EA011035B1 - Производные 4-арилморфолин-3-она, их получение и их применение в терапии - Google Patents

Производные 4-арилморфолин-3-она, их получение и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA011035B1
EA011035B1 EA200700098A EA200700098A EA011035B1 EA 011035 B1 EA011035 B1 EA 011035B1 EA 200700098 A EA200700098 A EA 200700098A EA 200700098 A EA200700098 A EA 200700098A EA 011035 B1 EA011035 B1 EA 011035B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
dichlorophenyl
ethyl
piperidin
isomer
Prior art date
Application number
EA200700098A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700098A1 (ru
Inventor
Ксавье Эмон-Альт
Винченцо Проиетто
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200700098A1 publication Critical patent/EA200700098A1/ru
Publication of EA011035B1 publication Critical patent/EA011035B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Объектом изобретения являются соединения формулы (I), в которой Ar обозначает фенил, двузамещенный атомом галогена; Rобозначает фенил, не замещенный или замещенный один или два раза атомом галогена; Rобозначает пиридил; фенил, не замещенный или замещенный один или два раза одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, (С-С)алкила, (C-C)алкокси, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы; кроме того, Rможет обозначать гетероциклический радикал, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина или пергидроазетидина, если Rобозначает группу -CONRR; Rобозначает группу, выбранную из: (5) -(CH)-OH, в которой q равно 0; (10) -(CH)-NRCOR, в которой q равно 0; (11) -(CH)-NRCOOR, в которой q равно 0; (18) -CONRR. Способ получения и применение в терапии.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным 4-арилморфолин-3-она, их получению и их применению в терапии.
Соединения согласно настоящему изобретению обладают очень большим сродством с человеческими рецепторами ΝΚ2 нейрокинина А.
Нейрокинин Α (ΝΚΆ) относится к группе нейропептидов, называемых тахикининами или нейрокининами, которая включает в себя вещество Р (8Р) и нейрокинин В (ΝΚΒ). Биологическое действие нейрокинина А, также, как других тахикининов, опосредовано специфическими рецепторами семейства рецепторов, содержащих семь трансмембранных доменов, связанных с белками С, которые называют ΝΚ1, ΝΚ2 и ΝΚ3. Рецептор ΝΚ2 тахикининов связывает нейрокинин А, тогда как рецепторы ΝΚι и ΝΚ3 связывают соответственно вещество Р и нейрокинин В (РсппсГаФсг Ι.Ν. е! а1., ЫГс 8сг, 2004, 74, 1445-1463). Рецепторы ΝΚ2 тахикининов широко представлены в периферической нервной системе, где они опосредуют разнообразное действие нейрокинина А, специфически и без ограничения в дыхательной системе (бронхостеноз, кашель, воспаление, гиперактивность бронхов.) (1оок С.Р., НапбЬ. Ехр. Рйатш., 2004, 164, 491-510, Абуешег С. е! а1., Еиг. Кс5р1г.1.. 1997, 10, 1892-1906), в желудочно-кишечном тракте (воспаление, инфекция, двигательная функция, боль) (НоНег Р., НапбЬ Ехр. Рйатт., 2004, 164, 511-558) и в мочеполовой системе (гиперактивность мочевого пузыря, воспаление, инфекция.) (Κίκκ 8. е! а1. №иго8с1 Ье!!., 2001, 313, 57-60; Аагпег Р.1. е! а1., Еиг. 1.Рйаттасо1., 2002, 438, 171-177). Рецептор ΝΚ2 тахикининов также представлен в головном мозге (Надап КМ. е! а1., Веди1. Рер!., 1993, 46, 9-19; 8!ешЬегд В. е! а1., Еиг. 1. №игокс1., 1998, 10, 2337-2345; Вепка1б М. е! а1., №игокс1. Ьей., 2001, 303, 25-28; 8аГГгоу М. е! а1., 1. Ыеигосйет., 2001, 79, 985-996; 8аГГгоу М. е! а1., №игокс1епсе, 2003, 116, 761-773) и в спинном мозге (УакНра1 Κ. е! а1., Вгат Век., 1990, 506, 59-266), где он опосредует центральное (централизованное) действие нейрокинина А.
В качестве примеров многочисленные экспериментальные данные показывают, что блокировка рецептора ΝΚ2 тахикининов антагонистом может лечить депрессию (Ешопбк-А1!, НапбЬ Ехр. Рйагш., 2004, 219-244), а также функциональные нарушения и боли в желудочно-кишечном тракте, такие как синдром раздражения толстой кишки (ΙΒ8) (Ешопбк-А1!, НапбЬ Ехр. Рйагш., 2004, 219-244; Ьесс1 А. е! а1., Вг. 1. РйаттасоР, 2004, 141, 1249-1263).
Во многих патентах и патентных заявках описаны соединения, обладающие активностью в отношении рецепторов тахикининов. Так международная заявка АО 96/23787 касается соединений формулы
Аг, (А) в которой, в частности, А может обозначать двухвалентный радикал -О-СН2-СО-; Ат, т, Αη и Т имеют разные значения.
Соединения (А) обладают сродством, главным образом, с рецепторами ΝΚι, ΝΚ2 или ΝΚ3 тахикининов.
Заявка на патент ЕР-А-0776893 относится к соединениям формулы
Ν-Α-Β-Κ, (В) — Е в которой, в частности, Ό-Е может обозначать двухвалентный радикал -О-СН2-СН2-;
Ь, С, Е, А, В, Ва и ВЬ имеют разные значения.
Соединения (В) являются антагонистами одновременно в отношении рецепторов ΝΚ1 и рецепторов ΝΚ2 тахикининов.
Заявка АО 00/34274 касается производных циклогексилпиперидина, которые одновременно являются антагонистами в отношении рецепторов ΝΚ1 вещества Р и рецепторов ΝΚ2 нейрокинина А.
Заявка АО 02/094821 касается производных морфолина, которые одновременно являются антагонистами в отношении человеческих рецепторов ΝΚ1 и человеческих рецепторов ΝΚ3 тахикининов.
В настоящее время обнаружили новые соединения, которые обладают очень высоким сродством с человеческими рецепторами ΝΚ2 нейрокинина А и которые являются антагонистами этих рецепторов.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению обладают высокой биодоступностью при пероральном введении и проходят через гематоэнцефалический барьер.
Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)
Аг в которой В7 обозначает атом водорода или (С1-С4)алкил;
В8 обозначает атом водорода; (С1-С4)алкил; винил; фенил; бензил; пиридил; (С3-С7)циклоалкил, не замещенный или замещенный одним или несколькими метилами; фурил; тиенил; пирролил; имидазолил;
- 1 011035 или Р- и К.8 вместе обозначают группу -(СН2)Р-;
р равно 3 или 4;
К,у обозначает (С1-С4)алкил или фенил;
или В7 и В8 вместе обозначают группу -(СН2)П-;
η равно 2 или 3;
каждый В11 и К.|2 независимо обозначает водород или (С1-С4)алкил; кроме того, В12 может обозначать (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкилметил, гидрокси, (С1-С4)алкокси, бензил или фенил; или В11 и В12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина или пергидроазепина.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Таким образом, они могут иметь форму энантиомеров или диастериоизомеров. Эти энантиомеры, диастериоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, относятся к изобретению.
Соединения формулы (I) могут быть в виде оснований или солей присоединения кислот. Такие соли присоединения относятся к изобретению.
Эти соли преимущественно получают с использованием фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, пригодных для очистки или выделения соединений формулы (I), также относятся к изобретению.
Соединения формулы (I) могут также быть в форме гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты или сольваты также относятся к изобретению.
Под атомом галогена понимают атом брома, хлора, фтора или йода.
Под (С1-С4)алкилом понимают линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от одного до четырех атомов углерода, такой как радикал метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил.
Под (С1-С4)алкокси понимают линейный или разветвленный алкоксирадикал, содержащий от одного до четырех атомов углерода, такой как радикал метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси.
Под (С3-С7)циклоалкилом понимают циклическую алкильную группу, содержащую от трех до семи атомов углерода, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная или циклогептильная.
Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, первая группа соединений состоит из соединений, в которых
Аг обозначает фенил, дважды замещенный атомом галогена;
и/или В1 обозначает фенил, не замещенный или замещенный один или два раза атомом галогена;
и/или К.2 обозначает пиридил; фенил, не замещенный или замещенный один или два раза одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, трифторметильной группы, трифторметокси группы;
кроме того, В2 может обозначать гетероциклический радикал, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина или пергидроазетидина, если К.3 обозначает группу -СОИКцК.^;
и/или К.3 обозначает группу, выбранную из:
(5) -(СН2),-ОН. в которой с.| равно 0;
(10) -(СН2)д-ЫК.7СОВ8, в которой с.| равно 0;
(11) -(СН2)Ч-ЛК.7СООК.9, в которой с.| равно 0;
(18) -СОИК11В12;
К.7 обозначает атом водорода или (С1-С4)алкил;
К.8 обозначает атом водорода; (С1-С4)алкил; винил; фенил; бензил; пиридил; (С3-С7)циклоалкил, не замещенный или замещенный одним или несколькими метилами; фурил; тиенил; пирролил; имидазолил;
или К.7 и К.8 вместе обозначают группу -(СН2)р-;
р равно 3 или 4;
К.9 обозначает (С1-С4)алкил или фенил;
или К.7 и К.8 вместе обозначают группу -(СН2)П-;
η равно 2 или 3;
каждый В11 и К.12 независимо обозначает водород или (С1-С4)алкил; кроме того, К.12 может обозначать (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкилметил, гидрокси, (С1-С4)алкокси, бензил или фенил; или В11 и К.12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина или пергидроазепина;
в форме основания или соли присоединения кислоты, а также в форме гидрата или сольвата.
Из соединений этой последней группы можно назвать соединения формулы (I), в которых
Аг обозначает фенил, дважды замещенный атомом галогена;
В1 обозначает фенил, не замещенный или замещенный один или два раза атомом галогена;
Р2 обозначает пиридил; фенил, не замещенный или замещенный один или два раза одним или дву
- 2 011035 мя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы;
кроме того, К.2 может обозначать гетероциклический радикал, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина или пергидроазетидина, если Е3 обозначает группу -СО№пК12;
Еэ обозначает группу, выбранную из:
(5) -(СН2)д-ОН, в которой с] равно 0;
(10) -(СЩд-Ы&уСОЕз, в которой с] равно 0;
(11) -(СЩд-Ы&уСООЕр, в которой с] равно 0;
(18) -СОИКцЕ^;
причем Еу, Е8, Е9, Еп и Еп такие, как определены в отношении соединения формулы (I); в форме основания или соли присоединения кислоты, а также в форме гидрата или сольвата.
Из этих последних соединений можно назвать соединения формулы (I), в которых
Аг обозначает 3,4-дихлорфенил или 3,4-дифторфенил;
Е1 обозначает фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, э,4-дифторфенил;
Е2 обозначает пиридин-2-ил; фенил, 4-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3метилфенил, 3,4-диметилфенил, 4-метоксифенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, 4(трифторметокси)фенил;
кроме того, Е2 может обозначать пиперидин-1-ил, если Е3 обозначает группу -СОИН2 или группу
в форме основания или соли присоединения кислоты, а также в форме гидрата или сольвата.
Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, можно, в частности, назвать следующие соединения:
6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил]этил]-4фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
Ы-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-фенилпиперидин-4ил]ацетамид, правовращающий изомер;
Ы-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(3-фторфенил)пиперидин-4ил]ацетамид, правовращающий изомер;
Ы-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(3,4-дифторфенил)пиперидин4-ил]ацетамид, правовращающий изомер;
Ы-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(4-метилфенил)пиперидин-4ил]ацетамид, правовращающий изомер;
Ы-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(4-метоксифенил)пиперидин4-ил]ацетамид, правовращающий изомер;
Ы-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-ил]ацетамид, правовращающий изомер;
6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(3-фторфенил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил]-4фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(3,4-дифторфенил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил]-4фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(4-метилфенил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил]-4фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
1'-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4'-(4-метилфенил)-1-4'бипиперидин-2-он, правовращающий изомер;
6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(3-метилфенил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил]-4фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(3-фторфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил]4-фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(4-фторфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил]4-фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
- 3 011035
6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[-4-(3,4-диметилфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиперидин-1ил]этил]-4-фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
3-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-фенилпиперидин-4-ил]-1,3оксазинан-2-он правовращающий изомер;
3-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(4-фторфенил)пиперидин-4ил]-1,3-оксазинан-2-он правовращающий изомер;
3- [1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(3,4-дифторфенил)пиперидин4-ил]-1,3-оксазинан-2-он, правовращающий изомер;
6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(морфолин-4-илкарбонил)-4-фенилпиперидин-1-ил]этил]-4фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
1'-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-1,4'-бипиперидин-4'-карбоксамид, правовращающий изомер;
6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(3,4-дифторфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиперидин-1ил]этил]-4-фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
Ы-[1-[2-[2-(3,4-дифторфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-фенилпиперидин-4ил]ацетамид, правовращающий изомер;
Ы-[1-[2-[2-(3,4-дифторфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил]ацетамид, правовращающий изомер;
1'-[2-[2-(3,4-дифторфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-1,4'-бипиперидин-4'-карбоксамид, правовращающий изомер;
Ы-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил]ацетамид, правовращающий изомер;
6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-(4-гидрокси-4-пиридин-2-илпиперидин-1-ил)этил]-4-фенилморфолин-3он, правовращающий изомер;
Ы-[1-[2-[4-(4-хлорфенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-морфолин-2-ил]этил]-4-фенилпиперидин-4ил]ацетамид;
4- (4-хлорфенил)-6-[2-[4-(4-хлорфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил]-6(3,4-дихлорфенил)морфолин-3-он;
Г-[2-[4-(4-хлорфенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-морфолин-2-ил]этил]-Ы,М-диметил-1,4'бипиперидин-4'-карбоксамид;
Ы-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-фторфенил)-5-оксо-морфолин-2-ил]этил]-4-фенилпиперидин-4ил]ацетамид;
Ы-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-фторфенил)-5-оксо-морфолин-2-ил]этил]-4-(3,4дифторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид;
Г-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-фторфенил)-5-оксо-морфолин-2-ил]этил]-Ы,М-диметил-1,4'бипиперидин-4'-карбоксамид;
Ы-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4-дифторфенил)-5-оксо-морфолин-2-ил]этил]-4фенилпиперидин-4-ил]ацетамид;
в форме основания или соли присоединения кислоты, а также в форме гидрата или сольвата.
Следующее соединение: Ы-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(3фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид, правовращающий изомер; в виде основания или соли присоединения кислоты, а также в форме гидрата или сольвата является предпочтительным.
Далее в тексте под защитной группой Рд подразумевают группу, которая, с одной стороны, обеспечивает защиту реакционноспособной функциональной группы, такой как гидроксигруппа или аминогруппа, в процессе синтеза, а с другой стороны, позволяет регенерировать реакционноспособную функциональную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также методы защиты и снятия защиты приведены в Рго1есДуе Сгоир ίη Огдашс ЗуЩНсхД. Сгееи с1 а1., 2'1 Εάίίίοη (4ο1ιη ХУбеу & 8ои5, 1пс., Νπν Уогк), 1991.
Под удаляемой группой далее в тексте понимают группу, которую можно легко отделить от молекулы путем гетеролитического разрыва связи с отделением электронной пары. Эту группу можно также легко заменить другой группой, например, в процессе реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксигруппа, такая как метансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат, трифталат, ацетат и т.д. Примеры удаляемых групп, а также информация об их получении приведены в Абуаисеб ίη Огдашс СНетЫгу ГМагсй, 3'1 Ебйюи, ХУбеу 1и1ег8С1еисе, 1985, р.310-316.
В соответствии с изобретением можно получать соединения формулы (I) способом, который отличается следующим:
вводят во взаимодействие соединение формулы
Аг
- 4 011035 в которой Аг и Κ1 такие, как определены в отношении соединения формулы (I), и соединение формулы
в которой К2 и К3 такие, как определены в отношении соединения формулы (I), в присутствии кислоты в растворителе, затем восстанавливают соль иминия, являющуюся промежуточным продуктом, с помощью восстановителя.
