JP2003533509A - シクロヘキサン誘導体および治療薬としてのその使用 - Google Patents

シクロヘキサン誘導体および治療薬としてのその使用

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カストロ・ピネイロ，ホセ・ルイス
デイネル，ケビン
エリオツト，ジエイソン・マシユー
ホリングワース，グレゴリー・ジヨン
シヨウ，ダンカン・エドワード
スウエイン，クリストフアー・ジヨン
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メルク シャープ エンド ドーム リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。 【化１】 式中、環Ａは、フェニルまたはピリジル環であり、Ｘは、式（ａ）（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）からなる群から選択されたリンカーを表し、 【化２】 Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３，Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１ ６、Ｒ１７、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂは、本明細書に定義したとおりである。この化合物は、特にうつ病、不安、疼痛、炎症、偏頭痛、嘔吐、ヘルペス後の神経痛の治療および予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、タキキニンアンタゴニストとして有用な、ジェム二置換シクロヘキ
サン誘導体に関する。詳細には、本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−
１）レセプターアンタゴニストとして有用である。
【０００２】 本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【０００３】
【化１１】 （式中、 環Ａは、フェニルまたはピリジル環であり、 Ｘは、
【０００４】
【化１２】 からなる群から選択したリンカーを表し、 Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜 ６ アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アル
キル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜４アルコキシ、フルオロＣ１〜６ アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアル
コキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ハ
ロゲン、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＯＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＣ
ＯＲｃ、ＣＯＲａ、ＣＯ２ＲａまたはＣＯＮＲａＲｂを表し、ただしＲａおよび
Ｒｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、フル
オロＣ１〜４アルキル、またはＣＨ２ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルを表し、Ｒｃは、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルキル、またはフ
ェニルを表し、 Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシを表
し、 あるいは、Ｒ２がＲ１に隣接している場合、Ｒ２とＲ１は互いに結合して、窒
素、酸素、およびイオウから選択された１または２個の原子を含む、５または６
員の飽和または不飽和の環を形成してもよく、この環が場合によっては、Ｃ１〜 ４ アルキル、ＣＦ３、＝０、または＝Ｓから選択した１つの基で置換されていて
もよく、 Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ シクロアルキルＣ１〜４アルキル、シアノ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ 、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲ１４、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂま
たはシアノで置換されたＣ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｒａ、またはＣＯＮＲａＲｂ を表し、ただしＲａおよびＲｂは先に定義したとおりであり、 あるいは、Ｒ３は、窒素、酸素、イオウから選択された１、２、３、または４
個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族複素環基を表し、この基は場合によ
っては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ シクロアルキルＣ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、ＮＯ２ 、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、フェニル、
−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ
ＯＮＲａＲｂ、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａから選択された１個または２個の基で
置換され、ただし、ＲａおよびＲｂは先に定義したとおりであり、ｒは、０、１
、または２であり、 Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロ
Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、
ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２〜６アルケ
ニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されたＣ１〜４ア
ルキルであり、ただしＲａおよびＲｂは先に定義したとおりであり、 Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、ま
たはＣ１〜４アルコキシで置換されたＣ１〜６アルコキシであり、 Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、または場合によってはヒドロキシ基で置換された
Ｃ１〜４アルキル基を表し、 Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２ Ｒａ、カルボシクリル、炭素で結合したヘテロシクリルまたはヘテロアリール
を表し、 あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、または
−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−を表し、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケ
ニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、（
ＣＨ２）ｑアリール、（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ アリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＲａ Ｒｂ、（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シ
クロアルキル、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑアリール、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑヘテロシクリ
ル、ＣＯ２（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｐＮＲａＣＯＲｂ、（ＣＨ２）ｐ ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲａアリール、または（ＣＨ２）ｑＣ
ＯＮＲａヘテロシクリルを表し、ただし、ＲａおよびＲｂは、先に定義したとお
りであり、 あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって
【０００５】
【化１３】 からなる群から選択した脂環式ヘテロ環を表し、 Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜 ６ アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６ア
ルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（ＣＨ２）ｑＣ３〜 ７ シクロアルキル、（ＣＨ２）ｑアリール、（Ｃ２〜６アルケニル）アリール、
（Ｃ２〜６アルキニル）アリール、（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｑ ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｑアリール
、Ｏ（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１ 〜６ アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑアリール、Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｂ、ＣＯ２ Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキ、ＣＯ２ （ＣＨ２）ｑアリール、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、またはＣＯ２（
ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂを表し、ただしＲａおよびＲｂは先に定義したとおりであ
り、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が同じ炭素原子に結合している場合、Ｒ１０お
よびＲ１１が一緒になって、＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、
−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、
−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（
ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２（ＣＨ２ ）ｓ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ −、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−
ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−
、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、ま
たは次式の基を表してもよく、
【０００６】
【化１４】 あるいは、それらが隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ１０およびＲ１ １ は、一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−を表
してもよく、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって縮合ベンゼン環を
形成してもよく、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、それらが結合しているピロリ
ジン、ピペリジン、またはヘキサメチレンイミンの環を横断するＣ１〜２アルキ
レンの架橋を形成し、 Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｑアリール、（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜 ６ アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２ ）ｑアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル
、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑアリール、
ＣＯ２（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、またはＣＯ２（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂを表
し、ただし、ＲａおよびＲｂは、先に定義したとおりであり、 あるいは、それらが隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ１２およびＲ１ ８ は、一緒になって縮合イミダゾリルまたはトリアゾリル環を形成してもよく、 Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルを表し
、 Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜 ４ アルコキシＣ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ アルキル、またはＣＯ２Ｃ１〜６アルキルを表し、 あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、 あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、 Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜 ６ アルキル、またはオキソ（＝Ｏ）を表し、 Ｒ２０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１ 〜４ アルキル、またはフルオロＣ１〜４アルキルを表し、 Ｒ２１ａは、水素、ハロゲン、またはヒドロキシを表し、Ｒ２１ｂは、水素を
表し、 あるいは、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、ともにフッ素を表し、または一緒にな
ってオキソ（＝Ｏ）を表し、 ｎは、０、１、または２であり、 ｍは、１または２であり、 ｐは、１、２、３、または４であり、 ｑは、０、１、２、３、または４であり、 ｓは、１、２、または３である） ならびに、薬剤として許容されるその塩およびそのＮ−オキシドを提供する。
【０００７】 代替形態によると、本発明はまた、式（Ｉ’）の化合物、
【０００８】
【化１５】 （式中、 Ｘは、
【０００９】
【化１６】 からなる群から選択したリンカーを表し、 Ｒ６は、水素、または場合によってはヒドロキシ基で置換されたＣ１〜４アル
キル基を表し、 Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２ Ｒａ、カルボシクリル、またはヘテロアリールを表し、 あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、または
−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−を表し、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケ
ニル、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｑアリール、（ＣＨ２ ）ｑヘテロシクリル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２ ）ｑヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１〜６ アルキル、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、ＣＯ２（ＣＨ２ ）ｑアリール、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、ＣＯ２（ＣＨ２）ｐＮＲａ Ｒｂ、（ＣＨ２）ｐＮＲａＣＯＲｂ、または（ＣＨ２）ｐＮＲａＣＯ２Ｒｂを表
し、ただし、ＲａおよびＲｂは先に定義したとおりであり、 あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって
【００１０】
【化１７】 からなる群から選択した脂環式ヘテロ環を表し、 Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜 ６ アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６ア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、（ＣＨ２ ）ｑアリール、（Ｃ２〜６アルケニル）アリール、（Ｃ２〜６アルキニル）アリ
ール、（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）ｑ Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｑアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｑヘテロシク
リル、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１ 〜６ アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑヘテロシ
クリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル
、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑアリール、
ＣＯ２（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、またはＣＯ２（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂを表
し、ただしＲａおよびＲｂは先に定義したとおりであり、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が同じ炭素原子に結合している場合、Ｒ１０お
よびＲ１１は一緒になって、＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＯＣＨ２ Ｃ（Ｏ）−を表し、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が隣接している炭素原子に結合している場合、
Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって縮合ベンゼン環を形成し、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、それらが結合しているピロリ
ジン、ピペリジン、またはヘキサメチレンイミンの環を横断するＣ１〜２アルキ
レン架橋を形成し、 Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｑアリール、（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜 ６ アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２ ）ｑアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル
、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑアリール、
ＣＯ２（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、またはＣＯ２（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂを表
し、ただし、ＲａおよびＲｂは、先に定義したとおりであり、 Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（ＣＨ２ ）ｐＮＲａＲｂ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣＯ２Ｃ１〜６ アルキルを表し、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、ｎ、ｍ、ｐ、およびｑは、式（Ｉ）
に関して定義したとおりである） ならびに、薬剤として許容されるそれらの塩を提供する。
【００１１】 好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキ
ル、フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フ
ルオロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルコ
キシ、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルコキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ 、ＯＳＯ２Ｒａであり、あるいは、Ｒ１が基Ｒ２と一緒になって１個の酸素原
子を含む、飽和の５員環を形成する化合物である。
【００１２】 特に好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、フル
オロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７ シクロアルコキシ、またはＣ３〜７シクロアルコキシＣ１〜４アルキル、
特にメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，
２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロポキシ、またはシ
クロプロピルメトキシである化合物である。
【００１３】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が、水素、フッ素または塩素
原子、特に水素原子である化合物である。
【００１４】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、水素、ハロゲン、フルオ
ロＣ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａ ＣＯＲｄ（ただし、Ｒｄは、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、または
フェニルである）、あるいは、先に定義した５員の芳香族複素環基である化合物
である。
【００１５】 Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６ア
ルコキシ、あるいは、先に定義したとおりの５員の芳香族複素環基、特にメチル
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または５−トリフルオロメチル
−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルである式（Ｉ）のクラスの化合物も
好ましい。
【００１６】 特に適切な本発明の化合物をいくつかあげると、Ｒ３が、ピロール、フラン、
チエン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリア
ゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアジン、およびテトラゾール
から選択した基である化合物が含まれ、各ヘテロアリール基は場合によっては先
に定義したとおりに置換されていてもよい。
【００１７】 好ましい本発明の化合物は、Ｒ３が、フラン、ピリジン、ピラゾール、イミダ
ゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリミジン、チアゾール
、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサ
ジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、およびテトラゾールから選択した
基である化合物であり、各ヘテロアリール基が場合によっては先に定義したとお
りに置換されていてもよい。
【００１８】 特に好ましい本発明の化合物は、Ｒ３が、フラン、ピリジン、ピリミジン、１
，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、およびテトラゾールから
選択した基である化合物であり、各ヘテロアリール基が場合によっては先に定義
したとおりに置換されていてもよい。
【００１９】 とりわけ好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、次の基である化合物
である。
【００２０】
【化１８】 式中、Ｒ２２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、
ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、
ＣＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、または（
ＣＨ２）ｒＮＲａＣＯＲｂであり、ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびｒは先に定義し
たとおりである。
【００２１】 好ましくは、Ｒ２２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、特にメチル、ＣＦ３、（Ｃ
Ｈ２）ｒＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯＲａ、またはＳＯ２Ｒａであり、ただし、Ｒａお
よびＲｂは好ましくは、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはフルオロＣ１〜４アル
キルであり、ｒは先に定義したとおりである。とりわけ、Ｒ２２はＣＦ３である
。
【００２２】 好ましくは、Ｒ１およびＲ３がフェニル環の３および５位にある。
【００２３】 さらに好ましくは、Ｒ１が３−フルオロまたは３−ＣＦ３である。
【００２４】 さらにより好ましくは、Ｒ３が５−フルオロまたは５−ＣＦ３である。
【００２５】 さらに好ましくは、Ｒ２が水素である。
【００２６】 最も好ましくは、Ｒ１が３−ＣＦ３、Ｒ２が水素、およびＲ３が５−ＣＦ３で
ある。
【００２７】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ３が、フェニル環の
２および５位にある化合物である。
【００２８】 このサブクラスの式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１が好ましくはＣ１〜６アルコキ
シまたはＣ３〜７シクロアルコキシ、特にメトキシまたはシクロプロポキシであ
る。
【００２９】 また、このサブクラスの式（Ｉ）の化合物では、Ｒ２が好ましくは水素である
。
【００３０】 また、このサブクラスの式（Ｉ）の化合物では、Ｒ３が好ましくは、水素、Ｃ１〜６ アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルコキシ、あるいは、先に定義したとお
りの５員の芳香族複素環基である。とりわけ、Ｒ３が水素、メトキシ、またはト
リフルオロメトキシである。
【００３１】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が水素である化合物である。
【００３２】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が水素、フッ素、塩素または
ＣＦ３、特に水素またはフッ素である化合物である。
【００３３】 好ましくは、Ｒ４は水素、Ｒ５は水素または４−フルオロである。
【００３４】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６が水素である化合物である。
【００３５】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７が、ヒドロキシ、−（ＣＨ２ ）ｎＮＲ８Ｒ９、炭素で結合したヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ６およ
びＲ７が一緒になって＝Ｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−またはＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ
）−を表す化合物である。
【００３６】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７がヒドロキシ、または−（Ｃ
Ｈ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、あるいは、Ｒ６およびＲ７が一緒になって＝Ｏ、−
Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−または−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表す化合物である。
【００３７】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ８が、水素、Ｃ１〜６アルキル
、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シ
クロアルキル、（ＣＨ２）ｑアリール、（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑヘテ
ロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１〜６ア
ルキル、（ＣＨ２）ｐＮＲａＣＯ２Ｒｂ、または（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲａアリー
ルを表し、 Ｒ９が、水素、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、ま
たはＣＯ２Ｃ１〜６アルキルを表し、 あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって
【００３８】
【化１９】 からなる群から選択した脂環式ヘテロ環を表す化合物である。
【００３９】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ８が、水素、Ｃ１〜６アルキル
、Ｃ２〜６アルケニル、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｑア
リール、（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）（
ＣＨ２）ｑアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２ ）ｐＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、または（ＣＨ２）ｐＮ
ＲａＣＯ２Ｒｂを表し、 Ｒ９が、水素、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、ま
たはＣＯ２Ｃ１〜６アルキルを表し、 あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって
【００４０】
【化２０】 からなる群から選択した脂環式ヘテロ環を表す化合物である。
【００４１】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６ アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜 ６ アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、（Ｃ２〜６アルキニル）アリール、（
ＣＨ２）ｑアリール、（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｂ、
ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｈ、ま
たはＣＯ２Ｃ１〜６アルキルを表し、 Ｒ１１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、または（ＣＨ２ ）ｑＮＲａＲｂを表し、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が同じ炭素原子に結合している場合は、Ｒ１０ およびＲ１１が一緒になって、＝Ｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ ）ｓ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−
ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（
ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ −、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｓ−、−ＯＣ
（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、または次式の基を表してもよく、
【００４２】
【化２１】 あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ１ ０ およびＲ１１は一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−を表してもよく、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、縮合ベ
ンゼン環を形成してもよく、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、それらが結合しているピロリ
ジン、またはピペリジン環を横断するＣ１〜２アルキレン架橋を形成する化合物
である。
【００４３】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６ アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜 ６ アルキル、（Ｃ２〜６アルキニル）アリール、（ＣＨ２）ｑアリール、（ＣＨ２ ）ｑヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル
、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯ２Ｃ１〜６アルキル
を表し、 Ｒ１１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、または（ＣＨ２ ）ｑＮＲａＲｂを表し、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が同じ炭素原子に結合している場合は、Ｒ１０ およびＲ１１は一緒になって、＝Ｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−を表し、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が隣接する炭素原子に結合している場合は、Ｒ１０ およびＲ１１が一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、それらが結合しているピロリ
ジン、またはピペリジン環を横断するＣ１〜２アルキレン架橋を形成する化合物
である。
【００４４】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１２が、水素、Ｃ１〜６アルキ
ル、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｑアリール、（ＣＨ２）ｑ ヘテロシクリル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シク
ロアルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑアリール、またはＣＯ２Ｃ１〜６アルキルを
表す化合物である。
【００４５】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９が、水素、Ｃ１〜６アルキル
、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、またはＣＯ２Ｃ１〜６アルキルを表す
化合物である。
【００４６】 特に好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ８が、水素、Ｃ１〜６アルキル
、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（ＣＨ２）Ｃ３〜７シクロア
ルキル、（ＣＨ２）ｑフェニル、（ＣＨ２）ｑフリル、（ＣＨ２）ｑピリジル、
（ＣＨ２）ｑトリアゾリノン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ フェニル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑイミダゾリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑテトラ
ゾリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ、
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または（ＣＨ２）ｐＮＲａＣＯ２Ｃ１〜４ア
ルキルを表し、 Ｒ９が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｃ３〜５シクロアルキル、またはＣ
Ｏ２Ｃ１〜４アルキルを表し、 あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって
【００４７】
【化２２】 からなる群から選択した脂環式ヘテロ環を表す化合物である。
【００４８】 他の特に好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ
、メチル、アリル、アセチレン、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ≡Ｃ（フェ
ニル）、フェニル、４−フルオロフェニル、ＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＣＨ２フェ
ニル、ヘテロシクリル（ただし、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびヘキサメチレ
ンイミンからなる群から選択され、各環は場合によってはメチル、ヒドロキシメ
チル、シクロヘキシル、ジメチルアミノ、およびベンゾイソチアゾールから選択
した１または２個の基で置換され、場合によってはこの環に縮合されたベンゼン
環が存在し、あるいは、場合によってはその環を横断する−ＣＨ２ＣＨ２−架橋
が存在する）、ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｈ
、またはＣＯ２Ｃ１〜４アルキルを表し、 Ｒ１１が、水素、フッ素、ヒドロキシ、メチル、またはジメチルアミノを表し
、 あるいは、それらが同じ炭素原子に結合している場合、Ｒ１０およびＲ１１が
一緒になって、＝Ｏ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を表し、 あるいは、それらが隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ１０およびＲ１ １ は一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、それらが結合しているピロリ
ジン、またはピペリジン環を横断する−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成する化合物で
ある。
【００４９】 他の特に好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１２が、水素、Ｃ１〜６ア
ルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＨ２Ｃ３〜６シクロアルキル（特にＣＨ２ シクロプロピルまたはＣＨ２シクロヘキシル）、フェニル、ＣＨ２フェニル、Ｃ
Ｈ２ＣＨ２フェニル（ただし、前記各々のフェニル基は、場合によってはフッ素
、ＣＦ３、またはメトキシから選択した１個または２個の置換基で置換されてい
る）、ＣＨ２ヘテロシクリル（ただし、前記ヘテロシクリルは、２−、３−、ま
たは４−ピリジン、２−または３−チオフェン、２−または３−フラン、チアゾ
ール、およびベンゾイソチアゾールからなる群から選択される）、ＣＨＯ、Ｃ（
Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル（特に、Ｃ（Ｏ）シク
ロプロピルまたはＣ（Ｏ）シクロヘキシル）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２シクロアルキル（
特に、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２シクロヘキシル）
、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ３〜６シクロアルキル（特にＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２シ
クロヘキシル）、Ｃ（Ｏ）フェニル、またはＣＯ２Ｃ１〜４アルキルを表す化合
物である。
【００５０】 他の特に好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９が、水素、Ｃ１〜６アル
キル、ＣＨ２Ｃ３〜５シクロアルキル、またはＣＯ２Ｃ１〜４アルキルを表す化
合物である。
【００５１】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、環Ａがフェニル環である化合物で
ある。
【００５２】 特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７が
【００５３】
【化２３】 から選択された基を表す化合物である。
【００５４】 式中、 Ｒ３０は、４−ピリジル、フェニル、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、また
はＣＯ２メトキシで一置換されたフェニル、あるいはメチルで二置換されたフェ
ニルを表し、 Ｒ３１は、Ｃ２〜４アルキル、または（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、
特にｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、またはシクロヘキシルを表し、 Ｒ３２は、Ｃ１〜６アルキル、テトラヒドロピラニル、またはベンジルを表し
、 Ｒ３３およびＲ３４は、同じまたは異なる炭素原子に結合していてもよく、そ
れぞれ独立に、水素またはメチルを表し、 Ｒ３５は、水素またはメトキシを表し、 Ｒ３６は、ヒドロキシＣ１〜４アルキル（特に、ヒドロキシメチル）、Ｃ１〜 ４ アルコキシ（特に、メトキシ）、またはヒドロキシを表し、 Ｒ３７は、メトキシＣ２〜４アルキル（特に、メトキシメチル）、またはＣ２ 〜４ アルキルを表し、 Ｒ３８は、水素、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜 ３ アルキル（特に、イソプロピル）、あるいはヒドロキシＣ１〜３アルキル（特
に、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチル）を表し、 Ｒ３９は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ２ −、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−
、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ −、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−から選択した環形成部分、および次式
の基を表し、
【００５５】
【化２４】 Ｒ４０は、水素またはヒドロキシ、特に水素であり、 Ｒ４１は、Ｃ１〜３アルキル、特にイソプロピルであり、 ｎは、０、１、または２、特に０である。
【００５６】 他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７が、
【００５７】
【化２５】 から選択した基を表す。
【００５８】 式中、 Ｒ２５は、水素、メチル、またはヒドロキシメチルを表し、 Ｒ２６は、水素、メチル、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シク
ロプロピルアミノ、フェニル、またはフッ素で置換されたフェニルを表し、 Ｒ２７は、水素、メチル、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、また
はシクロプロピルアミノを表す。
【００５９】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｘが次式のリンカーである化合物
である。
【００６０】
【化２６】
【００６１】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１３が、水素、メチル、または
アセチルを表す化合物である。特に、Ｒ１３は、水素を表す。
【００６２】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、基Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６および
Ｒ１７の１つが水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アル
キル、（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ
Ｏ２Ｃ１〜６アルキルを、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のその他の基が
それぞれ水素を表す化合物である。
【００６３】 特に好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、基Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６および
Ｒ１７の１つがメチルまたはヒドロキシメチルを表し、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６ およびＲ１７のその他の基がそれぞれ水素を表す化合物である。
【００６４】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２１ａが、水素、フッ素、また
はヒドロキシを表し、Ｒ２１ｂが水素であり、あるいは、Ｒ２１ａおよびＲ２１ ｂ が共にフッ素を表し、あるいは、一緒になってオキソ（＝Ｏ）を表す化合物で
ある。特に好ましくは、Ｒ２１ａは水素、フッ素、またはヒドロキシであり、Ｒ２１ｂ は水素である。最も好ましくは、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂが共に水素であ
る。
【００６５】 とりわけ好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｘが次式のリンカーである化
合物である。
【００６６】
【化２７】
【００６７】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、ｎが０の化合物である。
【００６８】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、ｍが２の化合物である。
【００６９】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、ｐが１、２、または３、特に１、
または２、とりわけ１の化合物である。
【００７０】 他の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、ｑが０、１、または２、特に０、
または１の化合物である。
【００７１】 本発明の化合物の有利な群の１つは、式（Ｉａ）および薬剤として許容される
その塩である。
【００７２】
【化２８】 式中、 Ａ１は、フッ素またはＣＦ３であり、 Ａ２は、フッ素またはＣＦ３であり、 Ａ３は、フッ素または水素であり、 Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである。
【００７３】 式（Ｉ）または式（Ｉａ）、あるいは任意の置換基の中で、何らかの変数が一
度以上出現した場合、各出現ごとの定義は、他のあらゆる出現の定義から独立し
ている。
【００７４】 本明細書では、基または基の一部として「アルキル」または「アルコキシ」と
いう用語は、基が直鎖または分岐鎖であることを意味する。適切なアルキル基の
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−
ブチル、およびｔ−ブチルがある。また、適切なアルコキシ基の例としては、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブト
キシ、およびｔ−ブトキシがある。
【００７５】 本明細書では「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」という用語は、１個または複数
個（特に、１から３個、とりわけ１個）の水素原子がヒドロキシキ基で置換され
たＣ１〜６アルキル基を意味する。特に好ましいＣ１〜３アルキル基としては、
たとえばＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたはＣ（ＣＨ３ ）２ＯＨがあり、とりわけＣＨ２ＯＨが好ましい。
【００７６】 本明細書では「フルオロＣ１〜６アルキル」および「フルオロＣ１〜６アルコ
キシ」という用語は、１個または複数個（特に、１から３）の水素原子がフッ素
原子で置換されたＣ１〜６アルキル基またはＣ１〜６アルコキシ基を意味する。
特にフルオロＣ１〜３アルキルおよびフルオロＣ１〜３アルコキシ基が好ましく
、たとえばＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３ 、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、またはＯＣＨ２ＣＦ３があり、とりわ
けＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＦ３が好ましい。
【００７７】 本明細書では、シクロアルキル基は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを表す。ｑが１である適当な（ＣＨ２ ）ｑＣ３〜７シクロアルキル基としては、たとえばシクロプロピルメチルまた
はシクロヘキシルメチルである。
【００７８】 同様に、本明細書では、シクロアルコキシ基は、たとえば、シクロプロポキシ
またはシクロブトキシを表す。
【００７９】 本明細書では、基または基の一部としての「アルケニル」および「アルキニル
」という用語は、基が直鎖または分岐鎖であることを意味する。適切なアルケニ
ル基の例としては、ビニルおよびアリルがある。適切なアルキニル基としては、
アセチレンまたはプロパルギルである。
【００８０】 本明細書では、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ
素を意味する。最も適切なハロゲンは、フッ素および塩素であり、このうち別段
の指示がない場合はフッ素が好ましい。
【００８１】 本明細書では、基または基の一部として「アリール」という用語は、フェニル
、ビフェニル、またはナフチルなど芳香族の基を意味し、前記フェニル、ビフェ
ニル、またはナフチル基が、場合によってはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１ 〜６ アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルコキシ、Ｎ
Ｏ２、シアノ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ
ＲａＲｂ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１ 〜４ アルキル、または−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−から独立に選択した１、２、または
３個の基で置換されてもよい。好ましくは前記フェニル、ビフェニル、またはナ
フチル基が、場合によっては１個または２個、特に０個または１個の置換基で置
換される。特に好ましい置換基としては、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜４アルキ
ル（特に、メチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（特に、メトキシ）、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、またはビニルがある。
【００８２】 本明細書では、基または基の一部として「ヘテロシクリル」という用語は、飽
和、部分的飽和、または不飽和のヘテロ原子を含む環状の基を意味し、ヘテロ原
子は窒素、酸素、およびイオウから選択することができる。飽和ヘテロシクリル
基の例としては、１〜３個の窒素原子、および場合によっては１個の酸素または
イオウ原子を含む、窒素で結合した飽和３〜６員のヘテロ単環の基（たとえば、
窒素原子上で、Ｃ１〜４アルキル基、またはヒドロキシもしくはＣ１〜２アルコ
キシによって置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニル）がある。飽和ヘテロシクリ
ル基の例としては、たとえば、１個の酸素原子を含む炭素で結合した飽和３〜６
員のヘテロ単環の基（たとえば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラ
ニル）もある。部分的飽和ヘテロシクリル基の例には、１〜３個の窒素原子を含
む、窒素で結合した部分的飽和３〜６員へテロ単環の基（たとえば、３−ピロリ
ン）がある。不飽和ヘテロシクリル基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル
、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリア
ゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イ
ンドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイソ
チアゾリルから選択したヘテロ芳香族環が含まれる。
【００８３】 前記飽和および部分的飽和ヘテロシクリル基は、場合によっては、ハロゲン、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルキル、フルオロ
Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、
ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２〜６アル
ケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｍＯ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、または
−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から独立に選択した１、２、または３個の基で置換
されていてもよい。好ましくは、前記飽和および部分的飽和のヘテロシクリル基
は、場合によっては１個または２個の、特に０個または１個の置換基で置換され
ている。特に好ましい置換基には、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜４アルキル（特
にメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（特にメトキシ）、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、オキソ、ビニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（特にメチルアミ
ノ）、またはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ（特にジメチルアミノ）が含まれる
。
【００８４】 前記不飽和へテロシクリル基は、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルコ
キシ、ＮＯ２、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ 、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ アルコキシＣ１〜４アルキル、または−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−から独立に選
択した、１、２、または３個の基で置換されていてもよい。好ましくは前記不飽
和へテロシクリル基は、場合によっては１個または２個の、特に０個または１個
の置換基で置換されている。特に好ましい置換基には、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜４ アルキル（特にメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（特にメトキシ）、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはビニルが含まれる。
【００８５】 本明細書では、基または基の一部として「カルボシクリル」という用語は、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなど、３
〜７員のシクロアルキル基を意味し、前記シクロアルキル基が、場合によっては
、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アル
キル、フルオロＣ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルコキシ、ＮＯ２、シア
ノ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、
Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキ
ル、または−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−から独立に選択した、１、２、または３個の基
で置換されていてもよい。好ましくは前記シクロアルキル基が、１個または２個
の、特に１個の置換基で置換されている。特に好ましい置換基には、フッ素、塩
素、臭素、Ｃ１〜４アルキル（特にメチル）、メトキシ、ヒドロキシＣ１〜４ア
ルキル（特に、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、またはビニルが含まれる。
【００８６】 本発明の範囲内の具体的な化合物としては以下のものがある。
【００８７】 シス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−フェニルメチル−４−（ジメ
チルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−フェニルメチル−４−（
ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３
，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； シス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（フェニルメチル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（フェニルメチル）−４
−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； シス−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−
１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
アセトアミド； トランス−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル
］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［（２−｛［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−１−フェニルシクロヘキ
シル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−α−メチル−３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−Ｎ，α−ジメチル−３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−α，α−ジメチル−３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−α−ヒドロキシメチル−３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−オキソピペリジン−１−
イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［（フェニルメ
チル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［Ｎ−メチル（フェニルメチル
）アミノ］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−メチルアミノ−１−フェニルシ
クロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−Ｎ−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−フェニルシクロヘキシル
］−Ｎ−（フェニルメチル）グリシンメチルエステル； トランス−（ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−フェニルシ
クロヘキシル］グリシンメチルエステル； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセ
チルアミノ］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−アミノメチル−１−フェニルシクロヘキシル
）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−１−フ
ェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセト
アミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）メチ
ル−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−
イル］−１−フェニル−Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル］プロピル｝シクロヘキシルアミン； および、薬剤として許容されるそれらの塩。
【００８８】 他の特に好ましい本発明の化合物としては以下のものがある。
【００８９】 シス−（ＲＳ）−およびトランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−
ヒドロキシメチル−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェ
ニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトア
ミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザ
スピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２−オキサ−４−オキソ−８
−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（１−オキサ−９−アザスピロ
［５．５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（２Ｒ＊，３’Ｒ＊）−およびトランス−（２Ｒ＊，３’Ｓ＊）−
α−メチル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．
５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（
トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（２Ｒ＊，４’Ｒ＊）−およびトランス−（２Ｒ＊，４’Ｓ＊）−
α−メチル−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．
５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（
トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（１−オキサ−３−オキサ−９
−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル
］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（フェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（１−メチルエチル）ピ
ペラジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（１−メチルエチル）−
２−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−４−フェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチ
ル）−２−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル
）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（Ｓ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）
−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［２−オキソ−４−（ピペリジ
ン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−オキソピペリジン−１−
イル）メチル−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−
１−イル）メチル−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゼンアセトアミド； シス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−ヒドロキシ−４−（１−オキサ−８
−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル−１−フェニルシクロヘキシ
ル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［１−（１−メ
チルエチル）ピペリジン−４−イル］シクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； （１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−および（１Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊）−α，α−
ジメチル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５
］デカン−８−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； （１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−α，α−ジメチル−Ｎ−［３−フルオロ−４−
（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニルシ
クロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； および薬剤として許容されるそれらの塩。
【００９０】 本発明の他の態様では、式（Ｉ）の化合物を、薬剤として許容される塩、特に
酸付加塩の形態で調製してもよい。
【００９１】 薬剤として使用するためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、無毒性の薬剤として
許容される塩である。しかし、本発明による化合物またはその無毒性の薬剤とし
て許容される塩を調製する際、他の塩も有用であろう。本発明による化合物の適
当な薬剤として許容される塩には、酸付加塩が含まれ、これは、たとえば本発明
による化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸
、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、または硫酸などの薬剤と
して許容される酸の溶液と混合することによって生成することができる。アミン
類の塩には、そのアミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラ
ルキル部分など適当な有機の基を持つ第四級アンモニウム塩も含めることができ
る。さらに、本発明の化合物が酸部分を持つ場合、適当な薬剤として許容される
その塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土
類金属塩、たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩など金属塩を含むことがで
きる。
【００９２】 この塩は、生成物の遊離の塩基の形を、１当量以上の適当な酸と、その塩が不
溶な溶媒または媒質中で、または真空、もしくはフリーズドライによって除去さ
れる水などの溶媒中で反応させることにより、あるいは存在する塩のアニオンを
、適当なイオン交換樹脂で他のアニオンに交換することによるなど、従来の手段
によって生成することができる。
【００９３】 本発明はその範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に
、こうしたプロドラッグは式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体であり、容易にｉｎ
ｖｉｖｏで所望の式（Ｉ）の化合物に変換することが可能である。適当なプロ
ドラッグ誘導体の選択と調製のための従来の手順は、たとえば、「Ｄｅｓｉｇｎ
ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社
、１９８５年、に記載されている。
【００９４】 プロドラッグとは、活性な薬物を放出するためには体内で変換される必要があ
り、親薬物分子より送達特性が優れている、生理活性物質（「親薬物」または「
親分子」）の薬剤として不活性な誘導体である。ｉｎ ｖｉｖｏにおける変換は
、たとえば、カルボン酸、リン酸、または硫酸のエステルの化学的または酵素的
な加水分解や、感受性官能基の還元または酸化など、何らかの代謝プロセスの結
果であることもある。
【００９５】 本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和物、たとえば
水和物を含む。
【００９６】 本発明による化合物は、１個または複数の不斉中心を有し、したがって鏡像異
性体として、およびジアステレオ異性体として同時に存在することができる。こ
うした異性体とその混合物はすべて本発明の範囲内に含まれることに留意された
い。
【００９７】 式（Ｉ）および（Ｉａ）の好ましい化合物は、式（Ｉｂ）に示すように１位お
よび４位の立体化学構造を有する。
【００９８】
【化２９】
【００９９】 本明細書に列挙した様々な置換基の好ましい定義は、単独で、または組み合わ
せて適用することができ、別段の指示がない場合は、本発明の化合物の一般式、
ならびに式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）によって表される好ましいクラスの化合物
に適用されることに留意されたい。
【０１００】 本発明はさらに、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物とともに、薬剤として許
容される担体または賦形剤を含む薬剤組成物を提供する。
【０１０１】 好ましくは、本発明による組成物は、経口、非経口、または直腸投与、あるい
は吸入またはガス吸入による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、散剤、顆粒
剤、液剤または懸濁剤、または座薬などの単位剤形をとる。錠剤、ピル、カプセ
ル、カシェ剤などの経口組成物が特に好ましい。
【０１０２】 本発明の化合物の製剤に適した薬剤組成物のより詳細な説明が、米国特許第６
，０７１，９２７号に開示されており、その内容を参照により本明細書に組み込
む（特に、８欄５０行から１０欄４行を参照のこと）。
【０１０３】 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物を調製する方法を提供し
、この方法は、式（Ｉ）の化合物を薬剤として許容される担体または賦形剤と一
緒にすることを含む。
【０１０４】 式（Ｉ）の化合物は、タキキニン、特にサブスタンスＰ活性が過剰に存在する
ことを特徴とする広範で多様な臨床上の症状の治療に価値がある。本発明の化合
物がその治療に有用な臨床上の症状および使用方法の包括的なリストが、米国特
許第６，０７１，９２７号に開示されており、その内容を参照により本明細書に
組み込む（特に、１０欄１４行から２２欄１８行を参照のこと）
【０１０５】 本発明の化合物は、特に中枢神経系の多様な障害の治療に有用である。こうし
た障害としては、うつ病、より詳細には抑うつ障害、たとえば単発突発性または
反復性重症型の抑うつ障害、気分変調障害など気分障害、あるいは双極性障害、
たとえば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、および循環病；および高所恐怖症を伴
うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない高所恐怖症、特異性
恐怖症、たとえば特定動物恐怖症、社会恐怖症、脅迫性障害、外傷後ストレス障
害および急性ストレス障害を含むストレス障害などの不安障害、および汎発性不
安障害がある。
【０１０６】 本発明の化合物は、痛覚および疼痛の治療にも特に有用である。痛覚が際立つ
疾患および症状としては、急性外傷、変形性関節症、リウマチ様動脈炎、特に外
傷後の筋骨格痛、脊髄痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、偏頭痛、会陰切開痛、やけ
どなど軟部組織および末梢神経の損傷がある。
【０１０７】 本発明の化合物はまた、慢性閉塞性軌道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢
胞性線維症および嚢胞性喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支痙攣など呼吸疾患、
特に粘液分泌過剰に伴う疾患の治療に、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形
性関節症、リウマチ様動脈炎、そう痒症、日焼けなど炎症性疾患の治療に、また
皮膚炎、鼻炎などアレルギー疾患の治療にも特に有用である。
【０１０８】 本発明の化合物はまた、炎症性障害、および潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏
性腸症候群など消化管（ＧＩ）疾患を含むＧＩ障害の治療にも特に有用である。
【０１０９】 本発明の化合物はまた、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、外
科手術、偏頭痛、頭蓋内圧の変動で誘発されるような、急性、慢性、および予測
的嘔吐を含む嘔吐の治療に特に有用である。とりわけ、式（Ｉ）の化合物は、ガ
ンの化学療法で常用されている薬も含めた、抗悪性腫瘍（細胞障害性）薬によっ
て、ガンの治療などの放射線治療を含む放射線によって誘発される嘔吐の治療、
ならびに手術後の悪心および嘔吐の治療に有用である。
【０１１０】 本発明の化合物の優れた薬理学的特徴は、治療に低用量で使用でき、それによ
って望ましくない副作用の危険を最小限に抑える機会を提供する。
【０１１１】 タキキニン過剰に伴う症状の治療では、適当な用量レベルは１日当り約０．０
０１〜５０ｍｇ／ｋｇであり、特に、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇなど、１日
当り約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇである。
【０１１２】 たとえば、疼痛の神経伝達が関与する症状の治療では、適当な用量レベルは、
１日当り約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当り約０．００５から
１０ｍｇ／ｋｇ、特に１日当り０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。この化合物は
１日当り１〜４回のレジメンで、好ましくは１日当り１〜２回投与してもよい。
【０１１３】 嘔吐の治療では、適当な用量レベルは、１日当り約０．００１〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは１日当り約０．００５から５ｍｇ／ｋｇ、特に１日当り０．０１
〜３ｍｇ／ｋｇである。この化合物は１日当り１〜４回のレジメンで、好ましく
は１日当り１〜２回投与してもよい。
【０１１４】 精神障害の治療では、適当な用量レベルは、１日当り約０．００１〜１０ｍｇ
／ｋｇ、好ましくは１日当り約０．００５から５ｍｇ／ｋｇ、特に１日当り０．
０１〜３ｍｇ／ｋｇである。この化合物は１日当り１〜４回のレジメンで、好ま
しくは１日当り１〜２回投与してもよい。
【０１１５】 いかなる治療でも、必要な式（Ｉ）の化合物の量は、選択した個々の化合物ま
たは組成物だけでなく、投与経路、治療する症状の性質、患者の年齢および症状
によって異なり、究極的には主治医の裁量に委ねられることに留意されたい。
【０１１６】 一般プロセス（Ａ）によると、式（Ｉ）の化合物［ただし、Ｘが−Ｎ（Ｒ１３ ）Ｃ（Ｏ）ＣＲ１４Ｒ１５−である］は、塩基およびカップリング剤の存在下で
、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物またはその活性化された誘導体と
反応させることによって調製することができる。
【０１１７】
【化３０】 この反応に使用する適当な塩基としては、第３級アミン、たとえばトリエチル
アミンがある。
【０１１８】 適当なカップリング剤には、ペプチドの合成に通常使用されている任意のカッ
プリング剤が含まれる。好ましいカップリング剤は、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）である。好ましくは、
カップリング反応は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）水和物の存
在によって達成される。
【０１１９】 この反応は、たとえばジメチルホルムアミドなど適当な有機溶媒中で実施する
のが好都合である。
【０１２０】 代替の一般プロセス（Ｂ）によると、式（Ｉ）の化合物［ただし、Ｘが−Ｎ（
Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＣＲ１４Ｒ１５−である］は、式（ＩＩ）のアミンを、式（Ｉ
Ｖ）の活性化されたカルボン酸誘導体と反応させることによって調製することが
できる。
【０１２１】
【化３１】 式中、Ｌは脱離基である。
【０１２２】 式（ＩＶ）で表される適当な活性化されたカルボン酸誘導体には、ハロゲン化
アシル（たとえば、酸塩化物）および混合酸無水物（たとえば、酸ギ酸無水物）
を含めた酸無水物が含まれる。この活性化誘導体は、対応する式（ＩＩＩ）の酸
から、よく知られている手順によって生成してもよい。たとえば、酸塩化物は、
五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルとの反応、および酸無水物は、適当
な酸無水物（たとえば、トリフルオロ酢酸無水物）、酸塩化物（たとえば、塩化
アセチル）、アルキルまたはアラルキルハロギ酸塩（たとえばクロロギ酸エチル
またはクロロギ酸ベンジル）またはメタンスルホニルクロリドとの反応によって
調製してもよい。
【０１２３】 カルボン酸基を活性化させるのに特に好ましい試薬は、ビス（２−オキソ−３
