JP4812759B2 - ４−アリールモルホリン−３−オン誘導体、その製造及び治療的使用 - Google Patents

Description

本発明は新規４−アリールモルホリン−３−オン誘導体、その製造及び治療的使用に関する。

本発明の化合物はヒトニューロキニン受容体ＮＫ_２に対する強い親和性を示す。

ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）はサブスタンスＰ（ＳＰ）やニューロキニンＢ（ＮＫＢ）を含むタキキニン又はニューロキニンと呼ばれるニューロペプチド群に属する。ニューロキニンＡ及び他のタキキニンの生体作用はＮＫ_１、ＮＫ_２及びＮＫ_３と呼ばれるＧ蛋白質共役型７回膜貫通ドメイン受容体ファミリーの特定受容体により媒介される。タキキニン受容体ＮＫ_２はニューロキニンＡと結合し、受容体ＮＫ_１及びＮＫ_３は夫々サブスタンスＰとニューロキニンＢに結合する（Ｐｅｎｎｅｆａｔｈｅｒ Ｊ．Ｎ．ら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，２００４，７４，１４４５−１４６３）。タキキニン受容体ＮＫ_２は末梢神経系で非常に高度に発現され、ニューロキニンＡにより生じる多様な作用を媒介し、限定されないが、特に呼吸器系（気管支収縮、咳、炎症、気管支過敏症等）（Ｊｏｏｓ Ｇ．Ｆ．，Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍ．，２００４，１６４，４９１−５１０；Ａｄｖｅｎｉｅｒ Ｃ．ら，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，１９９７，１０，１８９２−１９０６）、胃腸系（炎症、感染、運動、疼痛等）（Ｈｏｌｚｅｒ Ｐ，Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍ．，２００４，１６４．５１１−５５８）及び泌尿器系（膀胱過敏症、炎症、感染等）（Ｋｉｓｓ Ｓ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３１３，５７−６０；Ｗａｒｎｅｒ Ｆ．Ｊ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，４３８．１７１−１７７）が挙げられる。タキキニン受容体ＮＫ_２は更に脳（Ｈａｇａｎ Ｒ．Ｍ．ら，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ，１９９３，４６，９−１９；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ Ｒ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９８，１０，２３３７−２３４５；Ｂｅｎｓａｉｄ Ｍ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３０３，２５−２８；Ｓａｆｆｒｏｙ Ｍ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，２００１，７９，９８５−９９６；Ｓａｆｆｒｏｙ Ｍ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，１１６，７６１−７７３）や脊髄（Ｙａｓｈｐａｌ Ｋ．ら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９９０，５０６．５９−２６６）でも発現され、ニューロキニンＡの中心的作用を媒介する。

例えば、アンタゴニストによるタキキニン受容体ＮＫ_２の遮断が大鬱病（Ｅｍｏｎｄｓ−Ａｌｔ，Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍ．，２００４，２１９−２４４）や、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）等の機能性疼痛性胃腸障害（Ｅｍｏｎｄｓ−Ａｌｔ，Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍ．，２００４，２１９−２４４；Ｌｅｃｃｉ Ａ．ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００４，１４１，１２４９−１２６３）の治療手段となり得ることは多数の実験データから明らかである。

多数の特許又は特許出願がタキキニン受容体に対して活性な化合物を記載している。例えば、国際特許出願ＷＯ９６／２３７８７は式：

（式中、特に
−Ａは２価基−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯ−を表すことができ；
−Ａｍ、ｍ、Ａｒ_１及びＴは各種値をとる）の化合物に関する。

化合物（Ａ）はタキキニン受容体ＮＫ_１、ＮＫ_２又はＮＫ_３一般に対して親和性を示す。

特許出願ＥＰ−Ａ−０ ７７６ ８９３は式：

（式中、特に
−Ｄ−Ｅは２価基−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表すことができ；
−Ｌ，Ｇ，Ｅ，Ａ，Ｂ，Ｒ_ａ及びＲ_ｂは各種値をとる）の化合物に関する。

化合物（Ｂ）はタキキニン受容体ＮＫ_１及びＮＫ_２の両者のアンタゴニストである。

特許出願ＷＯ００／３４２７４はサブスタンスＰ受容体ＮＫ_１とニューロキニンＡ受容体ＮＫ_２の両者のアンタゴニストであるシクロヘキシルピペリジン誘導体に関する。

特許出願ＷＯ０２／０９４８２１はヒトタキキニン受容体ＮＫ_２及びＮＫ_３の両者のアンタゴニストであるモルホリン誘導体に関する。

ヒトニューロキニンＡ受容体ＮＫ_２に対して非常に強い親和性を示し、前記受容体のアンタゴニストである新規化合物が今般発見された。

更に、本発明の化合物は経口投与した場合に良好なバイオアベイラビラティーを示し、血液脳関門を通過する。

本発明は式（Ｉ）：

［式中、
−Ａｒはハロゲン原子でモノ又はジ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ_１は置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基でモノもしくはジ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ_２は、
・ピリジル；
・置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１もしくは２個の置換基でモノもしくはジ置換されたフェニル；
・置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１もしくは２個の置換基でフェニルをモノもしくはジ置換されたベンジルを表し；
−Ｒ_２は更に、
・Ｒ_３がシアノ又は−ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２基を表す場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又はペルヒドロアゼピンから選択される複素環基を表すことができ；
−Ｒ_３は、
（１）水素原子；
（２）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（３）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル；
（４）シアノ；
（５）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＨ；
（６）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（７）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_４；
（８）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（９）−ＮＲ_５Ｒ_６；
（１０）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_７ＣＯＲ_８；
（１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_７ＣＯＯＲ_９；
（１２）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_１０；
（１３）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_７ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２；
（１４）−ＣＨ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４；
（１５）−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４；
（１６）−ＣＯＯＨ；
（１７）−ＣＯＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（１８）−ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２；
（１９）−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ；
（２０）−ＣＨ_２−ＣＯＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（２１）−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２；
（２２）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ_１５；
（２３）−ＮＲ_７ＣＯＣＯＲ_１６；
（２４）−ＣＯＮＲ_７−ＮＲ_１７Ｒ_１８；

から選択される基を表し；
−ｑは０、１又は２であり；
−Ｒ_４は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；置換されていないか又は１個以上のメチルで置換された（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル；フェニル；ピリジルを表し；
−Ｒ_５及びＲ_６は各々独立して水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；Ｒ_６は更に（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルメチル、ベンジル又はフェニルを表すことができ；あるいはＲ_５とＲ_６はそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていないか又は４位を（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ペルヒドロアゼピン又はピペラジンから選択される複素環を形成し；
−Ｒ_７は水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
−Ｒ_８は水素原子；（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；ビニル；フェニル；ベンジル；ピリジル；置換されていないか又は１個以上のメチルで置換された（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル；フリル；チエニル；ピロリル；イミダゾリルを表し；
−あるいはＲ_７とＲ_８は一緒になって−（ＣＨ_２）_ｐ−基を表し；
−ｐは３又は４であり；
−Ｒ_９は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はフェニルを表し；
−あるいはＲ_７とＲ_９は一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−基を表し；
−ｎは２又は３であり；
−Ｒ_１０は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；遊離又は１もしくは２個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されたアミノ；置換されていないかあるいはハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、遊離又は１もしくは２個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されたアミノから選択される置換基で一回以上置換されたフェニルを表し、前記置換基は同一又は異なり；
−Ｒ_１１及びＲ_１２は各々独立して水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；Ｒ_１２は更に（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ベンジル又はフェニルを表すことができ；あるいはＲ_１１及びＲ_１２はそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びペルヒドロアゼピンから選択される複素環を形成し；
−あるいはＲ_７とＲ_１２は一緒になって−（ＣＨ_２）_ｍ−基を表し；
−ｍは２又は３であり；
−Ｒ_１３及びＲ_１４は各々独立して水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；Ｒ_１４は更に（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルメチル又はベンジルを表すことができ；
−Ｒ_１５は水素原子；（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；ホルミル；（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルを表し；
−Ｒ_１６は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシを表し；
−Ｒ_１７及びＲ_１８は各々独立して水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
−あるいはＲ_１７とＲ_１８はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン又はモルホリンから選択される複素環を形成し；
−Ｒ_１９は水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
−Ｒ_２０及びＲ_２１は各々独立して水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；Ｒ_２１は更にホルミル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルを表すことができる］の化合物に関する。

式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。これらのエナンチオマーとジアステレオマー及びその混合物（ラセミ混合物を含む）も本発明の一部である。

式（Ｉ）の化合物は塩基又は酸付加塩形態で存在することができる。このような酸付加塩も本発明の一部である。

これらの塩は医薬的に許容可能な酸を使用して製造すると有利であるが、式（Ｉ）の化合物の精製又は単離に有用な他の塩も本発明の一部である。

式（Ｉ）の化合物は水和物又は溶媒和物、即ち１個以上の水分子又は溶媒との会合又は結合形態で存在することもできる。このような水和物及び溶媒和物も本発明の一部である。

「ハロゲン原子」なる用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素原子を意味する。

「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」なる用語は炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。

「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」なる用語は炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ基を意味する。

「（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル」なる用語は炭素原子数３〜７の環状アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基を意味する。

本発明の目的である式（Ｉ）の化合物のうちで第１群の化合物は、
−Ａｒがハロゲン原子でジ置換されたフェニルを表し；
−及び／又はＲ_１が置換されていないか又はハロゲン原子でモノもしくはジ置換されたフェニルを表し；
−及び／又はＲ_２が、
・ピリジル；
・置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１もしくは２個の置換基でモノもしくはジ置換されたフェニルを表し；
・Ｒ_３が−ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２基を表す場合には、Ｒ_２が更にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びペルヒドロアゼチジンから選択される複素環基を表すことができ；
−及び／又はＲ_３が、
（５）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＨ（式中、ｑは０である）；
（１０）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_７ＣＯＲ_８（式中、ｑは０である）；
（１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_７ＣＯＯＲ_９（式中、ｑは０である）；
（１８）−ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される基を表し；
−Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１及びＲ_１２は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである塩基又は酸付加塩形態、及び水和物又は溶媒和物形態の化合物から構成される。

前記群の化合物としては、
−Ａｒがハロゲン原子でジ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ_１が置換されていないか又はハロゲン原子でモノもしくはジ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ_２が、
・ピリジル；
・置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１もしくは２個の置換基でモノもしくはジ置換されたフェニルを表し；
・Ｒ_３が−ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２基を表す場合には、Ｒ_２が更にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びペルヒドロアゼチジンから選択される複素環基を表すことができ；
−Ｒ_３が、
（５）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＨ（式中、ｑは０である）；
（１０）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_７ＣＯＲ_８（式中、ｑは０である）；
（１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_７ＣＯＯＲ_９（式中、ｑは０である）；
（１８）−ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される基を表し；
−Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１及びＲ_１２は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである塩基又は酸付加塩形態、及び水和物又は溶媒和物形態の式（Ｉ）の化合物が挙げられる。

これらの化合物としては、
−Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルを表し；
−Ｒ_１がフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルを表し；
−Ｒ_２が、
・２−ピリジル；
・フェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル又は４−（トリフルオロメトキシ）フェニルを表し；
・Ｒ_３が−ＣＯＮＨ_２基又は−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２基を表す場合にはＲ_２が更に１−ピペリジルを表すことができ；
−Ｒ_３が、
・ヒドロキシル；

から選択される基を表す塩基又は酸付加塩形態、及び水和物又は溶媒和物形態の式（Ｉ）の化合物が挙げられる。

本発明の目的である式（Ｉ）の化合物のうちでは特に塩基又は酸付加塩形態、及び水和物又は溶媒和物形態の以下の化合物が挙げられる：
−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
−Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−フェニル−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
−Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
−Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
−Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
−Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
−Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモリホリン−２−イル］エチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモリホリン−３−オン，右旋性異性体；
−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（４−メチルフェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
−１’−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４’−（４−メチルフェニル）−１−４’−ビピペリジン−２−オン，右旋性異性体；
−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（３−メチルフェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
−３−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−フェニル−４−ピペリジル］−１，３−オキサジナン−２−オン，右旋性異性体；
−３−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサジナン−２−オン，右旋性異性体；
−３−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサジナン−２−オン，右旋性異性体；
−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４−フェニル−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
−１’−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド，右旋性異性体；
−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
−Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−フェニル−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
−Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
−１’−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド，右旋性異性体；
−Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−１−ピペリジル）エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
−Ｎ−［１−［２−［４−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル］−４−フェニル−４−ピペリジル］アセトアミド；
−４−（４−クロロフェニル）−６−［２−［４−（４−クロロフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−３−オン；
−１’−［２−［４−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド；
−Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル］−４−フェニル−４−ピペリジル］アセトアミド；
−Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド；
−１’−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド；
−Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル］−４−フェニル−４−ピペリジル］アセトアミド。

