌのＥｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、２０等量）を加え、反応混合物を室温で加温し、出発物質が完全に消費されるまで撹拌した（ＬＣ／ＭＳによりモニターする）。反応物質を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）を添加することによりクエンチし、セライトにより濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製して、標題化合物（Ｅ１１１）を結晶性固体として得た（０．０８９ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３５７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ），３．７−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．４，３．２Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１２−２．０８（４Ｈ，ｍ），１．９７−１．９０（２Ｈ，ｍ）および１．８５−１．６５（６Ｈ，ｍ）。
実施例１１２
１−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝ピペリジン塩酸塩（Ｅ１１２）
Figure 2006528147
 乾燥トルエン（１０ｍｌ）中の１−イソプロピル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）（０．２５ｇ）および５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ５１）（０．３１ｇ）に、アセテート（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５ｇ）を充填した。反応混合物を９０℃アルゴン雰囲気下で一晩加熱した。冷却した後、反応物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で希釈し、ついで、ＳＣＸカラム（１０ｇ）に直接注ぎ、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）で洗浄し、ついでＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニア溶液（６０ｍｌ）で溶出した。蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル（２０ｇカートリッジ）、ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製した。純粋なフラクションを蒸発させて、遊離塩基化合物を得、これを乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、乾燥し、塩酸塩をエタノールから結晶化して、標題化合物（Ｅ１１２）を白色結晶性固体として得た（２９ｍｇ）。（ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４０３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（メタノール−ｄ４）：７．８１−７．８４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１３，（３Ｈ，ｍ），２．４（３Ｈ，ｓ），１．９−２．３２（６Ｈ，ｍ），１．７１−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．３４−１．３８（６Ｈ，ｍ）。
実施例１１３
１−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝ピペリジン塩酸塩（Ｅ１１３）
Figure 2006528147
 乾燥脱気ジオキサン（３ｍｌ）中に溶解した５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール（Ｄ５０）（０．３１ｇ）に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（７０ｍｇ）を加えた。暗色溶液を、アルゴン雰囲気下室温で１５分間撹拌し、ついで、ジオキサン（１ｍｌ）中１−イソプロピル−４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２からの遊離塩基）（０．２５ｇ）およびリン酸カルシウム（０．４１ｇ）を加えた。反応混合物を９５℃で２時間撹拌し、冷却した後、粗反応混合物を実施例１１２に記載のように処理した。標題化合物（Ｅ１１３）を塩酸塩（１３ｍｇ）として単離した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４０３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（メタノール−ｄ４）：７．８７−７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８５（１Ｈ，ｍ），３．９７−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（３Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．９６−２．３２（６Ｈ，ｍ），１．６６−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．３５−１．３８（６Ｈ，ｍ）。
実施例１１４
４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−フルオロベンゾニトリル（Ｅ１１４）
Figure 2006528147
 ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．２０ｇ）、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（０．１７５ｇ）および無水炭酸カリウム（０．２３２ｇ）を８０℃で５分間ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器で加熱した。粗反応混合物をＳＣＸカートリッジ［２０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついで、ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３（８０ｍｌ）］に通した。アンモニアフラクションを蒸発させた後、標題化合物（Ｅ１１４）を結晶性固体として得た（０．２２５ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６４−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８，３．６Ｈｚ），２．８３−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．６２（３Ｈ，ｍ），２．０７−１．８９（７Ｈ，ｍＨ２Ｏにより覆われている）および１．７７−１．７１（６Ｈ，ｍ）。
実施例１１５
４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（Ｅ１１５）
Figure 2006528147
 １−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）中の１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．１０ｇ）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（０．０９８ｇ）および無水炭酸カリウム（０．１１６ｇ）を６０℃で１．５分間ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器中で加熱した。粗反応混合物を、ＳＣＸカートリッジ［２０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついでＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３（８０ｍｌ）で溶出］に通した。アンモニアフラクションを蒸発させて、標題化合物を得た（Ｅ１１５）（１３０ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ），３．６１−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．５８（５Ｈ，ｍ），２．１３−１．７８（７Ｈ，ｍ），１．７７−１．４９（７Ｈ，ｍ）。