Возможно, превращают соединение формулы (I) в одну из его солей присоединения кислоты.
Реакцию проводят в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в растворителе, таком как метанол или дихлорметан, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя и получают ίη κίΐιι промежуточный имин, который восстанавливают химическим путем, используя, например, цианоборгидрат натрия или триацетоксиборгидрат натрия, или каталитическим способом, используя водород и катализатор, такой как палладий на угле или никель Ренея.
Возможно, превращают соединение формулы (I) в одну из его солей присоединения кислоты.
Реакцию проводят в присутствии растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, дихлорметан, толуол или пропан-2-ол и в присутствии или в отсутствие основания. Если используют основание, его выбирают из органических оснований, таких как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, или из карбонатов или бикарбонатов щелочного металла, таких как карбонат калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия. Если основание не используют, реакцию проводят с использованием избыточного количества соединения формулы (III) и в присутствии йодида щелочного металла, такого как йодид калия или йодид натрия. Реакцию проводят при температуре от комнатной температуры до 100°С.
Полученные соединения формулы (I) можно впоследствии отделить от реакционной среды и очистить известными способами, например кристаллизацией или хроматографией.
Соединения формулы (II) получают путем окисления соединений формулы
ГТ
НО-СЦ-СНз—(V) Аг в которой Аг и Κ1 такие, как определены в отношении соединения формулы (I).
Реакцию окисления проводят с использованием, например, оксалилхлорида, диметилсульфоксида и триэтиламина в растворителе, таком как дихлорметан и при температуре от -78°С до комнатной темпера туры.
Соединения формулы (V) получают путем снятия защиты с соединений формулы
в которой Аг и Κ1 такие, как определены в отношении соединения формулы (I), и Рд1 обозначает известную О-защитную группу, такую, например, как тетрагидропиран-2-ил, бензоил или (С1-С4)алкилкарбонил.
Снятие защиты проводят традиционными способами, хорошо известными специалисту. Например, если Рд1 обозначает тетрагидропиран-2-ильную группу, снятие защиты осуществляют путем кислотного гидролиза с использованием соляной кислоты в растворителе, таком как простой эфир, метанол или смесь этих растворителей, или с использованием п-толуолсульфоната пиридиния в растворителе, таком как метанол, или с использованием смолы ЛшЬсйуЧ® в растворителе, таком как метанол. Реакцию проводят при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Если Рд1 обозначает бензоильную группу или (С1-С4)алкилкарбонильную группу, снятие защиты осуществляют путем гидролиза в щелочной среде с использованием, например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, в растворителе, таком как вода, метанол, этанол, диоксан или смесь этих растворителей при температуре от 0°С до температуры кипения растворите ля.
Соединения формулы (VI) получают путем циклизации соединений формулы
в которой Аг и Κ1 такие, как определены в отношении соединения формулы (I), Рд1 такой, как определен в отношении соединения формулы (VI) и На1 обозначает атом галогена, предпочтительно хлора или брома. Реакцию циклизации проводят в присутствии основания, такого как трет-бутила калия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и при температуре от -60°С до температуры окружающей среды.
- 5 011035
Соединения формулы (VII) получают путем взаимодействия соединения формулы
ОН р^-о-сщ-снД-сщ-Νΐι-ις (νπΐ)
Аг в которой Аг и В| такие, как определены в отношении соединения формулы (I), и Рд1 такой, как определен в отношении соединения формулы (VI), с соединением формулы На1'-СО-СН2-На1, в которой На1 и На1' обозначают атом галогена, предпочтительно хлора или брома, в присутствии основания, такого как триэтиламин, Ν-метилморфолин или пиридин. Реакцию проводят в растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, диоксан или Ν,Ν-диметилформамид при температуре от -70°С до температуры окружающей среды.
Соединения формулы (VIII) получают путем взаимодействия соединений формулы
ОН Р^-О-СН^СН^-СН^-МТ, (IX)
Аг в которой Аг и К.1 такие, как определены в отношении соединения формулы (I), и Рд такой, как определен в отношении соединения формулы (VI), с соединением формулы
в которой В1 такой, как определен в отношении соединения формулы (I), в присутствии дипивалоата меди (II) в соответствии со способами арилирования, описанными в Тейайебгои, 1997, 53, (12), 4137-4144; Тейайебгоп ЬеИеге, 1996, 37 (19), 3295-3298; Тейайебгоп 1998, 54, 43134318.
Соединения формулы (IX) известны и их получают способами, описанными в XVО 96/23787 или в АО 00/58292.
Соединения формулы (X) получают из триарилвисмутана формулы
К 00) в которой К.1 такой, как определен в отношении соединения формулы (I), известными способами, такими как описаны в 8уп1йеНс СоттцшсаНопк, 1996, 26, (24), 4569-4575 или в источниках, указанных выше в отношении арилирования.
Соединения формулы (XI) являются коммерческими или их получают способами, описанными в 8уп1йеНс Соттцшсайопк, 1996, 26(24), 4569-4575.
Соединения формулы (III) являются известными или их получают известными способами, описанными в ЕР-0428434, ЕР-0512901, ЕР-0515240, АО 96/23787, АО 02/094821 и АО 03/104225.
Соединения формулы (III) обычно получают в защищенной форме на атоме азота пиперидина; после стадии снятия защиты получают целевые соединения формулы (III).
В частном случае получают соединения формулы (III), в которой К3 обозначает группу -(СН2)ЧNК.7СОК8, в которой К7 и К8 вместе обозначают группу -(СН2)Р- в соответствии с нижеследующей схемой I, на которой Рд2 обозначает Ν-защитную группу, такую как бензил, бензилокарбонил или третбутилоксикарбонил, На1 обозначает атом галогена, предпочтительно хлора и К2, причем с.| и р являются такими, как определены в отношении соединения формулы (I).
- 6 011035
На стадии а1 схемы I вводят во взаимодействие соединение формулы (XII) и соединение формулы (XIV) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как ацетонитрил или дихлорметан, и при температуре от 0°С до комнатной температуры для получения соединения формулы (XVI).
Соединение формулы (XVI) можно также путем взаимодействия получить на стадии Ы соединения формулы (XIII) и соединения формулы (XV) в присутствии сильной кислоты, такой как серная кислота, в растворителе и при температуре от 0 до 5°С.
На стадии с1 циклизацию соединения формулы (XVI) до получения соединения формулы (XVII) проводят в присутствии основания, такого как гидрат натрия в растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, и при температуре от комнатной температуры до 60°С.
Защиту с соединения формулы (XVII) снимают известными способами на стадии 61 для получения целевых соединений формулы (III).
Получают соединения формулы (III), в которой К3 обозначает группу -(ΟΗ;)Ί-ΝΒ-ΟΘΒ9. в которой К7 и К9 вместе обозначают группу -(СН2)П- в соответствии с нижеследующей схемой II, на которой Рд2 обозначает Ν-защитную группу, такую как определена выше, На1 обозначает атом галогена, предпочтительно хлора, причем К2, с.| и η являются такими, как определены в отношении соединения формулы (I).
- 7 011035
Схема II
На стадии а2 схемы II вводят во взаимодействие соединение формулы (XVIII) и соединение формулы (XX) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и при температуре от 0°С до комнатной температуры для получения соединения формулы (XXII).
Соединение формулы (XXII) можно также получить на стадии Ь2 путем взаимодействия соединения формулы (XIX) и соединения формулы (XXI) в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, и при температуре кипения растворителя.
Соединение формулы (XIX) получают путем воздействия азида натрия на хлорид соответствующей кислоты методом, описанным в Огдашс 8уп1йекек, 51, 48-52.
На стадии с2 циклизацию соединения формулы (XXII) до получения соединения формулы (XXIII) проводят в присутствии основания, такого как гидрид натрия в растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, и при температуре от комнатной температуры до 60°С.
Защиту с соединения формулы (XXIII) снимают известными способами на стадии 62 для получения целевого соединения формулы (III).
Получают соединения формулы (III), в которой К3 обозначает группу -(€Η2)4-ΝΚ7ΟΟΝΚ.11Β12, в которой К7 и К12 вместе обозначают группу -(СН2)т- в соответствии с нижеследующей схемой III, на которой Рд2 обозначает Ν-защитную группу, такую как определена выше, На1 обозначает атом галогена, предпочтительно хлора, причем К2, с.| и т являются такими, формулы (I).
как определены в отношении соединения
Схема III
- 8 011035
На стадии а3 схемы III вводят во взаимодействие соединение формулы (XIX) и соединение формулы (XXIV) в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, и при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
На стадии Ь3 циклизацию соединения формулы (XXV) до получения соединения формулы (XXVI) проводят в присутствии основания, такого как гидрид натрия в растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, и при температуре от комнатной температуры до 60°С.
Защиту с соединения формулы (XXVI) снимают на стадии с3 известными способами на стадии с3 для получения целевых соединений формулы (III).
Соединения формулы (IV) получают путем взаимодействия соединения формулы (V) и соединения формулы
У-ЗО2-С1 (XXVII) в которой Υ обозначает метильную, фенильную, толуольную или трифторметильную группу в присутствии основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин в растворителе, таком как дихлорметан или толуол, и при температуре от -20°С до температуры кипения растворителя.
В соответствии с другим аспектом объектом изобретения также являются соединения формул (II) и некоторые соединения формулы (III). Эти соединения используют в качестве промежуточных продуктов при синтезе соединений формулы (I). Таким образом, объектом изобретения являются соединения формулы
в которой Аг обозначает фенил, двузамещенный атомом галогена; В1 обозначает фенил, не замещенный или замещенный один или два раза атомом галогена.
Объектом изобретения также являются соединения формулы
в которой В2 обозначает пиридил; фенил, не замещенный или замещенный один или два раза одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, трифторметильной группы, группы трифторметокси;
В3 обозначает группу (11) -(ΟΗ2)4-ΝΒ7ΟΟΟΒ9;
с.| равно 0, 1 или 2;
В7 и В8 вместе обозначают группу -(СН2)П-;
η равно 2 или 3;
в форме основания или соли присоединения кислоты.
Разложение рацемических смесей соединений формулы (I) позволяет выделять энантиомеры.
Тем не менее предпочтительно проводить разделение рацемических смесей соединений формулы (IX) методами, описанными в АО 96/23787 и в АО 00/58292.
Следующие примеры описывают получение ряда соединений согласно изобретению. Эти примеры не имеют ограничительного характера и просто иллюстрируют изобретение. Номера соединений, приведенных в примерах, соответствуют номерам в нижеследующей таблице, которая иллюстрирует химические структуры и физические свойства ряда соединений согласно изобретению.
В приготовлениях и примерах используют следующие сокращения.
Простой эфир: простой диэтиловый эфир
Простой изоэфир: простой диизопропиловый эфир
ΌΜ8Ο: диметилсульфоксид
ΌΜΡ: Ν,Ν-диметилформамид
ТНР: тетрагидрофуран
ЭСМ: дихлорметан
АеОЕ1: этилацетат
ОШЕА: диизопропилэтиламин
ТРА: трифторуксусная кислота
ВОР: бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат
Простой хлористо-водородный эфир 2Ν: раствор 2№соляной кислоты в простом диэтиловом эфире
Р: температура плавления
ТА: комнатная температура (КТ)
ЕЬ: температура кипения
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
Двуоксид кремния Н: гель двуоксида кремния 60 Н, выпускаемый фирмой Мегск (ПАВМ8ТАО).
Буферный раствор рН 2: раствор 16,66 г КН8О4 и 32,32 г К28О4 в 1 л воды.
Спектры ядерного магнитного резонанса протона (ЯМР 1Н) зарегистрированы при 200 МГц в
- 9 011035
ΌΜ8Θ-ά6. Химические сдвиги δ выражены в миллионных долях (м.д.). Для интерпретации спектров используют следующие аббревиатуры: с - синглет, д - дублет, т - триплет, к - квадриплет, м - массив, мт мультиплет, с.уш. - уширенный синглет, ддр - развязанный дублет.
Соединения согласно изобретению анализируют комбинированным методом ЖХ/УФ/МС (жидкостная хроматография/УФ-детекция/масс-спектрометрия). Измеряют молекулярный пик (МН+) и время удерживания (1г) в минутах.
Используют колонку 8утте1гу С18, 2,1x50 мм, 3,5 мкм, при 30°С, расход 0,4 мл/мин.
Элюент имеет следующий состав:
Растворитель А: 0,005% трифторуксусной кислоты (ТРА) в воде, рН 3,15;
Растворитель В: 0,005% ТРА в ацетонитриле.
Градиент:
Время (мин) %А %в
0 100 0
10 10 90
15 10 90
16 100 0
20 100 0
УФ-детекцию проводят при /.=210нМ и масс-детекцию в режиме положительной химической ионизации Ε8Ι.
Приготовления
1. Приготовление соединений формулы (X). Приготовление 1.1. бис-(Ацетато)трифенилвисмут.
В раствор 100 г трифенилвисмутана в 720 мл смеси ИСМ/ТНР (70/30 об./об.) вводят по каплям при КТ 56,6 мл 32%-го раствора перуксусной кислоты в уксусной кислоте и перемешивают в течение 2 ч при ТА. В реакционную среду вводят 200 мл простого эфира, образовавшийся осадок отжимают и промывают простым эфиром. Получают 72,2 г целевого продукта.
Приготовление 1.2.
бис-(Ацетато)три(4-хлорфенил)висмут.
А) Три(4-хлорфенил)висмутан.
В смесь 2,54 г магнезия, покрытого ТНР, вводят по каплям и при ТА раствор 20 г 1-бром-4хлорбензола в 150 мл ТНР и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, вводят по каплям раствор 9,9 г В1С13 в 50 мл ТНР, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливают в 10%-ный водный раствор ИН4С1, насыщенный ИаС1, фильтруют через Се1йе®, экстрагируют с помощью ИСМ, сушат органическую фазу над Мд§О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 15,5 г целевого продукта.
В) бис-(Ацетато)три(4-хлорфенил)висмут.
В смесь 13 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 250 мл уксусной кислоты вводят при ТА 7,1 г пербората натрия моногидрата и перемешивают в течение 1 ч при ТА. Реакционную смесь выливают в 500 мл воды, экстрагируют ИСМ, промывают органическую фазу водой, сушат органическую фазу над Мд§О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 15,5 г целевого продукта.
Приготовление 1.3.
бис-(Ацето)три(4-фторфенил)висмут.
А) Три(4-фторфенил)висмутан.
В смесь 5,6 г магнезия, покрытого ТНР, вводят по каплям и при ТА раствор 40 г 1-бром-4фторбензола в 250 мл ТНР и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, вводят по каплям раствор 21,6 г В1С13 в 100 мл ТНР, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и перемешивают в течение ночи при ТА. Реакционную смесь выливают в 10%-ный водный раствор ИН4С1, насыщенный ИаС1, фильтруют через Се1йе®, экстрагируют с помощью ЭСМ. сушат органическую фазу над Мд§О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 29,75 г целевого продукта.
- 10 011035
В) бис-(Ацетато)три(4-фторфенил)висмут.
В смесь 25 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл уксусной кислоты вводят
2,3 г пербората натрия тетрагидрата и перемешивают в течение 1 ч при ТА. Реакционную смесь выливают на 1 л воды, экстрагируют ЭСМ. промывают органическую фазу водой, сушат над Мд§04 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 27,34 г целевого продукта.
Приготовление 1.4.
бис-(Ацето)три(3,4-дифторфенил)висмут.
А) Три(3,4-дифторфенил)висмутан.
В смесь 2,5 г магния, покрытого ТНР, вводят по каплям и при ТА раствор 20 г 1-бром-3,4дифторбензола в 150 мл ТНР и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, вводят по каплям раствор 9,8 г В1С13 в 50 мл ТНР, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливают в 10%-ный водный раствор ИН4С1, насыщенный ЫаС1, фильтруют через СеШе®, экстрагируют с помощью ЭСМ, сушат органическую фазу над Мд§04 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 15,75 г целевого продукта.
В) бис-(Ацетато)три(3,4-дифторфенил)висмут.