塩基又は酸付加塩形態、及び水和物又は溶媒和物形態の以下の化合物：
−Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体が好ましい。

以下の記載において、「保護基Ｐｇ」なる用語は合成中にヒドロキシル又はアミン等の反応性基を保護すると共に、合成後に無傷の反応性基を再生することができる基を意味する。保護基の例と保護及び脱保護方法は“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｇｒｅｅｎら，第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９９１に記載されている。

以下の記載において「脱離基」なる用語は電子対の喪失による異種結合を開裂することにより分子から開裂可能な基を意味する。従って、この基は例えば置換反応中に別の基で容易に置換することができる。このような脱離基は例えばハロゲン又は活性化ヒドロキシル基（例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフラート、酢酸等）である。脱離基の例とその作製については“Ａｄｖａｎｃｅｄ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｍａｒｃ，第３版，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，ｐ．３１０−３１６に記載されている。

本発明によると、式（Ｉ）の化合物は式：

［式中、Ａｒ及びＲ_１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物を溶媒中で酸の存在下に式：

［式中、Ｒ_２及びＲ_３は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物と反応させた後、形成された中間体イミニウム塩を還元剤により還元することを特徴とする方法による製造することができる。

場合により、式（Ｉ）の化合物をその酸付加塩に変換する。

反応はメタノール又はジクロロメタン等の溶媒中、室温から溶媒の還流温度までの温度で酢酸等の酸の存在下に実施され、中間体イミンをｉｎ−ｓｉｔｕ形成し、例えばシアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用して化学的に還元するか、あるいは水素と炭素担持パラジウムやＲａｎｅｙニッケル（登録商標）等の触媒を使用して接触還元する。

前記方法の変形例によると、
式：

［式中、Ａｒ及びＲ_１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｙはメチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基を表す］の化合物を式：

［式中、Ｒ_２及びＲ_３は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物と反応させる。

場合により、式（Ｉ）の化合物をその酸付加塩に変換する。

反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又は２−プロパノール等の溶媒中、塩基の存在下又は不在下に実施される。塩基を使用する場合にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等の有機塩基や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩から選択する。塩基の不在下では、反応は過剰の式（ＩＩＩ）の化合物を使用してヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウム等のアルカリ金属ヨウ化物の存在下に実施される。反応は室温〜１００℃の温度で実施される。

こうして得られた式（Ｉ）の化合物を次に反応媒体から分離し、例えば結晶化やクロマトグラフィー等の標準方法により精製することができる。

式（ＩＩ）の化合物は式：

［式中、Ａｒ及びＲ_１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物の酸化により製造される。

酸化反応はジクロロメタン等の溶媒中、−７８℃〜室温の温度で例えば塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド及びトリエチルアミンを使用して実施される。

式（Ｖ）の化合物は式：

［式中、Ａｒ及びＲ_１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｐｇ_１は例えば２−テトラヒドロピラニル、ベンゾイル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル基等の標準Ｏ保護基を表す］の化合物の脱保護により製造される。

脱保護は当業者に周知の標準方法により実施される。例えば、Ｐｇ_１が２−テトラヒドロピラニル基を表す場合には、脱保護はエーテル、メタノール又はこれらの溶媒の混合物等の溶媒中で塩酸を使用するか、あるいはメタノール等の溶媒中、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）樹脂を使用することにより実施される。反応は室温から溶媒の還流温度までの温度で実施される。Ｐｇ_１がベンゾイル基又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル基を表す場合には、脱保護は水、メタノール、エタノール、ジオキサン又はこれらの溶媒の混合物等の溶媒中、０℃から溶媒の還流温度までの温度で例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物を使用することによりアルカリ媒体中で加水分解により実施される。

式（ＶＩ）の化合物は式：

［式中、Ａｒ及びＲ_１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｐｇ_１は式（ＶＩ）の化合物について定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素を表す］の化合物の環化により製造される。環化反応はテトラヒドロフラン等の溶媒中、−６０℃〜室温の温度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に実施される。

式（ＶＩＩ）の化合物は式：

［式中、Ａｒ及びＲ_１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｐｇ_１は式（ＶＩ）の化合物について定義した通りである］の化合物をトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジン等の塩基の存在下に式Ｈａｌ’−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌ及びＨａｌ’はハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素を表す）の化合物と反応させることにより製造される。反応はジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、−７０℃〜室温の温度で実施される。

式（ＶＩＩＩ）の化合物はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３（１２），４１３７−４１４４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７（１９），３２９５−３２９８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，４３１３−４３１８に記載のアミンアリール化方法に従ってジピバル酸銅（ＩＩ）の存在下に式：

［式中、Ａｒは式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｐｇ_１は式（ＶＩ）の化合物について定義した通りである］の化合物を式：

［式中、Ｒ_１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物と反応させることにより製造される。

式（ＩＸ）の化合物はＷＯ９６／２３７８７又はＷＯ００／５８２９２に記載の方法に従って製造される。

式（Ｘ）の化合物はＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９６，２６（２４），４５６９−４５７５又はアリール化反応について上記に引用した文献に記載の方法等の公知方法に従って式：

［式中、Ｒ_１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］のトリアリールビスムタンから製造される。

式（ＸＩ）の化合物は市販されており、又はＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９６，２６（２４），４５６９−４５７５に記載の方法に従って製造される。

式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、又はＥＰ−Ｏ ４２８ ４３４、ＥＰ−Ｏ ５１２ ９０１、ＥＰ−Ｏ ５１５ ２４０、ＷＯ９６／２３７８７、ＷＯ０２／０９４８２１及びＷＯ０３／１０４２２５に記載の方法等の公知方法に従って製造される。

式（ＩＩＩ）の化合物は一般にピペリジンの窒素原子を保護した形態で製造され、脱保護後に式（ＩＩＩ）の目的化合物が得られる。

特に、Ｒ_３が−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_７ＣＯＲ_８を表し、Ｒ_７とＲ_８が一緒になって−（ＣＨ_２）_ｐ−基を表す式（ＩＩＩ）の化合物は下記スキームＩ［式中、Ｐｇ_２はベンジル、ベンジルオキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等のＮ保護基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を表し、Ｒ_２、ｑ及びｐは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］に従って製造される。

スキームＩのステップａ１では、アセトニトリル又はジクロロメタン等の溶媒中、０℃〜室温の温度でトリエチルアミン等の塩基の存在下に式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物と反応させ、式（ＸＶＩ）の化合物を得る。

式（ＸＶＩ）の化合物はステップｂ１で溶媒の不在下に０〜５℃の温度で硫酸等の強酸の存在下に式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物と反応させることにより得ることもできる。

ステップｃ１で式（ＸＶＩ）の化合物を環化して式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室温〜６０℃の温度で水素化ナトリウム等の塩基の存在下に実施する。

式（ＸＶＩＩ）の化合物をステップｄ１で公知方法に従って脱保護すると、式（ＩＩＩ）の目的化合物が得られる。

Ｒ_３が−（ＣＨ_２）ｎ−ＮＲ_７ＣＯＯＲ_９基を表し、Ｒ_７とＲ_９が一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−基を表す式（ＩＩＩ）の化合物は下記スキームＩＩ［式中、Ｐｇ_２は上記に定義したようなＮ保護基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を表し、Ｒ_２、ｑ及びｎは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］に従って製造される。

スキームＩＩのステップａ２では、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、０℃〜室温の温度でトリエチルアミン等の塩基の存在下に式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＸ）の化合物と反応させ、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。

ステップｂ２で１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、溶媒の還流温度で式（ＸＩＸ）の化合物を式（ＸＸＩ）の化合物と反応させることにより式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることもできる。

式（ＸＩＸ）の化合物はＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，５１，４８−５２に記載の方法に従って対応する酸塩化物にアジ化ナトリウムを作用させることにより得られる。

ステップｃ２で式（ＸＸＩＩ）の化合物を環化して式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室温〜６０℃の温度で水素化ナトリウム等の塩基の存在下に実施する。

式（ＸＸＩＩＩ）の化合物をステップｄ２で標準方法に従って脱保護すると、式（ＩＩＩ）の目的化合物が得られる。

Ｒ_３が−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_７ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２基を表し、Ｒ_７とＲ_１２が一緒になって−（ＣＨ_２）_ｍ−基を表す式（ＩＩＩ）の化合物は下記スキームＩＩＩ［式中、Ｐｇ_２は上記に定義したようなＮ保護基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を表し、Ｒ_２、ｑ及びｍは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］に従って製造される。

スキームＩＩＩのステップａ３では、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で式（ＸＩＸ）の化合物を式（ＸＸＩＶ）の化合物と反応させる。

ステップｂ３で式（ＸＸＶ）を環化して式（ＸＸＶＩ）の化合物を得る反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室温〜６０℃の温度で水素化ナトリウム等の塩基の存在下に実施する。

式（ＸＸＶＩ）の化合物をステップｃ３で標準方法に従って脱保護すると、式（ＩＩＩ）の目的化合物が得られる。

式（ＩＶ）の化合物はジクロロメタン又はトルエン中の溶媒中、−２０℃〜溶媒の還流温度でトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の塩基の存在下に式（Ｖ）の化合物を式：
Ｙ−ＳＯ_２−Ｃｌ（ＸＸＶＩＩ）（式中、Ｙはメチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基を表す）の化合物と反応させることにより製造される。

その別の態様によると、本発明は式（ＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の所定化合物にも関する。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である。従って、本発明は式：

［式中、
−Ａｒはハロゲン原子でモノ又はジ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ_１は置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基でモノもしくはジ置換されたフェニルを表す］の化合物に関する。

本発明は式：

［式中、
−Ｙはメチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基を表し；
−Ａｒはハロゲン原子でモノ又はジ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ_１は置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基でモノもしくはジ置換されたフェニルを表す］の化合物にも関する。

本発明は更に式：

［式中、
−Ａｒはハロゲン原子でモノ又はジ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ_１は置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基でモノもしくはジ置換されたフェニルを表す］の化合物に関する。

本発明は更に式：

［式中、
−Ｐｇ_１は２−テトラヒドロピラニル、ベンゾイル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル基を表し；
−Ａｒはハロゲン原子でモノ又はジ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ_１は置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基でモノもしくはジ置換されたフェニルを表す］の化合物に関する。

本発明は更に式：

［式中、
−Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表し；
−Ｐｇ_１は２−テトラヒドロピラニル、ベンゾイル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル基を表し；
−Ａｒはハロゲン原子でモノ又はジ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ_１は置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基でモノもしくはジ置換されたフェニルを表す］の化合物に関する。

本発明は更に式：

［式中、
−Ｐｇ_１は２−テトラヒドロピラニル、ベンゾイル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル基を表し；
−Ａｒはハロゲン原子でモノ又はジ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ_１は置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基でモノもしくはジ置換されたフェニルを表す］の化合物に関する。

本発明は更に塩基又は酸付加塩形態の式：

［式中、
−Ｒ_２は、
・ピリジル；
・置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１もしくは２個の置換基でモノもしくはジ置換されたフェニル；
・置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１もしくは２個の置換基でフェニルをモノもしくはジ置換されたベンジルを表し；
−Ｒ_３は、
（１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_７ＣＯＯＲ_９基を表し；
−ｑは０、１又は２であり；
−Ｒ_７とＲ_９は一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−基を表し；
−ｎは２又は３である］の化合物に関する。

