KR20050111638A - 알츠하이머병을 비롯한 신경계 질환의 치료를 위한히스타민 ｈ3 길항제로서의4-(4-(헤테로시클릴알콕시)페닐)-1-(헤테로시클릴-카르보닐)피페리딘 유도체 및 관련 화합물 - Google Patents

알츠하이머병을 비롯한 신경계 질환의 치료를 위한히스타민 ｈ3 길항제로서의4-(4-(헤테로시클릴알콕시)페닐)-1-(헤테로시클릴-카르보닐)피페리딘 유도체 및 관련 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제1 측면에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식 중,
R1은 -C1 -6 알킬-O-C1 -6 알킬, -C3 -8 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 기타 기를 나타내고,
X는 결합, O, CO, OCH2, CH2O 또는 SO2를 나타내고;
Z는 CO, CONR10 또는 SO2를 나타내고;
R10은 수소, C1 -6 알킬, -C3 -8 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴을 나타내고;
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
R2는 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시를 나타내고;
R3은 할로겐, C1 -6 알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, 시아노, 아미노, -COC1 -6 알킬, -SO2C1 -6 알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R4는 -(CH2)q-NR11R12 또는 모든 기타 치환기가 상기 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 i의 기를 나타낸다.
<화학식 i>
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 히스타민 H3 수용체에 친화성을 가지며, 이의 길항제 및(또는) 역효능제이고, 알츠하이머병을 비롯한 신경계 질환의 치료에서의 사용에 효능이 있는 것으로 믿어진다.

Description

알츠하이머병을 비롯한 신경계 질환의 치료를 위한 히스타민 Ｈ3 길항제로서의 4-(4-(헤테로시클릴알콕시)페닐)-1-(헤테로시클릴-카르보닐)피페리딘 유도체 및 관련 화합물 {4-(4-(HETEROCYCLYLALKOXY)PHENYL)-1-(HETEROCYCLYL-CARBONYL)PIPERIDINE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS HISTAMINE H3 ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES SUCH AS ALZHEIMER'S}
본 발명은 약리학적 활성을 갖는 신규 페닐 피페리디닐 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 신경계 및 정신과 장애의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
제DE 4407139호 (Dr Karl Thomae GmbH)는 고지질혈증, 죽상경화증, 피부 질환, 진균증의 치료 및 콜레스테롤-저하 알 생산을 위한 조류 사료에 유용한 것으로 청구된 일련의 아미노알킬-페닐-아자시클로알칸을 기재하고 있다. 제WO 02/76925호 (Eli Lilly)는 히스타민 H3 길항제인 것으로 청구된 일련의 화합물을 기재하고 있다. 제WO 02/12214호 (Ortho McNeil Pharmaceutical Inc)는 히스타민 H3 길항제인 것으로 청구된 일련의 치환된 아릴옥시알킬아민을 기재하고 있다.
히스타민 H3 수용체는 일부 교감 신경을 제외하고 말초 조직에서는 최소로 발현하면서 포유동물의 중추 신경계 (CNS)에서 주로 발현한다 (Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183). 선택적인 효능제 또는 히스타민에 의한 H3 수용체의 활성화는 여러 상이한 신경 집합, 예컨대 히스타민성 및 콜린성 뉴론으로부터 신경전달물질 방출을 억제시킨다 (Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137). 추가로, 시험관내 또는 생체내 연구는 H3 길항제가 뇌 영역, 예컨대 인지와 관련된 대뇌 피질 및 해마에서의 신경전달물질 방출을 촉진할 수 있다는 것을 보여주었다 (Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 receptor, ed Leurs and Timmerman, pp 255-267, Elsevier Science B.V.). 또한, 참고문헌 중 다수의 보고가 하기 5개의 선택 과제, 목표 인지, 상승 덧셈 미로, 신규 과제의 습득 및 수동 회피를 비롯한 설치류 모델에서의 H3 길항제 (예를 들어, 티오페라미드, 클로벤프로피트, 시프록시판 및 GT-2331)의 인지 향상 특성을 입증하였다 (Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155). 이들 데이타는 신규 H3 길항제 및(또는) 역효능제, 예컨대 통용되는 시리즈가 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 관련 신경변성 장애에서의 인지 손상의 치료를 위해 유용할 수 있다는 것을 제안한다.
본 발명은 제1 측면에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
상기 식 중,
R1은 -C1 -6 알킬-O-C1 -6 알킬, -C3 -8 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1 -6 알킬-아릴, -C1 -6 알킬-헤테로아릴, -C1 -6 알킬-헤테로시클릴, -아릴-X-아릴, -아릴-X-헤테로아릴, -아릴-X-헤테로시클릴, -헤테로아릴-X-아릴, -헤테로아릴-X-헤테로아릴, -헤테로아릴-X-헤테로시클릴, -헤테로시클릴-X-아릴, -헤테로시클릴-X-헤테로아릴 또는 -헤테로시클릴-X-헤테로시클릴을 나타내고,
여기서, R1의 상기 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 할로C1-6 알킬, 폴리할로C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알콕시, 폴리할로C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알콕시C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일, C1 -6 알콕시카르보닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐옥시, C1 -6 알킬술포닐C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술폰아미도C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미도C1 -6 알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아릴옥시, 아릴술폰아미도, 아릴카르복스아미도, 아로일, 또는 기 NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -NR15SO2R16 또는 -SO2NR15R16 (R15 및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내거나, 또는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1종 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환기로 임의 치환될 수 있고;
X는 결합, O, CO, OCH2, CH2O 또는 SO2를 나타내고;
Z는 CO, CONR10 또는 SO2를 나타내고;
R10은 수소, C1 -6 알킬, -C3 -8 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴을 나타내고;
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
R2는 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시를 나타내고;
R3은 할로겐, C1 -6 알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, 시아노, 아미노, -COC1 -6 알킬, -SO2C1 -6 알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R4는 -(CH2)q-NR11R12 또는 하기 화학식 i의 기를 나타내고:
상기 식 중,
q는 2, 3 또는 4이고;
-NR11R12는 1종 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R17 기로 임의 치환되는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
R13은 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, -C1 -6 알킬-C1 -6 알콕시, -C1 -6 알킬-C3 -8 시클로알킬을 나타내고;
R14 및 R17은 독립적으로 할로겐, C1 -6 알킬, 할로알킬, OH 또는 C1 -6 알콕시를 나타내고;
f는 0 또는 1이고;
g는 1 또는 2이고;
k는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 한 특정 측면에서, R1의 상기 C1 -6 알킬 기가 할로겐, 히드록시, 시아노, 할로C1 -6 알콕시, 폴리할로C1 -6 알콕시, C3 -7 시클로알킬C1-6 알콕시 또는 C1 -6 알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1종 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R3이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 시아노, 아미노, -COC1 - 6알킬, -SO2C1 -6 알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로서 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 알콕시 및 알카노일 기는 유사하게 해석되어야 할 것이다. 용어 "할로겐"은 달리 진술하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 기를 기술하는 것으로 본원에서 사용되고, 용어 "폴리할로"는 하나 이상 (예를 들어 2 내지 5개)의 상기 할로겐 원자를 함유하는 잔기를 언급하는 것으로 본원에서 사용된다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 방향족인 단일 또는 융합된 고리, 예를 들어 페닐, 나프틸 및 테트라히드로나프탈레닐을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4 내지 7원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 지방족 고리 또는 벤젠 고리와 융합된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 지방족 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 상기 모노시클릭 고리의 적합한 예는 피롤리디닐, 이제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디아제파닐 및 아제파닐을 포함한다. 벤조 융합된 헤테로시클릭 고리의 적합한 예는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 6원 모노시클릭 방향족 또는 융합된 8 내지 10원 비시클릭 방향족 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 상기 모노시클릭 방향족 고리의 적합한 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 피리딜을 포함한다. 상기 융합된 방향족 고리의 적합한 예는 벤조 융합된 방향족 고리, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등을 포함한다.
바람직하게는, R1은
1종 이상 (예를 들어, 1 또는 2개)의 할로겐 (예를 들어, 4-불소), 할로C1-6 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 시아노 또는 SO2Me 기로 임의 치환되는 -아릴 (예를 들어, 페닐);
-아릴-X-헤테로시클릴 (예를 들어, -페닐-CO-피롤리딘-1-일);
1종 이상 (예를 들어, 1 또는 2개)의 할로C1 -6 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸) 또는 시아노 기로 임의 치환되는 -헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라지닐 또는 퀴녹살리닐);
1종 이상 (예를 들어, 1 또는 2개)의 옥소 기로 임의 치환되는 -헤테로시클릴 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일 또는 티오모르폴리닐); 또는
-C1 -6 알킬-O-C1 -6 알킬 (예를 들어, -(CH2)2OCH3)을 나타낸다.
보다 바람직하게는, R1은 시아노 기 (예를 들어, 4-시아노페닐)로 임의 치환되는 -헤테로시클릴 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 또는 -아릴 (예를 들어, 페닐)을 나타낸다. 또한 보다 바람직하게는, R1은 시아노 (예를 들어, 2-시아노피리딘-3-일) 또는 할로C1 -6 알킬 (예를 들어, 2-트리플루오로메틸피리딘-3-일) 기로 임의 치환되는 -헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘-3-일)을 나타낸다.
가장 바람직하게는, R1은 시아노 기 (예를 들어, 4-시아노페닐)로 임의 치환되는 -아릴 (예를 들어, 페닐)을 나타낸다.
바람직하게는, X 및 Z는 둘다 CO을 나타낸다.
바람직하게는, 는 단일 결합을 나타낸다.
바람직하게는, m 및 n은 둘다 0을 나타낸다.
R4가 -(CH2)q-NR11R12를 나타내는 경우, 바람직하게는 q는 3 또는 4를 나타내고, -NR11R12는 1종 이상 (예를 들어, 1 또는 2개)의 R17 기로 임의 치환되는 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리디닐 또는 피롤리디닐)를 나타낸다.