В смесь 13,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 250 мл уксусной кислоты вводят
7,4 г пербората натрия моногидрата и перемешивают в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь выливают в 500 мл воды, экстрагируют ЭСМ, промывают органическую фазу водой, сушат над Мд§04 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 15,5 г целевого продукта.
2. Приготовление соединений формулы (IX).
Приготовление 2.1.
4-Амино-3 -(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксибутилбензоат, левовращающий изомер.
С1
Это соединение получают в соответствии с методикой, описанной на стадиях А, В, С, Ό, Е и Р приготовления 1.1 в АО 00/58292.
Приготовление 2.2.
4-Амино-3 -(3,4-дифторфенил)-3-гидроксибутилбензоат, левовращающий изомер.
Это соединение получают в соответствии с методикой, описанной на стадии А приготовления 1.1 в АО 96/23787.
Приготовление 2.3.
4-Амино-3 -(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксибутилбензоат.
Это соединение получают в соответствии с методикой, описанной на стадиях А, В, С, Ό и Е приготовления 1.1 в АО 00/58292.
3. Приготовление соединений формулы (VIII).
Приготовление 3.1.
4-Анилино-3 -(3,4-дихлорфенил)-3 -гидроксибутилбензоат, индивидуальный изомер.
А) Дипивалоат меди II.
В суспензию 13,6 г СиСО3-Си(ОН)2 в 50 мл воды вводят по каплям раствор 18,6 г пивалевой кислоты в 100 мл горячей воды и перемешивают до окончания выделения газа. Реакционную смесь отжимают и осадок промывают четыре раза водой. Осадок обрабатывают 300 мл ТНР, нерастворившееся вещество отфильтровывают и концентрируют фильтрат в вакууме. После высушивания в вакууме получают 7,2 г
- 11 011035 целевого продукта.
В) 4-Анилино-3-(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксибутилбензоат, индивидуальный изомер.
Смесь 17,7 г соединения, полученного при приготовлении 2.1, 30,7 г соединения, полученного при приготовлении 1.1, и 1,25 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 960 мл ЭСМ, перешивают в течение одной ночи при КТ. Реакционную смесь концентрируют досуха, остаток обрабатывают простым эфиром, нерастворившееся вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя ЭСМ. Получают 18,6 г целевого продукта.
Приготовление 3.2.
4-Анилино-3 -(3,4-дифторфенил)-3 -гидроксибутилбензоат, индивидуальный изомер.
В смесь 0,5 г соединения, полученного при приготовлении 2.2, и 0,04 г соединения, полученного на стадии А приготовления 3.1, в 40 мл ЭСМ вводят при КТ 0,95 г соединения, полученного при приготовлении 1.1, и перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляют добавлением буфера, имеющего рН 2, нейтрализуют до рН 7 10%-ным раствором №2СО3, нерастворившееся вещество отфильтровывают, декантируют фильтрат, промывают органическую фазу водой. Сушат над №ьСО4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ. Получают 0,3 г целевого продукта.
Приготовление 3.3.
4-[(4-Хлорфенил)амино]-3-(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксибутилбензоат.
Смесь 15,5 г соединения, полученного при приготовлении 1.2, 8,3 г соединения, полученного при приготовлении 2.3, и 0,62 г соединения, полученного на стадии А приготовления 3.1, в 750 мл ЭСМ, перешивают в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают ЭСМ, нерастворившееся вещество отфильтровывают и фильтрат подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ. Получают 4,62 г целевого продукта.
Приготовление 3.4.
3-(3,4-Дихлорфенил)-4-[(4-фторфенил)амино]-3-гидроксибутилбензоат.
Смесь 10 г соединения, полученного при приготовлении 1.3, 5,78 г соединения, полученного при приготовлении 2.3, и 0,43 г соединения, полученного на стадии А приготовления 3.1, в 500 мл ЭСМ, перешивают в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают ЭСМ, нерастворившееся вещество отфильтровывают и фильтрат подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ. Получают 5,84 г целевого продукта.
Приготовление 3.5. 3-(3,4-Дихлорфенил)-4-[(3,4-дифторфенил)амино]-3-гидроксибутилбензоат.
Смесь 15,5 г соединения, полученного при приготовлении 1.4, 8,2 г соединения, полученного при приготовлении 2.3, и 0,62 г соединения, полученного на стадии А приготовления 3.1, в 750 мл ЭСМ, перешивают в течение 18 ч при КТ. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают ЭСМ, нерастворившееся вещество отфильтровывают и фильтрат подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ. Получают 5,42 г целевого продукта.
4. Приготовление соединений формулы (VII).
Приготовление 4.1.
4-[(Хлорацетил)(фенил)амино]-3-(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксибутилбензоат, левовращающий изо мер.
- 12 011035
В раствор 7,2 г соединения, полученного при приготовлении 3.1, и 1,7 г триэтиламина в 100 мл ЭСМ вводят при КТ 1,9 г хлорацетилхлорида и перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют 0,19 г хлорацетилхлорида и перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют при помощи АсОЕ1, промывают органическую фазу буферным раствором, имеющим рН 2, водой, сушат над №128О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 6,42 г целе вого продукта.
α20π=-119,9° (с=1; МеОН).
Приготовление 4.2.
4-[(Хлорацетил)(фенил)амино]-3-(3,4-дифторфенил)-3-гидроксибутилбензоат, индивидуальный изомер.
Охлаждают до 0°С смесь 3,1 г соединения, полученного при приготовлении 3.2, и 0,79 г триэтиламина в 60 мл ЭСМ. вводят по каплям раствор 0,88 г хлорацетилхлорида в 10 мл ЭСМ и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют при помощи АсОЕ1, промывают органическую фазу буферным раствором, имеющим рН 2, водой, сушат над №128О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 3,5 г целевого продукта.
Приготовление 4.3. 4-[(Хлорацетил)(4-хлорфенил)амино]-3-(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксибутилбензоат.
В раствор 4,6 г соединения, полученного при приготовлении 3.3, и 1 г триэтиламина в 150 мл ЭСМ вводят 1,34 г хлорацетилхлорида и перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют при помощи АсОЕ1, промывают органическую фазу буферным раствором, имеющим рН 2, водой, насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 5,25 г целевого продукта.
Приготовление 4.4.
4-[(Хлорацетил)(4-хлорфенил)(4-фторфенил)амино]-3-(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксибутилбензоат.
В смесь 8,5 г соединения, полученного при приготовлении 3.4, и 2,64 мл триэтиламина в 150 мл ЭСМ вводят 2,6 г хлорацетилхлорида и перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют при помощи АсОЕ1, промывают органическую фазу буферным раствором, имеющим рН 2, водой, насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 9,5 г целевого продукта.
Приготовление 4.5.
4-[(Хлорацетил)(3,4-хлордифторфенил)амино]-3-(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксибутилбензоат.
В смесь 5,4 г соединения, полученного при приготовлении 3.5, и 1,17 мл триэтиламина в 150 мл ЭСМ вводят 1,57 г хлорацетилхлорида и перемешивают при КТ в течение ночи. Концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют при помощи АсОЕ1, промывают органическую фазу буферным раствором, имеющим рН 2, водой, насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 6,23 г целевого продукта.
5. Приготовление соединений формулы (VI).
Приготовление 5.1.
2-[2-(3,4-Дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этилбензоат, индивидуальный изомер.
- 13 011035
Охлаждают до -60°С раствор 16 г соединения, полученного при приготовлении 4.1 в 750 мл ТНР, вводят 3,54 г трет-бутилата калия, перемешивают при возврате температуры до -30°С, затем перемешивают в течение 30 мин при -30°С. Реакционную смесь выливают в предварительно охлажденный буферный раствор с рН 2, экстрагируют при помощи АсОЕ1. промывают органическую фазу водой, сушат над №28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 14,85 г целевого продукта.
Приготовление 5.2.
2-[2-(3,4-Дифторфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этилбензоат, индивидуальный изомер.
Охлаждают до -60°С раствор 3,5 г соединения, полученного при приготовлении 4.2, в 120 мл ТНР, вводят 1,75 г трет-бутилата калия и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в буферный раствор с рН 2, экстрагируют при помощи АсОЕ1, промывают органическую фазу водой, сушат над №ь8О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают целевой продукт, который используют как таковой при приготовлении 6.2.
Приготовление 5.3. 2-[4-(4-Хлорфенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксоморфолин-2-ил]этилбензоат.
Охлаждают до -60°С раствор 1,28 г трет-бутилата калия в 250 мл ТНР, затем вводят по каплям раствор 6,2 г соединения, полученного при приготовлении 4.3, в 40 мл ТНР, перемешивают при возврате температуры до -30°С, затем перемешивают в течение 1 ч при -30°С. Реакционную смесь выливают в предварительно охлажденный буферный раствор с рН 2, экстрагируют при помощи АсОЕк промывают органическую фазу водой, затем насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 5,8 г целевого продукта.
Приготовление 5.4. 2-[2-(3,4-Дихлорфенил)-4-(4-фторфенил)-5-оксоморфолин-2-ил]этилбензоат.
Охлаждают до -60°С раствор 2 г трет-бутилата калия в 450 мл ТНР, затем вводят по каплям раствор
9,5 г соединения, полученного при приготовлении 4.4 в 40 мл ТНР, перемешивают, оставляя температуру подниматься до -30°С, затем перемешивают в течение 1 ч при -30°С. Реакционную смесь выливают в предварительно охлажденный буферный раствор с рН 2, экстрагируют при помощи АсОЕк промывают органическую фазу водой, затем насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 8,4 г целевого продукта.
Приготовление 5.5.
2-[2-(3,4-Дихлорфенил)-4-(3,4-дифторфенил)-5-оксоморфолин-2-ил]этил.
Охлаждают до -60°С раствор 1,08 г трет-бутилата в 250 мл ТНР, затем вводят по каплям раствор соединения, полученного при приготовлении 4.5 в 40 мл ТНР, перемешивают, позволяя температуре подниматься до -30°С, затем перемешивают в течение 1 ч при -30° С. Реакционную смесь выливают в предварительно охлажденный буферный раствор с рН 2, экстрагируют при помощи АсОЕк промывают органическую фазу водой, затем насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 4,78 г целевого продукта.
6. Приготовление соединений формулы (V).
Приготовление 6.1.
6-(3,4-Дихлорфенил)-6-(2-гидроксиэтил)-4-фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер.
- 14 011035
В раствор 14,5 г соединения, полученного при приготовлении 5.1, в 100 мл МеОН вводят при КТ 0,74 г гидроксида лития моногидрата и перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную среду концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют простым эфиром, промывают органическую фазу водой, сушат над Ыа28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя ЭСМ, затем градиентом смеси ОСМ/МеОН до (98,5/1,5; об./об.). Получают 9 г целевого продукта.
α20π=+96,6° (с=1; МеОН).
Приготовление 6.2.
6-(3,4-Дифторфенил)-6-(2-гидроксиэтил)-4-фенилморфолин-3-он, индивидуальный изомер.
В раствор соединения, полученного при приготовлении 5.2, в 30 мл МеОН вводят при КТ 3 мл концентрированного раствора ЫаОН и перемешивают при КТ в течение 1 ч. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют ЛсОЕ1, промывают органическую фазу водой, сушат над №128О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (100/1; об./об.). Получают 1,3 г целевого продукта.
Приготовление 6.3.
6-(4-Хлорфенил)-6-(3,4-дихлорфенил)-6-(2-гидроксиэтил)морфолин-3-он.
В раствор 5,8 г соединения, полученного при приготовлении 5.3, в 75 мл МеОН вводят при КТ 0,48 г гидроксида лития моногидрата и 2 мл воды, затем перемешивают при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют эфиром, промывают органическую фазу водой, затем насыщенным раствором №1С'Т сушат над Мд8О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 4,7 г целевого продукта.
Приготовление 6.4.
6-(3,4-Дихлорфенил)-4-(4-фторфенил)-6-(2-гидроксиэтил)морфолин-3-он.
В раствор 8,4 г соединения, полученного при приготовлении 5.4, в 75 мл МеОН вводят 0,72 г гидроксида лития моногидрата и 2 мл воды и перемешивают при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют эфиром, промывают органическую фазу водой, затем насыщенным раствором №1С1. сушат над Мд§О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 6,06 г целевого продукта.
Приготовление 6.5.
6-(3,4-Дихлорфенил)-4-(3,4-дифторфенил)-6-(2-гидроксиэтил)морфолин-3-он.
В раствор 4,75 г соединения, полученного при приготовлении 5.5, в 75 мл МеОН вводят 0,4 г гидроксида лития моногидрата и 2 мл воды, затем перемешивают при КТ в течение 3 ч. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют эфиром, промывают органическую фазу водой, затем насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Мд8О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают
3,8 г целевого продукта.
7. Приготовление соединений формулы (II).
Приготовление 7.1.
[2-(3,4-Дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]ацетальдегид, индивидуальный изомер.
- 15 011035
Охлаждают до -60°С раствор 1,6 г соединения, полученного при приготовлении 6.1 и 1,86 мл ΌΜ8Ο в 40 мл Ό0Μ, вводят по каплям раствор 1,1 г оксалилхлорида в 20 мл Ό0Μ и перемешивают в течение 2 ч при -60°С. Затем вводят 1,4 г триэтиламина и перемешивают при подъеме температуры до КТ. Реакционную смесь промывают раствором НС1 1Ν, водой, сушат органическую фазу над №128О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 1,6 г целевого продукта.
Приготовление 7.2.
[2-(3,4-Дифторфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]ацетальдегид, индивидуальный изомер.
Охлаждают до -70°С раствор 1,14 г оксалилхлорида в 20 мл Ό0Μ, добавляют по каплям раствор
1,5 г соединения, полученного при приготовлении 6.1, и 2,1 мл ΌΜ8Ο в 40 мл Ό0Μ, и перемешивают в течение 3 ч при -70°С. Затем вводят 6,5 г триэтиламина и перемешивают при подъеме температуры до КТ. Реакционную смесь промывают раствором НС1 2Ν, водой, сушат над №128О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 1,4 г целевого продукта.
Приготовление 7.3. [4-(4-Хлорфенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксоморфолин-2-ил]ацетальдегид.
Охлаждают до -60°С раствор 2,05 г оксалилхлорида в 80 мл Ό0Μ, добавляют по каплям раствор
2,5 мл ΌΜ8Ο в 20 мл Ό0Μ, затем по каплям вводят раствор 4,7 г соединения, полученного при приготовлении 6.3, и 3,5 мл ΌΜ8Ο в 40 мл Ό0Μ, и перемешивают в течение 1 ч при -60°С. Затем вводят 10,1 мл триэтиламина и перемешивают при подъеме температуры до КТ. Реакционную смесь промывают раствором НС1 1Ν, 10%-ным раствором №12СО3. насыщенным раствором НС1, сушат над Μ§§04 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя Ό0Μ, затем градиентом смеси 00’1X1^04 от (99/1; об./об.) до (95/5; об./об.). Получают 2,58 г целевого продукта.
Приготовление 7.4.
[2-(3,4-Дихлорфенил)-4-(4-фторфенил)-5-оксоморфолин-2-ил]ацетальдегид.
Охлаждают до -60°С смесь 2,72 мл оксалилхлорида в 80 мл Ό0Μ, добавляют по каплям раствор 3,32 мл ΌΜ8Ο в 20 мл Ό0Μ, затем по каплям вводят раствор 6 г соединения, полученного при приготовлении 6.4 и 4,65 мл ΌΜ8Ο в 40 мл Ό0Μ, и перемешивают в течение 1 ч на холоде. Затем вводят 13,5 мл триэтиламина и перемешивают при подъеме температуры до КТ. Реакционную смесь промывают раствором НС1 1Ν, 10%-ным раствором №12СО3. насыщенным раствором НС1, сушат над Μ§§04 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя Ό0Μ, затем градиентом смеси ^СΜ/ΜеΟН от (99/1; об./об.) до (95/5; об./об.). Получают 3,68 г целевого продукта.
Приготовление 7.5.
[2-(3,4-Дихлорфенил)-4-(3,4-дифторфенил)-5-оксоморфолин-2-ил]ацетальдегид.