式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物の分割によりエナンチオマーを単離することができる。

しかし、ＷＯ９６／２３７８７及びＷＯ００／５８２９２に記載の方法に従って式（ＩＸ）の化合物を使用してラセミ混合物の分割を実施することが好ましい。

以下、実施例により本発明の所定化合物の製造について記載する。これらの実施例は非限定的であり、本発明の例証に過ぎない。例示する化合物の番号は本発明の多数の化合物の化学構造と物性を示す下表（Ｉ）に記載する番号である。

以下の製造例と実施例では以下の略語を使用する。
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
２Ｎ塩酸：ジエチルエーテル中２Ｎ塩酸溶液
ｍ．ｐ．：融点
ｒｔ：室温
ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
Ｈシリカ：Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄ）市販品６０Ｈシリカゲル
ｐＨ２緩衝液：水１リットル中にＫＨＳＯ_４１６．６６ｇとＫ_２ＳＯ_４３２．３２ｇを含有する溶液。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ ＮＭＲ）はＤＭＳＯ−ｄ_６中、２００ＭＨｚで記録した。化学シフトδは百万分率（ｐｐｍ）で表す。スペクトルの解釈には以下の略語を使用する：ｓ：一重項，ｄ：二重項，ｔ：三重項，ｑ：四重項，ｍ：未分解複合体，ｍｔ：多重項，ｂｓ：ブロード一重項，ｄｄ：二つの二重項。

ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）により本発明の化合物を分析した。分子ピーク（ＭＨ^＋）と保持時間（ｔｒ）（分）を測定した。

Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ，３．５μｍカラムを３０℃、流速０．４ｍＬ／分で使用した。

溶離液は以下のように構成した：
−溶媒Ａ：水中０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｐＨ３．１５；
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．００５％ＴＦＡ。

勾配：

ＵＶ検出はλ＝２１０ｎＭで実施し、質量検出は正イオンＥＳＩ化学イオン化モードで実施した。

（製造例）
１．式（Ｘ）の化合物の製造
製造例１．１
ビス（アセタト）トリフェニルビスマス

ＤＣＭ／ＴＨＦ混合物（７０／３０；ｖ／ｖ）７２０ｍｌ中トリフェニルビスムタン１００ｇの溶液に酢酸中３２％過酢酸溶液５６．６ｍｌを室温で滴下し、混合物を２時間室温で撹拌した。エーテル２００ｍｌを反応混合物に加え、形成された沈殿を吸引濾別し、エーテルで洗浄した。目的生成物７２．２ｇが得られた。

製造例１．２
ビス（アセタト）トリス（４−クロロフェニル）ビスマス

Ａ）トリス（４−クロロフェニル）ビスムタン
マグネシウム２．５４ｇをＴＨＦに浸した混合物に１−ブロモ−４−クロロベンゼン２０ｇのＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を室温で滴下し、混合物を１時間還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＢｉＣｌ_３ ９．９ｇのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を１時間還流した後、室温で一晩撹拌した。ＮａＣｌを飽和させた１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に反応混合物を注入し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物１５．５ｇが得られた。

Ｂ）ビス（アセタト）トリス（４−クロロフェニル）ビスマス
前段階で得られた化合物１３ｇの酢酸２５０ｍｌ中混合物に過硼酸ナトリウム・１水和物７．１ｇを室温で加え、混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を水５００ｍｌに注入し、ＤＣＭで抽出し、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物１５．５ｇが得られた。

製造例１．３
ビス（アセタト）トリス（４−フルオロフェニル）ビスマス

Ａ）トリス（４−フルオロフェニル）ビスムタン
マグネシウム５．６ｇをＴＨＦに浸した混合物に１−ブロモ−４−フルオロベンゼン４０ｇのＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を室温で滴下した後、混合物を１時間還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＢｉＣｌ_３ ２１．６ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を１時間還流し、室温で一晩撹拌した。ＮａＣｌを飽和させた１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に反応混合物を注入し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物２９．７５ｇが得られた。

Ｂ）ビス（アセタト）トリス（４−フルオロフェニル）ビスマス
前段階で得られた化合物２５ｇの酢酸１００ｍｌ中混合物に過硼酸ナトリウム・４水和物２．３ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水１リットルに注入し、ＤＣＭで抽出し、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物２７．３４ｇが得られた。

製造例１．４
ビス（アセタト）トリス（３，４−ジフルオロフェニル）ビスマス

Ａ）トリス（３，４−ジフルオロフェニル）ビスムタン
マグネシウム２．５ｇをＴＨＦに浸した混合物に１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン２０ｇのＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を室温で滴下した後、混合物を１時間還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＢｉＣｌ_３ ９．８ｇのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を１時間還流し、室温で一晩撹拌した。ＮａＣｌを飽和させた１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に反応混合物を注入し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物１５．７５ｇが得られた。

Ｂ）ビス（アセタト）トリス（３，４−ジフルオロフェニル）ビスマス
前段階で得られた化合物１３．５ｇの酢酸２５０ｍｌ中混合物に過硼酸ナトリウム・１水和物７．４ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水５００ｍｌに注入し、ＤＣＭで抽出し、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物１５．５ｇが得られた。

２．式（ＩＸ）の化合物の製造
製造例２．１
安息香酸４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシブチル，左旋性異性体

本化合物はＷＯ００／５８２９２の製造例１．１のステップＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ及びＦに記載の手順に従って製造した。

製造例２．２
安息香酸４−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブチル，左旋性異性体

本化合物はＷＯ９６／２３７８７の製造例１．１６のステップＡに記載の手順に従って製造した。

製造例２．３
安息香酸４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシブチル

本化合物はＷＯ００／５８２９２の製造例１．１のステップＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ及びＥに記載の手順に従って製造した。

３．式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造
製造例３．１
安息香酸４−アニリノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシブチル，単一異性体

Ａ）ジピバル酸銅（ＩＩ）
ＣｕＣＯ_３．Ｃｕ（ＯＨ）_２ １３．６ｇの水（５０ｍｌ）懸濁液にピバル酸１８．６ｇの熱水（１００ｍｌ）溶液を室温で滴下し、ガス発生が停止するまで混合物を撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、沈殿を４回水洗した。沈殿をＴＨＦ３００ｍｌに取り、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。減圧乾燥後に目的生成物７．２ｇが得られた。

Ｂ）安息香酸４−アニリノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシブチル，単一異性体
製造例２．１で得られた化合物１７．７ｇ、製造例１．１で得られた化合物３０．７ｇ及び前段階で得られた化合物１．２５ｇのＤＣＭ９６０ｍｌ中混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルに取り、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。ＤＣＭを溶離液として残渣をＨシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的生成物１８．６ｇが得られた。

製造例３．２
安息香酸４−アニリノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブチル，単一異性体

製造例２．２で得られた化合物０．５ｇと製造例３．１のステップＡで得られた化合物０．０４ｇのＤＣＭ４０ｍｌ中混合物に製造例１．１で得られた化合物０．９５ｇを室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ｐＨ２緩衝液を加えて反応混合物を酸性化し、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を加えてｐＨ７まで中和し、不溶物を濾別し、濾液をデカントし、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的生成物０．３ｇが得られた。

製造例３．３
安息香酸４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシブチル

製造例１．２で得られた化合物１５．５ｇ、製造例２．３で得られた化合物８．３ｇ及び製造例３．１のステップＡで得られた化合物０．６２ｇのＤＣＭ７５０ｍｌ中混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、不溶物を濾別し、ＤＣＭを溶離液として濾液をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的化合物４．６２ｇが得られた。

製造例３．４
安息香酸３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（［（４−フルオロフェニル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル

製造例１．３で得られた化合物１０ｇ、製造例２．３で得られた化合物５．７８ｇ及び製造例３．１のステップＡで得られた化合物０．４３ｇのＤＣＭ５００ｍｌ中混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、不溶物を濾別し、ＤＣＭを溶離液として濾液をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的化合物５．８４ｇが得られた。

製造例３．５
安息香酸３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル

製造例１．４で得られた化合物１５．５ｇ、製造例２．３で得られた化合物８．２ｇ及び製造例３．１のステップＡで得られた化合物０．６２ｇのＤＣＭ７５０ｍｌ中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、不溶物を濾別し、ＤＣＭを溶離液として濾液をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的化合物５．４２ｇが得られた。

４．式（ＶＩＩ）の化合物の製造
製造例４．１
安息香酸４−［（クロロアセチル）（フェニル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシブチル，左旋性異性体

製造例３．１で得られた化合物７．２ｇとトリエチルアミン１．７ｇのＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液に塩化クロロアセチル１．９ｇを室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。更に塩化クロロアセチル０．１９ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をｐＨ２緩衝液、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物６．４２ｇが得られた。α_Ｄ ^２０＝−１１９．９°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。

製造例４．２
安息香酸４−［（クロロアセチル）（フェニル）アミノ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブチル，単一異性体

製造例３．２で得られた化合物３．１ｇとトリエチルアミン０．７９ｇのＤＣＭ６０ｍｌ中混合物を０℃まで冷却し、塩化クロロアセチル０．８８ｇのＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をｐＨ２緩衝液、水で洗浄し洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物３．５ｇが得られた。

製造例４．３
安息香酸４−［（クロロアセチル）（４−クロロフェニル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシブチル

製造例３．３で得られた化合物４．６ｇとトリエチルアミン１ｇのＤＣＭ（１５０ｍｌ）溶液に塩化クロロアセチル１．３４ｇを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をｐＨ２緩衝液、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物５．２５ｇが得られた。

製造例４．４
安息香酸４−［（クロロアセチル）（４−フルオロフェニル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシブチル

製造例３．４で得られた化合物８．５ｇとトリエチルアミン２．６４ｍｌのＤＣＭ１５０ｍｌ中混合物に塩化クロロアセチル２．６ｇを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をｐＨ２緩衝液、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物９．５ｇが得られた。

製造例４．５
安息香酸４−［（クロロアセチル）（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシブチル

製造例３．５で得られた化合物５．４ｇとトリエチルアミン１．１７ｇのＤＣＭ１５０ｍｌ中混合物に塩化クロロアセチル１．５７ｇを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をｐＨ２緩衝液、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物６．２３ｇが得られた。

５．式（ＶＩ）の化合物の製造
製造例５．１
安息香酸２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル，単一異性体

製造例４．１で得られた化合物１６ｇのＴＨＦ（７５０ｍｌ）溶液を−６０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．５４ｇを加え、撹拌下に温度を−３０℃まで上げた後、−３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を予め冷却しておいたｐＨ２緩衝液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物１４．８５ｇが得られた。

製造例５．２
安息香酸２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモリホリン−２−イル］エチル，単一異性体

製造例４．２で得られた化合物３．５ｇのＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液を−６０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．７５ｇを加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をｐＨ２緩衝液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物が得られ、それ以上精製せずに製造例６．２で使用した。

製造例５．３
安息香酸２−［４−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．２８ｇのＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を−６０℃まで冷却した後、製造例４．３で得られた化合物６．２ｇのＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を滴下し、撹拌下に温度を−３０℃まで上げ、混合物を−３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を予め冷却しておいたｐＨ２緩衝液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物５．８ｇが得られた。

製造例５．４
安息香酸２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２ｇのＴＨＦ（４５０ｍｌ）溶液を−６０℃まで冷却した後、製造例４．４で得られた化合物９．５ｇのＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を滴下し、撹拌下に温度を−３０℃まで上げ、混合物を−３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を予め冷却しておいたｐＨ２緩衝液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物８．４ｇが得られた。

製造例５．５
安息香酸２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．０８ｇのＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を−６０℃まで冷却した後、製造例４．５で得られた化合物のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を滴下し、撹拌下に温度を−３０℃まで上げ、混合物を−３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を予め冷却しておいたｐＨ２緩衝液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物４．７８ｇが得られた。

６．式（Ｖ）の化合物の製造
製造例６．１
６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルモリホリン−３−オン，右旋性異性体

製造例５．１で得られた化合物１４．５ｇのＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に水酸化リチウム・１水和物０．７４ｇを室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物勾配（９８．５／１．５；ｖ／ｖ）までを溶離液として残渣をＨシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的生成物９ｇが得られた。