実施例１１６
１−（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−フルオロフェニル）エタノン（Ｅ１１６）
Figure 2006528147
 ４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（Ｅ１１５）（０．２０ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（３．７ｍｌのＥｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液、２０等量）を加え、反応混合物を室温に加温し、出発物質が完全に消費されるまで撹拌した（ＬＣ／ＭＳによりモニターした）。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）を添加することによりクエンチし、セライトにより濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製して、標題化合物（Ｅ１１６）を白色固体として得た（０．０９０ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ），３．７１−３．５８（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８，３．２Ｈｚ），２．８８−２．７７（３Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．３８−２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２０−２．０９（１Ｈ，ｍ）および１．９９−１．６０（１４Ｈ，ｍ）。
実施例１１７
４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（Ｅ１１７）
Figure 2006528147
 ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ６）（０．２００ｇ）、２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（０．１９８ｇ）および無水炭酸カリウム（０．２３２ｇ）を、８０℃で５分間ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器中で加熱した。粗反応混合物をＳＣＸカートリッジ［２０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついでＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３（８０ｍｌ）で溶出］に通した。アンモニアフラクションを蒸発させて、標題化合物（Ｅ１１７）を結晶性固体として得た（０．３３ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．１８−７．１３（１Ｈ，ａｐｐｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ＝１１．２，７．２Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ａｐｐｓｅｐｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．５１−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４，３．６Ｈｚ），２．７５−２．６２（３Ｈ，ｍ），２．０７−１．９９（４Ｈ，ｍ），１．９７−１．８５（６Ｈ，ｍ）および１．８０−１．６０（６Ｈ，ｍ）。
実施例１１８
１−（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２，５−ジフルオロフェニル）エタノン（Ｅ１１８）
Figure 2006528147
 ４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（Ｅ１１７）（０．３１５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（５．３ｍｌのＥｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液、２０等量）を加え、反応混合物を室温に加温し、出発物質が完全に消費されるまで撹拌した（ＬＣ／ＭＳによりモニターした）。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を添加してクエンチし、セライトにより濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜１０％で溶出］により精製して、標題化合物（Ｅ１１８）を白色固体として得た（０．１３ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３９３（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２，１３．８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２，１３．０Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｍ），２．８７−２．６１（３Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．２２−１．８９（９Ｈ，ｍ），１．７９−１．６０（７Ｈ，ｍ）。
実施例１１９
１−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４−（｛１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ピペリジニル｝オキシ）ピペリジン（Ｅ１１９）
Figure 2006528147
 ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１３ｇ）を、トルエン（１０ｍｌ）中の１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−（４−ピペリジニルオキシ）ピペリジン（Ｄ４３）（０．２２５ｇ）、５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ５０）（０．２０ｇ）およびアセテート（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０１７ｇ）の溶液に加えた。反応物を８５℃で一晩加熱し、ついで、さらにアセテート（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０１７ｇ）を加え、ついで、８５℃でさらに５時間加熱した。粗混合物をＳＣＸカートリッジ［１０ｇ、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ついでＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３（８０ｍｌ）で溶出］に通した。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜２０％で溶出］により精製して、標題化合物を得た（Ｅ１１９）（０．０８４ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．４Ｈｚ），３．６９−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．８，３．６Ｈｚ），２．８０−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．０（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．５６（６Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより覆われている），１．２７（１Ｈ，ａｐｐ ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）および０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
実施例１２０
Ｎ−メチル−５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１２０）
Figure 2006528147