R4가 -(CH2)q-NR11R12를 나타내는 경우, 보다 바람직하게는 q는 3을 나타내고, -NR11R12는 1종 이상 (예를 들어, 1 또는 2개)의 R17 기로 임의 치환되는 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리디닐 또는 피롤리디닐)를 나타낸다.
바람직하게는, R17은 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타낸다.
R4가 화학식 i의 기를 나타내는 경우, 바람직하게는 f 및 k는 둘다 0을 나타내고, g는 2를 나타내고, R13은 C1 -6 알킬 (예를 들어, i-프로필) 또는 C3 -8 시클로알킬 (예를 들어, 시클로부틸)을 나타낸다.
바람직하게는, R4는 q가 3을 나타내고, -NR11R12가 1 또는 2개의 C1 -6 알킬 (예를 들어, 페닐)로 임의 치환되는 N-피페리디닐 또는 N-피롤리디닐을 나타내는 -(CH2)q-NR11R12를 나타내거나, 또는 R4는 f 및 k가 둘다 0을 나타내고, g가 2를 나타내고, R13이 C1 -6 알킬 (예를 들어, i-프로필) 또는 C3 -8 시클로알킬 (예를 들어, 시클로부틸)을 나타내는 화학식 i의 기를 나타낸다.
보다 바람직하게는, R4는 f 및 k가 둘다 0을 나타내고, g가 2를 나타내고, R13이 C1 -6 알킬 (예를 들어, i-프로필)을 나타내는 화학식 i의 기를 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기 제시한 바와 같은 실시예 E1 내지 E56 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명에 따른 보다 바람직한 화합물은
5-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}-2-피리딘카르보니트릴; 및
5-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}-2-(트리플루오로메틸)피리딘; 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은
4-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}벤조니트릴 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 산, 예컨대 통상적인 제약상 허용가능한 산, 예를 들어, 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 황산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산과의 산 부가염을 형성할 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 기하 이성질체 및 광학 이성질체, 및 라세미체를 비롯한 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 호변이성질체 또한 본 발명의 일면을 형성한다.
또한, 본 발명은
(a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의로 활성화된 또는 보호된 유도체를 R1이 상기 정의한 바와 같고, L1이 적합한 이탈기, 예컨대 적합한 할로겐 원자 또는 히드록실 기를 나타내는 화학식 R1-CO-L1의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, Z가 CO를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정; 또는
상기 식 중,
, R2, R3, R4, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
(b) 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 R1이 상기 정의한 바와 같고, L2가 적합한 이탈기, 예컨대 적합한 할로겐 원자 (예를 들어, 염소)를 나타내는 화학식 R1-SO2-L2의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, Z가 SO2를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정; 또는
(c) 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 R1이 상기 정의한 바와 같은 화학식 R1-N=C=O의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, Z가 CONH를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정; 또는
(d) 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 R1 및 R10이 상기 정의한 바와 같고, L3이 수소 또는 COCl을 나타내는 화학식 R1R10N-L3의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, Z가 CONR10을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정; 또는
(e) 화학식 I의 화합물을 탈보호하거나 보호된 기를 전환하는 공정; 및 임의로 이어서
(f) 화학식 I의 기타 화합물로 상호전환시키는 공정
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
L1이 할로겐 원자를 나타내는 경우, 공정 (a)는 전형적으로 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 사용을 포함한다. L1이 히드록실 기를 나타내는 경우, 공정 (a)는 전형적으로 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 커플링제, 예컨대 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸의 사용을 포함한다.
공정 (b)는 전형적으로 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 염기, 예컨대 트리에틸아민의 사용을 포함한다.
공정 (c)는 전형적으로 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 수행한다.
L3이 수소를 나타내는 경우, 공정 (d)는 전형적으로 화학식 II의 화합물을 연속적으로 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중의 포스겐과 반응시킨 다음, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 화학식 R1R10N-H의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
L3이 COCl을 나타내는 경우, 공정 (d)는 전형적으로 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 염기, 예컨대 트리에틸아민의 사용을 포함한다.
공정 (e)에서, 보호기의 예 및 이들 제거를 위한 수단은 문헌 [T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991)]에서 찾을 수 있다. 적합한 아민 보호기는 가수분해에 의해 (예를 들어, 산, 예컨대 염산을 이용함) 또는 적절한 경우 환원적으로 (예를 들어, 벤질 기의 가수소분해 또는 아세트산 중의 아연을 사용한 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐 기의 환원성 제거에 의해) 제거할 수 있는 술포닐 (예를 들어, 토실), 아실 (예를 들어, 아세틸, 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬 (예를 들어, 벤질)을 포함한다. 기타 적합한 아민 보호기는 염기 촉매된 가수분해로 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 (-COCF3) 또는 산 촉매된 가수분해, 예를 들어 트리플루오로아세트산에 의해 제거될 수 있는 고체상 수지 결합 벤질 기, 예컨대 메리필드 (Merrifield) 수지 결합 2,6-디메톡시벤질 기 (Ellman linker)를 포함한다.
공정 (f)는 통상적인 상호전환 절차, 예컨대 에피머화, 산화, 환원, 알킬화, 친핵성 또는 친전자성 방향족 치환, 에스테르 가수분해 또는 아미드 결합 형성을 사용하여 수행할 수 있다. 상호전환 절차로서 유용한 전이 금속 매개 커플링 반응의 예는 유기 친전자체, 예컨대 아릴 할라이드 및 유기금속 제제, 예를 들어 보론산 (스즈끼 (Suzuki) 가교-커플링 제제) 사이의 팔라듐 촉매된 커플링 반응; 유기 친전자체, 예컨대 아릴 할라이드 및 친핵체, 예컨대 아민 및 아미드 사이의 팔라듐 촉매된 아민화 및 아미드화 반응; 유기 친전자체 (예컨대, 아릴 할라이드) 및 친핵체 예컨대, 아미드 사이의 구리 촉매된 아미드화 반응; 및 페놀 및 보론산 사이의 구리 매개된 커플링 반응을 포함한다.
이 단일 결합을 나타내고, R4가 -(CH2)q-NR11R12를 나타내는 화학식 II의 화합물을 하기 절차를 따라 제조할 수 있다:
상기 식 중, R2, R3, R4, m 및 n은 상기 정의한 바와 같고, L4는 할로겐 원자 (예를 들어, 요오드)를 나타내고, L5는 적합한 이탈기 예컨대, 적합한 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬) 또는 히드록실 기를 나타내고; P1은 수소 또는 적합한 보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐를 나타낸다.
L5가 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬 또는 염소)를 나타내는 경우, 단계 (i)은 적절한 온도, 예컨대 환류온도에서 임의로 전달 제제, 예컨대 요오드화칼륨의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 2-부탄온 중의 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하여 수행할 수 있다.
L5가 히드록실 기를 나타내는 경우, 단계 (i)은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중의 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀을 사용한 다음, 적합한 온도, 예컨대 실온에서 아자디카르복실레이트, 예컨대 디에틸아자오디카르복실레이트를 첨가하여 수행할 수 있다.
단계 (ii)는 화학식 IV의 화합물을 금속-할로겐 교환에 적합한 조건하에 유기 금속 제제, 예컨대 부틸리튬으로 처리한 후 화학식 V의 화합물로 처리하여 수행할 수 있다.
단계 (iii)은 예를 들어 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 산성 조건하에 수행할 수 있다. 별법으로, 단계 (iii) 및 단계 (iv)는 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산의 존재하에 식염수, 예컨대 트리에틸식염수를 사용하여 함께 수행할 수 있다.
단계 (iv)는 전이 금속 촉매된 수소화 조건, 예를 들어 수소압 50 psi 하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에 적합한 촉매, 예컨대 챠콜상 팔라듐을 사용하여 수행할 수 있다.
단계 (v)는 공정 (e)에 개요된 절차에 따라 수행할 수 있다.
이 이중 결합을 나타내는 화학식 II의 화합물은 단계 (iv)를 생략하고 상기 기재한 절차와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
R4가 화학식 i의 기를 나타내는 화학식 II의 화합물은 화학식 i의 질소 원자를 단계 (i) 전에 적합한 보호기, 예컨대 Boc에 의해 임의로 보호될 수 있다는 것을 제외하고 상기 기재한 절차와 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 단계 (i)에 이어서 공정 (e)에서 기재한 바와 같은 탈보호 반응을 수행하고, 이어서 예를 들어, 보로히드라이드, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 및 임의로 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 아세톤과의 환원성 아민화에 의해 R13을 도입한 후 단계 (ii) 내지 (v)를 수행할 것이다.
화학식 III 및 V의 화합물은 둘다 공지되어 있거나 공지된 절차에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염은 히스타민 H3 수용체에 대해 친화성을 가지며, 히스타민 H3 수용체의 길항제 및(또는) 역효능제이고, 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병, 치매, 노화에 의한 기억 장애, 경증 인지 손상, 인지 결핍, 간질, 신경병성 동통, 염증성 동통, 편두통, 파킨슨병, 다발성 경화증, 발작 및 수면 장애, 예컨대 수면발작; 정신과 장애, 예컨대 정신분열증 (특히, 정신분열증의 인지 결핍), 주의력 결핍 과잉행동 장애, 우울증 및 중독; 및 기타 질환, 비만, 천식, 알레르기 비염, 비측 울혈, 만성 폐색성 폐질환 및 위장관 장애의 치료에서의 사용에 효능이 있는 것으로 믿어진다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 장애, 특히 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 관련 신경변성 장애에서의 인지 손상의 치료 또는 예방에서의 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 장애를 앓는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서의 상기 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
치료법에서 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 표준 제약 조성물 중에 제제화된다. 이러한 조성물은 표준 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 상기 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 다른 치료제, 예를 들어 히스타민 H1 길항제 또는 알츠하이머병의 질환 변형 또는 증상 치료 모두로서 유용한 것으로 청구된 의약과 함께 사용될 수 있다. 상기 다른 치료제의 적합한 예는 콜린성 전달을 변형하는 것으로 공지된 제제, 예컨대 5-HT6 길항제, M1 무스카린 효능제, M2 무스카린 길항제 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제일 수 있다. 화합물을 다른 치료제와 함께 사용하는 경우, 화합물을 임의의 편리한 경로로 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가 측면에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 추가 치료제 또는 치료제들과 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
상기 언급한 조합물은 제약 제제의 형태로 사용하는데 편리하게 제공될 수 있으며, 따라서 상기 정의한 바와 같은 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 조합물을 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가 측면을 포함한다. 상기 조합물의 개별 성분을 개별적으로 또는 합한 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체가 동일한 질환 상태에 대해 활성인 제2 치료제와 함께 사용되는 경우, 각각의 화합물의 투여량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 상이할 수 있다. 적절한 투여량은 당업자에게 용이하게 인식될 것이다.