α_Ｄ ^２０＝＋９６．６°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。

製造例６．２
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルモルホリン−３−オン，単一異性体

製造例５．２で得られた化合物のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に濃ＮａＯＨ溶液３ｍｌを室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をＨシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的生成物１．３ｇが得られた。

製造例６．３
４−（４−クロロフェニル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン．

製造例５．３で得られた化合物５．８ｇのＭｅＯＨ（７５ｍｌ）溶液に水酸化リチウム・１水和物０．４８ｇと水２ｍｌを室温で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物４．７ｇが得られた。

製造例６．４
６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン

製造例５．４で得られた化合物８．４ｇのＭｅＯＨ（７５ｍｌ）溶液に水酸化リチウム・１水和物０．７２ｇと水２ｍｌを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物６．０６ｇが得られた。

製造例６．５
６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン

製造例５．５で得られた化合物４．７５ｇのＭｅＯＨ（７５ｍｌ）溶液に水酸化リチウム・１水和物０．４ｇと水２ｍｌを加えた後、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物３．８ｇが得られた。

７．式（ＩＩ）の化合物の製造
製造例７．１
［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモリホリン−２−イル］アセトアルデヒド，単一異性体

製造例６．１で得られた化合物１．６ｇとＤＭＳＯ １．８６ｍｌのＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液を−６０℃まで冷却し、塩化オキサリル１．１ｇのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を−６０℃で２時間撹拌した。次にトリエチルアミン１．４ｇを加え、撹拌下に温度を室温まで上げた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液と水で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物１．６ｇが得られた。

製造例７．２
［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモリホリン−２−イル］アセトアルデヒド，単一異性体

塩化オキサリル１．１４ｇのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を−７０℃まで冷却し、製造例６．２で得られた化合物１．５ｇとＤＭＳＯ ２．１ｇのＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を−７０℃で３時間撹拌した。次にトリエチルアミン６．５ｇを加え、撹拌下に温度を室温まで上げた。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ溶液と水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物１．４ｇが得られた。

製造例７．３
［４−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］アセトアルデヒド

塩化オキサリル２．０５ｍｌのＤＣＭ（８０ｍｌ）溶液を−６０℃まで冷却し、ＤＭＳＯ ２．５０ｍｌのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を滴下した後、製造例６．３で得られた化合物４．７ｇとＤＭＳＯ ３．５ｍｌのＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を−６０℃で１時間撹拌した。次にトリエチルアミン１０．１ｍｌを加え、撹拌下に温度を室温まで上げた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（９９／１；ｖ／ｖ）→（９５／５；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的化合物２．５８ｇが得られた。

製造例７．４
［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］アセトアルデヒド

塩化オキサリル２．７２ｍｌのＤＣＭ（８０ｍｌ）溶液を−６０℃まで冷却し、ＤＭＳＯ ３．３２ｍｌのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を滴下した後、製造例６．４で得られた化合物６ｇとＤＭＳＯ ４．６５ｍｌのＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を冷温下に１時間撹拌した。次にトリエチルアミン１３．５ｍｌを加え、撹拌下に温度を室温まで上げた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物勾配（９９／１；ｖ／ｖ）→（９５／５；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的化合物３.６８ｇが得られた。

製造例７．５
［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］アセトアルデヒド

塩化オキサリル１．６５ｍｌのＤＣＭ８０ｍｌ中混合物を−６０℃まで冷却し、ＤＭＳＯ ２ｍｌのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を滴下した後、製造例６．５で得られた化合物３．８ｇとＤＭＳＯ ２８ｍｌのＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を冷温下に１時間撹拌した。次にトリエチルアミン８．１５ｍｌを加え、撹拌下に温度を室温まで上げた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物勾配（９９／１；ｖ／ｖ）→（９５／５；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的化合物３ｇが得られた。

８．式（ＩＩＩ）の化合物の製造
製造例８．１
Ｎ−（４−フェニル−４−ピペリジル）アセトアミド

本化合物はＥＰ ４７４ ５６１に記載の手順に従って製造した。

製造例８．２
ギ酸Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド

Ａ）１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
ＴＨＦの還流に達した後に維持するようにマグネシウム５．８６ｇのＴＨＦ（２５ｍｌ）懸濁液に１−ブロモ−３−フルオロベンゼン４２．１６ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、混合物を１時間撹拌下に還流した。室温まで冷却後、１−ベンジル−４−ピペリジノン３８ｇのＴＨＦ（１７５ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を１時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を氷に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。シクロヘキサンから結晶化後に目的生成物３８ｇが得られた。

Ｂ）Ｎ−［１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド
前段階で得られた化合物３８ｇのアセトニトリル（１５２ｍｌ）溶液に３０℃未満の温度で９５％Ｈ_２ＳＯ_４溶液１３３ｍｌを滴下した後、混合物を２５〜３０℃の温度で３時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、形成された沈殿を吸引濾別し、水洗した。乾燥後に目的生成物４２．８ｇが得られた。

Ｃ）ギ酸Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド
前段階で得られた化合物１４ｇ、ギ酸アンモニウム１６．３２ｇ及び１０％炭素担持パラジウム２．３ｇのエタノール１００ｍｌ中混合物を４０℃で３０分間、次いで室温で１時間３０分間放置した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物１２ｇが得られた。

製造例８．３
ギ酸Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド

Ａ）１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
還流に達した後に維持するようにマグネシウム７．５５ｇのＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン５０ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を撹拌下に２時間還流した。室温まで冷却後、１−ベンジル−４−ピペリジノン４９ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を滴下した後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注入し、エーテルで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。シクロヘキサンから結晶化後に目的生成物３８．３ｇが得られた。

Ｂ）Ｎ−［１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド
前段階で得られた化合物３７ｇのアセトニトリル（１４０ｍｌ）溶液に３０℃未満の温度で９５％Ｈ_２ＳＯ_４溶液１２０ｍｌを滴下した後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。乾燥後に目的生成物３８．６ｇが得られた。

Ｃ）ギ酸Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド
前段階で得られた化合物５ｇ、ギ酸アンモニウム４．６５ｇ及び１０％炭素担持パラジウム０．９３ｇのＥｔＯＨ １００ｍｌ中混合物を室温で４時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物４．３ｇが得られた。

製造例８．４
ギ酸Ｎ−［４−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド

Ａ）１−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール
本化合物はＴＨＦ １５ｍｌ中マグネシウム２．６ｇ、ＴＨＦ １００ｍｌ中１−ブロモ−４−メチルベンゼン１５ｇ及びＴＨＦ １００ｍｌ中１−ベンジル−４−ピペリジノン１６．６ｇから出発して製造例８．３のステップＡ）に記載の手順に従って製造した。目的生成物２２．９ｇが得られた。

Ｂ）Ｎ−［１−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド
前段階で得られた化合物５．４ｇのアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に３０℃未満の温度で９５％Ｈ_２ＳＯ_４溶液１９ｍｌを滴下した後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、形成された沈殿を吸引濾別した。目的生成物４．５１ｇが得られた。

Ｃ）ギ酸Ｎ−［４−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド
前段階で得られた化合物３．５ｇとギ酸アンモニウム２ｇのＭｅＯＨ８０ｍｌ中混合物を氷浴で冷却し、１０％炭素担持パラジウム０．０６ｇを加え、温度を室温まで上げながら混合物を一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。乾燥後に目的生成物１．６３ｇが得られた。

製造例８．５
ギ酸Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド

Ａ）１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン４４．８ｇのＴＨＦ（７００ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、ヘキサン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液１６８ｍｌを滴下した後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に１−ベンジル−４−ピペリジノン４５．３ｍｌのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液４００ｍｌに注入し、エーテルで抽出し、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘキサンから結晶化後に目的生成物４８．６ｇが得られた。

Ｂ）Ｎ−［１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド
前段階で得られた化合物４８．６ｇのアセトニトリル（１８９ｍｌ）溶液に２７℃未満の温度で９５％Ｈ_２ＳＯ_４溶液１６０ｍｌを滴下した後、混合物を２時間撹拌し、一晩放冷した。反応混合物を氷上に注ぎ、３０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、形成された沈殿を吸引濾別し、水洗した。目的生成物４９．４ｇが得られ、それ以上精製せずに使用した。

Ｃ）ギ酸Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド
前段階で得られた化合物２．５８ｇ、ギ酸アンモニウム２．８８ｇ及び１０％炭素担持パラジウム１．７ｇのＥｔＯＨ６０ｍｌ中混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物０．７ｇが得られた。

製造例８．６
ギ酸Ｎ−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピペリジル］アセトアミド

Ａ）１−ベンジル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール
本化合物はＴＨＦ ３００ｍｌ中１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン２０ｇ、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液８９．３ｍｌ及びＴＨＦ ５０ｍｌ中１−ベンジル−４−ピペリジノン２４．１ｍｌから出発し、製造例８．５のステップＡに記載の手順に従って製造した。目的生成物１８．５ｇが得られた。

Ｂ）Ｎ−［１−ベンジル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピペリジル］アセトアミド
前段階で得られた化合物１８．４３ｇのアセトニトリル６１ｍｌ中混合物に２５℃で９５％Ｈ_２ＳＯ_４溶液１２０ｍｌを滴下した後、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をエーテルに取り、形成された沈殿を吸引濾別した。目的生成物９．５ｇが得られた。

Ｃ）ギ酸Ｎ−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピペリジル］アセトアミド
前段階で得られた化合物２．７５ｇ、ギ酸アンモニウム１．９７ｇ及び１０％炭素担持パラジウム１．２ｇのＥｔＯＨ５０ｍｌ中混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物２ｇが得られた。

製造例８．７
１−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］ピロリジン−２−オン

Ａ）１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン
製造例８．２のステップＢで得られた化合物４２．５ｇと２Ｎ ＨＣｌ溶液２５０ｍｌの混合物を４８時間還流した。４Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍｌを加え、還流を７２時間続けた。室温まで冷却後、濃ＮａＯＨ溶液の添加により反応混合物を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物３７ｇが得られた。

Ｂ）Ｎ−［１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］−４−クロロブタンアミド
前段階で得られた化合物２．７ｇとトリエチルアミン１．３２ｍｌのアセトニトリル１００ｍｌ中混合物を室温で３０分間撹拌した後、塩化４−クロロブチリル１．３４ｇを滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物３ｇが得られた。

Ｃ）１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］ピロリジン−２−オン
前段階で得られた化合物３ｇと油中６０％水素化ナトリウム０．６１７ｇのＤＭＦ ６０ｍｌ中混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物２．６５ｇが得られた。

Ｄ）１−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］ピロリジン−２−オン
前段階で得られた化合物２．６５ｇ、ギ酸アンモニウム１．４３ｇ及び１０％炭素担持パラジウム１．２ｇのＥｔＯＨ５０ｍｌ中混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。エーテルから結晶化後に目的生成物１．６ｇが得られた。

製造例８．８
１−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］ピロリジン−２−オン

Ａ）１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン
製造例８．３のステップＢ）で得られた化合物１４．５ｇと８％ＨＣｌ溶液１００ｍｌの混合物を４８時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルに取り、形成された沈殿を吸引濾別した。沈殿を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液に取り、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物１０．７５ｇが得られた。

Ｂ）Ｎ−［１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］−４−クロロブタンアミド
前段階で得られた化合物３．１１ｇとトリエチルアミン１．４３ｍｌのアセトニトリル５０ｍｌ中混合物を室温で３０分間撹拌した後、塩化４−クロロブチリル１．１６ｇを滴下し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物３．７３ｇが得られた。

Ｃ）１−［１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］ピロリジン−２−オン
前段階で得られた化合物３．７３ｇと油中６０％水素化ナトリウム０．７３ｇのＤＭＦ ６０ｍｌ中混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物３．７ｇがオレンジ色油状物として得られた。

Ｄ）１−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］ピロリジン−２−オン
前段階で得られた化合物３．７ｇ、ギ酸アンモニウム１．９ｇ及び１０％炭素担持パラジウム１．４ｇのＭｅＯＨ ６０ｍｌ中混合物を室温で４時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテルに取り、形成された沈殿を吸引濾別した。目的生成物２．５ｇが得られた。