 ＤＭＦ（３滴）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ５３）（０．３３ｇ）および塩化オキサリル（１ｍｌ）の懸濁液に室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後、混合物を蒸発させて、粗酸クロライドを暗緑色固体として得た。これをＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解し、メチルアミン（５ｍｌのＴＨＦ中の２Ｍ溶液）の冷却（５℃）溶液に１時間にわたって滴下した。添加が完了した後、反応物をさらに１５分間撹拌し、ついで蒸発させて、乾燥させた。粗アミドを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）中に溶解し、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）に抽出した。有機相を飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー［シリカゲル、（ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３）／ＤＣＭ、０〜２０％で溶出］により精製し、ついで蒸発させて、遊離塩基およびＨＣｌ塩の混合物を得た。混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（Ｅ１２０）を淡黄色結晶性固体として得た（０．１５ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３６１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），３．６０−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．４，３．８Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８，３．２Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７４−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２２−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．４９（４Ｈ，ｍ）および０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
略号
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈ 時間
分 分
ｒｔ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＳＣＸ 強カチオン交換
ＭＰ−ＮＣＯ マクロ多孔性ポリスチレンイソシアネート樹脂
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用された全ての出版物は、あたかも個々の出版物が特別および個々にその全体が示されているかの如く、出典明示により本明細書の一部とされることが示されているかのように、出典明示により本明細書の一部とされる。
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含有する膜調製物は、下記の手法に従って調製されうる。
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞系統の作成
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子をコードしているＤＮＡ（Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107）をホールディングベクターｐＣＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ（InVitrogen）中にクローン化し、酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１を用いるプラスミドＤＮＡの制限消化によって、そのｃＤＮＡ該ベクターから単離し、同じ酵素で消化した誘導発現ベクターｐＧｅｎｅ（InVitrogen）中にライゲートした。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈＴＭ（登録商標）システム（移入遺伝子発現が誘導物質の不在下でスイッチオフされ、誘導物質の存在下でスイッチオンされる系）を米国特許第５，３６４，７９１号、第５，８７４，５３４号および第５，９３５，９３４号に記載のように行った。ライゲートされたＤＮＡをコンピテントＤＨ５α Ｅ．ｃｏｌｉ宿主細菌細胞中に形質転換し、ＺｅｏｃｉｎＴＭ（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈに存在するｓｈ ｂｌｅ遺伝子を発現している細胞の選択を可能にする抗生物質）を含有するＬｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）寒天上に５０μｇ ｍｌ−１で播種した。再ライゲートされたプラスミドを含有するコロニーを制限分析によって同定した。哺乳動物細胞中へのトランスフェクションのためのＤＮＡは、ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌の２５０ｍｌ培養物から調製し、製造者のガイドライン（Qiagen）にしたがってＤＮＡ調製キット（Qiagen Midi-Prep）を用いて、単離した。
予めｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（InVitrogen）でトランスフェクトしたＣＨＯ Ｋ１細胞を、１０％ｖ／ｖ透析胎仔ウシ血清、Ｌ−グルタミンおよびハイグロマイシン（１００μｇ ｍｌ−１）を補足したＨａｍｓ Ｆ１２（GIBCOBRL, Life Technologies）培地を含有する完全培地中、Ｔ７５フラスコあたり２ｘ１０ｅ６細胞で播種し、２４時間後に使用した。プラスミドＤＮＡは、リポフェクタミン（Lipofectamine）を用い、製造者のガイドライン（InVitrogen）にしたがって、細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、５００μｇ ｍｌ−１ ＺｅｏｃｉｎＴＭを補足した完全培地中に細胞を播種した。
選抜の１０−１４日後、１０ｎＭ ミフェプリストン（Mifepristone）（InVitrogen）を培養培地に加えて、受容体の発現を誘導した。誘導の１８時間後、リン酸緩衝化セーラインｐＨ７．４で数回洗浄後、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００； InVitrogen）を用いて細胞をフラスコから引き離し、フェノールレッドを含有せず、Ｅａｒｌｅｓ塩および３％胎仔クローンＩＩ（Foetal Clone II）（Hyclone）を補足した最少必須培地（ＭＥＭ）を含有するソーティング培地中に再懸濁した。ヒスタミンＨ３受容体のＮ末端ドメインに対して生じたウサギポリクローナル抗体、４ａで染色し、氷上で６０分間インキュベートし、次いで、ソーティング培地中で２回洗浄することによって、約１ｘ１０ｅ７個の細胞を受容体発現について調べた。受容体結合抗体は、細胞を氷上で６０分間、Ａｌｅｘａ ４８８蛍光マーカー（Molecular Probes）と結合したヤギ抗ウサギ抗体と共にインキュベートすることによって検出された。ソーティング培地でさらに２回洗浄後、５０μｍ ＦｉｌｃｏｎＴＭ（BD Biosciences）で細胞をろ過し、次いで、自動細胞沈着ユニット（Automatic Cell Deposition Unit）を備えたＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥフローサイトメーターで分析した。対照細胞は、同様に処理した非誘導細胞であった。陽性染色細胞は、単一細胞として、５００μｇ ｍｌ−１ ＺｅｏｃｉｎＴＭを含有する完全培地を含有する９６ウェルプレート中に分類され、増殖させた後、抗体およびリガンド結合研究によって受容体発現について再分析した。１つのクローン３Ｈ３が、膜調製物に選択された。
（ｉｉ）培養細胞由来の膜調製物