Охлаждают до -60°С раствор 1,65 мл оксалилхлорида в 80 мл Ό0Μ, добавляют по каплям раствор 2 мл ΌΜ8Ο в 20 мл Ό0Μ, затем по каплям вводят раствор 3,8 г соединения, полученного при приготовлении 6.5, и 2,8 мл ΌΜ8Ο в 40 мл Ό0Μ, и перемешивают в течение 1 ч на холоде. Затем вводят 8,15 мл триэтиламина и перемешивают при подъеме температуры до КТ. Реакционную смесь промывают раствором НС1 1Ν, 10%-ным раствором М-ГСО’. насыщенным раствором НС1, сушат над Μ§§04 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси Ό0Μ /ЫеОН от (99/1; об./об.) до (95/5; об./об.). Получают 3 г целевого продукта.
- 16 011035
8. Приготовление соединений формулы (III). Приготовление 8.1.
№(4-Фенилпиперидин-4-ил)ацетамид.
(Ш):К2 =
К3 = -1ЧНСОСН3
Это соединение получают методом, описанным в ЕР 474561.
Приготовление 8.2. №[4-(3-Фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамида формиат.
А) 1 -Бензил-4-(3 -фторфенил)пиперидин-4-ол.
В суспензию 5,86 г магнезия в 25 мл ТНР медленно вводят раствор 42,16 г 1-бром-3-фторбензола в 100 мл ТНР до достижения, затем до поддержания кипения ТНР и оставляют на 1 ч при кипении и при перемешивании. После охлаждения до КТ вводят по каплям раствор 38 г 1-бензол-4-пиперидинона в 175 мл ТНР и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь выливают на лед, экстрагируют АсОЕ1, промывают органическую фазу водой, сушат над Ν;·ι28Θ.·ι и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 38 г целевого продукта после кристаллизации в циклогексане.
B) №[1-Бензил-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид.
В раствор 38 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 152 мл ацетонитрила вводят по каплям и при температуре ниже 30°С 133 мл 95%-го раствора Н28О4, затем перемешивают в течение 3 ч при температуре от 25 до 30°С. Реакционную смесь выливают на лед, подщелачивают добавлением концентрированного раствора №ОН. образовавшийся осадок отжимают и промывают водой. После высушивания получают 42,8 г целевого продукта.
C) №[4-(3-Фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамида формиат.
Оставляют на 30 мин при 40°С, затем 1 ч 30 мин при КТ смесь 14 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 16,32 г формиата аммония и 2,3 г 10%-го палладия на угле в 100 мл этанола. Катализатор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 12 г целевого продукта.
Приготовление 8.3.
№[4-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамида формиат.
Г (Ш),НСООН: Я,-
= -ΝΗΟΟ€Η3
А) 1 -Бензил-4-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-ол.
В суспензию 7,55 г магнезия в 50 мл ТНР вводят по каплям раствор 50 г 1-бром-3,4-дифторбензола в 100 мл ТНР до достижения, затем до поддержания кипения ТНР и оставляют на 2 ч при кипячении с обратным холодильником и при перемешивании. После охлаждения до КТ вводят по каплям раствор 49 г 1-бензол-4-пиперидинона в 100 мл ТНР и перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор ΝΉ4Ο, экстрагируют эфиром, органическую фазу сушат над №128О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 38,3 г целевого продукта после кристаллизации в цикло гексане.
B) №[1-Бензил-4-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид.
В раствор 37 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 140 мл ацетонитрила вводят по каплям и при температуре ниже 30°С 120 мл 95%-го раствора Н28О4, затем перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливают на лед, подщелачивают добавлением концентрированного раствора №ОН, экстрагируют ЭСМ, органическую фазу промывают водой, затем концентрированным раствором №С1, сушат над №128О4 и выпаривают растворитель в вакууме. После высушивания получают
42,8 г целевого продукта.
C) №[4-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамида формиат.
Перемешивают в течение 4 ч при КТ смесь 5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 4,65 г формиата аммония и 0,93 г 10%-го палладия на угле в 100 мл Е1ОН. Катализатор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 4,3 г целевого продукта.
Подготовка 8.4.
№[4-(4-Метилфенил)пиперидин-4-ил]ацетамида формиат.
- 17 011035
A) 1 -Бензил-4-(4-метилфенил)пиперидин-4-ол.
Это соединение получают методом, описанным на стадии А) при подготовке 8.3 из 2,6 г магния в 15 мл ТНБ, 15 г 1-бром-4-метилбензола в 100 мл ТНБ и 16,6 г 1-бензилпиперидинона в 100 мл ТНБ. Получают 22,9 целевого продукта.
B) Ы-[1-Бензил-4-(4-метилфенил)пиперидин-4-ил] ацетамид.
В раствор 5,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл ацетонитрила вводят по каплям и при температуре ниже 30°С 19 мл 95%-го раствора Н28О4 и перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливают на лед, подщелачивают добавлением концентрированного раствора ЫаОН, образовавшийся осадок отжимают. Получают 4,51 г целевого продукта.
C) Ы-[4-(4-метилфенил)пиперидин-4-ил]ацетамида формиат.
Охлаждают на ледяной бане смесь 3,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии и 2 г формиата аммония в 80 мл МеОН, вводят 0,06 г 10%-го палладия на угле и перемешивают в течение ночи при подъеме температуры до КТ. Катализатор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. После высушивания получают 1,63 г целевого продукта.
Подготовка 8.5.
Ы-[4-(4-Метоксифенил)пиперидин-4-ил]ацетамида формиат.
A) 1-Бензил-4-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ол.
Охлаждают до -78°С раствор 44,8 г 1-бром-4-метоксибензола в 700 мл ТНР, вводят по каплям 168 мл раствора 1,6М п-бутиллития в гексане, затем перемешивают в течение 30 мин при -78°С. Затем вводят по каплям раствор 45,3 г 1-бензол-4-пиперидинона в 100 мл ТНР и перемешивают в течение 2 ч при -78°С. Реакционную смесь выливают в 400 мл насыщенного раствора ЫН4С1, экстрагируют эфиром, промывают органическую фазу водой, насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Мд8О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 48,6 г целевого продукта после кристаллизации в гексане.
B) Ы-[1-Бензил-4-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ил]ацетамид.
В раствор 48,6 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 189 мл ацетонитрила вводят по каплям и при температуре ниже 27°С 160 мл 95%-го раствора Н28О4, затем перемешивают в течение 2 ч и оставляют на ночь на холоде. Реакционную смесь выливают на лед, подщелачивают 30%-ным раствором ЫаОН, образовавшийся осадок отжимают и промывают водой. Получают 49,4 г целевого продукта, который используют как таковой.
C) Ы-[4-(4-Метоксифенил)пиперидин-4-ил]ацетамида формиат.
Перемешивают в течение ночи при КТ смесь 2,58 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 2,88 г формиата аммония и 1,7 г 10%-го палладия на угле в 60 мл Е1ОН. Катализатор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 0,7 г целевого продукта.
Подготовка 8.6.
Ы-[4-[4-(Трифторметокси)фенил]пиперидин-4-ил]ацетамида формиат.
(ш), нсоон: &,= Г 0 ; к3=-ынсосн3
A) 1-Бензил-4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-ол.
Это соединение получают методом, описанным на стадии А) при подготовке 8.5, из 20 г 1-бром-4(трифторметокси)бензола в 300 мл ТНР, 89,3 мл раствора 1,6 М η-бутиллития в гексане и 24,1 мл 1бензил-4-пиперидинона в 500 мл ТНР. Получают 18,5 г целевого продукта.
B) Ы-[1-Бензил-4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-ил]ацетамид.
В раствор 18,43 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 61 мл ацетонитрила вводят по каплям и при 25°С 120 мл 95%-го раствора Н28О4, затем перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают на лед, подщелачивают добавлением концентрированного раствора ЫаОН, экстрагируют при помощи АсОЕ1, органическую фазу промывают водой, сушат над Ыа28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают эфиром и образовавшийся осадок отжимают. Получают 9,5 г целевого продукта.
С) Ы-[4-[4-(Трифторметокси)фенил]пиперидин-4-ил]ацетамида формиат.
Перемешивают в течение ночи при КТ смесь 2,75 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,97 г формиата аммония и 1,2 г 10%-го палладия на угле в 50 мл Е1ОН. Катализатор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 2 г целевого продукта.
Приготовление 8.7.
1-[4-(3 -Фторфенил)пиперидин-4-ил] пирролидин-2-он.
- 18 011035
A) 1-Бензил-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-амин.
Нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч смесь 42,5 г соединения, полученного на стадии В подготовки 8.2, и 250 мл раствора НС1 2Ν. Вводят еще 100 мл раствора НС1 4Ν и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 72 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь нейтрализуют путем введения концентрированного раствора №ОН, экстрагируют с помощью АсОЕ1, промывают органическую фазу водой, сушат над №28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 37 г целевого продукта.
B) N-[1 -Бензил-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]-4-хлорбутанамид.
Перемешивают в течение 30 мин при КТ смесь 2,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 1,32 г триэтиламина в 100 мл ацетонитрила, затем вводят по каплям 1,34 г 4-хлорбутурилхлорида и перемешивают 2 ч при КТ. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют АсОЕ1, сушат органическую фазу над Мд8О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 3 г целе вого продукта.
С) 1-[1 -Бензил-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил] пирролидин-2-он.
Перемешивают в течение 2 ч при КТ смесь 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,617 г 60%-го гидрида натрия в масле в 60 мл ΌΜΡ. В реакционную смесь вводят воду, экстрагируют АсОЕ1, сушат органическую фазу над №28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 2,65 г целевого продукта.
Ό) 1-[4-(3-Фторфенил)пиперидин-4-ил]пирролидин-2-он.
Перемешивают в течение ночи при КТ смесь 2,65 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,43 г формиата аммония и 1,2 г 10%-го палладия на угле в 50 мл Е1ОН. Катализатор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают 10%-ным раствором №2СО3, экстрагируют АсОЕ1, сушат органическую фазу над №128О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 1,6 г целевого продукта после кристаллизации из эфира.
Подготовка 8.8.
1-[4-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил]пирролидин-2-он.
A) 1 -Бензил-4-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-амин.
Кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч смесь 14,55 г соединения, полученного на стадии В подготовки 8.3, и 100 мл 8%-го раствора НС1. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают простым эфиром и образовавшийся осадок отжимают. Остаток обрабатывают 10%ным раствором №2СО3, экстрагируют ЭСМ, сушат органическую фазу над №128О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 10,75 г целевого продукта.
B) N-[1 -Бензил-4-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил]-4-хлорбутанамид.
Перемешивают в течение 30 мин при КТ смесь 3,11 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 1,43 г триэтиламина в 50 мл ацетонитрила, затем вводят по каплям 1,16 г 4-хлорбутирилхлорида и перемешивают 5 ч при КТ. Концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют АсОЕ1, органическую фазу промывают водой, сушат над №28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 3,73 г целевого продукта.
С) 1-[1-Бензил-4-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил]пирролидин-2-он.
Перемешивают в течение 30 мин при КТ смесь 3,73 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,73 г 60%-го гидрида натрия в масле в 60 мл ΌΜΡ. В реакционную смесь вводят воду, экстрагируют АсОЕ1, сушат органическую фазу над №128О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают
3,7 г целевого продукта в виде масла оранжевого цвета.
Ό) 1-[4-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил]пирролидин-2-он.
Перемешивают в течение 4 ч при КТ смесь 3,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,9 г формиата аммония и 1,4 г 10%-го палладия на угле в 60 мл МеОН. Катализатор фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают простым эфиром. Получают 2,5 г целевого продук та.
Приготовление 8.9.
1-[4-(4-Метилфенил)пиперидин-4-ил]пирролидин-2-он.
- 19 011035
А) Ν-[1 -Бензил-4-(4-метилфенил)пиперидин-4-ил]-4-хлорбутанамидхлоргидрат.
Охлаждают до 0°С смесь 20 г соединения, полученного на стадии А при подготовке 8.4, и 120,7 мл 4-хлорбутиронитрила, вводят по каплям 50,5 мл 95%-го раствора Н28О4 и перемешивают в течение 2 ч при температуре от 0 до -5°С. Реакционную смесь выливают в воду, подщелачивают до рН 14 добавлением концентрированного раствора ЫаОН, экстрагируют с помощью ЭСМ, органическую фазу промывают водой, сушат над Мд8О4 и частично концентрируют растворитель. Нерастворившееся вещество отфильтровывают, подкисляют фильтрат до рН 1 добавлением раствора 2Ы-соляной кислоты, перемешивают и отжимают образовавшийся осадок. Получают 9,8 г целевого продукта после высушивания в ва кууме.
B) 1-[1-Бензил-4-(4-метилфенил)пиперидин-4-ил]пирролидин-2-он.
В раствор 1,9 г соединения, полученного на предыдущей стадии (свободное основание), в 60 мл ЭМЕ вводят при КТ 60%-го 0,396 г гидрида натрия в масле и перемешивают в течение ночи при КТ. В реакционную смесь вводят воду, экстрагируют АсОЕ!, сушат органическую фазу над Ыа28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 1,7 г целевого продукта.
C) 1-[4-(4-Метилфенил)пиперидин-4-ил]пирролидин-2-он.
Перемешивают в течение 3 ч при КТ смесь 1,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,934 г формиата аммония и 0,026 г 10%-го палладия на угле в 100 мл МеОН. Катализатор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ацетоном, образовавшийся осадок отжимают и промывают его ацетоном. Получают 1,232 г целевого продукта.
Приготовление 8.10.
1-[4-(4-Метилфенил)пиперидин-4-ил]пиперидин-2-он.
А) Ы-[1-Бензил-4-(4-метилфенил)пиперидин-4-ил]-5-хлорпентанамидхлоргидрат.
Охлаждают до 0°С 6,8 г соединения, полученного на стадии А при приготовлении 8.4, и 50,3 г 5хлор-п-валеронитрила, быстро вводят 17,16 мл 95%-го раствора Н28О4 и перемешивают в течение 4 ч при температуре от 0 до -5°С. Реакционную смесь выливают в воду, подщелачивают до рН 14 добавлением концентрированного раствора ЫаОН, экстрагируют с помощью ЭСМ, органическую фазу промывают водой, сушат над Мд8О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают раствором хлористого водорода в эфире 2Ν, перемешивают и отжимают образовавшийся осадок. Получают 2 г це левого продукта.
B) 1-[1-Бензил-4-(4-метилфенил)пиперидин-4-ил]пиперидин-2-он.
В раствор 1 г соединения, полученного на предыдущей стадии (свободное основание), в 30 мл ОМЕ вводят при КТ 0,2 г 60%-го гидрида натрия в масле и перемешивают в течение ночи при КТ. В реакционную смесь вводят воду, экстрагируют с помощью ЭСМ, органическую фазу промывают водой, сушат над №28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают простым изоэфиром и образовавшийся осадок отжимают. Получают 0,15 г целевого продукта.
C) 1-[4-(4-Метилфенил)пиперидин-4 -ил] пиперидин-2 -он.
Перемешивают в течение ночи при КТ смесь 2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,04 г формиата аммония и 0,2 9 г 10%-го палладия на угле в 50 мл МеОН. Катализатор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 0,7 г целевого продукта.
Приготовление 8.11.
1-[4-(3-Метилфенил)пиперидин-4-ил]пирролидин-2-он.
О
A) 1-Бензил-4-(3-метилфенил)пиперидин-4-ол.
Это соединение получают методом, описанным на стадии А при приготовлении 8.3, из 3,4 г магния в 15 мл ТНР, раствора 20 г 1-бром-3,4-метилбензола в 100 мл ТНР и раствора 22,13 г 1-бензол-4пиперидона в 100 мл ТНР. Получают 26,54 г целевого продукта.
B) Ν-[1 -Бензил-4-(3-метилфенил)пиперидин-4-ил]-4-хлорбутанамидхлоргидрат.
Это соединение получают методом, описанным на стадии А при приготовлении 8.9, из 24 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 14,5 мл 4-хлорбутиронитрила и 60,6 мл 95%-го раствора Н28О4. Получают 8,3 г целевого продукта.
- 20 011035
С) 1-[1-Бензил-4-(3-метилфенил)пиперидин-4-ил]пирролидин-2-он.