製造例８．９
１−［４−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジル］ピロリジン−２−オン

Ａ）Ｎ−［１−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジル］−４−クロロブタンアミド塩酸塩
製造例８．４のステップＡで得られた化合物２０ｇと４−クロロブチロニトリル１２０．７ｍｌの混合物を０℃まで冷却し、９５％Ｈ_２ＳＯ_４溶液５０．５ｍｌを滴下し、混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、濃ＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨ１４まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を部分的に濃縮した。不溶物を濾別し、２Ｎ塩酸エーテル溶液の添加により濾液をｐＨ１まで酸性化し、混合物を撹拌し、形成された沈殿を吸引濾別した。減圧乾燥後に目的生成物９．８ｇが得られた。

Ｂ）１−［１−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジル］ピロリジン−２−オン
前段階で得られた化合物（有機塩基）１．９ｇのＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に油中６０％水素化ナトリウム０．３９６ｇを室温で加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物１．７ｇが得られた。

Ｃ）１−［４−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジル］ピロリジン−２−オン
前段階で得られた化合物１．７ｇ、ギ酸アンモニウム０．９３４ｇ及び１０％炭素担持パラジウム０．０２６ｇのＭｅＯＨ１００ｍｌ中混合物を室温で３時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をアセトンに取り、形成された沈殿を吸引濾別し、アセトンで洗浄した。目的生成物１．２３２ｇが得られた。

製造例８．１０
１−［４−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジル］ピペリジン−２−オン

Ａ）Ｎ−［１−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジル］−５−クロロペンタンアミド塩酸塩
製造例８．４のステップＡで得られた化合物６．８ｇと５−クロロ−ｎ−バレロニトリル５０．３ｇの混合物を０℃まで冷却し、９５％Ｈ_２ＳＯ_４溶液１７．１６ｍｌを迅速に加え、混合物を０〜５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、濃ＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨ１４まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を２Ｎ塩酸エーテル溶液に取り、撹拌し、形成された沈殿を吸引濾別した。目的生成物２ｇが得られた。

Ｂ）１−［１−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジル］ピペリジン−２−オン
前段階で得られた化合物（有機塩基）１ｇのＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に油中６０％水素化ナトリウム０．２ｇを室温で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をイソエーテルに取り、形成された沈殿を吸引濾別した。目的生成物０．１５ｇが得られた。

Ｃ）１−［４−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジル］ピペリジン−２−オン
前段階で得られた化合物２ｇ、ギ酸アンモニウム１．０４ｇ及び１０％炭素担持パラジウム０．２９ｇのＭｅＯＨ ５０ｍｌ中混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物０．７ｇが得られた。

製造例８．１１
１−［４−（３−メチルフェニル）−４−ピペリジル］ピロリジン−２−オン

Ａ）１−ベンジル−４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール
本化合物はＴＨＦ １５ｍｌ中マグネシウム３．４ｇ、１−ブロモ−３−メチルベンゼン２０ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液及び１−ベンジル−４−ピペリドン２２．１３ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液から出発し、製造例８．３のステップＡに記載の手順に従って製造した。目的生成物２６．５４ｇが得られた。

Ｂ）Ｎ−［１−ベンジル−４−（３−メチルフェニル）−４−ピペリジル］−４−クロロブタンアミド塩酸塩
本化合物は前段階で得られた化合物２４ｇ、４−クロロブチロニトリル１４．５ｍｌ及び９５％Ｈ_２ＳＯ_４溶液６０．６ｍｌから出発し、製造例８．９のステップＡに記載の手順に従って製造した。目的生成物８．３ｇが得られた。

Ｃ）１−［１−ベンジル−４−（３−メチルフェニル）−４−ピペリジル］ピロリジン−２−オン
前段階で得られた化合物（有機塩基）７ｇのＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液に油中６０％水素化ナトリウム１．５６ｇを室温で加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物６．７ｇが得られた。

Ｄ）１−［４−（３−メチルフェニル）−４−ピペリジル］ピロリジン−２−オン
前段階で得られた化合物６．５ｇ、ギ酸アンモニウム３．５３ｇ及び１０％炭素担持パラジウム０．１ｇのＭｅＯＨ１５０ｍｌ中混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮し、残渣をアセトンに取り、形成された沈殿を吸引濾別した。目的生成物３．５ｇが得られた。

製造例８．１２
３−（４−フェニル−４−ピペリジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

Ａ）１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸
４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸ｐ−トルエンスルホナート１５１ｇと３０％ＮａＯＨ水溶液２１３ｇの水５００ｍｌ中混合物を５℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル６８．２ｇのアセトン（１５０ｍｌ）溶液を滴下し、温度を室温まで上げながら混合物を６日間撹拌した。アセトン１５０ｍｌを加え、反応混合物を予め氷浴で冷却しておいた濃ＨＣｌ溶液２００ｇ、水３００ｍｌ及びアセトン３００ｍｌの混合物に注いだ。形成された沈殿を吸引濾別し、水、次いでエーテルで洗浄した。目的生成物８９．７ｇが得られた。

Ｂ）４−（クロロカルボニル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
前段階で得られた化合物５０．８９ｇと塩化チオニル７１．４ｇの１，２−ジクロロエタン４００ｍｌ中混合物をガス発生が停止するまで還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をアセトンに取り、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物５５．３ｇが緑色油状物として得られた。

Ｃ）４−イソシアナト−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
前段階で得られた化合物５５．３ｇのアセトン（２００ｍｌ）溶液を５℃まで冷却し、アジ化ナトリウム１９．５ｇの水（６０ｍｌ）溶液を滴下し、温度を室温まで上げながら混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を５％ＮａＨＣＯ_３溶液に取り、トルエンで抽出し、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒の３分の２を減圧濃縮した。残りのトルエン溶液を１時間還流した後、減圧濃縮した。目的生成物５４ｇがオレンジ色油状物として得られ、結晶化した。

Ｄ）４−［［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
前段階で得られた化合物３．３６ｇと２−クロロエタノール８．０４ｇの１，２−ジクロロエタン５０ｍｌ中混合物を５時間還流した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をペンタンに取り、研和し，形成された沈殿を吸引濾別し、ペンタンで洗浄した。目的生成物３．７ｇが得られた。

Ｅ）４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
前段階で得られた化合物３．７ｇと油中６０％水素化ナトリウム０．７ｇのＤＭＦ５０ｍｌ中混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をｐＨ２緩衝液に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をイソエーテル／ペンタン混合物に取り、研和し、形成された沈殿を吸引濾別し、イソエーテルで洗浄した。目的生成物２．７ｇが得られた。

Ｆ）３−（４−フェニル−４−ピペリジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
前段階で得られた化合物２．７ｇ、ギ酸アンモニウム１．３４ｇ及び１０％炭素担持パラジウム０．４５ｇのＥｔＯＨ５０ｍｌ中混合物を５０℃に１時間加熱した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物１．７ｇが得られた。

製造例８．１３
３−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン

Ａ）［１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］カルバミン酸２−クロロエチル
製造例８．７のステップＡで得られた化合物９ｇとトリエチルアミン３．８４ｇの１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）溶液にクロロギ酸２−クロロエチル４．５２ｇを室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をＨシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的生成物３．２ｇが得られた。

Ｂ）３−［１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
前段階で得られた化合物３．２ｇのＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に油中６０％水素化ナトリウム０．６５ｇを室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌した後、３０℃に１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、形成された沈殿を吸引濾別し、水洗した。減圧乾燥後に目的生成物２．４ｇが得られた。

Ｃ）３−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
前段階で得られた化合物２．４ｇ、ギ酸アンモニウム１．２８ｇ及び１０％炭素担持パラジウム０．４３ｇのＥｔＯＨ１５０ｍｌ中混合物を５０〜６０℃に３時間加熱した。室温まで冷却後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物１．２ｇが得られた。

製造例８．１４
３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン

Ａ）ビス−（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩酸ビス−（２−クロロエチル）アミン７５ｇとジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９１．７ｇのＤＣＭ１０００ｍｌ中混合物にトリエチルアミン６１．２ｍｌを室温で滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水、ｐＨ２緩衝液、５％ＮａＨＣＯ_３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物１０１ｇが油状物として得られ、それ以上精製せずに使用した。

Ｂ）４−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＳＯ ２００ｍｌとＴＨＦ １００ｍｌ中の油中６０％水素化ナトリウム３３．３ｇの混合物に４−フルオロフェニルアセトニトリル５０ｍｌと前段階で得られた化合物１０１ｇのＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を室温で滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した後、１時間還流し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注入し、ＴＨＦを減圧濃縮し、水相を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。得られたオレンジ色油状物を最少量のエーテルに取り、形成された結晶生成物を吸引濾別した。目的生成物８７．６ｇが得られた。

Ｃ）４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
前段階で得られた化合物８７．６ｇと濃ＨＣｌ溶液３３ｍｌのＭｅＯＨ３３０ｍｌ中混合物を４時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をアセトンに取り、形成された結晶生成物を吸引濾別した。目的生成物５４．７１ｇが得られた。

Ｄ）４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
前段階で得られた化合物５４．７１ｇと水酸化カリウム５７ｇのジエチレングリコール３６０ｍｌ中混合物を７時間還流した後、室温で一晩撹拌した。氷を加えて反応混合物の容量を９００ｍｌとし、濃ＨＣｌ溶液の添加により水相をｐＨ７まで中和し、反応混合物を２時間撹拌した。形成された沈殿を吸引濾別し、アセトンで洗浄した。目的生成物３１．５６ｇが得られた。

Ｅ）１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
前段階で得られた化合物３１．５６ｇと３０％ＮａＯＨ溶液５６．４ｇの水３２０ｍｌ中混合物にアセトン５０ｍｌを加え、得られた混合物を氷浴で冷却し、クロロギ酸ベンジル２０．１２ｍｌを滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌ溶液の添加により水相をｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ：ｖ）を溶離液として残渣をＨシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的生成物３０．３９ｇが得られた。

Ｆ）４−（クロロカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
前段階で得られた化合物３０．３９ｇの１，２−ジクロロエタン（２００ｍｌ）溶液に塩化チオニル２５ｍｌを加えた後、混合物を４時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物３１．８ｇが得られた。

Ｇ）４−（４−フルオロフェニル）−４−イソシアナトピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
前段階で得られた化合物３１．８ｇのアセトン（２００ｍｌ）溶液を氷浴で冷却し、アジ化ナトリウム１１．１ｇの水（１５ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンで抽出し、有機相を５％ＮａＨＣＯ_３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。得られたトルエン溶液を１時間還流した後、減圧濃縮した。残渣をペンタンに取り、形成された沈殿を吸引濾別した。目的生成物２６ｇが得られた。

Ｈ）４−［［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
前段階で得られた化合物１．７７ｇと２−クロロエタノール０．４ｇの１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中混合物を４時間還流した後、室温で一晩撹拌し、減圧濃縮した。目的生成物２．１ｇが得られた。

Ｉ）４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
前段階で得られた化合物２．１ｇと油中６０％水素化ナトリウム０．３８６ｇのＤＭＦ２０ｍｌ中混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をｐＨ緩衝液に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をペンタンに取り、研和し、形成された沈殿を吸引濾別した。目的生成物１．５ｇが得られた。

Ｊ）３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
前段階で得られた化合物１．５ｇ、ギ酸アンモニウム０．７ｇ及び１０％炭素担持パラジウム０．２ｇのＥｔＯＨ ２０ｍｌ中混合物を４０℃で１時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物０．９ｇが得られた。

製造例８．１５
３−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン

Ａ）ベンジル［ビス（２−クロロエチル）］アミン
塩酸ビス（２−クロロエチル）アミン１５０ｇと１４４ｇ臭化ベンジルのＤＭＦ １０００ｍｌ中混合物を氷浴で冷却し、トリエチルアミン１２０ｍｌを滴下した後、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物１１０ｇが得られた。

