JP2006522771A - アルツハイマーなどの神経疾患の治療用のヒスタミンh3アンタゴニストとしての4−(4−{ヘテロサイクリルアルコキシ}フェニル)−1−(ヘテロサイクリル−カルボニル)ピペリジン誘導体およびその関連化合物 - Google Patents
アルツハイマーなどの神経疾患の治療用のヒスタミンh3アンタゴニストとしての4−(4−{ヘテロサイクリルアルコキシ}フェニル)−1−(ヘテロサイクリル−カルボニル)ピペリジン誘導体およびその関連化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、薬理活性を有する新規フェニルピペリジニル誘導体、その調製方法、それを含有する組成物、ならびに神経障害および精神障害の治療におけるその使用に関する。
DE4407139(Dr Karl Thomae GmbH)は一連のアミノアルキル−フェニル−アザシクロアルカンを記載し、それらは高脂血症、アテローム性動脈硬化症、皮膚障害、真菌症の治療にて、およびコレステロールに乏しい卵を生成するための家禽用飼料にて有用であると特許請求されている。WO 02/76925(Eli Lilly)は一連の化合物を記載し、それらはヒスタミンH3アンタゴニストであると特許請求している。WO 02/12214(Ortho McNeil Pharmaceutical Inc)は一連の置換アリールオキシアルキルアミンを記載し、それらはヒスタミンH3アンタゴニストであると特許請求している。
R1は−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、−C1−6アルキル−アリール、−C1−6アルキル−ヘテロアリール、−C1−6アルキル−ヘテロサイクリル、−アリール−X−アリール、−アリール−X−ヘテロアリール、−アリール−X−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−X−アリール、−ヘテロアリール−X−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−X−ヘテロサイクリル、−ヘテロサイクリル−X−アリール、−ヘテロサイクリル−X−ヘテロアリールまたは−ヘテロサイクリル−X−ヘテロサイクリルであり、
ここでR1のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホンアミドC1−6アルキル、C1−6アルキルアミドC1−6アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、あるいはNR15R16、−CONR15R16、−NR15COR16、−NR15SO2R16または−SO2NR15R16基(ここで、R15およびR16は独立して水素またはC1−6アルキルであるか、または一緒になって複素環式環を形成する)からなる群より選択される、1個またはそれ以上の(例えば、1、2または3個の)置換基で置換されていてもよく;
ZはCO、CONR10またはSO2であり;
R10は水素、C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールであり;
mおよびnは独立して0、1または2であり;
R2は水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり;
R3はハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、シアノ、アミノ、−COC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルであり;
qは2、3または4であり;
−NR11R12は1個またはそれ以上の(例えば1、2または3個)のR17基で置換されていてもよい複素環基であり;
R13はC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキル−C1−6アルコキシ、−C1−6アルキル−C3−8シクロアルキルであり;
R14およびR17は、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロアルキル、OHまたはC1−6アルコキシであり;
fは0または1であり;
gは1または2であり;
kは0、1または2である)
で示される基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
ここで、R1のC1−6アルキル基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハロC1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルC1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルからなる群より選択される、1個またはそれ以上の(例えば、1、2または3個の)置換基で置換されていてもよく;
R3はハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、アミノ、−COC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルを示す;
で示される化合物が提供される。
「アリール」なる語は、少なくとも1個の環が芳香族である、単環および縮合環、例えば、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフタレニルを包含する。
−1個またはそれ以上の(例えば、1または2個の)ハロゲン(例えば、4−フルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、シアノまたはSO2Me基で置換されていてもよい、アリール(例えば、フェニル);
−アリール−X−ヘテロサイクリル(例えば、フェニル−CO−ピロリジン−1−イル);
−1個またはそれ以上の(例えば、1または2個の)ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)またはシアノ基で置換されていてもよいヘテロアリール(例えば、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジニルまたはキノキサリニル);
−1個またはそれ以上の(例えば、1または2個の)オキソ基で置換されていてもよいヘテロサイクリル(例えば、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、アゼチジン−1−イルまたはチオモルホリニル);または
−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル(例えば、(CH2)2OCH3)
である。
である。
また、さらに好ましくは、R1はシアノ(例えば、2−シアノピリジン−3−イル)またはハロC1−6アルキル(例えば、2−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)基で置換されていてもよいヘテロアリール(例えば、ピリジン−3−イル)である。
最も好ましくは、R1はシアノ基(例えば、4−シアノフェニル)で置換されていてもよいアリール(例えば、フェニル)である。
R4が−(CH2)q−NR11R12である場合、qはより好ましくは3であり、−NR11R12は1個またはそれ以上の(例えば、1個または2個の)R17基で置換されていてもよい複素環基(例えば、ピペリジニルまたはピロリジニル)である。
好ましくは、R17はC1−6アルキル(例えば、メチル)である。
R4が式(i)で示される基である場合、好ましくは、fおよびkは共に0であり、gは2で、R13はC1−6アルキル(例えば、i−プロピル)またはC3−8シクロアルキル(例えば、シクロブチル)である。
好ましくは、R4は−(CH2)q−NR11R12であり、ここでqは3であり、−NR11R12は1個または2個のC1−6アルキル(例えば、メチル)基で置換されていてもよいN−ピペリジニルまたはN−ピロリジニルであるか、またはR4は式(i)で示される基であり、ここでfおよびkは共に0であり、gは2であって、R13はC1−6アルキル(例えば、i−プロピル)またはC3−8シクロアルキル(例えば、シクロブチル)である。
さらに好ましくは、R4は式(i)で示される基であり、ここでfおよびkは共に0であり、gは2であって、R13はC1−6アルキル(例えば、i−プロピル)である。
本発明に係るさらに好ましい化合物は:
5−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−2−ピリジンカルボニトリル;および
5−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−2−(トリフルオロメチル)ピリジン;
またはその医薬上許容される塩を包含する。
本発明に係る最も好ましい化合物は:
4−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}ベンゾニトリルまたはその医薬上許容される塩
である。
式(I)で示される特定の化合物は、立体異性体形態で存在することができる。本発明がこれらの化合物のすべての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ体を含む混合物に及ぶことが理解されるであろう。また、互変異性体もまた本発明の一の形態を形成する。
[式中、
で示される化合物またはその活性化もしくは保護されていてもよい誘導体を、
式:R1−CO−L1
[式中、R1は上記と同じ、L1は適当なハロゲン原子またはヒドロキシル基
などの適当な脱離基である]
で示される化合物と反応させるか;または
[式中、R1は上記と同じであり、L2は適当なハロゲン原子(例えば、塩素)などの適当な脱離基である]
で示される化合物と反応させるか;または
(c)式(I)の化合物(ここで、ZはCONHである)を調製する場合、上記した式(II)の化合物を、式:R1−N=C=O
[式中、R1は上記と同じ]
で示される化合物と反応させるか;または
[式中、R1およびR10は上記と同じであり、L3は水素またはCOClである]
で示される化合物と反応させるか;または
(e)式(I)の化合物を脱保護するか、または保護されている基を変換し、
その後、
(f)式(I)の他の化合物に相互変換してもよい
ことを含む、方法を提供する。
方法(b)は、典型的には、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の塩基の使用を含む。
L3が水素である場合、方法(d)は、典型的には、式(II)の化合物を、トルエンなどの適当な溶媒中、ホスゲンと、つづいてジクロロメタンなどの適当な溶媒中、式:R1R10N−Hの化合物と連続して反応させることを含む。
L3がCOClである場合、方法(d)は、典型的には、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の使用を含む。
L5がヒドロキシル基である場合、工程(i)は、室温などの適当な温度で、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを用い、つづいてジエチルアザジカルボン酸などのアザジカルボン酸を添加して行うことができる。
工程(ii)は、式(IV)の化合物を、金属−ハロゲン交換に適する条件下、ブチルリチウムなどの有機金属試薬と反応させ、つづいて式(V)の化合物と反応させることで行うことができる。
工程(iv)は、遷移金属触媒による水素化条件の下、例えば、50psiの水素圧の下、エタノールなどの適当な溶媒中、チャコール上パラジウムなどの適当な触媒を用いて行うことができる。
工程(v)は方法(e)に示される操作に従って行うことができる。
R4が式(i)の基であるところの式(II)の化合物は、式(i)の窒素原子が、工程(i)に先立ちBocなどの適当な保護基で所望により保護されていてもよいことを除き、上記した操作と同じ方法にて調製することができる。したがって、工程(i)の後に方法(e)に記載される脱保護があり、つづいて例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ素水素化物および所望によりジクロロメタンなどの適当な溶媒中の酢酸などの酸の存在下でアセトンを用いて還元的アミノ化に付すことでR13基を導入し、つづいて工程(ii)−(v)を行う。
式(III)および(V)の化合物は既知であるか、または既知の操作に従って調製され得る。
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳類における上記障害の治療または予防方法であって、対象に治療的に有効な量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、上記障害の治療において用いる医薬の製造における式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
かくして、本発明は、さらに、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを含む、上記障害の治療において用いるための医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤との組み合わせを提供する。
式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、同じ病態に対して活性な第2の治療剤と組み合わせて用いる場合、個々の化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合とは異なる。適当な投与量は、当業者であれば容易に理解するであろう。
適当には、常温および大気圧で混合することにより調製することができる、本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与用に用いられ、それ自体が、錠剤、カプセル、経口用液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元散剤、注射または注入用溶液または懸濁液あるいは座剤の形態であってもよい。経口投与組成物が一般的には好ましい。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含んでいてもよい)、保存剤、および所望により慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
記載例1
1−(フェニルメチル)−4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−4−ピペリジノール(D1)
−70℃での1−{3−[(4−ヨードフェニル)オキシ]プロピル}ピペリジン(WO 02/12214)(1.0g、2.9ミリモル)のTHF(5ml)中溶液をn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2ml、3.2ミリモル)で処理した。−70℃で30分間攪拌した後、1−(フェニルメチル)−4−ピペリジノン(548mg、2.9ミリモル)を滴下し、その混合物を1時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを0.880アンモニア:エタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物(550mg、47%)を得た;MS(ES+) m/e 409 [M+H]+。
1−(フェニルメチル)−4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(D2)
1−(フェニルメチル)−4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−4−ピペリジノール(D1)(450mg、1.1ミリモル)のジクロロメタン(5ml)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.68ml、8.8ミリモル)および4Åの粉末のモレキュラーシーブを添加した。室温で2時間攪拌した後、その懸濁液を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、水酸化ナトリウム水溶液と一緒に10分間攪拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物(365mg、85%)を得た;MS(ES+) m/e 391 [M+H]+。
1−(3−{[4−(4−ピペリジニル)フェニル]オキシ}プロピル)ピペリジン(D3)
チャコール上パラジウム(10%ペースト、200mg)を含有する、1−(フェニルメチル)−4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(D2)(450mg、1.15ミリモル)のメタノール(40ml)中溶液を、50psi、室温で18時間水素化に付した。その混合物を濾過助剤を介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて標記化合物(330mg、95%)を得た;MS(ES+) m/e 303 [M+H]+。
1,1−ジメチルエチル 4−[(4−ヨードフェニル)オキシ]−1−ピペリジンカルボン酸(D4)
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(57g;250ミリモル)を、4−ヨードフェノール(50g;230ミリモル)、トリフェニルホスフィン(65.6g;250ミリモル)および4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(50g;250ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン中攪拌混合物に滴下し、0℃に冷却した。得られた混合物を室温で3日間攪拌した。溶媒を濾過で除去し、残渣をn−ヘキサンおよび酢酸エチル(9:1)の混合液で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を含有するフラクションを合し、蒸発させて標記化合物を白色結晶固体(63.4g、63%)として得た;MS(ES+) m/e 404 [M+H]+。
4−{4−[(1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル(D5)
−70℃での4−[(4−ヨードフェニル)オキシ]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(10g;24.8mM)(D4)のTHF(100ml)中溶液をn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、23ml、36.8ミリモル)で処理した。−70℃で30分間攪拌した後、4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(8.7g、36.8ミリモル)のTHF中溶液を滴下し、該混合物を18時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それをヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物(7.38g、56%)を得た;MS(ES+) m/e 511 [M+H]+。
4−[4−(4−ピペリジニルオキシ)フェニル]−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボン酸フェニルメチル(D6)
トリフルオロ酢酸(12ml)を、4−{4−[(1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル(7.38g;14.5ミリモル)(D5)のジクロロメタン(12ml)中攪拌溶液に添加し、その混合物を60分間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、残渣をメタノールで、つづいて10%の0.880メタノール中アンモニア溶液で溶出するSCXカラムを介して濾過し、生成物(4.9g;87%)を得た;MS(ES+) m/e 393 [M+H]+。
4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボン酸フェニルメチル(D7)
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.3g;25.2ミリモル)を4−[4−(4−ピペリジニルオキシ)フェニル]−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボン酸フェニルメチル(4.94g;12.6ミリモル)(D6)、アセトン(5ml;63ミリモル)および氷酢酸(1ml)のジクロロメタン(60ml)中攪拌混合物に少しずつ添加した。該混合物を室温で18時間攪拌した。該混合物を水酸化ナトリウム水溶液と一緒に10分間攪拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物(5.11g、93%)を得た;MS(ES+) m/e 435 [M+H]+。
1−(1−メチルエチル)−4−{[4−(4−ピペリジニル)フェニル]オキシ}ピペリジン(D8)
チャコール上パラジウム(10%ペースト、1g)を含有する、4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボン酸フェニルメチル(5.11g、11.8ミリモル)(D7)のエタノール(75ml)中溶液を、50psi、室温で18時間水素化に付した。該混合物を濾過助剤を介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて標記化合物(3.51g、98%)を得た;MS(ES+)、m/e 303 [M+H]+。
4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボン酸フェニルメチル(D9)
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.13g;10.05ミリモル)を、4−[4−(4−ピペリジニルオキシ)フェニル]−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボン酸フェニルメチル(1.97g;5.03ミリモル)(D6)、シクロブタノン(0.8ml;10.05ミリモル)および4Åのモレキュラーシーブのジクロロメタン(50ml)中攪拌混合物に少しずつ添加した。その混合物を室温で4時間攪拌した。該混合物を水酸化ナトリウム水溶液と一緒に10分間攪拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物(1.95g、87%)を得た;MS(ES+) m/e 447 [M+H]+。
1−シクロブチル−4−{[4−(4−ピペリジニル)フェニル]オキシ}ピペリジン(D10)
チャコール上パラジウム(10%ペースト、0.4g)を含有する、4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボン酸フェニルメチル(1.95g、4.37ミリモル)(D9)のエタノール(40ml)中溶液を、50psi、室温で18時間水素化に付した。その混合物を濾過助剤を介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて標記化合物(1.34g、96%)を得た;MS(ES+) m/e 315 [M+H]+。
4−ヒドロキシ−4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(D11)
−70℃での1−{3−[(4−ヨードフェニル)オキシ]プロピル}ピペリジン(WO 02/12214)(10g;29ミリモル)のTHF(50ml)中溶液をn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、21.8ml、34.8ミリモル)で処理した。−70℃で30分間攪拌した後、1,1−ジメチルエチル 4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸(6.36g、31.9ミリモル)のTHF(15ml)中溶液を滴下し、該混合物を2時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを1:9:90の0.88アンモニア水溶液−メタノール−DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物(5.2g、45%)を得た;MS(ES+) m/e 419 [M+H]+。
4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(D12)
トリフルオロ酢酸(6ml)を4−ヒドロキシ−4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(3.9g;9.3ミリモル)(D11)のジクロロメタン(6ml)中攪拌溶液に添加し、該混合物を60分間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、残渣をメタノールで、つづいて10%の0.880メタノール中アンモニア溶液で溶出するSCXカラムを介して濾過し、生成物(2.1g;77%)を溶出させた;MS(ES+) m/e 301 [M+H]+。
4−[(4−ヨードフェニル)オキシ]ピペリジン(D13)
トリフルオロ酢酸(10ml)を1,1−ジメチルエチル 4−[(4−ヨードフェニル)オキシ]−1−ピペリジンカルボン酸(10g;24.8ミリモル)(D4)のジクロロメタン(10ml)中攪拌溶液に添加し、その混合物を60分間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、残渣を2M水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性とした。この混合物を酢酸エチルで抽出し(x3)、抽出液を合した。これらの物質を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を蒸発により除去して生成物(6.63g、88%)を得た;MS(ES+) m/e 304 [M+H]+。
4−[(4−ヨードフェニル)オキシ]−1−(1−メチルエチル)ピペリジン(D14)
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9.3g;44ミリモル)を4−[(4−ヨードフェニル)オキシ]ピペリジン(6.6g;21ミリモル)(D13)およびアセトン(8ml;63ミリモル)のジクロロメタン(60ml)および氷酢酸(1ml)中攪拌混合物に少しずつ添加した。該混合物を室温で18時間攪拌した。該混合物を水酸化ナトリウム水溶液と一緒に10分間攪拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物(7.2g、96%)を得た;MS(ES+) m/e 346 [M+H]+。
4−ヒドロキシ−4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(D15)
−70℃での4−[(4−ヨードフェニル)オキシ]−1−(1−メチルエチル)ピペリジン(7.2g;20.9ミリモル)(D14)のTHF(100ml)中溶液をn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、12.6ml、31.4ミリモル)で処理した。−70℃で30分間攪拌した後、4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(6.25g、31.4ミリモル)のTHF(25ml)中滴下し、該混合物を18時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを1:9:90の0.88アンモニア水溶液−メタノール−DCMの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物(2.9g、33%)を得た;MS(ES+) m/e 419 [M+H]+。
4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(D16)
トリフルオロ酢酸(6ml)を4−ヒドロキシ−4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(2.9g;6.9ミリモル)(D15)のジクロロメタン(6ml)中攪拌溶液に添加し、該混合物を30分間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、残渣をメタノールで、つづいて10%の0.880メタノール中アンモニア溶液で溶出するSCXカラムを介して濾過し、生成物(2.0g;97%)を溶出させた;MS(ES+) m/e 301 [M+H]+。
1−[(3−クロロプロピル)オキシ]−4−ヨードベンゼン(D17)
4−ヨードフェノール(10g;45.5ミリモル)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(9g;56.8ミリモル)および炭酸カリウム(12.6g;91ミリモル)の2−ブタノン(150ml)中混合物を還流温度で3日間加熱した。固体を濾過により除去し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を20:1のn−ペンタン:酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色油(13.0g;96%)として得た;MS(ES+)、m/e 296および298 [M+H]+。
(2R)−1−{3−[(4−ヨードフェニル)オキシ]プロピル}−2−メチルピロリジン(D18)
1−[(3−クロロプロピル)オキシ]−4−ヨードベンゼン(13g;43.8ミリモル)(D17)、(2R)−2−メチルピロリジン(2.63g;15.8ミリモル)、炭酸カリウム(6.6g;43.8ミリモル)およびヨウ化カリウム(7.9g;43.8ミリモル)のアセトニトリル(100ml)中混合物を還流温度で18時間加熱した。固体を濾過で除去し、溶媒を蒸発で取り除いた。残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この残渣を20:1のジクロロメタン:2Mメタノール中アンモニアで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を黄色固体として得た(2.41g;44%);MS(ES+) m/e 346 [M+H]+。
4−ヒドロキシ−4−[4−({3−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]プロピル}オキシ)フェニル−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(D19)
−70℃での(2R)−1−{3−[(4−ヨードフェニル)オキシ]プロピル}−2−メチルピロリジン(2.4g;6.95ミリモル)(D18)のTHF(40ml)中溶液をn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、3.5ml、8.69ミリモル)で処理した。−70℃で30分間攪拌した後、4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(1.73g、8.69ミリモル)のTHF(10ml)中溶液を滴下し、該混合物を室温で18時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを20:1のジクロロメタン:2Mメタノール中アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物(0.75g、26%)を得た;MS(ES+) m/e 419 [M+H]+。
4−[4−({3−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]プロピル}オキシ)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(D20)
4−ヒドロキシ−4−[4−({3−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]プロピル}オキシ)フェニル−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(0.75g;1.8ミリモル)(D19)のジクロロメタン(10ml)およびトリフルオロ酢酸(10ml)の混合液中溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、生成物をそのジ−トリフルオロ酢酸塩(1.22g)として得た;MS(ES+) m/e 301 [M+H]+。
4−[4−({3−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]プロピル}オキシ)フェニル]ピペリジン(D21)
チャコール上パラジウム(10%ペースト、0.4g)を含有する、4−[4−({3−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]プロピル}オキシ)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(1.95g、4.49ミリモル)(D20)のエタノール(20ml)中溶液を、50psi、室温で18時間水素化に付した。該混合物を濾過助剤を介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて標記化合物をそのジ−トリフルオロ酢酸塩(1.05g)として得た;MS(ES+) m/e 303 [M+H]+。
4−ヒドロキシ−4−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(D22)
−70℃での1−ヨード−4−[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼン(25g;80.6ミリモル)のTHF(300ml)中溶液をn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、40.3ml、0.10モル)で処理した。−70℃で30分間攪拌した後、4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(20.1g、0.10モル)のTHF(150ml)中溶液を滴下し、該混合物を室温で18時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを4:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物(15.9g、51%)を得た;NMR(CDCl3) δ1.48(s,9H)、1.73(m,2H)、1.95(m,2H)、3.25(m,2H)、4.00(m,2H)、5.07(s,2H)、6.97(m,2H)、7.37−7.44(m,7H)。
4−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(D23)
トリフルオロ酢酸(35ml)を4−ヒドロキシ−4−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(16.3g;42.5ミリモル)(D22)のジクロロメタン(35ml)中攪拌溶液に滴下した。2時間経過後、溶媒を蒸発操作で除去し、残渣を2M水酸化ナトリウム溶液中に注いだ。混合物を濾過し、該固体を水で洗浄し、乾燥させた(7.2g;64%);MS(ES+) m/e 266 [M+H]+。
4−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(D24)
エタンジオイルジクロライド(5.1ml;58ミリモル)をテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(7.4g;57ミリモル)のジクロロメタン(50ml)およびジメチルホルムアミド(0.2ml)中溶液に添加した。室温で3時間攪拌した後、溶媒を蒸発操作で除去し、残渣をジクロロメタン(30ml)に溶かした。この溶液を4−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(14.4g;54.2ミリモル)(D23)およびトリエチルアミン(8.3ml;59.6ミリモル)のジクロロメタン(100ml)中混合物に滴下した。1時間後、この混合物を1M塩酸、水、1M炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣を98:2のジクロロメタン:メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し白色固体(6.87g;34%)を得た;MS(ES+) m/e 378 [M+H]+。
4−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)−4−ピペリジニル]フェノール(D25)
4−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(13.6g;36.1ミリモル)(D24)のテトラヒドロフラン(500ml)中溶液を、50psi、室温で炭素上10%パラジウムを用いて水素化に付した。18時間経過した後、触媒を濾過で除去し、濾液を蒸発させて無色結晶を得た(10.1g;96%);MS(ES+) m/e 290 [M+H]+。
4−{4−[(3−クロロプロピル)オキシ]フェニル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)ピペリジン(D26)
4−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)−4−ピペリジニル]フェノール(2.57g;8.9ミリモル)(D25)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.1ml;10.7ミリモル)および炭酸カリウム(2.5g;17.8ミリモル)の2−ブタノン(100ml)中混合物を還流温度で18時間加熱した。固体を濾過で除去し、溶媒を蒸発で取り除いた。残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。この残渣を1:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色油として得た(2.54g;78%);MS(ES+) m/e 366 [M+H]+。
3−({4−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)−4−ピペリジニル]フェニル}オキシ)−1−プロパノール(D27)
4−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)−4−ピペリジニル]フェノール(10.1g;34.7ミリモル)(D25)、3−クロロ−1−プロパノール(4.3ml;43.4ミリモル)および炭酸カリウム(9.6g;69.4ミリモル)の2−ブタノン(200ml)中混合物を還流温度で18時間加熱した。固体を濾過で除去し、溶媒を蒸発で取り除いた。残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。この残渣を1:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色固体として得た(9.32g;77%);MS(ES+) m/e 348 [M+H]+。
3−({4−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)−4−ピペリジニル]フェニル}オキシ)プロピルメタンスルホネート(D28)
塩化メタンスルホニル(0.22ml;2.9ミリモル)のジクロロメタン(5ml)中溶液を、3−({4−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)−4−ピペリジニル]フェニル}オキシ)−1−プロパノール(0.5g;1.44ミリモル)(D27)およびトリエチルアミン(0.6ml;4.3ミリモル)のジクロロメタン(15ml)中混合物に添加した。1時間経過した後、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得た(0.61g;99%);NMR(CDCl3) δ1.55−1.65(6H,m)、1.90−1.98(4H,m)、2.22(2H,m)、2.62−2.81(3H,m)、2.99(3H,s)、3.14(H,m)、3.46(2H,t)、4.02−4.09(5H,m)、4.80(H,m)、6.85(2H,m)、7.10(2H,m)。
4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)ピペリジン(E1)
4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)ピペリジン(E1)
4−{4−[(3−クロロプロピル)オキシ]フェニル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)ピペリジン(14.33g;39.2ミリモル)(D26)、ピペリジン(7.5ml; 78.4ミリモル)、炭酸カリウム(10.8g;78.4ミリモル)およびヨウ化カリウム(13.0g;78.4ミリモル)の2−ブタノン(120ml)中混合物を還流温度で18時間加熱した。固体を濾過で除去し、溶媒を蒸発で取り除いた。この残渣を5:95の2Mメタノール中アンモニア:ジクロロメタンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色固体として得た(14.7g;90%);MS(ES+) m/e 415 [M+H]+。
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸の代わりに次表に示される適当な酸を用い、実施例1(E1)に記載される方法と類似する方法を用いて1−(3−{[4−(4−ピペリジニル)フェニル]オキシ}プロピル)ピペリジン(D3)から実施例2−7(E2−E7)を調製した。
4−{[4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}モルホリン(E8)
モルホリン−塩化カルボニルの代わりに表に示される適当な塩化カルボニルを用い、実施例8に記載の方法を用いて実施例9−10(E9−10)を調製した。
1−(4−フルオロ−フェニル)−1−{4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(E11)
4−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}ベンゾニトリル(E12)
実施例11に記載の方法と類似する方法を用い、4−フルオロ安息香酸を次表に記載の適当な酸と置き換えて、1−(1−メチルエチル)−4−{[4−(4−ピペリジニル)フェニル]オキシ}ピペリジン(D8)から実施例13−18(E13−18)を調製した:
4−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}モルホリン(E19)
1−(1−アゼチジニルカルボニル)−4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)ピペリジン(E20)
実施例20に記載の方法と同様の方法を用い、アゼチジンを次表に示される適当なアミンと置き換えて1−(1−メチルエチル)−4−{[4−(4−ピペリジニル)フェニル]オキシ}ピペリジン(D8)から実施例21−22を調製した:
4−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}チオモルホリン1,1−ジオキシド(E23)
実施例11(E11)に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な酸を用いて、1−シクロブチル−4−{[4−(4−ピペリジニル)フェニル]オキシ}ピペリジン(D10)から実施例24−29(E24−E29)を調製した:
4−[(4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−1−ピペリジニル)カルボニル]モルホリン(E30)
1−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(E31)
実施例31に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な酸を用いて、4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(D12)から実施例32−35(E32−E35)を調製した:
4−{[4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]カルボニル}モルホリン(E36)
実施例36に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な塩化カルボニルを用いて、4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(D12)から実施例37−38(E37−E38)を調製した:
実施例11(E11)に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な酸を用いて、4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(D16)から実施例39−44(E39−E44)を調製した:
実施例36に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な塩化カルボニルを用いて、4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(D16)から実施例45−47(E45−E47)を調製した:
4−({4−[4−({3−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]プロピル}オキシ)フェニル]−1−ピペリジニル}カルボニル)ベンゾニトリル(E48)
4−[4−({3−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]プロピル}オキシ)フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)ピペリジン(E49)
4−[4−({3−[(2R,5R)−2,5−ジメチル−1−ピロリジニル]プロピル}オキシ)フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)ピペリジン(E50)
5−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−2−ピリジンカルボニトリル(E51)
5−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(E52)
実施例11に記載の方法を同様の方法を用い、4−フルオロ安息香酸を次表に示される適当な酸に置き換えて、1−(1−メチルエチル)−4−{[4−(4−ピペリジニル)フェニル]オキシ}ピペリジン(D8)から実施例53−56(E53−56)を調製した:
ヒスタミンH3受容体を含有する膜調製物は、以下の操作に従って調製することができる:
ヒトヒスタミンH3遺伝子をコード化するDNAを、ホールディングベクター、pCDNA3.1 TOPO(InVitrogen)にクローン化し、プラスミドDNAを制限酵素BamH1およびNot−1で消化することによりそのcDNAをこのベクターから単離し、同様の酵素で消化された誘導発現ベクターpGene(InVitrogen)にライゲートさせた。GeneSwitch(登録商標)システム(導入遺伝子の発現がインデューサーの不在の下でオフとなり、インデューサーの存在下でオンとなるシステム)を米国特許第5364791号;第5874534号;および第5935934号の記載に従って行った。ライゲートさせたDNAをコンピテントDH5αイー・コリ宿主細菌細胞中に形質転換し、Zeocin(登録商標)(pGeneおよびpSwitch上に存在するsh ble遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質)を含有する、ルリアブロス(Luria Broth)(LB)寒天に50μg/mlで平板培養した。再びライゲートさせたプラスミドを含有するコロニーを、制限分析により同定した。pGeneH3プラスミドを含有する宿主細菌細胞の培養物(250ml)から、哺乳動物の細胞にトランスフェクトするためのDNAを調製し、DNA調製キット(Qiagen Midi-Prep)を用いて製造業者(Qiagen)の説明通りに単離した。
プロトコルのすべての工程は、4℃で、かつ試薬を前もって冷却して行う。細胞ペレットを、10−4Mのロイペプチン(Leupeptin)(アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル;Sigma L2884)、25μg/mlのバシトラシン(bacitracin)(Sigma B0125)、1mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)および2×10−6MのペプスタインA(pepstain A)(Sigma)を補足した、50mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)(pH7.40)を含有する10倍容量の緩衝液A2に再び懸濁させる。ついで、1リットルのガラスワーリング・ブレンダーでの2×15秒バーストにより細胞を均質化し、つづいて500gで20分間遠心分離に付す。ついで、上清を48,000gで30分間スピン処理に付す。このペレットを、4倍容量のA2に、5秒間渦流させて再び懸濁させ、つづいて、Dounceホモジナイザー(10〜15ストローク)で均質化させる。この時点で、調製物をポリプロピレン管にアリコートし、−70℃で貯蔵する。
(I)ヒスタミンH3結合アッセイ
アッセイする各々の化合物を白壁で底部が透明の96ウェルプレートに添加した:
アッセイする各々の化合物を白壁で底部が透明の96ウェルプレートに添加した:
(c)最終濃度0.3μMの10μlのヒスタミン(Tocris);および
(d)アッセイ緩衝液に1.9nMに希釈して最終濃度0.38nMとする20μlのグアノシン5’[γ35−S]チオトリホスフェート、トリエチルアミン塩(Amersham;放射活性濃度=37kBq/μlまたは1mCi/ml;比活性1160Ci/ミリモル)
を添加する。
実施例E1−E53の化合物を、ヒスタミンH3機能的アンタゴニストアッセイで試験し、それらは8.0より大きなpKb値を示した。さらに詳しくは、実施例E1−E38の化合物はpKb値が>8.5であり、最も詳しくは、実施例E12、E51およびE52の化合物はpKb値が>9.0であった。
Claims (19)
- 式(I):
[式中:
R1は−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、−C1−6アルキル−アリール、−C1−6アルキル−ヘテロアリール、−C1−6アルキル−ヘテロサイクリル、−アリール−X−アリール、−アリール−X−ヘテロアリール、−アリール−X−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−X−アリール、−ヘテロアリール−X−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−X−ヘテロサイクリル、−ヘテロサイクリル−X−アリール、−ヘテロサイクリル−X−ヘテロアリールまたは−ヘテロサイクリル−X−ヘテロサイクリルであり、
ここでR1のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホンアミドC1−6アルキル、C1−6アルキルアミドC1−6アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、あるいはNR15R16、−CONR15R16、−NR15COR16、−NR15SO2R16または−SO2NR15R16基(ここで、R15およびR16は独立して水素またはC1−6アルキルであるか、または一緒になって複素環式環を形成する)からなる群より選択される、1個またはそれ以上の(例えば、1、2または3個の)置換基で置換されていてもよく;
Xは結合手、O、CO、OCH2、CH2OまたはSO2であり;
ZはCO、CONR10またはSO2であり;
R10は水素、C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールであり;
mおよびnは独立して0、1または2であり;
R2は水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり;
R3はハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、シアノ、アミノ、−COC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルであり;
R4は−(CH2)q−NR11R12または式(i):
qは2、3または4であり;
−NR11R12は1個またはそれ以上の(例えば1、2または3)のR17基で置換されていてもよい複素環基であり;
R13はC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキル−C1−6アルコキシ、−C1−6アルキル−C3−8シクロアルキルであり;
R14およびR17は、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロアルキル、OHまたはC1−6アルコキシであり;
fは0または1であり;
gは1または2であり;
kは0、1または2である)
で示される基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - −R1が
1または2個のハロゲン、ハロC1−6アルキル、シアノまたはSO2Me基で置換されていてもよいアリール;
−アリール−X−ヘテロサイクリル;
−1または2個のハロC1−6アルキルまたはシアノ基で置換されていてもよいヘテロアリール;
−1または2個のオキソ基で置換されていてもよいヘテロサイクリル;または
−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル
であるところの、請求項1記載の化合物。 - R1がテトラヒドロピラニル、4−シアノフェニル、2−シアノピリジン−3−イルまたは2−トリフルオロメチルピリジン−3−イルであるところの、請求項2記載の化合物。
- R1が4−シアノフェニルであるところの、請求項3記載の化合物。
- XおよびZが共にCOであるところの、請求項1ないし4のいずれか一項記載の化合物。
- mおよびnが共に0であるところの、請求項1ないし6のいずれか一項記載の化合物。
- R4が−(CH2)q−NR11R12であり、qが3であって、−NR11R12が1または2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいN−ピペリジニルまたはN−ピロリジニルであるか、あるいはR4が式(i)の基(ここで、fおよびkは共に0であり、gは2であり、R13がC1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキルである)であるところの、請求項1ないし7のいずれか一項記載の化合物。
- R4が式(i)の基(ここで、fおよびkは共に0であり、gは2であって、R13はi−プロピルである)であるところの、請求項8記載の化合物。
- 4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)ピペリジン;
4−{[4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}ベンゾニトリル;
4−{[4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}ピリジン;
4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−{[4−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル]カルボニル}ピペリジン;
1−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}−4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペリジン;
1−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペリジン;
3−{[4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}ピリジン;
4−{[4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}モルホリン;
1−(1−ピペリジニルカルボニル)−4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペリジン;
4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−(1−ピロリジニルカルボニル)ピペリジン;
1−(4−フルオロ−フェニル)−1−{4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
1−(1−メチルエチル)−4−{[4−(1−{[4−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル]カルボニル}−4−ピペリジニル)フェニル]オキシ}ピペリジン;
1−(1−メチルエチル)−4−({4−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)−4−ピペリジニル]フェニル}オキシ)ピペリジン;
1−(1−メチルエチル)−4−{[4−(1−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}−4−ピペリジニル)フェニル]オキシ}ピペリジン;
1−(1−メチルエチル)−4−[(4−{1−[3−(メチルオキシ)プロパノイル]−4−ピペリジニル}フェニル)オキシ]ピペリジン;
4−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}ピリジン;
3−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}ピリジン;
4−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}モルホリン;
1−(1−アゼチジニルカルボニル)−4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)ピペリジン;
1−(1−メチルエチル)−4−({4−[1−(1−ピロリジニルカルボニル)−4−ピペリジニル]フェニル}オキシ)ピペリジン;
1−(1−メチルエチル)−4−({4−[1−(1−ピペリジニルカルボニル)−4−ピペリジニル]フェニル}オキシ)ピペリジン;
4−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}チオモルホリン1,1−ジオキシド;
4−[(4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−1−ピペリジニル)カルボニル]ベンゾニトリル;
1−シクロブチル−4−[(4−{1−[(4−フルオロフェニル) カルボニル]−4−ピペリジニル}フェニル)オキシ]ピペリジン;
1−シクロブチル−4−{[4−(1−{[4−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル]カルボニル}−4−ピペリジニル)フェニル]オキシ}ピペリジン;
1−シクロブチル−4−[(4−{1−[3−(メチルオキシ)プロパノイル]−4−ピペリジニル}フェニル)オキシ]ピペリジン;
4−[(4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−1−ピペリジニル)カルボニル]ピリジン;
3−[(4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−1−ピペリジニル)カルボニル]ピリジン;
4−[(4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−1−ピペリジニル)カルボニル]モルホリン;
1−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
4−{[4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]カルボニル}ベンゾニトリル;
4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−{[4−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル]カルボニル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
1−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}−4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
4−{[4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]カルボニル}モルホリン;
1−(1−ピペリジニルカルボニル)−4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
4−(4−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−(1−ピロリジニルカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
1−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
4−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]カルボニル}ベンゾニトリル;
4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−{[4−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル]カルボニル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
4−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]カルボニル}ピリジン;
4−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]カルボニル}モルホリン;
4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−(1−ピペリジニルカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−(1−ピロリジニル カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
4−({4−[4−({3−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]プロピル}オキシ)フェニル]−1−ピペリジニル} カルボニル)ベンゾニトリル;
4−[4−({3−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]プロピル}オキシ)フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)ピペリジン;
4−[4−({3−[(2R,5R)−2,5−ジメチル−1−ピロリジニル]プロピル}オキシ)フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)ピペリジン;
2−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}ピラジン;
3−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}ベンゾニトリル;
1−(1−メチルエチル)−4−{[4−(1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−ピペリジニル)フェニル]オキシ}ピペリジン;
6−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}キノキサリン;
またはその医薬上許容される塩
である、請求項1記載の化合物。 - 5−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−2−ピリジンカルボニトリル;および
5−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−2−(トリフルオロメチル)ピリジン;
またはその医薬上許容される塩である、請求項1記載の化合物。 - 4−{[4−(4−{[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]オキシ}フェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}ベンゾニトリルまたはその医薬上許容される塩である、請求項1記載の化合物。
- 請求項1ないし12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 治療にて用いるための請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物。
- 神経疾患の治療にて用いるための請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物。
- 神経疾患の治療にて用いるための医薬の製造における請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 有効量の請求項1ないし12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を神経疾患の治療を必要とする宿主に投与することを含む、神経疾患の治療方法。
- 請求項1ないし12のいずれか一項に記載の式(I)化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを含む、神経疾患の治療にて用いるための医薬組成物。
- 式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法であって、
(a)式(I)の化合物(ここで、ZはCOである)を調製する場合、式(II):
[式中、
で示される化合物またはその活性化もしくは保護されていてもよい誘導体を、
式:R1−CO−L1
[式中、R1は請求項1の記載と同じ、L1は適当なハロゲン原子またはヒドロキシル基
などの適当な脱離基である]
で示される化合物と反応させるか;または
(b)式(I)の化合物(ここで、ZはSO2である)を調製する場合、式(II)の化合物を、式:R1−SO2−L2
[式中、R1は請求項1の記載と同じであり、L2は適当なハロゲン原子(例えば、塩素)などの適当な脱離基である]
で示される化合物と反応させるか;または
(c)式(I)の化合物(ここで、ZはCONHである)を調製する場合、式(II)の化合物を、式:R1−N=C=O
[式中、R1は請求項1の記載と同じ]
で示される化合物と反応させるか;または
(d)式(I)の化合物(ここで、ZはCONR10である)を調製する場合、式(II)の化合物を、式:R1R10N−L3
[式中、R1およびR10は請求項1の記載と同じであり、L3は水素またはCOClである]
で示される化合物と反応させるか;または
(e)式(I)の化合物を脱保護するか、または保護されている基を変換し、
その後、
(f)式(I)の他の化合物に相互変換してもよい
ことを含む、方法。
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