주위 온도 및 대기압에서 적합하게 혼합되어 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 일반적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여에 적합하고, 이에 따라 정제, 캡슐제, 경구 액체 제제, 산제, 과립제, 로젠지제, 재구성용 산제, 주사용 액제 또는 주입용 액제, 또는 현탁제 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구적으로 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐제는 단일 투여 형태일 수 있으며, 통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 정제화 윤활제, 분산제 및 허용가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 명목상 제약 실시에서 익히 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구 액체 제제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁제, 액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭서제의 형태이거나, 또는 사용전 물 또는 기타 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품의 행태일 수 있다. 상기 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제, 유화제, 비-수성 비히클 (이는 식용유를 포함할 수 있음), 방부제 및 경우에 따라 통상적인 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 유동성 단위 투여형을 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 멸균된 비히클을 사용하여 제조한다. 사용된 비히클 및 농도에 따라 화합물을 비히클 중에 현탁시키거나 또는 용해시킬 수 있다. 액제의 제조에서, 화합물을 주사를 위해 용해시키고, 여과 멸균시킨 후, 적합한 바이알 또는 앰플로 충전하고 밀봉할 수 있다. 유리하게는, 보조제, 예컨대 국부 마취제, 방부제 및 완충제를 비히클 중에 용해시킨다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시킨 후 동결시키고, 진공하에서 물을 제거할 수 있다. 비경구 현탁제는 화합물을 용해시키는 것을 대신하여 비히클 중에 현탁시키고, 여과에 의해 멸균을 달성할 필요가 없다는 제외하고, 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다. 화합물을 멸균된 비히클 중에서 현탁화하기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 본 화합물의 균일한 분산을 촉진하기 위해 조성물 중에 포함할 수 있다.
조성물은 투여의 방법에 따라 활성 물질 0.1 % 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%를 함유할 수 있다. 상기 언급한 장애의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 통상의 방법으로 장애의 중증도, 환자의 체중 및 기타 유사한 인자에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반 규준 적합 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 1.0 내지 200 mg일 수 있으며, 이러한 단위 투여량은 하루 1회 이상, 예를 들어 하루에 2회 또는 3회 투여할 수 있다. 이러한 치료법은 다수의 주 또는 달 동안 확장될 수 있다.
하기 설명 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다.
설명 1
1-( 페닐메틸 )-4-(4-{[3-(1- 피페리디닐 )프로필] 옥시 } 페닐 )-4- 피페리디놀 ( D1 )
-70 ℃에서 THF (5 ml) 중의 1-{3-[(4-요오도페닐)옥시]프로필}피페리딘 (제WO 02/12214호) (1.0 g, 2.9 mmol)의 용액을 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6M, 2 ml, 3.2 mmol)으로 처리하였다. -70 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 1-(페닐메틸)-4-피페리디논 (548 mg, 2.9 mmol)을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 잔류물을 생성하고, 이를 0.880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:95)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (550 mg, 47%); MS (ES+), m/e 409 [M+H]+.
설명 2
1-( 페닐메틸 )-4-(4-{[3-(1- 피페리디닐 )프로필] 옥시 } 페닐 )-1,2,3,6- 테트라히드로 피리딘 ( D2 )
디클로로메탄 (5 ml) 중의 1-(페닐메틸)-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-4-피페리디놀 (D1) (450 mg, 1.1 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.68 ml, 8.8 mmol)을 첨가하고, 4A 분자체로 분말화하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 용액과 함께 10 분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (365 mg, 85%); MS (ES+), m/e 391 [M+H]+.
설명 3
1-(3-{[4-(4- 피페리디닐 ) 페닐 ] 옥시 }프로필)피페리딘 ( D3 )
챠콜상 팔라듐 (10% 페이스트, 200 mg)을 함유하는 메탄올 (40 ml) 중의 1-(페닐메틸)-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1,2,3,6-테트라히드로 피리딘 (D2) (450 mg, 1.15 mmol)의 용액을 18 시간 동안 실온 및 50 p.s.i.에서 수소화하였다. 혼합물을 여과기를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (330 mg, 95%); MS (ES+), m/e 303 [M+H]+.
설명 4
1,1-디메틸에틸 4-[(4- 요오도페닐 ) 옥시 ]-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D4 )
디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (57 g; 250 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 중의 4-요오도페놀 (50 g; 230 mol), 트리페닐 포스핀 (65.6 g; 250 mol) 및 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (50 g; 250 mol)의 교반된 혼합물에 부분씩 첨가하고, 0 ℃로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 여과로 제거하고, 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트 (9:1)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (63.4g, 63%), MS (ES+), m/e 404 [M+H]+.
설명 5
페닐메틸 4-{4-[(1-{[(1,1-디메틸에틸)옥 시]카르보닐 }-4- 피페리디닐)옥시 ]페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 ( D5 )
-70 ℃에서 THF (100 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4-[(4-요오도페닐)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트 (10 g; 24.8 mM)의 용액을 부틸 리튬 (헥산 중 1.6M, 23 ml, 36.8 mmol)으로 처리하였다. -70 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF 중의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (8.7 g, 36.8 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 잔류물을 생성하고, 이를 헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.38 g, 56%); MS (ES+), m/e 511 [M+H]+.
설명 6
페닐메틸 4-[4-(4- 피페리디닐옥시 ) 페닐 ]-3,6- 디히드로 -1(2H)- 피리딘카르복실 레이트 ( D6 )
트리플루오로아세트산 (12 ml)을 디클로로메탄 (12 mol) 중의 페닐메틸 4-{4-[(1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)옥시]페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (7.38 g; 14.5 mmol) (D5)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 분 동안 교반하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 메탄올에 이어서 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용출시키는 SCX 컬럼을 통해 여과하여 생성물을 용출시켰다 (4.9 g; 87%), MS (ES+), m/e 393 [M+H]+.
설명 7
페닐메틸 4-(4-{[1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 ] 옥시 } 페닐 )-3,6- 디히드로 -1(2H)-피리딘카르복실레이트 ( D7 )
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (5.3 g; 25.2 mmol)를 디클로로메탄 (60 ml) 중의 페닐메틸 4-[4-(4-피페리디닐옥시)페닐]-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (4.94 g; 12.6 mmol) (D6), 아세톤 (5 ml; 63 mmol) 및 빙초산 (1 ml)교반된 혼합물에 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액과 함께 10 분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (5.11 g, 93%); MS (ES+), m/e 435 [M+H]+.
설명 8
1-(1- 메틸에틸 )-4-{[4-(4- 피페리디닐 ) 페닐 ] 옥시}피 페리딘 ( D8 )
챠콜상 팔라듐 (10% 페이스트, 1 g)을 함유하는 에탄올 (75 ml) 중의 페닐메틸 4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (5.11 g, 11.8 mmol) (D7)의 용액을 18 시간 동안 실온 및 50 p.s.i.에서 수소화하였다. 혼합물을 여과기를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (3.51 g, 98%); MS (ES+), m/e 303 [M+H]+.
설명 9
페닐메틸 4-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 ( D9 )
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.13 g; 10.05 mmol)를 디클로로메탄 (50 ml) 중의 페닐메틸 4-[4-(4-피페리디닐옥시)페닐]-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (1.97 g; 5.03 mmol) (D6), 시클로부탄온 (0.8 ml; 10.05 mmol) 및 4 분자 체의 교반된 혼합물에 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액과 함께 10 분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.95 g, 87%); MS (ES+), m/e 447 [M+H]+.
설명 10
1- 시클로부틸 -4-{[4-(4- 피페리디닐 ) 페닐 ] 옥시 }피페리딘 ( D10 )
챠콜상 팔라듐 (10% 페이스트, 0.4 g)을 함유하는 에탄올 (40 ml) 중의 페닐메틸 4-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (1.95 g, 4.37 mmol) (D9)의 용액을 18 시간 동안 실온 및 50 p.s.i.에서 수소화하였다. 혼합물을 여과기를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.34 g, 96%); MS (ES+), m/e 315 [M+H]+.
설명 11
1,1-디메틸에틸 4-히드록시-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 ( D11 )
-70 ℃에서 THF (50 ml) 중의 1-{3-[(4-요오도페닐)옥시]프로필}피페리딘 (제O 02/12214호) (10 g; 29 mmol)의 용액을 n-부틸 리튬 (헥산 중의 1.6M, 21.8 ml, 34.8 mmol)으로 처리하였다. -70 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF (15 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (6.36 g, 31.9 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 잔류물을 생성하고, 이를 0.88 수성 암모니아 용액-메탄올-DCM의 1-9-90 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (5.2 g, 45%); MS (ES+), m/e 419 [M+H]+.
설명 12
4-(4-{[3-(1- 피페리디닐 )프로필] 옥시 } 페닐 )-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 (D12)
트리플루오로아세트산 (6 ml)을 디클로로메탄 (6 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (3.9 g; 9.3 mmol) (D11)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 분 동안 교반하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 메탄올에 이어서 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용출시키는 SCX 컬럼을 통해 여과하여 생성물을 용출시켰다 (2.1 g; 77%), MS (ES+), m/e 301 [M+H]+.