Ｂ）１−ベンジル−４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
油中６０％水素化ナトリウム５．７８ｇのＴＨＦ ２０ｍｌとＤＭＳＯ１０ｍｌ中懸濁液に３，４−ジメチルフェニルアセトニトリル１０ｇのＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を滴下した後、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に前段階で得られた化合物１４ｇのＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を２Ｎ塩酸エーテル溶液に取り、形成された沈殿を吸引濾別し、ペンタンで洗浄した。目的生成物１８ｇが得られた。ｍ．ｐ．＝２６５−２６７℃。

Ｃ）１−ベンジル−４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
前段階で得られた化合物１５ｇとＫＯＨペレット１１．０６ｇのエチレングリコール１００ｍｌ中混合物を２４時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、水相をエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ７まで中和し、形成された沈殿を吸引濾別した。目的生成物１０．６ｇが得られた。

Ｄ）１−ベンジル−４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−カルボニルクロライド塩酸塩
前段階で得られた化合物１０．６ｇと塩化チオニル８．７６ｍｌの１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ中混合物を６時間還流した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルに取り、形成された沈殿を吸引濾別し、エーテルとペンタンで洗浄した。目的生成物９ｇが得られ、それ以上精製せずに使用した。

Ｅ）１−ベンジル−４−（３，４−ジメチルフェニル）−４−イソシアナトピペリジン
前段階で得られた化合物９ｇとトリエチルアミン５．１６ｍｌのアセトン（２００ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し。アジ化ナトリウム３．１ｇの水（１５ｍｌ）溶液を滴下し、温度を室温まで上げながら混合物を撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、トルエン相を３時間還流した。反応混合物を減圧濃縮すると目的生成物４ｇが得られ、それ以上精製せずに使用した。

Ｆ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジメチルフェニル）−４−ピペリジル］カルバミン酸２−クロロエチル
前段階で得られた化合物４ｇと２−クロロエタノール１０．０５ｇの１，２−ジクロロエタン５０ｍｌ中混合物を４時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／５；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的生成物２ｇが得られ、それ以上精製せずに使用した。

Ｇ）３−［１−ベンジル−４−（３，４−ジメチルフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
前段階で得られた化合物２ｇと油中６０％水素化ナトリウム０．４ｇのＤＭＦ２０ｍｌ中混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物１．４ｇが得られた。

Ｈ）３−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
前段階で得られた化合物１．４ｇ、ギ酸アンモニウム０．７３ｇ及び１０％炭素担持パラジウム０．４１ｇのＥｔＯＨ３０ｍｌ中混合物を３０℃で２時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物１ｇが得られた。

製造例８．１６
ギ酸３−（４−フェニル−４−ピペリジル）−１，３−オキサジナン−２−オン

Ａ）４−［［（３−クロロプロポキシ）カルボニル］アミノ］−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
製造例８．１２のステップＣで得られた化合物４ｇと３−クロロ−１−プロパノール５ｍｌの１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ中混合物を４時間還流した。更に３−クロロ−１−プロパノール５ｍｌを加え、還流を１時間続けた。更に３−クロロ−１−プロパノール５ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮すると、目的生成物４．１４ｇが得られた。

Ｂ）４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
前段階で得られた化合物４．１４ｇと油中６０％水素化ナトリウム０．７６９ｇのＤＭＦ５０ｍｌ中混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をイソエーテルに取り、形成された沈殿を吸引濾別した。減圧乾燥後に目的生成物３．１９ｇが得られた。

Ｃ）ギ酸３−（４−フェニル−４−ピペリジル）−１，３−オキサジナン−２−オン
前段階で得られた化合物３．１９ｇ、ギ酸アンモニウム１．５３ｇ及び１０％炭素担持パラジウム０．４３ｇのＥｔＯＨ６０ｍｌ中混合物を３時間室温で撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物１ｇが得られた。

製造例８．１７
ギ酸３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサジナン−２−オン

Ａ）４−［［（３−クロロプロポキシ）カルボニル］アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
製造例８．１４のステップＧで得られた化合物２ｇと３−クロロ−１−プロパノール８ｇの１，２−ジクロロエタン２０ｍｌ中混合物を１時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をペンタンに取り、１時間撹拌し、形成された沈殿を吸引濾別した。減圧乾燥後に目的生成物２．５ｇが得られた。

Ｂ）４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
前段階で得られた化合物２．５ｇと油中６０％水素化ナトリウム０．４４５ｇのＤＭＦ２０ｍｌ中混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をｐＨ２緩衝液に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をイソエーテル／ペンタン混合物に取り、研和し、形成された沈殿を吸引濾別した。目的生成物１．１ｇが得られた。

Ｃ）ギ酸３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサジナン−２−オン
前段階で得られた化合物１．１ｇ、ギ酸アンモニウム０．５ｇ及び１０％炭素担持パラジウム０．１４ｇのＥｔＯＨ２０ｍｌ中混合物を１時間室温で撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物０．７ｇが得られた。

製造例８．１８
３−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサジナン−２−オン

Ａ）４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン
製造例８．８のステップＡで得られた化合物３３ｇとギ酸アンモニウム１８．４２ｇのＭｅＯＨ５００ｍｌ中混合物を氷浴で冷却し、１０％炭素担持パラジウム０．５ｇを加え、温度を室温まで上げながら混合物を３時間撹拌した後、４０℃に１時間加熱した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物２８ｇが得られた。

Ｂ）４−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
前段階で得られた化合物２７．５ｇとトリエチルアミン５７．７ｍｌのＤＣＭ５００ｍｌ中混合物にクロロギ酸ベンジル２２．１ｇを室温で滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的生成物１１．５１ｇが得られた。

Ｃ）４−［［（３−クロロプロポキシ）カルボニル］アミノ］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
前段階で得られた化合物５ｇとトリエチルアミン４．４２ｍｌのＤＣＭ１００ｍｌ中混合物にクロロギ酸３−クロロプロピル２．２７ｇを室温で滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をＨシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的生成物１．９ｇが得られた。

Ｄ）４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
前段階で得られた化合物１．９ｇと油中６０％水素化ナトリウム０．３３ｇのＤＭＦ３０ｍｌ中混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をイソエーテルに取り、形成された沈殿を吸引濾別した。減圧乾燥後に目的生成物１．５ｇが得られた。

Ｅ）３−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサジナン−２−オン
前段階で得られた化合物１．５ｇ、ギ酸アンモニウム０．６６ｇ及び１０％炭素担持パラジウム０．１８ｇのＥｔＯＨ５０ｍｌ中混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物０．８７ｇが得られた。

製造例８．１９
４−［（４−フェニル−４−ピペリジル）カルボニル］モルホリン

本化合物はＷＯ９７／１０２１１の製造例１．２９に記載の手順に従って製造した。

製造例８．２０
ギ酸１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド

Ａ）ベンジル１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド
本化合物はＷＯ０２／０９４８２１の製造例３．１のステップＢに記載の手順に従って製造した。

Ｂ）ギ酸１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド
前段階で得られた化合物５０ｇ、ギ酸アンモニウム３１．４ｇ及び５０％炭素担持パラジウム１２．５ｇのＭｅＯＨ２００ｍｌ中混合物を４時間３０分間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物２２．５ｇが得られた。

製造例８．２１
３−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン

Ａ）４−［［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
製造例８．１８のステップＢで得られた化合物５ｇとトリエチルアミン４．４２ｍｌのＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液にクロロギ酸２−クロロエチル２．０６ｇを室温で滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭを→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７／３；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をＨシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的生成物１．５５ｇが得られた。

Ｂ）４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
前段階で得られた化合物１．５ｇのＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に油中６０％水素化ナトリウム０．１６ｇを加え、混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をイソエーテルに取り、形成された沈殿を吸引濾別し、減圧乾燥した。目的生成物１．１６ｇが得られた。

Ｃ）３−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
前段階で得られた化合物１．１５ｇ、ギ酸アンモニウム０．５２ｇ及び１０％炭素担持パラジウム０．１５ｇのＥｔＯＨ ６０ｍｌ中混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物０．７３ｇが得られた。

製造例８．２２
ギ酸Ｎ−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］アセトアミド

Ａ）１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（市販品）２４．５ｇとＫ_２ＣＯ_３ ２７．６ｇのＤＭＦ２０ｍｌ中混合物に臭化ベンジル１７．１ｇを室温で滴下した後、混合物を４０℃に２時間加熱し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。目的生成物３１ｇが得られた。

Ｂ）Ｎ−［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］アセトアミド
前段階で得られた化合物３１ｇのアセトニトリル（１０７ｍｌ）溶液に２０℃未満の温度で９５％Ｈ_２ＳＯ_４ ８８．６５ｍｌを滴下し、混合物を６時間室温で撹拌した。反応混合物を氷に注入し、濃ＮａＯＨ溶液の添加により中和し、形成された沈殿を吸引濾別し、水洗し、乾燥した。２−プロパノールから結晶後に目的生成物１７．７ｇが得られた。

Ｃ）ギ酸Ｎ−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］アセトアミド
前段階で得られた化合物３ｇ、ギ酸アンモニウム１．５ｇ及び１０％炭素担持パラジウム０．４ｇのＭｅＯＨ ６０ｍｌ中混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物３ｇが得られた。

製造例８．２３
ギ酸４−（２−ピリジル）ピペリジン−４−オール

Ａ）１−ベンジル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
２−ブロモピリジン２２．２ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を−７０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム８７．８ｍｌを滴下し、混合物を３０分間撹拌した。次に１−ベンジル−４−ピペリジノン２５．６ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を−６０℃で滴下し、温度を室温まで上げながら混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水に注入し、エーテルで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物勾配（９９／１；ｖ／ｖ）→（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をＨシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的生成物２１．５ｇが得られた。

Ｂ）ギ酸４−（２−ピリジル）ピペリジン−４−オール
前段階で得られた化合物５ｇ、ギ酸アンモニウム３．５ｇ及び１０％炭素担持パラジウム０．１ｇのＭｅＯＨ５０ｍｌ中混合物を４時間室温で撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。目的生成物３．４ｇが得られた。

製造例８．２４
３−［４−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩

Ａ）１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
油中６０％水素化ナトリウム９．８ｇのＴＨＦ（１４０ｍｌ）及びＤＭＳＯ（６０ｍｌ）懸濁液に４−クロロフェニルアセトニトリル１１．３ｇとベンジル［ビス（２−クロロエチル）］アミン塩酸塩２０ｇのＴＨＦ（１４０ｍｌ）及びＤＭＳＯ（６０ｍｌ）溶液を室温で滴下した後、７０〜８０℃に２時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的化合物１９．６ｇが得られた。

Ｂ）１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
前段階で得られた化合物１９．６ｇとＫＯＨペレット１４．１５のエチレングリコール１５０ｍｌ中混合物を２００℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、水相をエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ６．５まで酸性化し、形成された沈殿を吸引濾別し、水洗した後、アセトンで洗浄し、乾燥した。目的化合物１９ｇが得られた。

Ｃ）１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボニルクロライド塩酸塩
前段階で得られた化合物１９ｇと塩化チオニル４０．５ｍｌの混合物を４時間還流した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンに取り、溶媒を減圧蒸発させた。目的化合物２１ｇが得られ、それ以上精製せずに使用した。

Ｄ）１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−イソシアナトピペリジン
前段階で得られた化合物２０．５ｇとトリエチルアミン１３ｍｌのアセトン（２００ｍｌ）懸濁液を０℃まで冷却し、アジ化ナトリウム９．６ｇの水（５０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を３０分間撹拌した後、室温で１時間放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、トルエン相を４時間還流した。一晩室温で撹拌後、溶媒を減圧蒸発させると、目的化合物１０．５ｇが得られ、それ以上精製せずに使用した。

Ｅ）［１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジル］カルバミン酸２−クロロエチル
前段階で得られた化合物１０．５ｇと２−クロロエタノール２０ｍｌの混合物を８０℃に１時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物勾配（９９／１；ｖ／ｖ）→（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的化合物８．３ｇが得られた。

Ｆ）３−［１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
前段階で得られた化合物８ｇのＤＭＦ（４５ｍｌ）溶液に油中６０％水素化ナトリウム１．７３ｇを室温で少量ずつ加えた後、混合物を５０℃に１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をペンタンに取り、研和し，形成された沈殿を吸引濾別し、ペンタンで洗浄した。目的化合物６．２ｇが得られた。