プロトコールの全工程は、４℃にて、予め冷却した試薬を用いて行う。細胞ペレットは、１０ｅ−４Ｍロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル（arginal）； Sigma L2884）、２５μｇ／ｍｌバシトラシン（bacitracin）（Sigma B0125）、１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭ フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）および２ｘ１０ｅ−６Ｍ ペプステイン（pepstain）Ａ（Sigma）を補足した５０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４０）を含有する１０容量のバッファーＡ２中に再懸濁する。次いで、細胞を１リットルのガラスＷａｒｉｎｇブレンダー中、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズし、次いで、５００ｇで２０分間、遠心分離する。次いで、上清を４８，０００ｇで３０分間スピンする。ペレットを４容量のバッファーＡ２中に、５秒間ボルテックスすることによって再懸濁し、次いで、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー中でホモジナイズする（１０−１５ストローク）。この時点で、調製物をポリプロピレンチューブ中にアリコートし、−７０℃で保管する。
本発明の化合物は、下記のアッセイにしたがって、イン・ビトロ生物学的活性について試験することができる。
（Ｉ）ヒスタミンＨ３結合アッセイ
アッセイしている各化合物について、白壁の透明底９６ウェルプレート中において、下記のものを加える。
（ａ）１０％ＤＭＳＯ中において所望の濃度に希釈した１０μｌの試験化合物（または１０μｌヨードフェンプロピット（iodophenpropit）（既知のヒスタミンＨ３アンタゴニスト）最終濃度１０ｍＭ）；
（ｂ）最終濃度２０ｐＭを与えるように、アッセイバッファー（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンバッファー（トリス）ｐＨ７．４、０．５ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中２００ｐＭに希釈した１０μｌの１２５Ｉ ４−［３−（４−ヨードフェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾリウム（ヨードプロキシファン（iodoproxyfan））（Amersham；１．８５ＭＢｑ／μｌまたは５０μＣｉ／ｍｌ；比活性〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）；および
（ｃ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ型ＷＧＡ−ＰＶＴを１００ｍｇ／ｍｌでアッセイバッファー中に懸濁し、次いで、膜（上記の方法にしたがって調製された）と混合し、最終容量８０μｌ（１ウェルあたり７．５μｇ蛋白質および０．２５ｍｇビーズを含有する）を与えるようにアッセイバッファー中において希釈することによって調製された８０μｌのビーズ／膜混合物（混合物は、ローラーにおいて、予め室温で６０分間混合された）。
プレートを５分間振盪させ、次いで、室温で３−４時間静置した後、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター中、１分標準化トリチウムカウントプロトコール（1 minute normalised tritium count protocol）において読み取る。データは、４−パラメーターロジスティック方程式を用いて分析された。
（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能アンタゴニストアッセイ
アッセイしている各化合物について、白壁の透明底９６ウェルプレート中において、下記のものを加える。
（ａ）アッセイバッファー（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ） ＋ １００ｍＭ ＮａＣｌ ＋ １０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４ ＮａＯＨ）中において所望の濃度に希釈した１０μｌの試験化合物（または非特異的結合対照として１０μｌのグアノシン５’−トリホスフェート（ＧＴＰ）（Sigma））；
（ｂ）コムギ胚芽凝集素−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを１００ｍｇ／ｍｌでアッセイバッファー中に懸濁し、次いで、膜（上記の方法にしたがって調製された）と混合し、最終容量６０μｌ（１ウェルあたり１０μｇ蛋白質および０．５ｍｇビーズを含有する）を与えるようにアッセイバッファー中に希釈することによって調製された６０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物（混合物は、ローラーにおいて、予め４℃で３０分間混合し、プレートへの添加直前に、１０μＭ最終濃度のグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Sigma；アッセイバッファー中で希釈された）を加える）。
プレートは、３０分間振盪することによって、室温でインキュベートして、アンタゴニストを受容体／ビーズと平衡にし、次いで、下記のものを添加する。
（ｃ）最終濃度０．３μＭで１０μｌのヒスタミン（Tocris）；および
（ｄ）最終濃度０．３８ｎＭを与えるようにアッセイバッファー中において１．９ｎＭに希釈された２０μｌのグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオトリホスフェート、トリエチルアミン塩（Amersham；放射能濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；比活性１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
次いで、プレートを振盪機上、室温で３０分間インキュベートし、次いで、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離する。遠心分離完了後３〜６時間の間に、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター中、１分標準化トリチウムカウントプロトコールにおいてプレートを読み取る。データは、４−パラメーターロジスティック方程式を用いて分析する。基礎活性（すなわち、ヒスタミンをウェルに加えない）を最小値として用いる。
結果
実施例Ｅ１〜Ｅ１１３の化合物を、ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイにおいて試験し、ｐＫｉ値＞７．５を示した。特に、実施例Ｅ１〜Ｅ５８、Ｅ６０〜Ｅ６５、Ｅ６７、Ｅ６９〜Ｅ９８およびＥ１０１〜Ｅ１１３の化合物は、ｐＫｉ値＞８．０を示した。より特別には、Ｅ２〜Ｅ１３、Ｅ１５〜Ｅ１７、Ｅ２１〜Ｅ４９、Ｅ５４〜Ｅ５７、Ｅ６２、Ｅ７０〜Ｅ８２、Ｅ８４〜Ｅ８６、Ｅ８８〜Ｅ９８、Ｅ１０１〜Ｅ１０２、Ｅ１０４〜Ｅ１１３の化合物は、ｐＫｉ値≧９．０を示した。最も特別には、Ｅ１７、Ｅ３８、Ｅ４８、Ｅ８２およびＥ８８の化合物は、ｐＫｉ値＞９．５を示した。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2006528147
     ［式中：
    Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロサイクリルであり；
    ここに、該Ｒ１のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、同じであっても異なっていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリール、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイルまたは−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基（ここに、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、あるいは一緒になってヘテロサイクリック環を形成する）からなる群から選択される、１個以上（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよく；
    Ｘは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏであり；
    Ｒ２は、Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