설명 13
4-[(4- 요오도페닐 ) 옥시 ]피페리딘 ( D13 )
트리플루오로아세트산 (10 mol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4-[(4-요오도페닐)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트 (10 g; 24.8 mmol) (D4)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 분 동안 교반하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 2M 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기화하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (x3), 추출물을 합하였다. 이들을 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 용매를 증발로 제거하여 생성물을 수득하였다 (6.63 g, 88%), MS (ES+), m/e 304 [M+H]+.
설명 14
4-[(4- 요오도페닐 ) 옥시 ]-1-(1- 메틸에틸 )피페리딘 ( D14 )
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (9.3 g; 44 mmol)를 디클로로메탄 (60 ml) 및 빙초산 (1 ml) 중의 4-[(4-요오도페닐)옥시]피페리딘 (6.6 g; 21 mmol) (D13) 및 아세톤 (8 ml; 63 mmol)의 교반된 혼합물에 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액과 함께 10 분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (7.2 g, 96%); MS (ES+), m/e 346 [M+H]+.
설명 15
1,1-디메틸에틸 4-히드록시-4-(4-{[1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 ] 옥시 } 페닐 )-1-피페리딘카르복실레이트 ( D15 )
-70 ℃에서 THF (100 ml) 중의 4-[(4-요오도페닐)옥시]-1-(1-메틸에틸)피페리딘 (7.2 g; 20.9 mmol) (D14)의 용액을 n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.5M, 12.6 ml, 31.4 mmol)으로 처리하였다. -70 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF (25 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (6.25 g, 31.4 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 잔류물을 생성하고, 이를 0.88 수성 암모니아 용액-메탄올-DCM의 1-9-90 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.9 g, 33%); MS (ES+), m/e 419 [M+H]+.
설명 16
4-(4-{[1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 ] 옥시 } 페닐 )-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 ( D16 )
트리플루오로아세트산 (6 ml)을 디클로로메탄 (6 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (2.9 g; 6.9 mmol) (D15)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 메탄올에 이어서 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용출시키는 SCX 컬럼을 통해 여과하고 생성물을 용출시켰다 (2.0 g; 97%), MS (ES+), m/e 301 [M+H]+.
설명 17
1-[(3- 클로로프로필 ) 옥시 ]-4- 요오도벤젠 ( D17 )
2-부탄온 (150 ml) 중의 4-요오도페놀 (10 g; 45.5 mmol), 1-브로모-3-클로로 프로판 (9 g; 56.8 mmol) 및 탄산칼륨 (12.6 g; 91 mmol)의 혼합물을 환류에서 3일 동안 가열하였다. 고체를 여과로 제거하고, 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 20-1 n-펜탄-에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다 (13.0 g; 96%), MS (ES+), m/e 296 & 298 [M+H]+.
설명 18
(2R)-1-{3-[(4- 요오도페닐 ) 옥시 ]프로필}-2- 메틸피롤리딘 ( D18 )
아세토니트릴 (100 ml) 중의 1-[(3-클로로프로필)옥시]-4-요오도벤젠 (13 g; 43.8 mmol) (D17), (2R)-2-메틸피롤리딘 (2.63 g; 15.8 mmol), 탄산칼륨 (6.6 g; 43.8 mmol) 및 요오드화칼륨 (7.9 g; 43.8 mmol)의 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과로 제거하고, 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 이 잔류물을 메탄올 중의 20-1 디클로로메탄-2M 암모니아로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (2.41 g; 44%), MS (ES+), m/e 346 [M+H]+.
설명 19
1,1-디메틸에틸 4-히드록시-4-[4-({3-[(2R)-2- 메틸 -1- 피롤리디닐 ]프로필} 옥 시)페닐-1-피페리딘카르복실레이트 ( D19 )
-70 ℃에서 THF (40 ml) 중의 (2R)-1-{3-[(4-요오도페닐)옥시]프로필}-2-메틸피롤리딘 (2.4 g; 6.95 mmol) (D18)의 용액을 n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.5M, 3.5 mol, 8.69 mol)으로 처리하였다. -70 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF (10 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (1.73 g, 8.69 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 잔류물을 생성하고, 이를 메탄올 중의 20-1 디클로로메탄-2M 암모니아로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.75 g, 26%); MS (ES+), m/e 419 [M+H]+.
설명 20
4-[4-({3-[(2R)-2- 메틸 -1- 피롤리디닐 ]프로필} 옥시 ) 페닐 ]-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 ( D20 )
디클로로메탄 (10 ml) 및 트리플루오로아세트산 (10 ml)의 혼합물 중의 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-4-[4-({3-[(2R)-2-메틸-1-피롤리디닐]프로필}옥시)페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (0.75 g; 1.8 mmol) (D19)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발로 제거하여 이의 디-트리플루오로아세테이트 염으로서 생성물을 수득하였다 (1.22 g), MS (ES+), m/e 301 [M+H]+.
설명 21
4-[4-({3-[(2R)-2- 메틸 -1- 피롤리디닐 ]프로필} 옥시 ) 페닐 ]피페리딘 ( D21 )
챠콜상 팔라듐 (10% 페이스트, 0.4 g)을 함유하는 에탄올 (20 ml) 중의 4-[4-({3-[(2R)-2-메틸-1-피롤리디닐]프로필}옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (1.95 g, 4.49 mmol) (D20)의 용액을 18 시간 동안 실온 및 50 p.s.i.에서 수소화하였다. 혼합물을 여과기를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 이의 디-트리플루오로아세테이트 염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.05 g); MS (ES+), m/e 303 [M+H]+.
설명 22
1,1-디메틸에틸 4-히드록시-4-{4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1-피페리딘 카르복실레이트 ( D22 )
-70 ℃에서 THF (300 ml) 중의 1-요오도-4-[(페닐메틸)옥시]벤젠 (25 g; 80.6 mmol)의 용액을 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5M, 40.3 ml, 0.10 mol)으로 처리하였다. -70 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF (150 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트 (20.1 g, 0.10 mol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 잔류물을 생성하고, 이를 4-1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (15.9 g, 51%);
설명 23
4-{4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 ( D23 )
트리플루오로아세트산 (35 ml)을 디클로로메탄 (35 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-4-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1-피페리딘 카르복실레이트 (16.3 g; 42.5 mmol) (D22)의 교반된 용액에 적가하였다. 2 시간 후. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 2M 수산화나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하고 건조하였다 (7.2 g; 64%), MS (ES+), m/e 266 [M+H]+.
설명 24
4-{4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일카르보닐 )-1,2,3, 6-테트라히드로피리딘 ( D24 )
에탄디오일 디클로라이드 (5.1 ml; 58 mmol)를 디클로로메탄 (50 ml) 및 디메틸 포름아미드 (0.2 ml) 중의 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (7.4 g; 57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (30 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액을 디클로로메탄 (100 ml) 중의 4-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (14.4 g; 54.2 mmol) (D23) 및 트리에틸아민 (8.3 ml; 59.6 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 1 시간 후, 이 혼합물을 1M 염산, 물, 1M 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 98-2 디클로로메탄-메탄올로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (6.87 g; 34%), MS (ES+), m/e 378 [M+H]+.
설명 25
4-[1-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일카르보닐 )-4- 피페리디닐 ]페놀 ( D25 )
테트라히드로푸란 (500 ml) 중의 4-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (13.6 g; 36.1 mmol) (D24)의 용액을 10% 탄소상 팔라듐으로 50 psi 및 실온에서 수소화하였다. 18 시간 후, 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켜 무색 결정을 수득하였다 (10.1 g; 96%), MS (ES+), m/e 290 [M+H]+.
설명 26
4-{4-[(3- 클로로프로필 ) 옥시 ] 페닐 }-1-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일카르보닐 )피페리딘 ( D26 )
2-부탄온 (100 ml) 중의 4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-4-피페리디닐]페놀 (2.57 g; 8.9 mmol) (D25), 1-브로모-3-클로로프로판 (1.1 ml; 10.7 mmol) 및 탄산칼륨 (2.5 g; 17.8 mmol)의 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과로 제거하고, 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 이 잔류물을 1-1 헥산-에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다 (2.54 g; 78%), MS (ES+), m/e 366 [M+H]+.
설명 27
3-({4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일카르보닐 )-4- 피페리디닐 ] 페닐 } 옥시 )-1- 프로판올 ( D27 )
2-부탄온 (200 ml) 중의 4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-4-피페리디닐]페놀 (10.1 g; 34.7 mmol) (D25), 3-클로로-1-프로판올 (4.3 ml; 43.4 mmol) 및 탄산칼륨 (9.6 g; 69.4 mmol)의 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과로 제거하고, 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 이 잔류물을 1-1 헥산-에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 생성물을 수득하였다 (9.32 g; 77%), MS (ES+), m/e 348 [M+H]+.
설명 28
3-({4-[1-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일카르보닐 )-4- 피페리디닐 ] 페닐 } 옥시 )프로필 메탄술포네이트 ( D28 )
디클로로메탄 (5 ml) 중의 메탄 술포닐 클로라이드 (0.22 ml; 2.9 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (15 ml) 중의 3-({4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-4-피페리디닐]페닐}옥시)-1-프로판올 (0.5 g; 1.44 mmol) (D27) 및 트리에틸아민 (0.6 ml; 4.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 황색 고체를 수득하였다 (0.61 g; 99%),
실시예 1
4-(4-{[3-(1- 피페리디닐 )프로필] 옥시 } 페닐 )-1-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일카르보닐 )피페리딘 ( E1 )
디클로로메탄 (8 ml) 중의 테트라히드로-피란-4-카르복실산 (130 mg, 1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (135 mg, 1 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드-N'-메틸 폴리스티렌 (550 mg, 1 mmol, 수지 로딩 1.8 mmol/g)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (5 ml) 중의 1-(3-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥실}프로필)피페리딘 (D3) (151 mg, 0.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올에 이어서 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용출시키는 SCX 컬럼을 통해 여과하여 생성물을 용출시켰다. 잔류물을 0.880 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄의 1:9:90 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (127 mg, 63%); MS (AP+) m/e 415 [M+H]+.