В раствор 7 г соединения, полученного на предыдущей стадии (свободное основание), в 150 мл ΌΜΡ вводят при КТ 1,56 г 60%-го гидрида натрия в масле и перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь экстрагируют с помощью ЭСМ. органическую фазу промывают водой, сушат над №28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 6,7 г целевого продукта.
Ό) 1-[4-(3-Метилфенил)пиперидин-4-ил]пирролидин-2-он.
Перемешивают в течение ночи при КТ смесь 6,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 3,53 г формиата аммония и 0,1 г 10%-го палладия на угле в 150 мл МеОН. Катализатор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают ацетоном и отжимают образовавшийся осадок. Получают 3,5 г целевого продукта.
Приготовление 8.12.
3-(4-Фенилпиперидин-4-ил)-1,3-оксазолидин-2-он.
Г
A) 1-[(Бензилокси)карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Охлаждают до 5°С смесь 151 г р-толуолсульфоната 4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты и 213 г 30%-го водного раствора №1ОН в 500 мл воды. Вводят по каплям раствор 68,2 г бензилхлорформиата в 150 мл ацетона и перемешивают в течение 6 дней при подъеме температуры до КТ. Вводят 150 мл ацетона и выливают реакционную смесь в смесь 200 г концентрированного раствора НС1, 300 мл воды и 300 мл ацетона, предварительно охлажденного на ледяной бане. Отжимают образовавшийся осадок, промывают его водой, потом простым эфиром. Получают 89,7 г целевого продукта.
B) Бензил-4-(хлоркарбонил)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат.
Нагревают с обратным холодильником до окончания выделения газа смесь 50,89 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 71,4 г тионилхлорида в 400 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают ацетоном и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 55,3 г целевого продукта в виде масла зеленого цвета.
C) Бензол-4-изоцианат-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат.
Охлаждают до 5°С смесь 55,3 соединения, полученного на предыдущей стадии, в 200 мл ацетона, вводят по каплям раствор 19,5 г азида натрия в 60 мл и перемешивают в течение 2 ч при подъеме температуры до КТ. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают 5%-ным раствором NаΗСΟ3, экстрагируют толуолом, промывают органическую фазу водой, насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4 и концентрируют две трети растворителя в вакууме. Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч остаток толуолового раствора, затем концентрируют в вакууме. Получают 54 г целевого продукта в виде масла оранжевого цвета, которое кристаллизуется.
Ό) Бензил-4-[[(2-хлорэтокси)карбонил]амино]-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат.
Нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч смесь 3,36 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 8,04 г хлорэтанола в 50 мл 1,2-дихлорэтана и перемешивают в течение ночи при КТ. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают пентаном, измельчают, отжимают образовавшийся осадок и промывают пентаном. Получают 3,7 г целевого продукта.
Е) Бензол-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил)-4-фенилпиперидин-1 -карбоксилат.
Перемешивают в течение ночи при КТ смесь 3,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,7 г 60%-го гидрида натрия в масле в 50 мл ΌΜΡ. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают буферным раствором с рН 2, экстрагируют АсОЕЕ органическую фазу промывают водой, сушат над №28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают смесью простого изоэфира и пентана, измельчают, отжимают образовавшийся осадок и промывают его простым изоэфиром. Получают
2,7 г целевого продукта.
Р) 3-(4-Фенилпиперидин-4-ил)-1,3-оксазолидин-2-он.
Нагревают до 50°С в течение 1 ч смесь 2,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,34 г формиата аммония и 0,45 г 10%-го палладия на угле в 50 мл ЕЮН. Катализатор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 1,7 г целевого продукта.
Приготовление 8.13.
3-[4-(3 -Фторфенил)пиперидин-4-ил]-1,3 -оксазолидин-2-он
О
А) 2-Хлорэтил[1-бензил-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]карбамат.
В раствор 9 г соединения, полученного на стадии А при приготовлении 8.7, и 3,84 г триэтиламина в
- 21 011035
100 мл 1,2-дихлорэтана вводят при КТ 4,52 г 2-хлорэтилхлорформиата и перемешивают в течение 1 ч при КТ. Концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют АсОЕ1, органическую фазу промывают водой, сушат над Ыа28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (100/1; об./об.). Получают 3,2 г целевого продукта.
B) 3-[1-Бензил-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]-1,3-оксазолидин-2-он.
В раствор 3,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл ЭМЕ вводят при КТ 0,65 г 60%-го гидрида натрия в масле, перемешивают в течение 1 ч при КТ, затем нагревают в течение 1 ч до 30°С. Концентрируют в вакууме, обрабатывают остаток водой, отжимают образовавшийся осадок и промывают его водой. После высушивания в вакууме получают 2,4 г целевого продукта.
C) 3-[4-(3 -Фторфенил)пиперидин-4-ил]-1,3-оксазолидин-2-он.
Нагревают до 50-60°С в течение 3 ч смесь 2,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,28 г формиата аммония и 0,43 г 10%-го палладия на угле в 150 мл Е1ОН. После охлаждения до ТА катализатор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 1,2 г целевого продукта.
Приготовление 18.14.
3-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-4-ил]-1,3-оксазолидин-2-он.
(Ш)
О
A) трет-Бутил-бис-(2-хлорэтил)карбамат.
В смесь 75 г бис-(2-хлорэтил)аминхлоргидрата и 9,17 г ди-трет-бутилдикарбоната в 1000 мл ЭСМ вводят при КТ и по каплям 61,2 мл триэтиламина и перемешивают в течение ночи при КТ. Концентрируют реакционную смесь в вакууме, остаток экстрагируют эфиром, промывают органическую фазу водой, буферным раствором с рН 2, 5%-ным раствором ЫаНСО3, насыщенным раствором ЫаС1, сушат над №28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 101 г целевого продукта в виде масла, который используют как таковой.
B) трет-Бутил-4-циано-4-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
В смесь 33,3 г 60%-го гидрида натрия в масле в 200 мл ЭМ8О и 100 мл ТНР вводят по каплям и при КТ раствор 50 мл 4-фторфенилацетонитрила и 101 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 200 мл ТНР, перемешивают в течение 2 ч при КТ, потом нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную среду выливают в насыщенный раствор ИН4С1, концентрируют ТНР в вакууме, разбавляют водную фазу водой, экстрагируют эфиром, сушат органическую фазу над №128О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Полученное масло оранжевого цвета помещают в минимальное количество простого эфира и отжимают образовавшийся кристаллический продукт. Получают 87,6 г целевого продукта.
C) 4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-карбонитрилхлоргидрат.
Нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч смесь 87,6 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 33 мл концентрированного раствора НС1 в 330 мл МеОН. Концентрируют органическую фазу в вакууме, остаток обрабатывают ацетоном и отжимают образовавшийся кристаллический продукт. Получают 54,71 г целевого продукта.
Ό) 4-(4-Фторфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч смесь 54,71 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 57 г поташа в 360 мл диэтиленгликоля, затем перемешивают в течение ночи при КТ. Объем реакционной смеси доводят до 900 мл добавлением льда, нейтрализуют до рН 7 добавлением концентрированного раствора НС1 и перемешивают в течение 2 ч. Остаток отжимают и промывают ацетоном. Получают 31,56 г целевого продукта.
Е) 1-[(Бензолокси)карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
В смесь 31,56 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 56,4 г 30%-го раствора №1ОН в 320 мл воды вводят 50 мл ацетона, охлаждают на ледяной бане, вводят по каплям 20,12 мл бензилхлорформиата и перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь промывают эфиром, подкисляют водную фазу до рН 1 добавлением концентрированного раствора НС1, экстрагируют АсОЕ1, органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором НС1, сушат над Ыа28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя ЭСМ, затем смесью ЭСМ/МеОН (100/2; об./об.). Получают 30,39 г целевого продукта.
Р) Бензил-4-(хлоркарбонил)-4-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
В раствор 30,39 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 200 мл 1,2-дихлорэтана вводят 25 мл тионилхлорида, затем нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают ЭСМ и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 31,8 г целевого продукта.
С) Бензил-4-(4-фторфенил)-4-изоцианатопиперидин-1-карбоксилат.
Охлаждают на ледяной бане раствор 31,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 200 мл ацетона, вводят по каплям раствор 11,1 г азида натрия в 15 мл воды и перемешивают в течение
- 22 011035 ч при КТ. Концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют толуолом, промывают органическую фазу 5%-ным раствором NаНСОз, насыщенным раствором ΝαΟ, сушат над №28О4. Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч оставшийся толуольный раствор, затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают пентаном и отжимают образовавшийся осадок. Получают 26 г целевого продукта.
H) Бензил-4-[[(2-хлорэтокси)карбонил]амино]-4-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
Нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч смесь 1,77 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,4 г 2-хлорэтанола в 50 мл 1,2-дихлорэтана, затем перемешивают в течение ночи при КТ и концентрируют в вакууме. Получают 2,1 г целевого продукта.
I) Бензил-4-(4-фторфенил)-4-(2-оксооксазолидин-3 -ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Перемешивают в течение 2 ч при КТ смесь 2,1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,386 г 60%-го гидрида натрия в масле в 20 мл ОМЕ. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают буферным раствором с рН 2, экстрагируют АсОЕ!, органическую фазу промывают водой, сушат над Να28Ο4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают пентаном, измельчают и отжимают образовавшийся осадок. Получают 1,5 г целевого продукта.
I) 3-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-4-ил]-1,3-оксазолидин-2-он.
Перемешивают в течение 1 ч при 40°С смесь 1,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,7 г аммония формиата и 0,2 г 10%-го палладия на угле в 20 мл ЕЮН. Катализатор фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Получают 0,9 г целевого продукта.
Приготовление 18.15.
3-[4-(3,4-Диметилфенил)пиперидин-4-ил]- 1,3-оксазолидин-2-он.
сн3 (ЩВК,» У 1 ; К,»-/]
ЧА- А0 О
A) Бензил[бис-(2-хлорэтил)]амин.
На ледяной бане охлаждают смесь 150 г бис-(2-хлорэтил)аминхлоргидрата и 144 г бромида бензила в 1000 мл ОМЕ, вводят по каплям 120 мл триэтиламина, затем перемешивают в течение 5 ч при КТ. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют простым эфиром, сушат органическую фазу над Να28Ο4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 110 г целевого продукта.
B) 1-Бензил-4-(3,4-диметилфенил)пиперидин-4-карбонитрил.
В суспензию 5,78 г 60%-го гидрида натрия в масле в 20 мл ТНЕ и 10 мл ЭМ8О вводят по каплям раствор 10 г 3,4-диметилфенилацетонитрила в 50 мл ОМ8О, затем перемешивают в течение 30 мин при КТ. Затем вводят по каплям раствор 14 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 50 мл ОМ8О, перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную среду концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют эфиром, сушат органическую фазу над №ь8О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают раствором хлористого водорода в эфире (2Ν), отжимают образовавшийся осадок и промывают его пентаном. Получают 18 г целевого продукта, Е=265-267°.
C) 1-Бензил-4-(3,4-диметилфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч смесь 15 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 11,06 г КОН в таблетках в 100 мл этиленгликоля. После охлаждения до КТ в реакционную смесь вводят воду, промывают водную фазу простым эфиром, нейтрализуют водную фазу до рН 7 добавлением концентрированного раствора НС1 и образовавшийся осадок отжимают. Получают 10,6 г целевого продукта.
Ό) 1 -Бензил-4-(3,4-диметилфенил)пиперидин-4-карбонилхлорид, хлоргидрат.
Нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч смесь 10,6 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 8,76 мл тионилхлорида в 100 мл 1,2-дихлорэтана, потом перемешивают в течение ночи при КТ. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают простым эфиром, образовавшийся осадок отжимают, промывают эфиром и пентаном. Получают 9 г целевого продукта.
Е) 1-Бензил-4-(3,4-диметилфенил)-4-изоцианатопиперидин.
Охлаждают до 0°С раствор 9 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 5,16 мл триэтиламина в 200 мл ацетона, вводят по каплям раствор 3,1 г азида натрия в 15 мл воды и перемешивают при подъеме температуры до КТ. Концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют толуолом, промывают органическую фазу водой, сушат над №ь8О4 и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч оставшуюся толуольную фазу. Концентрируют в вакууме и получают 4 г целевого продукта, который используют как таковой.
Е) 2-Хлорэтил[1-бензил-4-(3,4-диметилфенил)пиперидин-4-ил]карбамат.
Нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч смесь 4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 10,05 г 2-хлорэтанола в 50 мл 1,2-дихлорэтана. Концентрируют в вакууме и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МсОН (100/5; об./об.). Получают 2 г целевого продукта, который используют как таковой.
С) 3-[1 -Бензил-4-(3,4-диметилфенил)пиперидин-4-ил]- 1,3-оксазолидин-2-он.
- 23 011035
Перемешивают в течение 2 ч при ТА смесь 2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,4 г 60%-го гидрида натрия в масле в 20 мл ОМЕ. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют АсОЕк органическую фазу промывают водой, сушат над Мд§О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 1,4 г целевого продукта.
Н) 3-[4-(3,4-Диметилфенил)пиперидин-4-ил]-1,3-оксазолидин-2-он.
Перемешивают при 30°С в течение 2 ч смесь 1,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,73 г аммония формиата и 0,41 г 10%-го палладия на угле в 30 мл ЕЮН. Катализатор фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Получают 1 г целевого продукта.
Приготовление 18.16.
3-(4-Фенилпиперидин-4-ил)-1,3-оксазинан-2-он-формиат.
A) Бензил-4-[[(3-хлорпропокси)карбонил]амино]-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат.
Нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч смесь 4 г соединения, полученного на стадии С при приготовления 8.12, и 5 мл 3-хлор-1-пропанола в 100 мл 1,2-дихлорэтана. Добавляют 5 мл 3-хлор1-пропанола, затем продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляют еще 5 мл 3-хлор-1-пропанола и перемешивают в течение ночи при КТ. Концентрируют в вакууме и получают 4,14 г целевого продукта.
B) Бензил-4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат.
Перемешивают в течение 2 ч при КТ смесь 4,14 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,769 г 60%-го гидрида натрия в масле в 50 мл ОМЕ. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают простым изоэфиром, отжимают образовавшийся осадок. После высушивания в вакууме получают 3,19 г целевого продукта.
С) 3-(4-Фенилпиперидин-4-ил)-1,3-оксазинан-2-он-формиат.
Перемешивают в течение 3 ч при КТ смесь 3,19 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,53 г аммония формиата и 0,43 г 10%-го палладия на угле в 60 мл ЕЮН.
Катализатор фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Получают 1 г целевого продукта. Приготовление 8.17.
3-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-4-ил]-1,3-оксазинан-2-он-формиат.
(Ш), НСООН: Кг =
A) Бензил-4-[[(3-хлорпропокси)карбонил]амино]-4-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч смесь 2 г соединения, полученного на стадии С при приготовлении 8.14, и 8 мл 3-хлор-1-пропанола в 20 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают пентаном, перемешивают в течение 1 ч и отжимают образовавшийся осадок. Получают 2,5 г целевого продукта после высушивания в вакууме.
B) Бензил-(4-фторфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Перемешивают в течение 1 ч при КТ смесь 2,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,445 г 60%-го гидрида натрия в масле в 20 мл ОМЕ. Концентрируют реакционную смесь в вакууме, остаток обрабатывают буферным раствором с рН 2, экстрагируют АсОЕк органическую фазу промывают водой, сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают смесью эфира и изопентана, измельчают и отжимают образовавшийся осадок. Получают 1,1 г целевого продукта.
C) 3-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-4-ил]- 1,3-оксазинан-2-он-формиат.
Перемешивают в течение 1 ч при КТ смесь 1,1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,5 г аммония формиата и 0,14 г 10%-го палладия на угле в 20 мл ЕЮН. Катализатор фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Получают 0,7 г целевого продукта.
Приготовление 8.18.
3-[4-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил]-1,3-оксазинан-2-он.
А) 4-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-амин.