Ｇ）３−［４−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩
前段階で得られた化合物６．２ｇとＫ_２ＣＯ_３ ２．３ｇのＤＣＭ６０ｍｌ中混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸１−クロロエチル２．８７ｇを滴下し、混合物を冷温下に１時間、次いで室温で１時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ５０ｍｌに取り、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物に溶かし、エーテル／ペンタン混合物に加え、形成された沈殿を吸引濾別し、エーテルで洗浄した。目的化合物４．２ｇが得られた。

製造例８．２５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド

本化合物はＷＯ０２／０９４８２１の製造例３．１に記載の手順に従って製造した。

化合物１
６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリド−１−イル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン塩酸塩，右旋性異性体

製造例７．１で得られた化合物０．５ｇのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に４−ヒドロキシ−４−［３−トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（市販品）０．３３７ｇを加えた後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．６１ｇと酢酸０．００８５ｇを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液の添加により反応混合物を塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥｔＯＨ混合物勾配（９８／２；ｖ／ｖ）までを溶離液として残渣をＨシリカゲルクロマトグラフィーに付した。得られた生成物を２Ｎ塩酸エーテルに取り、減圧濃縮し、残渣をＤＣＭに溶かし、エーテルを加え、形成された沈殿を吸引濾別した。目的生成物０．４２ｇが得られた。

α_Ｄ ^２０＝＋３０°（ｃ＝０．２５；ＭｅＯＨ）。

化合物３
Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリド−４−イル］アセトアミド塩酸塩，右旋性異性体

製造例７．１で得られた化合物０．５ｇのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に製造例８．２で得られた化合物０．３８７ｇを加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．６１ｇと酢酸０．００８５ｇを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液の添加により反応混合物を塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物勾配（９７／３；ｖ／ｖ）までを溶離液として残渣をＨシリカゲルクロマトグラフィーに付した。得られた生成物を２Ｎ塩酸エーテルに取り、減圧濃縮し、残渣をＤＣＭに溶かし、エーテルを加え、形成された沈殿を吸引濾別した。目的生成物０．５７ｇが得られた。

α_Ｄ ^２０＝＋２９．８°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ）。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ（ｐｐｍ）：１．９：ｓ：３Ｈ；２．３：ｍｔ：２Ｈ；２．４−３．７：ｍ：１０Ｈ；４．０−４．７５：ｍ：４Ｈ；７．０−７．９：ｍ：１２Ｈ；８．２：ｓ：１Ｈ；１１：ｂｓ：１Ｈ。

化合物４
フマル酸Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリド−４−イル］アセトアミド，右旋性異性体

遊離塩基形態の化合物３（４．５ｇ）のアセトニトリル（７２ｍｌ）溶液を加熱還流し、フマル酸０．８９６ｇを加え、還流を３０分間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、１時間室温で撹拌した。形成された結晶生成物を吸引濾別し、減圧乾燥した。目的生成物２．３ｇがフマル酸塩として得られた。ｍ．ｐ．＝２４４−２４５℃。

α_Ｄ ^２０＝＋２４．４°（ｃ＝０．２５；ＭｅＯＨ）。

化合物１４
６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピペリド−１−イル］エチル］−４−フェニルモリホリン−３−オン塩酸塩，右旋性異性体

製造例７．１で得られた化合物０．５ｇ、製造例８．１３で得られた化合物０．３６ｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．５８ｇ及び酢酸０．００８５ｇのＤＣＭ５０ｍｌ中混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で洗浄し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９９／１；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をＨシリカゲルクロマトグラフィーに付した。得られた生成物をＤＣＭに溶かし、２Ｎ塩酸エーテルを加え、形成された沈殿を吸引濾別し、エーテルで洗浄した。目的生成物０．４ｇが得られた。

α_Ｄ ^２０＝＋３２．４°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ）。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ（ｐｐｍ）：２．３：ｍｔ：２Ｈ；２．４−３．７：ｍ：１２Ｈ；４．０−４．７５：ｍ：６Ｈ；７．０−７．９：ｍ：１２Ｈ；１１：ｂｓ：１Ｈ。

化合物１５
６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−５２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピペリド−１−イル］エチル］−４−フェニルモリホリン−３−オン塩酸塩，右旋性異性体

製造例７．１で得られた化合物０．５ｇ、製造例８．１４で得られた化合物０．３６ｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．６１ｇ及び酢酸０．００８５ｇのＤＣＭ５０ｍｌ中混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）までを溶離液として残渣をＨシリカゲルクロマトグラフィーに付した。得られた生成物をＤＣＭに溶かし、２Ｎ塩酸エーテルを加え、形成された沈殿を吸引濾別し、エーテルで洗浄した。目的生成物０．５６ｇが得られた。

α_Ｄ ^２０＝＋３１°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ）。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ（ｐｐｍ）：２．３：ｍｔ：２Ｈ；２．４−３．７：ｍ：１２Ｈ；４．０−４．７５：ｍ：６Ｈ；７．０−７．９：ｍ：１２Ｈ；１１：ｂｓ：１Ｈ。

下表Ｉは本発明の多数の化合物例の化学構造と物性を示す。同表中：
−「塩」の欄において、「−」は有機塩基形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩形態の化合物を表し、「Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４」はフマル酸塩形態の化合物を表す。

化合物６の^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ（ｐｐｍ）：１．８７：ｓ：３Ｈ；１．９−２．１：ｔ：２Ｈ；２．２５：ｓ：３Ｈ；２．３−３．２：ｍ：８Ｈ；３．３−３．５：ｔ：２Ｈ；４．１３：ｓ：２Ｈ；４．４２：ｄｄ：２Ｈ；７．０−７．６：ｍ：１０Ｈ；７．６−７．８：ｍ：２Ｈ；８．０：ｂｓ：１Ｈ；１０．２：ｂｓ：１Ｈ。

化合物８の^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ（ｐｐｍ）：１．９：ｓ：３Ｈ；２．１−２．４：ｍ：２Ｈ；２．５−３．２：ｍ：８Ｈ；３．３−３．６：ｍ：２Ｈ；４．１：ｓ：２Ｈ；４．４：ｄｄ：２Ｈ；７．２−７．６：ｍ：１０Ｈ；７．７−７．８：２ｄ：２Ｈ；８．２：ｓ：１Ｈ；１０．６：ｂｓ：１Ｈ。

化合物１１の^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ（ｐｐｍ）：１．７−２．２：ｍ：４Ｈ；２．２−２．４：ｔ＋ｄ：５Ｈ；２．４−３．２：ｍ：１０Ｈ；３．４−３．６：ｔ：２Ｈ；４．１４：ｓ：２Ｈ；４．４２：ｄｄ：２Ｈ；７．１−７．６：ｍ：１０Ｈ；７．６−７．８：ｍ：２Ｈ；１０．２：ｂｓ：１Ｈ。

化合物１９の^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ（ｐｐｍ）：１．８−１．９：ｍ：２Ｈ；２．１９：ｔ：２Ｈ；２．３−３．２：ｍ：９Ｈ；３．２−３．６：ｍ：３Ｈ；３．９−４．２：ｍ：４Ｈ；４．４：ｄｄ：２Ｈ；７．１−７．６：ｍ：９Ｈ；７．６−７．８：ｍ：２Ｈ；１０．５：ｂｓ：１Ｈ。

本発明の化合物について薬理試験を実施した。

ＣＨＯ細胞により発現されるヒトＮＫ_２クローン受容体に対する［^１２５Ｉ］Ｈｉｓ−ニューロキニンＡ（［^１２５Ｉ］Ｈｉｓ−ＮＫＡ）の結合の阻害を測定することによりタキキニン受容体ＮＫ_２に対する化合物の親和性をｉｎ ｖｉｔｒｏ評価した（Ｙ．Ｔａｋｅｄａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１９９２，５９，７４０−７４５）。

試験はＥｍｏｎｄｓ−Ａｌｔら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００２，３０３，１１７１−１１７９）に従って実施した。

本発明の化合物はＣＨＯ細胞で発現されるヒトＮＫ_２クローン受容体に対する［^１２５Ｉ］Ｈｉｓ−ＮＫＡの結合を強力に阻害し、阻害定数Ｋｉは５０ｎＭから０．０５ｎＭの間である。例えば、化合物３は阻害定数（Ｋｉ）０．１６ｎＭである。

更に本発明の化合物を薬物動態モデルでｉｎ ｖｉｖｏ評価した。

マウスの線状体にＮＫ_２受容体の特異的アゴニストである［Ｎｌｅ^１０］ＮＫＡ（４−１０）を注射すると旋回行動を生じるが、本発明の化合物を経口投与することにより用量依存的に阻害される。この試験はＰｏｎｃｅｌｅｔら（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，１４９，４０−４２）に従って実施した。この試験では、化合物３は経口経路で５０％有効用量（ＥＤ_５０）０．０２３ｍｇ／ｋｇである。

これらの薬理結果によると、本発明の化合物、特に化合物３はニューロキニンＡにより誘発される薬理作用を阻止することによりＮＫ_２受容体のアンタゴニストである。更に、これらの結果によると、本発明の化合物は実際に血液脳関門を通過し、経口的に活性である。

その別の態様によると、本発明はニューロキニンＡがそのＮＫ_２受容体を介して関与する任意中枢及び／又は末梢疾患の治療及び予防用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物の使用に関する。

従って、本発明の化合物は医薬の製造、特にニューロキニンＡのＮＫ_２受容体のアンタゴニストである医薬の製造に使用することができる。

従って、その別の態様によると、本発明は式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な酸付加塩、あるいは式（Ｉ）の化合物の水和物又は溶媒和物を含有する医薬に関する。