실시예 1 (제조 별법)
4-(4-{[3-(1- 피페리디닐 )프로필] 옥시 } 페닐 )-1-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일카 르보닐)피페리딘 ( E1 )
2-부탄온 (120 ml) 중의 4-{4-[(3-클로로프로필)옥시]페닐}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피페리딘 (14.33 g; 39.2 mmol) (D26), 피페리딘 (7.5 ml; 78.4 mmol), 탄산칼륨 (10.8 g; 78.4 mmol) 및 요오드화칼륨 (13.0 g; 78.4 mmol)의 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과로 제거하고, 용매를 증발로 제거하였다. 이 잔류물을 5-95 메탄올 중의 2M 암모니아-디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 생성물을 수득하였다 (14.7 g; 90%), MS (ES+), m/e 415 [M+H]+.
실시예 2 내지 7
실시예 2 내지 7 (E2 내지 E7)을 1-(3-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥시}프로필)피페리딘 (D3)으로부터 하기 표에 제시한 적절한 산으로 테트라히드로-피란-4-카르복실산을 대체하여 실시예 1 (E1)에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 산 질량 스펙트럼
4-{[4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}벤조니트릴 (E2) 4-시아노벤조산 MS (ES+), m/e432 [M+H]+.
4-{[4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}피리딘 (E3) 이소니코틴산 MS (ES+), m/e408 [M+H]+.
4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]카르보닐}피페리딘 (E4) 4-(1-피롤리딘-1-일-메타노일)-벤조산 (J. Med. Chem. 46 (10), 1845, 2003) MS (ES+), m/e504 [M+H]+.
1-{[4-(메틸술포닐)페닐]카르보닐}-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)피페리딘 (E5) 4-메탄술포닐-벤조산 MS (ES+), m/e485 [M+H]+.
1-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)피페리딘 (E6) 4-플루오로벤조산 MS (ES+), m/e425 [M+H]+.
3-{[4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}피리딘 (E7) 니코틴산 MS (ES+), m/e408 [M+H]+.
실시예 8
4-{[4-(4-{[3-(1- 피페리디닐 )프로필] 옥시 } 페닐 )-1- 피페리디닐 ]카르보닐}모르폴린 ( E8 )
모르폴린-카르보닐 클로라이드 (71 ㎕; 0.48 mmol)를 DCM (5 ml) 중의 1-(3-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥시}프로필)피페리딘 (D3) (120 mg; 0.4 mmol) 및 디에틸아미노메틸-폴리스티렌 (3.2 mmol/g의 300 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 60 분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 0.880 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄의 1:9:90 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (118 mg; 62%); MS (ES+), m/e 416 [M+H]+.
실시예 9 내지 10
실시예 9 내지 10 (E9 내지 E10)을 하기 표에 제시한 적절한 카르보닐 클로라이드로 모르폴린-카르보닐 클로라이드를 대체하여 실시예 8에 기재한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 카르보닐 클로라이드 질량 스펙트럼
1-(1-피페리디닐카르보닐)-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)피페리딘 (E9) 피페리딘-1-카르보닐 클로라이드 MS (ES+), m/e414 [M+H]+.
4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-(1-피롤리디닐카르보닐)피페리딘 (E10) 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드 MS (ES+), m/e400 [M+H]+.
실시예 11
1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1-{4-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-피페리딘-1-일}-메탄온 ( E11 )
디클로로메탄 (5 ml) 중의 4-플루오로벤조산 (112 mg, 0.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (108 mg, 0.8 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드-N'-메틸 폴리스티렌 (330 mg, 0.8 mmol, 수지 로딩 1.8 mmol/g)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (3 ml) 중의 1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (120 mg, 0.4 mmol) (120 mg, 0.4 mmol) (D8)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올에 이어서 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용출시키는 SCX 컬럼을 통해 여과하여 생성물을 용출시켰다. 잔류물을 0.880 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (78 mg, 74%); MS (ES+) m/e 425 [M+H]+.
실시예 12
4-{[4-(4-{[1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 ] 옥시 } 페닐 )-1- 피페리디닐 ]카르보닐}벤조니트릴 ( E12 )
디클로로메탄 (4 ml) 중의 4-시아노벤조산 (88 mg, 0.6 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (81 mg, 0.6 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드-N'-메틸 폴리스티렌 (250 mg, 0.6 mmol, 수지 로딩 1.8 mmol/g)의 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (2 ml) 중의 1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (120 mg, 0.4 mmol) (D8)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올에 이어서 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용출시키는 SCX 컬럼을 통해 여과하여 생성물을 용출시켰다. 잔류물을 0.880 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (132 mg, 78%);
실시예 13 내지 18
실시예 13 내지 18 (E13 내지 E18)을 1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (D8)으로부터 하기 표에 제시한 적절한 산으로 4-플루오로벤조산을 대체하여 실시예 11에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 산 질량 스펙트럼
1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]카르보닐}-4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (E13) 4-(1-피롤리딘-1-일-메타노일)-벤조산 (J. Med. Chem. 46(10), 1845, 2003) MS (ES+), m/e504 [M+H]+.
1-(1-메틸에틸)-4-({4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-4-피페리디닐]페닐}옥시)피페리딘 (E14) 테트라히드로-피란-4-카르복실산 MS (ES+), m/e415 [M+H]+.
1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(1-{[4-(메틸술포닐)페닐]카르보닐}-4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (E15) 4-메탄술포닐-벤조산 MS (ES+), m/e485 [M+H]+.
1-(1-메틸에틸)-4-[(4-{1-[3-(메틸옥시)프로파노일]-4-피페리디닐}페닐)옥시]피페리딘 (E16) 3-메톡시-프로피온산 MS (ES+), m/e389 [M+H]+.
4-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}피리딘 (E17) 이소니코틴산 MS (ES+), m/e408 [M+H]+.
3-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}피리딘 (E18) 니코틴산 MS (ES+), m/e408 [M+H]+.
실시예 19
4-{[4-(4-{[1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 ] 옥시 } 페닐 )-1- 피페리디닐 ]카르보닐}모르폴린 ( E19 )
모르폴린-카르보닐 클로라이드 (71 ㎕; 0.48 mmol)를 DCM (5 ml) 중의 1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (120 mg; 0.4 mmol) (D8) 및 디에틸아미노메틸-폴리스티렌 (3.2 mmol/g 300 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 60 분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 0.880 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄의 1:9:90 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (127 mg; 78%), MS (ES+), m/e 416 [M+H]+.
실시예 20
1-(1- 아제티디닐카르보닐 )-4-(4-{[1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 ] 옥시 } 페닐 )피페리딘 ( E20 )
DCM (3 ml) 중의 1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (150 mg; 0.5 mmol) (D8)의 용액을 톨루엔 (2M 용액 2 ml; 4 mmol) 중의 포스겐의 교반된 용액에 적가하였다. 30 분 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM (5 ml) 중에 재용해시켰다. 이 용액을 트리에틸아민 (146 ㎕; 1.1 mmol) 및 아제티딘 (37 ㎕; 0.55 mmol)으로 처리하고, 60 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 0.880 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (109 mg; 58%), MS (ES+), m/e 386 [M+H]+.
실시예 21 내지 22
실시예 21 내지 22를 1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (D8)으로부터 하기 표에 제시한 적절한 아민으로 아제티딘을 대체하여 실시예 20에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 아민 질량 스펙트럼
1-(1-메틸에틸)-4-({4-[1-(1-피롤리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]페닐}옥시)피페리딘 (E21) 피롤리딘 MS (ES+), m/e400 [M+H]+.
1-(1-메틸에틸)-4-({4-[1-(1-피페리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]페닐}옥시)피페리딘 (E22) 피페리딘 MS (ES+), m/e414 [M+H]+.
실시예 23
4-{[4-(4-{[1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 ] 옥시 } 페닐 )-1- 피페리디닐 ]카르보닐}티오모르폴린 1,1-디옥시드 ( E23 )
DCM (3 ml) 중의 1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (150 mg; 0.5 mmol) (D8)의 용액을 톨루엔 (2M 용액 2 ml; 4 mmol) 중의 포스겐의 교반된 용액에 적가하였다. 30 분 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM (5 ml) 중에 재용해시켰다. 이 용액을 트리에틸아민 (146 ㎕; 1.1 mmol) 및 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (J. Med. Chem. 37(7), 913-923, 1994) (148 mg; 0.55 mmol)로 처리하고, 60 분 동안 실온에서 교반하였다. 메틸이소시아네이트 폴리스티렌 (1.8 mmol/g 수지 1.1 g; 2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 0.880 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (122 mg, 53%); MS (ES+) m/e 464 [M+H]+.
실시예 24 내지 29
실시예 24 내지 29 (E24 내지 E29)를 1-시클로부틸-4-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (D10)으로부터 하기 표에 제시한 적절한 산을 사용하여 실시예 11 (E11)에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 산 질량 스펙트럼
4-[(4-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-1-피페리디닐)카르보닐]벤조니트릴 (E24) 4-시아노-벤조산 MS (ES+), m/e444 [M+H]+.
1-시클로부틸-4-[(4-{1-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-4-피페리디닐}페닐)옥시]피페리딘 (E25) 4-플루오로벤조산 MS (ES+), m/e437 [M+H]+.
1-시클로부틸-4-{[4-(1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]카르보닐}-4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (E26) 4-(1-피롤리딘-1-일-메타노일)-벤조산 (J. Med. Chem. 46(10), 1845, 2003) MS (ES+), m/e516 [M+H]+.
1-시클로부틸-4-[(4-{1-[3-(메틸옥시)프로파노일]-4-피페리디닐}페닐)옥시]피페리딘 (E27) 3-메톡시-프로피온산 MS (ES+), m/e401 [M+H]+.