Охлаждают на ледяной бане раствор 33 г соединения, полученного на стадии А при приготовлении 8.8, и 18,42 г формиата аммония в 500 мл МеОН, вводят 0,5 г 10%-го палладия на угле, перемешивают в течение 3 ч при подъеме температуры до КТ, затем нагревают до 40°С в течение 1 ч. Катализатор фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Получают 28 г целевого продукта.
- 24 011035
B) Бензил-4-амино-4-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
В смесь 27,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 57,7 мл триэтиламина в 500 мл ЭСМ вводят по каплям и при КТ 22,1 г бензилхлорформиата и перемешивают в течение 1 ч при КТ. Концентрируют реакционную смесь в вакууме, остаток экстрагируют ЭСМ, промывают органическую фазу водой, насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ/МеОН (95/5; об./об.). Получают 11,51 г целевого продукта.
C) Бензил-4-[[(3-хлорпропокси)карбонил]амино]-4-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
В смесь 5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 4,42 мл триэтиламина в 100 мл ЭСМ вводят по каплям и при КТ 2,27 г 3-хлорпропилхлорформиата и перемешивают в течение ночи при КТ. Концентрируют реакционную смесь в вакууме, остаток экстрагируют ЭСМ, промывают органическую фазу водой, насыщенным раствором №С1, сушат над №ь8О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя ЭСМ, затем смесью ЭСМ/МеОН (100/2; об./об.). Получают 1,9 г целевого продукта.
Ό) Бензил-(3,4-дифторфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3 -ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Перемешивают в течение 2 ч при КТ смесь 1,9 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,33 г 60%-го гидрида натрия в масле в 30 мл ОМЕ. Концентрируют реакционную смесь в вакууме, остаток обрабатывают эфиром и отжимают образовавшийся осадок. Сушат в вакууме и получают 1,5 г целе вого продукта.
Е) 3-[4-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил]-1,3-оксазинан-2-он.
Перемешивают в течение ночи при КТ смесь 1,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,66 г аммония формиата и 0,18 г 10%-го палладия на угле в 50 мл Е(ОН. Катализатор фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Получают 0,87 г целевого продукта.
Приготовление 8.19.
4-[(4-Фенилпиперидин-4-ил)карбонил]морфолин.
Это соединение получают методами, описанными в приготовлении 1.29 в АО 97/10211. Приготовление 8.20.
1,4'-Бипиридин-4'-карбоксамида формиат.
A) 1'-Бензил-1,4'-бипиридин-4'-карбоксамид.
Это соединение получают методом, описанным на стадии В в приготовлении 3.1 в АО 02/094821.
B) 1,4'-Бипиридин-4'-карбоксамида формиат.
Выдерживают в течение 4 ч 30 мин смесь 50 г соединения, полученного на предыдущей стадии,
31,4 г формиата аммония и 12,5 г 50%-го палладия на угле в 200 мл МеОН. Катализатор фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Получают 22,5 г целевого продукта.
Приготовление 8.21.
3-[4-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил]-1,3-оксазолидин-2-он.
Г
A) Бензил-4-[[(2-хлорэтокси)карбонил]амино]-4-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
В раствор 5 г соединения, полученного на стадии В приготовления 8.18, и 4,42 мл триэтиламина в 100 мл ЭСМ вводят по каплям и при КТ 2,06 г 2-хлорэтилхлорформиата и перемешивают в течение ночи при КТ. Концентрируют реакционную смесь в вакууме, остаток экстрагируют ЭСМ, промывают органическую фазу водой, насыщенным раствором №С1, сушат над №ь8О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя ЭСМ, затем смесью ЭСМ/МеОН (97/3; об./об.). Получают 1,55 г целевого продукта.
B) Бензил-4-(3,4-дифторфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
В смесь 1,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 50 мл ЭСМ вводят 0,16 г 60%-го гидрида натрия в масле и перемешивают в течение 2 ч при КТ. Концентрируют реакционную смесь в вакууме, остаток обрабатывают эфиром, отжимают образовавшийся осадок и сушат в вакууме. Получают 1,16 г целевого продукта.
C) 3-[4-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил]-1,3-оксазолидин-2-он.
Перемешивают в течение ночи смесь 1,15 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,52 г формиата аммония и 0,15 г 10%-го палладия на угле в 60 мл Е(ОН. Фильтруют катализатор и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 0,73 г целевого продукта.
- 25 011035
Приготовление 8.22.
№[4-[3-(Трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил]ацетамида формиат.
A) 1-Бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ол.
В смесь 24,5 г 4-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидина (коммерческого) и 27,6 г К2СО3 в 20 мл ΌΜΡ вводят по каплям и при КТ 17,1 г бромида бензила, затем нагревают до 40°С в течение 2 ч и перемешивают в течение ночи при КТ. Концентрируют реакционную смесь в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют АсОЕ!, промывают органическую фазу водой, сушат над №28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 31 г целевого продукта.
B) №[1-Бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил]ацетамида.
В раствор 31 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 170 мл ацетонитрила вводят по каплям и при температуре ниже 20°С 88,65 мл 95%-го Н28О4 и перемешивают 6 ч при КТ. Реакционную смесь выливают на лед, нейтрализуют добавлением концентрированного раствора №1ОН, отжимают образовавшийся осадок, промывают его водой и сушат его. Получают 17,7 целевого продукта после кристаллизации в пропан-2-оле.
C) №[4-[3-(Трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил]ацетамида формиат.
Перемешивают в течение ночи при КТ смесь 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии,
1,5 г формиата аммония и 0,4 г 10%-го палладия на угле в 60 мл МеОН. Фильтруют катализатор и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 3 г целевого продукта.
Приготовление 8.23.
4-(Пиридин-2-ил)пиперидин-4-ола формиат.
A) 1-Бензил-4-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол.
Охлаждают до -70°С раствор 22,2 г 2-бромпиридина в 100 мл ТНР, вводят по каплям 87,8 мл пбутиллития и перемешивают 30 мин. Затем вводят по каплям и при -60°С раствор 25,6 г 1-бензил-4пиперидинона в 100 мл ТНР и перемешивают в течение ночи при подъеме температуры до КТ. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают органическую фазу водой, сушат над №28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя ЭСМ, затем смесью ЭСМ/МеОН от (99/1; об./об.) до (90/10; об./об.). Получают 21,5 г целевого продукта.
B) 4-(Пиридин-2-ил)пиперидин-4-ола формиат.
Перемешивают в течение ночи при КТ смесь 5 г соединения, полученного на предыдущей стадии,
3,5 г формиата аммония и 0,1 г 10%-го палладия на угле в 50 мл МеОН. Фильтруют катализатор и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 3,4 г целевого продукта.
Приготовление 8.24.
3-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-4-ил]-1,3-оксазолидин-2-он-хлоргидрат.
о
A) Бензил-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбонитрил.
В суспензию 9,8 г 60%-го гидрида натрия в масле в 140 мл ТНР и 60 мл ЭМ8О вводят по каплям и при КТ раствор 11,3 г 4-хлорфенилацетонитрила и 20 г бензил[бис-(2-хлорэтил)]аминобензила в 140 мл ТНР и 60 мл ЭМ8О, затем нагревают до 70-80°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают на лед, экстрагируют простым эфиром, промывают органическую фазу водой, сушат над №28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептана и АсОЕ! (90/10; об./об.). Получают 19,6 г целевого продукта.
B) 1-Бензил-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Нагревают до 200°С в течение 18 ч смесь 19,6 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 14,15 г КОН в таблетках в 150 мл этиленгликоля. После охлаждения до КТ реакционную смесь выливают на лед, промывают водную фазу простым эфиром, подкисляют водную фазу до рН 6,5 добавлением концентрированного раствора НС1 и образовавшийся осадок отжимают, промывают водой, затем ацетоном и сушат его. Получают 19 г целевого продукта.
C) 1-Бензил-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-карбонилхлорид, хлоргидрат.
Нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч смесь 19 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 40,5 мл тионилхлорида, потом перемешивают в течение ночи при КТ. Концентрируют реакционную смесь в вакууме, остаток обрабатывают толуолом и выпаривают растворитель в вакууме.
- 26 011035
Получают 21 г целевого продукта, который используют как таковой.
Ό) 1 -Бензил-4-(4-хлорфенил)-4-изоцианатопиперидин.
Охлаждают до 0°С суспензию 20,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 13 мл триэтиламина в 200 мл ацетона, вводят по каплям раствор 9,6 г азида натрия в 50 мл воды и перемешивают в течение 30 мин, затем 1 ч при КТ. Концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют толуолом, промывают органическую фазу водой, сушат над Ыа28О4 и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч толуольную фазу. Перемешивают в течение ночи при КТ, выпаривают растворитель в вакууме и получают 10,5 г целевого продукта, который используют как таковой.
Е) 2-Хлорэтил[1 -бензил-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил]карбамат.
Нагревают до 80°С в течение 1 ч смесь 10,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 20 мл 2-хлорэтанола, затем перемешивают в течение ночи при КТ. Концентрируют в вакууме, экстрагируют остаток ЛсОЕ1, промывают органическую фазу водой, сушат над Ыа28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя Ό0Μ, затем градиентом смеси ЭСМ/МеОН от (99/1; об./об.) до (90/10; об./об.). Получают 8,3 г целевого продукта.
Е) 3-[1-Бензил-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил] - 1,3-оксазолидин-2-он.
В раствор 8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 45 мл ΌΜΕ вводят порциями и при КТ 1,73 г 60%-го гидрида натрия в масле и нагревают до 50°С в течение 1 ч. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют ЛсОЕ1, органическую фазу промывают водой, сушат над №128О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают пентаном, измельчают, отжимают образовавшийся осадок и промывают пентаном. Получают 6,2 г целевого продукта.
О) 3-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-4-ил]-1,3-оксазолидин-2-она хлоргидрат.
Охлаждают до 0°С смесь 6,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 2,3 г К2СО3 в 60 мл ЭСМ. вводят по каплям 2,87 г 1-хлорэтилхлорформиата, перемешивают в течение 1 ч на холоде, потом 1 ч при КТ. Фильтруют нерастворившееся вещество и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток обрабатывают 50 мл МеОН и перемешивают в течение ночи при КТ. Концентрируют в вакууме, остаток растворяют в смеси ЭСМ/МеОН, вводят в смесь простого эфира/пентана, образовавшийся осадок фильтруют и промывают простым эфиром. Получают 4,2 г целевого продукта.
Приготовление 8.25.
Х,Х-Диметил-1,4'-бипиперидин-4'-карбоксамид.
; Κ3 = -ΟΟΝ(ΟΗ3)2
Это соединение получают методами, описанными в подготовке 3.1 в \УО 02/094821. Пример 1. Соединение 1.
6-(3,4-Дихлорфенил)-6-[2-[4-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил]этил]-4фенилморфолин-3-он-хлоргидрат, правовращающий изомер.
В раствор 0,5 г соединения, полученного при приготовлении 7.1, в 20 мл ЭСМ вводят 0,337 г 4гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидина (коммерческого), затем 0,61 г триацетоксиборогидрида натрия и 0,0085 г уксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь подщелачивают 10%-ным раствором Ыа2СО3, экстрагируют ЭСМ, органическую фазу промывают водой, сушат над №128О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя ЭСМ, затем градиентом смеси ЭСМ/ЕЮН до (98/2; об./об.). Полученный продукт обрабатывают хлористым водородом в эфире (2Ν), концентрируют в вакууме, растворяют остаток в ЭСМ, вводят простой эфир и отжимают образовавшийся осадок. Получают 0,42 г целевого продукта.
α2%=+30° (с=0,25; МеОН).
Пример 2. Соединение 3.
№[1-[2-[2-(3,4-Дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(3-фторфенил)пиперидин-4ил]ацетамида хлоргидрат, правовращающий изомер.
В раствор 0,5 г соединения, полученного при приготовлении 7.1, в 20 мл ЭСМ вводят 0,387 г соединения, полученного при приготовлении 8.2, затем 0,61г триацетоксиборогидрида натрия и 0,0085 г уксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь подщелачивают 10%ным раствором №2СО3, экстрагируют ЭСМ, органическую фазу промывают водой, сушат над №128О4 и
- 27 011035 выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя ЭСМ, затем градиентом смеси ЭСМ/МеОН до (97/3; об./об.). Полученный продукт обрабатывают хлористым водородом в эфире (2Ν), концентрируют в вакууме, растворяют остаток в ЭСМ, вводят простой эфир и отжимают образовавшийся осадок. Получают 0,57 г целевого продукта.
α20π=+29,8° (с=0,5; МеОН).
Ή-ЯМР: ДМСО-б6: δ (ррт): 1,9: с: 3Н; 2,3: мт: 2Н; 2,4-3,7: м: 10Н; 4,0-4,75: м: 4Н; 7,0-7,9: м: 12Н; 8,2: с: 1Н; 11: се: 1Н.
Пример 3. Соединение 4. №[1-[2-[2-(3,4-Дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(3-фторфенил)пиперидин-4ил]ацетамида фумарат, правовращающий изомер.
Нагревают с обратным холодильником раствор 4,5 г соединения 3 в форме свободного основания в 72 мл ацетонитрила, вводят 0,896 г фумаровой кислоты и продолжают нагревать с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до КТ и перемешивают в течение 1 ч при КТ. Отжимают образовавшийся кристаллический продукт и сушат в вакууме. Получают 2,3 г целевого продукта в виде фумарата, Р=244-245°С.
α2%=+24,4° (с=0,25; МеОН).
Пример 4. Соединение 14.
6-(3,4-Дихлорфенил)-6-[2-[4-(3-фторфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил]4-фенилморфолин-3-он-хлоргидрат, правовращающий изомер.
С1
Перемешивают в течение ночи при КТ смесь 0,5 г соединения, полученного при приготовлении 7.1, 0,36 г соединения, полученного при приготовлении 8.13, 0,58 г триацетоксиборогидрида натрия и 0,0085 г уксусной кислоты в 50 мл ЭСМ. Реакционную смесь промывают 10%-ным раствором №2СО3, органическую фазу промывают водой, сушат над №28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя ЭСМ, затем градиентом смеси ЭСМ/МеОН (99/1; об./об.). Полученный продукт растворяют в ЭСМ, добавляют хлористый водород в эфире (2Ν), отжимают образовавшийся осадок и обрабатывают его эфиром. Получают 0,4 г целевого продукта.
α2%=+32,4° (с=0,5; МеОН).
Ή-ЯМР: ДМСО-б6: δ (ррт): 2,3 мт: 2Н; 2,4-3,7: м: 12Н; 4,0-4,75: м: 6Н; 7,0-7,9: м: 12Н; 11: се: 1Н. Пример 5. Соединение 15.
6-(3,4-Дихлорфенил)-6-[2-[4-(4-фторфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил]4-фенилморфолин-3-он-хлоргидрат, правовращающий изомер.
Перемешивают в течение ночи при КТ смесь 0,5 г соединения, полученного при приготовлении 7.1, 0,36 г соединения, полученного при приготовлении 8.14, 0,61 г триацетоксиборогидрида натрия и 0,0085 г уксусной кислоты в 50 мл ЭСМ. Реакционную смесь промывают 10%-ным раствором №2СО3, водой, сушат над №28О4 и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя ЭСМ, затем смесью ЭСМ/МеОН до (100/3; об./об.). Полученный продукт растворяют в ЭСМ, добавляют хлористый водород в эфире (2Ν), отжимают образовавшийся осадок и обрабатывают его простым эфиром. Получают 0,56 г целевого продукта.
α2%=+31° (с=0,5; МеОН).
Ή-ЯМР: ДМСО-б6: δ (ррт): 2,3: мт: 2Н; 2,4-3,7: м: 12Н; 4,0-4,75: м: 6Н; 7,0-7,9: м: 12Н; 11: се: 1Н.
Нижеследующая таблица иллюстрирует химические структуры и физические свойства нескольких примеров соединений согласно изобретению. В этой таблице в колонке «Соль» обозначает соединение в форме свободного основания, НС1 обозначает соединение в форме хлоргидрата и С4Н4О4 обозначает соединение в форме фумарата.