これらの医薬は以下の治療用に使用され、特に有用である：
−特に、術後疼痛等の外傷痛；腕神経叢神経痛；変形性関節症、関節リウマチ又は乾癬性関節炎に起因する関節痛等の慢性疼痛；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性ないし肋間神経痛、線維筋肉痛、カウザルギー、末梢神経障害、糖尿病神経障害、化学療法による神経障害、エイズ関連神経障害、後頭神経痛、膝神経痛又は舌咽神経痛等の神経因性疼痛；幻肢痛；慢性又は急性片頭痛等の各種頭痛、顎関節痛、上顎洞痛、顔面神経痛又は歯痛；癌性疼痛；内臓に由来する疼痛；胃腸痛；神経圧縮に起因する疼痛、激しい運動に起因する疼痛；月経困難症；月経痛；髄膜炎又はクモ膜炎に起因する疼痛；筋骨格痛；脊柱管狭窄症、椎間板ヘルニア又は座骨神経痛に起因する腰痛；狭心症性疼痛；強直性脊椎炎に起因する疼痛；通風に伴う疼痛；熱傷、瘢痕形成又は皮膚掻痒症に伴う疼痛；視床痛の治療における鎮痛剤；
−特に喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎（特に閉塞性慢性気管支炎及びＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患））、咳、アレルギー、気管支痙攣及び関節リウマチ；胃腸系の炎症性疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、胃炎、腸炎症、非ステロイド性抗炎症薬に起因する障害、細菌感染、例えばＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに起因する炎症及び分泌作用；炎症性皮膚疾患、例えばヘルペス及び湿疹；膀胱炎や尿失禁等の炎症性膀胱疾患；結膜炎や硝子体網膜症等の眼炎症；歯肉炎や歯周炎等の歯炎症における炎症を治療するための抗炎症薬；
−特に皮膚（例えば蕁麻疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎）及び呼吸器疾患（例えば鼻炎）におけるアレルギー性疾患の治療；
−中枢神経系疾患、特に統合失調症、躁病及び痴呆症等の精神疾患；アルツハイマー病、不安症、エイズ関連痴呆症等の認知障害；糖尿病神経障害；鬱病；パーキンソン病；薬物依存症；物質乱用；意識障害、睡眠障害、概日リズム障害、気分障害及び癲癇；ダウン症候群；ハンチントン舞踏病；ストレス関連身体障害；ピック病又はクロイツェルフェルト・ヤコブ病等の神経変性疾患；パニック、恐怖症又はストレスに伴う障害；強迫性障害；チック；双極性障害；分裂感情障害；人格障害；注意欠陥又は多動性障害の治療；
−中枢神経系の炎症及び自己免疫プロセス中、例えばエイズ関連炎症中の血液脳関門の透過性変化の治療；
−筋肉弛緩剤及び鎮痙剤；
−急性又は遅発性及び予測性悪心及び嘔吐、例えば癌の場合に化学療法で使用される物質等の薬剤；癌又はカルチノイド腫瘍の治療で胸部又は腹部の放射線照射中の放射線療法；毒物摂取；胃炎等の代謝性もしくは感染性障害に起因するか、又は細菌もしくはウイルス胃腸感染中に発生する毒素；妊娠時；乗り物酔い、目眩又はメニエール病等の前庭障害時；術後疾患；透析又はプロスタグランジン；胃腸閉塞；胃腸運動低下時；心筋梗塞又は腹膜炎に起因する内臓痛；片頭痛；高山病；モルヒネ等のアヘン鎮痛剤の摂取；胃食道逆流；飲食物の酸性摂取又は過剰摂取、酸性胃ないし胃酸過多、逆流及び胸やけ（例えば偶発性もしくは夜間胸やけ又は食事及び消化不良により誘発される胸やけ）により誘発される悪心及び嘔吐の治療；
−過敏性腸症候群、胃及び十二指腸潰瘍、食道潰瘍、下痢、分泌過多、リンパ腫、胃炎、胃食道逆流、糞便失禁及びヒルシュスプルング病等の胃腸系疾患の治療；
−乾癬、掻痒及び熱傷、特に日光皮膚炎等の皮膚疾患の治療；
−高血圧、片頭痛の血管面、水腫、血栓症、狭心症、血管痙攣、血管拡張に起因する循環器疾患、レイノー病、線維症、膠原病、アテローム性動脈硬化症及び子癇前症等の心臓血管系疾患の治療；
−小細胞及び大細胞肺癌；乳癌；脳腫瘍；及び泌尿生殖器系腺癌の治療；転移の予防用アジュバント治療；
−多発性硬化症又は筋萎縮性側索硬化症等の脱髄疾患；
−免疫細胞の機能抑制又は刺激に伴う免疫系疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、クローン病、糖尿病、狼瘡及び移植後拒絶反応の治療；
−排尿障害、特に頻尿、失禁、切迫性尿失禁及び分娩後尿失禁の治療；
−前立腺肥大の治療；
−例えばリンパ組織における組織球性網膜症の治療；
−食欲抑制剤；
−気腫；ライター症候群；痔の治療；
−緑内障、高眼圧症、縮瞳、涙液分泌過剰等の眼障害の治療；
−血管発作又は閉塞に起因する癲癇発作、脳外傷、脊髄外傷、脳虚血損傷の治療又は予防；
−心拍数及び心臓リズム障害、特に疼痛又はストレスに起因するものの治療；
−敏感肌の治療及び皮膚又は粘膜刺激、ふけ、紅斑又は痒みの予防又は治療；
−苔癬、痒疹、掻痒性中毒疹及び重症神経性掻痒症等の神経性皮膚障害の治療；
−潰瘍及びＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ又はウレアーゼ陽性グラム陰性菌に起因する全疾患の治療；
−血管形成に起因するか又は血管形成を症状とする疾患の治療；
−眼及び／又は眼瞼疼痛及び／又は眼又は眼瞼異感覚の治療；
−制汗剤。

本発明によると、式（Ｉ）の化合物は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；線維筋肉痛；神経因性疼痛；慢性疲労症候群；片頭痛；非定型顔面痛；クローン病；潰瘍性大腸炎；便秘；下痢；胃食道逆流；胃炎；膵炎；大鬱病；全般性不安、社会、恐怖及びパニック不安等の不安症；強迫性障害；チック；躁病；双極性障害；統合失調症；分裂病感情障害；人格障害；精神障害；注意欠陥又は多動性障害；中毒性物質の使用に起因する障害；前立腺肥大の治療に特に有用である。

その別の態様によると、本発明は活性成分として本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は有効量の少なくとも１種の本発明の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する。

前記賦形剤は剤形と所望投与方法に応じて当業者に公知の慣用賦形剤から選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻孔内、経皮又は直腸投与用の本発明の医薬組成物では、上記障害又は疾患を予防又は治療するために上記式（Ｉ）の活性成分、又は場合によりその塩、溶媒和物もしくは水和物を慣用医薬賦形剤と混合した単位剤形として動物及びヒトに投与することができる。

適切な単位剤形としては圧縮錠、ソフトゼラチンカプセル又はハードゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤及び経口溶液又は懸濁剤等の経口形態、舌下、口腔、気管内、眼内、鼻孔内、吸入、局所、経皮、皮下、筋肉内又は静脈内、直腸剤形及びインプラントが挙げられる。局所塗布にはクリーム、ジェル、軟膏又はローションで本発明の化合物を使用することができる。

例えば、錠剤形態の本発明の化合物の単位剤形は以下の成分を含むことができる：
本発明の化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
コーンスターチ：１５：０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ。

経口経路では、活性成分の１日投与用量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇを１回又は数回に分けて投与することができ、０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇが好ましい。

上記範囲よりも高用量又は低用量が適切な場合もあり、そのような用量も本発明の範囲内である。通常のプラクティスに従い、各患者に適した用量は投与方法や前記患者の体重及び応答に応じて医師により決定される。

その別の態様によると、本発明は有効用量の本発明の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩又はその水和物もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む上記疾患の治療方法にも関する。

Claims (13)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ａｒはハロゲン原子でジ置換されたフェニルを表し；
   Ｒ_１は置換されていないか又はハロゲン原子でモノもしくはジ置換されたフェニルを表し；
   Ｒ_２は、
   ・ピリジル；
   ・置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１もしくは２個の置換基でモノもしくはジ置換されたフェニルを表し；
   Ｒ_２は更に、
   ・Ｒ_３ が−ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２基を表す場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又はペルヒドロアゼピンから選択される複素環基を表すことができ；
   Ｒ_３は、
   （５）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＨ；
   （１０）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_７ＣＯＲ_８；
   （１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_７ＣＯＯＲ_９ ；
   （１８）−ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２ ；
   から選択される基を表し；
   ｑは０、１又は２であり；
   Ｒ _７は水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
   Ｒ_８は水素原子；（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；ビニル；フェニル；ベンジル；ピリジル；置換されていないか又は１個以上のメチルで置換された（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル；フリル；チエニル；ピロリル；イミダゾリルを表し；
   あるいはＲ_７とＲ_８は一緒になって−（ＣＨ_２）_ｐ−基を表し；
   ｐは３又は４であり；
   Ｒ_９は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はフェニルを表し；
   あるいはＲ_７とＲ_９は一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−基を表し；
   ｎは２又は３であり；
   Ｒ _１１及びＲ_１２は各々独立して水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；Ｒ_１２は更に（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ベンジル又はフェニルを表すことができ；あるいはＲ_１１及びＲ_１２はそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又はペルヒドロアゼピンから選択される複素環を形成する］
   で表される塩基又は酸付加塩形態、及び水和物又は溶媒和物形態の化合物。
2. Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルを表し；
   Ｒ_１がフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルを表し；
   Ｒ_２が、
   ・２−ピリジル；
   ・フェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル又は４−（トリフルオロメトキシ）フェニルを表し；
   ・Ｒ_３が−ＣＯＮＨ_２基又は−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２基を表す場合にはＲ_２が更に１−ピペリジルを表すことができ；
   Ｒ_３が、
   ・ヒドロキシル；
   

   

   から選択される基を表すことを特徴とする塩基又は酸付加塩形態、及び水和物又は溶媒和物形態の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
   Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−フェニル−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
   Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
   Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
   Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
   Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
   Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモリホリン−２−イル］エチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
   ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモリホリン−３−オン，右旋性異性体；
   ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
   ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（４−メチルフェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
   １’−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４’−（４−メチルフェニル）−１−４’−ビピペリジン−２−オン，右旋性異性体；
   ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（３−メチルフェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
   ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
   ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
   ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
   ３−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−フェニル−４−ピペリジル］−１，３−オキサジナン−２−オン，右旋性異性体；
   ３−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサジナン−２−オン，右旋性異性体；
   ３−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］−１，３−オキサジナン−２−オン，右旋性異性体；
   ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４−フェニル−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
   １’−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド，右旋性異性体；
   ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
   Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−フェニル−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
   Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
   １’−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド，右旋性異性体；
   Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］アセトアミド，右旋性異性体；
   ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−１−ピペリジル）エチル］−４−フェニルモルホリン−３−オン，右旋性異性体；
   Ｎ−［１−［２−［４−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル］−４−フェニル−４−ピペリジル］アセトアミド；
   ４−（４−クロロフェニル）−６−［２−［４−（４−クロロフェニル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−３−オン；
   １’−［２−［４−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド；
   Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル］−４−フェニル−４−ピペリジル］アセトアミド；
   Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジル］アセトアミド；
   １’−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド；
   Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−２−イル］エチル］−４−フェニル−４−ピペリジル］アセトアミド
   から選択される塩基又は酸付加塩形態、及び水和物又は溶媒和物形態の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. Ｎ−［１−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−イル］エチル］−４−（３−フルオロフェニル）ピペリド−４−イル］アセトアミド，右旋性異性体である塩基又は酸付加塩形態、及び水和物又は溶媒和物形態の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. 式：
   

   

   ［式中、Ａｒ及びＲ_１は請求項１に式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物を溶媒中で酸の存在下に式：
   

   

   ［式中、Ｒ_２及びＲ_３は請求項１に式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物と反応させた後、形成された中間体イミニウム塩を還元剤により還元することを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
6. 式：
   

   

   ［式中、Ａｒ及びＲ_１は請求項１に式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｙはメチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基を表す］の化合物を式：
   

   

   ［式中、Ｒ_２及びＲ_３は請求項１に式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物と反応させることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
7. 式：
   

   

   ［式中、
   −Ａｒはハロゲン原子でジ置換されたフェニルを表し；
   −Ｒ_１は置換されていないか又はハロゲン原子でモノもしくはジ置換されたフェニルを表す］の化合物。
8. 式：
   

   

   ［式中、
   −Ｙはメチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基を表し；
   −Ａｒはハロゲン原子でジ置換されたフェニルを表し；
   −Ｒ_１は置換されていないか又はハロゲン原子でモノもしくはジ置換されたフェニルを表す］の化合物。
9. 式：
   

   

   ［式中、
   −Ａｒはハロゲン原子でジ置換されたフェニルを表し；
   −Ｒ_１は置換されていないか又はハロゲン原子でモノもしくはジ置換されたフェニルを表す］の化合物。
10. 式：
    

    

    ［式中、
    −Ｐｇ_１は２−テトラヒドロピラニル、ベンゾイル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル基を表し；
    −Ａｒはハロゲン原子でジ置換されたフェニルを表し；
    −Ｒ_１は置換されていないか又はハロゲン原子でモノもしくはジ置換されたフェニルを表す］の化合物。
11. 式：
    

    

    ［式中、
    −Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表し；
    −Ｐｇ_１は２−テトラヒドロピラニル、ベンゾイル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル基を表し；
    −Ａｒはハロゲン原子でジ置換されたフェニルを表し；
    −Ｒ_１は置換されていないか又はハロゲン原子でモノもしくはジ置換されたフェニルを表す］の化合物。
12. 式：
    

    

    ［式中、
    −Ｐｇ_１は２−テトラヒドロピラニル、ベンゾイル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル基を表し；
    −Ａｒはハロゲン原子でジ置換されたフェニルを表し；
    −Ｒ_１は置換されていないか又はハロゲン原子でモノもしくはジ置換されたフェニルを表す］の化合物。
13. 塩基又は酸付加塩形態の式：
    

    

    ［式中、
    −Ｒ_２は、
    ・ピリジル；
    ・置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１もしくは２個の置換基でモノもしくはジ置換されたフェニルを表し；
    −Ｒ_３は、
    （１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_７ＣＯＯＲ_９基を表し；
    −ｑは０であり；
    −Ｒ_７とＲ_９は一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−基を表し；
    −ｎは２又は３である］の化合物。