4-[(4-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-1-피페리디닐)카르보닐]피리딘 (E28) 이소니코틴산 MS (ES+), m/e420 [M+H]+.
3-[(4-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-1-피페리디닐)카르보닐]피리딘 (E29) 니코틴산 MS (ES+), m/e420 [M+H]+.
실시예 30
4-[(4-{4-[(1- 시클로부틸 -4- 피페리디닐 ) 옥시 ] 페닐 }-1- 피페리디닐 )카르보닐]모르폴린 ( E30 )
모르폴린-카르보닐 클로라이드 (60 ㎕; 0.52 mmol)를 DCM (5 ml) 중의 1-시클로부틸-4-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (148 mg; 0.47 mmol) (D10) 및 트리에틸아민 (80 ㎕; 0.56 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 메탄올에 이어서 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용출시키는 SCX 컬럼을 통해 여과하여 생성물을 용출시켰다. 생성물을 0.880 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄의 1:9:90 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (175 mg, 92%); MS (ES+) m/e 428 [M+H]+.
실시예 31
1-[(4- 플루오로페닐 )카르보닐]-4-(4-{[3-(1- 피페리디닐 )프로필] 옥시 } 페닐 )-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 ( E31 )
디클로로메탄 (5 ml) 중의 4-플루오로벤조산 (140 mg, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (135 mg, 1.0 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드-N'-메틸 폴리스티렌 (550 mg, 1.0 mmol, 수지 로딩 1.8 mmol/g)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (3 ml) 중의 4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (150 mg, 0.5 mmol) (D12)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올에 이어서 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용출시키는 SCX 컬럼을 통해 여과하여 생성물을 용출시켰다. 잔류물을 0.880 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄의 1:9:90 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (137 mg, 64%); MS (ES+) m/e 423 [M+H]+.
실시예 32 내지 35
실시예 32 내지 35 (E32 내지 E35)를 4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (D12)으로부터 하기 표에 제시한 적절한 산을 사용하여 실시예 31에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 산 질량 스펙트럼
4-{[4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]카르보닐}벤조니트릴 (E32) 4-시아노-벤조산 MS (ES+), m/e430 [M+H]+.
4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]카르보닐}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (E33) 4-(1-피롤리딘-1-일-메타노일)-벤조산 (J. Med. Chem. 46(10), 1845, 2003) MS (ES+), m/e502 [M+H]+.
4-(4-[[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (E34) 테트라히드로피란-4-카르복실산 MS (ES+), m/e413 [M+H]+.
1-{[4-(메틸술포닐)페닐]카르보닐)-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (E35) 4-메탄술포닐벤조산 MS (ES+), m/e483 [M+H]+.
실시예 36
4-([4-(4-([3-(1- 피페리디닐 )프로필] 옥시 ) 페닐 )-3,6- 디히드로 -1(2H)- 피리디닐 ]카르보닐}모르폴린 ( E36 )
모르폴린-카르보닐 클로라이드 (116 ㎕; 0.55 mmol)를 DCM (5 ml) 중의 4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (150 mg; 0.5 mmol) (D12) 및 디에틸아미노메틸-폴리스티렌 (3.2 mmol/g 330 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 60 분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 0.880 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄의 1:9:90 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (126 mg; 62%), MS (ES+), m/e 414 [M+H]+.
실시예 37 내지 38
실시예 37 내지 38 (E37 내지 E38)를 4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (D12)으로부터 하기 표에 제시한 적절한 카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 36에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 카르보닐 클로라이드 질량 스펙트럼
1-(1-피페리디닐카르보닐)-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (E37) 피페리딘 카르보닐 클로라이드 (ES+), m/e412 [M+H]+.
4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-(1-피롤리디닐카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (E38) 피롤리딘 카르보닐 클로라이드 (ES+), m/e398 [M+H]+.
실시예 39 내지 44
실시예 39 내지 44 (E39 내지 E44)를 4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (D16)으로부터 하기 표에 제시한 적절한 산을 사용하여 실시예 11 (E11)에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 산 질량 스펙트럼
1-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (E39) 4-플루오로벤조산 MS (ES+), m/e423 [M+H]+.
4-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]카르보닐}벤조니트릴 (E40) 4-시아노벤조산 MS (ES+), m/e430 [M+H]+.
4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]카르보닐}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (E41) 4-(1-피롤리딘-1-일-메타노일)-벤조산 (J. Med. Chem. 46(10), 1845, 2003) MS (ES+), m/e502 [M+H]+.
4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (E42) 테트라히드로피란-4-카르복실산 MS (ES+), m/e413 [M+H]+.
4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-{[4-(메틸술포닐)페닐]카르보닐}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (E43) 4-메탄술포닐 벤조산 MS (ES+), m/e483 [M+H]+.
4-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]카르보닐}피리딘 (E44) 이소니코틴산 MS (ES+), m/e406 [M+H]+.
실시예 45 내지 47
실시예 45 내지 47 (E45 내지 E47)을 4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (D16)으로부터 하기 표에 제시한 적절한 카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 36에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 카르보닐 클로라이드 질량 스펙트럼
4-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]카르보닐}모르폴린 (E45) 모르폴린 카르보닐 클로라이드 MS (ES+), m/e414 [M+H]+.
4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-(1-피페리디닐카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (E46) 피페리딘 카르보닐 클로라이드 MS (ES+), m/e412 [M+H]+.
4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-(1-피롤리디닐카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (E47) 피롤리딘 카르보닐 클로라이드 MS (ES+), m/e398 [M+H]+.
실시예 48
4-({4-[4-({3-[(2R)-2- 메틸 -1- 피롤리디닐 ]프로필} 옥시 ) 페닐 ]-1- 피페리디닐 } 카르보닐)벤조니트릴 ( E48 )
디클로로메탄 (20 ml) 중의 4-[4-({3-[(2R)-2-메틸-1-피롤리디닐]프로필}옥시)페닐]피페리딘 (1.05 g; 2 mmol) (D21), 트리에틸아민 (1.4 ml; 10 mmol) 및 4-시아노벤조일 클로라이드 (0.36 g; 2.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 20-1 디클로로메탄-메탄올 중의 2M 암모니아로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 수득하였다(0.4 g); MS (ES+), m/e 432 [M+H]+.
실시예 49
4-{4-({3-[(2R)-2- 메틸 -1- 피롤리디닐 ]프로필} 옥시 ) 페닐 ]-1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일카르보닐)피페리딘 ( E49 )
아세토니트릴 (20 ml) 중의 3-({4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-4-피페리디닐]페닐}옥시)프로필 메탄술포네이트 (0.15 g; 0.35 mmol) (D28), (2R)-2-메틸피롤리딘 히드로브로마이드 (0.11 g; 0.10 mmol) 및 탄산칼륨 (0.2 g; 1.41 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 200-10-1 디클로로메탄-에탄올-0.88 암모니아 용액으로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체를 수득하였다 (0.11 g; 76%), MS (ES+), m/e 415 [M+H]+.
실시예 50
4-[4-({3-[(2R,5R)-2,5-디메틸-1- 피롤리디닐 ]프로필} 옥시 ) 페닐 ]-1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일카르보닐)피페리딘 ( E50 )
아세토니트릴 (20 ml) 중의 3-({4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-4-피페리디닐]페닐}옥시)프로필 메탄술포네이트 (0.15 g; 0.35 mmol) (D28), (2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘 히드로브로마이드 (0.11 g; 0.64 mmol) 및 탄산칼륨 (0.2 g; 1.41 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 300-10-1 디클로로메탄-에탄올-0.88 암모니아 용액으로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체를 수득하였다 (60 mg; 40%), MS (ES+), m/e 429 [M+H]+.
실시예 51
5-{[4-(4-{[1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 ] 옥시 } 페닐 )-1- 피페리디닐 ]카르보닐}-2-피리딘카르보니트릴 ( E51 )
디클로로메탄 (5 ml) 중의 6-시아노-3-피리딘 카르복실산 (71 mg, 0.48 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (75 mg, 0.48 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드-N'-메틸 폴리스티렌 (133 mg, 0.48 mmol, 수지 로딩 1.8 mmol/g)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (3 ml) 중의 1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (120 mg, 0.4 mmol) (75 mg, 0.24 mmol) (D8)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올에 이어서 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용출시키는 SCX 컬럼을 통해 여과하여 생성물을 용출시켰다. 잔류물을 0.880 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (28 mg, 27%);
실시예 52
5-[4-(4-{[1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 ] 옥시 } 페닐 )-1- 피페리디닐 ]카르보닐}-2-(트리플루오로메틸)피리딘 ( E52 )
디클로로메탄 (5 ml) 중의 6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르복실산 (76 mg, 0.40 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (107 mg, 0.79 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드-N'-메틸 폴리스티렌 (464 mg, 0.79 mmol, 수지 로딩 1.7 mmol/g)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (3 ml) 중의 1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (120 mg, 0.4 mmol) (100 mg, 0.33 mmol) (D8)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올에 이어서 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용출시키는 SCX 컬럼을 통해 여과하여 생성물을 용출시켰다. 잔류물을 0.880 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (55 mg, 35%);
실시예 53 내지 56
실시예 53 내지 56 (E53 내지 56)을 1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (D8)으로부터 하기 표에 제시한 적절한 산으로 4-플루오로벤조산을 대체하여 실시예 11에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 산 질량 스펙트럼
2-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}피라진 (E53) 2-피라진카르복실산 MS (ES+), m/e409 [M+H]+.
3-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}벤조니트릴 (E54) 3-시아노 벤조산 MS (ES+), m/e432 [M+H]+.
1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘 (E55) 4-트리플루오로메틸 벤조산 MS (ES+), m/e475 [M+H]+.
6-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}퀴녹살린 (E56) 6-퀴녹살린 카르복실산 MS (ES+), m/e459 [M+H]+.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하나 이로써 제한되지 않는 모든 공개문헌은 각각 개별 공개문헌이 구체적으로 및 개별적으로 그의 전문을 통해 본원에 참고문헌으로 인용되었다는 것을 지적한 것과 같이 참고문헌으로 본원에 인용된다.