- 28 011035
Ат
Соединение № Ат К} к2 п3 $е! ΚΜΝ 20 αβ = (с; МеОН) МН+,(т
1 ¢. а η δ. -он НС1 + 30° (с -0,2)
2 ф„ С1 -о а -ННСОСНз НС1 + 31,8° (с = 0,5)
3 ф. С1 η ά -1ШСОСН3 НС1 + 29,8° (с = 0,5)
4 ф. С1 -О Р δ -ШСОСНз С4Н4 04 + 24,4° (с = 0,2)
5 ф. а -о -ИНСОСНз НС1 + 30,4° (с = 0,5)
6 ф. С1 'Ό. -1ЧНСОСН3 НС1 ΚΜΝ МН+= 580, ίτ=6,75
7 ф. а па -ЫНСОСНз НС1 + 11,9° (с = 0,5)
8 ф. а η Ч> -ЫНСОСНз НС1 ΚΜΝ МН+= 650, ίτ=7,17
- 29 011035
9 φ, α ά ρ НС1 I + 31,4 (с = 0 5)
10 φ. α -ο φ ρ 0 НС1 + 26.8 (с = 0,5)
11 φ. С1 £) Χι -ρ ο НС1 ΚΜΝ ΜΗ+=606, И = 7,1
12 -Ο ’Χ ν> ο НС1 + 33,2 (с = 0,5)
13 α Ό -ρ ο НС1 + 35,2° (с = 1)
14 φ. α Ό ά νΌ Α° ο НС1 + 32,4° (с - 0,5)
15 φ. α Ό χ ~ΝΟ НС1 + 31 (с = 0,5)
16 φ. α Ό ΝΟ НС1 + 28 (с = 0,5)
17 φ. α Ό α -ο 0 НС1 + 33,2° (с = 0,5)
18 φ. α Ό -Ό )г-О ο НС1 + 37 (с = 0,5)
19 φ. α Ό φ -*Ο ο НС1 ΚΜΝ МН+=644, 1г = 6,46
20 φ. С1 Ό α Γ~\ -СОД уО НС1 + 29,2° (с = 0,2)
21 φ. С1 Ό ο. -ΌΟΝΗι 2НС1 + 32,4° (с =‘ 0,2)
- 30 011035
22 0. С1 Ό ’Д -Ν0 НС1 + 29,6’(с = 1)
23 ф, Р а -МНСОСНз НС1 + 23,4’(с = 0,5)
24 ф, Р Ό “а -МНСОСНз НС1 + 17’(с = 0,5)
25 ф, г О а -€0ΝΗ2 2НС1 + 18,2’(с = 0,5)
26 а -О Сэк -КНСОСНз НС1 + 29,2’(с = 0,1)
27 Ό а -он НС1 + 30,4° (с = 1)
28 ф. а О а -ЫНСОСНз НС1 МН+ = 600, ¢ = 7,02
29 фф С1 °о.. _ΝΟ у-° о на МН+ = 662, ¢=7,54
30 ф. С1 0. -СО14(СНз)2 2на МН+ = 621, й = 7,45
31 ф. С1 О а -КНСОСНз НС1 МН4 = 584, ¢ = 6,69
32 ф. а ФФЭ ф -ЫНСОСНз на МН+ = 620, 1г = 6,93
33 ф. С1 о а. -СОМ(СН3)2 2НС1 МН+ = 605, ¢ = 7,27
34 ф. С1 а -ЫНС0СН3 на МН+ = 602, ¢=6,90
Соединение № 6.
!Н-ЯМР: ДМСО-б6: δ (ррт): 1,87: с: 3Н; 1,9-2,1: т: 2Н; 2,25: с: 3Н; 2,3-3,2: м: 8Н; 3,3-3,5: т: 2Н; 4,13: с: 2Н; 4,42: дд: 2Н; 7,0-7,6: м: 10Н; 7,6-7,8: м: 2Н; 8,0: се: 1Н; 10,2: се: 1Н.
Соединение № 8.
!Н-ЯМР: ДМСО-б6: δ (ррт): 1,9: с: 3Н; 2,1-2,4: м: 2Н; 2,5-3,2: м: 8Н; 3,3-3,6: м: 2Н; 4,1: с: 2Е; 4,4: дд: 2Н; 7,2-7,6: м: 10Н; 7,7-7,8: 2д: 2Н; 8,2: с: 1Н; 10,6: се: 1Н.
Соединение № 11.
!Н-ЯМР: ДМСО-б6: δ (ррт): 1,7-2,2: м: 4Н; 2,2-2,4: т+д: 5Н; 2,4-3,2: м: 10Н; 3,4-3,6: т: 2Н; 4,14: с: 2Н; 4,42: дд: 2Н; 7,1-7,6: м: 10Н; 7,6-7,8: м: 2Н; 10,2: се: 1Н.
- 31 011035
Соединение № 19.
!Н-ЯМР: ДМСО-й6: δ (ррт): 1,8-1,9: м: 2Н: 2,19: т: 2Н; 2,3-3,2: м: 9Н; 3,2-3,6: м: 3Н; 3,9-4,2: м: 4Н; 4,4: дд: 2Н; 7,1-7,6: м: 9Н; 7,6-7,8: м: 2Н; 10,5: се: 1Н.
Соединения согласно изобретению подвергли фармакологическим опытным испытаниям.
Сродство соединений с рецепторами тахикининов ΝΚ2 оценивали ίη νίΐΓΟ путем измерения ингибирования связи [125] Н18-нейрокинина А([125]Н18-ХКА) с клонированными человеческими рецепторами ΝΚ2, присутствующими в клетках СНО (Υ. Такейа е1 а1., ί. №игосйет, 1992, 59, 740-745).
Опытные испытания проводили согласно Етопйк-АЙ е1 а1.(1. Рйагтасо1. Ехр.Тйег., 2002, 303, 11711179).
Соединения согласно изобретению значительно ингибируют связь [125] Нй-МРА с клонированными человеческими рецепторами ΝΚ2, присутствующими в клетках СНО, с постоянной ингибирования Κί от 50 до 0,05 нМ. Таким образом, соединение 3 имеет постоянную ингибирования (Κί), равную 0,16 нМ.
Соединения согласно настоящему изобретению оценивали также ίη νίνο по фармакологической модели.
Инъекция в стриатум мыши специфического агониста рецептора ΝΚ2 [N1е10]NΚА(4-10) вызывает у мыши состояние потери пространственной ориентации, которое ингибируется в зависимости от дозы вводимых перорально соединений согласно изобретению. Этот тест проводили по методу Ропсе1е1 е1 а1., (№иго8сг Ьей., 1993, 149, 40-42). В этом тесте эффективной дозой соединения 3 является доза 50 (ПЕ50), равная 0,023 мг/кг, при пероральном введении.
Эти фармакологические результаты показывают, что соединения согласно изобретению, в частности, соединение 3, являются антагонистами рецепторов ΝΚ2, блокируя фармакологическое действие, вызываемое нейрокинином А. Кроме того, эти результаты показывают, что соединения согласно изобретению хорошо преодолевают гематоэнцефалический барьер и обладают активностью при пероральном введении.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и/или гидратов для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения или предупреждения любого патологического состояния центрального и/или периферического, в котором участвует нейрокинин А через посредство своего рецептора ΝΚ2.
Таким образом, соединения согласно изобретению могут применяться для получения лекарственных средств, в частности лекарственных средств, являющихся антагонистами рецепторов ΝΚ2 нейрокинина А.
Таким образом в соответствии с другим аспектом объектом изобретения являются лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I), или его соль присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, или гидрат, или сольват соединения формулы (I).
Эти лекарственные средства могут применяться в терапии и более конкретно пригодны в качестве анальгетиков, в частности, при лечении болей травматического происхождения, таких как послеоперационные боли; невралгии плечевого сплетения; хронических болей, таких как артритные боли, вызванные остеоартритом, ревматоидным артритом или псориатическим артритом; невропатических болей, таких как пост-герпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, межреберная невралгия, фибромиалгия, каузалгия, периферическая невропатия, диабетическая невропатия, невропатии, вызванные химиотерапией, невропатии, связанные со СПИДом, затылочная невропатия, невралгия коленчатого узла, языкоглоточная невралгия; фантомных болей при ампутации; разных форм головной боли, таких как хроническая или острая мигрень, височно-нижнечелюстной боли, боли в верхнечелюстных пазухах, лицевой невралгии, зубной боли; болей при раке; висцеральной боли; боли в желудочнокишечном тракте; боли, связанной с нервным сдавливанием, болей, связанных с интенсивными занятиями спортом; дисменореи, менструальных болей; болей при менингите, при арахноидите; мышечноскелетной боли; болей в нижней части спины, вызванных стенозом позвоночника, выпадением диска, ишиалгией; болей при ангине; болей, вызванных анкилозирующим спонделитом; болей при подагре; болей при ожогах, при рубцевании, при зудящем дерматозе; таламических болей;
в качестве противовоспалительного средства, в частности, для лечения воспалительных процессов при астме, простудных заболеваниях, хронических обструктивных заболеваниях легких (англ. СОРЭ), кашле, аллергии, бронхоспазме и ревматоидном артрите; воспалительных заболеваний желудочнокишечного тракта, например, болезни Крона, язвенного колита, панкреатита, гастрита, воспаления кишечника, нарушений, вызванных противовоспалительными нестероидными средствами, воспалительных и секреторных синдромов, вызванных бактериальным заражением, например, С1ойпйшт Й|ГПсйе; воспалительных заболеваний кожи, например, герпеса или экземы; воспалительных заболеваний мочевого пузыря, таких как цистит и недержание; офтальмологических воспалительных заболеваний, таких как конъюнктивит, витреоретинопатия; воспалительных заболеваний полости рта, таких как гингивит и периодонтит;
при лечении аллергических заболеваний, в частности, кожи, таких как крапивница, контактный дерматит, атопический дерматит и респираторных заболеваний, таких как ринит;
- 32 011035 при лечении заболеваний центральной нервной системы, в частности психозов, таких как шизофрения, мания и деменция; нарушений когнитивных функций, таких как болезнь Альцгеймера, тревога, деменция, связанная со СПИДом; диабетических невропатий; депрессии; болезни Паркинсона; наркотической зависимости; злоупотребления препаратами; нарушений бодрствования, сна, циркадных ритмов, настроения; эпилепсии; синдрома Дауна; хореи Гентингтона; соматических нарушений, связанных со стрессом; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Пика, болезнь Крейцфельда-Якоба; панических атак, фобий, стресса; компульсивных навязчивых состояний; тиков; биполярных нарушений; шизоаффективных нарушений; нарушений личности; нарушений, связанных с дефицитом внимания или гиперактивностью;
при лечении изменений проницаемости гематоэнцефалического барьера при воспалительных и аутоиммунных процессах центральной нервной системы, например, при инфекциях, связанных со СПИДом;
в качестве миорелаксанта и спазмолитика;
при лечении тошноты и рвоты, острой или отсроченной и преждевременной, например, тошноты и рвоты, вызванной лекарственными препаратами, например, применяемыми при химиотерапии при лечении рака; при облучении грудной клетки или живота при лечении рака, карциноидоза; проглатыванием яда; токсинами при метаболических или инфекционных нарушениях, например, гастритами, или бактериальной или вирусной желудочно-кишечной инфекцией; при беременности; при нарушениях вестибулярного аппарата, таких как «укачивание» в транспорте, головокружение, синдром Меньера; при послеоперационных заболеваниях; тошноты и рвоты, вызванной диализом, простагландинами; непроходимостью желудочно-кишечного тракта; при пониженной моторике желудочно-кишечного тракта; при висцеральных болях при инфаркте миокарда или перитоните; при мигрени; при желудочно-пищеводном рефлюксе; при несварении кислотном или вызванном излишним употреблением пищи и напитков, при повышенной кислотности желудка, регургитации, желудочной изжоги, например, эпизодической, ночной или вызванной приемом пищи и диспепсией;
при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздражения толстой кишки, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, язва пищевода, диарея, повышенная секреция, лимфома, гастрит, желудочно-пищеводный рефлюкс, недержание кала, болезнь Гиршпрунга;
при лечении заболеваний кожи, таких как псориаз, пруриго, ожоги, в частности солнечные ожоги;
при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, сосудистые аспекты мигрени, отеки, тромбоз, стенокардия, спазмы сосудов, нарушение кровообращения, вызванное вазодилатацией, болезнь Рейно, фиброзы, коллагеноз, атеросклероз, преэклампсия;
при лечении мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легких, рака молочной железы; опухолей мозга; аденокарценом мочеполовой системы; при вспомогательном лечении для предупреждения метастаз;
демиелинизации, например рассеянного склероза или бокового амиотрофического склероза;
при лечении заболеваний иммунной системы, связанных с подавлением или стимуляцией функций иммунных клеток, например, ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона, диабета, волчанки, отторжения трансплантатов;
при лечении нарушений мочеиспускания, в частности, поллакиурии, недержания мочи при напряжении, ургентного недержания мочи, остаточного недержания мочи;
при лечении гипертрофии простаты;
при лечении гистиоцитоза, например, в лимфатических тканях;
в качестве средства, вызывающего потерю аппетита;
при лечении эмфиземы; синдрома Рейтера; геморроя;
при лечении офтальмологических заболеваний, таких как глаукома, повышенное внутриглазное давление, миоз, избыточное слезоотделение;
при лечении или профилактике атаки, эпилепсии, травм головы, травм позвоночника, ишемических поражений мозга, вызванных кризом или сосудистой окклюзией;
при лечении нарушений сердечного ритма, в частности, вызванных болью или стрессом;
при лечении чувствительной кожи и для предупреждения или лечения раздражения кожи или слизистых, перхоти, эритемы или зуда;
при лечении неврологических заболеваний кожи, таких как лишай, пруриго, токсидермия, сопровождающаяся зудом, тяжелое пруриго нейрогенного происхождения;
при лечении язв и любых заболеваний, вызванных НеНсоЬас1ег Ру1оп или уреаза-положительной грамотрицательной бактерией;
при лечении заболеваний, вызванных ангиогенезом или при которых ангиогенез является симптомом;
при лечении глазной и/или глазничной боли и/или глазной и/или глазничной дизестезии;
в качестве антиперспиранта.
Согласно настоящему изобретению соединения формулы (I) преимущественно пригодны для лечения синдрома раздражения толстой кишки (ГВ8); фибромиалгии; невропатических болей; синдрома хро
- 33 011035 нической усталости; мигрени; атипичных болей лица; болезни Крона; язвенных колитов; запоров; диареи; желудочно-пищеводного рефлюкса, гастрита; панкреатита; генерализованной депрессии; страха, такого как страх вообще, страх, вызванный социальными причинами, фобия и паника; компульсивных навязчивых состояний; тиков; мании; биполярных нарушений; шизофрений; шизоаффективных нарушений; нарушений личности; нарушений, связанных с дефицитом внимания или гиперактивностью; нарушений, связанных с применением препаратов, вызывающих привыкание; гипертрофии простаты.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного вещества соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и требуемым способом введения из обычных эксципиентов, известных специалисту в данной области.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения активное вещество указанной выше формулы (I) или возможно его соль, сольват или гидрат можно вводить в виде единичной дозированной формы в смеси с традиционными фармацевтическими эксципиентами животным или людям для профилактики или лечения указанных выше нарушений или заболеваний.
К приемлемым единичным дозированным формам относятся формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального приема, формы для введения сублингвального, через рот, интратрахеального, через глаза, интраназального, путем ингаляции, формы для введения местного, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного, формы для ректального введения и имплантаты. Для местного применения можно использовать соединения согласно изобретению в составе кремов, гелей, мазей или лосьонов.
В качестве примера единичная дозирования форма соединения согласно изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты:
Соединение согласно изобретению 50,0 мг
Манит 223,75 мг
Натрий кросскармеллоза 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
При пероральном приеме суточная доза вводимого активного вещества может составлять от 0,01 до 100 мг/кг в один или несколько приемов, предпочтительно от 0,02 до 50 мг/кг.