−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）である。
【０１２４】 逆に、式（ＩＶ）の活性化カルボン酸誘導体は、式（ＩＩＩ）の対応する酸を
、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、またはジフェ
ニルホスホリルアジドなどのカップリング剤と反応させることによって調製する
こともできる。
【０１２５】 式（ＩＶ）の活性化カルボン酸誘導体が生成された後、式（ＩＩ）のアミンと
反応する条件は、活性化された誘導体の性質で異なる。しかし、（ＩＩ）と（Ｉ
Ｖ）の化合物間の反応は、一般に非水性媒体、たとえばジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンなどハロゲン化炭化水素
中で、温度−２５℃〜＋１５０℃で実施される。この反応は、場合によってはト
リエチルアミンまたはピリジンなど塩基の存在下で実施してもよく、この塩基は
反応溶媒として使用してもよい。
【０１２６】 酸塩化物を使用した場合、この反応は、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ技
法を用い、適当な塩基、たとえば水酸化ナトリウム水溶液の存在下で、好都合に
は０℃〜１００℃の温度、たとえば室温で実施することができる。
【０１２７】 他の一般プロセス（Ｃ）によると、式（Ｉ）の化合物［ただし、Ｘが、−Ｎ（
Ｒ１３）ＣＲ１４Ｒ１５ＣＲ１６Ｒ１７−である］は、還元剤の存在下で、式（
ＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させて調製することができる。
【０１２８】
【化３２】 この反応に使用する適当な還元剤には、たとえばシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。
【０１２９】 この反応は、ハロゲン化した炭化水素、たとえば１，２−ジクロロエタン、ア
ルコール、たとえばメタノール、酢酸、またはそれらの混合物など適当な溶媒中
で実施するのが好都合である。
【０１３０】 他の一般プロセス（Ｄ）によると、式（Ｉ）の化合物［ただし、Ｘが−ＯＣ（
Ｏ）ＣＲ１４Ｒ１５−である］は、塩基の存在下で（ただし、Ｒ２１ａはヒドロ
キシでない）、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物
【０１３１】
【化３３】 と反応させることによって調製することができる。
【０１３２】 この反応に使用する適当な塩基には、ピリジンまたは４−（ジメチルアミノ）
ピリジン（ＤＭＡＰ）など芳香族アミンが含まれる。
【０１３３】 この反応は、適当な非プロトン性溶媒、たとえば、ジメチルホルムアミドなど
、またはハロゲン化した炭化水素、たとえばジクロロメタン、あるいはそれらの
混合物中で実施するのが好都合である。
【０１３４】 他の一般プロセス（Ｅ）によると、式（Ｉ）の化合物［ただし、Ｘは−ＯＣＲ１４ Ｒ１５ＣＲ１６Ｒ１７−である］は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下
で、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物
【０１３５】
【化３４】 （式中、Ｈａｌは、塩素、ヨウ素、または好ましくは臭素などハロゲン原子であ
る） と反応させることによって調製することができる。
【０１３６】 この反応は、適当な非プロトン性溶媒中、たとえば、ジメチルホルムアミドな
ど中で実施するのが好都合である。
【０１３７】 式（Ｉ）の化合物は、様々な相互変換プロセスによって、式（Ｉ）の他の化合
物から調製することもできることに留意されたい。
【０１３８】 すなわち、一般プロセス（Ｆ．１）によると、式（Ｉ）の化合物［ただし、Ｘ
は、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＲ１４Ｒ１５ＣＲ１６Ｒ１７−である］は、式（Ｉ）の化
合物［ただし、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＣＲ１４Ｒ１５−である］を還元
剤と反応させることによって、相互変換で調製することができる。
【０１３９】 この反応に使用するのに適当な還元剤には、水素化ホウ素ナトリウムまたはボ
ラン−テトラヒドロフラン錯体が含まれる。
【０１４０】 この反応は、エーテル、たとえば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で実施す
るのが好都合である。
【０１４１】 他の一般プロセス（Ｆ．２）によると、式（Ｉ）の化合物［ただし、Ｒ７は、
−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９（ただし、ｎは０である）］を、シアノ水素化ホウ素
ナトリウムおよびルイス酸、たとえば塩化亜鉛の存在下、アルコール、たとえば
メタノールなどの溶媒中で、あるいはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの
存在下、ハロゲン化炭化水素、たとえば１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で
、式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ６およびＲ７は一緒になって＝Ｏを表す）を適
当なアミン、Ｒ８Ｒ９ＮＨと反応させて、相互変換させることにより調製するこ
とができる。
【０１４２】 従来の手順を用いて実施することができる他の相互変換反応を、以下のスキー
ム１に示した。スキーム１に記述した方法は、網羅的ではなく、式（Ｉ）の他の
化合物への可能な経路のいくつかを例示しているにすぎない。
【０１４３】
【化３５】 スキーム１において、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”への参照は、前記置換基がスキーム１に
記載の反応条件に適合する限り、式（Ｉ）の定義の範囲内の適当な置換基を示す
ことに留意されたい。
【０１４４】 Ｒ２１ａハロゲンまたはヒドロキシ、あるいはＲ２１ａおよびＲ２１ｂがとも
にフッ素原子であり、あるいは一緒になってオキソ（＝Ｏ）を表す場合、こうし
た置換基は通常の方法によって遅い段階で導入することが好ましい。ただし、こ
うした置換基が上記の反応に適合する場合は、上記式（Ｉ）の化合物に記載され
ていなくとも、こうした基が存在してもよいことに留意されたい。
【０１４５】 式（Ｉ）の化合物を調製する適当な手順のさらに詳細は、付随する実施例中に
記載されている。
【０１４６】 式（ＩＩ）の化合物は、当業者に公知の様々な方法によって調製することがで
きる。適当な方法の例としては、それだけには限らないが、スキーム２に示す方
法がある。
【０１４７】
【化３６】
【０１４８】 式（ＩＩＩ）の化合物は、公知の化合物である、または当業者にはよく知られ
ている様々な方法で調製することができる。置換基Ｒ１４およびＲ１５を導入す
るための適当な方法の例としては、それだけには限らないが、スキーム３に示す
方法がある。
【０１４９】
【化３７】
【０１５０】 式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の対応するカルボン酸を部分的に還元する
などの通常の方法によって調製することができる。
【０１５１】 式（ＶＩ）の化合物は、たとえば上記スキーム２の第１段階に示した通りに調
製することができる。
【０１５２】 式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を合成するために本明細書に記
述した方法と類似の方法を用いて、式（ＩＩＩ）の対応するカルボン酸から調製
することができる。
【０１５３】 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、公知化合物であるか、または従来の方法、たとえ
ば本明細書に記載の方法と類似の方法によって調製することができる。
【０１５４】 環Ａがピリジル環である式（Ｉ）の化合物は、上述の方法と同様に、上式に記
載のフェニル環を適宣置き換えて調製することができる。
【０１５５】 本発明の他の化合物を調製するために、当業者に容易に明らかな方法を用いて
、上述の一般の方法を修正できることに留意されたい。
【０１５６】 任意の上記の合成シーケンス中、関連するどれかの分子上の感受性または反応
性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましいこともある。そのこと
は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９
７３年、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１年に記載のものなど、従来
の保護基の手段によって達成することができる。
【０１５７】 この保護基は、当分野で公知の方法を用いて、後の好都合な段階で除去するこ
とができる。
【０１５８】 例示した本発明の化合物を、国際公開ＷＯ９３／０１１６５の３６〜３９頁に
記載の方法によって試験した。これらの化合物は、前記試験方法でＮＫ１レセプ
ターでのＩＣ５０が１００ｎＭ未満の活性であることが分かった。
【０１５９】 以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物の調製を例示するのに役立つ。
【０１６０】 記述１ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸メチル ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸（５０．０ｇ、０．１８モ
ル）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に、硫酸（濃厚液、１ｍＬ）を加えた。こ
の混合物を室温で１週間攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）
および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、６００ｍＬ）を加えた。層を分離し、
水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてブライン
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させ、表題化合物（４９
．０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８
０（１Ｈ，ｓ）、７．７５（２Ｈ，ｓ）、３．７７（２Ｈ，ｓ）、および３．７
５（３Ｈ，ｓ）。
【０１６１】 記述２ ２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペン酸メチ
ル ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸メチル（記述１、１０．０
ｇ、３５ミリモル）、パラホルムアルデヒド（５．２ｇ、１７５ミリモル）、炭
酸カリウム（１４．５ｇ、１０５ミリモル）、およびテトラｎ−ブチルヨウ化ア
ンモニウム（６５０ｍｇ、１．７５ミリモル）のトルエン（２００ｍＬ）中混合
物を８０℃で４時間加熱し、冷却し、室温で１６時間攪拌した。この混合物をセ
ライト（Ｃｅｌｉｔｅ、商標）層でろ過し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗
浄した。ろ液を合わせて水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル
上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（
１００：０を９０：１０に増加させた）で溶離して精製し、透明なオイルとして
表題の化合物（６．２ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ３．８６（３Ｈ，ｓ）、６．０５（１Ｈ，ｓ）、６．５９（１Ｈ，ｓ
）、７．８６（１Ｈ，ｓ）および７．８８（２Ｈ，ｓ）。
【０１６２】 記述３ （ＲＳ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸メ
チル ２−［３，５ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペン酸メチル
（記述２、１．０ｇ、３．４ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、炭素
担持パラジウム（５０ｍｇ）の水性スラリーを加え、この混合物を水素の雰囲気
下（５０ｐｓｉ）で１時間振とうした。この混合物をろ過し、溶媒を真空下で蒸
発させて、無色のオイルとして表題の化合物を得た（０．９７ｇ、９５％）。１ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈ
ｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、７．７
６（２Ｈ，ｓ）および７．７９（１Ｈ，ｓ）。
【０１６３】 記述４ （ＲＳ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸 （ＲＳ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸メ
チル（記述３、０．９６ｇ、３．２ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液に水
酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、３ｍＬ、１２ミリモル）を加え、この混合物を１
時間加熱還流した。この混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣
を水で希釈し、塩酸（２Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し
た。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空
下で蒸発させて、無色固体として表題の化合物を得た（０．９２ｇ、９９％）。１ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２
Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｓ）および
７．８１（１Ｈ，ｓ）。
【０１６４】 記述５ α，α−ジメチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸メチル ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸メチル（記述１、５ｇ、１
７．５ミリモル）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリ
ウム（鉱油中６０％、２．１ｇ、５２．５ミリモル）を一部ずつ加え、この混合
物を室温で１０分間攪拌した。ヨードメタン（５．４５ｍＬ、８７．５ミリモル
）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。塩化アンモニウム水溶液（飽和）
を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機画分を合わせて水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上の
フラッシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０
０：０を９０：１０に増加させた）で溶離して精製し、無色オイルとして表題の
化合物（５．３４ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．７８（３Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、および１．６５（６Ｈ，
ｓ）。
【０１６５】 記述６ α，α−ジメチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸 α、α−ジメチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸メチル
（記述５、５．３ｇ、１６．８８ミリモル）のメタノール（６０ｍＬ）、水（２
０ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の懸濁液に、水酸化リチウ
ム一水和物（２．１３ｇ、５０．６ミリモル）を加え、この混合物を脱気し、室
温で３日間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、この残渣を塩酸（１Ｍ）中に懸
濁させた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機画分を合わせて乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、無色固体として表題の化合物を得た（５
．０５ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４
（２Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、および１．６８（６Ｈ，ｓ）。
【０１６６】 記述７ （ＲＳ）−α−（ヒドロキシメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼン酢酸メチル ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸メチル（記述１、１０．０
ｇ、３５ミリモル）、パラホルムアルデヒド（１．１５ｇ、３８．５ミリモル）
、および炭酸水素ナトリウム（８４ｍｇ、１ミリモル）のジメチルスルホキシド
（１０ｍＬ）中混合物を４５℃で１時間加熱し、冷却し、水（２００ｍＬ）を加
えた。この混合物をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて
水（４×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラ
ムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５）で溶離
して精製し、無色オイルとして表題の化合物（２．０ｇ、１０％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０Ｈｚ
）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．９４〜３．９９（２Ｈ，ｍ）、４．０１〜４．
１５（１Ｈ，ｍ）、７．７７（２Ｈ，ｓ）および７．８３（１Ｈ，ｓ）。
【０１６７】 記述８ （ＲＳ）−α−（ヒドロキシメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼン酢酸リチウム （ＲＳ）−α−（ヒドロキシメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼン酢酸メチル（記述７、５００ｍｇ、１．６ミリモル）のメタノール（４
ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１６８ｍｇ、４ミリモル）の水（２ｍＬ）溶液
を加えた。メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え、
この混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、この残渣をトル
エン（×２）を蒸発させることにより共沸的に乾燥し、無色のガムとして表題の
粗化合物を得（８７０ｍｇ）、さらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．７３〜３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．９
２（１Ｈ，ｍ）、４．０２〜４．０６（１Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）およ
び７．９８（２Ｈ，ｓ）。
【０１６８】 記述９ ４−（４−フルオロフェニル）ピリジン ４−フルオロベンゼンボロン酸（３８．７ｇ、２７６ミリモル）、４−ブロモ
ピリジン塩酸塩（４８．９ｇ、２５０ミリモル）、［１，４−ブタンジイルビス
（ジフェニルホスフィン−ｋＰ）］ジクロロパラジウム（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａ
ｌｌｉｃｓ、１９９８年、１７巻，６６１頁；１．５２ｇ、２．５ミリモル）、
１，２−ジメトキシエタン（５００ｍＬ）、および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、
４４０ｍＬ）の混合物を窒素を通気して脱気し、８０℃で２４時間攪拌した。こ
の混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機画分を合わせて、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、溶媒を真空内で蒸発させて、褐色固体として表題の粗化合物（５０．
８７ｇ）を得、このものをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（２Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．４９
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．６，４．６Ｈｚ）、および７．０９（２Ｈ，ｍ）。
【０１６９】 記述１０ ４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェ
ニルメチル）ピリジン ４−（４−フルオロフェニル）ピリジン（記述９、５０．８７ｇ、２９４ミリ
モル）のアセトン（５００ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（５２．４ｍＬ、４４１
ミリモル）を加え、この混合物を３日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷
却し、固体を収集し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した
。固体をメタノール（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中に溶解させ、０℃
に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２０．６ｇ、５４２ミリモル）を一部ずつ
加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで１８時間加熱還流した。この
混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。ジクロロメタン（３００ｍＬ）お
よび水（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
溶媒を真空下で蒸発させて、淡黄色オイルとして表題化合物（６１．５ｇ、７８
％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６８（Ｍ＋１）。
【０１７０】 記述１１ ４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン ４−（４−フルオロフェニル）１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニ
ルメチル）ピリジン（記述１０、６０ｇ、２２５ミリモル）のメタノール（５０
０ｍＬ）溶液に、炭素担持水酸化パラジウム（２０％、５ｇ）を加え、この混合
物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で４８時間振とうした。この混合物をグラスフ
ァイバ−パッドでろ過し、メタノールで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。こ
の残渣を酢酸エチルに溶解させ、塩化水素含有エーテル（１Ｍ、３００ｍＬ）を
加えた。この固体を収集し、２−プロパノールから再結晶させて、無色固体とし
て４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩を得た（３０．５ｇ、６３％
）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８０（Ｍ＋１）。
【０１７１】 試料（１ｇ、４．６４ミリモル）を酢酸エチル中に懸濁させ、飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空下で蒸発
させて、無色オイルとして表題化合物を得た（８２５ｍｇ、９９％）。ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）１８０（Ｍ＋１）。
【０１７２】 記述１２ ４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボニ
トリル シアン化カリウム（３．５８ｇ、５５ミリモル）およびジメチルアミン塩酸塩
（４．８９ｇ、６０ミリモル）の攪拌水（６０ｍＬ）溶液に、１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリドン（９．４６ｇ、５０ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ
）溶液を徐々に加えた。この混合物を室温で６８時間攪拌し、次いで水（１００
ｍＬ）を加えた。固体を収集し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、１００ｍＬ
）および水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽
出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて
、クリーム状の固体として表題化合物を得た（１１．６９ｇ、９６％）。ｍ／ｚ
（ＥＳ＋）２４４（Ｍ＋１）。
【０１７３】 記述１３ ４−（ジメチルアミノ）−１，４−ビス（フェニルメチル）ピペリジン 塩化ベンジルマグネシウム（エーテル中１．０Ｍ、１００ｍＬ、１００ミリモ
ル）に、４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンカ
ルボニトリル（記述１２、４．８６ｇ、２０ミリモル）のエーテル（７５ｍＬ）
溶液を加え、混合物を６時間加熱還流した。混合物を氷の中で冷却し、塩酸（１
Ｍ、１００ｍＬ）を徐々に加えた。層を分離し、水層を塩酸（１Ｍ、２×１００
ｍＬ）で抽出した。水性画分を合わせてエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、次い
で水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）でｐＨを１０．０に調整した。この混合物を
エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて真空下で蒸発させた
。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、
混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をメタノール／水（２：
１、７５ｍＬ）から再結晶させて、無色固体として表題化合物を得た（５．１５
ｇ、８４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０９（Ｍ＋１）。
【０１７４】 記述１４ ４−（ジメチルアミノ）−４−（フェニルメチル）ピペリジン ４−（ジメチルアミノ）−１，４−ビス（フェニルメチル）ピペリジン（記述
１３、４．６２ｇ、１５ミリモル）およびギ酸（９０％、１．４ｍＬ）のメタノ
ール（１００ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウム（１０％、２ｇ）の懸濁液を加
えた。ギ酸アンモニウム（４．７３ｇ、７５ミリモル）を加え、次いで混合物を
室温で２０時間攪拌した。この混合物をろ過し、メタノールで洗浄し、溶媒を真
空下で蒸発させた。エーテル（４０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ、３×４
０ｍＬ）で抽出した。水性画分を合わせてエーテル（４０ｍＬ）で洗浄し、水酸
化ナトリウム水溶液（４Ｍ）でｐＨを１２．０に調整し、ジクロロメタン（３×
４０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空
下で蒸発させた。この残渣をヘキサン（２０ｍＬ）とともにすりつぶし、固体を
収集し、真空乾燥し、無色固体として表題化合物を得た（２．２０ｇ、６７％）
。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１９（Ｍ＋１）。
【０１７５】 記述１５ １，４−ジオキサ−８−フェニルスピロ［４．５］デカン−８−アミン ８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｓｙ
ｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４年）、２４（６）巻、７９９〜８０７頁、２
．０ｇ、８．５ミリモル）の攪拌、冷却した（−５℃）クロロホルム（２０ｍＬ
）溶液に、アジ化ナトリウム（１．６７ｇ、２５．６ミリモル）を加え、この混
合物を５℃で１０分間攪拌した。トリフルオロ酢酸（３．３ｍＬ、４２．５ミリ
モル）を５分間かけて滴下し、混合物を放置して室温まで温め、一晩攪拌した。
この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。
有機画分を合わせて水（５０ｍＬ）、アンモニア水溶液（１Ｎ、２×５０ｍＬ）
、およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた
。この残渣をエーテル（２０ｍＬ）中に溶解させた、水素化アルミニウムリチウ
ム（エーテル中１Ｍ、２５ｍＬ、２５ミリモル）に滴下した。この混合物を室温
で３間攪拌し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）および水（３
ｍＬ）を注意深く加えた。エーテルを真空下で蒸発させ、飽和の炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機
画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発
させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、
ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、褐色のガムとして表題化合物を得た（８０ｍｇ、
４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３４（Ｍ＋１）および２１７（Ｍ＋１−ＮＨ３）。
【０１７６】 記述１６ ４−オキソ−１−フェニル−１，３−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチル 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３５．８ｇ、１．４９モル）をヘキサンで
洗浄して鉱油を除去し、ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中に懸濁させ、０
℃に冷却した。フェニル酢酸メチル（４２ｍＬ、０．３モル）を攪拌しながら徐
々に加えた。メチルアクリレート（５９ｍＬ、０．６５モル）を０℃で２時間か
けて滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。塩化アンモニウム水溶液（飽和）を
加え、混合物をジクロロメタン（２×７００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わ
せて水（５×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸
発させた。残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イ
ソヘキサン／Ｅｔ２０（８０：２０）で溶離して精製し、残渣をイソヘキサン／
Ｅｔ２０（５０：５０）とともにすりつぶした。固体を収集し、真空内で乾燥し
て、無色結晶として表題化合物を得た（３０ｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１１（１Ｈ，ｓ）、７．３６〜７．２５（５Ｈ
，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．０８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ １６．１Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．１Ｈｚ）、２．２６〜２
．３７（２Ｈ，ｍ）、および２．２２〜２．１７（２Ｈ，ｍ）。
【０１７７】 記述１７ ４−オキソ−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸 ４−オキソ−１−フェニル−１，３−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチル（
記述１６、２５．５ｇ、８７．９ミリモル）のメタノール（２５０ｍＬ）、水（
８３ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（８３ｍＬ）中の懸濁液に、水酸化リチ
ウム一水和物（１１．０８ｇ、２６４ミリモル）を加え、混合物を３日間加熱還
流した。この混合物を冷却し、テトラヒドロフランおよびメタノールを真空下で
蒸発させた。塩酸（５Ｍ）でｐＨを１に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出
した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、
淡黄色固体として表題化合物を得た（１９ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０〜７．２９（５Ｈ，ｍ）、２．２９〜２．７３
（２Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．４１（２Ｈ，
ｍ）、および２．３５〜２．２７（２Ｈ，ｍ）。
【０１７８】 記述１８ ４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシルアミン塩酸塩 ４−オキソ−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸（記述１７、１７．１ｇ
、７８ミリモル）およびトリエチルアミン（２４．４ｍＬ、１７．７ｇ、１７５
ミリモル）のトルエン（２６０ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１
８．８ｍＬ、２３．９ｇ、８７ミリモル）を加え、混合物を９０℃で９０分間攪
拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム
（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。水性画分を合わせて酢酸エチル（３００ｍＬ）
で抽出し、有機画分を合わせてブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を塩酸（５Ｍ、５００ｍＬ）に懸濁
させ、混合物を２時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させ
て、この残渣を真空下でトルエンを蒸発させ共沸的に乾燥して（４×）、表題の
粗化合物を得て、さらに精製せずに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９０（Ｍ＋１
） 記述１９ ４−オキソ−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチル ４−オキソ−１フェニルシクロヘキサンカルボン酸（記述１７、０．９４ｇ、
４．３ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．４６ｍＬ
、０．５０ｇ、６．４ミリモル）を加え、この混合物を２０時間加熱還流した。
この混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、１００ｍＬ）中に注ぎ
、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ
）中に溶解させ、酢酸（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加え、混合物を４５℃で
２時間攪拌した。この混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させて、炭酸水素ナ
トリウム水溶液（飽和、１００ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（２×
５０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空
下で蒸発させて、表題化合物を得た（０．９８ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（２
５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５〜７．２６（５Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ
，ｓ）、２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．３８（４Ｈ，ｍ）、および２．
２５（２Ｈ，ｍ）。
【０１７９】 記述２０ シス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−フ
ェニルシクロヘキサンカルボン酸メチル、 シス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−フ
ェニルシクロヘキサンカルボン酸、および トランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１
−フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチル ４−オキソ−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチル（記述１９、３．
４５ｇ、１４．９ミリモル）、および４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
（記述１１、３．２ｇ、１７．９ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９３ｇ、１４．９ミリモル）および塩化亜
鉛（１．０１ｇ、７．４５ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を加え、こ
の混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。残
渣をエタノールから再結晶させて、無色固体としてシス−４−［４−（４−フル
オロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボン
酸メチルを得た（０．９ｇ、１５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋１）。
【０１８０】 再結晶化からの母液を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。メタノール（２０
ｍＬ）および塩酸（６Ｍ、２００ｍＬ）を加え、混合物を３日間加熱還流した。
混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をメタノール（１００ｍ
Ｌ）中に溶解させて、塩化アセチル（０．７７ｍＬ、１０．８ミリモル）を徐々
に加えた。混合物を６時間加熱還流し、冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。酢
酸エチルおよび炭酸ナトリウム水溶液（飽和）を加え、層を分離した。有機層に
生成した固体を収集し、真空内で乾燥して、無色固体としてシス−４［４−（４
−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキサンカ
ルボン酸を得た（１．２ｇ、２１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋ｌ）。
【０１８１】 再結晶化からの母液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、無
色固体としてトランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−
イル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルを得た（１．６ｇ、２７
％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋１）。
【０１８２】 記述２１ トランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１
−フェニルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩 トランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１
−フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチル（記述２０、１．６ｇ、４．０５ミ
リモル）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、塩酸（６Ｍ、１００ｍＬ）を加え
、混合物を４８時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させて
、無色固体として表題化合物を得た（１．５ｇ、８９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３
８２（Ｍ＋１）。
【０１８３】 記述２２ トランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１
−フェニルシクロヘキシルアミン トランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１
−フェニルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（記述２１、２００ｍｇ、０．４８
ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１１４
μｌ、０．５３ミリモル）およびトリエチルアミン（１５０μｌ、１．０６ミリ
モル）を加え、この混合物を９０℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷
却し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和、４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２
５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、溶媒を真空下で蒸発させた。塩酸（５Ｍ、１０ｍＬ）を加え、混合物を４
時間加熱還流した。この混合物を冷却し、室温で一晩攪拌した。この混合物を水
（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を水酸化
ナトリウム水溶液（４Ｍ）で注意深く塩基性にし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）
で抽出した。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶
媒を真空下で蒸発させて、透明なガムとして表題化合物を得た（１２１ｍｇ、７
２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３（Ｍ＋ｌ）。
【０１８４】 記述２３ トランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１
−フェニルシクロヘキシルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル トランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１
−フェニルシクロヘキシルアミン（記述２２、２００ｍｇ、０．５６ミリモル）
およびトリエチルアミン（８３μｌ、０．６ミリモル）のジクロロメタン（３ｍ
Ｌ）溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（２４４ｍｇ、１．１ミリモル）を加
え、この混合物を室温で２０時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
（９０μｌ，０．８ミリモル）を加え、混合物を１時間攪拌した。ジクロロメタ
ン（１０ｍＬ）を加え、混合物をクエン酸水溶液（１０％、２×２０ｍＬ）およ
びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、無色
の泡として表題化合物を得た（２６３ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３２（９Ｈ，ｓ）、１．４５〜１．６０（４Ｈ，ｍ
）、１．８８〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、２．３１〜２．３４（３Ｈ，ｍ）、２．
６０〜２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．８５（６Ｈ，ｍ）、３．２９〜３
．３７（３Ｈ，ｍ）、４．７１（１ｈ，ｓ）、６．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．６
Ｈｚ）、７．２０〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈ
ｚ）、７．３８〜７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ
）、および１２．３１（１Ｈ，ｓ）。
【０１８５】 記述２４ トランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ
−メチル−１−フェニルシクロヘキシルアミン トランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１
−フェニルシクロヘキシルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（記述２３、２
６０ｍｇ、０．５６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水素
化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ミリ
モル）を加え、この混合物を４時間加熱還流した。混合物を氷の中で冷却し、水
（５０μｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、１５０μｌ）および水（１５０
μｌ）を加えた。この混合物をセライト（商標）でろ過し、溶媒を真空下で蒸発
させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（６０：８：１）で溶離して精製し、
無色オイルとして表題化合物を得た（１５０ｍｇ、７１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）
３６７（Ｍ＋１）。
【０１８６】 記述２５ トランス−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−１−フェニルシクロヘ
キサンカルボン酸塩酸塩 ４−オキソ−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸（記述１７、５．９８ｇ
、２７．４ミリモル）および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ
ン（４．３２ｇ、３０．２ミリモル）の脱気ジクロロエタン（１２５ｍＬ）溶液
に、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．０ｇ、３２．９ミリモル）を加え
、この混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、メタノー
ル（１２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物をろ過し
、０℃に冷却した。塩化アセチル（１０ｍＬ）を徐々に加え、混合物を２０時間
加熱還流した。この混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。炭酸
ナトリウム水溶液（飽和、２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２０
０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空
下で蒸発させた。塩酸（５Ｍ、３００ｍＬ）を加え、混合物を２０時間加熱還流
した。この混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（３
．３６ｇ、３６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０２（Ｍ＋１）。
【０１８７】 記述２６ トランス−１−（４−イソシアナト−４−フェニルシクロヘキサ−１−イル）
ピペリジン−４−オン トルエン（５ｍＬ）中のトランス−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）
−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（記述２５、１００ｍｇ、０．
３ミリモル）およびトリエチルアミン（９２μｌ、０．６６ミリモル）の混合物
に、ジフェニルホスホリルアジド（７１μｌ、０．３３ミリモル）を加え、この
混合物を室温で１時間、次いで９０℃で１．５時間攪拌した。この混合物を冷却
し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（１０％、２０ｍＬ）
を加えた。有機層を炭酸ナトリウム水溶液（１０％、２０ｍＬ）で洗浄し、水性
画分を合わせて酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてブライ
ン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。
残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、ＥｔＯＡｃで
溶離して精製し、表題化合物を得た（３０ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１〜７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．３
５（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２７（１Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．８１（４Ｈ
，ｍ）、２．５９〜２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．４２（６Ｈ，ｍ）、
および１．９３〜１．８１（６Ｈ，ｍ）。
【０１８８】 記述２７ トランス−１−（４−アミノ−４−フェニルシクロヘキサ−１−イル）ピペリ
ジン−４−オン二塩酸塩 トランス−１−（４−イソシアナト−４−フェニルシクロヘキサ−１−イル）
ピペリジン−４−オン（記述２６、３０ｍｇ、０．１ミリモル）の塩酸（５Ｍ、
６ｍＬ）水溶液を一晩加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を
（３２ｍｇ、１００％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７
．７２〜７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．５０〜
７．４６（１Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．３６（３Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．９５
（４Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １１．４Ｈｚ）、２．１２〜２
．０３（４Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、および１．５６〜１．
４７（２Ｈ，ｍ）。
【０１８９】 記述２８ シス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−フェニルシクロヘキシル）−α
−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド （ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル］−
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例３、１．９
ｇ、４．２ミリモル）の攪拌、冷却した（−７８℃）エタノール（４０ｍＬ）溶
液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、６．３ミリモル）エタノール（１
０ｍＬ）溶液を徐々に加え、この混合物を−７８℃で３．５時間攪拌した。塩酸
（１Ｍ、１０ｍＬ）を徐々に加え、混合物を室温まで暖めた。炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（飽和）を加え、エタノールを真空下で蒸発させた。水（２０ｍＬ）を
加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてブ
ライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させ
て、無色固体として表題化合物を得た（１．６ｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４２〜１．６０（５Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．
８８（４Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．６１（１
Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．６６（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０
Ｈｚ）、７．０９〜７．２８（５Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．９２（
２Ｈ，ｓ）および８．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０１９０】 記述２９ シス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−メタンスルホニルオキシ−１−フェニルシクロヘ
キシル）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトア
ミド シス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−−フェニルシクロヘキシル）−
α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（記述
２８、１．８ｇ、３．９ミリモル）およびピリジン（１．６ｍＬ、１．５５ｇ、
１９．６ミリモル）の攪拌、冷却したジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、メタ
ンスルホニルクロリド（０．９１ｍＬ、１．３５ｇ、１１．８ミリモル）を加え
、この混合物を室温で１８時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、
混合物をクエン酸水溶液（１０％、２×５０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶
液（１Ｍ、２×５０ｍＬ）で洗浄した。この混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶
媒を真空下で蒸発させて、無色固体として表題化合物を得た（１．９７ｇ、９４
％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
７．０Ｈｚ）、１．５３〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．７７〜２．００（４Ｈ，
ｍ）、２．０２〜２．５８（１Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２
．５５〜２．５８（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、４．
６６〜４．７０（１Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．２６（５Ｈ，ｍ）、７．８７（１
Ｈ，ｓ）、７．９２（２Ｈ，ｓ）および８．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０１９１】 記述３０ トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−アジド−１−フェニルシクロヘキシル）−α
−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド シス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−メタンスルホニルオキシ−１−フェニルシクロヘ
キシル）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトア
ミド（記述２９、１．５ｇ、２．８ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液に、
アジ化ナトリウム（０．９１ｇ、１４ミリモル）を加え、この混合物を９０℃で
１９時間攪拌した。この混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液（飽和、５０
ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した
。有機画分を合わせて水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、表題の粗化合物を得て（
１．９ｇ）、さらに精製せずに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８４（Ｍ＋１）。
【０１９２】 記述３１ トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−１−フェニルシクロヘキシル）−α
−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド シアン化テトラブチルアンモニウム（７５０ｍｇ、２．８ミリモル）を、真空
下でトルエンを蒸発させることにより共沸的に乾燥し、次いでシス−（ＲＳ）−
Ｎ−（４−メタンスルホニルオキシ−１−フェニルシクロヘキシル）−α−メチ
ル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（記述２９、２
５０ｍｇ、０．４６ミリモル）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を加え、この混合物
を７０℃で２４時間攪拌した。混合物を冷却し、水（７５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸
エチル（７５ｍＬ）で抽出した。層を分離して、有機層をブライン（５０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリ
カゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ（８０：２０）で溶離して精製し、表題化合物を得た（１４６ｍｇ、７０％）
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．
２Ｈｚ）、１．６７〜１．８３（４Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．２０（２Ｈ，ｍ）
、２．３７〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．８４（１Ｈ，ｍ）、３．６
１〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、５．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２３〜７．３０
（５Ｈ，ｍ）、７．７１（２Ｈ，ｓ）、および７．７９（１Ｈ，ｓ）。
【０１９３】 記述３２ （ＲＳ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸ジ
シクロヘキシルアンモニウム ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸（２０．０ｇ、７３．５ミ
リモル）の攪拌、冷却（−７８℃）したテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、６７．６ｍＬ、１６９ミリ
モル）を徐々に加え、この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ヨードメタン（
６．８７ｍＬ、１１０ミリモル）を徐々に加え、混合物を放置して室温まで温め
、一晩攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２０％）を混合物が酸性になる
まで加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機画分を合わせて乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）
中に溶解させ、ジシクロヘキシルアミン（１０ｍＬ、８０．８５ミリモル）を加
え、混合物を１時間加熱還流した。この混合物を冷却し、固体を収集し、真空内
で乾燥して、無色固体として表題化合物を得た（３１．１３ｇ、９１％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（２Ｈ，ｓ）、７．６８（１
Ｈ，ｓ）、３．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、２．８３〜２．７５（２Ｈ
，ｍ）、１．８７〜１．８４（４Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、
１．６０〜１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、１
．２８〜１．０８（８Ｈ，ｍ）、および１．０３〜０．９２（２Ｈ，ｍ）。
【０１９４】 記述３３ （ＲＳ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸 （ＲＳ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸ジ
シクロヘキシルアンモニウム（記述３２、３１．１３ｇ、６７ミリモル）を酢酸
エチル中に懸濁させ、クエン酸水溶液（２５％）および水で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、無色固体として表題化合物を得た（１
９．０ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１
（１Ｈ，ｓ）、７．７８（２Ｈ，ｓ）、３．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ）
、および１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ）。
【０１９５】 記述３４ （ＲＳ）−α−（２−プロペニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼン酢酸ジシクロヘキシルアンモニウム 記述３２の方法により、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸、
および３−ブロモ−１−プロペンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（２Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、５．８２〜５．
７０（１Ｈ，ｍ）、５．０１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １７Ｈｚ）、４．９３（１
Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １０Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、３．２０
〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、２．８７〜２．７７（１Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．４
３（１Ｈ，ｍ）、２．１０〜２．００（４Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．８０（４Ｈ
，ｍ）、１．７５〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、および１．４５〜１．１２（１０Ｈ
，ｍ）。
【０１９６】 記述３５ （ＲＳ）−α−（２−プロペニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼン酢酸 記述３３の方法により、（ＲＳ）−α−（２−プロペニル）−３，５−ビス（
トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸ジシクロヘキシルアンモニウム（記述３４）
から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（１Ｈ，
ｓ）、７．７８（２Ｈ，ｓ）、５．６８（１Ｈ，ｍ）、５．１５〜５．０５（２
Ｈ，ｍ）、３．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ １４，７，７Ｈｚ）、および２．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １４，７，７Ｈ
ｚ）。
【０１９７】 記述３６ （４Ｓ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセチル］−
４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノン （Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノン（９．２７ｇ、５２
．４ミリモル）の攪拌、冷却した（−３０℃）テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ
）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中
１Ｍ、５２．４ｍＬ）を滴下し、この混合物を０℃まで温まるように放置し、１
時間攪拌した。この混合物をカニューレを通して、新規に調製した３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸クロリド（ジクロロメタン（１５０ｍＬ）
中で［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（１５ｇ、５５．１
ミリモル）、塩化オキサリル（９．６３ｍＬ、１１０．３ミリモル）およびジメ
チルホルムアミド（２滴）から調製した後、真空下で溶媒を蒸発させた）の攪拌
、冷却した（−３０℃）テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に加えた。この
混合物を−３０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで徐々に温まるように放置し、
一晩攪拌した。塩酸（１Ｍ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機画分
を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（
８０：２０）で溶離して精製し、無色オイルとして表題化合物を得た（９．０ｇ
、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（１Ｈ，ｓ
）、７．７９（２Ｈ，ｓ）、７．３４〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．
１４（２Ｈ，ｍ）、４．７４〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．４９〜４．３７（２
Ｈ，ｍ）、４．２９〜４．２１（２Ｈ，ｍ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．
４，１３．４Ｈｚ）、および２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．５，１３．４Ｈｚ
）。
【０１９８】 記述３７ （４Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセチル］−
４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノン 記述３６の方法によって、（Ｒ）−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリ
ジノンおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセチルクロリドか
ら調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（１Ｈ，ｓ
）、７．７９（２Ｈ，ｓ）、７．３３〜７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．
１５（２Ｈ，ｍ）、４．７３〜４．６９（１Ｈ，ｍ）、４．４８〜４．３７（２
Ｈ，ｍ）、４．２９〜４．２２（２Ｈ，ｍ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．
４，１３．４Ｈｚ）、および２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．５，１３．４Ｈｚ
）。
【０１９９】 記述３８ （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−１−オキソ−２−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル］プロピル｝−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノ
ン （４Ｓ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセチル］−
４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノン（記述３６、７．２５ｇ、１６
．８ミリモル）の攪拌、冷却した（−７８℃）テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）
溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１
Ｍ、１９．３ｍＬ）を徐々に加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ヨード
メタン（２．１ｍＬ、３３．６ミリモル）を加え、混合物を−７８℃で３０分間
、０℃で１時間、次いで室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムク
ロマトグラフィによって、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０、８５：１５
に増加させた）で溶離して精製し、無色オイルとして表題化合物を得た（５．１
４ｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（２Ｈ
，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．３８〜７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．２３〜
７．２１（２Ｈ，ｍ）、５．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、４．６８〜４
．６４（１Ｈ，ｍ）、４．１９〜４．１５（２Ｈ，ｍ）、３．３４（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ ３．３，１３．３Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．５，１３．３
Ｈｚ）、および１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）。
【０２００】 記述３９ （４Ｒ）−３−｛（２Ｒ）−１−オキソ−２−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル］プロピル｝−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノ
ン 記述３８の方法によって、（４Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンアセチル］−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノン（記
述３７）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４
（２Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．３７〜７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．
２３〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、５．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、４．６
８〜４．６４（１Ｈ，ｍ）、４．１９〜４．１６（２Ｈ，ｍ）、３．３４（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ ３．３，１３．３Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．５，１
３．３Ｈｚ）、および１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）。
【０２０１】 記述４０ （Ｓ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸 （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−１−オキソ−２−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル］プロピル｝−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノ
ン（記述３８、５．０ｇ、１１．２ミリモル）の攪拌、脱気、冷却した（０℃）
テトラヒドロフラン／水（４：１、５０ｍＬ）溶液に、過酸化水素水溶液（３０
％、１４ｍＬ）、次いで水酸化リチウム一水和物（９４４ｍｇ、２２．４ミリモ
ル）を加え、この混合物を０℃で２．５時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム水
溶液（１０％）を、中心温度を５℃未満に維持しながら、混合物が酸性になるま
で徐々に加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機画分を合わせて乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をイソヘキサンとともに
すりつぶし、ろ過し、イソヘキサンで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて、残
渣を酢酸エチル（１０ｍＬ／ｇ）中に溶解させ、加熱還流した。ジシクロヘキシ
ルアミン（２．４５ｍＬ、１２．３ミリモル）を加え、混合物を冷却した。この
固体を収集し、酢酸エチルに懸濁し、クエン酸水溶液（１０％）で洗浄した。有
機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、無色固
体として表題化合物を得た（１．７ｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．７８（２Ｈ，ｓ）、３．９０（１
Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、および１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ）。ｅ
．ｅ．（２８４Ｋ、ＣＤＣｌ３で実施した１４０ｍｍｏｌの酸と７０ｍｍｏｌの
（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミンの混合物の５０
０ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲにより判定）＞９９％。
【０２０２】 記述４１ （Ｒ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸 記述３８の方法によって、（４Ｒ）−３−｛（２Ｒ）−１−オキソ−２−［３
，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−４−（フェニルメチ
ル）−２−オキサゾリジノン（記述３９）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．７８（２Ｈ，ｓ）、３．９
０（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、および１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ
）ｅ．ｅ（ＣＤＣｌ３中、２８４Ｋで、１４０ｍｍｏｌの酸と７０ｍｍｏｌの（
１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミンの混合物について
実施した５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲで決定）９８．６％。
【０２０３】 記述４２ α，α−ジエチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸メチル 記述５の方法によって、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸メ
チル（記述１）およびヨードエタンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）δ０．７６（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．４Ｈｚ）、２．０８〜２．１６
（４Ｈ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、７．７０（２Ｈ，ｓ）、および７．７７
（１Ｈ，ｓ）。
【０２０４】 記述４３ １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボ
ン酸メチル 記述５の方法によって、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸メ
チル（記述１）および１，２−ジブロモエタンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（２Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、３
．６５（３Ｈ，ｓ）、および７．７９（３Ｈ，ｓ）。
【０２０５】 記述４４ α，α−ジエチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸 記述６の方法によって、α，α−ジエチル−３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゼン酢酸メチル（記述４２）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．４Ｈｚ）、２．０３〜２．１
９（４Ｈ，ｍ）、７．７７（２Ｈ，ｓ）、および７．７９（１Ｈ，ｓ）。
【０２０６】 記述４５ １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボ
ン酸 記述の６方法によって、α，α−ジエチル−３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゼン酢酸メチル（記述４３）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３２〜１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．８１（２
Ｈ，ｍ）、および７．７９（３Ｈ，ｓ）。
【０２０７】 記述４６ （ＲＳ）−α−（メトキシメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼン酢酸メチル （ＲＳ）−α−（ヒドロキシメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼン酢酸メチル（記述７、１．０ｇ、３．２ミリモル）およびフルオロホウ
酸水溶液（４８％、５８５ｍｇ、３．２ミリモル）の攪拌、冷却（０℃）したジ
クロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（１
．６ｍＬ、３．２ミリモル）を滴下し、この混合物を室温で２０分間攪拌した。
さらに（ジアゾメチル）トリメチルシラン（０．８ｍＬ、１．６ミリモル）を加
え、混合物を室温で２０分間攪拌した。さらに（ジアゾメチル）トリメチルシラ
ン（０．４ｍＬ、０．８ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、水
（４０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機画分
を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、この残渣をシリ
カゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ（９０：１０）で溶離して精製し、無色オイルとして表題化合物を得た（８３
４ｍｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３６（３
Ｈ，ｓ）、３．６９〜３．７３（１Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．９２
〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．９９〜４．０３（１Ｈ，ｍ）、および７．８０〜
７．８１（３Ｈ，ｍ）。
【０２０８】 記述４７ （ＲＳ）−α−（メトキシメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼン酢酸 （ＲＳ）−α−（メトキシメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼン酢酸メチル（記述４６、８３４ｍｇ、２．５ミリモル）のメタノール（４
ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、１ｍＬ、４ミリモル）を加え、
この混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、混合物を塩
酸（１Ｍ）で酸性にした。この混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出
し、有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。こ
の残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離して精製し、無色オイルとして表題化合物を得
た（１２６ｍｇ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．
３９（３Ｈ，ｓ）、３．７１〜３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．９２〜３．９６（１
Ｈ，ｍ）、４．０２〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、および７．７８〜７．８３（３Ｈ
，ｍ）。
【０２０９】 記述４８ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−α−オキソベンゼン酢酸 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（３．８４ｇ
、１５ミリモル）および酸化セレン（ＩＶ）（２．５０ｇ、２２．５ミリモル）
のピリジン（２５ｍＬ）中混合物を１００℃で２時間攪拌し、ろ過し、冷却し、
溶媒を真空下で蒸発させた。塩酸（２Ｍ、５０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸
エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて塩酸（２Ｍ、５０ｍＬ
）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下
で蒸発させて、橙色固体（４．１９ｇ）を得た。残渣をプロパン−２−オール（
５０ｍＬ）中に溶解させた、ジシクロヘキシルアミン（２．９２ｍＬ、２．６６
ｇ、１４．６ミリモル）を加えた。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣をエタノー
ル／水（１：１、６０ｍＬ）から再結晶させた。固体を収集し、エーテル（５０
ｍＬ）に懸濁させ、この混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３×２５ｍＬ
）で抽出した。水性画分を合わせてエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、塩酸（
５Ｍ、２５ｍＬ）を加えた。この混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽
出し、有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。
この残渣をイソヘキサン（４０ｍＬ）とともにすりつぶし、固体を収集し、真空
内で乾燥して、黄褐色固体として表題化合物を得た（１．３２ｇ、３１％）。ｍ
／ｚ（ＥＳ−）２８５（Ｍ−１）。
【０２１０】 記述４９ ４−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５．０
ｇ、２４．８ミリモル）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナ
トリウム（鉱油中の６０％分散液、２．９８ｇ、７４．５ミリモル）を加え、こ
の混合物を５分間攪拌した。ヨウ化メチル（４．６４ｍＬ、７４．５ミリモル）
を加え、混合物を３０分間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジエチル
エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて水（４×５０ｍＬ）
およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、
表題化合物を得た（５．３ｇ、９９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１６（Ｍ＋１）。
【０２１１】 記述５０ ４−メトキシピペリジン 記述７５の方法によって、４−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−
ジメチルエチル（記述４９）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．２９〜３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．１１
〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．５７（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．９
０（２Ｈ，ｍ）、および１．４６〜１．３６（２Ｈ，ｍ）。
【０２１２】 記述５１ ４−エチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエ
チル テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸
１，１−ジメチルエチル（１０．１ｇ、５０．７ミリモル）を、臭化エチルマグ
ネシウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、５０．７ｍＬ、５０．７ミリモル）
の攪拌、冷却（０℃）したテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、３０分間か
けて滴下した。この混合物を放置して室温まで温め、４時間攪拌した。この混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１
５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラム
クロマトグラフィによって、３：１イソヘキサン：酢酸エチルで溶離して精製し
、表題化合物を得た（８．５ｇ、７３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３０（Ｍ＋１）
。
【０２１３】 記述５２ ４−エチル−４−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチ
ル 記述５４の方法によって、４−エチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカル
ボン酸１，１−ジメチルエチル（記述５１）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２
４４（Ｍ＋１）。
【０２１４】 記述５３ ４−エチル−４−メトキシピペリジン 記述７５の方法によって、４−エチル−４−メトキシ−１−ピペリジンカルボ
ン酸１，１−ジメチルエチル（記述５２）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４
４（Ｍ＋１）。
【０２１５】 記述５４ トランス−（ＲＳ）−３−メトキシ−４−メチル−１−（フェニルメチル）ピ
ペリジン塩酸塩 トランス−（ＲＳ）−４−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジノ
ール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７０年、２６巻、５５１９〜５５２７頁、
１ｇ、４．８８ミリモル）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、水素化
ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３７４ｍｍ、９．７５ミリモル）を一部づつ
加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。ヨードメタン（３０４μＬ、４．８
８ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を水（３０
０ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機画分
を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をジエ
チルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁させ、塩化水素含有エーテル（１Ｍ、５ｍＬ）
を加えた。固体を収集し、真空内で乾燥して、表題化合物を得た（７２０ｍｇ、
６０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２０（Ｍ＋１）。
【０２１６】 記述５５ トランス−（ＲＳ）−３−メトキシ−４−メチルピペリジン塩酸塩 トランス−（ＲＳ）−３−メトキシ−４−メチル−１−（フェニルメチル）ピ
ペリジン塩酸塩（記述５４、７２０ｍｇ、２．８２ミリモル）のエタノール（２
０ｍＬ）および塩酸（２Ｍ、１０ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウムのエタノー
ル（１０ｍＬ）中スラリー（１０％、１００ｍｇ）を加え、この混合物を水素雰
囲気中で（５０ｐｓｉ）２４時間振とうした。この混合物をセライト（商標）で
ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、無色固体として表題化合物を得た（４８８
ｍｇ、９９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３０（Ｍ＋１）。
【０２１７】 記述５６ トランス−（ＲＳ）−４−メチル−３−ピペリジノール塩酸塩 トランス−（ＲＳ）−４−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジノ
ール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７０年、２６巻、５５１９〜５５２７頁、
６ｇ、２９．２ミリモル）および塩酸（２Ｍ、１０ｍＬ）のエタノール（１００
ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウムのエタノール（１０ｍＬ）中スラリー（１０
％、６００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気中で（５０ｐｓｉ）４２時間振と
うした。この混合物をセライト（商標）でろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。
トルエン（５０ｍＬ）を加え、真空下で蒸発させて、無色固体として表題化合物
を得た（４．４ｇ、９９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１１５（Ｍ＋１）。
【０２１８】 記述５７ トランス−（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンカルボン酸１，
１−ジメチルエチル トランス−（ＲＳ）−４−メチル−３−ピペリジノール塩酸塩（記述５６、２
．９３ｇ、１９．４ミリモル）、およびトリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９ミ
リモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル
（４．３２ｇ、２０ミリモル）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５０６μＬ）を加え、混合物を室温で１６
時間攪拌した。この混合物をクエン酸水溶液（１０％，１００ｍＬ）で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、無色オイルとして表題化合
物を得た（４．０ｇ、９６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５９（Ｍ＋１）。
【０２１９】 記述５８ トランス−（ＲＳ）−３−フルオロ−４−メチルピペリジン塩酸塩 トランス−（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンカルボン酸１，
１−ジメチルエチル（記述５７、５００ｍｇ、２．２２ミリモル）の攪拌、冷却
（４０℃）したジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノ三フッ化イ
オウ（８８０μＬ、６．６６ミリモル）を加えた。この混合物を放置して室温ま
で温め、１６時間攪拌した。氷（５ｇ）および水（５ｍＬ）を加え、混合物を２
０分間攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し
た。有機画分を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁
させ、塩化水素含有メタノール（１Ｍ、３ｍＬ）で処理した。この混合物を室温
で３０分間攪拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発させて、固体として表題化合物を
得た（３０３ｍｇ、７８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１１８（Ｍ＋１）。
【０２２０】 記述５９ （ＲＳ）−４−メチル−３−オキソピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエ
チル トランス−（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンカルボン酸１，
１−ジメチルエチル（記述５７、２ｇ、９．３ミリモル）のジクロロメタン（６
０ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−
１，２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（４．１７ｇ、０．１３ミ
リモル）を加え、この混合物を室温で６０分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム
水溶液（１０％、５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機画分を乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（１．９６ｇ、９
９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５７（Ｍ＋１）。
【０２２１】 記述６０ （ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−４−メチルピペリジン塩酸塩 （ＲＳ）−４−メチル−３−オキソピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエ
チル（記述５９、５００ｍｇ、２．２４ミリモルの）の攪拌、冷却（０℃）した
ジクロロメタン溶液に、ジエチルアミノ三フッ化イオウ（１．１８ｍＬ、８．９
７ミリモル）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。氷（５ｇ）および
水（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。層を分離して、水層を
ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁させ、塩化水素含有メタノール（１Ｍ、３
ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで溶媒を真空下で
蒸発させて、固体として表題化合物を得た（３０３ｍｇ、７８％）。ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ＋）１３６（Ｍ＋１）。
【０２２２】 記述６１ （ＲＳ）−１０−メチル−７−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサ−７−
アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩 （ＲＳ）−４−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジノン（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７０年、２６巻、５５１９〜５５２７頁、１．５５ｇ、
７．６ミリモル）およびエチレングリコール（２０ｍＬ、０．３５モル）のトル
エン（７６ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３１ｍｇ）を加え、この混
合物を共沸的に水を除去しながら一晩加熱還流した。混合物を冷却し、飽和炭酸
カリウム水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で
抽出した。有機画分を合わせて水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空
下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィに
よって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９６．５：３．５：１）で
溶離して精製した。この残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁させ、塩化
水素含エーテル（１Ｍ、３ｍＬ）を加え、固体を収集し、真空内で乾燥して表題
化合物を得た（７５０ｍｇ、３５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４８（Ｍ＋１）。
【０２２３】 記述６２ （ＲＳ）−１０−メチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ
ン塩酸塩 （ＲＳ）−１０−メチル−７−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサ−７−
アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（記述６１、７５０ｍｇ、２．６５ミリモル
）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウムのエタノール（１０ｍ
Ｌ）中スラリー（１０％、９０ｍｇ）を加え、この混合物を水素雰囲気中で（５
０ｐｓｉ）で２４時間振とうした。この混合物をセライト（商標）でろ過し、溶
媒を真空下で蒸発させて、無色固体として表題化合物を得た（５１０ｍｇ、９９
％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５８（Ｍ＋１）。
【０２２４】 記述６３ １，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジンエタ
ノール ４−ピリジンエタノール（５ｇ、４１ミリモル）のアセトン（１００ｍＬ）溶
液に、臭化ベンジル（４．４ｍＬ、４１ミリモル）を加え、この混合物を１６時
間加熱還流した。混合物を冷却し、固体を収集し、アセトン（５０ｍＬ）および
ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール（１００ｍＬ）
中に溶解させた、水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｇ、１６４ミリモル）で処理
した。この混合物を１６時間加熱還流し、冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。
酢酸エチル（２００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％、１５０ｍ
Ｌ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有
機画分を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残
渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９２：８：１）で溶離して精製し、無色オイルとし
て表題化合物を得た（１．６５ｇ、１８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１８（Ｍ＋１
）。
【０２２５】 記述６４ トランス−（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリ
ジンエタノール １，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジンエタ
ノール（記述６３、１ｇ、４．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）
溶液に、ボラン／テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１６ｍ
Ｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。他のボラン／テトラヒドロ
フラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７０ｍＬ）を加え、この溶液を７２時
間加熱還流した。この混合物を冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、２００
ｍＬ）および過酸化水素水溶液（３７％、２００ｍＬ）の混合物を加え、この混
合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出
し、有機画分を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロ
マトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９５：５：１を９
０：１０：１に増加させた）で溶離して精製し、表題化合物を得た（２６０ｍｇ
、２４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３６（Ｍ＋１）。
【０２２６】 記述６５ トランス−（ＲＳ）−オクタヒドロ−６−（フェニルメチル）フロ［２，３−
ｃ］ピリジン トランス−（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリ
ジンエタノール（記述６４、２６０ｍｇ、１．１ミリモル）およびトリフェニル
ホスフィン（３２８ｍｇ、１．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）
溶液に、ジアゼンジカルボン酸ジエチル（１９１μＬ、１．２ミリモル）を加え
、この混合物を室温で３６時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、ジクロロメ
タンおよび水を加え、層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真
空下で蒸発させた。この残渣をメタノール（１．５ｍＬ）中に溶解させた、ＳＣ
Ｘカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５０
０ｍｇ）上に注いだ。このカートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、
次いでメタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒
を真空下で蒸発させて、残渣をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによっ
て、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９６：４：１）で溶離して精製
し、表題化合物を得た（７８ｍｇ、３２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１８（Ｍ＋１
）。
【０２２７】 記述６６ トランス−（ＲＳ）−オクタヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩 トランス−（ＲＳ）−オクタヒドロ−６−（フェニルメチル）フロ［２，３−
ｃ］ピリジン（記述６５、７８ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭素担
持パラジウム（１０％、３ｍｇ）および濃厚塩酸（１ｍＬ）のエタノール（１０
ｍＬ）中スラリーを加え、この混合物を水素雰囲気中で（５０ｐｓｉ）１６時間
振とうした。この混合物をセライト（商標）でろ過し、溶媒を真空下で蒸発させ
た。トルエン（２×５ｍＬ）を加え、真空下で蒸発させ、残渣を真空内で乾燥し
て、表題化合物を得た（５８ｍｇ、９９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１２８（Ｍ＋１
）。
【０２２８】 記述６７ ４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメ
チルエチル リチウムジイソプロピルアミドの攪拌され、冷却した（−７８℃）テトラヒド
ロフラン（０．８２Ｍ、１４０ｍＬ）溶液に、１，４−ピペリジンジカルボン酸
１−（１，１−ジメチルエチル）４−エチル（１０ｇ、３９ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を加え、この混合物を−７８℃で２時間、次い
で−４０℃で３時間攪拌した。この混合物を−７８℃に冷却し、クロロギ酸エチ
ル（１３ｍＬ、１３６ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を加え
、この混合物を室温まで温まるように１６時間放置した。飽和塩化アンモニウム
水溶液（５０ｍＬ）、塩酸（１Ｍ、２０００ｍＬ）および酢酸エチル（３０００
ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、
有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残
渣をトルエン／テトラヒドロフラン（１：１、４００ｍＬ）溶解させ、水素化ホ
ウ素リチウム（４．５ｇ、２０７ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃に１
６時間加熱し、冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を有機層が透明な溶液にな
るまで徐々に加えた。この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ１２に調整
し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機画分を
合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカ
ゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（５０：５０を０：１００に増加させた）で溶離して精製し、表題化合物を得た
（６．１ｇ、６３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９０（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８）。
【０２２９】 記述６８ ４−ヒドロキシメチル−４−メタンスルホニルオキシメチル−１−ピペリジン
カルボン酸１，１−ジメチルエチル ４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメ
チルエチル（記述６７、１４０ｍｇ、０．５６ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（９５μｌ、０．６８ミリモル）の攪拌、冷却（０℃）したジクロロメタン（
５０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（４４μＬ、０．５６ミリモル）
のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を徐々に加えた。この混合物を放置して室温
まで温め、１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をジ
クロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出、有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロ
マトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０を０：１００に
増加させた）で溶離して精製し、表題化合物を得た（９８ｍｇ、５４％）。ｍ／
ｚ（ＥＳ＋）３２４（Ｍ＋１）。
【０２３０】 記述６９ ２−オキサ−７−アザスピロ［３，５］ノナン−７−カルボン酸１，１−ジメ
チルエチル ４−ヒドロキシメチル−４−メタンスルホニルオキシメチル−１−ピペリジン
カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述６８，３ｇ、９．３ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散
液、２．２ｇ、５５．８ミリモル）の攪拌したテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）
中懸濁液に滴下し、この混合物を室温で７２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え
、混合物を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラ
シュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０
、５０：５０に増加させた）で溶離して精製し、表題化合物を得た（１．５ｇ，
７１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２８（Ｍ＋１）。
【０２３１】 記述７０ ２−オキサ−７−アザスピロ［３，５］ノナン ２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸１，１−ジメ
チルエチル（記述６９、８０ｍｇ、０．６２５ミリモル）のジクロロメタン（１
５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３時
間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）およびジクロロメタン（
５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×３ｍＬ）で抽出し
、有機画分を合わせてＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ
（商標）、１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注いだ。カートリッジをメタノール（４
×２ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶
離して精製した。溶媒を真空下で蒸発させて、無色固体として表題化合物を得た
（８ｍｇ、１７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１２８（Ｍ＋１）。
【０２３２】 記述７１ ４−ヒドロキシ−４−（３−トリメチルシリルオキシプロピニル）−１−ピペ
リジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル 臭化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７５ｍＬ、７５ミリモ
ル）の攪拌、冷却（−５℃）したテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、ト
リメチル（２−プロピルオキシ）シラン（１１．５４ｍＬ、９．６２ｇ、７５ミ
リモル）を内部温度を０℃未満に維持しながら滴下した。この混合物を０℃で３
０分間、次いで室温で９０分間攪拌した。混合物を−５℃に冷却し、４−オキソ
−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５．０ｇ、７５ミリモ
ル）を内部温度を０℃未満に維持しながら徐々に加えた。この混合物を０℃で３
時間、次いで室温で９６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍ
Ｌ）、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、層を分離した
。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（２４．４ｇ、１００
％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３６（２Ｈ，ｓ）、３
．８０〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、１．９５〜
１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ
）、および０．２（９Ｈ，ｓ）。
【０２３３】 記述７２ ４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピニル）−１−ピペリジンカルボ
ン酸１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシ−４−（３−トリメチルシリルオキシプロピニル）−１−ピペ
リジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述７１、２４．４ｇ、７５ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニ
ウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、８０ｍＬ、８０ミリモル）を加え、この混合
物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、水（２００ｍＬ）を
加えた。この混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わ
せて水（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、橙色オイルとして表題化合物を得た（
１６．８ｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３２
（２Ｈ，ｓ）、３．８０〜３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．２２（２Ｈ，
ｍ）、１．９３〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１
．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、および１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０２３４】 記述７３ ４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボン
酸１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピニル）−１−ピペリジンカルボ
ン酸１，１−ジメチルエチル（記述７２、８．３７ｇ、３２．８ミリモル）のエ
タノール（４００ｍＬ）、酢酸（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液に、炭素
担持パラジウム（５％、８００ｍｇ）を加え、この混合物を水素雰囲気（４０ｐ
ｓｉ）の下２０時間振とうした。この混合物をＨｙｆｌｏ（商標）でろ過し、溶
媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグ
ラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０を０：１００に増加さ
せた）で溶離して精製し、表題化合物を得た（４．８４ｇ、５７％）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８５〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．７
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ １４Ｈｚ）、２
．００（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．７３〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．６３〜１．
４８（６Ｈ，ｍ）、および１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０２３５】 記述７４ １−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメ
チルエチル ４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボン
酸１，１−ジメチルエチル（記述７３、４．６ｇ、１７．８ミリモル）およびト
リフェニルホスフィン（５．５８ｇ、２１．３ミリモル）の攪拌、冷却（０℃）
したテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、ジアゼンジカルボン酸ジエチル
（３．３５ｍＬ、２１．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を
１５分間かけて加え、この混合物を０℃で１時間、次いで室温で２４時間攪拌し
た。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマト
グラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５を５０：５０に増加
させた）で溶離して精製し、表題化合物を得た（３．１８ｇ、７０％）。ｍ／ｚ
（ＥＳ＋）２４２（Ｍ＋１）。
【０２３６】 記述７５ １−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩 １−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメ
チルエチル（記述７４、３．１８ｇ、１３．２ミリモル）の攪拌、冷却（０℃）
したメタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩化水素含有メタノール（３Ｍ、２０ｍＬ
）を１０分間かけて加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で
蒸発させて、表題化合物を得た（２．２９ｇ、９８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４
２（Ｍ＋１）。
【０２３７】 記述７６ ４−（３−エトキシ−３−オキソ−１−プロピニル）−４−ヒドロキシ−１−
ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル プロピオル酸エチル（３２ｍＬ、０．３２モル）の攪拌、冷却（−７０℃）し
たテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１７５ｍＬ
、０．２８モル）を４５分かけて滴下した。この混合物を−７０℃で１０分間攪
拌し、次いで、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
（１８．６ｇ、０．０９３モル）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を、
内部温度を−７０℃未満に維持しながら、１時間かけて滴下した。この混合物を
−７０℃で１時間攪拌し、酢酸（２１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）
溶液を加えた。この混合物を室温まで暖め、溶媒を真空下で蒸発させた。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（６５０ｍＬ）を加え
、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×６５０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合
わせてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた
。この残渣をショートシリカゲルカラム上のクロマトグラフィによって、１：１
イソヘキサン：酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を得た（２９．２ｇ、
不純物の痕跡を含有する）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９８（Ｍ＋１）。
【０２３８】 記述７７ ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−イル）−４−ヒドロキシ−１−
ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル ４−（３−エトキシ−３−オキソ−１−プロピニル）−４−ヒドロキシ−１−
ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述７６、１４．６ｇ、０．０
４６モル）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）中の炭素担持パ
ラジウム（５％、１ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気中（４５ｐｓｉ）で９０分
間振とうした。この混合物をグラスファイバ−パッドでろ過し、溶媒を真空下で
蒸発させて、表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０２（Ｍ＋１）。
【０２３９】 記述７８ １−オキサ−２−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−イル）−４−ヒドロキシ−１−
ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述７７、２７．６３ｇ、０．
０９２モル）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１．
７５ｇ、９．２ミリモル）を加え、この混合物を３時間加熱還流した。この混合
物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（
４００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し
た。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空
下で蒸発させて、表題化合物を得た（２０．８６ｇ、８８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）２５６（Ｍ＋１）。
【０２４０】 記述７９ １−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩 記述７５の方法によって、１−オキサ−２−オキソ−８−アザスピロ［４．５
］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述７８）から調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５６（Ｍ＋１）。
【０２４１】 記述８０ ４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イル）−１−
ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル 塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ、１９．５８ｍＬ、５８
．７５ミリモル）の攪拌、冷却（０℃）したテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）
溶液に、１−オキサ−２−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カル
ボン酸１，１−ジメチルエチル（記述７８、５．０ｇ、１９．５８ミリモル）の
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を４５分かけて滴下した。この混合物を
放置して室温まで温め、一晩攪拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶
液（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機画分を
ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この
残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、酢酸エチルで
溶離して精製し、表題化合物を得た（３．９ｇ、６９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２
１４（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８−Ｈ２Ｏ）。
【０２４２】 記述８１ ２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン ４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イル）−１−
ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述８０、３．９ｇ、１３．５
７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍ
Ｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、こ
の残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９０：１０：１）で溶離して精製し、表題化合
物を得た（２．０４ｇ、８９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７０（Ｍ＋１）。
【０２４３】 記述８２ ４−（２−プロペニル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジ
メチルエチル）４−エチル ヘキサメチルジシラジドカリウム（２９．０ｇ、１４５ミリモル）の攪拌、冷
却（−７８℃）したテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、１，４−ピペリ
ジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）４−エチル（２５．０ｇ、９
７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を内部温度を−６５℃未
満に維持しながら徐々に加えた。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次い
で３−ブロモプロペン（１２．６ｍＬ、１４５ミリモル）を１０分間かけて滴下
した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶
液（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温まで暖めた。こ
の混合物を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせてクエン
酸水溶液（１０％、２×２５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００
ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を
真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（２９．３ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７５〜５．６０（１Ｈ，ｍ）、５．１０
〜５．００（２Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ）、３．９２〜３．
７８（２Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ １４Ｈｚ）、２．２６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ）、２．０８（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １４Ｈｚ）、１．４５
（９Ｈ，ｓ）、１．４５〜１．３０（２Ｈ，ｍ）、および１．２６（３Ｈ，ｔ，
Ｊ ７Ｈｚ）。
【０２４４】 記述８３ １−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル ４−（２−プロペニル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジ
メチルエチル）４−エチル（記述８２、２０．０ｇ、６７．２ミリモル）をメタ
ノール（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解させ、−７
８℃に冷却した。溶液中に酸素を１０分間、次いでオゾンを７５分間通気し、持
続的な赤色の着色がもたらされた。溶液中に酸素を１０分間、次いで窒素を１０
分間通気した。水素化ホウ素ナトリウム（５．１ｇ、１３５ミリモル）を加え、
この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（５．
１ｇ、１３５ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。アセトン（
７５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、
溶媒を真空下で蒸発させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を加え
、混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてクエ
ン酸水溶液（１０％、５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍ
Ｌ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を
真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（１５．０ｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、３．９７
〜３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．０７（２Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、１．９２〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．４５（２
Ｈ，ｍ）、および１．４５（９Ｈ，ｓ）。
【０２４５】 記述８４ ４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジン
カルボン酸１，１−ジメチルエチル １−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル（記述８３、４００ｍｇ、１．５７ミリモル）の攪拌、
冷却（−７８℃）したジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルア
ルミニウム（ジクロロメタン中１．０Ｍ、３．６０ｍＬ、３．６０ミリモル）を
１０分間かけて加え、この混合物を−７８℃で３時間、次いで０℃で２時間攪拌
した。水（１．６ｍＬ）を０℃で非常にゆっくり加え、この混合物を室温まで暖
め、一晩攪拌した。この混合物をＨｙｆｌｏ（商標）でろ過し、ジクロロメタン
で洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラ
ムクロマトグラフィによって、酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を得た
（２５５ｍｇ、６３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６０（Ｍ＋１）。
【０２４６】 記述８５ ２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメ
チルエチル ４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジン
カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述８４、２５０ｍｇ、０．９６ミリモル
）およびトリフェニルホスフィン（３０３ｍｇ、１．１６ミリモル）の攪拌、冷
却（０℃）したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエ
チル（１８３μｌ、１．１６ミリモル）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶
液を滴下し、この混合物を０℃で９０分間、次いで室温で一晩攪拌した。この混
合物を０℃に冷却し、さらにトリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ、０．４８ミ
リモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（７６μｌ、０．４８ミリモル）を加
えた。この混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発させて
、残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、４：１イソ
ヘキサン：酢酸エチルで溶離して精製し、無色オイルとして表題化合物を得た（
１５０ｍｇ、６５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８６（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８）。
【０２４７】 記述８６ ２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン ２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメ
チルエチル（記述８５、１５０ｍｇ、０．６２ミリモル）の攪拌、冷却（０℃）
したメタノール溶液に、塩化水素含有メタノール（３Ｍ、３ｍＬ）を加え、この
混合物を室温で２４間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣をメタノール
中に溶解させた、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ ２６ イオン交換樹脂を通過させ、メタ
ノールで溶離して精製した。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣をジクロロメタン
中に溶解させた、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化
合物を得た（７７ｍｇ、８８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４２（Ｍ＋１）。
【０２４８】 記述８７ ４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−
１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル 記述８０の方法によって、１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５
］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述８３）から調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８８（Ｍ＋１）。
【０２４９】 記述８８ １，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン 記述８１の方法によって、４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロパ−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメ
チルエチル（記述８７）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７０（Ｍ＋１）。
【０２５０】 記述８９ ４−（２−メチル−２−プロペニル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−
（１，１−ジメチルエチル）４−エチル カリウムヘキサメチルジシラジド（１４．９６ｇ、７５ミリモル）の攪拌、冷
却（−７８℃）したテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に、１，４−ピペリジ
ンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）４−エチル（１２．８５ｇ、５
０ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を内部温度を−６５℃未満
に維持しながら徐々に加えた。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ついで
３−ブロモ−２メチルプロペン（７．５６ｍＬ、１０．１２ｇ、７５ミリモル）
を５分間かけて滴下した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで飽和塩
化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を室温まで暖めた。水（１
００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機画
分を合わせてクエン酸水溶液（１０％、３×２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、淡黄色オイルとして表題化合物を得た
（１５．４８ｇ、９９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５６（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８）。
【０２５１】 記述９０ ４−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メチル−２−プロペニル）−１−ピペ
リジンカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ４−（２−メチル−２−プロペニル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−
（１，１−ジメチルエチル）４−エチル（記述８９、３．１１ｇ、１０ミリモル
）のテトラヒドロフラン溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．４４ｇ、２０ミリ
モル）を加え、この混合物を加熱還流下で１８時間攪拌した。この混合物を冷却
し、トルエン（２０ｍＬ）および水素化ホウ素リチウム（０．４４ｇ、２０ミリ
モル）を加え、混合物を加熱還流下６時間攪拌した。この混合物を冷却し、飽和
塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。この混合
物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせてクエン酸水溶
液（１０％、５０ｍＬ）、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および
ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発さ
せた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イ
ソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶離して精製し、無色の泡として表題
化合物を得た（１．８１ｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）は２種の徐々に平衡となる互変異性体を示す；主要異性体：δ４．９２（１
Ｈ，ｓ）、４．７７（１Ｈ，ｓ）、３．８６〜３．２０（１０Ｈ，ｍ）、２．１
４（２Ｈ，ｓ）、１．８２（３Ｈ，ｓ）、および１．４６（９Ｈ，ｓ）；ｍｉｎ
ｏｒ；δ４．８７（１Ｈ，ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｓ）、３．８６〜３．２０（
１０Ｈ，ｍ）、２．１１（２Ｈ，ｓ）、１．７６（３Ｈ，ｓ）、および１．４６
（９Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７０（Ｍ＋１）。
【０２５２】 記述９１ ３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン ４−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メチル−２−プロペニル）−１−ピペ
リジンカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）（記述９０、１．１４ｇ、４
．２ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍ
Ｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、水（
４０ｍＬ）を加えた。水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）でｐＨを１２に調整し、
混合物を酢酸エチル（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、この残渣をエタノール（１０ｍＬ）
中に溶解させ、塩化水素含有エーテル（１Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。溶媒を真空
下で蒸発させて、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）とともにすりつぶした。固体を
収集し、真空内で乾燥して、無色固体として表題化合物を得た（４８３ｍｇ、５
６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７０（Ｍ＋１）。
【０２５３】 記述９２ ３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン ４−（２−メチル−２−プロペニル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−
（１，１−ジメチルエチル）４−エチル（記述８９、１０．８６ｇ、３５ミリモ
ル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加
え、この混合物を５０℃で８時間攪拌した。この混合物を冷却し、溶媒を真空下
で蒸発させた。エーテル（５０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ、３×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。水性画分を合わせてエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水酸
化ナトリウム水溶液（４Ｍ）でｐＨを１２に調整し、混合物を酢酸エチル（６×
５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空
下で蒸発させた。この残渣をエタノール（５０ｍＬ）中に溶解させた、氷の中で
冷却し、塩化水素含有エーテル（１Ｍ、３５ｍＬ）を徐々に加えた。溶媒を真空
下で蒸発させ、エタノール（７５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間加熱還流した
。混合物を冷却し、固体を収集し、真空内で乾燥して、無色固体として表題化合
物を得た（５．５９ｇ、７３％）。ｍ．ｐ．＞２８０℃。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８
４（Ｍ＋１）。
【０２５４】 記述９３ ８−（フェニルメチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３
−オン ４−カルボキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン酢酸α−エチル塩
酸塩（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Αｃｔａ、１９７２年、５５巻、２４３２−２４３
８頁、１０．２４ｇ、３０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中懸
濁液に、ボラン／テトラヒドロフラン／錯体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、
６０ｍＬ、６０ミリモル）を加え、この混合物を室温で３日間攪拌した。さらに
ボラン／テトラヒドロフラン／錯体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、６０ｍＬ
、６０ミリモル）を加え、混合物を室温で１日間攪拌した。メタノール（２０ｍ
Ｌ）を加え、溶媒を真空下で蒸発させた。メタノール（２００ｍＬ）を加え、溶
媒を真空下で蒸発させた。メタノール（２００ｍＬ）を加え、溶媒を真空下で蒸
発させた。塩酸（２Ｍ、２００ｍＬ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。混
合物を冷却した。エーテル（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を塩酸
（２Ｍ、２×１００ｍＬ）で抽出し、水性画分を合わせてエーテル（２×１００
ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨを１０に調整し、ジクロロメタ
ン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマト
グラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９６：４：０．
４）で溶離して精製し、表題化合物を得た（３．４ｇ、４６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）２４６（Ｍ＋１）。
【０２５５】 記述９４ ２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン塩酸塩 ８−（フェニルメチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３
−オン（記述９３、２．８０ｇ、１１．４ミリモル）のメタノール／ギ酸（１０
：１，５０ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウム（５％、３００ｍｇ）を加え、そ
の混合物を室温で２０時間攪拌した。さらに炭素担持パラジウム（５％、３００
ｍｇ）およびギ酸（５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で６時間攪拌した。さら
に炭素担持パラジウム（５％、３００ｍｇ）およびギ酸（５ｍＬ）を加え、混合
物を室温で６６時間攪拌した。この混合物をろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた
。塩酸（１Ｍ、２×２００ｍＬ）次いでエタノール（３×１００ｍＬ）の分割し
た量を加え、真空下で蒸発させた。残渣をエタノール（５０ｍＬ）とともにすり
つぶし、冷凍した。固体を収集し、真空内で乾燥して、無色固体として表題化合
物を得た（２．０９ｇ、９５％）、ｍ．ｐ．２２５〜２２８℃。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）１５６（Ｍ＋１）。
【０２５６】 記述９５ ４−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルメトキシメチル）−１−ピペリジ
ンカルボン酸１，１−ジメチルエチル ４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメ
チルエチル（記述６７、１．８３ｇ、７．４ミリモル）、１８−クラウン−６（
１９６ｍｇ、０．７４ミリモル）、および臭化ベンジル（８８４μＬ、７．４ミ
リモル）の攪拌、冷却（１０℃）したテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、
細かに粉砕した水酸化カリウム（２４８ｍｇ、４４ミリモル）を加え、この混合
物を室温で１６時間攪拌した。ブライン（４０ｍＬ）を加え、層を分離した。有
機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、この残渣をシリカゲ
ル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ（
８０：２０、５０：５０に増加させた）で溶離して精製し、表題化合物を得た（
１．０ｇ、４０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３６（Ｍ＋１）。
【０２５７】 記述９６ ４−エテニル−４−（フェニルメトキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸
１，１−ジメチルエチル ４−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルメトキシメチル）−１−ピペリジ
ンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述９５、１．０６ｇ、３ミリモル）の
ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−
１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１．３
８ｇ、３．３ミリモル）を加え、この混合物を室温で４時間攪拌した。亜硫酸水
素ナトリウム水溶液（１０％、１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をテトラヒドロ
フラン（２０ｍＬ）中に溶解させた、攪拌され、冷却（０℃）した、トリフェニ
ルホスホラニリジン（０．１Ｍ、５０ｍＬ）の溶液に加えた。この混合物を室温
で１６時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発させた。酢酸エチル（４０ｍＬ）
および炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％、４０ｍＬ）を加え、層を分離した。
有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカ
ゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ
（７５：２５）で溶離し精製し、表題化合物を得た（１．０１ｇ、９９％）。ｍ
／ｚ（ＥＳ＋）３３２（Ｍ＋１）。
【０２５８】 記述９７ （ＲＳ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（フェニルメトキシメ
チル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル ４−エテニル−４−（フェニルメトキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸
１，１−ジメチルエチル（記述９６、１．０１ｇ、３ミリモル）、およびＮ−メ
チルモルホリン−Ｎ−オキシド（４６０ｍｇ、４ミリモル）の水（４ｍＬ）およ
びテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中混合物に、四酸化オスミウム（ｔ−ブタノ
ール中２．５ｗｔ％溶液、２４０μＬ）を加え、この混合物を室温で２４時間攪
拌し、次いで飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。この混合物を
酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（１．０５ｇ、９６％）。ｍ
／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋１）。
【０２５９】 記述９８ （ＲＳ）−４−ヒドロキシメチル−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１
−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル （ＲＳ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（フェニルメトキシメ
チル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述９７、１．０
５ｇ、２．９ミリモル）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウム
のエタノール（１０ｍＬ）中スラリー（１０％、１００ｍｇ）を加え、この混合
物を水素雰囲気中（５０ｐｓｉ）で７２時間振とうした。この混合物をセライト
（商標）でろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、蒼白色のオイルとして表題化合
物を得た（６１５ｍｇ、７７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７６（Ｍ＋１）。
【０２６０】 記述９９ （ＲＳ）−４−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩
酸塩 （ＲＳ）−４−ヒドロキシメチル−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１
−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述９８、６１５ｍｇ、２．
２ミリモル）、およびトリエチルアミン（９３３μＬ、６．６ミリモル）のジク
ロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１７３μＬ、２
．２ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を室
温で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をジクロ
ロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロ
マトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ（５０：５０）で溶離して精
製し、この残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁させ、塩化水素含有メタ
ノール（０．２５Ｍ、３ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌し
、次いで溶媒を真空下で蒸発させて、固体として表題化合物を得た（１５０ｍｇ
、３５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５８（Ｍ＋１） 記述１００ （ＲＳ）−３−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（ｌ，１−ジメ
チルエチル）４−エチル （ＲＳ）−３−オキソ−１−（フェニルメチル）ピペリジンカルボン酸エチル
塩酸塩（２５ｇ、８３．９５ミリモル）のエタノール（３２０ｍＬ）溶液に、炭
素担持水酸化パラジウム（２０％、２．９ｇ）および塩酸（２Ｍ、５０ｍＬ）を
加え、この混合物を水素雰囲気中（５０ｐｓｉ）で一晩振とうした。混合物をグ
ラスファイバ−パッドでろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。ジクロロメタン（
２００ｍＬ）、炭酸カリウム水溶液（２０％、２００ｍＬ）、およびジカルボン
酸ジ−ｔ−ブチル（２５．６５ｇ、１１７．５３ミリモル）を加え、この混合物
を室温で一晩攪拌した。層を分離して、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４
．４ｍＬ、４０ミリモル）を有機画分に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌
し、クエン酸水溶液（１０％、３×２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）および
ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化
合物を得た（２１．８ｇ、９３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１６（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８ ）。
【０２６１】 記述１０１ （ＲＳ）−３−オキソ−４−（２−プロペニル）−１，４−ピペリジンジカル
ボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）４−エチル （ＲＳ）３−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチ
ルエチル）４−エチル（記述１００、２９ｇ、１０７ミリモル）の攪拌、冷却（
０℃）したジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱
油中の６０％分散液、１．４７ｇ、３６．９ミリモル）を加え、この混合物を室
温で１０分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、臭化アリル（４．６８ｍＬ、５
５．３ミリモル）を徐々に加えた。この混合物を室温まで暖め、一晩攪拌した。
水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。
有機画分を合わせて水（４×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（３２．８ｇ、９
８％）。ｍ／ｚＥＳ＋２５６（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８）。
【０２６２】 記述１０２ シス−（ＲＳ）−およびトランス−（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−（２−プ
ロペニル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）
４−エチル （ＲＳ）−３−オキソ−４−（２−プロペニル）−１，４−ピペリジンジカル
ボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）４−エチル（記述１０１、３２．８ｇ、
１０５ミリモル）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
（４．０５ｇ、１０７ミリモル）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。
追加の水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、５３ミリモル）を加え、混合物を室温で
一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を炭
酸ナトリウム水溶液（１０％）で塩基性にした。この混合物を酢酸エチル（２×
３５０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラ
ムクロマトグラフィによって、イソヘキサン：ＥｔＯΑｃ（８０：２０）で溶離
して精製し、シス−およびトランス異性体の混合物として表題化合物を得た（６
．１ｇ、１８％）。ｍ／ｚＥＳ＋２５８（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８）。
【０２６３】 記述１０３ シス−（ＲＳ）−３−（フェニルメトキシ）−４−（２−プロペニル）−１，
４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）４−エチル、およ
びトランス−（ＲＳ）−３−（フェニルメトキシ）−４−（２−プロペニル）−
１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）４−エチル シス−（ＲＳ）−、およびトランス−（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−（２−
プロペニル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル
）４−エチル（記述１０２、６．０ｇ、１９．１ミリモル）のジメチルホルムア
ミド（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（９１９ｍｇ、２３ミリモル）を加
え、この混合物を室温で５分間攪拌した。臭化ベンジル（２．７３ｍＬ、２３ミ
リモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物
を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて水（３×５０ｍ
Ｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させ
た。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、９：
１イソヘキサン：酢酸エチルで溶離して精製した。この残渣をシリカゲル上のＭ
ＰＬＣによって、イソヘキサン／酢酸エチル（９０：１０）で溶離して精製し、
以下のものを得た。トランス−（ＲＳ）−３−（フェニルメトキシ）−４−（２
−プロペニル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチ
ル）４−エチル；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８〜
７．２４（５Ｈ，ｍ）、５．６７〜５．５６（１Ｈ，ｍ）、５．００（１Ｈ，ｄ
，Ｊ １．８，Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）、４．７２〜４
．６８（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．４Ｈｚ）、４．２３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ １４．０Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ）、３．８４（
１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．１Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ）、２．
８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．４Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．
４１（１Ｈ，ｍ）、２．２６〜２．２１（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
１３．４Ｈｚ）、１．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ４．５，１２．８Ｈｚ）、１．
３５（９Ｈ，ｓ）、および１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）４０４（Ｍ＋１）；および３−（フェニルメトキシ）−４−（２−プロペニル
）−１，４−ピペリジンジカルボン酸シス−（ＲＳ）−１−（１，１−ジメチル
エチル）４−エチル；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３
３〜７．２１（５Ｈ，ｍ）、５．６４〜５．５３（１Ｈ，ｍ）、５．１１〜４．
９８（２Ｈ，ｍ）、４．６３〜４．５８（１Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
１１．３Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．０Ｈｚ）、４．０９〜３．
９５（２Ｈ，ｍ）、３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ
，ｓ）、３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．５Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ，ｍ）、２
．５６〜２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．２９（１Ｈ，ｍ）、１．９３（
１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ４．８，１３．５Ｈｚ）、１．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．１
Ｈｚ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）、および１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）；ｍ
／ｚ（ＥＳ＋）３４８（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８）。
【０２６４】 記述１０４ トランス−（ＲＳ）−６−（フェニルメトキシ）−１−オキソ−２−オキサ−
８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル 記述１２４の方法によって、トランス−（ＲＳ）−３−（フェニルメトキシ）
−４−（２−プロペニル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジ
メチルエチル）４−エチル（記述１０３）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６
２（Ｍ＋１）。
【０２６５】 記述１０５ トランス−（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２−オキサ−８−アザス
ピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル 記述９８の方法によって、トランス−（ＲＳ）−６−（フェニルメトキシ）−
１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１
，１−ジメチルエチル（記述１０４）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７２（
Ｍ＋１） 記述１０６ トランス−（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５
］デカン−１−オン塩酸塩 記述７５の方法によって、トランス−（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−１−オキソ
−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメ
チルエチル（記述１０５）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７２（Ｍ＋１）。
【０２６６】 記述１０７ シス−（ＲＳ）−６−（フェニルメトキシ）−１−オキソ−２−オキサ−８−
アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル 記述１２４の方法によって、シス−（ＲＳ）−３−（フェニルメトキシ）−４
−（２−プロペニル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチ
ルエチル）４−エチル（記述１０３）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２８（
Ｍ＋１−Ｃ４Ｈｇ）。
【０２６７】 記述１０８ シス−（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ
［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル 記述９８の方法によって、シス−（ＲＳ）−６−（フェニルメトキシ）−１−
オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１
−ジメチルエチル（記述１０７）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．５Ｈｚ）、４．２５〜４．１
５（２Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １２，５Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ
，ｂｒ ｄ，Ｊ １３Ｈｚ）、３．５０〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．２８〜３
．０５（２Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．３５（１Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｄｔ
，Ｊ １３，８Ｈｚ）、１．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １４，３Ｈｚ）、１．５０
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １４，５Ｈｚ）、および１．４０（９Ｈ，ｓ）。
【０２６８】 記述１０９ シス−（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デ
カン−１−オン塩酸塩 記述７５の方法によって、シス−（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２
−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチル
エチル（記述１０８）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７２（Ｍ＋１）。
【０２６９】 記述１１０ トランス−（ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチ
ル）−３−（フェニルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチル
エチル 記述１１４の方法によって、トランス−（ＲＳ）−６−（フェニルメトキシ）
−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル（記述１０４）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６
（Ｍ＋１）。
【０２７０】 記述１１１ トランス−（ＲＳ）−６−（フェニルメトキシ）−２−オキサ−８−アザスピ
ロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル 記述１１５の方法によって、トランス−（ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルメトキシ）−１−ピペリジン
カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１１０）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）２９２（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８）。
【０２７１】 記述１１２ トランス−（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５
］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル 記述１１６の方法によって、トランス−（ＲＳ）−６−（フェニルメトキシ）
−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメ
チルエチル（記述１１１）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０２（Ｍ＋１−Ｃ４ Ｈ８）。
【０２７２】 記述１１３ トランス−（ＲＳ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−６−オ
ール塩酸塩 記述７５の方法によって、トランス−（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−オキサ
−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（
記述１１２）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５８（Ｍ＋１）。
【０２７３】 記述１１４ シス−（ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）
−３−（フェニルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチ
ル シス−（ＲＳ）−６−（フェニルメトキシ）−１−オキソ−２−オキサ−８−
アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１
０７、２．９ｇ、８．０ミリモル）のテトラヒドロフラン／トルエン（３：１、
４０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（５２３ｍｇ、２４．０ミリモル）を
加え、この混合物を５０℃で一晩攪拌した。他の水素化ホウ素リチウム（２６１
ｍｇ、１２ミリモル）を加え、混合物を５０℃で５時間攪拌した。この混合物を
冷却し、塩酸（１Ｍ）で酸性にし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。
有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下
で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによ
って、１：３イソヘキサン：酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を得た（
２．５ｇ、８５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１０（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８）。
【０２７４】 記述１１５ シス−（ＲＳ）−６−（フェニルメトキシ）−２−オキサ−８−アザスピロ［
４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル シス−（ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）
−３−（フェニルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチ
ル（記述１１４、２．４２ｇ、６．６２ミリモル）およびピリジン（１．６１ｍ
Ｌ、１９．８６ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、メタンスル
ホニルクロリド（５１４μｌ、６．６２ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍ
Ｌ）溶液を３０分かけて加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。メタンスルホ
ニルクロリド（５１４μｌ、６．６２ミリモル）およびピリジン（１．６１ｍＬ
、１９．８６ミリモル）の他の分量を、すべての開始材料がＴＬＣによって消費
されるまで、２時間の間隔で加えた。この混合物をクエン酸水溶液（１０％、３
００ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３００ｍＬ）およびブラインで洗
浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカ
ゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、４：１イソヘキサン：酢酸
エチルで溶離して精製し、表題化合物を得た（１．４７ｇ、６４％）。ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）１９１（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８）。
【０２７５】 記述１１６ シス−（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デ
カン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル シス−（ＲＳ）−６−（フェニルメトキシ）−２−オキサ−８−アザスピロ［
４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１１５、１．４
７ｇ、４．２３ミリモル）および酢酸（２．５ｍＬ）のメタノール（５０ｍＬ）
溶液に、炭素担持パラジウム（５％、５００ｍｇ）を加え、この混合物を水素雰
囲気中（５０ｐｓｉ）で一晩振とうした。この混合物をグラスファイバ−パッド
でろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（１．０３ｇ、９５％
）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０２（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８）。
【０２７６】 記述１１７ シス−（ＲＳ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−６−オール
塩酸塩 記述７５の方法によって、シス−（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−オキサ−８
−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述
１１６）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５８（Ｍ＋１）。
【０２７７】 記述１１８ トランス−（ＲＳ）−６−フルオロ−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピ
ロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル シス−（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ
［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１０８、２０
０ｍｇ、０．７４ミリモル）の攪拌、冷却（−４０℃）したジクロロメタン（２
０ｍＬ）溶液に、（ジエチルアミノ）三フッ化イオウ（７７２μＬ、５．９ミリ
モル）を徐々に加え、この混合物を−４０℃で３時間、および室温で一晩攪拌し
た。水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。
有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発さ
せて、表題の粗化合物を得た（２２５ｍｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１８（Ｍ＋１
−Ｃ４Ｈ８）。
【０２７８】 記述１１９ トランス−（ＲＳ）−６−フルオロ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］
デカン−１−オン塩酸塩 記述７５の方法によって、トランス−（ＲＳ）−６−フルオロ−１−オキソ−
２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチ
ルエチル（記述１１８）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７４（Ｍ＋１）。
【０２７９】 記述１２０ トランス−（ＲＳ）−２−オキサ−６−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デ
カン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル トランス−（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５
］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１１２、２３０ｍｇ、
０．８９ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリス
（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（
１Ｈ）−オン（７５８ｍｇ、１．７９ミリモル）を加え、この混合物を室温で１
時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０％、１５ｍＬ）および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した
。この混合物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて
ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、表題
化合物を得た（２３０ｍｇ、１００％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２００（Ｍ＋１−Ｃ４ Ｈ８）。
【０２８０】 記述１２１ トランス−（ＲＳ）−６，６−ジフルオロ−２−オキサ−８−アザスピロ［４
．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル トランス−（ＲＳ）−２−オキサ−６−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デ
カン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１２０、２３０ｍｇ、０．
８９モル）の攪拌、冷却（−４０℃）したジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、
（ジエチルアミノ）三フッ化イオウ（４３６μｌ、３．５６ミリモル）を加え、
この混合物を−４０℃で２時間、次いで室温で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）
を注意深く加え、混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機画
分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発
させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、
４：１イソヘキサン：酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を得た（４６ｍ
ｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ １０Ｈｚ）、３．９３〜３．８３（２Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．６４（
１Ｈ，ｍ）、３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ）、３．５８〜３．５０（２Ｈ
，ｍ）、３．４〜３．３（１Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．１５（１Ｈ，ｍ）、１．
８〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、および１．４７（１０Ｈ，ｓ）。
【０２８１】 記述１２２ （ＲＳ）−６，６−ジフルオロ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ
ン 記述１９３の方法によって、トランス−（ＲＳ）−６，６−ジフルオロ−２−
オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエ
チル（記述１２１）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７８（Ｍ＋１）。
【０２８２】 記述１２３ （ＲＳ）−３−（２−プロペニル）−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（
１，１−ジメチルエチル）３−エチル カリウムヘキサメチルジシラジド（１４．９６ｇ、７５ミリモル）の攪拌、冷
却（−７８℃）したテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に、１，３−ピペリジ
ンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル（１２．８５ｇ、５
０ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を徐々に加えた。この混合
物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで３−ブロモ−１−プロペン（６．４９ｍ
Ｌ、９．０７ｇ、７５ミリモル）を５分間かけて滴下した。この混合物を−７８
℃で１時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）および水
（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を放置して室温まで温め、酢酸エチル（３
×２００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて、クエン酸水溶液（１０％、３
×２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン
（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、
淡黄色オイルとして表題化合物を得た（１３．４６ｇ、９１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）２９８（Ｍ＋１）。
【０２８３】 記述１２４ （ＲＳ）−２−オキサ−１−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−
カルボン酸１，１−ジメチルエチル （ＲＳ）−３−（２−プロペニル）−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（
１，１−ジメチルエチル）３−エチル（記述１２３、１３．４６ｇ、４５ミリモ
ル）をメタノール（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（３２０ｍＬ）中に溶解
させ、−７８℃に冷却した。この溶液中に酸素を１０分間、次いでオゾンを７５
分間通気し、持続的な青い着色がもたらされた。溶液中に酸素を１０分間、次い
で窒素を１０分間通気した。水素化ホウ素ナトリウム（３．４３ｇ、９０ミリモ
ル）を加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。他の水素化ホウ素ナトリウム
（３．４３ｇ、９０ミリモル）を加え、混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。ア
セトン（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、溶媒を真空下で蒸発させた。水（１００ｍＬ
）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機画分を
合わせてクエン酸水溶液（１０％、２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をヘキサン／ＥｔＯΑｃ（９６：４、
５０ｍＬ）から再結晶させ、固体を収集し、真空内で乾燥して、無色固体として
表題化合物を得た（９．２０ｇ、８０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９９（Ｍ＋１−
Ｃ４Ｈ８）。
【０２８４】 記述１２５ （ＲＳ）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩 （ＲＳ）−２−オキサ−１−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−
カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１２４、７．６７ｇ、３０ミリモル）
のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加え、
この混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、エーテル（４
０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ、３×４０ｍＬ）で抽出した。水性画分を
合わせてエーテル（２×４０ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨを
１２に調整し、ジクロロメタン（１０×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わ
せて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をエタノール
（３０ｍＬ）中に溶解させ、塩化水素含有エーテル（１Ｍ、３０ｍＬ）を加えた
。この混合物を冷凍し、固体を収集し、真空内で乾燥した。この残渣をプロパン
−２−オール（５０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１５分間加熱還流した。この混
合物を冷却し、固体を収集し、４０℃で真空乾燥して、クリーム状固体として表
題化合物を得た（３．０９ｇ、５４％）。ｍ．ｐ．１９７〜２００℃。ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）１５６（Ｍ＋１）。
【０２８５】 記述１２６ （ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−
ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル 記述８４の方法によって、（ＲＳ）−２−オキサ−１−オキソ−７−アザスピ
ロ［４．５］デカン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１２４）か
ら調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１６０（Ｍ＋１）。
【０２８６】 記述１２７ （ＲＳ）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸１
，１−ジメチルエチル （ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−
ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１２６、９８９ｍｇ、３．
８２ミリモル）およびピリジン（０．９２５ｍＬ、１１．４ミリモル）の攪拌、
冷却（０℃）したジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリ
ド（０．２９５ｍＬ、３．８２ミリモル）を加え、この混合物を室温で２時間攪
拌した。クエン酸水溶液（１０％、５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン
（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶
媒を真空下で蒸発させて、この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグ
ラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ（９０：１０）で溶離して精製し、
表題化合物を得た（３１５ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ３．８５〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈ
ｚ）、３．５５〜３．３５（３Ｈ，ｍ）、３．３１〜３．２３（１Ｈ，ｍ）、３
．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４Ｈｚ）、１．８５〜１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．６
５〜１．５０（５Ｈ，ｍ）、および１．４５（９Ｈ，ｓ）。
【０２８７】 記述１２８ （ＲＳ）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩 記述７５の方法によって、（ＲＳ）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］
デカン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１２７）から調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４２（Ｍ＋１）。
【０２８８】 記述１２９ ４−ヒドロキシ−４−（２−プロペニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１
−ジメチルエチル 塩化アリルマグネシウムを臭化エチルマグネシウム代わりに使用し、記述５１
の方法により、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８６（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８）。
【０２８９】 記述１３０ ４−（２−プロペニル）−４−（２−プロペニルオキシ）−１−ピペリジンカ
ルボン酸１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシ−４−（２−プロペニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１
−ジメチルエチル（記述１２９、２３．１ｇ、０．０９６モル）の攪拌、冷却（
０℃）したジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱
油中の６０％分散液、１２ｇ、０．３モル）を徐々に加え、混合物を０℃で１０
分間攪拌した。臭化アリル（２５．４ｍＬ、０．３モル）を加え、混合物を０℃
で５分間、次いで室温で４５分間攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、水（２
００ｍＬ）を加えた。この混合物をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出
し、有機画分を合わせて水（４×２００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカ
ゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ
（９：１）で溶離して精製し、表題化合物を得た（５．５ｇ、２０％）。ｍ／ｚ
（ＥＳ＋）２２６（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８）。
【０２９０】 記述１３１ １−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン−９−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル ４−（２−プロペニル）−４−（２−プロペニルオキシ）−１−ピペリジンカ
ルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１３０、４．９ｇ、１７．４ミリモル）
のジクロロメタン（１．２Ｌ）溶液、および二塩化ビス（トリシクロヘキシルホ
スフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）（７１７ｍｇ、０．８７ミリモル）
のジクロロメタン（１．２Ｌ）溶液を同時に８時間かけてジクロロメタン（６０
０ｍＬ）に滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、
この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、９：１イ
ソヘキサン：酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を得た（３．３ｇ、７５
％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５４（Ｍ＋１）。
【０２９１】 記述１３２ １−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン 記述１９３の方法によって、１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ
−エン−９−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１３１）から調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５４（Ｍ＋１）。
【０２９２】 記述１３３ （ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ
ン−９−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、および （ＲＳ）−４−ヒドロキシル−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデ
カン−９−カルボン酸１，１−ジメチルエチル １−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン−９−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル（記述１３１、２．０ｇ、７．８９ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ボラン／テトラヒドロフラン／錯体（テトラ
ヒドロフラン中１Ｍ、２３．６８ｍＬ、２３．６８ミリモル）を滴下し、混合物
を室温で６．５時間攪拌した。水（２５ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ
、２５ｍＬ）および過酸化水素（３７％、２５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２
０分間攪拌した。水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加
え、層を分離した。水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、有機画分
を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって酢酸エチルで溶
離して精製した。この残渣をシリカゲル上のＭＰＬＣによって、酢酸エチルで溶
離して精製し、次のものを得た。３−ヒドロキシ−１−オキサ−９アザスピロ［
５．５］ウンデカン−９−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５２０ｍｇ、２
４％）；１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７６〜３．７１（４
Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．０７（２Ｈ，ｍ）
、１．９２〜１．８５（３Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．４
６（９Ｈ，ｓ）、および１．４５〜１．３５（３Ｈ，ｍ）；および４−ヒドロキ
シ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸１，１
−ジメチルエチル（２００ｍｇ，９％）；。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ４．０２〜３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．８７〜３．８３（１Ｈ，ｍ）
、３．７５〜３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ２．３，１１
．７Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．３Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｔ，
Ｊ １１．７Ｈｚ）、１．９５〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．８１（
１Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．４７（２Ｈ，ｍ
）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、および１．４１〜１．２８（２Ｈ，ｍ）。
【０２９３】 記述１３４ （ＲＳ）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オール 記述１９３の方法によって、３−ヒドロキシ−１−オキサ−９−アザスピロ［
５．５］ウンデカン−９−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１３３）か
ら調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７２（Ｍ＋１）。
【０２９４】 記述１３５ ４−（３−ブテニル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメ
チルエチル）４−フェニルメチル １，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）４−フェニ
ルメチル（２．５０ｇ、７．８３ミリモル）の攪拌、冷却（−７８℃）したテト
ラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（テトラ
ヒドロフラン中１Ｍ、１５．７ｍＬ、１５．７ミリモル）を滴下し、この混合物
を−７８℃で２時間攪拌した。４−ブロモ−１−ブテン（１．９９ｍＬ、１９．
６ミリモル）を滴下し、この混合物を−７８℃で１時間、次いで室温で２時間攪
拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽
出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた
。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘ
キサン／ＥｔＯΑｃ（９０：１０）で溶離して精製し、表題化合物を得た（１．
０７ｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．
３（５Ｈ，ｍ）、５．７５〜５．６（１Ｈ，ｍ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、４．
９３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ ７Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．９５
〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．１３（２Ｈ，
ｂｒ ｄ，Ｊ １０Ｈｚ）、１．９５〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．
５５（２Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、および１．４３〜１．３０（２Ｈ，
ｍ）。
【０２９５】 記述１３６ ４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１
，１−ジメチルエチル）４−フェニルメチル ４−（３−ブテニル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメ
チルエチル）４−フェニルメチル（記述１３５、１．０６ｇ、２．８４ミリモル
）のジクロロメタン／メタノール（５０：５０、２０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷
却し、酸素を混合物中に１０分間通気した。オゾンを、青い着色が持続するまで
混合物中に通気した。混合物中に酸素を１０分間、次いで窒素を１０分間通気し
た。水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、２８．９ミリモル）を５分間かけて加
え、この混合物を放置して室温まで温めた。溶媒を真空下で蒸発させて、水（４
０ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機画
分を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物
を得た（１．０６ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
７．４〜７．３（５Ｈ，ｍ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、３．９５〜３．７５（２
Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、２．９５〜２．８０（２Ｈ，ｍ
）、２．１２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １０Ｈｚ）、１．６５〜１．３０（７Ｈ，
ｍ）、および１．４４（９Ｈ，ｓ）。
【０２９６】 記述１３７ ４−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジ
ンカルボン酸１，１−ジメチルエチル ４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１
、１−ジメチルエチル）４−フェニルメチル（記述１３６、１．０５ｇ、２．７
９ミリモル）のテトラヒドロフラン／トルエン（５０：５０、２０ｍＬ）溶液に
、水素化ホウ素リチウム（５００ｍｇ、２２．７ミリモル）を加え、この混合物
を６０℃で４時間攪拌した。この混合物を冷却し、塩酸（２Ｍ、１０ｍＬ）を加
えた。この混合物を炭酸ナトリウム水溶液（１０％、１００ｍＬ）中に注ぎ、酢
酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４ ）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムク
ロマトグラフィによって、ＥｔＯΑｃ／ＭｅＯＨ（１００：０を９５：５に増加
させた）で溶離して精製し、表題化合物を得た（５６３ｍｇ、７４％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、３
．４８（２Ｈ，ｓ）、３．４７〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．２５（
２Ｈ，ｍ）、１．７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．６〜１．３（８Ｈ，ｍ）、および
１．４４（９Ｈ，ｓ）。
【０２９７】 記述１３８ ２−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸１，１−
ジメチルエチル ４−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジ
ンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１３７、５６０ｍｇ、２．０５ミリ
モル）およびトリフェニルホスフィン（６４６ｍｇ、２．４６ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ジアゼンジカルボン酸ジエチル（３９０μ
Ｌ、２．４６ミリモル）を加え、この混合物を室温で２４時間攪拌した。さらに
トリフェニルホスフィン（６４６ｍｇ、２．４６ミリモル）およびジアゼンジカ
ルボン酸ジエチル（３９０μＬ、２．４６ミリモル）を加え、混合物を室温で２
４時間攪拌した。
【０２９８】 メタノール（５ｍＬ）を加え、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカ
ゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ
（７５：２５）で溶離して精製し、表題化合物を得た（７８ｍｇ、１５％）。ｍ
／ｚ（ＥＳ＋）２５６（Ｍ＋１）。
【０２９９】 記述１３９ ２−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン 攪拌、冷却（０℃）したメタノール（１０ｍＬ）に、塩化アセチル（１ｍＬ）
を加え、この混合物を０℃で５分間攪拌した。２−オキサ−９−アザスピロ［５
．５］ウンデカン−９−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１３８、７８
ｍｇ、０．２７ミリモル）を加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を
真空下で蒸発させて、炭酸ナトリウム水溶液（１０％、１０ｍＬ）を加え、混合
物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（
Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（５０ｍｇ、１
００％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５６（Ｍ＋１）。
【０３００】 記述１４０ ４−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］
−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル ３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（１．５ｇ、６．４ミ
リモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱
油中の６０％分散液、２８１ｍｇ、７．０ミリモル）を加え、この混合物を室温
で３０分間攪拌した。５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール（ＷＯ００２３４４９、９２０ｍｇ、７．０ミリモル）を加え、混
合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ジエ
チルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、蒼白色オイルとして表題化合物を得た（
２ｇ、９４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３０（Ｍ＋１）。
【０３０１】 記述１４１ １−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］
−２−オキソピペラジン ４−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］
−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（記述１４０、１．７
ｇ、５．２ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウム（
１０％、１．７ｇ）および１，４−シクロヘキサジエン（４．１ｇ、５１ミリモ
ル）のエタノール（１０ｍＬ）中スラリーを加え、この混合物を室温で２時間攪
拌した。この混合物をセライト（商標）でろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。
この残渣をプロパン−２−オールから再結晶させて、表題化合物を得た（５００
ｍｇ、４９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９６（Ｍ＋１）。
【０３０２】 記述１４２ ２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（３−ピリジニル）アセトア
ミド ３−ピリジンアミン（２ｇ、２１ミリモル）およびトリエチルアミン（４ｍＬ
、２８ミリモル）の攪拌、冷却（０℃）したテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶
液に、クロロアセチルクロリド（２．２ｍＬ、２７．６ミリモル）を１０分間か
けて滴下した。この混合物を放置して室温まで温め、次いで２−アミノエタノー
ル（５ｍＬ、１２０ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を加えた。この混合
物を６０℃で４時間攪拌し、冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシ
リカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ３（水性）（９０：１０：１）で溶離して精製し、表題化合物を得た（
２．５３ｇ、６２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９６（Ｍ＋１）。
【０３０３】 記述１４３ １−（３−ピリジニル）ピペラジン−２−オン ２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（３−ピリジニル）アセトア
ミド（記述１４２、２．５ｇ、１３ミリモル）およびトリブチルホスフィン（４
．２ｍＬ、１６．９ミリモル）の攪拌、冷却（０℃）したテトラヒドロフラン（
３００ｍＬ）溶液に、ジアゼンジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）（
４．１ｇ、１８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、
この混合物を室温で１６時間攪拌した。塩化水素含有エーテル（１Ｍ、１０ｍＬ
）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。トリエチルアミン（６ｍＬ、４２ミ
リモル）を加え、溶媒を真空下で蒸発させて、この残渣をシリカゲル上のフラシ
ュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）
（９０：１０：１）で溶離して精製し、表題化合物を得た（８００ｍｇ、３５％
）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７８（Ｍ＋１）。
【０３０４】 記述１４４ ２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（２−チアゾリル）アセトア
ミド 記述１４２の方法によって、２−チアゾールアミンから調製した。ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ＋）２０２（Ｍ＋１）。
【０３０５】 記述１４５ １−（２−チアゾリル）ピペラジン−２−オン 記述１４３の方法によって、２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−
（２−チアゾリル）アセトアミド（記述１４４）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）１８４（Ｍ＋１）。
【０３０６】 記述１４６ Ｎ−フェニルメチル−Ｎ’−（２−ピリジニル）−１，２−エタンジアミン Ｎ−（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン（５０ｍＬ、３２２ミリモ
ル）に、２−ブロモピリジン（６．１ｍＬ、６４ミリモル）を加え、この混合物
を１３０〜１４０℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチル（５０
０ｍＬ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶
媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグ
ラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９０：８：１）で
溶離して精製し、黄色オイルとして表題化合物を得た（５．７ｇ、４０％）。ｍ
／ｚ（ＥＳ＋）２２８（Ｍ＋１）。
【０３０７】 記述１４７ Ｎ−フェニルメチル−Ｎ’−（４−ピリジニル）−１，２−エタンジアミン 記述１４６の方法によって、４−ブロモピリジンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）２２８（Ｍ＋１）。
【０３０８】 記述１４８ Ｎ−フェニルメチル−Ｎ’−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１，２−エタ
ンジアミン 記述１４６の方法によって、２，６−ジクロロピリジンから調製した。ｍ／ｚ
（ＥＳ＋）２６２、２６４（Ｍ＋１）。
【０３０９】 記述１４９ Ｎ−（フェニルメチルアミノエチル）−２−ピラジンアミン 記述１４６の方法によって、２−ブロモピラジンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）２２９（Ｍ＋１）。
【０３１０】 記述１５０ ４−フェニルメチル−１−（２−ピリジニル）ピペラジン−２−オン Ｎ−フェニルメチル−Ｎ’−（２−ピリジニル）−１，２−エタンジアミン（
記述１４６、５．７ｇ、２５ミリモル）および塩酸（２Ｎ、１００ｍＬ）の混合
物に、グリオキサール三量体二水和物（１５．８ｇ、７５ミリモル）を加え、こ
の混合物を室温で２４時間攪拌した。さらにグリオキサール三量体二水和物（５
．３ｇ、２５ミリモル）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。この混合物
を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）で塩基性にし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ
）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発
させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、
イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ（４０：６０を３０：７０に増加した）で溶離して精
製し、淡褐色オイルとして表題化合物を得た（３．６ｇ、５４％）。ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ＋）２６８（Ｍ＋１）。
【０３１１】 記述１５１ ４−フェニルメチル−１−（４−ピリジニル）ピペラジン−２−オン 記述１５０の方法によって、Ｎ−フェニルメチル−Ｎ’−（４−ピリジニル）
−１，２−エタンジアミン（記述１４７）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６
８（Ｍ＋１）。
【０３１２】 記述１５２ ４−フェニルメチル−１−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン−２−
オン 記述１５０の方法によって、Ｎ−フェニルメチル−Ｎ’−（６−クロロ−２−
ピリジニル）−１，２−エタンジアミン（記述１４８）から調製した。ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）３０２、３０４（Ｍ＋１）。
【０３１３】 記述１５３ ４−フェニルメチル−１−ピラジニルピペラジノン 記述１５０の方法によって、Ｎ−（フェニルメチルアミノエチル）−２−ピラ
ジンアミン（記述１４９）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ９．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．５Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
２．５，１．５Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ）、７．４０〜７
．２５（５Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．５Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ
，ｓ）、３．４０（２Ｈ，ｓ）、および２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．５Ｈｚ）
。
【０３１４】 記述１５４ １−（２−ピリジル）ピペラジン−２−オン ４−フェニルメチル−１−（２−ピリジニル）ピペラジン−２−オン（記述１
５０、３．６ｇ、１３．４８ミリモル）およびギ酸アンモニウム（４．２５ｇ、
６７．５ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウムの
水中スラリー（５％、３．６ｇ）を加え、この混合物を４時間加熱還流し、冷却
し、Ｈｙｆｌｏ（商標）でろ過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発
させて、この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶離して精製し、橙色オイルとして表
題化合物を得た（１．１ｇ、４６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７８（Ｍ＋１）。
【０３１５】 記述１５５ １−（４−ピリジニル）ピペラジン−２−オン 記述１５４の方法によって、４−フェニルメチル−１−（４−ピリジニル）ピ
ペラジン−２−オン（記述１５１）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７８（Ｍ
＋１）。
【０３１６】 記述１５６ １−ピラジニルピペラジン−２−オン 記述１５４の方法によって、４−フェニルメチル−１−ピラジニルピペラジノ
ン（記述１５３）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７９（Ｍ＋１）。
【０３１７】 記述１５７ １−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン−２−オン ４−フェニルメチル−１−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン−２−
オン（記述１５２、４００ｍｇ、１．３３ミリモル）の攪拌、冷却（−１８℃）
したジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（１４３
μＬ、１．３３ミリモル）を徐々に加え、この混合物を−１４℃で３時間攪拌し
た。溶媒を真空下で蒸発させて、メタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を３０
分間加熱還流した。この混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させて、メタノー
ル性アンモニア（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣
をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（１２０：８：１）で溶離して精製し、黄褐色ガムとし
て表題化合物を得た（１１８ｍｇ、４２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１２、２１４
（Ｍ＋１）＋。
【０３１８】 記述１５８ Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−（１，１−ジメチル
エチル）グリシンメチルエステル Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）グリシンメチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ、１９９５年、６０巻、５８１４頁、４．０ｇ、２８ミリモル）のジクロロ
メタン（２０ｍＬ）溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（６．０ｇ、２８ミリ
モル）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。さらにジカルボン酸ジ−
ｔ−ブチル（３．０ｇ、１４ミリモル）を加え、混合物を室温で７２時間攪拌し
た。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３．２ｍＬ、２８ミリモル）を加え、
混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物をクエン酸水溶液（１０％、２×４
０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、黄色オイル
として表題化合物を得た（５．６ｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、３．７２（３Ｈ
，ｓ）、および４．０５（２Ｈ，ｓ）。
【０３１９】 記述１５９ Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−（１，１−ジメチル
エチル）グリシン Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−（１，１−ジメチル
エチル）グリシンメチルエステル（記述１５８、２．０ｇ、８．２ミリモル）の
メタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を加
え、この混合物を室温で４０時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、塩酸（
２Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した
。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下
で蒸発させて、無色オイルとして表題化合物を得た（１．６ｇ、８８％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．４６（９
Ｈ，ｓ）、および４．０８（２Ｈ，ｓ）。
【０３２０】 記述１６０ Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバミン酸１
，１−ジメチルエチル Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−（１，１−ジメチル
エチル）グリシンメチルエステル（記述１５８、９００ｍｇ、３．７ミリモル）
の攪拌、冷却（−７８℃）したトルエン（５ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチル
アルミニウム（トルエン中１Ｍ、３．７ｍＬ、３．７ミリモル）を加え、この混
合物を−７８℃で３時間攪拌した。塩酸（１Ｍ、５ｍＬ）を加え、混合物を放置
して室温まで温めた。この混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機
画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発
させて、無色オイルとして表題化合物を得た（６８８ｍｇ、８６％）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，
ｓ）、４．０１（２Ｈ，ｓ）、および９．５４（１Ｈ，ｓ）。
【０３２１】 記述１６１ Ｎ−（２−クロロエチル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メ
チル］−１Ｈ−イミダゾール−２−メタンアミン ２−クロロエチルアミン塩酸塩（８．２３ｇ、７１ミリモル）、トリエチルア
ミン（１５．８ｍＬ、０．１１モル）、および１−（２−トリメチルシリル）エ
トキシメチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１２．９ｇ、５７ミリ
モル）の１，２−ジクロロエタン（４００ｍＬ）中の混合物を、固体がすべて溶
解するまで加熱熱還流した。この混合物を冷却し、次いでトリアセトキシホウフ
ッ化ナトリウム（１５．０ｇ、７１ミリモル）を一部づつ１５分間かけて加えた
。この混合物を室温で３時間攪拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２
５０ｍＬ）中に注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で
抽出した。有機画分を合わせてブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラ
ムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離して
精製し、無色オイルとして表題化合物を得た（５．０ｇ、３０％）。ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ＋）２９０（Ｍ＋１）。
【０３２２】 記述１６２ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキ
シ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）カルバミン酸１，１−ジ
メチルエチル Ｎ−（２−クロロエチル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メ
チル］−１Ｈ−イミダゾール−２−メタンアミン（記述１６１、５．０ｇ、１７
．３ミリモル）の攪拌、冷却（０℃）したジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に
、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（４．１４ｇ、１９ミリモル）を２分間かけて一
部づつ加え、この混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌し、溶媒を
真空下で蒸発させて、この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフ
ィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶離して精製し、表題化合
物を得た（２．５２ｇ、３４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０（Ｍ＋１）。
【０３２３】 記述１６３ ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボ
ン酸１，１−ジメチルエチル Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキ
シ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）カルバミン酸１，１−ジ
メチルエチル（記述１６２、２．５２ｇ、６．５ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（５０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン
中１Ｍ、７．１ｍＬ、７．１ミリモル）を加え、この混合物を１．５時間加熱還
流した。さらにフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、
７．１ｍＬ、７．１ミリモル）を加え、この混合物を２０時間加熱還流した。こ
の混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラ
シュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）で
溶離して精製し、表題化合物を得た（５０５ｍｇ、３５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）
２２４（Ｍ＋１）。
【０３２４】 記述１６４ ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジントリフルオロ
アセタート 攪拌、冷却（０℃）したトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に、５，６，７，８−テ
トラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸１，１−ジメチル
エチル（記述１６３、５０５ｍｇ、２．２６ミリモル）のジクロロメタン（２．
５ｍＬ）溶液を加え、この混合物を０℃で１５分間、次いで室温で４５分間攪拌
した。溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１２４
（Ｍ＋１）。
【０３２５】 記述１６５ １−｛［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
−４−メタノールおよび １−｛［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
−５−メタノール） 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、２．９７ｇ、７４．３ミリモル）
のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中懸濁液に、１Ｈ−イミダゾール−４−
メタノール塩酸塩（５．０ｇ、３７．２ミリモル）のジメチルホルムアミド（１
００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下し、この混合物を室温で２時間攪拌した。
この混合物を０℃に冷却し、［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラ
ン（６．５９ｍＬ、３７．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶
液を１５分間かけて滴下した。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水（１０
０ｍＬ）を加え、溶媒を真空下で蒸発させた。トルエン（２００ｍＬ）を加え、
真空下で蒸発させた。水（１００ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×
１５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて水（１００ｍＬ）およびブライン
（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。
この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５を９０：１０に増加させた）で溶離して精製し、混合
物の異性体として表題化合物を得た（４．８２ｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ主要異性体、δ０．００（９Ｈ，ｓ）、０．８４〜
０．９６（２Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．５６（２Ｈ，ｍ）、４．６２（２Ｈ，ｓ
）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、および７．５６（１Ｈ，ｓ
）；副生異性体、δ０．００（９Ｈ，ｓ）、０．８４〜０．９６（２Ｈ，ｍ）、
３．４３〜３．５６（２Ｈ，ｍ）、４．６７（２Ｈ，ｓ）、５．３６（２Ｈ，ｓ
）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、および７．５６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２
２９（Ｍ＋１）。
【０３２６】 記述１６６ １−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−４−イミダゾールカルボキシ
アルデヒド、および １−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−５−イミダゾールカルボキシ
アルデヒド １−｛［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
−４−メタノール、および１−｛［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル
｝−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール（異性体の混合物、記述１６５、４．
８２ｇ、２１．１ミリモル）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、酸化マン
ガン（ＩＶ）（１８．４ｇ、０．２１モル）を５分間かけて一部づつ加え、この
混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をセライト（商標）でろ過し、ジクロ
ロメタン（２００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させて、異性体の混合物
として表題化合物を得た（４．７８ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）δ主要異性体、０．００（９Ｈ，ｓ）、０．８７〜０．９３（２
Ｈ，ｍ）、３．５６〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、５．７２（２Ｈ，ｓ）、７．８４
（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、および９．８１（１Ｈ，ｓ）；副生異性
体、０．０２（９Ｈ，ｓ）、０．８７〜０．９７（２Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．
５８（４Ｈ，ｍ）、５．３５（２Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、７．７５（
１Ｈ，ｓ）、９．９３（１Ｈ，ｓ）。
【０３２７】 記述１６７ Ｎ−（２−クロロエチル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メ
チル］−１Ｈ−イミダゾール−４−メタンアミン、および Ｎ−（２−クロロエチル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メ
チル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタンアミン １−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−４−イミダゾールカルボキシ
アルデヒド、および１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−５−イミダ
ゾールカルボキシアルデヒド（異性体の混合物、記述１６６）から調製した。記
述１６１の方法により、引き続きシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラ
フィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５を８５：１５に増加させた）
で溶離して精製し、次のものを得た。Ｎ−（２−クロロエチル）−１−［［２−
（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−メタンア
ミンを得た（１．９７ｇ、４５％）。Ｎ−（２−クロロエチル）−１−［［２−
（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−メタンア
ミン（１．９７ｇ、４５％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０
．００（９Ｈ，ｓ）、０．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ
，ｔ，Ｊ ５．７Ｈｚ）、３．４４〜３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．６
８（２Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）、５．３９（２Ｈ，ｓ）、６．９９（１
Ｈ，ｓ）、および７．６１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９０（Ｍ＋１）；
およびＮ−（２−クロロエチル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ
）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−メタンアミン（１．０２ｇ，２３％）；１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．００（９Ｈ，ｓ）、０．９２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．１Ｈｚ）、３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０Ｈｚ）、３．
４４〜３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０Ｈｚ）、３．８
８（２Ｈ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、および７．６
０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９０（Ｍ＋１）。
【０３２８】 記述１６８ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキ
シ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール４−イルメチル）カルバミン酸１，１−ジメ
チルエチル 記述１６２の方法によって、Ｎ−（２−クロロエチル）−１−［［２−（トリ
メチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−メタンアミン（
記述１６７）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０（Ｍ＋１）。
【０３２９】 記述１６９ ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン−７−カルボ
ン酸１，１−ジメチルエチル 記述１６３の方法によって、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（１−｛［２−
（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ
ル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（記述１６８）から調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４９（９Ｈ，ｓ）、３．８０（２Ｈ
，ｔ，Ｊ ５．５Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．５Ｈｚ）、４．６５（
２Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、および７．４４（１Ｈ，ｓ）。
【０３３０】 記述１７０ ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジントリフルオロ
アセタート 記述１６４の方法によって、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（記述１６９）から調
製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１２４（Ｍ＋１）。
【０３３１】 記述１７１ ２−フルオロベンゼン酢酸メチル 記述１の方法によって、２−フルオロベンゼン酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．１３
〜７．０４（２Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、および３．６８（２Ｈ，ｓ）
。
【０３３２】 記述１７２ ３−フルオロベンゼン酢酸メチル 記述１の方法によって、３−フルオロベンゼン酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．０６
〜６．９５（３Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、および３．６２（２Ｈ，ｓ）
。
【０３３３】 記述１７３ ４−フルオロベンゼン酢酸メチル 記述１の方法によって、４−フルオロベンゼン酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．０３
〜６．９９（２Ｈ，ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、および３．６０（２Ｈ，ｓ）
。
【０３３４】 記述１７４ １−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−シクロヘキサンジカル
ボン酸ジメチル 記述１６の方法によって、２−フルオロベンゼン酢酸（記述１７１）から調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１２（１Ｈ，ｓ）、
７．２９〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．１７（１Ｈ，ｍ）、７．１２
〜７．００（２Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、２．
３７〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．２７（１Ｈ，ｍ）、および１．９
６〜１．８２（２Ｈ，ｍ）。
【０３３５】 記述１７５ １−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−シクロヘキサンジカル
ボン酸ジメチル 記述１６の方法によって、３−フルオロベンゼン酢酸メチル（記述１７２）か
ら調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１１（１Ｈ，
ｓ）、７．３３〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｍ）、７．０６（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ ２．２，１０．６Ｈｚ）、６．９９〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、３
．８３（３Ｈ，ｓ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．
４，１６．１Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．１Ｈｚ）、２．４７〜２
．３８（２Ｈ，ｍ）、および２．２２〜２．１６（２Ｈ，ｍ）。
【０３３６】 記述１７６ １−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−シクロヘキサンジカル
ボン酸ジメチル 記述１６の方法によって、４−フルオロベンゼン酢酸メチル（記述１７３）か
ら調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１０（１Ｈ，
ｓ）、７．３４〜７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．００（２Ｈ，ｍ）、３
．８１（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．
２，１６．１Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．１Ｈｚ）、２．４４〜２
．３７（２Ｈ，ｍ）、および２．２１〜２．１４（２Ｈ，ｍ）。
【０３３７】 記述１７７ １−（２−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸 記述１７の方法によって、１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，
３−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチル（記述１７４）から調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．
２１〜６．９７（２Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．６５（３Ｈ，ｍ）、および２．４
６〜２．２１（５Ｈ，ｍ）。
【０３３８】 記述１７８ １−（３−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸 記述１７の方法によって、１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，
３−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチル（記述１７５）から調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．
３１〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜７
．００（１Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．５５（
２Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．４１（２Ｈ，ｍ）、および２．３０〜２．２３（２
Ｈ，ｍ）。
【０３３９】 記述１７９ １−（４−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸 記述１７の方法によって、１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，
３−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチル（記述１７６）から調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．
１１〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．６２〜２
．５３（２Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．３４（２Ｈ，ｍ）、および２．３０〜２．
２２（２Ｈ，ｍ）。
【０３４０】 記述１８０ １−（２−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキシルアミン塩酸塩 記述１８の方法によって、１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソシクロ
ヘキサンカルボン酸（記述１７７）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．７０〜７．６５（１Ｈ
，ｍ）、７．５５〜７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、
２．７５〜２．６１（４Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、および２
．３３〜２．２９（２Ｈ，ｍ）。
【０３４１】 記述１８１ １−（３−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキシルアミン塩酸塩 記述１８の方法によって、１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソシクロ
ヘキサンカルボン酸（記述１７８）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．６２〜７．５４（３Ｈ
，ｍ）、７．３１〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、２．６９〜２．５９（４Ｈ，ｍ）、
２．４２〜２．３４（２Ｈ，ｍ）、および２．２８〜２．２０（２Ｈ，ｍ）。
【０３４２】 記述１８２ １−（４−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキシルアミン塩酸塩 記述１８の方法によって、１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソシクロ
ヘキサンカルボン酸（記述１７９）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．８１〜７．７６（２Ｈ
，ｍ）、７．３６〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５５（４Ｈ，ｍ）、
２．４３〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、および２．２５〜２．１８（２Ｈ，ｍ）。
【０３４３】 記述１８３ ４−オキソ−１−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、２３．２ｇ、５８１ミリモル）の
攪拌、冷却（０℃）したジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中懸濁液に、２−
ピリジン酢酸エチル（３０．０ｇ、２７．７ｍＬ、１８２ミリモル）を３０分間
かけて加え（内部温度は＜２℃）、この混合物を０℃で３０分間攪拌した。２−
プロペン酸メチル（３７．６ｍＬ、４１８ミリモル）を２時間かけて滴下し（内
部温度は＜１０℃）、この混合物を室温で２４時間攪拌した。この混合物を０℃
に冷却し、塩酸（２Ｍ、３００ｍＬ）でｐＨを３．０に調整した。この混合物を
酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせてブライン（２００
ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残
渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／
ＥｔＯΑｃ（７５：２５）で溶離して精製し、固体（１８．７ｇ）を得た。一部
を（９．２７ｇ）を塩酸（５Ｍ、２５０ｍＬ）に懸濁させ、２０時間加熱還流し
た。この混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を真空内で乾燥して、
表題化合物を得た（７．６２ｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ９．２４（１Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、８．１
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、２．５５〜
２．４０（４Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、および１．９５〜１
．８０（２Ｈ，ｍ）。
【０３４４】 記述１８４ ４−オキソ−１−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキシアジド ４−オキソ−１−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（記述１
８３、２．０３ｇ、７．９４ミリモル）、およびジメチルホルムアミド（２滴）
のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に、塩化オキサリル（３．４１ｍＬ、３
９．７ミリモル）を加えた。この混合物を２．５時間加熱還流し、冷却し、溶媒
を真空下で蒸発させた。ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）を加え真空下で蒸発さ
せた。この残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、アジ化ナトリウム（
１．５５ｇ、２３．８ミリモル）および臭化テトラブチルアンモニウム（２５０
ｍｇ、０．７７ミリモル）の水（１５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で
１８時間攪拌し、次いで炭酸カリウム水溶液（１０％、１００ｍＬ）を加えた。
この混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて水
（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させ
た。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イソ
ヘキサン／ＥｔＯΑｃ（６６：３３を５０：５０に増加させた）で溶離して精製
し、無色オイルとして表題化合物を得た（０．５７ｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ ４Ｈｚ）、７
．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ８，２Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ ８Ｈ
ｚ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、および２．７５〜２．３５（８Ｈ，ｍ）。
【０３４５】 記述１８５ ４−イソシアナト−４−（２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オン アジ化４−オキソ−１−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボン酸（記述１
８４、３７７ｍｇ、１．５４ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）溶液を９０℃で１
．２５時間攪拌し、冷却し、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（３
３０ｍｇ、９９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１７（Ｍ＋１）。
【０３４６】 記述１８６ トランス−４−［４−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェ
ニルシクロヘキサンカルボン酸メチル ４−オキソ−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸（記述１７、８．５ｇ、
３８．９９ミリモル）および１−（フェニルメチル）ピペラジン（６．２ｍＬ、
３８．９９ミリモル）のジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ
ホウフッ化ナトリウム（１０ｇ、４６．７９ミリモル）を加え、この混合物を室
温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣をメタノールとともに
すりつぶした。固体を収集し、メタノールで洗浄し、メタノール（２００ｍＬ）
に懸濁し、塩化アセチル（４．２ｍＬ、５８．５ミリモル）を滴下した。この混
合物を２日間加熱還流し、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし
た。メタノールを真空下で蒸発させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣を
プロパン−２−オール（４ｍＬ／ｇ）から結晶化させて、無色固体として表題化
合物を得た（５．６５ｇ、３６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９３（Ｍ＋１）。
【０３４７】 記述１８７ トランス−４−［４−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェ
ニルシクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩 トランス−４−［４−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェ
ニルシクロヘキサンカルボン酸メチル（記述１８６、５ｇ、１２．７６ミリモル
）を塩酸（５Ｍ、１５０ｍＬ）中に溶解させ、３日間加熱還流した。この混合物
を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させて、残渣を真空内で乾燥して、無色固体とし
て表題化合物を得た（５．３７ｇ、９３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９（Ｍ＋ｌ
）。
【０３４８】 記述１８８ トランス−４−［４−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェ
ニルシクロヘキシルアミン トランス−４−［４−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェ
ニルシクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩（記述１８７、４．３ｇ、９．５ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．５ミリモル）のトルエン（１
５０ｍＬ）中の懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（５．１ｍＬ、２３．７
５ミリモル）を加え、この混合物を５０℃で３時間加熱した。この混合物を冷却
し、酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣を塩酸（５Ｍ、１００ｍＬ）に懸
濁させ、混合物を室温で２４時間攪拌した。この混合物を水酸化ナトリウム水溶
液（４Ｍ）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をエタノール（１００ｍＬ
）中に溶解させ、水酸化カリウム（１０ｇ）を加え、混合物を４日間加熱還流し
た。この混合物を冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機画分を合わ
せて水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、褐色オイ
ルとして表題化合物を得た（３．０７ｇ、９３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０（
Ｍ＋１）。
【０３４９】 記述１８９ ４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシルカルバミン酸１，１−ジメチルエチ
ル ４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシルアミン（記述１８、９．７８ｇ、５
１．７ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔ
−ブチル（１３．５５ｇ、６２．１ミリモル）を加え、この混合物を室温で１８
時間、次いで６時間加熱還流の下で攪拌した。さらにジカルボン酸ジ−ｔ−ブチ
ル（８．００ｇ、３６．７ミリモル）を加え、混合物を６０時間加熱還流の下で
攪拌した。この混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカ
ゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ
（７５：２５を６７：３３に増加させた）で溶離して精製し、無色固体として表
題化合物を得た（８．３５ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）７．４５〜７．２２（５Ｈ，ｍ）、５．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．７
５〜２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １２Ｈｚ）、２．
２８（２Ｈ，ｂ．ｔ，Ｊ １２Ｈｚ）、および１．４０（９Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０３５０】 記述１９０ トランス−４−（３−オキソ−４−フェニル−１−ピペラジニル）−１−フェ
ニルシクロヘキシルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシルカルバミン酸１，１−ジメチルエチ
ル（記述１８９、３．２ｇ、１１ミリモル）および１−（フェニル）ピペラジノ
ン（２．１ｇ、１２．１ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶
液に、トリアセトキシホウフッ化ナトリウム（９８５ｍｇ、４．７ミリモル）を
加え、この混合物を室温で１９時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（
１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×５０
ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で
蒸発させて、この残渣をメタノールから２回再結晶させた。この残渣をシリカゲ
ル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ（
２０：８０）で溶離して精製し、無色の泡として表題化合物を得た（１．１ｇ、
２３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５０（Ｍ＋１）。
【０３５１】 記述１９１ トランス−４−［３−オキソ−４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
ル］−１−フェニルシクロヘキシルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル 記述１９０の方法によって、４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシルカルバ
ミン酸１，１−ジメチルエチル（記述１８９）および１−（２−クロロフェニル
）ピペラジノン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８年、３９巻、
７４５９〜７４６２頁）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８４、４８６（Ｍ＋
１）。
【０３５２】 記述１９２ トランス−４−［３−オキソ−４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル］−１−フェニルシクロヘキシルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル 記述１９０の方法によって、４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシルカルバ
ミン酸１，１−ジメチルエチル（記述１８９）および１−（２−メチルフェニル
）ピペラジノン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８年、３９巻、
７４５９〜７４６２頁）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６４（Ｍ＋１）。
【０３５３】 記述１９３ トランス−４−（３−オキソ−４−フェニル−１−ピペラジニル）−１−フェ
ニルシクロヘキシルアミン トランス−４−（３−オキソ−４−フェニル−１−ピペラジニル）−１−フェ
ニルシクロヘキシルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（記述１９０、１．０
ｇ、２．２ミリモル）の攪拌、冷却（０℃）したジクロロメタン（２０ｍＬ）溶
液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、この混合物を０℃で１５分間、次い
で室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し
た。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、無
色の泡として表題化合物を得た（７８０ｍｇ、１００％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３
５０（Ｍ＋１）。
【０３５４】 記述１９４ トランス−４−［３−オキソ−４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
ル］−１−フェニルシクロヘキシルアミン 記述１９３の方法によって、トランス−４−［３−オキソ−４−（２−クロロ
フェニル）−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシルカルバミン酸１
，１−ジメチルエチル（記述１９１）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４、
３８６（Ｍ＋１）。
【０３５５】 記述１９５ トランス−４−［３−オキソ−４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル］−１−フェニルシクロヘキシルアミン 記述１９３の方法によって、トランス−４−［３−オキソ−４−（２−メチル
フェニル）−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシルカルバミン酸１
，１−ジメチルエチル（記述１９２）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４（
Ｍ＋１）。
【０３５６】 記述１９６ トランス−Ｎ−エチル−４−（３−オキソ−４−フェニル−１−ピペラジニル
）−１−フェニルシクロヘキシルアミン トランス−４−（３−オキソ−４−フェニル−１−ペラジニル）−１−フェニ
ルシクロヘキシルアミン（記述１９３、１００ｍｇ、０．２９ミリモル）のメタ
ノール（２ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（８１μＬ、１．４５ミリモル）を
加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍ
ｇ、１．５ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で
蒸発させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えた。この混合物を
ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせてＳＣＸカートリ
ッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上
に注いだ。このカートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いでメタ
ノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空下で
蒸発させて、残渣をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、ＣＨ２ Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９０：８：１）で溶離して精製し、無色の
ガムとして表題化合物を得た（２８ｍｇ、２６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７８（
Ｍ＋１）。
【０３５７】 記述１９７ トランス−Ｎ−エチル−４−［３−オキソ−４−（２−クロロフェニル）−１
−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシルアミン 記述１９６の方法によって、トランス−４−［３−オキソ−４−（２−クロロ
フェニル）−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシルアミン（記述１
９４）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１２、４１４（Ｍ＋１）。
【０３５８】 記述１９８ トランス−Ｎ−エチル−４−［３−オキソ−４−（２−メチルフェニル）−１
−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシルアミン 記述１９６の方法によって、トランス−４−［３−オキソ−４−（２−メチル
フェニル）−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシルアミン（記述１
９５）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９２（Ｍ＋１）。
【０３５９】 記述１９９ シス−およびトランス−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−フェニル
シクロヘキシルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシルカルバミン酸１，１−ジメチルエチ
ル（記述１８９、１ｇ、３．５ミリモル）およびエタノールアミン（２２９μＬ
、３．８ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、トリアセト
キシホウフッ化ナトリウム（１．４ｇ、６．９ミリモル）を加え、この混合物を
室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）およびジクロロ
メタン（５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒
を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラ
フィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９２：８：１）で溶
離して精製し、シス−およびトランス異性体の２：１混合物として、表題化合物
を得た（９２０ｍｇ、７９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋１）。
【０３６０】 記述２００ シス−およびトランス−４−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）［（２−クロロ
フェニル）アミノカルボニルメチル］アミノ｝−１−フェニルシクロヘキシルカ
ルバミン酸１，１−ジメチルエチル 炭酸カリウム（２ｇ、１３．８ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中懸
濁液に、シス−およびトランス−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−フ
ェニルシクロヘキシルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（ジアステレオ異性
体の混合物、記述１９９、９２０ｍｇ、２．７５ミリモル）のアセトニトリル（
７５ｍＬ）溶液、および２−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド
（２ｇ、８．２５ミリモル）を同時に加え、この混合物を８０℃で１６時間加熱
した。この混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。ジクロロメタンおよび
水を加え、層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発
させた。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９８：２：１）で溶離して精製し、
シスおよびトランス異性体の２：１混合物として、表題化合物を得た（１．０３
ｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０９〜１．４
４（１０Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．８８（５Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．６８（１
Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．８９（４Ｈ，ｍ）、３．１６および３．４２（合計２
Ｈ，各ｓ）、３．５９〜３．７１（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．５１（８Ｈ，ｍ
）、および８．２１〜８．３３（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０２、５０４
（Ｍ＋１）。
【０３６１】 記述２０１ シス−およびトランス−４−［４−（２−クロロフェニル）−３−オキソピペ
ラジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシルカルバミン酸１，１−ジメチ
ルエチル 実施例２３０の方法によって、シス−およびトランス−４｛Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）［（２−クロロフェニル）アミノカルボニルメチル］アミノ｝−１
−フェニルシクロヘキシルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（ジアステレオ
異性体の混合物、記述２００）からシスおよびトランス異性体の２：１混合物と
して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８４、４８６（Ｍ＋１）。
【０３６２】 記述２０２ トランス−４−［４−（２−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−
イル］−１−フェニルシクロヘキシルアミン シス−およびトランス−４［４−（２−クロロフェニル）−３−オキソピペラ
ジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシルカルバミン酸１，１−ジメチル
エチル（ジアステレオ異性体の混合物、記述２０１、１．０３ｇ、２．０５ミリ
モル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）
を加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（
３ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をジクロ
ロメタンで（３×３ｍＬ）抽出し、有機画分を合わせてＳＣＸカートリッジ（Ｖ
ａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注いだ
。カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール性アン
モニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空下で蒸発させて、
残渣をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ３（水性）（９２：８：０．８）で溶離して精製し、表題化合物を得
た（１４０ｍｇ、１４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４、３８６（Ｍ＋１）。
【０３６３】 記述２０３ （２Ｒ＊，１’Ｒ＊）−および（２Ｓ＊，ｌ’Ｒ＊）−α−メチル−Ｎ−（１
−フェニル−４｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキサ
−３−エニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド リチウムジイソプロピルアミドの攪拌、冷却（−７８℃）したテトラヒドロフ
ラン（０．１Ｍ、３０ｍＬ）溶液に、（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−オキソ
−１−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンアセトアミド（実施例３、６３８ｍｇ、１．４ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで３
０分放置して−１０℃に温めた。この混合物を−７８℃に冷却し、次いで１，１
，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ［（トリフルオロメチル）スルホニル］
メタンスルホンアミド（４９９ｍｇ、１．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（
１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を放置して室温まで温め、１６時間攪拌し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および酢酸エ
チル（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で
抽出し、有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた
。この残渣をシリカゲル上のフラシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘ
キサン／ＥｔＯΑｃ（１００：０を９０：１０に増加させた）で溶離して精製し
、位置異性体の混合物として表題化合物を得た（５４０ｍｇ、６５％）。ｍ／ｚ
（ＥＳ＋）５９０（Ｍ＋１）。
【０３６４】 記述２０４ （ＲＳ）−α，α−ジメチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［（トリメチルシリ
ル）オキシ］シクロヘキサ−３−エニル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル
）ベンゼンアセトアミド α，α−ジメチル−Ｎ−［４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル］−３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例５７、１００ｍ
ｇ、０．２ミリモル）の攪拌、冷却（０℃）したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）
溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ
、０．４７ｍＬ）を加え、この混合物を０℃で３０分間攪拌した。クロロトリメ
チルシラン（２９μＬ、０．２２ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌
した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、アルミナでろ過し、溶媒を真空下で
蒸発させて、淡黄色オイルとして表題化合物を得た（１１０ｍｇ、９５％）。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．７７（
２Ｈ，ｓ）、７．２９〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、５．５３（１Ｈ，ｓ）、４．６
７〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．
４５（１Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．１４（１Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．９３（１
Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）、１．５６〜１．４７（１Ｈ，ｍ）、および０
．１５（９Ｈ，ｓ）。
【０３６５】 実施例１ Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−フェニルスピロ［４．５］デカン−８−イル）
−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸（０．３８ｇ、１．４ミリ
モル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリル（１１６μｌ、
１．４ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１滴）を加え、この混合物を室
温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、トルエン（１０ｍＬ）を加えた
。溶媒を真空下で蒸発させ、さらにトルエン（１０ｍＬ）を加えた。溶媒を真空
下で蒸発させ、１，４−ジオキサ−８−フェニルスピロ［４．５］デカン−８−
アミン（記述１５，８０ｍｇ、０．３４ミリモル）のジクロロエタン（３ｍＬ）
溶液、およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ミリモル）を加えた。この
混合物を室温で一晩攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロ
メタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、褐色ガムとして表題化合物を
得た（１７０ｍｇ、１００％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８８（Ｍ＋１）。
【０３６６】 実施例２ Ｎ−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゼンアセトアミド Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−フェニルスピロ［４．５］デカン−８−イル）
−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例１、１７
０ｍｇ、０．３４ミリモル）のアセトン（７ｍＬ）中懸濁液に、塩酸（２Ｍ、６
ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ
、水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出
した。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真
空下で蒸発させて、無色ガムとして表題化合物を得た（７６ｍｇ、４９％）。ｍ
／ｚ（ＥＳ＋）４４４（Ｍ＋１）。
【０３６７】 実施例３ （ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）−
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド 実施例１の方法により、（ＲＳ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゼン酢酸（記述４）および４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシ
ルアミン塩酸塩（記述１８）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．７２（２Ｈ，ｓ）、７．２９（５Ｈ，ｍ
）、５．７１（１Ｈ，ｓ）、３．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、２．８１
（１Ｈ，ｍ）、２．６４（１Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．０４（５Ｈ，ｍ）、１．
６０（１Ｈ，ｍ）、および１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）。
【０３６８】 実施例４ シス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−フェニルメチル−４−（ジメ
チルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド、および トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−フェニルメチル−４−（
ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３
，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド （ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）−
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例３、２３ｍ
ｇ、５０μモル）および４−（ジメチルアミノ）−４−（フェニルメチル）ピペ
リジン（記述１４、２２ｍｇ、１００μモル）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．３ｍｇ、１００μモル）および塩化亜鉛（
６．８ｍｇ、５０μモル）のメタノール（１ｍＬ）溶液を加え、この混合物を室
温で２時間攪拌した。溶媒を窒素ストリーム中で蒸発させ、水（３ｍＬ）および
炭酸カリウム水溶液（飽和、１．５ｍＬ）を加え、この混合物をジクロロメタン
（３×１．５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてＳＣＸカートリッジ（Ｖａ
ｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注ぎ、カ
ートリッジをメタノール（４×１．５ｍＬ）で洗浄し、メタノール性アンモニア
（２Ｍ、３×１．５ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、この
残渣をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ３（水性）（９０：１０：１）で溶離して精製し、以下のものを得た
。 シス−（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［４−フェニルメチル−４−（ジメチルアミノ）ピ
ペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）−α−メチルベンゼンアセトアミド（１２ｍｇ、３５％）１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３（２Ｈ，ｓ）７．８６（１Ｈ，
ｓ）、７．２７〜７．１３（１０Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈ
ｚ）、２．６８（２Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．３４（７Ｈ，ｍ）、２．３０（６
Ｈ，ｓ）、１．８４〜１．６４（６Ｈ，ｍ）、１．４６（３Ｈ，ｍ）、１．４２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、および１．２５（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）６６０（Ｍ＋１）；および トランス−（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［４−フェニルメチル−４−（ジメチルアミノ
）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）−α−メチルベンゼンアセトアミド、（６ｍｇ，１９％）、１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８２（１Ｈ，ｓ）７．７４（
２Ｈ，ｓ）、７．３７〜７．１０（１０Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７
．０Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｓ）、２．６８〜２．２
９（６Ｈ，ｍ）、２．２７（６Ｈ，ｓ）、１．８６〜１．２５（１０Ｈ，ｍ）、
および１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６６０（Ｍ＋
１）。
【０３６９】 実施例５ シス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（フェニルメチル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミドおよび トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（フェニルメチル）−４
−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド 実施例４の方法により、（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−オキソ−１−フェ
ニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトア
ミド（実施例３）、および４−（フェニルメチル）ピペリジン−４−オールから
調製した。 シス−（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［４−（フェニルメチル）−４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）−α−メチルベンゼンアセトアミド；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）δ１．２８〜１．３８（１Ｈ，ｍ）、１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７
．０Ｈｚ）、１．５０〜１．５４（３Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．７８（６Ｈ，ｍ
）、１．８４〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．６３（８Ｈ，ｍ）、２．
７５（２Ｈ，ｓ）、４．０２（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、７．１１〜７．２
９（１０Ｈ，ｍ）、７．８６（２Ｈ，ｓ）および７．９３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ
（ＥＳ＋）６３３（Ｍ＋１）； トランス−（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［４−（フェニルメチル）−４−ヒドロキシピ
ペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）−α−メチルベンゼンアセトアミド；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、１．４１〜１．４
９（４Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．７（２Ｈ，
ｍ）、１．７５〜１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．５５（４Ｈ，ｍ）、２
．６４〜２．７４（６Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．９２（１Ｈ，ｍ）、３．７８（
１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、７．１３〜７．２９（８Ｈ，ｍ）、７．３８〜７
．４１（２Ｈ，ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｓ）および７．７９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／
ｚ（ＥＳ＋）６３３（Ｍ＋１）。
【０３７０】 実施例６ シス−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−
１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
アセトアミド塩酸塩；および トランス−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル
］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンアセトアミド 実施例４の方法によって、Ｎ−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）
−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例２）、お
よび４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（記述１１）から調製した。 シス−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１
−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンア
セトアミド；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７〜１．４９
（２Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．８７（６Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．９５（２Ｈ，
ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ １０．７Ｈｚ）、２．３４〜２．３９（１Ｈ，
ｍ）、２．４３〜２．５４（３Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ ９．
９Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、５．６７（１Ｈ，ｓ）、６．９５〜７．０１
（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３４（４Ｈ，
ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｓ）および７．７９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６
０７（Ｍ＋１）； トランス−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］
−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンアセトアミド塩酸塩；融点２４７〜２５０℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．９３〜２．０６（９
Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．８０（３Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．０２（２Ｈ，ｍ）
、３．４９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １１．５Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｓ）、７
．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．８Ｈｚ）、７．２１〜７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．
３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ）、
７．８３（２Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）および９
．４０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０７（Ｍ＋１）。
【０３７１】 適当なアミンを４−（ジメチルアミノ）−４−（フェニルメチル）ピペリジン
の代わりに使用して、実施例４の方法により、（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４
−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル
）ベンゼンアセトアミド（実施例３）から、以下の化合物を、シスおよびトラン
ス異性体の混合物として調製した。
【０３７２】
【表１】
【０３７３】 実施例３３ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［（２−｛［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−１−フェニルシクロヘキ
シル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド （ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）−
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例３、３９４
ｍｇ、０．８６ミリモル）および（２−アミノエチル）カルバミン酸１，１−ジ
メチルエチル（１６６ｍｇ、１．０３ミリモル）の冷却した（０℃）ジクロロエ
タン（１５ｍＬ）溶液に、アセト水素化ホウ素ナトリウム（２３８ｍｇ、１．１
２ミリモル）を加え、この混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した
。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン
（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒
を真空下で蒸発させた。この残渣をイソヘキサン／ＥｔＯΑｃ（８０：２０、１
０ｍＬ）から再結晶させた。固体を収集し、イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ（６５：
３５、１２ｍＬ）から再結晶させた。固体を収集し、真空乾燥して、無色固体と
して表題化合物を得た（３３３ｍｇ、６４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０２（Ｍ＋
１）。
【０３７４】 実施例３４ トランス−（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−α−メチル−３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド塩酸塩 実施例１の方法により、トランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペ
リジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシルアミン（記述２２）、および
（ＲＳ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸（記
述４）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６２１（Ｍ＋１）。
【０３７５】 実施例３５ トランス−（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−Ｎ，α−ジメチル−３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド塩酸塩 実施例１の方法により、トランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペ
リジン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−フェニルシクロヘキシルアミン（記述２
４）、および（ＲＳ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼン酢酸（記述４）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３５（Ｍ＋１）。
【０３７６】 実施例３６ トランス−（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−α，α−ジメチル−３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド塩酸塩 実施例１の方法により、トランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペ
リジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシルアミン（記述２２）、および
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸α，α−ジメチル（記述６）
から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３５（Ｍ＋１）。
【０３７７】 実施例３７ トランス−（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−α−ヒドロキシメチル−３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド塩酸塩 トランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１
−フェニルシクロヘキシルアミン（記述２２、５０ｍｇ、０．１４ミリモル）、
（ＲＳ）−α−（ヒドロキシメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼン酢酸リチウム（記述８、１１０ｍｇ、０．２ミリモル）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（８１ｍｇ、０．６ミリモル）、およびトリエチルアミン（
０．２８ｍＬ、０．２０ｇ、２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およ
びジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、１−（ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジアミド塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６ミリモル）を加え、この
混合物を室温で４８時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、３０ｍＬ
）および水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し
た。有機画分を合わせて水（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル
上の分取薄層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水
性）（９０：８：１）で溶離して精製し、無色固体として表題化合物を得た（１
８ｍｇ、２０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３７（Ｍ＋１）。
【０３７８】 実施例３８ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−オキソピペリジン−１−
イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼンアセトアミド 実施例１の方法により、トランス−１−（４−アミノ−４−フェニルシクロヘ
キサ−１−イル）ピペリジン−４−オン二塩酸塩（記述２７）、および（ＲＳ）
−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸（記述４）か
ら調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（１Ｈ，ｓ
）、７．６５（２Ｈ，ｓ）、７．４０〜７．２４（５Ｈ，ｍ）、５．４９（１Ｈ
，ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、２．７５〜２．７２（４Ｈ，
ｍ）、２．６６〜２．５５（３Ｈ，ｍ）、２．３９〜２．３６（３Ｈ，ｍ）、２
．２３〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６９（３Ｈ，ｍ）、１．５１〜
３７（２Ｈ，ｍ）、および１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）。
【０３７９】 実施例３９ トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニルシクロヘキシル）−α
−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド 粗トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−アジド−１−フェニルシクロヘキシル）−
α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド［記述
３０、シス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−メタンスルホニルオキシ−１−フェニルシク
ロヘキシル）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセ
トアミド（記述２９、１．５ｇ、２．８ミリモル）から］のテトラヒドロフラン
（２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．６ミリモル）お
よび水（２ｍＬ）を加え、この混合物を２２時間加熱還流した。この混合物を冷
却し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解
させ、塩酸（１Ｍ、１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフ
ラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（
水性）で溶離して精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．９１ｇ、７１
％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５９（Ｍ＋１）。
【０３８０】 実施例４０ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［（フェニルメ
チル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニルシクロヘキシル）−α
−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例
３９、０．７８ｇ、１．７ミリモル）、およびベンズアルデヒド（０．１７ｍＬ
、０．１８ ｇ、１．７ミリモル）のジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液に、トリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７２ｇ、３．４ミリモル）を加え、混
合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）
および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残
渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＥｔＯΑｃで
溶離して精製し、表題化合物を得た（０．７７ｇ、８３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）
５４９（Ｍ＋１）。
【０３８１】 実施例４１ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［Ｎ−メチル（フェニルメチル
）アミノ］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［（フェニルメ
チル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンアセトアミド（実施例４０、６５０ｍｇ、１．２ミリモル）、およびホルムア
ルデヒド水溶液（３７％、０．４４ｍＬ、６．０ミリモル）のアセトニトリル（
２０ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４８ｍｇ、２．４ミリモ
ル）を加え、この混合物を室温で１５分間攪拌した。ｐＨが中性になるまで酢酸
を加え、ｐＨが中性を保つようにさらに酢酸を加えながら、混合物を室温で３０
分間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）およ
びジクロロメタンを加えた。層を分離して、水層をジクロロメタン（２×）で抽
出した。有機画分を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（６４４ｍｇ、９７％）。ｍ／
ｚ（ＥＳ＋）５６３（Ｍ＋１）。
【０３８２】 実施例４２ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−メチルアミノ−１−フェニルシ
クロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［Ｎ−メチル（フェニルメチル
）アミノ］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンアセトアミド（実施例４１、５８３ｍｇ、１．０４ミリモル）、塩
酸（１Ｍ、２ｍＬ）、および酢酸（２．５ｍＬ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中混
合物に、炭素担持水酸化パラジウム（２０％、１０ｍｇ）を加え、この混合物を
水素雰囲気の下（４０ｐｓｉ）１８時間振とうした。この混合物をグラスファイ
バーパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残
渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液（１０％）を加えた。層を分
離して、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機画分を合わせてブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカ
ゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ
／ＮＨ３（水性）（９５：５：０．５）で溶離して精製し、表題化合物を得た（
４１５ｍｇ、８４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７３（Ｍ＋１）。
【０３８３】 実施例４３ トランス−（ＲＳ）−Ｎ−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−フェニルシクロヘキシル
）−Ｎ−（フェニルメチル）グリシンメチルエステル トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［（フェニルメ
チル）アミノ］シクロヘキシル｝］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンアセトアミド（実施例４０、８４ｍｇ、０．１５ミリモル）、および炭酸カ
リウム（２０７ｍｇ、１．５ミリモル）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混
合物に、ブロモ酢酸メチル（２８μｌ、０．３１ミリモル）を加え、この混合物
を１００℃で一晩攪拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）中に
注ぎ、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラム
クロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ（８０：２０を０：１０
０に増加させた）で溶離して精製し、表題化合物を得た（１９ｍｇ、２０％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６２１（Ｍ＋１）。
【０３８４】 実施例４４ トランス−（ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ］−４−フェニルシ
クロヘキシル］グリシンメチルエステル 実施例４３の方法により、トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−メチ
ルアミノ−１−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル
）ベンゼンアセトアミド（実施例４２）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４５
（Ｍ＋１）。
【０３８５】 実施例４５ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセ
チルアミノ］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゼンアセトアミド 実施例３７の方法により、トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェ
ニルシクロヘキシル）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンアセトアミド（実施例３９）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４４（Ｍ＋
１）。
【０３８６】 実施例４６ トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−アミノメチル−１−フェニルシクロヘキシル
）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド塩
酸塩 トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−１−フェニルシクロヘキシル）−α
−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（記述３
１、１４６ｍｇ、０．３１ミリモル）のメタノール性アンモニア（２Ｍ、５ｍＬ
）溶液に、ラネーニッケル（２０ｍｇ）を加え、この混合物を水素雰囲気の下（
４０ｐｓｉ）２時間振とうした。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、
エタノールで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をメタノール（１．
５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ
（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注いだ。カートリッジをメタノール（４
×２ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶
離して精製した。溶媒を真空下で蒸発させて、この残渣をＥｔＯΑｃ／イソヘキ
サン（３：１，４ｍＬ）に溶解させ。塩化水素含有エーテル（１Ｍ、０．５ｍＬ
）を加え、固体を収集し、真空乾燥して、無色固体として表題化合物を得た（１
０１ｍｇ、６９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７３（Ｍ＋１）。
【０３８７】 実施例４７ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−１−フ
ェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセト
アミド塩酸塩 実施例４１の方法により、トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−アミノメチル−１
−フェニルシクロヘキシル）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル
）ベンゼンアセトアミド（実施例４６）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０１
（Ｍ＋１）。
【０３８８】 実施例４８ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）メチ
ル−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−アミノメチル−１−フェニルシクロヘキシル
）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド塩
酸塩（実施例４６、３５ｍｇ、０．０７ミリモル）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、
０．２６ミリモル）、およびヨウ化ナトリウム（５ｍｇ、０．０３ミリモル）の
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物に、１，５−ジブロモペンタン（９
μｌ、１６ｍｇ、０．０７ミリモル）を加え、この混合物を１００℃で１６時間
攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出
し、有機画分を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶
媒を真空下で蒸発させた。この残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸ
カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００
ｍｇ）上に注いだ。カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いで
メタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空
下で蒸発させ、この残渣をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９５：５：１）で溶離して精製し、無色固
体として表題化合物を得た（１０ｍｇ、２８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４１（Ｍ
＋１）。
【０３８９】 実施例４９ トランス−（ＲＳ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−
イル］−１−フェニル−Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル］プロピル｝シクロヘキシルアミン二塩酸塩 トランス−（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−α−メチル−３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例３４、１００ｍｇ、０．１６
ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ボラン／テトラヒドロフラ
ン／錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１ｍＬ、１ミリモル）を加え、この混合
物を室温で２時間、次いで還流下で１６時間攪拌した。この混合物を冷却し、メ
タノール（５ｍＬ）を徐々に加えた。この混合物を１０分加熱還流し、室温まで
冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。メタノール（５ｍＬ）を加え、溶媒を真空
下で蒸発させた。塩酸（１Ｍ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。この混
合物を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）で塩基性にし、酢酸エチル（２×２５ｍ
Ｌ）で抽出した。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（１２０：８
：１）で溶離して精製した。この残渣をエタノールに溶解させ、塩化水素含有エ
ーテル（１Ｍ）を加えた。溶媒を真空下で蒸発させて、無色固体として表題化合
物を得た（１９．５ｍｇ、１８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０７（Ｍ＋１）。
【０３９０】 実施例５０ （Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）−３
，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド （Ｓ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸（記
述４０、５００ｍｇ、１．７６ミリモル）、およびピリジン（２８４μＬ、３．
５２ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ビス（２−オキソ−３−
オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（６７２ｍｇ、２．６４ミリモル）を
加え、この混合物を室温で５分攪拌した。４−オキソ−１−フェニルシクロヘキ
シルアミン塩酸塩（記述１８、５００ｍｇ、２．６４ミリモル）を加え、混合物
を室温で４８時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸
発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによっ
て、イソヘキサン：ＥｔＯΑｃ（６５：３５）で溶離して精製した。この残渣を
プロパン−２−オール／水（５０：５０、２０ｍＬ）から２回結晶化させ、固体
を収集し、真空乾燥して、無色固体として表題化合物を得た（２００ｍｇ、３７
％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（１Ｈ，ｓ）、７
．７２（２Ｈ，ｓ）、７．２９（５Ｈ，ｍ）、５．７１（１Ｈ，ｓ）、３．７０
（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ，ｍ）、２．６４（１Ｈ，ｍ）
、２．４７〜２．０４（５Ｈ，ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、および１．５２（
３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）．ｅ．ｅ．［キラルＨＰＬＣにより判定（キラルセ
ルＯＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ ｉ．ｄ．；イソヘキサン／ＥｔＯＨ（９６：
４）；１ｍＬ／分；２１０ｎｍ］＞９９％。
【０３９１】 実施例５１ （Ｒ）−α−メチル−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）−３
，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド 実施例５０の方法により、（Ｒ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゼン酢酸（記述４１）および４−オキソ−１−フェニルシクロヘキ
シルアミン塩酸塩（記述１８）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．７２（２Ｈ，ｓ）、７．２９（５Ｈ，
ｍ）、５．７１（１Ｈ，ｓ）、３．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、２．８
１（１Ｈ，ｍ）、２．６４（１Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．０４（５Ｈ，ｍ）、１
．６０（１Ｈ，ｍ）、および１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）。ｅ．ｅ．
［キラルＨＰＬＣにより判定（キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ ｉ．
ｄ．；イソヘキサン／ＥｔＯＨ（９６：４）；１ｍＬ／分；２１０ｎｍ］＞９９
％。
【０３９２】 実施例５２ （ＲＳ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）−α−（２−プ
ロペニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド 実施例ｌの方法により、（ＲＳ）−α−（２−プロペニル）−３，５−ビス（
トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸（記述３５）、および４−オキソ−１−フェ
ニルシクロヘキシルアミン塩酸塩（記述１８）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．７３（２Ｈ，ｓ）、７
．３５〜７．２（５Ｈ，ｍ）、５．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．７５〜５．６
３（１Ｈ，ｍ）、５．１３〜５．０５（２Ｈ，ｍ）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
７，６Ｈｚ）、２．９０〜２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．５５（１Ｈ
，ｍ）、および２．５２〜２．３０（７Ｈ，ｍ）。
【０３９３】 実施例５３ （ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソシ
クロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド 実施例ｌの方法により、（ＲＳ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゼン酢酸（記述４）、および１−（２−フルオロフェニル）−４−
オキソシクロヘキシルアミン塩酸塩（記述１８０）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ
（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．６８（２Ｈ，ｓ）
、７．４０〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．１
４〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、５．９５（１Ｈ
，ｓ）、３．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、３．０８〜３．００（１Ｈ，
ｍ）、２．８６〜２．７８（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．２０（６Ｈ，ｍ）、お
よび１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）。
【０３９４】 実施例５４ （ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソシ
クロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド 実施例１の方法により、（ＲＳ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゼン酢酸（記述４）、および１−（３−フルオロフェニル）−４−
オキソシクロヘキシルアミン塩酸塩（記述１８１）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ
（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．７３（２Ｈ，ｓ）
、７．２９〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．０３（１Ｈ，ｍ）、６．９
７〜６．９４（２Ｈ，ｍ）、５．７８（１Ｈ，ｓ）、３．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ
７．０Ｈｚ）、２．８１〜２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．５７（１Ｈ，
ｍ）、２．４４〜２．２４（６Ｈ，ｍ）、および１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．
０Ｈｚ）。
【０３９５】 実施例５５ （ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソシ
クロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド 実施例ｌの方法により、（ＲＳ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゼン酢酸（記述４）、および１−（４−フルオロフェニル）−４−
オキソシクロヘキシルアミン塩酸塩（記述１８２）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．７１（２Ｈ，ｓ）
、７．２９〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、５．７
３（１Ｈ，ｓ）、３．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、２．８０〜２．７７
（１Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．２８（６Ｈ，
ｍ）、および１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）。
【０３９６】 実施例５６ （ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−オキソ−１−（２−ピリジル）シクロヘキ
シル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド ４−イソシアナト−４−（２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オン（記述１
８５、３２７ｍｇ、１．５１ミリモル）を塩酸（５Ｍ、５ｍＬ）に溶解させ、こ
の混合物を２４時間加熱還流した。さらに塩酸（５Ｍ、２ｍＬ）を加え、混合物
を２４時間加熱還流した。この混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。ト
ルエン（２×５ｍＬ）を加え、真空下で蒸発させ、この残渣をジクロロメタン（
１０ｍＬ）に懸濁させた。（ＲＳ）−α−メチル−３，５ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゼンアセチルクロリド［ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、（ＲＳ）
−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸（記述４、４
３０ｍｇ、１．５ミリモル）、塩化オキサリル（０．６５ｍＬ、７．４５ミリモ
ル）およびジメチルホルムアミド（２滴）から、引き続き溶媒を真空下で蒸発さ
せて調製した］のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液、次いでピリジン（１ｍＬ）
を加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液（１０％、
５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機
画分を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣
をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９７．５：２．５：０．２５）で溶離して精製し、
表題化合物を得た（１４０ｍｇ、２０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５９（Ｍ＋１）
。
【０３９７】 実施例５７ α，α−ジメチル−Ｎ−［４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル］−３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド α，α−ジメチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸（記述
６、１０ｇ、３３．３ミリモル）、およびジメチルホルムアミド（１滴）のジク
ロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（５．８ｍＬ、６６．６ミリ
モル）を徐々に加え、この混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸
発させ、この残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、４−オキソ−１−
フェニルシクロヘキシルアミン塩酸塩（記述１８、８．２ｇ、４３．４ミリモル
）およびピリジン（５．７ｍＬ、６６．３ミリモル）のジクロロメタン（１００
ｍＬ）溶液に徐々に加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで塩酸（
２Ｍ、１００ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した
。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この
残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサ
ン：ＥｔＯΑｃ（７５：２５）で溶離して精製し、無色固体として表題化合物を
得た（６．５ｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．
８３（１Ｈ，ｓ）、７．７７（２Ｈ，ｓ）、７．３５〜７．２６（５Ｈ，ｍ）、
５．４４（１Ｈ，ｓ）、２．７０〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．３０
（６Ｈ，ｍ）、および１．６２（６Ｈ，ｓ）。
【０３９８】 実施例５８ （１Ｒ＊，３Ｓ＊）−α，α−ジメチル−Ｎ−［３−フルオロ−４−オキソ−
１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
アセトアミド １−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２
．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１．８３ｇ、５．３４ミリモ
ル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液に、（ＲＳ）−α，α−ジメチル−Ｎ
−｛１−フェニル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサ−３−エ
ニル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（記述２０
４、１．０ｇ、１．７８ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液をシリン
ジポンプによって１時間をかけて加え、この混合物を室温で３０分間攪拌した。
溶媒を真空下で蒸発させ、この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマト
グラフィによって、イソヘキサン：ＥｔＯΑｃ（７５：２５を７０：３０に増加
させた）で溶離して精製し、無色の泡として表題化合物を得た（０．７５ｇ、８
３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（１Ｈ，ｓ）、
７．７７（２Ｈ，ｓ）、７．３４〜７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．１８
（２Ｈ，ｍ）、５．５３（１Ｈ，ｓ）、４．９４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ ４７．７，
６．３Ｈｚ）、３．４６〜３．４０（１Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．７２（１Ｈ，
ｍ）、２．５４〜２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．２７（２Ｈ，ｍ）、２
．１７〜２．０９（１Ｈ，ｍ）、および１．６６（６Ｈ，ｄ，Ｊ １１．０Ｈｚ
）。
【０３９９】 実施例５９ シス−（ＲＳ）−およびトランス−（ＲＳ）−α，α−ジメチル−Ｎ−（３−
ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンゼンアセトアミド （ＲＳ）−α，α−ジメチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［（トリメチルシリ
ル）オキシ］シクロヘキサ−３−エニル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル
）ベンゼンアセトアミド（記述２０４、１．８１ｇ、３．３３ミリモル）、およ
び４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４８７ｍｇ、４．１６ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中混合物に、四酸化オスミウ
ム（ｔ−ブタノール中２．５％、０．２５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２
４時間攪拌した。さらに４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１００ｍｇ）お
よびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。さ
らに四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中２．５％、０．２５ｍＬ）を加え、混
合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、トルエン（２×３０ｍ
Ｌ）を加え、真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラム
クロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ（７０：３０を５０：５
０に増加させた）で溶離して精製した。この残渣をさらにシリカゲル上のフラッ
シュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯΑｃ（８５：１５
）で溶離して精製し、ジアステレオ異性体の４：１混合物として、表題化合物を
得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３主要ジアステレオ異性体）δ７
．８５（１Ｈ，ｓ）、７．７８（２Ｈ，ｓ）、７．３５〜７．１５（５Ｈ，ｍ）
、５．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １２，６．５Ｈｚ
）、３．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．１５〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、３．０５
〜２．９５（１Ｈ，ｍ）、２．５８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １３Ｈｚ）、２．４
５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １４，５．５Ｈｚ）、２．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １４，
４．６Ｈｚ）、１．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．５，１２．５Ｈｚ）、１．６
４（３Ｈ，ｓ）、および１．６３（３Ｈ，ｓ）。
【０４００】 以下の化合物を、適当なケトンを（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−オキソ−
１−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
アセトアミドに、および適当なアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸１，
１−ジメチルエチルに置き換えて、実施例３３の方法により、引き続きシリカゲ
ル上のクロマトグラフィによって、ジアステレオ異性体を分離して調製した。
【０４０１】
【表２】 １４−（１−メチルエチル）ピペリジン：ＷＯ９９０８６９９ ２１−（１−メチルエチル）ピペラジノン：ＤＥ２５１９４００ ３５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピ
ラジン：ＷＯ９９３７６４５
【０４０２】 以下の化合物を、（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−オキソ−１−（２−ピリ
ジル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセト
アミド（実施例５６）、および２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（
記述８６）から、実施例３３の方法によって調製し、続いてシリカゲル上の分取
ＨＰＬＣによって、ジアステレオ異性体を分離して調製した。
【０４０３】
【表３】
【０４０４】 実施例１６１ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼンアセトアミド （ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）−
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例３、３．５
ｇ、７．６ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）溶液に、エタノ
ールアミン（４７１μＬ、７．８ミリモル）を加え、この混合物を室温で１５分
間攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム（３．３ｇ、１５．６ミリモル）を加え、混合物を室温で６０時間攪拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、
混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をエタノール（３０
ｍＬ）に溶解させ、塩化水素含有エーテル（１Ｍ、２０ｍＬ）を加え、この混合
物を室温で１０分間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、エタノール（２０ｍＬ
）を加え、真空下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を１
時間加熱還流した。この混合物を４℃に冷却し、１６時間エージングさせた。固
体を収集し、酢酸エチルで洗浄し、８０℃で２時間真空乾燥して、無色固体とし
て表題化合物を得た（１．６ｇ、４０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０３（Ｍ＋１）
。
【０４０５】 実施例１６２ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（３−フルオロ−１，２，５，
６−テトラヒドロ−４−メチルピリド−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシ
ル］−３，５−ビス（トリフルオロメチルベンゼンアセトアミド、 シス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（３−フルオロ−１，２，５，６−
テトラヒドロ−４−メチルピリド−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］
−３，５−ビス（トリフルオロメチルベンゼンアセトアミド、および （２Ｒ＊，４’Ｒ＊）−トランス−、（２Ｓ＊，４’Ｒ＊）−トランス−、（
２Ｒ＊，４’Ｒ＊）−シス−、および（２Ｓ＊，４’Ｒ＊）−シス−α−メチル
−Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロ−４−メチルピペリジン−１−イル）−１−
フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセ
トアミド （ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−４−メチルピペリジン塩酸塩（記述６０、６
７ｍｇ、０．４４ミリモル）、（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−オキソ−１−
フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセ
トアミド（実施例３、１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）、およびトリエチルアミ
ン（１１０ｍＬ、０．８８ミリモル）のジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液に、ト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、０．６６ミリモル）を加え
、この混合物を室温で７２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍ
Ｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機画分をＳＣＸ
カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００
ｍｇ）上に注いだ。カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いで
メタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空
下で蒸発させ、この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィに
よって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９５：５：１）で溶離して
精製し、以下のものを得た。トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（３
−フルオロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−メチルピリド−１−イル）−
１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチルベンゼンア
セトアミド（１６ｍｇ、７％）１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１
．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ）、１．３５〜２．０５（９Ｈ，ｍ）、１．
６３（３Ｈ，ｓ）、２．３６〜２．６３（４Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．７８（１
Ｈ，ｍ）、２．９５〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２
Ｈｚ）、７．１２〜７．３９（５Ｈ，ｍ）、７．７９（２Ｈ，ｓ）、および７．
８１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５７（Ｍ＋１）；シス−（ＲＳ）−α−
メチル−Ｎ−［４−（３−フルオロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルピリド−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチルベンゼンアセトアミド（１２ｍｇ，５％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２２〜１．２８（１Ｈ，ｍ）、１．４４（３Ｈ，ｄ
，Ｊ ６．８Ｈｚ）、１．４３〜１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．６２（３Ｈ，ｓ）
、１．７２〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、２．００〜２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．４
２〜２．６１（５Ｈ，ｍ）、２．９１〜３．００（２Ｈ，ｍ）、４．０２（１Ｈ
，ｑ，Ｊ ６．８Ｈｚ）、７．１２〜７．２８（５Ｈ，ｍ）、７．９４（２Ｈ，
ｓ）、および８．１４（１Ｈ，ｓ）；。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５７（Ｍ＋１）；ジ
アステレオ異性体の混合物として（２Ｒ＊，４’Ｒ＊）−トランス−、（２Ｓ＊ ，４’Ｒ＊）−トランス−、（２Ｒ＊，４’Ｒ＊）−シス−、および（２Ｓ＊，
４’Ｒ＊）−シス−α−メチル−Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロ−４−メチル
ピペリジン−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリ
フルオロメチルベンゼンアセトアミド（１３ｍｇ，５％）；１Ｈ ＮＭＲ（３６
０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、１．４５（
３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８Ｈｚ）、１．５３〜１．８３（６Ｈ，ｍ）、１．８４〜１
．９８（２Ｈ，ｍ）、２．０９〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．５１（
２Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．９２（３Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．０３（１Ｈ，ｍ
）、３．８９および４．０９（合計１Ｈ，各ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ）｝、７．１３
〜７．３６（５Ｈ，ｍ）、および７．８０〜８．１８（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ＋）５７７（Ｍ＋１）。
【０４０６】 実施例１６３ シス−（ＲＳ）−およびトランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−
ヒドロキシメチル−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェ
ニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトア
ミド ２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸１，１−ジメ
チルエチル（記述６９、１．５ｇ、６．５７ミリモル）を塩化水素含有メタノー
ル（１Ｍ、４００ｍＬ）に溶解させ、この混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を
真空下で蒸発させた。この残渣の一部（１５０ｍｇ、０．８７ミリモル）を乾燥
ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解させ、（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−オ
キソ−１−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンアセトアミド（実施例３、４９０ｍｇ、１．０４ミリモル）、およびトリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７９ｍｇ、１．７４ミリモル）を加えた
。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍ
Ｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機画分をＳＣＸ
カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００
ｍｇ）上に注いだ。カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いで
メタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空
下で蒸発させ、この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィに
よって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９５：５：１）で溶離して
精製し、表題化合物を得た（４５ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１４（３Ｈ，ｍ）、１．３７〜１．４６（４Ｈ，ｍ）、１
．７３〜１．８８（４Ｈ，ｍ）、１．９２〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．３６〜
２．５３（４Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．８８
（１Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．２８（３Ｈ，ｓ）、３．３０〜３．６３（６Ｈ，
ｍ）３．７４〜４．０１（１Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．４８（５Ｈ，ｍ）、およ
び７．７３〜７．９５（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０１（Ｍ＋１）。
【０４０７】 実施例１６４ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−（｛Ｎ−［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］−（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝アセチルアミノ
）−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンアセトアミド Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−（１，１−ジメチル
エチル）グリシン（記述１５９、９２ｍｇ、０．４ミリモル）、トランス−（Ｒ
Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニルシクロヘキシル）−α−メチル−３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例３９、１５０ｍｇ
、０．３３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ、１ミ
リモル）、およびトリエチルアミン（２３０μＬ、１．６５ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン（５ｍＬ）中の混合物に、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（１１０ｍｇ、０．５７ミリモル）を加え、この混
合物を室温で１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を
加え、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてブ
ラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣
をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ
／ＮＨ３（水性）（２００：８：１）で溶離して精製し、無色の泡として表題化
合物を得た（２２０ｍｇ、９９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６７２（Ｍ＋１）。
【０４０８】 実施例１６５ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−｛［（１，１−ジメチルエチル
）アミノ］アセチルアミノ｝−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（
トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−（｛Ｎ−［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］−（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝アセチルアミノ
）−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンアセトアミド（実施例１６４）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフ
ルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空
下で蒸発させ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）でｐＨを１２．０に調整し、混
合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッ
シュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性
）（１２０：８：１）で溶離して精製し、無色の泡として表題化合物を得た（１
１３ｍｇ、６０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７２（Ｍ＋１）。
【０４０９】 実施例１６６ トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−［（２−クロロエトキシ）カルボニルアミノ
］−１−フェニルシクロヘキシル）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニルシクロヘキシル）−α
−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例
３９、６３０ｍｇ、１．３８ミリモル）、およびトリエチルアミン（７７０μＬ
、５．５ミリモル）の攪拌、冷却した（０℃）ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液
に、クロロギ酸２−クロロエチル（２５３μＬ、２．４５ミリモル）を加え、こ
の混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌した。さらにクロロギ酸２−
クロロエチル（３０μＬ、０．３ミリモル）を加え、混合物を室温で１０分間攪
拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物をジクロロ
メタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフ
ラッシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ（７５：
２５を０：１００に増加させた）で溶離して精製し、無色固体として表題化合物
を得た（５３７ｍｇ、６９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６５（Ｍ＋１）。
【０４１０】 実施例１６７ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル
）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−［（２−クロロエトキシ）カルボニルアミノ
］−１−フェニルシクロヘキシル）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゼンアセトアミド（実施例１６６、５３０ｍｇ、０．９４ミリモル
）の攪拌、冷却した（０℃）ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、水素化ナ
トリウム（鉱油中６０％分散液、８０ｍｇ、２．０ミリモル）を加え、この混合
物を室温で２０時間攪拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エ
チル（３×１００ｍＬ）で抽出した、有機画分を合わせて水（３×５０ｍＬ）お
よびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空下で蒸発させた。こ
の残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＥｔＯΑ
ｃで溶離して精製し、無色の泡として表題化合物を得た（３７１ｍｇ、７５％）
。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２９（Ｍ＋１）。
【０４１１】 実施例１６８ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
エチルアミノ）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−フェニルシ
クロヘキシル］グリシンメチルエステル（実施例４４、３５ｍｇ、０．０６４ミ
リモル）のテトラヒドロフラン／トルエン（３：１、４ｍＬ）溶液に、水素化ホ
ウ素リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．１ｍＬ、０．２ミリモル）を加
え、この混合物を５０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）
中に注ぎ、塩酸（２Ｍ）で酸性にし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。
有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で
蒸発させた。この残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸカートリ
ッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上
に注いだ。カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノー
ル性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空下で蒸発
させ、この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９５：５：０．５）で溶離して精製
し、表題化合物を得た（１２．５ｍｇ、３８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１７（Ｍ
＋１）。
【０４１２】 実施例１６９ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−ヒドロオキシピペリジン
−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−オキソピペリジン−１−
イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼンアセトアミド（実施例３８、５０ｍｇ、０．０９２ミリモル）のエタノ
ール（３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ、０．０９２ミリモル
）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（０．５ｍＬ）で注意深く急冷し、炭酸ナトリウム水溶液（１０％、
１０ｍＬ）で塩基性にし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を
合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた
。この残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａ
ｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注いだ。
カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール性アンモ
ニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、この
残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９５：５：０．５）で溶離して精製し、表題化
合物を得た（２５ｍｇ、５０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４３（Ｍ＋１）。
【０４１３】 実施例１７０ （２Ｒ＊，４’Ｒ＊）−トランス−、および（２Ｓ＊，４’Ｒ＊）−トランス
−α−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−３−オキソピペリジン−１−イル）−
１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
アセトアミド トランス−（２Ｒ＊，３’Ｒ＊，４’Ｓ＊）−およびトランス−（２Ｓ＊，３
’Ｒ＊，４’Ｓ＊）−α−メチル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−４−メチルピ
ペリジン−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（ジアステレオ異性体の混合物、実施例７
５、３０ｍｇ、０．０５３ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、１，
１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨード
キソール−３（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）を加え、この混合
物を室温で２０分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０％、１ｍＬ）
を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍ
Ｌ）を加え、層を分離した。有機画分をＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂ
ｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）。カートリッジをメタノー
ル（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ
）溶離して精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、この残渣をシリカゲル上の分取
薄層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９
０：１０：１）で溶離して精製し、表題化合物を得た（４ｍｇ、１３％）。ｍ／
ｚ（ＥＳ＋）５５５（Ｍ＋１）。
【０４１４】 実施例１７１ トランス−（３Ｒ，２’Ｒ）−３−メチル−１−［４−（｛１−オキソ−２−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−フ
ェニルシクロヘキシル］−３−ピペリジンカルボン酸 トランス−（３Ｒ，２’Ｒ）−３−メチル−１−［４−（｛１−オキソ−２−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−フ
ェニルシクロヘキシル］−３−ピペリジンカルボン酸エチル（実施例７３、５０
ｍｇ、０．０８ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水
溶液（４Ｍ、１ｍＬ、４ミリモル）を加え、この混合物を６０℃で１８時間攪拌
した。この混合物を冷却し、酢酸（２５２μＬ、４．４ミリモル）を加え、溶媒
を真空下で蒸発させた。トルエンを加え、真空下で蒸発させた。水およびジクロ
ロメタンを加え、層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下
で蒸発させて、無色固体として表題化合物を得た（４０ｍｇ、８６％）。ｍ／ｚ
（ＥＳ＋）５８４（Ｍ＋１）。
【０４１５】 実施例１７２ トランス−（ＲＳ）−４−メチル−１−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−フェニルシ
クロヘキシル］ピペリジン−４−カルボン酸 トランス−（ＲＳ）−４−メチル−１−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−フェニルシ
クロヘキシル］ピペリジン−４−カルボン酸フェニルメチル（実施例７２、６ｍ
ｇ、９μモル）のメタノール溶液に、炭素担持パラジウム（５％、１ｍｇ）を加
え、この混合物を水素雰囲気の下（５０ｐｓｉ）一晩振とうした。この混合物を
グラスファイバーパッドでろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得
た（６ｍｇ、１００％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８５（Ｍ＋１）。
【０４１６】 実施例１７３ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザ
スピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−オキソピペリジン−１−
イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼンアセトアミド（実施例３８、４．５ｇ、８．３ミリモル）、エチレング
リコール（２ｍＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（１．７４ｇ、９．１３ミ
リモル）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の混合物を６５℃で１時間加熱し
た。この混合物を冷却し、炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）中に注ぎ
、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシ
ュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）
（９５：５：０．５）で溶離して精製し、この残渣をイソプロパノール（６０ｍ
Ｌ）から再結晶させて、表題化合物を得た（１．２ｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ
（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．６５（２Ｈ，ｓ）
、７．３９〜７．２３（５Ｈ，ｍ）、５．４７（１Ｈ，ｓ）、３．９１（４Ｈ，
ｓ）、３．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ）、２．６８〜２．３８（７Ｈ，ｍ）、
２．１７〜２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６４（６Ｈ，ｍ）、１．４８
〜３６（２Ｈ，ｍ）、および１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）５８５（Ｍ＋１）。
【０４１７】 実施例１７４ トランス−（２Ｒ＊，５’Ｒ＊）−、およびトランス−（２Ｓ＊，５’Ｒ＊）
−α−メチル−Ｎ−［４−（２−オキサ−６，７−ジオキソ−８−アザスピロ［
４．５］デカン−８−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（
トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（２Ｒ＊，５’Ｒ＊，６’Ｒ＊）−およびトランス−（２Ｓ＊，５
’Ｒ＊，６’Ｒ＊）−α−メチル−Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ２−オキサ−８
−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（ジアステレオ異性
体の混合物、実施例１０６、３２ｍｇ、０．０５３ミリモル）のジクロロメタン
（２ｍＬ）溶液に、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１１ｍｇ、０．０８
ミリモル）および４Åの分子ふるいを加え、この混合物を室温で１０分間攪拌し
た。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．９ｍｇ、０．００２７ミ
リモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物をセライト（商標
）でろ過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、亜硫酸水素ナトリウム水溶
液（１０％、１０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（５％、１０ｍＬ）およびブラインで洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲ
ル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／
ＮＨ３（水性）（９５：５：０．５）で溶離して精製し、引き続き分取ＨＰＬＣ
（ΑＢＺ＋ｐｌｕｓ、２５０×内径２１．０ｍｍ；０．１％ＴＦΑ−Ｈ２Ｏ／４
０％ＭｅＣＮ；２０ｍＬ／ｍｉｎ；２１０ｎｍ； ５０ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ溶液
のインジェクション２５μｌ）を実施して、表題化合物を得た（３ｍｇ、９％）
。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１１（Ｍ＋１）。
【０４１８】 実施例１７５ トランス−（２Ｒ＊，５’Ｒ＊）−、およびトランス−（２Ｓ＊，５’Ｒ＊）
−α−メチル−Ｎ−［４−（２−オキサ−６−オキソ−８−アザスピロ［４．５
］デカン−８−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンアセトアミド 実施例１７４の方法により、トランス−（２Ｒ＊，５’Ｒ＊，６’Ｓ＊）−、
およびトランス−（２Ｓ＊，５’Ｒ＊，６’Ｓ＊）−α−メチル−Ｎ−［４−（
６−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−
１−フェニルシクロヘキシル］−３，５ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンア
セトアミド（ジアステレオ異性体の混合物、実施例１０８）から調製した。ｍ／
ｚ（ＥＳ＋）５９７（Ｍ＋１）。
【０４１９】 実施例１７６ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２−オキサ−４−オキソ−８
−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド塩酸塩 （２Ｒ＊，４’Ｒ＊）−トランス−、および（２Ｓ＊，４’Ｒ＊）−トランス
−α−メチル−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４
．５］デカン−８イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（ジアステレオ異性体の混合物、実施例
１０４、５０ｍｇ、０．０８３ミリモル）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に、
１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−ｌ，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨ
ードキソール−３（１Ｈ）−オン（３７ｍｇ、０．０８３ミリモル）を加え、こ
の混合物を室温で１５分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０％、１
ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（２ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ
Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注いだ。カートリ
ッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール性アンモニア（２
Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、この残渣をシ
リカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、この残渣をジエチルエーテル
（５ｍＬ）に懸濁させ、塩化水素含有エーテル（１Ｍ、０．１ｍＬ）で処理した
。固体を収集し、真空乾燥して、表題化合物を得た（１０ｍｇ、２０％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８Ｈｚ
）、１．３５〜１．４６（４Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．５８（３Ｈ，ｍ）、１．
６８〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．９４（３Ｈ，ｍ）、２．１７〜２
．２２（２Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．３９（１Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．６４（
１Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．８６（３Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ ６．
８Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｓ）、４．０１（１Ｈ，ｓ）、７．１２〜７．４４
（５Ｈ，ｍ）、７．７７（２Ｈ，ｓ）、および７．７９（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）５９７（Ｍ＋１）。
【０４２０】 実施例１７７ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（１−オキサ−９−アザスピロ
［５．５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（１−オキサ−９−アザスピロ
［５．５］ウンデカ−３−エン−９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例１２３、２
０ｍｇ、０．０３ミリモル）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウ
ム（８ｍｇ）を加え、この混合物を酸素雰囲気下（１気圧）で３時間攪拌した。
混合物をグラスファイバーパッドでろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化
合物を得た（１５ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．６７（２Ｈ，ｓ）、７．４０〜７．２１（５Ｈ，
ｍ）、３．６５〜３．５５（３Ｈ，ｓ）、２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．６Ｈ
ｚ）、２．７０（５Ｈ，ｍ）、２．１２〜２．０２（２Ｈ，ｍ）、１．９２（４
Ｈ，ｄ，Ｊ １３．３Ｈｚ）、１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４２（９
Ｈ，ｍ）、および１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９７
（Ｍ＋１）。
【０４２１】 実施例１７８ トランス−（２Ｒ＊，３’Ｒ＊）−、およびトランス−（２Ｒ＊，３’Ｓ＊）
−α−メチル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−１−オキサ−９−アザスピロ［５
．５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド、 ならびに、 トランス−（２Ｒ＊，４’Ｒ＊）−、およびトランス−（２Ｒ＊，４’Ｓ＊）
−α−メチル−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−１−オキサ−９−アザスピロ［５
．５］ウンデカン９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（
トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド 記述１３３の方法により、トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（１
−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン−９−イル）−１−フ
ェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセト
アミド（実施例１２３）から調製して、以下のものを得た。ジアステレオ異性体
の混合物として、トランス−（２Ｒ＊，３’Ｒ＊）−、およびトランス−（２Ｒ＊ ，３’Ｓ＊）−α−メチル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−１−オキサ−９−
アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］
−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド；１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．６４（２Ｈ，ｓ）、
７．４０〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．２６
〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、５．６０（１Ｈ，ｓ）、３．７１〜３．６５（２Ｈ，
ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ）、３．４３〜３．３８（１Ｈ，ｍ）、
２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．４Ｈｚ）、２．６２〜２．３８（５Ｈ，ｍ）、
２．１５〜２．０７（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．８０（６Ｈ，ｍ）、１．７０
〜１．５９（４Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．３５（３Ｈ，ｍ）、および１．４１（
３Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１３（Ｍ＋１）；およびトランス
−（２Ｒ＊，４’Ｒ＊）−およびトランス−（２Ｒ＊，４’Ｓ＊）−α−メチル
−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデ
カン−９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゼンアセトアミド；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．６４（２Ｈ，ｓ）、７．３９〜７．２３（５Ｈ，
ｍ）、５．７５（１Ｈ，ｓ）、３．９７〜３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．８１〜３
．７６（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．４５（２Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．６２（
６Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．０９（３Ｈ，ｍ
）、１．９７〜１．７８（７Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．４１（３Ｈ，ｍ）、１．
４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ）、および１．３４〜１．２６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／
ｚ（ＥＳ＋）６１３（Ｍ＋１）。
【０４２２】 実施例１７９ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（１−オキサ−３−オキサ−９
−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル
］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド 記述１２０の方法により、トランス−（２Ｒ＊，３’Ｒ＊）−、およびトラン
ス−（２Ｒ＊，３’Ｓ＊）−α−メチル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−１−オ
キサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニルシクロ
ヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施
例１７８）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７
５（１Ｈ，ｓ）、７．６５（２Ｈ，ｓ）、７．４０〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７
．３３〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、５．４８（
１Ｈ，ｓ）、３．５２〜３．４７（２Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．６４（１Ｈ，ｍ
）、２．６１〜２．３８（７Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．
８６〜１．３８（１２Ｈ，ｍ）、および１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ）。ｍ
／ｚ（ＥＳ＋）６１１（Ｍ＋１）。
【０４２３】 実施例１８０ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（フェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゼンアセトアミド （ＲＳ）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸（
記述４、３．７７ｇ、１３．２ミリモル）、およびジメチルホルムアミド（１滴
）の攪拌、冷却した（０℃）ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリ
ル（２．３ｍＬ、２６．４ミリモル）を徐々に加えた、この混合物を放置して室
温まで温め、１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、この残渣をジクロロメ
タン（２０ｍＬ）に溶解させて、トランス−４−［４−（フェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシルアミン（記述１８８、３．０
７ｇ、８．８ミリモル）およびトリエチルアミン（６．１ｍＬ、４４ミリモル）
の攪拌、冷却した（０℃）ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に加えた。この混合
物を室温で１８時間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄
した。有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣
をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離して精製し、淡褐色固体として表題化合物を得た（
４．４ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（
１Ｈ，ｓ）、７．６５（２Ｈ，ｓ）、７．３４〜７．２０（１０Ｈ，ｍ）、５．
４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、３．４６（
２Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．３７（１０Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．２２（１Ｈ，
ｍ）、２．１６〜２．０７（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．５５（３Ｈ，ｍ）、１
．５０〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、および１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ）
。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１８。
【０４２４】 実施例１８１ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）−１
−フェニルシクロヘキサシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
アセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（フェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例１８０、４ｇ、６．４８ミリモル）
の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、炭素担持水酸化パラジウム（５％、０．５ｇ
）を加え、この混合物を水素雰囲気の下（５０ｐｓｉ）２４時間振とうした。こ
の混合物をＨｙｆｌｏ（商標）でろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、無色の泡
として表題化合物を得た（１．５ｇ、４４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２８（Ｍ＋
１）。
【０４２５】 実施例１８２ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イル）−１
−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンア
セトアミド（実施例１８１、５０ｍｇ、０．０９５ミリモル）、およびホルムア
ルデヒド（２ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭素担持水酸化パラジウ
ム（５％、５０ｍｇ）を加え、この混合物を水素雰囲気の下（５０ｐｓｉ）２４
時間振とうした。この混合物をＨｙｆｌｏ（商標）でろ過し、ろ液をＳＣＸカー
トリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ
）上に注いだ。カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）、次いでメタノール性
アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空下で蒸発させ
て、淡褐色固体として表題化合物を得た（４２ｍｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．６６（２Ｈ，ｓ）、
７．３８〜７．２１（５Ｈ，ｍ）、５．４６（１Ｈ，ｓ）、３．５１（１Ｈ，ｑ
，Ｊ ７．０Ｈｚ）、２．６１〜２．２７（１０Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ
）、２．１６〜２．０７（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．
４９〜１．３７（１Ｈ，ｍ）、および１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ）。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４２（Ｍ＋１）。
【０４２６】 実施例１８３ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（１−メチルエチル）ピ
ペラジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イル）−１
−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンア
セトアミド（実施例１８１、５０ｍｇ、０．０９５ミリモル）、およびアセトン
（３５μｌ、０．２５ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．０９５ミリモル）および塩化亜鉛（６．５ｍｇ
、０．０４７５ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中混合物を加え、この混合物
を室温で１８時間攪拌した。この混合物をＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ
Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注いだ。カートリッ
ジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール性アンモニア（２Ｍ
、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、無色固体として
表題化合物を得た（５０ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．６５（２Ｈ，ｓ）、７．３８〜７．２１（
５Ｈ，ｍ）、５．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈ
ｚ）、２．６１〜２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．４５（８Ｈ，ｍ）、２
．３０〜２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．０９（２Ｈ，ｍ）、１．５１〜
１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、および１．０
３（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７０（Ｍ＋１）。
【０４２７】 以下の化合物を、トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（ピペラジン
−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゼンアセトアミド（実施例１８１）から、実施例１８３の方法により
、適当なケトンまたはアルデヒドをアセトンの代わりに使用して調製した。
【０４２８】
【表４】
【０４２９】 実施例１８６ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１−ピペラジニ
ル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［（２−｛［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−１−フェニルシクロヘキ
シル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例３
３、４００ｍｇ、０．６６ミリモル）、およびトリエチルアミン（３６８μＬ、
２．６ミリモル）の攪拌、冷却した（０℃）ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に
、ブロモアセチルブロミド（１０４μＬ、１．２ミリモル）を滴下し、この混合
物を０℃で３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）およ
び水（２５ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した
。有機画分を合わせてクエン酸水溶液（１０％、２５ｍＬ）および飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下
で蒸発させた。この残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却
し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、
次いで溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶
解させ、トリエチルアミン（６ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した
。溶媒を真空下で蒸発させ、水（２５ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液（
４Ｍ）でｐＨを１２に調整した。この混合物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）
で抽出し、有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒
を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９０：８：１）で
溶離して精製し、白まがいの固体として表題化合物を得た（２６２ｍｇ、７３％
）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４２（Ｍ＋１）。
【０４３０】 実施例１８７ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−２−オキソ−１
−ピペラジニル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１−ピペラジニ
ル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンアセトアミド（実施例１８６、１５ｍｇ、０．０３ミリモル）のギ酸（１
ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３８％、２２μＬ、０．３ミリモル）
を加え、この混合物を７０℃で１時間攪拌した。この混合物を冷却し、溶媒を真
空下で蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物をジクロ
ロメタン（３×１ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてＳＣＸカートリッジ（
Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注い
だ。カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール性ア
ンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）溶離して精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、こ
の残渣をシリカ上のクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ （水性）（１２０：８：１）で溶離して精製し、無色のガラスとして表題化合
物を得た（５ｍｇ、３０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５６（Ｍ＋１）。
【０４３１】 実施例１８８ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（１−メチルエチル）−
２−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１−ピペラジニ
ル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンアセトアミド（実施例１８６、１０ｍｇ、０．０２ミリモル）、およびア
セトン（８μＬ、０．１１ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液
に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．１ミリモル）を加
え、この混合物を室温で１９時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２
ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×１ｍＬ）で抽出した。有機画分を
合わせてＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１
０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注いだ。カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で
洗浄し、次いでメタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製し
た。溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（１０．２ｍｇ、８７％）。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５
Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、１．４６〜１．５６（２Ｈ，
ｍ）、１．６０〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．９６（２Ｈ，ｍ）、２
．６２〜２．６９（３Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．８１（１Ｈ，ｍ）、３．００〜
３．０４（２Ｈ，ｍ）、３．０９〜３．１６（３Ｈ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｑ
，Ｊ ７．０Ｈｚ）、４．４４〜４．４６（１Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．１８（
１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．４６（２Ｈ，ｍ
）、７．７２（２Ｈ，ｓ）、および７．７８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５
８４（Ｍ＋１）。
【０４３２】 以下の化合物を、トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ
−１−ピペラジニル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例１８６）から、実施例１８８の方
法により、適当なケトンまたはアルデヒドをアセトンの代わりに使用して調製し
た。
【０４３３】
【表５】
【０４３４】 実施例１９４ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−４−フェニル−
１−ピペラジニル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１−ピペラジニ
ル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンアセトアミド（実施例１８６、５０ｍｇ、０．０９ミリモル）、ヨードベ
ンゼン（１５μＬ、０．１４ミリモル）、およびｔ−ブトキシドナトリウム（１
２ｍｇ、０．１３ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中脱気混合物に、（ｌＲ）−
［，１１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン（
２．８ｍｇ、０．００４５ミリモル）、およびトリス［（１，２−η）−１，５
−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］パラジウム（４．１ｍｇ、０
．００４５ミリモル）を加えた。この混合物に窒素を通気して脱気し、８０℃で
４時間攪拌した。さらに（ｌＲ）−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジ
イルビス［ジフェニルホスフィン（４．０ｍｇ）およびトリス［（ｌ，２−η）
−ｌ，５−ジフェニル−ｌ，４−ペンタジエン−３−オン］パラジウム（４．１
ｍｇ、０．００４５ミリモル）を加え、この混合物を８０℃で６０時間攪拌した
。さらにヨードベンゼン（３０μＬ、０．２８ミリモル）、ｔ−ブトキシドナト
リウム（２４ｍｇ、０．２６ミリモル）、（１Ｒ）−［１，１’−ビナフタレン
］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン（４．０ｍｇ）およびトリス
［（１，２−η）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］パ
ラジウム（４．１ｍｇ、０．００４５ミリモル）を加え、この混合物にアルゴン
を通気して脱気し、８０℃で２０時間攪拌した。この混合物を冷却し、ブライン
（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽
出した。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を
真空下で蒸発させた。この残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸ
カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００
ｍｇ）上に注いだ。カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いで
メタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空
下で蒸発させ、この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィに
よって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶離して精製し、次いでシリカ
ゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：
２）で溶離して精製し、無色のガムとして表題化合物を得た（９．１ｍｇ、１６
％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１８（Ｍ＋１）。
【０４３５】 実施例１９５ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ
］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［（２−｛［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−１−フェニルシクロヘキ
シル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例３
３、１８０ｍｇ、０．３ミリモル）の攪拌、冷却した（０℃）ジクロロメタン（
１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、この混合物を０℃で１
０分間、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、水酸化ナトリウム水
溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）を加えた。この混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ
）で抽出し、有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発さ
せて、無色ガラスとして表題化合物を得た（１５７ｍｇ、１００％）。ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）５０２（Ｍ＋１）。
【０４３６】 実施例１９６ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（３，３−ジメチル−２−オキ
ソ−１−ピペラジニル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ
］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンアセトアミド（実施例１９５、１５０ｍｇ、０．３ミリモル）、アセトン（
４４μＬ、０．６ミリモル）、クロロホルム（２９μＬ、０．３６ミリモル）、
およびベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（２．７ｍｇ、０．０１２ミリ
モル）の攪拌、冷却した（５℃）ジクロロメタン（２ｍＬ）中の混合物に、水酸
化ナトリウム水溶液（４７％、１１１μＬ、１．３ミリモル）を加え、この混合
物を５℃で２０時間攪拌した。さらに、アセトン（４４０μＬ、６．０ミリモル
）、クロロホルム（２９０μＬ、３．６ミリモル）、ベンジルトリメチルアンモ
ニウムクロリド（２７ｍｇ、０．１２ミリモル）、および水酸化ナトリウム水溶
液（４７％、１．１ｍＬ、１３ミリモル）を加え、混合物を５℃で２４時間攪拌
した。ジクロロメタンを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）
を加え、層を分離して、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有
機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣
をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（１２０：８：１）で溶離して精製し、無色固体とし
て表題化合物を得た（５５ｍｇ、３２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７０（Ｍ＋１）
。
【０４３７】 実施例１９７ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（３，３−ジメチル−２−オキ
ソ−４−フェニルメチル−１−ピペラジニル）−１−フェニルシクロヘキシル］
−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（３，３−ジメチル−２−オキ
ソ−１−ピペラジニル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例１９６、１０ｍｇ、０．０１８
ミリモル）およびベンズアルデヒド（２０μＬ、０．２ミリモル）の１，２−ジ
クロロエタン（１ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９
ｍｇ、０．０９ミリモル）を加え、この混合物を室温で１９時間攪拌した。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×１
ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で
蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによ
って、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（１２０：８：１）で溶離して
、次いでシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶離して精製し、無色ガラスとして表題化合物を
得た（２．４ｍｇ、２０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６６０（Ｍ＋１）。
【０４３８】 実施例１９８ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−４−フェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−４−フェニルメ
チル−１−ピペラジニル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例１８９、１８ｍｇ、０．０２
７ミリモル）の攪拌、冷却した（−１０℃）テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液
に、塩化ジルコニウム（ＩＶ）（１３ｍｇ、０．０５４ミリモル）を加え、この
混合物を−１０℃で３０分間攪拌した。メチルマグネシウムクロリド（テトラヒ
ドロフラン中３Ｍ、６０μＬ、０．１６ミリモル）を加え、混合物を放置して室
温まで温め、１６時間攪拌した。さらに塩化ジルコニウム（ＩＶ）（４０ｍｇ、
０．１６ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分間を攪拌した。メチルマグネ
シウムクロリド（テトラヒドロフラン中３Ｍ、２ｍＬ、６ミリモル）を加え、混
合物を室温で９６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加
え、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてブラ
インで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣を
シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／
ＮＨ３（水性）（２００：８：１）で溶離して精製し、無色固体として表題化合
物を得た（８．１ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ１．０９（６Ｈ，ｍ）、１．３１〜１．３４（３Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．５
９（４Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，Ｂｒ ｓ
）、２．２５〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．
６９〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．９７〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．３７（２
Ｈ，ｓ）、３．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、７．１３〜７．２６（８Ｈ
，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｓ）、およ
び７．７８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６４６（Ｍ＋１）。
【０４３９】 実施例１９９ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−（｛−Ｎ−［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］−（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝エチルアミノ
）−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニルシクロヘキシル）−α
−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例
３９、１００ｍｇ、０．２２ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−（
１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジ
メチルエチル（記述１６０、８６ｍｇ、０．４ミリモル）を加え、この混合物を
室温で６５時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．８ミリモル
）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加え、混合物をジク
ロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラム
クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（２００
：８：１）で溶離して精製し、無色の泡として表題化合物を得た（１２０ｍｇ、
８３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６５８（Ｍ＋１）。
【０４４０】 実施例２００ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチ
ル）−２−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３、
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−（｛Ｎ−［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］−（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝エチルアミノ）
−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンアセトアミド（実施例１９９、１１８ｍｇ、０．１８ミリモル）、およびトリ
エチルアミン（１００μＬ、０．７２ミリモル）の攪拌、冷却した（０℃）ジク
ロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ブロモアセチルブロミド（２８μＬ、０．３２ミ
リモル）を加え、この混合物を０℃で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をジクロロメタン
（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてクエン酸水溶液（１０％、２
０ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をジクロロメタン（６
ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、この混合物を室温で４
５分間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびト
リエチルアミン（３ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒
を真空下で蒸発させ、水（２５ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）
でｐＨを１２に調整した。この混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出
し、有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。こ
の残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（１２０：８：１）で溶離して精製し、次いで
シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／
ＮＨ３（水性）（２００：８：１）で溶離して精製し、無色のガラスとして表題
化合物を得た（１３ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ
）δ１．０５（９Ｈ，ｓ）、１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、１．４２
〜１．６４（４Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ ５．２Ｈｚ）、２．７６〜２．８４（１Ｈ，ｍ）、２．９９〜３．０１
（２Ｈ，ｍ）、３．０８〜３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｓ）、３．
７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、４．３９〜４．４９（１Ｈ，ｍ）、７．１
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３Ｈｚ）、７．２４〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．４３
〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．７２（２Ｈ，ｓ）、および７．７８（１Ｈ，ｓ）
。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９８（Ｍ＋１）。
【０４４１】 実施例２０１ トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−フェニルシクロヘキシル
］グリシンメチルエステル トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［（２−｛［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−１−フェニルシクロヘキ
シル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例３
３、５０ｍｇ、０．０８ミリモル）、および炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ミ
リモル）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物に、メチルブロモ酢酸（
２４μＬ、０．２５ミリモル）を加え、この混合物を室温で２０時間攪拌した。
この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。
有機画分を合わせて水（４×１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、無色固体として粗表題化合
物を得た（６０ｍｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６７４（Ｍ＋１）。
【０４４２】 実施例２０２ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（３−オキソ−１−ピペラジニ
ル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンアセトアミド 粗トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−フェニルシクロヘキシ
ル］グリシンメチルエステル（実施例２０１、６０ｍｇ、０．０８ミリモル）の
ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、こ
の混合物を室温で２０時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え
、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、飽和炭酸カリウム
水溶液を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機画分を合わせて乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフ
ラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（
水性）（１２０：８：１）で溶離して精製し、無色固体として表題化合物を得た
（２０ｍｇ、４６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４２（Ｍ＋１）。
【０４４３】 実施例２０３ トランス−（ＲＳ）−α−ヒドロキシ−α−メチル−Ｎ−［４−（３−オキソ
−１−ピペラジニル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（３−オキソ−１−ピペラジニ
ル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンアセトアミド（実施例２０２、１００ｍｇ、０．１８ミリモル）の攪拌、
冷却した（０℃）ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（
鉱油中６０％分散液、１８ｍｇ、０．４５ミリモル）を加え、この混合物を０℃
で１０分間攪拌した。２−ブロモプロパン（１７μＬ、０．１８ミリモル）を加
え、混合物を５０℃で１８時間攪拌した。さらに水素化ナトリウム（鉱油中６０
％分散液、１８ｍｇ、０．４５ミリモル）および２−ブロモプロパン（１７μＬ
、０．１８ミリモル）を加え、混合物を７０℃で３時間攪拌した。この混合物を
冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有
機画分を合わせて水（３×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上の分
取薄層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（
２００：８：１）で溶離して精製し、黄色のガムとして表題化合物を得た（６．
５ｍｇ、７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５８（Ｍ＋１）。
【０４４４】 実施例２０４ トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（２−｛Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］−１，１−ジメチルエチルアミノ｝エチル）−Ｎ−［４（｛１−オキソ
−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−
４−フェニルシクロヘキシル］グリシンメチルエステル トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−（｛Ｎ−［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］−（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝エチルアミノ）
−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンアセトアミド（実施例１９９、１７０ｍｇ、０．２６ミリモル）および炭酸カ
リウム（２１５ｍｇ、１．５６ミリモル）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中
混合物に、ブロモ酢酸メチル（７４μＬ、０．７８ミリモル）を加え、この混合
物を室温で１７時間攪拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル
（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて水（４×１０ｍＬ）およびブ
ライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させ
て、無色の泡として表題化合物を得た（１９２ｍｇ、１００％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）６７４（Ｍ＋１）。
【０４４５】 実施例２０５ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチ
ル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（２−｛Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］−１，１−ジメチルエチルアミノ｝エチル）−Ｎ−［４−（｛１−オキ
ソ−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）
−４−フェニルシクロヘキシル］グリシンメチルエステル（実施例２０４、１９
０ｍｇ、０．７ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢
酸（２ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。さらにトリフルオロ
酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸
発させ、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、
混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、メタノール（５ｍ
Ｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、この混合物を還流下で３時間、
次いで室温で６０時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、トルエン（５ｍＬ）
を加え、混合物を２０時間加熱還流した。この混合物を冷却し、溶媒を真空下で
蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）
を加え、混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わ
せてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。こ
の残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（メタノール
中７Ｍ、６０μＬ、０．４ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。
さらにナトリウムメトキシド（メタノール中７Ｍ、１ｍＬ、７ミリモル）を加え
、混合物を室温で２０時間攪拌した。さらにナトリウムメトキシド（メタノール
中７Ｍ、２ｍＬ、１４ミリモル）を加え、混合物を５０℃で３時間、室温で２０
時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、１−（ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７２ｍｇ、３．５ミリモル）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（７９７ｍｇ、５．９ミリモル）、トリエチルアミン（１
．４ｍＬ、１０ミリモル）、およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加え、こ
の混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、この混合物をジクロロメタン（３×２０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（２００：８
：１）で溶離して精製し、この残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、Ｓ
ＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５
００ｍｇ）上に注いだ。カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次
いでメタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を
真空下で蒸発させて、無色の泡として表題化合物を得た（３３ｍｇ、８％）。ｍ
／ｚ（ＥＳ＋）５９８（Ｍ＋１）。
【０４４６】 実施例２０６ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−｛Ｎ−［２−（４−フルオロフ
ェニル）アミノ−２−オキソエチル］−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１
−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンア
セトアミド ４−フルオロベンゼンアミン（ｌｍＬ、１０．５ミリモル）のジクロロメタン
（１０ｍＬ）溶液、および炭酸水素カリウム水溶液（２０％、１０ｍＬ）の攪拌
、冷却した（０℃）混合物に、ブロモアセチルブロミド（１．１ｍＬ、１２．６
ミリモル）を徐々に加え、この混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間攪
拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）
で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発さ
せて、紫色の固体（２．２ｇ）を得た。試料（８６ｍｇ、０．３７ミリモル）、
トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンアセトアミド（実施例１６１、１００ｍｇ、０．１９ミリモル）および炭
酸カリウム（１３１ｍｇ、０．９５ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に
懸濁させ、２０時間加熱還流した。この混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈
し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。水層を真空下で蒸発させ、ジ
クロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラ
ムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（２０
０：８：１）で溶離して精製した。この残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解
させ、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０
ｍＬ／５００ｍｇ）上に注いだ。カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗
浄し、次いでメタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した
。溶媒を真空下で蒸発させて、無色のガラスとして表題化合物を得た（１１４ｍ
ｇ、９２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６５４（Ｍ＋１）。
【０４４７】 実施例２０６の方法により、適当なアミンを４−フルオロベンゼンアミンの代
わりに使用して、以下の化合物を調製した。
【０４４８】
【表６】
【０４４９】 実施例２３０ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル
）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−｛Ｎ−［２−（４−フルオロフ
ェニル）アミノ−２−オキソエチル］−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１
−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンア
セトアミド（実施例２０６、７２ｍｇ、０．１１ミリモル）、およびトリフェニ
ルホスフィン（８６ｍｇ、０．３３ミリモル）の攪拌、冷却した（０℃）酢酸エ
チル（３ｍＬ）溶液に、ジアゼンジカルボン酸ジｔ−ブチル（７６ｍｇ、０．３
３ミリモル）を加え、この混合物を０℃で１５分間、次いで室温で２時間攪拌し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、
混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてＳＣＸカ
ートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍ
ｇ）上に注いだ。カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いでメ
タノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）に溶離させた。溶媒を真空下で蒸発
させ、この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（２００：８：１）で溶離して精製し
、次いでシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、イソヘキサン／Ｅ
ｔＯΑｃ（２５：７５）で溶離して精製し、無色の泡として表題化合物を得た（
１５ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３８（
３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、１．５２〜１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．６６〜１
．７５（２Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．９９〜２．０９（
２Ｈ，ｍ）、２．３９〜２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．６１（１Ｈ，ｍ
）、２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．３Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．３
Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、７．１１〜７．１８（３Ｈ，
ｍ）、７．２２〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７
．３６〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、および７．８４（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）６３６（Ｍ＋１）。
【０４５０】 以下の化合物を、実施例２３０の方法により、実施例２０７〜２２９の化合物
から調製した。
【０４５１】
【表７】
【０４５２】 実施例２５４ トランス−（Ｒ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）
−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド、および トランス−（Ｓ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）
−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド ラセミのトランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロ
フェニル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝
−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例２４９）
を分取キラルＨＰＬＣ［キラルセルＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ内径；イソヘ
キサン／ＥｔＯＨ（９５：５）；１ｍＬ／ｍｉｎ；２１０ｎｍ］によって分離し
て、トランス−（Ｒ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル
）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６５２
（Ｍ＋１）；およびトランス−（Ｓ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキ
シル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド；ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）６５２（Ｍ＋１）を得た。
【０４５３】 実施例１の方法により、適当な酸を３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼン酢酸の、また適当なアミンを１，４−ジオキサ−８−フェニルスピロ［４．
５］デカン−８−アミンの代わりに使用して、以下の化合物を調製した。
【０４５４】
【表８】
【０４５５】 実施例２６４ トランス−（ＲＳ）−３−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−フェニルシクロヘキシル
アミノ］プロパン酸メチル トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニルシクロヘキシル）−α
−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例
３９、１．０ｇ、２．２ミリモル）の攪拌、冷却した（０℃）メタノール（５ｍ
Ｌ）溶液に、アクリル酸メチル（２１８μＬ、２．４２ミリモル）のメタノール
（２ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下
で蒸発させて、泡として表題化合物を得た（１．２ｇ、９７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）５４４（Ｍ＋１）。
【０４５６】 実施例２６５ トランス−（ＲＳ）−３−｛Ｎ−（３−メトキシ−１，３−ジオキソプロピル
）−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル］プロピル｝アミノ）−４−フェニルシクロヘキシル］アミノ｝プロパン酸メ
チル トランス−（ＲＳ）−３−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−フェニルシクロヘキシル
アミノ］プロパン酸メチル（実施例２６４）に、マロン酸ジメチル（５ｍＬ）を
加え、この混合物を１６０〜１７０℃で２時間、次いで室温で１６時間攪拌した
。この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、イソ
ヘキサン／ＥｔＯΑｃ（５０：５０を０：１００に増加させた）で溶離して精製
し、無色の泡として表題化合物を得た（８２３ｍｇ、９５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）６４５（Ｍ＋１）。
【０４５７】 実施例２６６ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソピペリジン
−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−３−｛Ｎ−（３−メトキシ−１，３−ジオキソプロピル
）−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル］プロピル｝アミノ）−４−フェニルシクロヘキシル］アミノ｝プロパン酸メ
チル（実施例２６５、８２０ｍｇ、１．２７ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）溶
液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５６ｍｇ、１．４ミリモル）を
加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。さらに水素化ナトリウム（鉱油中６
０％分散液、５６ｍｇ、１．４ミリモル）を加え、混合物を室温で１５分間、次
いで還流下で３時間攪拌した。この混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させ、
酢酸水溶液（１０％、２０ｍＬ）を加えた。この混合物を４時間加熱還流し、冷
却し、ｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１２．０に調整した。混合物をジ
クロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラム
クロマトグラフィによって、ＥｔＯΑｃで溶離して精製し、無色の泡として表題
化合物を得た（３０１ｍｇ、４３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５５（Ｍ＋１）。
【０４５８】 実施例２６７ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［２−オキソ−４−（ピペリジ
ン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソピペリジン
−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゼンアセトアミド（実施例２６６、２０ｍｇ、０．０４ミリモル）の
メタノール（１ｍＬ）溶液に、ピペリジン塩酸塩（４．４ｍｇ、０．０４ミリモ
ル）を加え、この混合物を室温で４８時間攪拌した。さらにピペリジン（４μＬ
、０．０４ミリモル）および酢酸（１滴）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌
した。さらにピペリジン（４μＬ、０．０４ミリモル）および酢酸（１滴）を加
え、混合物を室温で９６時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、トルエンを加
え、真空下で蒸発させた。この残渣を酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、炭素担持パラ
ジウム（５％、２０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で（１気圧）１６時間
攪拌した。この混合物をろ過し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ
Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注いだ。カートリッジをメタ
ノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２
ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、この残渣をシリカゲル上
の分取薄層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性
）（２００：８：１）で溶離して精製し、無色のガラスとして表題化合物を得た
（１．４ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．８８
〜０．９１（５Ｈ，ｍ）、１．２８〜１．６５（１０Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．
９４（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．３３〜２．４０（１
Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．７２（４Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．８１（２Ｈ，ｍ）
、２．９２〜３．１３（３Ｈ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、
４．４６（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、７．２４〜７
．２９（１Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．７２（２Ｈ，ｓ）
、および７．７８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６２４（Ｍ＋１）。
【０４５９】 実施例２６８ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−オキソピペリジン−１−
イル）メチル−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−Ｎ−（４−アミノメチル−１−フェニルシクロヘキシル
）−α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミ塩酸
塩（実施例４６、４０ｍｇ、０．０７４ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）溶液
、および１，５−ジクロロペンタン−３−オン（１１ｍｇ、０．０７４ミリモル
）のメタノール（１ｍＬ）溶液を同時に、炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．１ミ
リモル）のメタノール中還流懸濁液に、３０分かけて加えた。この混合物を２時
間加熱還流し、冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。ジクロロメタンおよび水を
加え、層を分離した。有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発さ
せた。この残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸカートリッジ（
Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注い
だ。カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール性ア
ンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、
この残渣をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９６：４：１）で溶離して精製し、表題化合物を得
た（２３ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４
３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ）、１．６７〜１．８１（６Ｈ，ｍ）、２．０９
〜２．２２（４Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．４０（４Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．５
８（２Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．６８（３Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．３５（１Ｈ
，ｍ）、７．２０〜７．４２（５Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｓ）、および７．
７８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５５（Ｍ＋１）。
【０４６０】 実施例２６９ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−
１−イル）メチル−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−オキソピペリジン−１−
イル）メチル−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメ
チルベンゼンアセトアミド（実施例２６８、２０ｍｇ、０．０３６ミリモル）の
メタノール（１ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．３６ミリ
モル）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、
この残渣をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９２：８：１）で溶離して精製し、表題化合物を得
た（１５ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０
８〜１．４２（５Ｈ，ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８Ｈｚ）、１．５０
〜２．３８（１２Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．５６（１Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．
７７（２Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．８３〜３．９０（１
Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、および７．８１（３Ｈ，ｓ）。ｍ
／ｚ（ＥＳ＋）５５７（Ｍ＋１）。
【０４６１】 実施例２７０ （ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−メチレン−１−フェニルシクロヘキシル）
−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．８６ｇ、１６．４ミリモル）
の攪拌、冷却した（０℃）テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中懸濁液に、ｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中１．６モル溶液、１０．３ｍＬ）を徐々に加え、この
混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、（ＲＳ）−α−メ
チル−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例３、３．０ｇ、６．５６ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で１時
間、次いで還流下で３時間攪拌した。この混合物を冷却し、水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸
発させた。この残渣をシリカゲルの短いカラム上のクロマトグラフィによって、
ジクロロメタンで溶離して精製し、無色固体として表題化合物を得た（２．２７
ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（１Ｈ，
ｓ）、７．７５（２Ｈ，ｓ）、７．２６〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、５．５９（１
Ｈ，ｓ）、４．６８（２Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、２
．５３〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．２９〜
２．０４（４Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、および１．５２（３
Ｈ，ｄ，Ｊ，７．１Ｈｚ）。
【０４６２】 実施例２７１ シス−（ＲＳ）およびトランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−ヒドロキ
シメチル−１−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル
）ベンゼンアセトアミド （ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−メチレン−１−フェニルシクロヘキシル）
−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例２７０、
２．０ｇ、７．８４ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ボラ
ン／テトラヒドロフラン／錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１２ｍＬ、１２ミ
リモル）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（
４Ｍ、９．８ｍＬ）および過酸化水素水（３０％、９．８ｍＬ）を加え、この混
合物を室温で３時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣を
シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン：Ｅ
ｔＯΑｃ（５０：５０を２０：８０に増加させた）で溶離して精製し、無色固体
（１．５ｇ、４０％）の、シスおよびトランス異性体の１：１混合物として、表
題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３（１Ｈ
，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．９３（２Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）
、７．８１（３Ｈ，ｓ）、７．３６〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．１
１（８Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ，ｑ
，Ｊ ７．０Ｈｚ）、３．３９〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．２６（
４Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．４３（３Ｈ，ｍ）、２．３９〜２．３２（１Ｈ，ｍ
）、１．９９〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．５８（６Ｈ，ｍ）、１．
５２〜１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、１．３
７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、１．３１〜１．２９（１Ｈ，ｍ）、１．２５
〜１．１５（１Ｈ，ｍ）、および１．０２〜０．９６（１Ｈ，ｍ）。
【０４６３】 実施例２７２ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−メタンスルホニルオキシメチル
−１−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンアセトアミド シス−（ＲＳ）、およびトランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−ヒドロ
キシメチル−１−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンアセトアミド（ジアステレオ異性体の混合物、実施例２７１、０．
７ｇ、１．４８ミリモル）およびピリジン（０．６ｍＬ、７．４ミリモル）のジ
クロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．３４ｍＬ、
４．４４ミリモル）を加え、この混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空
下で蒸発させ、この残渣を酢酸エチルに溶解させた。この混合物をクエン酸水溶
液（１０％）で洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムク
ロマトグラフィによって、イソヘキサン：ＥｔＯΑｃ（７０：３０）で溶離して
精製し、無色の泡として表題化合物を得た（３３５ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（３Ｈ，ｓ）、７．３７〜７．３４
（２Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．１５（１Ｈ，
ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．
１Ｈｚ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、２．６１〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．４０
〜２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．８９（３Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．７
７（１Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．３２（１Ｈ
，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、および１．２９〜１．２２（
１Ｈ，ｍ）。
【０４６４】 実施例２７３ （１Ｒ＊，２’Ｒ＊）−および（１Ｒ＊，２’Ｓ＊）−［１−（｛１−オキソ
−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−
１−フェニルシクロヘキサ−４−イリジン］酢酸エチル （ジエトキシホスフィニル）酢酸エチル（１．５８ｍＬ、８．０３ミリモル）
を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３２０ｍｇ、８．００ミリモル）
のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中スラリーに滴下し、この混合物を室温で１
時間攪拌した。（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニルシクロ
ヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施
例３、２．００ｇ、４．３７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液
を１０分間かけて滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を
加え、混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて
ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸
発させた。この残渣をイソヘキサン（×２）とともにすりつぶし、固体を収集し
、真空乾燥して、ジアステレオ異性体の混合物として表題化合物を得た（１．３
９ｇ、６０％）。このろ液真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルの短いカラム上
のクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製し、ジアステレオ異
性体の混合物として、追加の表題化合物を得た（０．６１ｇ、２６％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．７５および
７．７３（合計２Ｈ，各ｓ）、７．３０〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、５．６９〜５
．６１（２Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｑ
，Ｊ ７Ｈｚ）、３．６〜３．５（１Ｈ，ｍ）、２．８〜１．９（７Ｈ，ｍ）、
１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ）、および１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）
。
【０４６５】 実施例２７４ トランス−（ＲＳ）−［１−（｛１−オキソ−２−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−１−フェニルシクロヘキサ−４−
イル］酢酸エチル （１Ｒ＊，２’Ｒ＊）−および（１Ｒ＊，２’Ｓ＊）−［１−（｛１−オキソ
−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−
１−フェニルシクロヘキサ−４−イリジン］酢酸エチル（ジアステレオ異性体の
混合物、実施例２７３、２．００ｇ、３．８０ミリモル）、および塩化ニッケル
（ＩＩ）六水和物（９０２ｍｇ、３．８０ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）
中の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２８８ｍｇ、７．５８ミリモル）を加
えた。この混合物を室温で４時間攪拌し、次いでさらに塩化ニッケル（ＩＩ）六
水和物（４５０ｍｇ、１．９０ミリモル）および水素化ホウ素ナトリウム（１５
０ｍｇ、３．９５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２０時間攪拌し、次
いでさらに塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（４５０ｍｇ、１．９０ミリモル）お
よび水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、３．９５ミリモル）を加えた。この
混合物を室温で３時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）を加え、エタノールを真
空下で蒸発させた。この残渣をＨｙｆｌｏ（商標）でろ過し、水（１００ｍＬ）
および酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。層を分離して、水層を酢酸エチル
（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
溶媒を真空下で蒸発させ、この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマト
グラフィおよびＭＰＬＣによって、イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ（７５：２５）で
溶離し精製し、表題化合物を得た（９７５ｍｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．６４（２Ｈ，ｓ）、７．
３８〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、５．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．１０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ ７Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ １４Ｈｚ）、２．４６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １４Ｈｚ）、２．２〜
１．９（５Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６（２Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
７Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、および１．２５〜１．０５（
２Ｈ，ｍ）。
【０４６６】 実施例２７５ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシエチル−１−フェニ
ルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミ
ド トランス−（ＲＳ）−［１−（｛１−オキソ−２−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−１−フェニルシクロヘキサ−４−
イル］酢酸エチル（実施例２７４、９７５ｍｇ、１．８４ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン／トルエン（５０：５０、４０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム
（５００ｍｇ、２２．７ミリモル）を加え、この混合物を６０℃で６時間攪拌し
た。追加の水素化ホウ素リチウム（２００ｍｇ、９．１０ミリモル）を加え、混
合物を６０℃で３時間攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、塩酸（２Ｍ、３０
ｍＬ）を徐々に加えた。この混合物を炭酸ナトリウム水溶液（１０％、１００ｍ
Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（９２７
ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（１
Ｈ，ｓ）、７．６５（２Ｈ，ｓ）、７．３８〜７．１５（５Ｈ，ｍ）、５．４８
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．５Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ
，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １４Ｈｚ）、２．４４（
１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １４Ｈｚ）、２．０８（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ １１，３Ｈｚ）
、１．７５〜１．４０（５Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ）、およ
び１．２〜１．０（２Ｈ，ｍ）。
【０４６７】 実施例２７６ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−メタンスルホニルオキシエチル
−１−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシエチル−１−フェニ
ルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミ
ド（実施例２７５、９２０ｍｇ、１．８９ミリモル）、およびピリジン（７６０
μＬ、９．４ミリモル）の攪拌、冷却した（０℃）ジクロロメタン（２０ｍＬ）
溶液に、メタンスルホニルクロリド（４４０μＬ、５．６８ミリモル）を滴下し
、この混合物を室温で２０時間攪拌した。さらにピリジン（３８０μＬ、４．７
ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（２２０μＬ、２．８４ミリモル）
を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加
え、混合物をクエン酸水溶液（１０％、１００ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液
（１Ｍ、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（
１．０２５ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７
６（１Ｈ，ｓ）、７．６４（２Ｈ，ｓ）、７．３８〜７．２（５Ｈ，ｍ）、５．
４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．５Ｈｚ）、３．４８（
１Ｈ，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、２．５８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，
Ｊ １４Ｈｚ）、２．４８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １４Ｈｚ）、２．２０〜２．
０５（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．５０（５Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
７Ｈｚ）、および１．２０〜１．００（２Ｈ，ｍ）。
【０４６８】 実施例２７７ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）メチル−
１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
アセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−メタンスルホニルオキシメチル
−１−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンアセトアミド（実施例２７２、５０ｍｇ、０．０９ミリモル）のアセトニトリ
ル（２ｍＬ）溶液に、モルホリン（３１μＬ、０．３６ミリモル）を加え、この
混合物を８０℃で３日間攪拌した。この混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発さ
せた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）およびジクロロメタンを加えた。層を分
離して、有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残
渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ（９５：５を９０：１０に増加させた）、無色固体として表題化合物
を得た（３５ｍｇ、７１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４３（Ｍ＋１）。
【０４６９】 適当なアミンをモルホリンの代わりに使用して、実施例２７７の方法により、
トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−メタンスルホニルオキシメチル−
１−フェニルシクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
アセトアミド（実施例２７２）、またはトランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−
（４−メタンスルホニルオキシエチル−１−フェニルシクロヘキシル）−３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例２７６）から、以
下の化合物を調製した。
【０４７０】
【表９】
【０４７１】 実施例２９２ トランス−（３Ｒ，２’Ｒ）−およびトランス−（３Ｒ，２’Ｓ）−３−メチ
ル−１−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル］プロピル｝アミノ）−４−フェニルシクロヘキシル］エチル−３−ピペ
リジンカルボン酸 実施例１７１の方法により、トランス−（３Ｒ，２’Ｒ）−およびトランス−
（３Ｒ，２’Ｓ）−３−メチル−１−［４−（｛１−オキソ−２−［３，５ビス
（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−フェニルシクロヘ
キシル］エチル−３−ピペリジンカルボン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合
物、実施例２８８）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１４（Ｍ＋１）。
【０４７２】 実施例２９３ シス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（６−フェニル−１−オキサスピロ［２．
５］オクト−６−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセト
アミド （ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（４−メチレン−１−フェニルシクロヘキシル）
−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例２７０、
１３５ｍｇ、０．２９７ミリモル）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、３−クロ
ロベンゼンカルボペルオキソ酸（５０〜５５％、１５０ｍｇ、０．４４ミリモル
）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶
液（１０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、１０ｍＬ）を加え、混
合物を室温で１時間攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で
蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによ
って、イソヘキサン／ＥｔＯΑｃ（７５：２５を５０：５０に増加させた）で溶
離して精製し、表題化合物を得た（３０ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．７１（２Ｈ，ｓ）、７．３
〜７．１８（５Ｈ，ｍ）、５．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．６８（１Ｈ，ｑ，
Ｊ ７Ｈｚ）、２．６６〜２．５３（３Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．３０（１Ｈ，
ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １４，１１，４Ｈｚ）、２．１３（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ １４，１１，４Ｈｚ）、１．９〜１．７（２Ｈ，ｍ）、１．６〜１
．４（２Ｈ，ｍ）、および１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ）。
【０４７３】 実施例２９４ シス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−ヒドロキシ−４−（１−オキサ−８
−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル−１−フェニルシクロヘキシ
ル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド シス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−（６−フェニル−１−オキサスピロ［２．
５］オクタ−６−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセト
アミド（実施例２９３、２４ｍｇ、０．０５１ミリモル）、および１−オキサ−
８−アザスピロ［４．５］デカン（記述７５、７０ｍｇ）の混合物を、溶媒なし
で９０℃で１８時間攪拌した。この混合物を冷却し、シリカゲル上のフラッシュ
カラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（
９５：５：０．５）で溶離して精製し、表題化合物を得た（２７ｍｇ、８７％）
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．６
４（２Ｈ，ｓ）、７．３５〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、５．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ
）、３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ）、
２．７５〜２．６２（２Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．３６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、２．３０（２Ｈ，ｓ）、２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
６Ｈｚ）、１．８９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ ７Ｈｚ）、１．７５〜１．５（７Ｈ
，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ）、および１．５０〜１．３０（２Ｈ
，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１３（Ｍ＋１）。
【０４７４】 実施例２９５ （２Ｒ＊，１’Ｒ＊）−および（２Ｓ＊，１’Ｒ＊）−α−メチル−Ｎ−［１
−フェニル−４−（ピリド−３−イル）シクロヘキサ−３−エニル］−３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド （２Ｒ＊，１’Ｒ＊）−および（２Ｓ＊，１’Ｒ＊）−α−メチル−Ｎ−（１
−フェニル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキ
サ−３−エニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド
（ジアステレオ異性体の混合物、記述２０３、０．５ｇ、８．４５ミリモル）、
３−（トリブチルスタンニル）ピリジン（４６９ｍｇ、１．２７ミリモル）およ
び塩化リチウム（１８０ｍｇ、４．２３ミリモル）のトルエン（２５ｍＬ）中の
脱気した混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１９
６ｍｇ、０．１７ミリモル）を加え、この混合物を脱気し、２４時間加熱還流し
た。この混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリ
カゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯ
Αｃ（５０：５０）で溶離して精製し、ジアステレオ異性体の１：１混合物とし
て、無色固体の表題化合物を得た（１００ｍｇ、２３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５
１９（Ｍ＋１）。
【０４７５】 実施例２９６ （２Ｒ＊，１’Ｒ＊）−および（２Ｓ＊，ｌ’Ｒ＊）−α−メチル−Ｎ−［１
−フェニル−４−（ピリド−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル］−３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド 実施例２９５の方法により、（２Ｒ＊，１’Ｒ＊）−および（２Ｓ＊，１’Ｒ＊ ）−α−メチル−Ｎ−（１−フェニル−４−｛［（トリフルオロメチル）スル
ホニル］オキシ｝シクロヘキサ−３−エニル）−３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゼンアセトアミド（ジアステレオ異性体の混合物、記述２０３）、お
よび２−（トリブチルスタンニル）ピリジンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５
１９（Ｍ＋１）。
【０４７６】 実施例２９７ （２Ｒ＊，１’Ｒ＊）−および（２Ｓ＊，１’Ｒ＊）−α−メチル−Ｎ−［１
−フェニル−４−（ピリド−４−イル）シクロヘキサ−３−エニル］−３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド （２Ｒ＊，１’Ｒ＊）−および（２Ｓ＊，ｌ’Ｒ＊）−α−メチル−Ｎ−（１
−フェニル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキ
サ−３−エニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド
（ジアステレオ異性体の混合物、記述２０３、４１８ｍｇ、０．７１ミリモル）
、４−ピリジニルボロン酸（９６ｍｇ、０．７８ミリモル）、三リン酸カリウム
（４５１ｍｇ、２．１３ミリモル）、およびエチレングリコール（４５μＬ、０
．８５ミリモル）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中脱気懸濁液に、テトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０７ミリモル）
を加え、この混合物を１００℃で２時間攪拌した。この混合物を冷却し、水（５
０ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を
合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカ
ゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／ＥｔＯΑ
ｃ（５０：５０）で溶離して精製し、ジアステレオ異性体の混合物として、表題
化合物を得た（３５０ｍｇ、７４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１９（Ｍ＋１）。
【０４７７】 実施例２９８ （２Ｒ＊，１’Ｒ＊）−および（２Ｓ＊，１’Ｒ＊）−α−メチル−Ｎ−［１
−フェニル−４−（２−メチル−ピリド−５−イル）シクロヘキサ−３−エニル
］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド 実施例２９５の方法により、（２Ｒ＊，１’Ｒ＊）−および（２Ｓ＊，１’Ｒ＊ ）−α−メチル−Ｎ−（１−フェニル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホ
ニル］オキシ｝シクロヘキサ−３−エニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンアセトアミド（ジアステレオ異性体の混合物、記述２０３）、およ
び２−メチル−５−（トリメチルスタニル）ピリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
、１９９６年、３９巻、１８４６〜１８５６頁）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ ）５３３（Ｍ＋１）。
【０４７８】 実施例２９９ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−（ピリド−３−
イル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセト
アミド （２Ｒ＊，１’Ｒ＊）−および（２Ｓ＊，１’Ｒ＊）−α−メチル−Ｎ−［１
−フェニル−４−（ピリド−３−イル）シクロヘキサ−３−エニル］−３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例２９５、６０ｍｇ、
０．１１ミリモル）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウム（５
％、２０ｍｇ）を加え、この混合物を水素雰囲気下で（１気圧）４時間攪拌した
。この混合物をろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上の
フラッシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン：ＥｔＯΑｃ（５０
：５０を２５：７５に増加した）、無色固体として表題化合物を得た（１２ｍｇ
、２１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２１（Ｍ＋１）。
【０４７９】 実施例３００ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−（ピリド−２−
イル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセト
アミド 実施例２９９の方法により、（２Ｒ＊，１’Ｒ＊）−および（２Ｓ＊，１’Ｒ＊ ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル４−（ピリジ−２−イル）シクロヘキサ
−３−エニル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（
ジアステレオ異性体の混合物、実施例２９６）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）
５２１（Ｍ＋１）。
【０４８０】 実施例３０１ シス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−（ピリド−４−イル
）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミ
ドおよび トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−（ピリド−４−
イル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセト
アミド （２Ｒ＊，１’Ｒ＊）−および（２Ｓ＊，１’Ｒ＊）−α−メチル−Ｎ−［１
−フェニル−４−（ピリジ−４−イル）シクロヘキサ−３−エニル］−３，５ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（ジアステレオ異性体の混合物
、記述２９７、５８０ｍｇ、１．１２ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液
に、炭素担持パラジウム（１０％、２０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中スラ
リーを加え、この混合物を酸素雰囲気下（１気圧）で２時間攪拌した。この混合
物をＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシ
リカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、イソヘキサン／Ｅｔ
ＯΑｃ（５５：４５）で溶離して精製し、次のものを得た。シス−（ＲＳ）−α
−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−（ピリジ−４−イル）シクロヘキシル］−
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（１２０ｍｇ、２１
％）１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３３〜１．４２（１Ｈ，
ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、１．６４〜１．７３（２Ｈ，ｍ
）、１．８１〜２．０１（３Ｈ，ｍ）、２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．７，
２．５Ｈｚ）、２．６３〜２．７１（２Ｈ，ｍ）、４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７
．２Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．０，１．４Ｈｚ）、７．１４〜７
．１９（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．３５（
２Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、および８．３７（
２Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．０，１．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２１（Ｍ＋１）；
およびトランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−（ピリド−
４−イル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンア
セトアミド（５０ｍｇ，９％）；１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、１．４９〜１．７１（２Ｈ，ｍ）、１
．８０〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．６８〜
２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．９５（１Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｑ
，Ｊ ７．２Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ）、７．２０〜７．
２８（１Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．６７（２
Ｈ，ｍ）、７．７８（２Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、および８．３７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２１（Ｍ＋１）。
【０４８１】 実施例３０２ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−（２−メチルピ
リド−５−イル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンアセトアミド 実施例２９９の方法により、（２Ｒ＊，１’Ｒ＊）−および（２Ｓ＊，１’Ｒ＊ ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−（２−メチル−ピリド−５−イル
）シクロヘキサ−３−エニル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
アセトアミド（ジアステレオ異性体の混合物、実施例２９８）から調製した。ｍ
／ｚ（ＥＳ＋）５３５（Ｍ＋１）。
【０４８２】 実施例３０３ シス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−（ピペリジン−４−
イル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセト
アミド、 トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−（ピペリジン−
４−イル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンア
セトアミド、 シス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［１−（フェニルメ
チル）ピペリジン−４−イル］シクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゼンアセトアミド、および トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［１−（フェニ
ルメチル）ピペリジン−４−イル］シクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゼンアセトアミド （２Ｒ＊，１’Ｒ＊）−および（２Ｓ＊，１’Ｒ＊）−α−メチル−Ｎ−［１
−フェニル−４−（ピリジ−４−イル）シクロヘキサ−３−エニル］−３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（ジアステレオ異性体の混合
物、記述２９７、２７５ｍｇ、０．５３ミリモル）のアセトン溶液に、臭化ベン
ジル（１２７μＬ，１．０６ミリモル）を加え、この混合物を１６時間加熱還流
した。この混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をメタノール
（１７ｍＬ）に溶解させ、水（３ｍＬ）、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、
２．１２ミリモル）を加え、混合物を３時間加熱還流した。この混合物を冷却し
、溶媒を真空下で蒸発させた。酢酸エチル（４０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（１０％、４０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機画分を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解
させ、炭素担持パラジウム（１０％、２０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中ス
ラリーを加えた。この混合物を水素雰囲気中（５０ｐｓｉ）で１６時間振とうし
た。炭素担持パラジウム（１０％、２０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中スラ
リーおよび塩酸（２Ｍ、２ｍＬ）を加え、混合物を水素雰囲気中（５０ ｐｓｉ
）で７２時間振とうした。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、エタノ
ール洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。酢酸エチル（１０ｍＬ）および炭酸水
素ナトリウム水溶液（１０％、１０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機画分を乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のＭ
ＰＬＣクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９０：
１０：１）で溶離して精製し、次のものを得た。シス−（ＲＳ）−α−メチル−
Ｎ−［１−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）シクロヘキシル］−３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（６０ｍｇ、２１％）１Ｈ
ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．８４〜０．９０（１Ｈ，ｍ）、１
．１６〜１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、１．
５４〜１．６９（５Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．３７（１Ｈ，ｍ）、２．５７〜２
．７０（３Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．２２（２Ｈ，ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｑ，
Ｊ ７．２Ｈｚ）、７．１２〜７．３０（５Ｈ，ｍ）、７．８８（２Ｈ，ｓ）、
および７．９５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２７（Ｍ＋１）；トランス−
（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）シ
クロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（
２６ｍｇ，９％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９８〜１
．４５（９Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．９１（
１Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．９６（４Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．５３（１Ｈ，ｍ
）、２．６６〜２．７１（１Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．
４６〜３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、７．１
３〜７．３９（５Ｈ，ｍ）、７．７８（２Ｈ，ｓ）、および７．８０（１Ｈ，ｓ
）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２７（Ｍ＋１）。および２種の異性体の混合物（２０ｍ
ｇ）をさらに、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９０：１０：１）で溶離して精製し、次のものを得た
。シス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［１−（フェニルメ
チル）ピペリジン−４−イル］シクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゼンアセトアミド（５ｍｇ、２％）；１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）δ０．７４〜０．９８（２Ｈ，ｍ）、１．０４〜１．３９（４Ｈ
，ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、１．３９〜１．７３（６Ｈ，
ｍ）、１．８３〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．４６（２Ｈ，ｍ）、２
．８８〜２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、３．６８（１Ｈ，ｑ，
Ｊ ７．２Ｈｚ）、７．１３〜７．３２（１０Ｈ，ｍ）、および７．７７（３Ｈ
，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１７（Ｍ＋１）；およびトランス−（ＲＳ）−α−
メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−
イル］シクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセト
アミド（３ｍｇ，１％）；１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９
４〜１．２５（４Ｈ，ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、１．５０
〜１．６８（６Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．９７〜２．０
５（２Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．８７（２Ｈ
，ｍ）、３．４４〜３．４９（３Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．３７（１０Ｈ，ｍ）
、７．６３（２Ｈ，ｓ）、および７．７４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１
７（Ｍ＋１）。
【０４８３】 実施例３０４ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−｛１−（１−メ
チルエチル）ピペリジン−４−イル］シクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフ
ロオロメチル）ベンゼンアセトアミド シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｍｇ、０．０３８ミリモル）および塩
化亜鉛（２．６ｍｇ、０．０１９ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中の混合物
を固体が溶解するまで超音波処理をし、次いでトランス−（ＲＳ）−α−メチル
−Ｎ−［１−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）シクロヘキシル］−３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例３０３、１０ｍ
ｇ、０．０１９ミリモル）およびアセトン（７μＬ、０．０１９ミリモル）のメ
タノール（２ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで溶媒
を真空下で蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）およびジクロロ
メタン（３ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機画分をＳＣＸカートリッジ（Ｖａ
ｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注いだ。
カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール性アンモ
ニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶離して精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、無色
のオイルとして表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、１．０３〜１．２７（４Ｈ，ｍ）、
１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、１．５６〜１．７３（５Ｈ，ｍ）、１
．８５〜１．９６（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．４１〜
２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．９０
（２Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７
．２Ｈｚ）、７．１１〜７．３６（５Ｈ，ｍ）、７．７８（２Ｈ，ｓ）、および
７．７９（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６９（Ｍ＋１）。
【０４８４】 実施例３０５ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［１−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］シクロヘキシル｝−
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド ピラン−４−オンをアセトンの代わりに使用して、実施例３０４の方法により
、トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−（ピペリジン−
４−イル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンア
セトアミド（実施例３０３）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１１（Ｍ＋１）
。
【０４８５】 実施例３０６ トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−ピリド−４−イル］シクロヘキシ
ル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−（ピリジ−４−
イル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセト
アミド（実施例３０１、１９０ｍｇ、０．３６ミリモル）のアセトン（３ｍＬ）
溶液に、臭化ベンジル（８７μＬ、０．７３ミリモル）を加え、この混合物を１
６時間加熱還流した。この混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残
渣をメタノール／水（６：１、１４ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム
（５４ｍｇ、１．５ミリモル）を加えた。この混合物を３時間加熱還流し、冷却
し、溶媒を真空下で蒸発させた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）および炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１０％、５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機画分をＳＣＸカ
ートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍ
ｇ）上に注いだ。カートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗浄し、ついでメ
タノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）溶離して精製した。溶媒を真空下で
蒸発させ、この残渣をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、表題
化合物を得た（６０ｍｇ、３０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１４（Ｍ＋１）。
【０４８６】 実施例３０７ （２Ｒ＊，３’Ｒ＊，４’Ｒ＊）−トランス−および（２Ｓ＊，３’Ｒ＊，４
’Ｒ＊）−トランス−α−メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［３−ヒドロキシ
−１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］シクロヘキシル｝−３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド、および （２Ｒ＊，３’Ｒ＊，４’Ｒ＊）−シス−および（２Ｓ＊，３’Ｒ＊，４’Ｒ＊ ）−シス−α−メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［３−ヒドロキシ−１−（
フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］シクロヘキシル｝−３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）ピリジ−４−イル］シクロヘキシル
｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（実施例３０６
、１０２ｍｇ、０．１６６ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、
ボラン／テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．３３２ｍＬ
）を加え、この混合物を室温で７２時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（４
Ｍ、２．５ｍＬ）および過酸化水素水（３７％、２．５ｍＬ）を加え、混合物を
室温で２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、有
機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣
をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィによって、以下の化合物を得た。（
２Ｒ＊，３’Ｒ＊，４’Ｒ＊）−トランス−および（２Ｓ＊，３’Ｒ＊，４’Ｒ＊ ）−トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛１−フェニル−４−［３−ヒド
ロキシ−１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］シクロヘキシル｝−３
，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（ジアステレオ異性体
の混合物）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０〜１．３３
（６Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、１．５２〜１．９１（
６Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．７９（３Ｈ，ｍ）、２．９２〜３．０２（１Ｈ，ｍ
）、３．３８〜３．５３（３Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ）
、７．１２〜７．４２（１０Ｈ，ｍ）、および７．７２〜７．７９（３Ｈ，ｍ）
；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３３（Ｍ＋１）；および（２Ｒ＊，３’Ｒ＊，４’Ｒ＊）
−シス−および（２Ｓ＊，３’Ｒ＊，４’Ｒ＊）−シス−（ＲＳ）−α−メチル
−Ｎ−｛１−フェニル−４−［３−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−ピペ
リジン−４−イル］シクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンアセトアミド（ジアステレオ異性体の混合物）；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．８２〜０．９６（２Ｈ，ｍ）、１．００〜１．１３（
１Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．４９（４Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．
２Ｈｚ）、１．６２〜１．９０（５Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．３９（１Ｈ，ｍ）
、２．５０〜２．６９（１Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．８１（１Ｈ，ｍ）、２．９
７〜３．０１（１Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、７．１１
〜７．７５（１０Ｈ，ｍ）、および７．７９〜８．０１（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）６３３（Ｍ＋１）。
【０４８７】 実施例３０８ （１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−および（１Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊）−α，α−
ジメチル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５
］デカン−８−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンアセトアミド 実施例３３の方法により、シス−（ＲＳ）−およびトランス−（ＲＳ）−α，
α−ジメチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシ
ル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（ジアステレ
オ異性体の混合物、実施例５９）、および１−オキサ−８−アザスピロ［４．５
］デカン（記述７５）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．６３（２Ｈ，ｓ）、７．４０〜７．２０（５Ｈ
，ｍ）、５．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７７（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ ７Ｈｚ
）、３．４０〜３．３０（１Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．６５（３Ｈ，ｍ）、２．
５０〜２．２０（４Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．５５（１１Ｈ，ｍ）、１．４８（
３Ｈ，ｓ）、１．４７（３Ｈ，ｓ）、および１．２５（ｂｒ ｑ，Ｊ １３Ｈｚ
）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１３（Ｍ＋１）。
【０４８８】 実施例３０９ （１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−α，α−ジメチル−Ｎ−［３−フルオロ−４−
（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニルシ
クロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド、
および （１Ｓ＊，３Ｓ＊．４Ｒ＊）−α，α−ジメチル−Ｎ−［３−フルオロ−４−
（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニルシ
クロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド （１Ｒ＊，３Ｓ＊）−α，α−ジメチル−Ｎ−［３−フルオロ−４−オキソ−
１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
アセトアミド（実施例５８、４９０ｍｇ、０．９７ミリモル）、２−オキサ−８
−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（記述８６、２０４ｍｇ、１．３７ミリモ
ル）、およびトリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．７ミリモル）の１，２−ジ
クロロエタン（１５ｍＬ）中混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（３０７ｍｇ、１．４５ミリモル）を加え、この混合物を室温で３日間攪拌した
。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、０．４９ミリモ
ル）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。この混合物を水酸化ナトリウム
水溶液（１Ｍ）で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機画分を合わせて
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上の
ＭＰＬＣによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７．５：２．５）で溶離して精
製し、以下のものを得た。無色の泡として（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−α，α
−ジメチル−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５
］デカン−８−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンアセトアミド（１８ｍｇ、３％）；１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．７０（２Ｈ，ｓ）、７．
３６〜７．２３（５Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｓ）、４．９８（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ ４８．５Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、２．８９〜
２．６８（３Ｈ，ｍ）、３．６７〜２．４２（４Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．３８
（２Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．７１（１Ｈ，
ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、１．６３〜１．５８（６Ｈ，ｍ
）、および１．５３（６Ｈ，ｄ，３．４Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１５（Ｍ＋
１）；および無色のフォームとして（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−α，α−ジメ
チル−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ
ン−８−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゼンアセトアミド（２８０ｍｇ，４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（２Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．３
２〜７．２１（１Ｈ，ｓ）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．５Ｈｚ）、５．０
６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ ５０．０Ｈｚ）、３．８７〜３．８３（２Ｈ，ｍ）、
３．００〜２．９６（１Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３９（４Ｈ，ｍ）、２．３０
〜２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．７
０（３Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．５０（８Ｈ，ｍ）、および１．６０（６Ｈ，ｄ
，Ｊ ６．９Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１５（Ｍ＋１）。
【０４８９】 実施例３１０ トランス−Ｎ−｛４−［３−オキサ−４−フェニルピペラジン−１−イル］−
１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−α−オ
キソベンゼンアセトアミド塩酸塩 トランス−４−（３−オキソ−４−フェニル−１−ピペラジニル）−１−フェ
ニルシクロヘキシルアミン（記述１９３、７０ｍｇ、０．２ミリモル）、３，５
−ビス（トリフルオロメチル）−α−オキソベンゼン酢酸（記述４８、８６ｍｇ
、０．３ミリモル）、およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフ
ィン酸クロリド（７６ｍｇ、０．３ミリモル）の攪拌、冷却した（０℃）ジクロ
ロメタン（５ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（８４μＬ、６１ｍｇ、０．
６ミリモル）を加え、この混合物を０℃で５分間、次いで室温で２２時間攪拌し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、
混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させ、この残渣をシリカゲル上のフラッ
シュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性
）（９８：２：０．２）で溶離して精製した。この残渣をテトラヒドロフラン（
３ｍＬ）に溶解させ、氷の中で冷却し、塩化水素含有エーテル（１Ｍ、０．２ｍ
Ｌ）を加えた。この混合物を冷凍し、固体を収集し、真空乾燥して、無色固体と
して表題化合物を得た（４５ｍｇ、３４％）。ｍ．ｐ．２５２〜２５５℃。ｍ／
ｚ（ＥＳ＋）６１８（Ｍ＋１）。
【０４９０】 実施例３１１ （ＲＳ）−トランス−Ｎ−｛４−［３−オキサ−４−フェニルピペラジン−１
−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル
）−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミド塩酸塩 トランス−Ｎ−｛４−［３−オキサ−４−フェニルピペラジン−１−イル］−
１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−α−オ
キソベンゼンアセトアミド塩酸塩（実施例３１０、５４ｍｇ、８２μモル）の攪
拌、冷却した（０℃）エタノール／水（９５：５、５ｍＬ）中懸濁液に、水素化
ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．２４ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で
１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２
０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ
）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発
させ、この残渣をシリカゲル上のＭＰＬＣによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／
ＮＨ３（水性）（９７：３：０．３を９６：４：０．４に増加させた）で溶離し
精製した。この残渣をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、氷の中で冷却し、塩化
水素含有エーテル（１Ｍ、０．１５ｍＬ）を加えた。溶媒を真空下で蒸発させ、
この残渣をエーテル／エタノール（９５：５、３ｍＬ）とともにすりつぶした。
固体を収集し、真空乾燥して、無色固体として表題化合物を得た（３２ｍｇ、６
０％）。ｍ．ｐ．１５３〜１５５℃。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６２０（Ｍ＋１）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/27 Ａ６１Ｋ 31/27 ４Ｃ０５６ 31/357 31/357 ４Ｃ０６２ 31/40 31/40 ４Ｃ０６３ 31/421 31/421 ４Ｃ０６４ 31/4355 31/4355 ４Ｃ０６９ 31/438 31/438 ４Ｃ０８６ 31/439 31/439 ４Ｃ２０６ 31/444 31/444 ４Ｈ００６ 31/451 31/451 31/472 31/472 31/495 31/495 31/496 31/496 31/4985 31/4985 31/506 31/506 31/5375 31/5375 31/541 31/541 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 25/04 25/04 25/06 25/06 25/22 25/22 25/24 25/24 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 233/23 Ｃ０７Ｃ 233/23 233/32 233/32 233/41 233/41 237/04 237/04 Ａ Ｄ Ｚ 237/06 237/06 271/20 271/20 271/22 271/22 271/24 271/24 309/66 309/66 Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 207/08 207/08 211/14 211/14 211/18 211/18 211/22 211/22 211/38 211/38 211/42 211/42 211/46 211/46 211/48 211/48 211/58 211/58 211/60 211/60 211/62 211/62 211/74 211/74 217/04 217/04 241/08 241/08 263/22 263/22 265/30 265/30 275/04 275/04 295/12 295/12 Ａ Ｚ 309/14 309/14 317/72 317/72 401/04 401/04 403/04 403/04 403/06 403/06 405/04 405/04 417/04 417/04 453/06 453/06 487/04 １４４ 487/04 １４４ １４５ １４５ 491/048 491/048 491/107 491/107 491/113 491/113 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイネル，ケビン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 エリオツト，ジエイソン・マシユー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ホリングワース，グレゴリー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 シヨウ，ダンカン・エドワード イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 スウエイン，クリストフアー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク Ｆターム(参考） 4C022 FA02 4C033 AA07 AA17 AA20 4C034 AB10 4C050 AA01 AA04 BB05 BB06 BB07 CC08 CC15 CC16 CC17 EE01 EE03 EE04 FF01 GG01 HH01 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 EE03 EE08 EE12 EE24 EE33 FF01 FF03 FF05 FF08 FF11 FF22 FF23 FF24 FF30 FF33 4C056 AA01 AA02 AB01 AC02 AC03 AD01 AE01 AE02 BA01 BB04 BC06 EA03 EC12 4C062 AA15 4C063 AA01 BB02 BB03 CC34 CC41 CC62 CC78 DD12 DD29 DD34 EE01 4C064 AA08 CC01 DD01 EE01 FF04 GG03 4C069 AA01 AA02 AA05 BA01 BA02 BB05 BB15 BB38 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 BC07 BC21 BC30 BC31 BC50 BC69 BC73 BC80 BC88 CB05 CB17 CB22 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA08 ZA12 ZA71 ZB11 ZC02 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 FA51 GA09 GA31 HA22 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA08 ZA12 ZA71 ZB11 ZC02 ZC42 4H006 AA01 AA03 AB21 AB22 BJ20 BJ50 BM10 BM20 BM30 BM71 BM72 BN10 BN20 BP30 BR70 BT12 BU36 BU42 BV22 BV24 BV54 RA14 RA28

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物、 【化１】 （式中、 環Ａは、フェニルまたはピリジル環であり、 Ｘは、 【化２】 からなる群から選択したリンカーを表し、 Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜 ６ アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アル
    キル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ
    Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜４アルコキシ、フルオロＣ１〜６ アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアル
    コキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ハ
    ロゲン、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＯＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＣ
    ＯＲｃ、ＣＯＲａ、ＣＯ２ＲａまたはＣＯＮＲａＲｂを表し、ただしＲａおよび
    Ｒｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、フル
    オロＣ１〜４アルキル、またはＣＨ２ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルを表し、Ｒｃは、
    Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルキル、またはフ
    ェニルを表し、 Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシを表
    し、 あるいは、Ｒ２がＲ１に隣接している場合、Ｒ２とＲ１は互いに結合して、窒
    素、酸素、およびイオウから選択された１または２個の原子を含む、５または６
    員の飽和または不飽和の環を形成してもよく、この環が場合によっては、Ｃ１〜 ４ アルキル、ＣＦ３、＝Ｏ、または＝Ｓから選択した基で置換され、 Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ シクロアルキルＣ１〜４アルキル、シアノ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ 、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲ１４、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂま
    たはシアノで置換されたＣ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｒａ、またはＣＯＮＲａＲｂ を表し、ただしＲａおよびＲｂは先に定義したとおりであり、 あるいは、Ｒ３は、窒素、酸素、イオウから選択された１、２、３、または４
    個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族複素環基を表し、この基は場合によ
    っては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ シクロアルキルＣ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、ＮＯ２ 、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、フェニル、
    −（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ
    ＯＮＲａＲｂ、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａから選択された１個または２個の基で
    置換され、ただし、ＲａおよびＲｂは先に定義したとおりであり、ｒは、０、１
    、または２であり、 Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロ
    Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、
    ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２〜６アルケ
    ニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されたＣ１〜４ア
    ルキルであり、ただしＲａおよびＲｂは先に定義したとおりであり、 Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、ま
    たはＣ１〜４アルコキシで置換されたＣ１〜６アルコキシであり、 Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、または場合によってはヒドロキシ基で置換された
    Ｃ１〜４アルキル基を表し、 Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２ Ｒａ、カルボシクリル、炭素で結合したヘテロシクリルまたはヘテロアリール
    を表し、 あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、または
    −Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−を表し、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケ
    ニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、（
    ＣＨ２）ｑアリール、（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ アリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＲａ Ｒｂ、（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シ
    クロアルキル、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑアリール、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑヘテロシクリ
    ル、ＣＯ２（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｐＮＲａＣＯＲｂ、（ＣＨ２）ｐ ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲａアリール、または（ＣＨ２）ｑＣ
    ＯＮＲａヘテロシクリルを表し、ただし、ＲａおよびＲｂは、先に定義したとお
    りであり、 あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって 【化３】 からなる群から選択された脂環式ヘテロ環を表し、 Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜 ６ アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６ア
    ルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（ＣＨ２）ｑＣ３〜 ７ シクロアルキル、（ＣＨ２）ｑアリール、（Ｃ２〜６アルケニル）アリール、
    （Ｃ２〜６アルキニル）アリール、（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｑ ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｑアリール
    、Ｏ（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１ 〜６ アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑアリール、Ｃ
    （Ｏ）（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｂ、ＣＯ２ Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキ、ＣＯ２ （ＣＨ２）ｑアリール、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、またはＣＯ２（
    ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂを表し、ただしＲａおよびＲｂは先に定義したとおりであ
    り、 あるいは、それらが同じ炭素原子に結合している場合、Ｒ１０およびＲ１１が
    一緒になって、＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＨ２Ｏ（
    ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−
    、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−
    Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）
    ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ
    Ｈ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｓ−、−
    ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＯＣ
    Ｈ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ
    （ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、または次式の基
    を表してもよく、 【化４】 あるいは、それらが隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ１０およびＲ１ １ は、一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−を表
    してもよく、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって縮合ベンゼン環を
    形成してもよく、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、それらが結合しているピロリ
    ジン、ピペリジン、またはヘキサメチレンイミンの環を横断するＣ１〜２アルキ
    レンの架橋を形成し、 Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、
    （ＣＨ２）ｑアリール、（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜 ６ アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２ ）ｑアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル
    、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、ＣＯ２（ＣＨ２）ｑアリール、
    ＣＯ２（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、またはＣＯ２（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂを表
    し、ただし、ＲａおよびＲｂは、先に定義したとおりであり、 あるいは、それらが隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ１２およびＲ１ ８ は、一緒になって縮合イミダゾリルまたはトリアゾリル環を形成してもよく、 Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルを表し
    、 Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、
    Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜 ４ アルコキシＣ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ アルキル、またはＣＯ２Ｃ１〜６アルキルを表し、 あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、 あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、 Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜 ６ アルキル、またはオキソ（＝Ｏ）を表し、 Ｒ２０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１ 〜４ アルキル、またはフルオロＣ１〜４アルキルを表し、 Ｒ２１ａは、水素、ハロゲン、またはヒドロキシを表し、Ｒ２１ｂは、水素を
    表し、 あるいは、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、ともにフッ素を表し、または一緒にな
    ってオキソ（＝Ｏ）を表し、 ｎは、０、１、または２であり、 ｍは、１または２であり、 ｐは、１、２、３、または４であり、 ｑは、０、１、２、３、または４であり、 ｓは、１、２、または３である） ならびに、薬剤として許容されるその塩およびそのＮ−オキシド。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６ アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルコ
    キシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロ
    アルキルＣ１〜４アルコキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＯＳＯ２Ｒａであ
    り、あるいは、Ｒ１が基Ｒ２と一緒になって、１個の酸素原子を含む飽和の５員
    環を形成する請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ２が、水素、フッ素または塩素原子、特に水素原子である
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ３が、水素、ハロゲン、フルオロＣ１〜６アルキル、フル
    オロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｄ（ただし、Ｒｄ は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはフェニルである）、あるい
    は、請求項１に定義した５員の芳香族複素環基である請求項１から３のいずれか
    一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ４が水素である請求項１から４のいずれか一項に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である請求項１から
    ５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ６が水素である請求項１から６のいずれか一項に記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ７が、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、炭素で結
    合したヘテロシクリル基であるか、あるいは、Ｒ６およびＲ７が一緒になって＝
    Ｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−または−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表す請求項１か
    ら７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ８が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒ
    ドロキシＣ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｑ アリール、（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ
    ）（ＣＨ２）ｑアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ
    Ｈ２）ｐＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｐＮＲａ ＣＯ２Ｒｂ、または（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲａアリールを表し、 Ｒ９が、水素、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｑＣ３〜７シクロアルキル、ま
    たはＣＯ２Ｃ１〜６アルキルを表し、 あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって 【化５】 からなる群から選択した脂環式ヘテロ環を表す請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜 ６ アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６ アルキル、（Ｃ２〜６アルキニル）アリール、（ＣＨ２）ｑアリール、（
    ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アル
    キル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯ２Ｃ１〜６アル
    キルを表し、 Ｒ１１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、または（ＣＨ２ ）ｑＮＲａＲｂを表し、 あるいは、それらが同じ炭素原子に結合している場合、Ｒ１０およびＲ１１が
    一緒になって、＝Ｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ
    Ｈ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ
    Ｈ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−
    Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）
    ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｓ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ
    Ｈ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ ＣＨ２−、または次式の基を表してもよく、 【化６】 あるいは、それらが隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ１０およびＲ１ １ は一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−を表し
    てもよく、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、縮合ベンゼン環を形
    成してもよく、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、それらが結合しているピロリ
    ジン、またはピペリジン環を横断するＣ１〜２アルキレン架橋を形成する請求項
    ９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ１２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｑＣ３〜 ７ シクロアルキル、（ＣＨ２）ｑアリール、（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、ＣＨ
    Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（
    ＣＨ２）ｑアリール、またはＣＯ２Ｃ１〜６アルキルを表す化合物である請求項
    ９に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 環Ａがフェニル環である請求項１から１１のいずれか一項
    に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｘが次式のリンカーである請求項１から１２のいずれか一
    項に記載の化合物。 【化７】
  14. 【請求項１４】 Ｘが次式のリンカーである請求項１３に記載の化合物。 【化８】
  15. 【請求項１５】 式（Ｉａ）の化合物、または薬剤として許容されるその塩
    。 【化９】 （式中、 Ａ１は、フッ素またはＣＦ３であり、 Ａ２は、フッ素またはＣＦ３であり、 Ａ３は、フッ素または水素であり、 Ｒ６およびＲ７は、請求項１で定義したとおりである）
  16. 【請求項１６】 シス−（ＲＳ）−およびトランス−（ＲＳ）−α−メチル
    −Ｎ−｛４−［４−ヒドロキシメチル−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１
    −イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル
    ）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザ
    スピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５
    −ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２−オキサ−４−オキソ−８
    −アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−
    ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（１−オキサ−９−アザスピロ
    ［５．５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−
    ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（２Ｒ＊，３’Ｒ＊）−およびトランス−（２Ｒ＊，３’Ｓ＊）−
    α−メチル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．
    ５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（
    トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（２Ｒ＊，４’Ｒ＊）−およびトランス−（２Ｒ＊，４’Ｓ＊）−
    α−メチル−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．
    ５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（
    トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（１−オキサ−３−オキサ−９
    −アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニルシクロヘキシル
    ］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（フェニルメチル）ピペ
    ラジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフル
    オロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−
    イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）
    ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（１−メチルエチル）ピ
    ペラジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビス（トリフ
    ルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（１−メチルエチル）−
    ２−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−ビ
    ス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−４−フェ
    ニルメチル−１−ピペラジニル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビ
    ス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチ
    ル）−２−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，
    ５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル
    ）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５
    −ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（Ｓ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）
    −３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，５−
    ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−｛４−［２−オキソ−４−（ピペリジ
    ン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルシクロヘキシル｝−３，
    ５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−オキソピペリジン−１−
    イル）メチル−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメ
    チル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−
    １−イル）メチル−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオ
    ロメチル）ベンゼンアセトアミド； シス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［４−ヒドロキシ−４−（１−オキサ−８
    −アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル−１−フェニルシクロヘキシ
    ル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； トランス−（ＲＳ）−α−メチル−Ｎ−［１−フェニル−４−｛１−（１−メ
    チルエチル）ピペリジン−４−イル｝シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフ
    ルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； （１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−および（１Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊）−α，α−
    ジメチル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５
    ］デカン−８−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフ
    ルオロメチル）ベンゼンアセトアミド； （１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−α，α−ジメチル−Ｎ−［３−フルオロ−４−
    （２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニルシ
    クロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド；
    から選択した請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  17. 【請求項１７】 式（Ｉｂ）に示すような１位および４位の立体化学構造を
    有する請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。 【化１０】
  18. 【請求項１８】 治療に使用するための前記請求項のいずれかに記載の化合
    物。
  19. 【請求項１９】 請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を、少な
    くとも１つの薬剤として許容される担体または賦形剤とともに含む薬剤組成物。
  20. 【請求項２０】 タキキニン過剰に伴う生理的障害の治療または予防方法で
    あって、それを必要とする患者に、請求項１の化合物をタキキニンを減少させる
    量で投与することを含む方法。
  21. 【請求項２１】 疼痛、炎症、偏頭痛、嘔吐、ヘルペス後の神経痛、うつ病
    、または不安の治療または予防のための請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 タキキニン過剰に伴う生理的障害の治療または予防用の薬
    剤を製造するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  23. 【請求項２３】 疼痛、炎症、偏頭痛、嘔吐、ヘルペス後の神経痛、うつ病
    、または不安の治療または予防用の薬剤を製造するための、請求項１から１７の
    いずれか一項に記載の化合物の使用。
JP2001584234A 2000-05-19 2001-05-16 シクロヘキサン誘導体および治療薬としてのその使用 Withdrawn JP2003533509A (ja)

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