    ここに、該Ｒ２のＣ３−６シクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはトリフルオロメチル基からなる群から選択される１個以上（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ４基は、各々独立して、Ｃ１−４アルキルであり；
    ｍおよびｎは、独立して、０、１または２であり；
    ｐおよびｑは、独立して、１または２である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ１が：
    −シアノ、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＲ１５、ハロゲンまたは−ＮＲ１５ＣＯＲ１６基により置換されていてもよい、アリール；
    −シアノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＲ１５または−ＣＯＯＲ１５基により置換されていてもよい、ヘテロアリール；
    −アリール−Ｘ−ヘテロサイクリル；
    −ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはアリール基により置換されていてもよい、アリール−Ｘ−ヘテロアリール；または
    −ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロサイクリルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  3. Ｒ１が、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６基により置換されていてもよいピリド−３−イル、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよい−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、−ＣＯＲ１５基により置換されていてもよいフェニル、ポリハロＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいピリダジン−３−イル、ポリハロＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいピラジン−２−イルまたはポリハロＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいピリミジン−５−イルである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  4. Ｒ１が、６−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）または６−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｅｔ）基により置換されていてもよいピリド−３−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、４−ＣＯＭｅ基により置換されていてもよいフェニル、６−ＣＦ３基により置換されていてもよいピリダジン−３−イルまたは２−ＣＦ３基により置換されていてもよいピリミジン−５−イルである、請求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  5. ｍおよびｎが０である、請求項１〜４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  6. ｐおよびｑが１である、請求項１〜５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  7. Ｒ２が、Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルである、請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  8. Ｒ２が、１−メチルプロピル、イソプロピル、シクロブチルまたは−ＣＨ２−シクロプロピルである、請求項７記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  9. Ｒ２がイソプロピルまたはシクロブチルである、請求項８記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  10. 式Ｅ１〜Ｅ１２０の化合物である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. １−（１−メチルエチル）−４−（｛１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４−ピペリジニル｝オキシ）ピペリジン；
    ５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
    １−（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝フェニル）エタノン；
    ３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン；または
    ５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
    である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. 請求項１〜１１いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  13. 治療において用いるための、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物。
  14. 神経疾患の治療に用いるための、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物。
  15. 神経疾患の治療用の医薬の製造における、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物の使用。
  16. 神経疾患の治療方法であって、該治療を必要とする宿主に、有効量の請求項１〜１１いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
  17. 請求項１〜１１いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、神経疾患の治療に用いるための医薬組成物。
  18. 式（Ｉ）またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
    （ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 2006528147
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、請求項１の記載と同意義である］
    で示される化合物を、Ｒ１が請求項１の記載と同意義であり、Ｌ１が適当な脱離基、例えばハロゲン原子である式Ｒ１−Ｌ１で示される化合物と反応させること；または
    （ｂ）式（ＩＩＩ）：
    Figure 2006528147
     ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、請求項１の記載と同意義である］
    で示される化合物を、Ｒ２が請求項１の記載と同意義であり、Ｌ２が適当な脱離基、例えばハロゲン原子またはスルホネート、例えばメタンスルホネートである式Ｒ２−Ｌ２で示される化合物と反応させること；または
    （ｃ）上記の式（ＩＩＩ）で示される化合物を、Ｒ２’が請求項１のＲ２に関する記載と同意義であるか、またはそれに変換可能な基である式Ｈ−Ｒ２’＝Ｏで示される化合物と、還元条件下で反応させること；または
    （ｄ）式（ＩＶ）：
    Figure 2006528147
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｑは請求項１の記載と同意義であり、Ｌ３−は適当なカウンターイオン、例えばハロゲン原子である］
    で示される化合物を還元して、ｐが１である式（Ｉ）で示される化合物を調製すること；または
    （ｅ）式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること、または保護された基を変換すること；および、その後任意に
    （ｆ）式（Ｉ）で示される化合物を相互変換すること；
    を含む方法。
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