생물학적 데이타
히스타민 H3 수용체를 함유한 막 제제를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다:
(i) 히스타민 H3 세포주의 생성
인간 히스타민 H3 유전자를 코딩하는 DNA를 홀딩 벡터인 pCDNA3.1 TOPO (인비트로겐 (InVitrogen))에 클로닝하고, 이의 cDNA를 효소 BamH1 및 Not-1을 사용하여 플라스미드 DNA를 제한 절단하여 이 벡터로부터 단리하고, 동일한 효소를 사용하여 절단된 유도가능한 발현 벡터인 pGene (인비트로겐)에 라이게이션하였다. 진스위치TM (GeneSwitchTM) 시스템 (이식유전자 발현이 유도원의 부재하에서는 꺼지고, 유도원의 존재하에는 켜지는 시스템)을 미국 특허 제5,364,791호; 동 제5,874,534호; 및 동 제5,935,934호에 기재된 바와 같이 수행하였다. 라이게이션된 DNA를 수용성 DH5α 이. 콜라이 (E. coli) 숙주 박테리아 세포 내로 형질전환시키고, 제오신TM (ZeocinTM, pGene 및 pSwitch 상에 존재하는 sh ble 유전자를 발현하는 세포의 선택을 가능하게 하는 항생제)을 50 ㎍ ml-1로 함유한 루리아 브로쓰 (Luria Broth, LB) 아가 상에 플레이팅하였다. 재-라이게이션된 플라스미드를 함유한 콜로니를 제한 분석으로 확인하였다. 포유동물 세포로의 형질감염을 위한 DNA를 pGeneH3 플라스미드를 함유하는 숙주 박테리아의 250 ml 배양액으로부터 제조하고, 제조사의 지침서 (퀴아겐 (Qiagen))에 따라 DNA 제조 키트 (퀴아겐 미디-프렙 (Midi-Prep))를 사용하여 단리하였다. pSwitch 조절 플라스미드 (인비트로겐)로 사전에 형질감염된 CHO K1 세포를 사용하기 24 시간 전에 10% v/v 투석된 소 태아 혈청, L-글루타민 및 히그로마이신 (100 ㎍ ml-1)으로 보충된 Hams F12 (GIBCOBRL, 라이프 테크놀로지즈 (Life Technologies)) 배지를 함유한 완전 배지 중에 T75 플라스크 당 2 × 106 세포로 시딩하였다. 플라스미드 DNA를 제조사의 지침서 (인비트로겐)에 따라 리포펙타민 플러스 (Lipofectamine plus)를 사용하여 세포 내에 형질감염시켰다. 형질감염시킨지 48 시간 후, 세포를 500 ㎍ ml-1 제오신TM으로 보충된 완전 배치 중에 위치시켰다. 선택한지 10 내지 14일 후, 10 nM 미페프리스톤 (Mifepristone) (인비트로겐)을 배양 배지에 첨가하여 수용체의 발현을 유도하였다. 유도시킨지 18 시간 후, 세포를 에틸렌디아민 테트라-아세트산 (EDTA; 1:5000; 인비트로겐)을 사용하여 플라스크로부터 탈착시키고, 몇 차례 인산염 완충 식염수 pH 7.4로 세척하고, 페놀 레드가 없고, 얼스 (Earles) 염 및 3% 포에탈 클론 (Foetal Clone) II (하이클론 (Hyclone))로 보충된 최소 필수 배지 (MEM)를 함유한 선별 배지 (Sorting Medium) 중에 재현탁시켰다. 대략 1 × 1O7 세포를 히스타민 H3 수용체의 N-말단 도메인에 대해 발생된 토끼 폴리클로날 항체인 4a를 사용하여 염색하고 60 분 동안 얼음 상에서 인큐베이션 한 다음, 선별 배지 중에서 2회 세척하여 수용체 발현에 대해 평가하였다. 수용체 결합된 항체를 알렉사 (Alexa) 488 형광 마커 (몰레큘라 프로브 (Molecular Probe))와 접합된 염소 항-토끼 항체와 함께 얼음 상에서 60 동안 세포를 인큐베이션하여 검출하였다. 선별 배지로 추가 2회 세척한 후, 세포를 50 ㎛ 필콘TM (FilconTM) (BD 바이오사이언시즈 (Biosciences))을 통해 여과한 다음, 자동 세포 침전 장치 (Automatic Cell Deposition Unit)를 부착한 FACS 밴티지 (FACS Vantage) SE 유세포 분석기 상에서 분석하였다. 대조군 세포는 동일한 방법으로 처리된 유도되지 않은 세포였다. 양성적으로 염색된 세포는 500 ㎍ ml-1 제오신TM을 함유한 완전 배지를 함유한 96 웰 플레이트로 단일 세포로서 선별하고, 확장하여 항체 및 리간드 결합 연구를 통해 수용체 발현에 대해 재분석하였다. 하나의 클론, 3H3을 막 제제를 위해 선택하였다.
(ii) 배양된 세포로부터의 막 제조
프로토콜의 모든 단계를 4 ℃에서 미리 냉각시킨 시약으로 수행하였다. 세포 펠렛을 10-4M 류펩틴 (아세틸-류실-류실-아르기날; 시그마 (Sigma) L2884), 25 ㎍/ml 박시트라신 (bacitracin) (시그마 B0125), 1 mM 에틸렌디아민 테트라-아세트산 (EDTA), 1 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF) 및 2 × 10-6 M 펩스타인 A (시그마)로 보충된 50 mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES) (pH 7.40)을 함유한 완충액 A2 10 부피 중에 재현탁시켰다. 그 다음, 세포를 1 리터 유리 와링 블렌더 (Waring blender) 중에서 2 × 15 초 버스트에 의해 균질화한 다음, 20초 동안 500 g에서 원심분리하였다. 그 다음, 상청액을 30 분 동안 48,000 g에서 회전시켰다. 펠렛을 5 초 동안 볼텍싱하여 완충액 A2 4 부피 중에 재현탁시킨 다음, 다운스 (Dounce) 균질화기 (10 내지 15 스트로크) 중에서 균질화시켰다. 이 시점에서, 제제를 폴리프로필렌 튜브에 분취하고, -70 ℃에서 저장하였다.
본 발명의 화합물을 하기 분석에 따라 시험관내 생물학적 활성에 대해 시험할 수 있다:
(I) 히스타민 H3 결합 분석
분석되는 각각의 화합물에 대해, 백색 벽의 투명 바닥 96 웰 플레이트 중에
(a) 10% DMSO 중에서 필요한 농도로 희석된 시험 화합물 10 ㎕ (또는 최종 농도가 10 mM인 요오도펜프로피트 (공지된 히스타민 H3 길항제) 10 ㎕);
(b) 최종 농도가 20 pM가 되도록 분석 완충액 (50 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 완충액 (TRIS) pH 7.4, 0.5 mM 에틸렌디아민 테트라-아세트산 (EDTA)) 중에 200 pM로 희석된 125I 4-[3-(4-요오도페닐메톡시)프로필]-1H-이미다졸륨 (요오도프록시판) (아머샴 (Amersham); 1.85 MBq/㎕ 또는 50 μCi/ml; 특이적 활성 약 2000Ci/mmol) 10 ㎕; 및
(c) 섬광 근접 측정법 (SPA) 비드 유형 WGA-PVT를 분석 완충액 중에 100 mg/ml로 현탁시킨 후, 막 (상기 기재한 방법에 따라 제조하였음)과 혼합하고, 분석 완충액으로 희석하여 웰 당 단백질 7.5 ㎍ 및 비드 0.25 mg을 함유하는 최종 농도 80㎕인 비드/막 혼합물 80 ㎕을 첨가하였다 (상기 혼합물은 롤러 상에서 60 분 동안 실온으로 미리 혼합하였음).
플레이트를 5 분 동안 진탕한 다음, 실온에서 3 내지 4 시간 동안 정치하고, 왈락 마이크로베타 (Wallac Microbeta) 계수기 중에 1 분 표준화된 삼중수소 계수 프로토콜로 판독하였다. 데이타를 4개의 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 분석하였다.
(II) 히스타민 H3 기능적 길항제 분석
분석되는 각각의 화합물에 대해, 백색 벽의 투명 바닥 96 웰 플레이트 중에
(a) 분석 완충액 (20 mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES) + 100 mM NaCl + 10 mM MgCl2, pH 7.4 NaOH) 중에 필요한 농도로 희석된 시험 화합물 10 ㎕ (또는 비-특이적 결합 대조군으로서 구아노신 5'-트리포스페이트 (GTP) (시그마) 10 ㎕);
(b) 밀 배아 응집소-폴리비닐톨루엔 (WGA-PVT) 섬광 근접 측정법 (SPA) 비드를 분석 완충액 중에 100 mg/ml로 현탁시킨 후, 막 (상기 기재한 방법에 따라 제조하였음)과 혼합하고, 분석 완충액으로 희석하여 웰 당 단백질 10 ㎍ 및 비드 0.5 mg을 함유하는 최종 농도가 60 ㎕인 비드/막/GDP 혼합물 60 ㎕를 첨가하였다 (상기 혼합물은 롤러 상에서 30 분 동안 4 ℃에서 미리 혼합한 직 후 플레이트에 첨가하고, 최종 농도가 10 μM인 구아노신 5' 디포스페이트 (GDP) (시그마; 분석 완충액으로 희석시킴)를 첨가하였음).
플레이트를 실온에서 인큐베이션하여 수용체/비드와 함께 길항제를 30 분 동안 진탕하여 평형시킨 후,
(c) 최종 농도가 0.3 μM인 히스타민 (토크리스 (Tocris)) 10 ㎕ ; 및
(d) 분석 완충액 중에 1.9 nM로 희석되어 최종 농도가 0.38 nM인 구아노신 5' [Υ35-S]티오트리포스페이트, 트리에틸아민 염 (아머샴; 방사능 농도 = 37 kBq/㎕ 또는 1 mCi/ml; 특이적 활성 1160Ci/mmol) 20 ㎕를 첨가하였다.
그 다음, 플레이트를 진탕기에서 30 분 동안 실온으로 인큐베이션시킨 후에 1500 rpm으로 5 분 동안 원심분리하였다. 플레이트를 원심분리 수행을 완료한지 3 내지 6 시간에 왈락 마이크로베타 계수기 중에 1 분 표준화 삼중수소 계수 프로토콜로 판독하였다. 데이타를 4개의 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 분석하였다. 기본적인 활성을 최소로서 사용하였으며, 즉 히스타민을 웰에 첨가하지 않았다.
결과
실시예 E1 내지 E53의 화합물을 히스타민 H3 기능적 길항제 분석에서 시험하고, 이는 8.0을 초과하는 pKb 값을 나타내었으며, 보다 특히 실시예 E1 내지 E38의 화합물은 8.5를 초과하는 pKb 값을 나타내었고, 가장 특히 실시예 E12, E51 및 E52의 화합물은 9.0을 초과하는 pKb 값을 나타내었다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 -C1 -6 알킬-O-C1 -6 알킬, -C3 -8 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1 -6 알킬-아릴, -C1 -6 알킬-헤테로아릴, -C1 -6 알킬-헤테로시클릴, -아릴-X-아릴, -아릴-X-헤테로아릴, -아릴-X-헤테로시클릴, -헤테로아릴-X-아릴, -헤테로아릴-X-헤테로아릴, -헤테로아릴-X-헤테로시클릴, -헤테로시클릴-X-아릴, -헤테로시클릴-X-헤테로아릴 또는 -헤테로시클릴-X-헤테로시클릴을 나타내고,
    여기서, R1의 상기 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 할로C1-6 알킬, 폴리할로C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알콕시, 폴리할로C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알콕시C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일, C1 -6 알콕시카르보닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐옥시, C1 -6 알킬술포닐C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술폰아미도C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미도C1 -6 알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아릴옥시, 아릴술폰아미도, 아릴카르복스아미도, 아로일, 또는 기 NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -NR15SO2R16 또는 -SO2NR15R16 (R15 및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내거나, 또는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1종 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환기로 임의 치환될 수 있고;
    X는 결합, O, CO, OCH2, CH2O 또는 SO2를 나타내고;
    Z는 CO, CONR10 또는 SO2를 나타내고;
    R10은 수소, C1 -6 알킬, -C3 -8 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴을 나타내고;
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R2는 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시를 나타내고;
    R3은 할로겐, C1 -6 알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, 시아노, 아미노, -COC1 -6 알킬, -SO2C1 -6 알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R4는 -(CH2)q-NR11R12 또는 하기 화학식 i의 기를 나타내고:
    <화학식 i>
    상기 식 중,
    q는 2, 3 또는 4이고;
    -NR11R12는 1종 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 R17 기로 임의 치환되는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
    R13은 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, -C1 -6 알킬-C1 -6 알콕시, -C1 -6 알킬-C3 -8 시클로알킬을 나타내고;
    R14 및 R17은 독립적으로 할로겐, C1 -6 알킬, 할로알킬, OH 또는 C1 -6 알콕시를 나타내고;
    f는 0 또는 1이고;
    g는 1 또는 2이고;
    k는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이
    1 또는 2개의 할로겐, 할로C1 -6 알킬, 시아노 또는 SO2Me 기로 임의 치환되는 -아릴;
    -아릴-X-헤테로시클릴;
    1 또는 2개의 할로C1 -6 알킬 또는 시아노 기로 임의 치환되는 -헤테로아릴;
    1 또는 2개의 옥소 기로 임의 치환되는 -헤테로시클릴; 또는
    -C1 -6 알킬-O-C1 -6 알킬을 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 테트라히드로피라닐, 4-시아노페닐, 2-시아노피리딘-3-일 또는 2-트리플루오로메틸피리딘-3-일을 나타내는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 4-시아노페닐을 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Z가 둘다 CO를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 이 단일 결합을 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 n이 둘다 0을 나타내는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -(CH2)q-NR11R12 (여기서, q는 3을 나타내고, -NR11R12는 1 또는 2개의 C1 -6 알킬 기로 임의 치환되는 N-피페리디닐 또는 N-피롤리디닐을 나타냄)를 나타내거나, 또는 R4가 화학식 i의 기 (여기서, f 및 k는 둘다 0을 나타내고, g는 2를 나타내고, R13은 C1 -6 알킬 또는 C3 -8 시클로알킬을 나타냄)를 나타내는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R4가 화학식 i의 기 (여기서, f 및 k는 둘다 0을 나타내고, g는 2를 나타내고, R13은 i-프로필을 나타냄)를 나타내는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피페리딘;
    4-{[4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}벤조니트릴;
    4-{[4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}피리딘;
    4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]카르보닐}피페리딘;
    1-{[4-(메틸술포닐)페닐]카르보닐}-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)피페리딘;
    1-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)피페리딘;
    3-{[4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}피리딘;
    4-{[4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}모르폴린;
    1-(1-피페리디닐카르보닐)-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)피페리딘;
    4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-(1-피롤리디닐카르보닐)피페리딘;
    1-(4-플루오로-페닐)-1-{4-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-피페리딘-1-일}-메탄온;
    1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]카르보닐}-4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘;
    1-(1-메틸에틸)-4-({4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-4-피페리디닐]페닐}옥시)피페리딘;
    1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(1-{[4-(메틸술포닐)페닐]카르보닐}-4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘;
    1-(1-메틸에틸)-4-[(4-{1-[3-(메틸옥시)프로파노일]-4-피페리디닐}페닐)옥시]피페리딘;
    4-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}피리딘;
    3-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}피리딘;
    4-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}모르폴린;
    1-(1-아제티디닐카르보닐)-4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)피페리딘;
    1-(1-메틸에틸)-4-({4-[1-(1-피롤리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]페닐}옥시)피페리딘;
    1-(1-메틸에틸)-4-({4-[1-(1-피페리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]페닐}옥시)피페리딘;
    4-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}티오모르폴린 1,1-디옥시드;
    4-[(4-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-1-피페리디닐)카르보닐]벤조니트릴;
    1-시클로부틸-4-[(4-{1-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-4-피페리디닐}페닐)옥시]피페리딘;
    1-시클로부틸-4-{[4-(1-{(4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]카르보닐}-4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘;
    1-시클로부틸-4-[(4-{1-[3-(메틸옥시)프로파노일]-4-피페리디닐}페닐)옥시]피페리딘;
    4-[(4-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-1-피페리디닐)카르보닐]피리딘;
    3-[(4-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-1-피페리디닐)카르보닐]피리딘;
    4-[(4-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-1-피페리디닐)카르보닐]모르폴린;
    1-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
    4-{[4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]카르보닐}벤조니트릴;
    4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]카르보닐}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
    4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
    1-{[4-(메틸술포닐)페닐]카르보닐}-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
    4-{[4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]카르보닐}모르폴린;
    1-(1-피페리디닐카르보닐)-4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
    4-(4-{[3-(1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-(1-피롤리디닐카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
    1-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
    4-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]카르보닐}벤조니트릴;
    4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]카르보닐}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
    4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
    4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-{[4-(메틸술포닐)페닐]카르보닐}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
    4-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]카르보닐}피리딘;
    4-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]카르보닐}모르폴린;
    4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-(1-피페리디닐카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
    4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-(1-피롤리디닐카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
    4-({4-[4-({3-[(2R)-2-메틸-1-피롤리디닐]프로필}옥시)페닐]-1-피페리디닐} 카르보닐)벤조니트릴;
    4-[4-({3-[(2R)-2-메틸-1-피롤리디닐]프로필}옥시)페닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피페리딘;
    4-[4-((3-[(2R,5R)-2,5-디메틸-1-피롤리디닐]프로필}옥시)페닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피페리딘;
    2-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}피라진;
    3-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}벤조니트릴;
    1-(1-메틸에틸)-4-{[4-(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-4-피페리디닐)페닐]옥시}피페리딘;
    6-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}퀴녹살린인 화합물; 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    5-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}-2-피리딘카르보니트릴; 및
    5-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}-2-(트리플루오로메틸)피리딘인 화합물; 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    4-{[4-(4-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}벤조니트릴인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 질환 치료에 사용하기 위한 화합물.
  16. 신경계 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 신경계 질환 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질환의 치료 방법.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 신경계 질환의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물.
  19. (a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의로 활성화된 또는 보호된 유도체를 R1이 제1항에서 정의한 바와 같고, L1이 적합한 이탈기, 예컨대 적합한 할로겐 원자 또는 히드록실 기를 나타내는 화학식 R1-CO-L1의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, Z가 CO를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정; 또는
    <화학식 II>
    (상기 식 중,
    , R2, R3, R4, m 및 n은 상기 정의한 바와 같음)
    (b) 하기 화학식 II의 화합물을 R1이 제1항에서 정의한 바와 같고, L2가 적합한 이탈기, 예컨대 적합한 할로겐 원자 (예를 들어, 염소)를 나타내는 화학식 R1-SO2-L2의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, Z가 SO2를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정; 또는
    (c) 하기 화학식 II의 화합물을 R1이 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 R1-N=C=O의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, Z가 CONH를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정; 또는
    (d) 하기 화학식 II의 화합물을 R1 및 R10이 제1항에서 정의한 바와 같고, L3이 수소 또는 COCl을 나타내는 화학식 R1R10N-L3의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, Z가 CONR10을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정; 또는
    (e) 화학식 I의 화합물을 탈보호하거나 보호된 기를 전환하는 공정; 및 임의로 이어서
    (f) 화학식 I의 기타 화합물로 상호전환시키는 공정
    을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
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