Возможны особые случаи, когда дозировка может быть увеличена или уменьшена; такие дозировки не выходят за рамки изобретения. В соответствии с обычной практикой дозировку, подходящую для каждого пациента, определяет врач в соответствии со способом введения, весом и ответом пациента.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится также к способу лечения указанных выше патологий, который содержит введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей, или гидратов, или сольватов.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой Аг обозначает фенил, дважды замещенный атомом галогена;
    В1 обозначает фенил, не замещенный или замещенный один или два раза атомом галогена;
    В2 обозначает пиридил; фенил, не замещенный или замещенный один или два раза одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, (С4-С4)алкила, (С4-С4)алкокси, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы;
    кроме того, В2 может обозначать гетероциклический радикал, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина или пергидроазетидина, если В3 обозначает группу -СОХВПВ12;
    В3 обозначает группу, выбранную из:
    (5) -(СН2)Ч-ОН, в которой с.| равно 0;
    (10) -(СН2)Ч-ИВ7СОВ8, в которой с.| равно 0;
    (11) -(СН2)Ч-ИВ7СООВ9, в которой с.| равно 0;
    - 34 011035 (18) -СОХВПВ12;
    И обозначает атом водорода или (С4-С4)алкил;
    И8 обозначает атом водорода; (С1-С4)алкил; винил; фенил; бензил; пиридил; (С3-С7)циклоалкил, не замещенный или замещенный одним или несколькими метилами; фурил; тиенил; пирролил; имидазолил;
    или К7 и К8 вместе обозначают группу -(СН2)р-;
    р равно 3 или 4;
    К.9 обозначает (С1-С4)алкил или фенил;
    или К7 и К9 вместе обозначают группу -(СН2)П-;
    η равно 2 или 3;
    каждый Иц и К.|2 независимо обозначает водород или (С1-С4)алкил; кроме того, К.12 может обозначать (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкилметил, гидрокси, (С1-С4)алкокси, бензил или фенил; или Иц и К.12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина или пергидроазепина;
    в форме основания или соли присоединения кислоты, а также в форме гидрата или сольвата.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что
    Аг обозначает 3,4-дихлорфенил или 3,4-дифторфенил;
    Κι обозначает фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил;
    И2 обозначает пиридин-2-ил; фенил, 4-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3метилфенил, 3,4-диметилфенил, 4-метоксифенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, 4(трифторметокси)фенил;
    кроме того, И2 может обозначать пиперидин-1-ил, если К3 обозначает группу -СО№Н2 или группу -СО^СН3^;
    И3 обозначает группу, выбранную из гидрокси;
    . -ннсосн, .-ΟΟΝΗ, ;-СО-Ν^ уэ ; -СОЫ(СНр2 ;
    в форме основания или соли присоединения кислоты, а также в форме гидрата или сольвата.
  3. 3. Соединение по п.1 формулы (I), выбранное из
    6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил]этил]-4фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
    №[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-фенилпиперидин-4ил]ацетамид, правовращающий изомер;
    №[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(3-фторфенил)пиперидин-4ил]ацетамид, правовращающий изомер;
    №[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(3,4-дифторфенил)пиперидин4-ил]ацетамид, правовращающий изомер;
    №[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(4-метилфенил)пиперидин-4ил]ацетамид, правовращающий изомер;
    №[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(4-метоксифенил)пиперидин4-ил]ацетамид, правовращающий изомер;
    №[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-ил]ацетамид, правовращающий изомер;
    6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(3-фторфенил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил]-4фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
    6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(3,4-дифторфенил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил]-4фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
    6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(4-метилфенил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил]-4фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
    1'-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4'-(4-метилфенил)-1-4'бипиперидин-2-он, правовращающий изомер;
    6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(3-метилфенил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил]-4фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
    6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(3-фторфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил]4-фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
    6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(4-фторфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил]
    - 35 011035
  4. 4-фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
    6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[-4-(3,4-диметилфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиперидин-1ил]этил]-4-фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
    3-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-фенилпиперидин-4-ил]-1,3оксазинан-2-он, правовращающий изомер;
    3-[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(4-фторфенил)пиперидин-4ил]-1,3-оксазинан-2-он, правовращающий изомер;
    3- [1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-(3,4-дифторфенил)пиперидин4-ил]-1,3-оксазинан-2-он, правовращающий изомер;
    6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(морфолин-4-илкарбонил)-4-фенилпиперидин-1-ил]этил]-4фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
    1'-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-1,4'-бипиперидин-4'-карбоксамид, правовращающий изомер;
    6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-[4-(3,4-дифторфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиперидин-1ил]этил]-4-фенилморфолин-3-он, правовращающий изомер;
    №[1-[2-[2-(3,4-дифторфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-фенилпиперидин-4ил]ацетамид, правовращающий изомер;
    №[1-[2-[2-(3,4-дифторфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил]ацетамид, правовращающий изомер;
    1'-[2-[2-(3,4-дифторфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-1,4'-бипиперидин-4'-карбоксамид, правовращающий изомер;
    №[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4-фенилморфолин-2-ил]этил]-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил]ацетамид, правовращающий изомер;
    6-(3,4-дихлорфенил)-6-[2-(4-гидрокси-4-пиридин-2-илпиперидин-1-ил)этил]-4-фенилморфолин-3он, правовращающий изомер;
    №[1-[2-[4-(4-хлорфенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксоморфолин-2-ил]этил]-4-фенилпиперидин-4ил]ацетамид;
    4- (4-хлорфенил)-6-[2-[4-(4-хлорфенил)-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил]-6(3,4-дихлорфенил)морфолин-3-он;
    Г-[2-[4-(4-хлорфенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксоморфолин-2-ил]этил]-Ы,№диметил-1,4'бипиперидин-4'-карбоксамид;
    №[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-фторфенил)-5-оксоморфолин-2-ил]этил]-4-фенилпиперидин-4ил]ацетамид;
    №[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-фторфенил)-5-оксоморфолин-2-ил]этил]-4-(3,4дифторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид;
    Г-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-фторфенил)-5-оксоморфолин-2-ил]этил]-Ы,№диметил-1,4'бипиперидин-4'-карбоксамид;
    №[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4-дифторфенил)-5-оксоморфолин-2-ил]этил]-4-фенилпиперидин4-ил]ацетамид;
    в форме основания или соли присоединения кислоты, а также в форме гидрата или сольвата.
    4. Соединение по п.1 формулы (I), которое является №[1-[2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-оксофенилморфолин-2-ил]этил]-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамидом, правовращающим изомером; в форме основания или соли присоединения кислоты, а также в форме гидрата или сольвата.
  5. 5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что вводят во взаимодействие соединение формулы и
    н-с-сн—У/Ν-ις ®
    Аг в которой Аг и Κι такие, как определены в отношении соединения формулы (I) в п.1, и соединение формулы в которой К2 и К3 такие, как определены в отношении соединения формулы (I) в п.1, в присутствии кислоты в растворителе, затем восстанавливают соль иминия, являющуюся промежуточным продуктом, с помощью восстановителя.
  6. 6. Соединение формулы о ο^γ°
    Н-С-СН—
    Аг в которой Аг обозначает фенил, двузамещенный атомом галогена;
    - 36 011035
    Κι обозначает фенил, не замещенный или замещенный один или два раза атомом галогена.
  7. 7. Соединение формулы в которой К2 обозначает пиридил; фенил, не замещенный или замещенный один или два раза одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, трифторметильной группы, группы трифторметокси;
    К3 обозначает группу (11) -(СШ/^И-СООВ,,;
    с.| равно 0;
    К7 и К9 вместе обозначают группу -(СН2)п-;
    п равно 2 или 3;
    в форме основания или соли присоединения кислоты.
  8. 8. Лекарственное средство, отличающееся тем, что содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, или соль присоединения этого соединения и фармацевтически приемлемой кислоты, или гидрат, или сольват соединения формулы (I).
  9. 9. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  10. 10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики синдрома раздражения толстой кишки (ГВ8); фибромиалгии; невропатических болей; синдрома хронической усталости; мигрени; атипичных болей лица; болезни Крона; язвенных колитов; запоров; диареи; желудочно-пищеводного рефлюкса, гастрита; панкреатита; депрессии; страха, такого как страх вообще, страх, вызванный социальными причинами, фобия и паника; компульсивных навязчивых состояний; тиков; мании; биполярных нарушений; шизофрении; шизоаффективных нарушений; нарушений личности; психотических нарушений, связанных с дефицитом внимания или гиперактивностью; нарушений, связанных с применением препаратов, вызывающих привыкание; гипертрофии простаты.
EA200700098A 2004-07-23 2005-07-20 Производные 4-арилморфолин-3-она, их получение и их применение в терапии EA011035B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0408222A FR2873373B1 (fr) 2004-07-23 2004-07-23 Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2005/001852 WO2006021654A1 (fr) 2004-07-23 2005-07-20 Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700098A1 EA200700098A1 (ru) 2007-06-29
EA011035B1 true EA011035B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=34951659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700098A EA011035B1 (ru) 2004-07-23 2005-07-20 Производные 4-арилморфолин-3-она, их получение и их применение в терапии

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7521449B2 (ru)
EP (1) EP1773823B1 (ru)
JP (1) JP4812759B2 (ru)
KR (1) KR20070034066A (ru)
CN (1) CN101006084B (ru)
AR (1) AR050262A1 (ru)
AU (1) AU2005276352A1 (ru)
BR (1) BRPI0513581A (ru)
CA (1) CA2573446A1 (ru)
CR (1) CR8843A (ru)
EA (1) EA011035B1 (ru)
EC (1) ECSP077181A (ru)
FR (1) FR2873373B1 (ru)
GT (1) GT200500196A (ru)
HK (1) HK1107340A1 (ru)
HN (1) HN2005000380A (ru)
IL (1) IL180484A0 (ru)
MA (1) MA28741B1 (ru)
MX (1) MX2007000814A (ru)
MY (1) MY142757A (ru)
NO (1) NO20071020L (ru)
PA (1) PA8640101A1 (ru)
PE (1) PE20060553A1 (ru)
SV (1) SV2006002176A (ru)
TN (1) TNSN06438A1 (ru)
TW (1) TW200603800A (ru)
UA (1) UA86082C2 (ru)
UY (1) UY29022A1 (ru)
WO (1) WO2006021654A1 (ru)
ZA (1) ZA200700603B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2912058A1 (fr) * 2007-02-07 2008-08-08 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un compose antagoniste des recepteurs nk2 de la neurokinine a pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement des dysfonctions sexuelles
EP3915560A1 (en) 2014-06-25 2021-12-01 Emory University Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5641777A (en) * 1995-01-30 1997-06-24 Sanofi Substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions in which they are present
WO1998004561A1 (fr) * 1996-07-26 1998-02-05 Sanofi Derives de 1-azoniabicyclo[2.2.1]heptane et compositions pharmaceutiques les contenant
US6028082A (en) * 1995-09-14 2000-02-22 Sanofi-Synthelabo Human NK3 receptor-selective antagonist compounds, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them
WO2000058292A1 (fr) * 1999-03-25 2000-10-05 Sanofi-Synthelabo Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6159967A (en) * 1995-12-01 2000-12-12 Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds having tachykinin receptor antagonist activity their preparation and their use
US6288059B1 (en) * 1997-12-04 2001-09-11 Sankyo Company, Limited Acylated hetero-alicyclic derivatives
WO2002094821A1 (fr) * 2001-05-21 2002-11-28 Sanofi-Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601680D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH11240880A (ja) * 1997-12-04 1999-09-07 Sankyo Co Ltd 脂環式アシル化複素環誘導体
GB9812037D0 (en) * 1998-06-04 1998-07-29 Pfizer Ltd Piperidones
FR2789390B3 (fr) * 1999-02-10 2001-03-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
CA2393672A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Schering Corporation Selective neurokinin antagonists
GB0130261D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Lactams as tachykinin antagonists

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5641777A (en) * 1995-01-30 1997-06-24 Sanofi Substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions in which they are present
US6028082A (en) * 1995-09-14 2000-02-22 Sanofi-Synthelabo Human NK3 receptor-selective antagonist compounds, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them
US6159967A (en) * 1995-12-01 2000-12-12 Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds having tachykinin receptor antagonist activity their preparation and their use
WO1998004561A1 (fr) * 1996-07-26 1998-02-05 Sanofi Derives de 1-azoniabicyclo[2.2.1]heptane et compositions pharmaceutiques les contenant
US6288059B1 (en) * 1997-12-04 2001-09-11 Sankyo Company, Limited Acylated hetero-alicyclic derivatives
WO2000058292A1 (fr) * 1999-03-25 2000-10-05 Sanofi-Synthelabo Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2002094821A1 (fr) * 2001-05-21 2002-11-28 Sanofi-Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
EA200700098A1 (ru) 2007-06-29
WO2006021654A8 (fr) 2007-05-24
CN101006084A (zh) 2007-07-25
CA2573446A1 (fr) 2006-03-02
AR050262A1 (es) 2006-10-11
HK1107340A1 (en) 2008-04-03
ECSP077181A (es) 2007-02-28
MY142757A (en) 2010-12-31
SV2006002176A (es) 2006-01-13
JP4812759B2 (ja) 2011-11-09
US20070142349A1 (en) 2007-06-21
TNSN06438A1 (fr) 2008-02-22
NO20071020L (no) 2007-02-22
MA28741B1 (fr) 2007-07-02
KR20070034066A (ko) 2007-03-27
WO2006021654A1 (fr) 2006-03-02
PE20060553A1 (es) 2006-07-04
FR2873373B1 (fr) 2006-09-08
FR2873373A1 (fr) 2006-01-27
EP1773823B1 (fr) 2013-08-21
BRPI0513581A (pt) 2008-05-13
CR8843A (es) 2007-08-28
CN101006084B (zh) 2010-09-08
UY29022A1 (es) 2006-02-24
AU2005276352A1 (en) 2006-03-02
MX2007000814A (es) 2007-04-02
EP1773823A1 (fr) 2007-04-18
US7521449B2 (en) 2009-04-21
UA86082C2 (ru) 2009-03-25
ZA200700603B (en) 2008-10-29
PA8640101A1 (es) 2006-03-24
GT200500196A (es) 2006-03-02
IL180484A0 (en) 2007-06-03
HN2005000380A (es) 2009-05-14
JP2008507497A (ja) 2008-03-13
TW200603800A (en) 2006-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5830892A (en) Piperidine and morphonline derivatives and their use as therapeutic agents
AP495A (en) Piperidine derivatives
US6060469A (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
US5962485A (en) N-(2-benzyloxy-1-phenethyl)-N-(2'-methoxyethyl)amino-methane compounds are useful as tachykinin antagonists
DK2686310T5 (en) Benzodioxan-INHIBITORERAFLEUKOTRIEN PRODUCTION
JP5586632B2 (ja) ５員の複素環式化合物のアザスピラニル−アルキルカルバメートの誘導体、この調製およびこの治療的使用
CZ294267B6 (cs) Substituované heterocyklické sloučeniny
JP2003533509A (ja) シクロヘキサン誘導体および治療薬としてのその使用
JP2021121612A (ja) 置換４−ベンジル及び４−ベンゾイルピペリジン誘導体
JPWO2006030975A1 (ja) ピペリジン誘導体およびその用途
JP2013503163A (ja) 第ＩＸａ因子阻害薬としてのモルホリノン化合物
TW201008937A (en) Alkylthiazole carbamate derivatives, their preparation and their application in therapy
TW201311674A (zh) 吲唑－及吡咯并吡啶－衍生物及其醫藥用途
JP2023510971A (ja) 新規複素環式化合物
RU2625798C2 (ru) Производные (3-метилпирролидин-3-ил)-метил пиридинилового эфира и их применение в качестве антагонистов рецептора nk-3
TW200906408A (en) Piperidine derivative and use thereof
JP2015533149A (ja) 置換カルバメート化合物、及び一過性受容器電位（ｔｒｐ）チャネルアンタゴニストとしてのその使用
ES2242032T3 (es) Nuevos derivados de piperidincarboxamida, un procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
EA011035B1 (ru) Производные 4-арилморфолин-3-она, их получение и их применение в терапии
AU2197300A (en) Morpholinone and morpholine derivatives and uses thereof
EP4367102A1 (en) Quaternary ammonium cation substituted compounds for the treatment of bacterial infections
JPH111472A (ja) ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
SK13462001A3 (sk) Morfolínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny
NZ552753A (en) 4-arylmorpholin-3-one derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JP2006503858A (ja) Ｎｋ−１受容体拮抗薬としてのアザ二環式アミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU