MX2007000814A - Derivados de 4-arilmorfolin-3-ona, su preparacion y uso terapeutico de los mismos. - Google Patents

Derivados de 4-arilmorfolin-3-ona, su preparacion y uso terapeutico de los mismos.

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MX2007000814A
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phenyl
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dichlorophenyl
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MX2007000814A
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Xavier Emonds-Alt
Vincenzo Proietto
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Sanofi Aventis
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (I) en donde: Ar representa un fenilo mono- o disusituido; R1 representa un fenilo sustituido o no sustituido; R2 representa un piridilo, un fenilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido en el fenilo; R2 puede ademas representar un radical heterociclico; R3 representa diferentes valores. La invencion tambien se refiere a un metodo para preparar dichos derivados y su uso terapeutico.

Description

DERIVADOS DE 4-ARILMORFOLIN-3-ONA. SU PREPARACIÓN Y USO TERAPÉUTICO DE LOS MISMOS La presente invención tiene por objeto nuevos derivados de la 4-arilmorfolin-3-ona, su preparación y su aplicación en terapéutica. Los compuestos según la presente invención presentan una afinidad muy fuerte por los receptores NK2 humanos de la neurocinina A. La neurocinina A (NKA, por sus siglas en francés) pertenece a un grupo de neuropéptidos denominados taquicininas o neurocininas que incluyen la sustancia P (SP) y la neurocinina B (NKB, por sus siglas en francés). Los efectos biológicos de la neurocinina A así como otras taquicininas están mediados por receptores específicos de la familia de los receptores en siete dominios transmembrana acoplados a las proteínas G que se denominan: NK,, NK2 y NK3. El receptor NK2 de las taquicininas fija la neurocinina A mientras que los receptores NK, y NK3 fijan respectivamente la sustancia P y la neurocinina B (Pennefather J.N. et al., Life Sci., 2.004, 74, 1.445-1.463). Los receptores NK2 de las taquicininas se expresan muy ampliamente en el sistema nervioso periférico, donde median gran variedad de efectos producidos por la neurocinina A, especialmente y de manera no limitante en el sistema respiratorio (broncoconstricción, tos, inflamación, hiperactividad bronquial,..) (Jóos G.F., Handb. Exp. Pharm., 2.004, 164.491-510; Advenier C. er al., Eur. Respir. J., 1.997, 1_0, 1.892-1.906), gastrointestinal (inflamación, infección, motricidad, dolor, ...) (Holzer P, Handb Exp. Pharm., 2.004, 164. 511-558) y urinario (hiperactividad vesical, inflamación, infección, ...) (Kiss S. er al., Neurosci. Lett., 2.001, 313, 57-60 ; Warner F.J. er al., Eur. J. Pharmacol., 2.002, 438, 171-177). El receptor NK2 de las taquicininas se expresa también en el cerebro (Hagan R.M. et al., Regul. Pept., 1.993, 46, 9-19 ; Steinberg R. et al, Eur. J. Neurosci., 1.998, 1_0, 2.337-2.345 ; Bensaid M. ef al., Neurosci. Lett., 2.001, 303, 25-28 ; Saffroy M. et al., J. Neurochem., 2.001, 79, 985-996; Saffroy M. et al., Neuroscience, 2.003, 116, 761-773) y la médula espinal (Yashpal K. er al., Brain Res., 1.990, 506, 59-266) donde media los efectos centrales de la neurocinina A. A modo de ejemplo, los numerosos experimentos dados muestran que el bloqueo del receptor NK2 de las taquicininas por un antagonista puede ser un tratamiento de la depresión mayor (Emonds-AIt, Handb Exp. Pharm., 2.004, 219-244) así como de los trastornos funcionales y los dolores gastrointestinales tales como el síndrome del colon irritable (IBS, por sus siglas en inglés) (Emonds-AIt, Handb Exp. Pharm., 2.004, 219-244 ; Lecci A. et al., Br. J. Pharmacol., 2.004, 141, 1.249-1.263). Las numerosas patentes o solicitudes de patente describen los compuestos activos en los receptores de las taquicininas. De este modo la solicitud de patente internacional WO 96/23787 se refiere a los compuestos de fórmula: Am-(CH2)m-C-CH2-N-T (A) Ar, en la que principalmente: A puede representar el radical bivalente -O-CH2-CO- ; Am, m, Ar, y T tienen diferentes valores. Los compuestos (A) presentan afinidad por los receptores NK,, NK2 o NK3 de las taquicininas en general. La solicitud de patente europea EP-A-0776893 se refiere a los compuestos de fórmula: en la que principalmente: D-E pueden representar un radical bivalente -O-CH2-CH2- L, G, E, A, B, Ra y R tienen diferentes valores. Los compuestos (B) son antagonistas a la vez que receptores NK, y receptores NK2 de las taquicininas. La solicitud de patente internacional WO 00/34274 se refiere a derivados de la ciclohexilpiperidina que son antagonistas a la vez de los receptores NK, de la sustancia P y los receptores NK2 de la neurocinina A. La solicitud de patente internacional WO 02/094821 se refiere a derivados de morfolina que son antagonistas a la vez de receptores NK2 humanos y receptores NK3 humanos de las taquicininas. Se han encontrado ahora nuevos compuestos que presentan fuerte afinidad por los receptores NK2 humanos de la neurocinina A y que son antagonistas de dichos receptores. Además, los compuestos según la presente invención presentan una buena biodisponibilidad cuando se administran por vía oral y pasan la barrera hematoencefálica. La presente invención tiene por objeto compuestos que responden a la fórmula (I): en la que: - Ar representa un fenilo mono- o disustituido por un átomo de halógeno; Ri representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C,-C4), un alcoxi (C1-C4); R2 representa: . un piridilo; . un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C,-C4), un alcoxi (C,-C4), un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi; . un bencilo no sustituido o sustituido en el fenilo una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C,-C4), un alcoxi (C1-C4), un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi; R2 puede representar además: un radical heterocíclico seleccionado entre: azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina o perhidroazepina cuando R3 representa un ciano o un grupo -CONR,?R?2; R3 representa un grupo seleccionado entre: (1) un átomo de hidrógeno; (2) alquilo (C,-C4); (3) [alquil (C,-C )]carbonilo; (4) ciano; (5) -(CH2)q-OH ; (6) -(CH2)q-O-alquilo (C,-C4); (7) -(CH2)q-O-CO-R4; (8) -(CH2)q-O-CO-NH-alquilo (C,-C4); (9) -NR5R6; (10) -(CH2)q-NR7COR8; (11) -(CH2)q-NR7COOR9; (12) -(CH2)q-NR7SO2R,0; (13) -(CH2)q-NR7CONR11R12; (14) -CH2NR,3R,4; (15) -CH2-CH2NR,3R14; (16) -COOH ; (17) -COO-alquilo (C,-C4); (18) -CONR,,R12; (19) -CH2-COOH; (20) -CH2-COO-alquilo (C,-C4); (21) -CHz-CONRnRiz; (22) -O-CH2CH2OR15; (23) -NR7COCOR,6; (24) -CONR7-NR17R,8; q es 0, 1 ó 2; R representa: un alquilo (C,-C4), un cicloalquilo (C3-C7) no sustituido o sustituido por uno o varios metilos; un fenilo; un piridilo; R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C,-C4); R6 puede representar además un [cicloalquil (C3-C7)]metilo, un bencilo o un fenilo o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo seleccionado entre: la azetidina, la pirrolidina, la piperidina, la morfolina, la tiomorfolina, la perhidroazepina o la piperazina no sustituida o sustituida en la posición 4 por un alquilo (C,-C4); - R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C,-C ); - R8 representa un átomo de hidrógeno; un alquilo (C,-C ); un vinilo; un fenilo; un bencilo; un piridilo; un cicloalquilo (C3-C7) no sustituido o sustituido por uno o varios metilos; un furilo; un tienilo; un pirrolilo; un imidazolilo; o R7 y R8 representan juntos un grupo -(CH2)P- ; p es 3 ó 4; - R9 representa un alquilo (C,-C4) o un fenilo; o R7 y R9 representan juntos un grupo -(CH2)n- ; n es 2 ó 3; R,o representa un alquilo (C,-C ); un amino libre o sustituido por uno o dos alquilos (C,-C ); un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C-C4), un trifluorometilo, un hidroxi, un alcoxi (C,-C ), un carboxi, un [alcoxi (C,-C4)]carbonilo, un [alquil (C,-C )]carboniloxi, un ciano, un nitro, un amino libre o sustituido por uno o dos alquilos (C,-C4), siendo dichos sustituyentes idénticos o diferentes; - Rn y R12 representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C,-C4); R,2 puede representar además: un cicloalquilo (C3-C7), un [cicloalquil (C3-C7)]metilo, un hidroxi, un alcoxi (C,-C4), un bencilo o un fenilo o Rn y R?2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo seleccionado entre: azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina o perhidroazepina; o R7 y R?2 representan juntos un grupo -(CH2)m- ; - m es 2 ó 3; - R13 y R?4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C,-C4); R,4 puede representar además un [cicloalquil (C3-C7)]metilo o un bencilo; - R15 representa: un átomo de hidrógeno; un alquilo (C,-C ); un formilo; un [alquil (C,-C4)]-carbonilo; - Ríe representa un alcoxi (C?-C4); R17 y R18 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C,-C4); o bien R17 y R?8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo seleccionado entre: pirrolidina, piperidina o morfolina; R,9 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C,-C4); R20 y R2? representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C?-C4); R2, puede representar además un formilo o un [alquil (C?-C )]carbonilo. Los compuestos de la fórmula (I) pueden constar de uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir pues en forma de enantiómeros o de diastereómeros. Estos enantiómeros, diastereómeros así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) también forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos forman parte también de la invención. Por átomo de halógeno se entiende un átomo de: bromo, cloro, flúor o yodo. Por alquilo (C1-C ), se entiende un radical alquilo lineal o ramificado de uno a cuatro átomos de carbono, tal como el radical: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo. Por alcoxi (C1-C4) se entiende un radical alcoxi lineal o ramificado de uno a cuatro átomos de carbono, tal como el radical: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi. Por cicloalquilo (C3-C7) se entiende un grupo alquilo cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, tal como el grupo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo.
Entre los compuestos de la fórmula (I), objetos de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: Ar representa un fenilo disustituido por un átomo de halógeno; y/o R, representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por un átomo de halógeno; y/o R2 representa: . un piridilo; . un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C ), un alcoxi (C1-C ), un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi; R2 puede representar además un radical heterocíclico seleccionado entre: la azetidina, la pirrolidina, la piperidina, la morfolina, la tiomorfolina o la perhidroazetidina cuando R representa un grupo -CONRnR12; y/o R3 representa un grupo seleccionado entre: (5) -(CH2)q-OH en el que q es 0; (10) -(CH2)q-NR7COR8 en el que q es 0; (11) -(CH2)q-NR7COOR9 en el que q es 0; (18) -CONRnR12; siendo R7, R8, Rg, Rn y R?2 como se define para un compuesto de fórmula (I); en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. Entre los compuestos de este último grupo, se pueden citar los compuestos de fórmula (I) para los cuales: Ar representa un fenilo disustituido por un átomo de halógeno; R1 representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por un átomo de halógeno; R2 representa: . un piridilo; . un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (d-C ), un alcoxi (C1-C4), un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi; R2 puede representar además un radical heterocíclico seleccionado entre: la azetidina, la pirrolidina, la piperidina, la morfolina, la tiomorfolina o la perhidroazetidina cuando R3 represente un grupo -CONRnR12; R3 representa un grupo seleccionado entre: (5) -(CH2)q-OH en el que q es 0; (10) -(CH2)q-NR7COR8 en el que q es 0; (11) -(CH2)q-NR7COOR9 en el que q es 0; (18) -CONRnR12; siendo R7, R8, Rg, Rn y R12 como se define para un compuesto de fórmula (I); en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. Entre estos últimos compuestos se pueden citar los compuestos de fórmula (I) para los que: Ar representa un 3,4-diclorofenilo o un 3,4-difluorofenilo; Ri representa: un fenilo, un 4-clorofenilo, un 4-fluorofenilo, un 3,4-difluorofenilo; R2 representa: . un piridin-2-ilo; . un fenilo, un 4-clorofenilo, un 3-fluorofenilo, un 4-fluorofenilo, un 3,4-difluorofenilo, un 3-metilfenilo, un 3,4-dimetilfenilo, un 4-metoxifenilo, un 3-(trifluorometil)fenilo, un 4-(trifluorometil)fenilo, un 4-(trifluorometoxi)fenilo; . R2 puede representar además un piperidin-1-ilo cuando R3 represente un grupo -CONH2 o un grupo -CON(CH3)2; R3 representa un grupo seleccionado entre: . un hidroxi; - / \ -CONH2 ; -CO-N si C O ; -CON(CH3)2 \ / en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. Entre los compuestos de fórmula (I), objetos de la invención, se pueden citar particularmente los compuestos siguientes: - 6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-hidroxi-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; -N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-fenilpiperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; -N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(3-fluorofenil)piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; -N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(3,4-d ¡fluorofen i l)piperid i n-4-il]acetam ¡da, isómero dextrógiro; -N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(4-metilfenil)piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; -N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(4-metoxifenil)piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; -N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; -6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(3-fluorofenil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; -6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(3,4-difluorofenil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; -6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(4-metilfenil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; -1'-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4'-(4-metilfenil)-1-4'-bipiperidin-2-ona, isómero dextrógiro; -6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(3-metilfenil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; -6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(3-fluorofenil)-4-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; -6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(4-fluorofenil)-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; -6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(3,4-dimetilfenil)-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; -3-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-fenilpiperidin-4-il]-1 ,3-oxazinan-2-ona, isómero dextrógiro; -3-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(4-fluorofenil)piperidin-4-il]-1 ,3-oxazinan-2-ona, isómero dextrógiro; -3-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-4-il]-1 ,3-oxazinan-2-ona, isómero dextrógiro; -6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)-4-fenilpiperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; -1'-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-1,4,-bipiperidin-4'-carboxamida, isómero dextrógiro; -6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(3,4-difluorofenil)-4-(2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; -N-[1-[2-[2-(3,4-difluorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-fenilpiperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; -N-[1-[2-[2-(3,4-difluorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4- [4-(trifluorometil)fenil]piperid¡n-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; -1,-[2-[2-(3,4-difluorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-1)4,-bipiperidin-4'-carboxamida, isómero dextrógiro; -N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; -6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-(4-hidroxi-4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; -N-[1-[2-[4-(4-clorofenil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-morfolin-2-il]etil]-4-fenilpiperidin-4-il]acetamida; -4-(4-clorofenil)-6-[2-[4-(4-clorofenil)-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)piperidin-1-il]etil]-6-(3,4-diclorofenil)morfolin-3-ona; -1'-[2-[4-(4-clorofenil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-morfolin-2-il]etil]-N,N-dimetil-1 ,4'-bipiperidin-4'-carboxamida; -N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-oxo-morfolin-2-il]etil]-4-fenilpiperidin-4-il]acetamida; -N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-oxo-morfolin-2-il]etil]-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-4-il]acetamida; -1'-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-oxo-morfolin-2-il]etil]-N,N-dimetil-1 ,4'-bipiperidin-4'-carboxamida; -N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4-difluorofenil)-5-oxo-morfolin- 2-il]etil]-4-fenilpiperidin-4-il]acetamida; en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. El compuesto siguiente : -N-[1 -[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(3-fluorofenil) piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; en la forma de base o sal de adición de ácido, así como se prefiere en estado de hidrato o de solvato. En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Pg un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se dan en "Protective Group in Organic Synthesis", Green er al. , 2a Edición (John Wiley & Sons, Inc. , Nueva York), 1 .991 . Se entiende por grupo saliente, en el texto que sigue, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de una unión heterolítica, con salida de un par de electrones. Por ejemplo, este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución . Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado como un: metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Se dan ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación en "Advanced in Organic Chemistry", J. March, 3a Edición, Wiley Interscience, 1.985, pág.310-316. Según la invención, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar según un procedimiento que se caracteriza porque: se hace reaccionar un compuesto de fórmula: en la que Ar y Ri son como se define para un compuesto de fórmula (I), con un compuesto de fórmula: en la que R2 y R3 son como se define para un compuesto de fórmula (I), en presencia de un ácido, en un disolvente, después se reduce la sal de ¡minio formada como compuesto intermedio en un medio de agente reductor. Opcionalmente, se transforma el compuesto de la fórmula (I) en una de sus sales de adición de ácido. La reacción se efectúa en presencia de un ácido tal como ácido acético, en un disolvente tal como metanol o diclorometano, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente y se forma in-situ un compuesto intermedio de imina que se reduce químicamente utilizando por ejemplo cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio o catalíticamente utilizando hidrógeno y un catalizador tal como paladio sobre carbono o níquel Raney®. Según una variante del procedimiento: se hace reaccionar un compuesto de fórmula: en la que Ar y Ri son tal como se define para un compuesto de la fórmula (I) e Y representa un grupo: metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo, con un compuesto de la fórmula: en la que R2 y R3 son como se define para un compuesto de fórmula (I). Opcionalmente, se transforma el compuesto de la fórmula (I) en una de sus sales de adición de ácido. La reacción se efectúa en un disolvente tal como: N , N-dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano, tolueno o propan-2-ol y en presencia o en ausencia de una base. Cuando se utiliza una base, ésta se selecciona entre las bases orgánicas tales como: trietilamina, N , N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina o entre carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino tales como: carbonato de potasio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio. En ausencia de base, la reacción se efectúa utilizando un exceso de compuesto de fórmula (l l l) y en presencia de un yoduro de metal alcalino tal como yoduro de potasio o yoduro de sodio. La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100°C. El compuesto de fórmula (I) así obtenido se puede separar posteriormente del medio de reacción y purificar según los métodos clásicos, por ejemplo, por cristalización o cromatografía. Los compuestos de fórmula (I I) se preparan por oxidación de compuestos de fórmula: en la que Ar y Ri son como se define para un compuesto de fórmula (I) . La reacción de oxidación se efectúa utilizando por ejemplo cloruro de oxalilo, dimetiisulfóxido y trietilamina en un disolvente tal como diclorometano y a una temperatura comprendida entre -78°C y la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (V) se preparan por desprotección de compuestos de fórmula: en la que Ar y Ri son como se define para un compuesto de fórmula (I) y Pg! representa un grupo O-protector clásico tal como, por ejemplo: tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo o un [alquil (Ci-C4)]carbonilo. La desprotección se efectúa según los métodos clásicos bien conocidos por el experto en la materia. Por ejemplo, cuando Pg-i representa un grupo tetrahidropiran-2-ilo, la desprotección se efectúa por hidrólisis acida utilizando ácido clorhídrico en un disolvente tal como éter, metanol o la mezcla de estos disolventes o utilizando p-toluenosulfonato de piridinio en un disolvente tal como metanol o también, utilizando una resina Amberlyst® en un disolvente tal como metanol. La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando Pg! representa un grupo benzoílo o un grupo [alquil (C1-C )]carbonilo, la desprotección se efectúa por hidrólisis en medio alcalino utilizando por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como: hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, en un disolvente tal como: agua, metanol, etanol, dioxano o una mezcla de estos disolventes a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos de fórmula (VI) se preparan por ciclación de compuestos de fórmula: en la que Ar y Ri son como se define para un compuesto de fórmula (I), Pgi es como se define para un compuesto de fórmula (VI) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo. La reacción de ciclación se efectúa en presencia de una base tal como terc-butilato de potasio en un disolvente tal como tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre -60°C y la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (Vi l) se preparan por reacción de un compuesto de fórmula: en la que Ar y Ri son tal como se define para un compuesto de fórmula (I) y Pg! es tal como se define para un compuesto de fórmula (VI), con un compuesto de fórmula Hal'-CO-CH2-Hal en la que Hal y Hal' representan un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, en presencia de una base tal como: trietilamina, N-metilmorfolina o piridina. La reacción se efectúa en un disolvente tal como: diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dioxano o N , N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre -70°C y la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (VI I I) se preparan por reacción de compuestos de fórmula: Ar en la que Ar es tal como se define para un compuesto de fórmula (I) y Pg! es tal como se define para un compuesto de fórmula (VI), con un compuesto de fórmula: en la que R-, es tal como se define para un compuesto de fórmula (I), en presencia de dipivaloato de cobre (II) según los métodos de arilación de aminas descritos en Tetrahedron, 1.997, 53 (12), 4.137-4.144 ; Tetrahedron Letters, 1.996, 37 (19), 3.295-3.298; Tetrahedron, 1.998, 54.4.313-4.318. Los compuestos de fórmula (IX) son conocidos y se preparan según los métodos descritos en la patente internacional WO 96/23787 o en la patente internacional WO 00/58292. Los compuestos de fórmula (X) se preparan a partir de triarilbismutano de fórmula: en la que R-i es tal como se define para un compuesto de fórmula (I) según los métodos conocidos tales como los descritos en Synthetic Communications, 1.996, 26 (24), 4.569-4.575 o en la bibliografía anteriormente citada para la reacción de arilación. Los compuestos de fórmula (XI) son comerciales o se preparan según los métodos descritos en Synthetic Communications, 1 .996, 26 (24), 4.569-4.575. Los compuestos de fórmula (lll) son conocidos o se preparan según los métodos conocidos tales como los descritos en la patente europea EP-0 428 434, la patente europea EP-0 512 901 , la patente europea EP-0 515 240, la patente internacional WO 96/23787, la patente internacional WO 02/094821 y la patente internacional WO 03/104225. Los compuestos de fórmula (lll) se preparan en general en forma protegida en el átomo de nitrógeno de la piperidina; después de una etapa de desprotección, se obtienen los compuestos de fórmula (lll) esperados. La manera particular de preparar los compuestos de fórmula (ll l) en la que R representa un grupo -(CH2)q-N R7COR8 en el que R7 y R8 representan juntos un grupo -(CH2)P- según el ESQUEMA I a continuación , en el que Pg2 representa un grupo N-protector tal como un bencilo, un benciloxicarbonilo o un terc-butiloxicarbonilo, Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro y R2, siendo q y p tal como se define para un compuesto de fórmula (I).
Esquema I (XVI) cl PB2 di (III) : R3 = (CH2)q-NR7COR8 : R7 + R8 = (CH2)p- En la etapa ai del ESQU EMA I se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XI I) con un compuesto de fórmula (XIV) en presencia de una base tal como trietilamina , en un disolvente tal como acetonitrilo o diclorometano y a una temperatu ra comprendida entre 0°C y la temperatu ra ambiente para obtener u n compuesto de fórmula (XVI). Se puede obtener también un compuesto de fórmula (XVI) por reacción, en la etapa b_1_, de un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XV), en presencia de un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico, sin disolvente y a una temperatura comprendida entre 0 y 5°C . La ciclación , en la etapa c1_, del compuesto de fórmula (XVI) para dar el compuesto de fórmula (XVI I), se efectúa en presencia de una base tal como hidruro de sodio, en un disolvente tal como N , N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 60°C. El compuesto de fórmula (XVI I) está desprotegido en la etapa d1 según los métodos conocidos para dar los compuestos de fórmula (lll) esperados. Se preparan los compuestos de fórmula (ll l) en la que R3 representa un grupo -(CH2)q-NR7COOR9 en el que R7 y R9 representan juntos un grupo -(CH2)n- según el ESQUEMA I I a continuación , en el que Pg2 representa un grupo N-protector tal como se definió anteriormente, Hal representa un átomo de halógeno preferentemente cloro y R2, siendo q y n tal como se define para un compuesto de fórmula (I).
Esquema II (XXII) _2 ?g2 (III) : R3 = (CH2)q-NR7COOR9 : R. + Rg = (CH2)n- En la etapa a2_ del ESQUEMA II, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (XX), en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente tal como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente, para obtener un compuesto de fórmula (XXII).
Se puede obtener también un compuesto de fórmula (XXII) por reacción, en la etapa b_2, de un compuesto de fórmula (XIX) con un compuesto de fórmula (XXI), en un disolvente tal como 1,2-dicloroetano y a la temperatura de reflujo del disolvente. El compuesto de fórmula (XIX) se obtiene por acción de aziduro de sodio en el cloruro de ácido correspondiente según el método descrito en Organic Synthéses, 51_, 48-52. La ciclación, en la etapa c2, del compuesto de fórmula (XXII) para dar el compuesto de fórmula (XXIII) se efectúa en presencia de una base tal como hidruro de sodio, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 60°C. El compuesto de fórmula (XXIII) está desprotegido en la etapa d_2 según los métodos clásicos para dar el compuesto de fórmula (lll) esperado. Se preparan los compuestos de fórmula (lll) en la que R3 representa un grupo -(CH2)q-NR7CONR11R?2 en el que R7 y R12 representan juntos un grupo -(CH2)m- según el ESQUEMA lll a continuación en el que Pg2 representa un grupo N-protector tal como se definió anteriormente, Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro y R2, siendo q y m tal como se define para un compuesto de fórmula (I).
Esquema III (XIX) (XXV) b3 (III) : R3 = -(CH2 En la etapa a_3 del ESQUEMA l l l , se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XIX) con un compuesto de fórmula (XXIV) en un disolvente tal como 1 ,2-dicloroetano y a una temperatu ra comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. La ciclación , en la etapa b_3, del compuesto de fórmula (XXV) para dar el compuesto de fórmula (XXVI) se efectúa en presencia de una base tal como hidruro de sodio, en un disolvente tal como N , N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 60°C. El compuesto de fórmula (XXVI) está desprotegido en la etapa c3 según los métodos clásicos para dar el compuesto de fórmula (l l l) esperado. Los compuestos de fórmula (IV) se preparan por reacción de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula: Y-SO2-CI (XXVII) en la que Y representa un grupo: metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo, en presencia de una base tal como: trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente tal como diclorometano o tolueno y a una temperatura comprendida entre -20°C y la temperatura de reflujo del disolvente. La invención según otro de sus aspectos, tiene también por objeto los compuestos de fórmula (II), (IV), (V), (VI), (Vil), (VIII) y ciertos compuestos de fórmula (lll). Estos compuestos son útiles como compuestos intermedios de síntesis de compuestos de fórmula (I). Así, la invención tiene como objeto compuestos de fórmula: en la que: Ar representa un fenilo mono- o disustituido por un átomo de halógeno; - Ri representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (Ci-C.,), un alcoxi (C?-C4). La invención tiene también por objeto compuestos de fórmula: en la que: Y representa un grupo: metilo, fenilo, tolilo, trifluorometilo; Ar representa un fenilo mono- o disustituido por un átomo de halógeno; Ri representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C1-C4). La invención tiene también por objeto compuestos de fórmula: en la que: Ar representa un fenilo mono- o disustituido por un átomo de halógeno; Ri representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C?-C4), un alcoxi (CrC4). La invención tiene también por objeto compuestos de fórmula: en la que: Pg-, representa un radical tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo o [alquil (C?-C4)]carbonilo; Ar representa un fenilo mono- o disustituido por un átomo de halógeno; Ri representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C ), un alcoxi (C1-C4). La invención tiene también por objeto compuestos de fórmula: en la que: Hal representa un átomo de cloro o de bromo; - Pg., representa un radical tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo o [alquil (C1-C4)]carbonilo; Ar representa un fenilo mono- o disustituido por un átomo de halógeno; Ri representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alqu ilo (C T-C4) , un alcoxi (C?-C4) . La invención tiene también por objeto compuestos de fórmula: en la que: Pg! representa un radical: tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo o [alquil (C1 -C4)]carbonilo; Ar representa un fenilo mono- o disustituido por un átomo de halógeno; RT representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C? -C ) , un alcoxi (C1-C4). La invención tiene también por objeto compuestos de fórmula: MM}H ,?) en la que: R2 representa: . un piridilo; . un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1-C4), un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi; . un bencilo no sustituido o sustituido en el fenilo una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (d-C ), un alcoxi (C1-C4), un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi; R3 representa un grupo: (1 1 ) -(CH2)q-NR7COOR9; q es 0, 1 ó 2; R7 y R9 representan juntos un grupo -(CH2)n-; - n es 2 ó 3; en el estado de base o de sal de adición de ácido. La resolución de mezclas racémicas de compuestos de fórmula (I) permite aislar los enantiómeros. Es preferible sin embargo efectuar el desdoblamiento de mezclas racémicas a partir de compuestos de fórmula (IX) según los métodos descritos en la patente internacional WO 96/23787, en la patente internacional WO 00/58292. Los EJEMPLOS siguientes describen la preparación de ciertos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitantes y sólo sirven para ilustrar la presente invención . Los números de los compuestos de los ejemplos remiten a los que se dan en la TABLA I a continuación, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. En las Preparaciones y en los Ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas: éter: éter dietílico éter iso: éter diisopropílico DMSO: dimetiisulfóxido DMF: N , N-dimetilformamida THF: tetrahidrofurano DCM : diclorometano AcOEt: acetato de etilo DIPEA: diisopropiletilamina TFA: ácido trifluoroacético BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfonio Éter clorhídrico 2 N : disolución de ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico F: punto de fusión TA: temperatura ambiente Eb: temperatura de ebullición CLH P: cromatog rafía líquida de alta resolución Sílice H : gel de sílice 60 H comercializado por Merck (DARMSTAD) Disolución tampón pH = 2 : disolución de 1 6,66 g de KHSO y 32,32 g de K2SO4 en 1 litro de agua. Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (RMN 1 H) se registran a 200 MHz en DMSO-d6. Los desplazamientos químicos d se expresan en partes por millón (ppm). Para la interpretación de los espectros, se utilizan las siguientes abreviaturas: s: singlete, d: doblete, t: triplete, c: cuadruplete: m: masivo, mt: multiplete, se: singlete ensanchado, dd: doblete desdoblado. Los compuestos según la invención se analizan por acoplamiento LC/UV/MS (cromatografía líquida/detección UV/espectrometría de masas). Se mide el pico molecular (MH + ) y el tiempo de retención (tr) en minutos. Se utiliza una columna Symmetry C18 de 2, 1 x 50 mm, 3,5 µm , a 30°C, caudal 0,4 ml/minuto. El eluyente tiene la siguiente composición: - disolvente A: 0,005 % de ácido trifluoroacético (TFA) en agua a pH 3, 15; disolvente B: 0,005% de TFA en acetonitrilo. Gradiente: La detección UV se realiza a ? = 210 nm y la detección de masas en modo de ionización química ESI positivo. Preparaciones 1 . Preparaciones de los compuestos de fórmula (X).
Preparación 1.1 Bis(acetato)trifenilbismuto.
(X) : R, = / \\ A una disolución de 100 g de trifenilbismutano en 720 ml de una mezcla DCM/THF (70/30; v/v), se añaden , a TA y gota a gota, 56,6 ml de una disolución al 32 % de ácido peracético en ácido acético y se deja 2 horas con agitación a TA. Se añaden 200 ml de éter a la mezcla de reacción, se filtra con succión el precipitado formado y se lava en éter. Se obtienen 72,2 g del producto esperado. Preparación 1.2 Bis(acetato)tris(4-clorofeni I) bismuto.
A) Tris(4-clorofenil)bismutano. A una mezcla de 2,54 g de magnesio recubierto de THF se añade, gota a gota y a TA, una disolución de 20 g de 1 -bromo-4-clorobenceno en 150 ml de THF y calienta para hacer hervir a reflujo durante 1 hora. Se enfría la mezcla de reacción a 0°C, se añade, gota a gota, una disolución de 9,9 g de BiCI3 en 50 ml de THF, se calienta para hacer hervir a reflujo durante 1 hora y se deja una noche con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en una disolución acuosa al 10% de NH4CI saturado en NaCI, se filtra por Célite®, se extrae en DCM , se seca la fase orgánica en MgSO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 15,5 g del compuesto esperado. B) B is (acetato) tris (4-cl o rof en i I) bismuto. A una mezcla de 13 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 250 ml de ácido acético se añaden, a TA, 7, 1 g de perborato de sodio monohidratado y se deja 1 hora con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en 500 ml de agua, se extrae en DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 15,5 g del compuesto esperado. Preparación 1.3 Bis (acetato) tris (4-f I uorofe ni I) bismuto.
A) Tris(4-fluorofenil)bismutano. A una mezcla de 5,6 g de magnesio recubierto de THF se añaden, gota a gota y a TA, una disolución de 40 g de 1 -bromo-4-fluorobenceno en 250 ml de THF después se calienta para hacer hervir a reflujo durante 1 hora. Se enfría la mezcla de reacción a 0°C, se añade, gota a gota, una disolución de 21 ,6 g de BiCI3 en 100 ml de THF, se calienta para hacer hervir a reflujo durante 1 hora y se deja una noche con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en una disolución acuosa al 10% de NH4CI saturado en NaCI, se filtra sobre Célite®, se extrae en DCM, se seca la fase orgánica sobre MgSO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 29,75 g del compuesto esperado. B) Bis(acetato) tris (4-f I uorofe nil) bismuto. A una mezcla de 25 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de ácido acético se añaden 2,3 g de perborato de sodio tetrahidratado y se deja 1 hora con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en 1 litro de agua, se extrae en DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 27,34 g del compuesto esperado. Preparación 1.4 Bis(acetato)tris(3.4-difluorofenil)b¡smuto.
A) Tris(3,4-difluorofenil)bismutano. A una mezcla de 2,5 g de magnesio recubierto de THF, se añade, gota a gota y a TA, una disolución de 20 g de 1-bromo-3,4-difluorobenceno en 150 ml de THF, después se calienta para hacer hervir a reflujo durante 1 hora. Se enfría la mezcla de reacción a 0°C, se añade, gota a gota, una disolución de 9,8 g de BiCI3 en 50 ml de THF, se calienta para hacer hervir a reflujo durante 1 hora y se deja una noche con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en una disolución acuosa al 10% de NH4CI saturado en NaCI, se filtra sobre Célite®, se extrae el líquido filtrado en DCM, seca la fase orgánica sobre MgSO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 15,75 g del compuesto esperado. B) Bis(acetato)tris(3,4-difluorofenil)bismuto. A una mezcla de 13,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 250 ml de ácido acético se añaden 7,4 g de perborato de sodio monohidratado y se deja 1 hora con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción sobre 500 ml de agua, se extrae en DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 15,5 g del compuesto esperado. 2. Preparaciones de los compuestos de fórmula (IX). Preparación 2.1 Benzoato de 4-amino-3-(3.4-diclorofenil)-3-hidroxibutilo. isómero levógiro.
Se prepara este compuesto en los siguientes modos de operación descritos en las etapas A, B, C, D, E y F de la Preparación 1.1 en la patente internacional WO 00/58292. Preparación 2.2 Benzoato de 4-am¡no-3-(3,4-difluorofenil)-3-h¡drox¡butilo, isómero levógiro.
Se prepara este compuesto según el modo de operación descrito en la etapa A de la Preparación 1.16 en la patente internacional WO 96/23787. Preparación 2.3 Benzoato de 4-amino-3-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxibutilo.
Se prepara este compuesto en los siguientes modos de operación descritos en las etapas A, B, C, D y E de la Preparación 1.1 en la patente internacional WO 00/58292. 3. Preparaciones de los compuestos de fórmula (VIII): Preparación 3.1 Benzoato de 4-anilino-3-(3.4-diclorofenip-3-hidroxibutilo. isómero único.
A) Dipivaloato de cobre II.
A una suspensión de 1 3 ,6 g de CuCO3.Cu(OH)2 en 50 ml de agua, se añade, a TA y gota a gota, una disolución de 18,6 g de ácido piválico en 1 00 ml de agua caliente y se deja con agitación hasta que termina el desprendimiento de gases. Se filtra con succión la mezcla de reacción y se lava cuatro veces el precipitado con agua . Se recoge el precipitado en 300 ml de TH F, se filtra un resid uo insoluble y se concentra el l íquido filtrado al vacío. Se obtienen 7,2 g del producto esperado después de secado al vacío. B) Benzoato de 4-anilino-3-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxibutilo, isómero único. Se deja una noche con agitación a TA una mezcla de 1 7,7 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 , 30, 7 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .1 y 1 ,25 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 960 ml de DCM . Se concentra al vacío la mezcla de reacción , se recoge el residuo en éter, se filtra el residuo insoluble y se concentra el líq uido filtrado al vacío. Se cromatog rafía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM . Se obtienen 1 8,6 g del prod ucto esperado. Preparación 3.2 Benzoato de 4-anilino-3-(3.4-difluorofenil)-3-hidroxibutilo. isómero único.
(Vip) : Ar = - A una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.2 y 0 ,04 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 3.1 en 40 ml de DCM se añaden a TA 0,95 g del compuesto obtenido en la Prepa ración 1 .1 y se deja 1 hora con agitación a TA. Se acidifica la mezcla de reacción por adición de una disolución tampón pH = 2 , se neutraliza a pH = 7 por adición de una disolución de Na2CO3 al 1 0% , se filtra un residuo insoluble, se decanta el líquido filtrado , se lava la fase orgánica con agua , se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM . Se obtienen 0,3 g del producto esperado. Preparación 3.3 Benzoato de 4-r(4-clorofenil)am ¡ nol-3-(3.4-diclorofenil)-3-hidroxi butilo.
Se deja 1 8 horas con ag itación a TA, una mezcla de 1 5,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .2 , 8,3 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.3 y 0,62 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 3. 1 en 750 ml de DCM . Se concentra al vacío la mezcla de reacción , se recoge el residuo en DC M , se filtra un residuo insoluble y se cromatog rafía el líquido filtrado sobre gel de sílice eluyendo con DCM . Se obtienen 4,62 g del compuesto esperado. Preparación 3.4 Benzoato de 3-(3,4-diclorofen¡l)-4-(r(4-fluorofenil)amino1-3-hidroxibutilo.
Se deja 18 horas con agitación a TA una mezcla de 10 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.3, 5,78 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.3 y 0,43 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 3.1 en 500 ml de DCM. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se recoge el residuo en DCM, se filtra un residuo insoluble y se cromatografía el líquido filtrado sobre gel de sílice eluyendo con DCM. Se obtienen 5,84 g del compuesto esperado. Preparación 3.5 Benzoato de 3-(3,4-diclorofenil)-4-r(3.4-difluorofenil)amino1-3 -hidroxi butilo.
Se deja 18 horas con agitación a TA, una mezcla de 15,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.4, 8,2 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.3 y 0,62 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 3.1 en 750 ml de DCM . Se concentra al vacío, se recoge el residuo en DCM, se filtra un residuo insoluble y se cromatografía el líquido filtrado sobre gel de sílice eluyendo con DCM. Se obtienen 5,42 g del compuesto esperado. 4. Preparaciones de los compuestos de fórmula (VII). Preparación 4.1 Benzoato de 4-r(cloroacetil)(fenil)amino1-3-(3,4-d¡clorofenil)-3-hidroxibut¡lo, isómero levógiro.
(VII) : Ar : Hal = Cl A una disolución de 7,2 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 y 1 ,7 g de trietilamina en 100 ml de DCM se añaden, a TA, 1 ,9 g de cloruro de cloroacetilo y se deja 1 hora con agitación a TA. Se vuelven a añadir 0, 19 g de cloruro de cloroacetilo y se deja 1 hora con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se extrae el residuo en AcOEt, se lava la fase orgánica por una disolución tampón pH = 2, con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 6,42 g del producto esperado. aD20 = -1 19,9° (c = 1 ; MeOH).
Preparación 4.2 Benzoato de 4-r(cloroacetil)(fenil)amino1-3-(3.4-difluorofenil)-3-hidrox¡but¡lo. isómero único.
(VII) : Ar : ; Hal = Cl Se enfría a 0°C una mezcla de 3,1 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.2 y 0,79 g de trietilamina en 60 ml de DCM, se añade gota a gota una disolución de 0,88 g de cloruro de cloroacetilo en 10 ml de DCM y se deja 2 horas con agitación. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se extrae el residuo en AcOEt, se lava la fase orgánica por una disolución tampón pH = 2, con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 3,5 g del producto esperado. Preparación 4.3 Benzoato de 4-r(cloroacetil)(4-clorofenil)amino1-3-(3.4-diclorofenil)-3-hidroxibutilo.
- ; Hal = Cl A una disolución de 4,6 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.3 y 1 g de trietilamina en 150 ml de DCM se añaden 1,34 g de cloruro de cloroacetilo y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo en AcOEt, se lava la fase orgánica por una disolución tampón pH = 2, con agua, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 5,25 g del compuesto esperado. Preparación 4.4 Benzoato de 4-r(cloroacet¡l)(4-fluorofenil)am¡no1-3-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxibutilo.
(VII) : Ar - ;Hal = Cl A una mezcla de 8,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.4 y 2,64 ml de trietilamina en 150 ml de DCM se añaden 2,6 g de cloruro de cloroacetilo y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se extrae el residuo en AcOEt, se lava la fase orgánica por una disolución tampón pH = 2, con agua, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 9,5 g del compuesto esperado. Preparación 4.5 Benzoato de 4-r(cloroacetil)(3,4-difluorofenil)amino1-3-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxibutilo.
(VII) : Ar : - ; Hal - Cl A una mezcla de 5,4 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.5 y 1,17 g de trietilamina en 150 ml de DCM se añaden 1,57 g de cloruro de cloroacetilo y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra al vacío, se extrae el residuo en AcOEt, se lava la fase orgánica por una disolución tampón pH = 2, con agua, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 6,23 g del compuesto esperado. 5. Preparaciones de los compuestos de fórmula (VI). Preparación 5.1 Benzoato de 2-T2-( 3,4-d¡clorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfol¡n-2-illetilo. isómero único.
Se enfría a -60°C una disolución de 16 g del compuesto obtenido en la Preparación 4.1 en 750 ml de THF, se añaden 3,54 g de terc-butilato de potasio, se deja con agitación, dejando volver la temperatura a -30°C, después se deja 30 minutos con agitación a -30°C. Se vierte la mezcla de reacción sobre una disolución tampón pH = 2 previamente enfriada, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 14,85 g del producto esperado. Preparación 5.2 Benzoato de 2-T2-( 3,4-d¡fluorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2- illetilo, isómero único.
Se enfría a -60°C una disolución de 3,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 4.2 en 120 ml de THF, se añaden 1,75 g de terc-butilato de potasio y se deja 1 hora con agitación. Se vierte la mezcla de reacción sobre una disolución tampón pH = 2, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtiene el producto esperado, que se utiliza como en la Preparación 6.2. Preparación 5.3 Benzoato de 2-r4-(4-clorofenil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-oxomorfolin-2-iH etilo.
Se enfría a -60°C una disolución de 1,28 g de terc-butilato de potasio en 250 ml de THF, después se añade, gota a gota, una disolución de 6,2 g del compuesto obtenido en la Preparación 4.3 en 40 ml de THF, se deja con agitación dejando subir la temperatura a -30°C y se deja 1 hora con agitación a -30°C. Se vierte la mezcla de reacción sobre una disolución tampón pH = 2 previamente enfriada, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 5,8 g del compuesto esperado. Preparación 5.4 Benzoato de 2-f2-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-oxomorfolin-2-iH etilo.
(VI) : Ar = Se enfría a -60°C una disolución de 2 g de terc-butilato de potasio en 450 ml de THF, después se añade, gota a gota, una disolución de 9,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 4.4, en 40 ml de THF, se deja con agitación dejando subir la temperatura a -30°C y se deja 1 hora con agitación a -30°C. Se vierte la mezcla de reacción sobre una disolución tampón pH = 2 previamente enfriada, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 8,4 g del compuesto esperado. Preparación 5.5 Benzoato de 2-r2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4-difluorofen¡l)-5-oxomorfolin-2-ipetilo.
Se enfría a -60°C una disolución de 1 ,08 g de terc-butilato de potasio en 250 ml de TH F, después se añade, gota a gota , una disolución del compuesto obtenido en la Preparación 4.5, en 40 ml de TH F , se deja con agitación dejando subir la temperatura a -30°C y se deja 1 hora con ag itación a -30°C. Se vierte la mezcla de reacción sobre una disolución tampón pH = 2 previamente enfriada, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgán ica con agua, por una disolución saturada de NaCI , se seca sobre MgSO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 4,78 g del compuesto esperado. 6. Preparaciones de los compuestos de fórm ula (V). Preparación 6.1 6-(3.4-Diclorofen¡l)-6-(2-hidroxietih-4-fen ilmorfoli n-3-ona. isómero dextrógiro.
A una disolución de 14,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 5.1 , en 100 ml de MeOH , se añaden, a TA, 0,74 g de hid róxido de litio monohid ratado y se deja 1 hora con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se recoge el residuo con agua , se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua , se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM después por el g radiente de la mezcla DCM/MeOH hasta (98,5/1 ,5 ; v/v). Se obtienen 9 g del producto esperado. aD20 = + 96,6° (c = 1; MeOH). Preparación 6.2 6-(3.4-Difluorofenih-6-(2-hidroxietin-4-fenilmorfolin-3-ona. isómero único.
A una disolución del compuesto obtenido en la Preparación 5.2, en 30 ml de MeOH, se añaden, a TA, 3 ml de una disolución concentrada de NaOH y se deja 1 hora con agitación a TA. Se concentra al vacío, se recoge el residuo en agua, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (100/1; v/v). Se obtienen 1,3 g del producto esperado. Preparación 6.3 4-(4-Clorofenil)-6-(3, 4-d ¡clorof en il)-6-(2-hidroxiet¡l)morf olí n-3-ona.
A una disolución de 5,8 g del compuesto obtenido en la Preparación 5.3, en 75 ml de MeOH se añaden, a TA, 0,48 g de hidróxido de litio monohidratado y 2 ml de agua, después se deja 3 horas con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se recoge el residuo en agua, se extrae en éter, se lava la fase orgánica con agua, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 4,7 g del compuesto esperado. Preparación 6.4 6-(3.4-Diclorofen¡n-4-(4-fluorofenil)-6-(2-hidroxietil)morfolin-3-ona.
A una disolución de 8,4 g del compuesto obtenido en la Preparación 5.4, en 75 ml de MeOH, se añaden 0,72 g de hidróxido de litio monohidratado y 2 ml de agua y se deja 3 horas con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se recoge el residuo en agua, se extrae en éter, se lava la fase orgánica con agua, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 6,06 g del compuesto esperado. Preparación 6.5 6-(3.4-Diclorofenil)-4-(3.4-difluorofenil)-6-(2-hidroxietil)morfol¡n-3-ona.
A una disolución de 4,75 g del compuesto obtenido en la Preparación 5.5, en 75 ml de MeOH se añaden 0,4 g de hidróxido de litio monohidratado y 2 ml de agua , después se deja 3 horas con agitación a TA. Se concentra al vacío, se recoge el residuo en agua, se extrae en éter, se lava la fase orgánica con agua, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 3,8 g del compuesto esperado. 7. Preparaciones de los compuestos de fórmula (II): Preparación 7.1 r2-(3,4-Diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-ipacetaldehído, isómero único.
Se enfría a -60°C una disolución de 1 ,6 g del compuesto obtenido en la Preparación 6.1 y 1 ,86 ml de DMSO en 40 ml de DCM, se añade, gota a gota, una disolución de 1 , 1 g de cloruro de oxalilo en 20 ml de DCM y se deja 2 horas con agitación a -60°C. Se añaden a continuación 1 ,4 g de trietilamina y se deja con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se lava la mezcla de reacción por una disolución de HCl 1 N , con agua, se seca la fase orgánica sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 1 ,6 g del producto esperado. Preparación 7.2 f 2-(3.4-Dif luorof eni l)-5-oxo-4-f eni Imorfol i n-2-illacetaldehído, isómero único.
Se enfría a -70°C una disolución de 1 , 14 g de cloruro de oxalilo en 20 ml de DCM, se añade, gota a gota, una disolución de 1 ,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 6.2 y 2, 1 g de DMSO en 40 ml de DCM y se deja 3 horas con agitación a -70°C. Se añaden a continuación 6,5 g de trietilamina y se deja con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se lava la mezcla de reacción por una disolución de HCl 2 N, con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 1 ,4 g del producto esperado. Preparación 7.3 r4-(4-Clorofenil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-oxomorfolin-2-illacetaldehído.
Se enfría a -60°C una disolución de 2,05 ml de cloruro de oxalilo en 80 ml de DCM, se añade, gota a gota, una disolución de 2,50 ml de DMSO en 20 ml de DCM , después, gota a gota, una disolución de 4,7 g del compuesto obtenido en la Preparación 6.3 y 3,5 ml de DMSO en 40 ml de DCM y se deja 1 hora con agitación a -60°C. Se añaden a continuación 10, 1 ml de trietilamina y se deja con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se lava la mezcla de reacción por una disolución de HCl 1 N , por una disolución de Na2CO3 al 10%, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM, después por el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1 ; v/v) a (95/5; v/v). Se obtienen 2,58 g del compuesto esperado. Preparación 7.4 r2-(3.4-Diclorof enil )-4-(4-f luorof enil )-5-oxomorf olí n-2-illacetaldehído.
Se enfría a -60°C una mezcla de 2,72 ml de cloruro de oxalilo en 80 ml de DCM, se añade, gota a gota, una disolución de 3,32 ml de DMSO en 20 ml de DCM, después, gota a gota, una disolución de 6 g del compuesto obtenido en la Preparación 6.4 y 4,65 ml de DMSO en 40 ml de DCM y se deja una hora con agitación en frío. Se añaden a continuación 13,5 ml de trietilamina y se deja con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se lava la mezcla de reacción por una disolución de HCl 1 N, por una disolución de Na2CO3 al 10%, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM , después por el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1 ; v/v) a (95/5; v/v). Se obtienen 3,68 g del compuesto esperado. Preparación 7.5 f2-(3.4-Dicloro enil)-4-(3,4-difluorofenil)-5-oxomorfolin-2-il] acetaldehído.
Se enfría a -60°C una mezcla de 1 ,65 ml de cloruro de oxalilo en 80 ml de DCM, se añade, gota a gota, una disolución de 2 ml de DMSO en 20 ml de DCM, después, gota a gota, una disolución de 3,8 g del compuesto obtenido en la Preparación 6.5 y 2,8 ml de DMSO en 40 ml de DCM y se deja 1 hora con agitación en frío. Se añaden a continuación 8, 15 ml de trietilamina y se deja con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se lava la mezcla de reacción por una disolución de HCl 1 N, por una disolución de Na2CO3 al 10%, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1 ; v/v) a (95/5; v/v). Se obtienen 3 g del compuesto esperado. 8. Preparaciones de los compuestos de fórmula (lll): Preparación 8.1 N-(4-Fenilpiperidin-4-il)acetamida.
(III) : R -NHCOCH3 Se prepara este compuesto según el modo de operación descrito en la patente europea EP 474561. Preparación 8.2 Formiato de N-r4-(3-fluorofenil)piperidin-4-iHacetamida.
(III), HCOOH : R2 R3 = -NHCOCH3 A) 1-Bencil-4-(3-fluorofenil)piperidin-4-ol. A una suspensión de 5,86 g de magnesio en 25 ml de THF, se añade lentamente una disolución de 42,16 g de 1-bromo-3-fluorobenceno en 100 ml de THF para que se alcance y se mantenga el reflujo del THF y se deja 1 hora a reflujo con agitación. Después de enfriamiento a TA, se añade a continuación, gota a gota, una disolución de 38 g de 1-bencil-4-piperidinona en 175 ml de THF y se calienta para hacer hervir a reflujo durante 1 hora. Después de enfriamiento a TA, se vierte la mezcla de reacción en hielo, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 38 g del producto esperado después de cristalización en ciciohexano.
B) N-[1 -Be ncil-4-(3-f luorof enil)piperidin-4-il]acetamida. A una disolución de 38 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 152 ml de acetonitrilo, se añaden, gota a gota y a una temperatura inferior a 30°C, 133 ml de una disolución de H2SO al 95%, después se deja 3 horas con agitación a una temperatura comprendida entre 25° y 30°C. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se alcaliniza por adición de una disolución concentrada de NaOH, se filtra con succión el precipitado formado y se lava con agua. Se obtienen 42,8 g del producto esperado después de secado.
C) Formiato de N-[4-(3-fluorofenil)piperidin-4-il]acetamida. Se deja 30 minutos a 40°C, después 1 hora 30 minutos a TA, una mezcla de 14 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 16,32 g de formiato de amonio y 2,3 g de paladio sobre carbono al 10% en 100 ml de etanol. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 12 g del producto esperado. Preparación 8.3 Formiato de N-r4-(3, 4-dif luorof en i Qpiperi di n-4-i II aceta m ida.
(III), HCOOH : 2 R3 = -NHCOCH3 A) 1 -Bencil-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-4-ol. A una suspensión de 7,55 g de magnesio en 50 ml de THF, se añade, gota a gota, una disolución de 50 g de 1 -bromo-3,4-difluorobenceno en 100 ml de THF para que se alcance y se mantenga el reflujo y se deja 2 horas a reflujo con agitación.
Después de enfriamiento a TA, se añade, gota a gota , una disolución de 49 g de 1 -bencil-4-piperidinona en 100 ml de THF, después se deja una noche con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción sobre una disolución satu rada de N H CI, se extrae en éter, seca la fase orgánica sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 38, 3 g del producto esperado después de cristalización en ciciohexano. B) N-[1 -Bencil-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-4-il]acetamida . A una disolución de 37 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 140 ml de acetonitrilo, se añaden , gota a gota y a una temperatura inferior a 30°C , 1 20 ml de una disolución de H2SO4 al 95%, después se deja una noche con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se alcaliniza por adición de una disolución concentrada de NaOH , se extrae en DCM , se lava la fase orgánica con agua, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 38,6 g del producto esperado después de secado. C) Formiato de N-[4-(3,4-difluorofenil)piperidin-4-il]acetamida. Se deja 4 horas con ag itación a TA, una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 4,65 g de formiato de amonio y 0,93 g de paladio sobre carbono al 10% , en 100 ml de EtOH . Se filtra el catalizador y se concentra el l íquido filtrado al vacío. Se obtienen 4,3 g del producto esperado. Preparación 8.4 Formiato de N-r4-(4-metilfeni l)pi peridi n-4-il1acetamida.
(III), HCOOH : R2 R3 = -NHCOCH3 A) 1 -Bencil-4-(4-metilfenil)piperidin-4-ol. Se prepara este compuesto según el modo de operación descrito en la etapa A) de la Preparación 8.3 a partir de 2,6 g de magnesio en 15 ml de THF, 15 g de 1 -bromo-4-metilbenceno en 100 ml de TH F y 16,6 g de 1 -bencil-4-piperidinona en 100 ml de THF . Se obtienen 22,9 g del producto esperado. B) N-[1 -Bencil-4-(4-metilfenil)piperidin-4-il]acetamida. A una disolución de 5,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 ml de acetonitrilo, se añaden, gota a gota y a una temperatura inferior a 30°C, 19 ml de una disolución de H2SO4 al 95%, después se deja una noche con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se alcaliniza por adición de una disolución concentrada de NaOH y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 4,51 g del producto esperado. C) Formiato de N-[4-(4-metilfenil)piperidin-4-il]acetamida. Se enfría en un baño de hielo una mezcla de 3,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 g de formiato de amonio en 80 ml de MeOH , se añaden 0,06 g de paladio sobre carbono al 10% y se deja una noche con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 1 ,63 g del producto esperado después de secado. Preparación 8.5 Formiato de N-r4-(4-metoxifenil)piperidin-4-iHacetamida.
(III), HCOOH : R2 R = -NHCOCH3 A) 1 -Bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol. Se enfría a -78°C una disolución de 44,8 g de 1 -bromo-4-metoxibenceno en 700 ml de THF, se añaden , gota a gota, 168 ml de una disolución 1 ,6 M de n-butillitio en hexano, después se deja 30 minutos con agitación a -78°C. Se añade a continuación, gota a gota, una disolución de 45,3 ml de 1 -bencil-4-piperidinona en 100 ml de THF y se deja 2 horas con agitación a -78°C. Se vierte la mezcla de reacción sobre 400 ml de una disolución saturada de NH CI , se extrae en éter, se lava la fase orgánica con agua, por una disolución saturada de NaCI , se seca sobre MgSO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 48,6 g del producto esperado después de cristalización en hexano. B) N-[1 -Bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-4-il]acetamida. A una disolución de 48,6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 189 ml de acetonitrilo, se añaden, gota a gota y a una temperatura inferior a 27°C, 160 ml de una disolución de H2SO al 95 %, después se deja 2 horas con agitación y una noche en frío. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se alcaliniza por adición de una disolución de NaOH al 30%, se filtra con succión el precipitado formado y se lava con agua. Se obtienen 49,4 g del producto esperado que se utiliza tal cual. C) Formiato de N-[4-(4-metoxifenil)piperidin-4-il]acetamida.
Se deja una noche con agitación a TA, una mezcla de 2,58 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 2,88 g de formiato de amonio y 1 ,7 g de paladio sobre carbono al 10%, en 60 ml de EtOH. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 0,7 g del producto esperado. Preparación 8.6 Formiato de N-r4-r4-(trifluorometoxi)fenil1piperidin-4-illacetamida.
(III), HCOOH : R2 -NHCOCH3 A) 1 -Bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-ol. Se prepara este compuesto según el modo de operación descrito en la etapa A de la Preparación 8.5 a partir de 20 g de 1 -bromo-4-(trifluorometoxi)benceno en 300 ml de THF, 89,3 ml de una disolución 1 ,6 M de n-butillitio en hexano y 24,1 ml de 1 -bencil-4-piperidinona en 50 ml de THF. Se obtienen 18,5 g del producto esperado. B) N-[1 -Bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-iljacetamida. A una mezcla de 18,43 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, en 61 ml de acetonitrilo, se añaden, gota a gota y a 25°C, 120 ml de una disolución de H2SO4 al 95% , después se deja 3 horas con agitación . Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se alcaliniza por adición de una disolución concentrada de NaOH , se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se recoge el residuo en éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 9,5 g del producto esperado. C) Formiato de N-[4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-iljacetamida. Se deja una noche con agitación a TA una mezcla de 2,75 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1 ,97 g de formiato de amonio y 1 ,2 g de paladio sobre carbono al 10% , en 50 ml de EtOH . Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 2 g del producto esperado. Preparación 8.7 1 -r4-(3-Fluorofenil)piperidin-4-inpirrolidin-2-ona.
A) 1 -Bencil-4-(3-fluorofenil)piperidin-4-amina. Se calienta para hacer hervir a reflujo durante 48 horas, una mezcla de 42,5 g del compuesto obtenido en la etapa B de la Preparación 8.2 y 250 ml de una disolución de HCl 2 N . Se vuelven a añadir 100 ml de una disolución de HCl 4 N y prosigue el reflujo durante 72 horas. Después de enfriamiento a TA, se neutraliza la mezcla de reacción por adición de una disolución concentrada de NaOH, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 37 g del producto esperado. B) N-[1-Bencil-4-(3-fluorofenil)piperidin-4-il]-4-clorobutanamida. Se deja 30 minutos con agitación a TA, una mezcla de 2,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1,32 ml de trietilamina en 100 ml de acetonitrilo, después se añaden, gota a gota, 1,34 g de cloruro de 4-clorobutirilo y se deja 2 horas con agitación a TA. Se concentra al vacío, se recoge el residuo en agua, se extrae en AcOEt, seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 3 g del producto esperado. C) 1-[1-Bencil-4-(3-fluorofenil)piperidin-4-il]pirrolidin-2-ona. Se deja 2 horas con agitación a TA, una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,617 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite, en 60 ml de DMF. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae en AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 2,65 g del producto esperado. D) 1-[4-(3-Fluorofenil)piperidin-4-il]pirrolidin-2-ona. Se deja una noche con agitación a TA, una mezcla de 2,65 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1,43 g de formiato de amonio y 1,2 g de paladio sobre carbono al 10%, en 50 ml de EtOH. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se recoge el residuo por una disolución de Na2CO3 al 10%, se extrae en AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 1,6 g del producto esperado después de cristalización en éter. Preparación 8.8 -r4-(3,4-Dif luorof en i I) piperidin -4-iH pirrol idin-2-ona.
A) 1 -Bencil-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-4-amina. Se calienta para hacer hervir a reflujo durante 48 horas, una mezcla de 14,5 g del compuesto obtenido en la etapa B) de la Preparación 8.3 y 100 ml de una disolución de HCl al 8% . Se concentra al vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se recoge el precipitado por una disolución de Na2CO3 al 10%, se extrae en DCM , se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 10,75 g del producto esperado. B) N-[1 -Bencil-4-(3, 4-dif luorofenil) pipe rid i n-4-il]-4-clorobutanamida. Se deja 30 minutos con agitación a TA, una mezcla de 3, 1 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1 ,43 ml de trietilamina en 50 ml de acetonitrilo, después se añaden, gota a gota, 1 , 16 g de cloruro de 4-clorobutirilo y se deja 5 horas con agitación a TA. Se concentra al vacío, se extrae el residuo en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 3,73 g del producto esperado.
C) 1-[1-Bencil-4-(3, 4-d ¡fluorofen i l)piperid i n-4-il]pirrolidin-2-ona. Se deja 3 horas con agitación a TA, una mezcla de 3,73 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,73 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite, en 60 ml de DMF. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae en AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 3,7 g del producto esperado en forma de aceite naranja. D) 1-[4-(3,4-Difluorofenil)piperidin-4-il]pirrolidin-2-ona. Se deja 4 horas con agitación a TA, una mezcla de 3,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1,9 g de formiato de amonio y 1 ,4 g de paladio sobre carbono al 10%, en 60 ml de MeOH. Se filtra el catalizador, se concentra al vacío el líquido filtrado, se recoge el residuo en éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 2,5 g del producto esperado. Preparación 8.9 1-r4-(4-metilfenil)piperidin-4-¡npirrolidin-2-ona.
A) Clorhidrato de N-[1-bencil-4-(4-metilfenil)piperidin-4-il]-4-clorobutanamida. Se enfría a 0°C una mezcla de 20 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 8.4 y se añaden 120,7 ml de 4-clorobutironitrilo, gota a gota, 50,5 ml de una disolución de H2SO4 al 95% y se deja 2 horas con agitación a 0-5°C. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se alcaliniza a pH = 14 por adición de una disolución concentrada de NaOH, se extrae en DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO y se concentra en parte del disolvente. Se filtra un residuo insoluble, se acidifica el líquido filtrado a pH = 1 por adición de una disolución de éter clorhídrico 2 N, se deja con agitación y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 9,8 g del producto esperado después de secado al vacío. B) 1-[1-Bencil-4-(4-metilfenil)piperidin-4-il]pirrolidin-2-ona. A una disolución de 1,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente (base libre) en 60 ml de DMF, se añaden a TA 0,396 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite y se deja una noche con agitación a TA. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae en AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 1,7 g del producto esperado. C) 1-[4-(4-metilfenil)piperidin-4-il]pirrolidin-2-ona. Se deja 3 horas con agitación a TA, una mezcla de 1,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,934 g de formiato de amonio y 0,026 g de paladio sobre carbono al 10%, en 100 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se recoge el residuo en acetona, se filtra con succión el precipitado formado y se lava en acetona. Se obtienen 1,232 g del producto esperado. Preparación 8.10 1-r4-(4-metilfenil)piperidin-4-¡llpiper¡d¡n-2-ona A) Clorhidrato de N-[1-bencil-4-(4-metilfenil)piperidin-4-il]-5-cloropentanamida. Se enfría a 0°C una mezcla de 6,8 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 8.4 y 50,3 g de 5-cloro-n-valeronitrilo, se añaden rápidamente 17,16 ml de una disolución de H2SO4 al 95% y se deja 4 horas con agitación a 0-5°C. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se alcaliniza a pH = 14 por adición de una disolución concentrada de NaOH, se extrae en DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO y se evapora el disolvente al vacío. Se recoge el residuo por una disolución de éter clorhídrico 2 N, se deja con agitación y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 2 g del producto esperado. B) 1-[1-Bencil-4-(4-metilfenil)piperidin-4-il]piperidin-2-ona. A una disolución de 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente (base libre) en 30 ml de DMF, se añaden a TA 0,2 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite y se deja una noche con agitación a TA. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae en DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se recoge el residuo en éter iso y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,15 g del producto esperado. C) 1-[4-(4-metilfenil)piperidin-4-il]piperidin-2-ona Se deja una noche con agitación a TA, una mezcla de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1,04 g de formiato de amonio y 0,29 g de paladio sobre carbono al 10%, en 50 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 0,7 g del producto esperado. Preparación 8.11 1-r4-(3-metilfenil)piperidin-4-iHpirrolidin-2-ona.
A) 1 - Be ncil-4- (3-met Ufe ni I) piperidin -4-o I. Se prepara este compuesto según el modo de operación descrito en la etapa A de la Preparación 8.3 a partir de 3,4 g de magnesio en 15 ml de THF, de una disolución de 20 g de 1-bromo-3-metilbenceno en 100 ml de THF y de una disolución de 22,13 g de 1-bencil-4-piperidona en 100 ml de THF. Se obtienen 26,54 g del producto esperado. B) Clorhidrato de N-[1-bencil-4-(3-metilfenil)piperidin-4-il]-4-clorobutanamida. Se prepara este compuesto según el modo de operación descrito en la etapa A de la Preparación 8.9 a partir de 24 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 14,5 ml de 4-clorobutironitrilo y 60,6 ml de una disolución de H2SO4 al 95%. Se obtienen 8,3 g del producto esperado.
C) 1-[1-Bencil-4-(3-metilfenil)piperidin-4-il]pirrolidin-2-ona. A una disolución de 7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente (base libre) en 150 ml de DMF, se añaden a TA 1,56 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite y se deja una noche con agitación a TA. Se extrae la mezcla de reacción en DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 6,7 g del producto esperado. D) 1-[4-(3-metilfenil)piperidin-4-il]pirrolidin-2-ona. Se deja una noche con agitación a TA, una mezcla de 6,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 3,53 g de formiato de amonio y 0,1 g de paladio sobre carbono al 10%, en 150 ml de MeOH. Se filtra el catalizador, se concentra el líquido filtrado al vacío, se recoge el residuo en acetona y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 3,5 g del producto esperado. Preparación 8.12 3-(4-Fenilpiperidin-4-il)-1.3-oxazolidin-2-ona.
A) Ácido 1-[(benciloxi)carbonil]-4-fenilpiperidin-4-carboxílico. Se enfría a 5°C una mezcla de 151 g de p-toluenosulfonato del ácido 4-fenilpiperidin-4-carboxílico y 213 g de una disolución acuosa de NaOH al 30%, en 500 ml de agua. Se añade, gota a gota, una disolución de 68,2 g de cloroformiato de bencilo en 150 ml de acetona y se deja 6 días con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se vuelven a añadir 150 ml de acetona y se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de 200 g de una disolución concentrada de HCl, 300 ml de agua y 300 ml de acetona previamente enfriados en un baño de hielo. Se filtra con succión el precipitado formado, se lava con agua después con éter. Se obtienen 89,7 g del producto esperado. B) 4-(Clorocarbonil)-4-fenilpiperidin-1 -carboxilato de bencilo. Se calienta para hacer hervir a reflujo, hasta que termina el desprendimiento de gases, una mezcla de 50,89 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 71 ,4 g de cloruro de tionilo en 400 ml de 1 ,2-dicloroetano. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se recoge el residuo en acetona y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 55,3 g del producto esperado en forma de aceite verde.
C) 4-lsocianato-4-fenilpiperidin-1 -carboxilato de bencilo. Se enfría a 5°C una disolución de 55,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 200 ml de acetona, se añade, gota a gota, una disolución de 19,5 g de aziduro de sodio en 60 ml de agua y se deja 2 horas con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se concentra al vacío, se recoge el residuo por una disolución al 5% de NaHCO3, se extrae de tolueno, se lava la fase orgánica con agua, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SO y se concentran dos tercios del disolvente al vacío. Se calienta para hacer hervir a reflujo durante 1 hora el resto de la disolución de tolueno, después se concentra al vacío. Se obtienen 54 g del producto esperado en forma de aceite naranja que cristaliza.
D). 4-[[(2-Cloroetoxi)carbonil]amino]-4-fenilpiperidin-1 -carboxilato de bencilo. Se calienta para hacer hervir a reflujo durante 5 horas una mezcla de 3,36 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 8,04 g de 2-cloroetanol en 50 ml de 1 ,2-dicloroetano y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra al vacío, se recoge el residuo en pentano, se tritura, se filtra con succión el precipitado formado y se lava en pentano. Se obtienen 3,7 g del producto esperado. E) 4-(2-Oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-4-fenilpiperidin-1 -carboxilato de bencilo. Se deja una noche con agitación a TA, una mezcla de 3,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,7 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite, en 50 ml de DMF. Se concentra al vacío, se recoge el residuo por una disolución tampón pH = 2, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se recoge el residuo en una mezcla de éter iso/pentano, se tritura, se filtra con succión el precipitado formado y se lava en éter iso. Se obtienen 2,7 g del producto esperado. F) 3-(4-Fenilpiperidin-4-il)-1 ,3-oxazolidin-2-ona. Se calienta a 50°C durante 1 hora, una mezcla de 2,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1 ,34 g de formiato de amonio y 0,45 g de paladio sobre carbono al 10%, en 50 ml de EtOH. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 1,7 g del producto esperado. Preparación 8.13 3-r4-(3-Fluorofen¡l)piperidin-4-iH-1 ,3-oxazolidin-2-ona.
A) [1-Bencil-4-(3-fluorofenil)piperidin-4-il]carbamato de 2-cloroetilo. A una disolución de 9 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 8.7 y 3,84 g de trietilamina en 100 ml de 1,2-dicloroetano se añaden, a TA, 4,52 g de cloroformiato de 2-cloroetilo y se deja 1 hora con agitación a TA. Se concentra al vacío, se extrae el residuo en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (100/1; v/v). Se obtienen 3,2 g del producto esperado. B) 3-[1-Bencil-4-(3-fluorofenil)piperidin-4-il]-1 ,3-oxazolidin-2-ona. A una disolución de 3,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 ml de DMF, se añaden, a TA, 0,65 g de hidruro de sodio al 60% en aceite, se deja 1 hora con agitación a TA, después se calienta durante 1 hora, a 30°C. Se concentra al vacío, se recoge el residuo en agua, se filtra con succión el precipitado formado y se lava con agua. Se obtienen 2,4 g del producto esperado después de secado al vacío. C) 3-[4-(3-Fluorofenil)piperidin-4-il]-1 ,3-oxazolidin-2-ona. Se calienta a 50-60°C durante 3 horas una mezcla de 2,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1,28 g de formiato de amonio y 0,43 g de paladio sobre carbono al 10%, en 150 ml de EtOH. Después de enfriamiento a TA, se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 1,2 g del producto esperado. Preparación 8.14 3-r4-(4-Fluorofenil)piperidin-4-iH-1 ,3-oxazol¡din-2-ona.
A) Bis-(2-cloroetil)carbamato de terc-butilo. A una mezcla de 75 g de clorhidrato de bis-(2-cloroetil)amina y 91,7 g de di-terc-butildicarbonato en 1.000 ml de DCM, se añaden, a TA y gota a gota, 61,2 ml de trietilamina y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se extrae el residuo en éter, se lava la fase orgánica con agua, por una disolución tampón pH = 2, por una disolución al 5% de NaHCO3, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 101 g del producto esperado en forma de aceite, que se utiliza tal cual. ß) 4-Ciano-4-(4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de tere- butilo. A una mezcla de 33,3 g de hidruro de sodio al 60% , en aceite, en 200 ml de DMSO y 100 ml de THF, se añaden, gota a gota y a TA, una disolución de 50 ml de 4-fluorofenilacetonitrilo y 101 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 200 ml de THF, se deja 2 horas con agitación a TA, después se calienta para hacer hervir a reflujo durante 1 hora y se deja una noche con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en una disolución saturada de NH CI, se concentra el THF al vacío, se diluye la fase acuosa por adición de agua, se extrae en éter, se seca la fase orgánica sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se recoge el aceite naranja obtenido en un mínimo de éter y se filtra con succión el producto cristalizado formado. Se obtienen 87,6 g del producto esperado. C) Clorhidrato de 4-(4-fluorofenil)piperidin-4-carbonitrilo. Se calienta para hacer hervir a reflujo durante 4 horas una mezcla de 87,6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 33 ml de una disolución concentrada de HCl en 330 ml de MeOH. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se recoge el residuo en acetona y se filtra con succión el producto cristalizado formado. Se obtienen 54,71 g del producto esperado. D) Ácido 4-(4-fluorofenil)piperidin-4-carboxílico. Se calienta para hacer hervir a reflujo durante 7 horas, una mezcla de 54,71 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 57 g de potasa en 360 ml de dietilenglicol, después se deja una noche con agitación a TA. Se lleva el volumen de mezcla de reacción hasta 900 ml por adición de hielo, se neutraliza a pH = 7 por adición de u na disolución concentrada de HCl y se deja con agitación durante 2 horas. Se filtra con succión el precipitado formado y se lava en acetona . Se obtienen 31 ,56 g del producto esperado. E) Ácido 1 -[(benci loxi)carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperidin-4-carboxílico. A una mezcla de 31 ,56 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 56,4 g de u na disolución de NaOH al 30% , en 320 ml de agua, se añaden 50 ml de acetona, se enfría en un baño de hielo, se añaden gota a gota 20, 1 2 ml de cloroformiato de bencilo y se deja una noche con agitación a TA. Se lava la mezcla de reacción en éter, se acidifica la fase acuosa al pH = 1 por adición de una disolución concentrada de H Cl , se extrae en AcO Et, se lava la fase orgánica con agua , por una disolución satu rada de NaCI, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM , después por la mezcla DCM/MeOH (100/2; v:v). Se obtienen 30,39 g del producto esperado. F) 4-(Clorocarbonil)-4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -carboxilato de bencilo. A una disolución de 30,39 g del compuesto obtenido en la etapa precedente , en 200 ml de 1 ,2-d icloroetano, se añaden 25 ml de cloruro de tionilo, después se calienta para hacer hervir a reflujo durante 4 horas. Se concentra al vacío, se recoge el residuo en DCM y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 31 ,8 g del producto esperado. G) 4-(4-Fluorofenil)-4-isocianatopiperidin-1 -carboxilato de bencilo. Se enfría en un baño de hielo una disolución de 31 ,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 200 ml de acetona , se añade gota a gota una disolución de 1 1 , 1 g de azidu ro de sodio en 1 5 ml de agua y se deja 1 hora con agitación a TA. Se concentra al vacío, se extrae el residuo en tolueno, se lava la fase orgánica por una disolución al 5% de NaHCO3, por una disolución saturada de NaCI y se seca sobre Na2SO4. Se calienta para hacer hervir a reflujo durante 1 hora la disolución de tolueno resultante, después se concentra al vacío. Se recoge el residuo en pentano y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 26 g del prod ucto esperado. H) 4-[[(2-cloroetoxi)carbonil]amino]-4-(4-fluorofenil)piperidin- 1 -carboxilato de bencilo. Se calienta para hacer hervir a reflujo durante 4 horas, una mezcla de 1 , 77 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,4 g de 2-cloroetanol en 50 ml de 1 ,2-dicloroetano, después se deja una noche con agitación a TA y se concentra al vacío. Se obtienen 2 , 1 g del producto esperado. I) 4-(4-Fluorofenil)-4-(2-oxo-1 ,3-oxazolid in-3-il)piperidin-1 -carboxilato de bencilo. Se deja , 2 horas con ag itación a TA, una mezcla de 2 , 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,386 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite, en 20 ml de DMF. Se concentra al vacío, se recoge el residuo por una disolución tampón pH = 2, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se recoge el residuo en pentano, se tritura y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 1,5 g del producto esperado. J) 3-[4-(4-Fluorofenil)piperidin-4-il]-1 ,3-oxazolidin-2-ona. Se deja 1 hora con agitación a 40°C, una mezcla de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,7 g de formiato de amonio y 0,2 g de paladio sobre carbono al 10%, en 20 ml de EtOH.
Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 0,9 g del producto esperado. Preparación 8.15 3-f4-(3,4-dimetilfenil)piperid¡n-4-in-1 ,3-oxazolidin-2-ona.
A) Bencil[bis(2-cloroetil)]amina. Se enfría en un baño de hielo una mezcla de 150 g de clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina y 144 g de bromuro de bencilo en 1.000 ml de DMF, se añaden, gota a gota, 120 ml de trietilamina, después se deja 5 horas con agitación a TA. Se concentra al vacío, se recoge el residuo en agua, se extrae en éter, se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 110 g del producto esperado. B) 1-Bencil-4-(3,4-dimetilfenil)piperidin-4-carbonitrilo. A una suspensión de 5,78 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite, en 20 ml de THF y 10 ml de DMSO, se añade, gota a gota, una disolución de 10 g de 3,4-dimetilfenilacetonitrilo en 50 ml de DMSO, después se deja 30 minutos con agitación a TA. Se añade a continuación, gota a gota, una disolución de 14 g de compuesto obtenido en la etapa precedente, en 50 ml de DMSO y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se recoge el residuo en agua, se extrae en éter, se seca la fase orgánica sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se recoge el residuo en una disolución de éter clorhídrico 2 N, se filtra con succión el precipitado formado y se lava en pentano. Se obtienen 18 g del producto esperado, F = 265-267°C. C) Ácido 1-bencil-4-(3,4-dimetilfenil)piperidin-4-carboxílico. Se calienta para hacer hervir a reflujo durante 24 horas, una mezcla de 15 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 11,06 g de KOH en pastillas en 100 ml de etilenglicol. Después de enfriamiento a TA, se añade agua a la mezcla de reacción, se lava la fase acuosa en éter, se neutraliza la fase acuosa a pH = 7 por adición de una disolución concentrada de HCl y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 10,6 g del producto esperado. D) Clorhidrato del cloruro de 1-bencil-4-(3,4-dimetilfenil)piperidin-4-carbonilo.
Se calienta para hacer hervir a reflujo durante 6 horas, una mezcla de 10,6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 8,76 ml de cloruro de tionilo en 100 ml de 1 ,2-dicloroetano, después se deja una noche con agitación a TA. Se concentra al vacío, se recoge el residuo en éter, se filtra con succión el precipitado formado, se lava en éter y en pentano. Se obtienen 9 g del producto esperado, que se utiliza tal cual. E) 1-Bencil-4-(3,4-dimetilfenil)-4-isocianatopiperidina. Se enfría a 0°C una disolución de 9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 5,16 ml de trietilamina en 200 ml de acetona, se añade, gota a gota, una disolución de 3,1 g de aziduro de sodio en 15 ml de agua y se deja con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se concentra al vacío, se extrae el residuo en tolueno, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se calienta para hacer hervir a reflujo durante 3 horas la fase de tolueno. Se concentra al vacío y se obtienen 4 g del producto esperado, que se utiliza tal cual. F) [1-Bencil-4-(3,4-dimetilfenil)piperidin-4-il]carbamato de 2-cloroetilo. Se calienta para hacer hervir a reflujo durante 4 horas, una mezcla de 4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 10,05 g de 2-cloroetanol en 50 ml de 1 ,2-dicloroetano. Se concentra al vacío y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (100/5 ; v/v). Se obtienen 2 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
G) 3-[1-Bencil-4-(3, 4-d ¡meti lfenil)piperid¡n-4-il]-1 ,3-oxazolidin-2-ona. Se deja 2 horas con agitación a TA, una mezcla de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,4 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite, en .20 ml de DMF. Se concentra al vacío, se recoge el residuo en agua, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 1,4 g del producto esperado. H) 3-[4-(3,4-dimetilfenil)piperidin-4-il]-1 ,3-oxazolidin-2-ona. Se deja 2 horas con agitación a 30°C, una mezcla de 1,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,73 g de formiato de amonio y 0,41 g de paladio sobre carbono al 10%, en 30 ml de EtOH. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtiene 1 g del producto esperado. Preparación 8.16 Formiato de 3-(4-fenilpiperidin-4-il)-1,3-oxazinan-2-ona.
(III), HCOOH: R- : R3 = N O A) 4-[[(3-Cloropropoxi)carbonil]amino]-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de bencilo. Se calienta para hacer hervir a reflujo durante 4 horas, una mezcla de 4 g del compuesto obtenido en la etapa C de la Preparación 8.12 y 5 ml de 3-cloro-1-propanol en 100 ml de 1,2-dicloroetano. Se vuelven a añadir 5 ml de 3-cloro-1-propanol, después se prosigue el reflujo durante 1 hora . Se vuelven a añadir 5 ml de 3-cloro-1 -propanol y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra al vacío y se obtienen 4, 14 g del producto esperado. B) 4-(2-Oxo-1 ,3-oxazin a n-3-il)-4-fenilpiperidin-1 -carboxi lato de bencilo. Se deja 2 horas con agitación a TA, una mezcla de 4, 14 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,769 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite, en 50 ml de DM F. Se concentra al vacío, se recoge el residuo en éter ¡so y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 3, 19 g del producto esperado después de secado al vacío. C) Formiato de 3-(4-fenilpiperidin-4-il)-1 ,3-oxazinan-2-ona . Se deja 3 horas con agitación a TA, una mezcla de 3, 19 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1 ,53 g de formiato de amonio y 0,43 g de paladio sobre carbono al 10% , en 60 ml de EtOH .
Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtiene 1 g del producto esperado. Preparación 8.17 Formiato de 3-f4-(4-fluorofenil)piperidin-4-iH-1.3-oxazinan-2-ona.
(III), HCOOH : A) 4-[[(3-Cloropropoxi)carbonil]amino]-4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -carboxilato de bencilo.
Se calienta para hacer hervir a reflujo durante 1 hora, una mezcla de 2 g del compuesto obtenido en la etapa G de la Preparación 8.14 y 8 g de 3-cloro-1-propanol en 20 ml de 1,2-dicloroetano. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se recoge el residuo en pentano, se deja 1 hora con agitación y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 2,5 g del producto esperado después de secado al vacío. B) 4-(4-Fluorofenil)-4-(2-oxo-1 ,3-oxazinan-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo. Se deja 1 hora con agitación a TA, una mezcla de 2,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,445 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite, en 20 ml de DMF. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se recoge el residuo por una disolución tampón pH = 2, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se recoge el residuo en la mezcla éter iso/pentano, se tritura y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 1,1 g del producto esperado. C) Formiato de 3-[4-(4-fluorofenil)piperidin-4-il]-1 ,3-oxazinan-2-ona. Se deja 1 hora con agitación a TA, una mezcla de 1,1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,5 g de formiato de amonio y 0,14 g de paladio sobre carbono al 10%, en 20 ml de EtOH.
Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 0,7 g del producto esperado.
Preparación 8.18 3-r4-(3.4-Difluorofenil)piperidin-4-iH-1.3-oxazinan-2-ona.
A) 4-(3,4-Difluorofenil)piperidin-4-amina. Se enfría en un baño de hielo una mezcla de 33 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 8.8 y 18,42 g de formiato de amonio en 500 ml de MeOH, se añaden 0,5 g de paladio sobre carbono al 10%, se deja 3 horas con agitación dejando subir la temperatura a TA, después se calienta a 40°C, durante 1 hora. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 28 g del producto esperado. B) 4-Amino-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-carboxilato de bencilo. A una mezcla de 27,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 57,7 ml de trietilamina en 500 ml de DCM, se añaden, gota a gota y a TA, 22,1 g de cloroformiato de bencilo y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se extrae el residuo en DCM, se lava la fase orgánica con agua, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (95/5; v/v). Se obtienen 11,51 g del producto esperado.
C) 4-[[(3-Cloropropoxi)carbonil]amino]-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-carboxilato de bencilo A una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 4,42 ml de trietilamina en 100 ml de DCM, se añaden, gota a gota y a TA, 2,27 g de cloroformiato de 3-cloropropilo y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se extrae el residuo en DCM, se lava la fase orgánica con agua, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después por la mezcla DCM/MeOH (100/2; v/v). Se obtienen 1,9 g del producto esperado. D) 4-(3, 4-D ¡fluorofen i I )-4-(2-oxo-1 ,3-oxazinan-3-il)piperid¡n-1-carboxilato de bencilo Se deja 2 horas con agitación a TA, una mezcla de 1,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,33 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite, en 30 ml de DMF. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se recoge el residuo en éter iso y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 1,5 g del producto esperado después de secado al vacío. E) 3-[4-(3,4-Difluorofenil)piperidin-4-il]-1 ,3-oxazinan-2-ona. Se deja una noche con agitación a TA, una mezcla de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,66 g de formiato de amonio y 0,18 g de paladio sobre carbono al 10%, en 50 ml de EtOH. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 0,87 g del producto esperado. Preparación 8.19 4-r(4-Fenilpiperidin-4-¡l)carbon¡nmorfolina.
Se prepara este compuesto según los modos de operación descritos en la Preparación 1.29 en la patente internacional WO 97/10211. Preparación 8.20 Formiato de 1 ,4'-bipiper¡d¡n-4'-carboxam¡da.
A) 1'-Bencil-1 ,4'-bipiperidin-4'-carboxamida. Se prepara este compuesto según el modo de operación descrito en la etapa B de la Preparación 3.1 en la patente internacional WO 02/094821. B) Formiato de 1 ,4'-bipiperidin-4'-carboxamida. Se deja 4 horas y 30 minutos, una mezcla de 50 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 31,4 g de formiato de amonio y 12,5 g de paladio sobre carbono al 50%, en 200 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 22,5 g del producto esperado. Preparación 8.21 3-r4-(3,4-Difluorofenil)piperidin-4-iH-1.3-oxazolidin-2-ona.
A) 4-[[(2-Cloroetoxi)carbonil]amino]-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-carboxilato de bencilo. A una disolución de 5 g del compuesto obtenido en la etapa B de la Preparación 8.18 y 4,42 ml de trietilamina en 100 ml de DCM, se añaden, gota a gota a TA, 2,06 g de cloroformiato de 2-cloroetilo y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se extrae el residuo en DCM, se lava la fase orgánica con agua, por una disolución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después por la mezcla DCM/MeOH (97/3 ; v/v) Se obtienen 1,55 g del producto esperado. B) 4-(3, 4-D ¡fluorofen i I )-4-(2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-3-il)piperid¡n-1 -carboxilato de bencilo. A una mezcla de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de DMF, se añaden 0,16 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite y se deja 2 horas con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se recoge el residuo en éter iso, se filtra con succión el precipitado formado y seca al vacío. Se obtienen 1,16 g del producto esperado. C) 3-[4-(3,4-Difluorofenil)piperidin-4-il]-1 ,3-oxazolidin-2-ona.
Se deja una noche con agitación a TA, una mezcla de 1,15 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,52 g de formiato de amonio y 0,15 g de paladio sobre carbono al 10%, en 60 ml de EtOH. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 0,73 g del producto esperado. Preparación 8.22 Formiato de N-r4-r3-(trifluorometil)feniHpiperidin-4-illacetamida.
(III) :R, R3 = -NHCOCH3 A) 1-Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol. A una mezcla de 24,5 g de 4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina (comercial) y 27,6 g de K2CO3 en 20 ml de DMF, se añaden, gota a gota y a TA, 17,1 g de bromuro de bencilo, después se calienta a 40°C durante 2 horas y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se recoge el residuo en agua, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 31 g del producto esperado. B) N-[1-Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il]acetamida. A una disolución de 31 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 107 ml de acetonitrilo, se añaden, gota a gota y a una temperatura inferior a 20°C, 88,65 ml de H2SO4 al 95% y se deja 6 horas con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en hielo, se neutraliza por adición de una disolución concentrada de NaOH, se filtra con succión el precipitado formado, se lava con agua y seca. Se obtienen 17,7 g del producto esperado después de cristalización en propan-2-ol. C) Formiato de N-[4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-iljacetamida. Se deja una noche con agitación a TA, una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1,5 g de formiato de amonio y 0,4 g de paladio sobre carbono al 10%, en 60 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 3 g del producto esperado. Preparación 8.23 Formiato de 4-(piridin-2-il)piper¡din-4-ol.
A) 1-Bencil-4-(piridin-2-il)piperidin-4-ol. Se enfría a -70°C una disolución de 22,2 g de 2-bromopiridina en 100 ml de THF, se añaden, gota a gota, 87,8 ml de n-butillitio y se deja 30 minutos con agitación. Se añade a continuación, gota a gota y a -60°C, una disolución de 25,6 g de 1-bencil-4-piperidinona en 100 ml de THF y se deja una noche con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae en éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después por el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (90/10; v/v). Se obtienen 21,5 g del producto esperado. B) Formiato de 4-(piridin-2-il)piperidin-4-ol. Se deja 4 horas con agitación a TA, una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 3,5 g de formiato de amonio y 0,1 g de paladio sobre carbono al 10%, en 50 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtienen 3,4 g del producto esperado. Preparación 8.24 Clorhidrato de 3-f4-(4-clorofenil)piperidin-4-in-1.3-oxazolidin-2-ona.
A) 1-Bencil-4-(4-clorofenil)piperidin-4-carbonitrilo. A una suspensión de 9,8 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite, en 140 ml de THF y 60 ml de DMSO, se añade, gota a gota y a TA, una disolución de 11,3 g de 4-clorofenilacetonitrilo y 20 g de clorhidrato de bencil[bis(2-cloroetil)]amina en 140 ml de THF y 60 ml de DMSO, después se calienta a 70-80°C, durante 2 horas. Después de enfriamiento, se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se extrae en éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla heptano/AcOEt (90/1 0; v/v) . Se obtienen 1 9,6 g del compuesto esperado . B) Ácido 1 -bencil-4-(4-clorofenil)piperid in-4-carboxílico. Se calienta a 200°C du rante 1 8 horas, una mezcla de 1 9,6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 14, 1 5 g de KOH en pastillas, en 1 50 ml de etilenglicol. Después de enfriamiento a TA, se vierte la mezcla de reacción sobre h ielo, se lava la fase acuosa en éter, se acid ifica la fase acuosa a pH = 6,5 por adición de una disolución concentrada de HCl, se filtra con succión el precipitado formado, se lava con ag ua , después con acetona y seca . Se obtienen 1 9 g del compuesto esperado. C) Clorhidrato del cloruro de 1 -bencil-4-(4-clorofenil)piperidin-4-carbonilo. Se calienta para hacer hervir a reflujo durante 4 horas, una mezcla de 1 9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 40,5 ml de cloruro de tionilo, después se deja una noche con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se recoge el residuo en tolueno y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 21 g del compuesto esperado, que se utiliza tal cual . D) 1 -Bencil-4-(4-clorofenil)-4-isocianatopiperidina. Se enfría a 0°C u na suspensión de 20, 5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1 3 ml de trietilamina en 200 ml de acetona , se añade, gota a gota , u na disolución de 9,6 g de aziduro de sodio en 50 ml de agua , se deja 30 minutos con ag itación , después 1 hora a TA. Se concentra al vacío, se extrae el residuo en tolueno, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO y se calienta para hacer hervir a reflujo durante 4 horas la fase de tolueno. Después de una noche con agitación a TA, se evapora el disolvente al vacío y se obtienen 10,5 g del compuesto esperado, que se utiliza tal cual. E) [1-Bencil-4-(4-clorofenil)piperidin-4-il]carbamato de 2-cloroetilo. Se calienta a 80°C durante 1 hora, una mezcla de 10,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 20 ml de 2-cloroetanol, después se deja una noche con agitación a TA. Se concentra al vacío, se extrae el residuo en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na SO y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM, después por el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (90/10; v/v). Se obtienen 8,3 g del compuesto esperado. F) 3-[1-Bencil-4-(4-clorofenil)piperidin-4-il]-1 ,3-oxazolidin-2-ona. A una disolución de 8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 45 ml de DMF, se añaden, por porciones y a TA, 1,73 g de hidruro de sodio al 60%, en aceite, después se calienta a 50°C, durante 1 hora. Se concentra al vacío, se recoge el residuo en agua, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se recoge el residuo en pentano, se tritura, se filtra con succión el precipitado formado y se lava en pentano. Se obtienen 6,2 g del compuesto esperado. G) Clorhidrato de 3-[4-(4-clorofenil)piperidin-4-il]-1 ,3- oxazolidin-2-ona. Se enfría a 0°C una mezcla de 6,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2,3 g de K2CO3 en 60 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 2,87 g de cloroformiato de 1-cloroetilo, se deja 1 hora con agitación en frío, después 1 hora a TA. Se filtra el residuo insoluble y se concentra al vacío el líquido filtrado. Se recoge el residuo por 50 ml de MeOH y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra al vacío, se disuelve el residuo en una mezcla DCM/MeOH, se añade sobre una mezcla éter/pentano, se filtra con succión el precipitado formado y se lava en éter. Se obtienen 4,2 g del compuesto esperado. Preparación 8.25 N, N-Dimeti I -1.4'-bipiperid i n-4' -carboxamida.
Se prepara este compuesto según los modos de operación descritos en la Preparación 3.1 en la patente internacional WO 02/094821. Eiemplo 1: Compuesto N° 1 Clorhidrato de 6- (3,4-diclorofenil) -6- [2- [4-hidroxi -4- [3-(trifluorometil) fenil] piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro.
A una disolución de 0,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 7.1 en 20 ml de DCM, se añaden 0,337 g de 4-hidroxi-4-[3-trifluorometil)fenil]piperidina (comercial), después 0,61 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,0085 g de ácido acético y se deja una noche con agitación a TA. Se alcaliniza la mezcla de reacción por adición de una disolución al 10% de Na2CO3, se extrae en DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después por el gradiente de la mezcla DCM/EtOH hasta (98/2 ;v/v). Se recoge el producto obtenido en éter clorhídrico 2 N, se concentra al vacío, se disuelve el residuo en el DCM, se añade del éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,42 g del producto esperado. 2o = + 30° (c = 0,25; MeOH).
EJEMPLO 2: Compuesto N° 3 Clorhidrato de N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(3-fluorofenil)piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro.
(I), HCl : Ar = R NHCOCH3 A una disolución de 0,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 7.1 en 20 ml de DCM, se añaden 0,387 g del compuesto obtenido en la Preparación 8.2, después 0,61 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,0085 g de ácido acético y se deja una noche con agitación a TA. Se alcaliniza la mezcla de reacción por adición de una disolución al 10% de Na2CO3, se extrae en DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después por el gradiente de la mezcla DCM/MeOH hasta (97/3 ; v/v). Se recoge el producto obtenido en éter clorhídrico 2 N, se concentra al vacío, se disuelve el residuo en DCM, se añade éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,57 g del producto esperado. aD20 = + 29,8° (c = 0,5; MeOH). RMN 1H: DMSO-d6: d (ppm) : 1,9: s: 3H; 2,3: mt: 2H; 2,4-3,7: m: 10H; 4,0-4,75: m: 4H; 7,0-7,9: m: 12H; 8,2: s: 1H; 11: se: 1H. Eiemplo 3: Compuesto N° 4 Fumarato de N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(3-fluorofenil)piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro.
(I), C.H.O .: Ar = R3 = -NHCOCH3 Se calienta para hacer hervir a reflujo una disolución de 4,5 g del compuesto n° 3 en forma de base libre, en 72 ml de acetonitrilo, se añaden 0,896 g de ácido fumárico y se prosigue el reflujo durante 30 minutos. Se enfría la mezcla de reacción a TA y se deja 1 hora con agitación a TA. Se filtra con succión el producto cristalizado formado y se seca al vacío. Se obtienen 2,3 g del producto esperado en forma de fumarato, F = 244-245°C. aD20 = + 24,4° (c = 0,25; MeOH).
Eiemplo 4: Compuesto N° 14 Clorhidrato de 6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(3-fluorofenil)-4-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro.
Se deja una noche con agitación a TA, una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 7.1, 0,36 g del compuesto obtenido en la Preparación 8.13, 0,58 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,0085 g de ácido acético en 50 ml de DCM. Se lava la mezcla de reacción por una disolución al 10% de Na2CO3, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después por la mezcla DCM/MeOH (99/1; v/v). Se disuelve el producto obtenido en DCM, se añade éter clorhídrico 2 N, se filtra con succión el precipitado formado y se lava en éter. Se obtienen 0,4 g del producto esperado. aD20 = + 32,4° (c = 0,5; MeOH). RMN 1H: DMSO-d6: d (ppm) : 2,3: mt: 2H; 2,4-3,7: m: 12H; 4,0- 4,75: m: 6H; 7,0-7,9: m: 12H; 11: se: 1H. EJEMPLO 5: Compuesto N° 15 Clorhidrato de 6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(4-fluorofenil)-4-52-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro.
Se deja una noche con agitación a TA, una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 7.1, 0,36 g del compuesto obtenido en la Preparación 8.14, 0,61 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,0085 g de ácido acético en 50 ml de DCM. Se lava la mezcla de reacción por una disolución al 10% de Na2CO3, con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después por la mezcla DCM/MeOH hasta (100/3 ; v/v). Se disuelve el producto obtenido en DCM, se añade éter clorhídrico 2 N, se filtra con succión el precipitado formado y se lava con éter. Se obtienen 0,56 g del producto esperado. aD 250 _ = + 31° (c = 0,5; MeOH). RMN 1H: DMSO-d6: d (ppm) : 2,3: mt: 2H; 2,4-3,7: m: 12H; 4,0-4,75: m: 6H; 7,0-7,9: m: 12H; 11: se: 1H. La TABLA I siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención. En esta tabla: - en la columna "Sel", "-" representa un compuesto en forma de base libre, aunque "HCl" representa un compuesto en forma de clorhidrato y "C4H4O " representa un compuesto en forma de fumarato: Tabla I ,9-2,1: t: 2H; 2,25: s: 3H; 2,3-3,2: m: 8H; 3,3-3,5: t: 2H; 4,13: s: 2H; ,42: dd: 2H; 7,0-7,6: m: 10H; 7,6-7,8: m: 2H; 8,0: se: 1H; 10,2: se: H. RMN 1H del compuesto n° 8 : DMSO-d6: d (ppm) : 1,9: s: 3H; ,1-2,4: m: 2H; 2,5-3,2: m: 8H; 3,3-3,6: m: 2H; 4,1: s: 2H; 4,4: dd: H; 7,2-7,6: m: 10H; 7,7-7,8: 2d : 2H; 8,2: s: 1H; 10,6: se: 1H. RMN 1H del compuesto n° 11 : DMSO-d6: d (ppm) : 1,7-2,2: m: H; 2,2-2,4: t+d : 5H; 2,4-3,2: m: 10H; 3,4-3,6: t: 2H; 4,14: s: 2H; 4,42: dd: 2H; 7,1-7,6: m: 10H; 7,6-7,8: m: 2H; 10,2: se: 1H. RMN 1H del compuesto n° 19 : DMSO-d6: d (ppm) : 1,8-1,9: m: 2H; 2,19: t: 2H; 2,3-3,2: m: 9H; 3,2-3,6: m: 3H; 3,9-4,2: m: 4H; 4,4: dd: 2H; 7,1-7,6: m: 9H; 7,6-7,8: m: 2H; 10,5: se: 1H. Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos. La afinidad de los compuestos por los receptores de las taquicininas NK2 se ha evaluado in vitro midiendo la inhibición de la conexión de la [125l]His-neurocinina A ([125l]His-NKA) de los receptores clonados NK2 humanos expresados por las células CHO (Y. Takeda et al., J. Neurochem., 1.992, 59, 740-745). Los ensayos se han efectuado según Emonds-AIt et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 2.002, 303, 1.171-1.179). Los compuestos según la invención inhiben considerablemente la conexión [125l]His-NKA de los receptores NK2 humanos clonados y expresados en las células CHO con una constante de inhibición Ki comprendida entre 50 nM y 0,05 nM. Así, el compuesto n° 3 posee una constante de inhibición (Ki) igual a 0,16 nM. Los compuestos de la presente invención se han evaluado también in vivo en un modelo de farmacodinámica. En el ratón, la inyección en el cuerpo estriado de un agonista específico del receptor NK2 la [Nle10]NKA(4-10) provoca un comportamiento de rotación que está inhibido de manera dependiente de la dosis por los compuestos según la invención administrados por vía oral. Este ensayo se ha efectuado según Poncelet et al.
(Neurosci. Lett., 1.993, 149, 40-42). En este ensayo, el compuesto n° 3 posee una dosis eficaz 50 (DE50) de 0,023 mg por kg por vía oral.
Estos resultados farmacológicos muestran que los compuestos según la invención, en particular el compuesto n° 3, son los antagonistas de los receptores NK2 en el bloqueo de los efectos farmacológicos provocados por la neurocinina A. Además, estos resultados muestran que los compuestos según la invención pasan bien la barrera hematoencefálica y son activos por vía oral. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de fórmula (I) o de una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a tratar y a prevenir toda la patología central y/o periférica donde esté implicada la neurocinina A por el compuesto intermedio de su receptor NK2. Los compuestos según la invención pueden ser utilizados pues para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos antagonistas de los receptores NK2 de la neurocinina A. Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de este último con un ácido farmacéuticamente aceptable o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica y son especialmente útiles: . como analgésico, en particular en el tratamiento: de dolores traumáticos tales como los dolores posoperatorios; de la neuralgia del plexo braquial; de dolores crónicos tales como los dolores artríticos debido a la osteoartritis, la artritis reumatoide o la artritis psoriática; de dolores neuropáticos tales como la neuralgia posherpética, la neuralgia del trigémino, la neuralgia segmental o intercostal, la fibromialgia, la causalgia, la neuropatía periférica, la neuropatía diabética, las neuropatías inducidas por una quimioterapia, las neuropatías asociadas al SIDA, la neuralgia occipital, la neuralgia de Hunt, la neuralgia glosofaríngea; de los dolores de la ilusión de los miembros amputados; de diversas formas de dolor de cabeza tales como la migraña crónica o aguda, de dolor temporomandibular, de dolor del seno maxilar, de neuralgia facial, de odontalgia; de dolor canceroso; de dolor de origen visceral; de dolor gastrointestinal; de dolor debido a la compresión nerviosa, de dolores debidos a la práctica intensiva de un deporte; de la dismenorrea; de dolor menstrual; de dolor debido a una meningitis, a una aracnoiditis; de dolor musculoesquelético; de dolores en la parte inferior de la espalda debidos a una estenosis espinal, a un disco prolabé, a una ciática; de dolor anginoso; de dolores debidos a una espondiloartritis anquilosante; de dolores asociados a la gota; de dolores asociados a las quemaduras, a la cicatrización, a una dermatitis pruriginosa; de dolor del tálamo; como antiinflamatorio en particular para tratar las inflamaciones en el asma, la gripe, las bronquitis crónicas (en particular la bronquitis crónica obstructiva, COPD de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica inglesa), la tos, las alergias, el broncoespasmo y la artritis reumatoide; las enfermedades inflamatorias del sistema gastrointestinal, por ejemplo, la enfermedad de Crohn, las colitis ulcerosas, las pancreatitis, las gastritis, la inflamación de los intestinos, los trastornos causados por los antiinflamatorios no esteroideos, los efectos inflamatorios y secretorios debidos a las infecciones bacterianas, por ejemplo, debidas a Clostridium difficile; las enfermedades inflamatorias de la piel, por ejemplo, el herpes y el eczema; las enfermedades inflamatorias de la vejiga tales como la cistitis y la incontinencia; las inflamaciones oftálmicas tales como la conjuntivitis, la vitreoretinopatía; las inflamaciones dentales tales como gingivitis y periodontitis; - en el tratamiento de enfermedades alérgicas en particular de la piel como: la urticaria, las dermatitis de contacto, las dermatitis atópicas y las enfermedades respiratorias como las rinitis; - en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en particular de psicosis tales como: la esquizofrenia, la manía y la demencia; de trastornos cognitivos tales como: la enfermedad de Alzheimer, la ansiedad , la demencia asociada al SIDA ; de neuropatías diabéticas; de la depresión; de la enfermedad de Parkinson; de la dependencia de las drogas; del abuso de sustancias; de trastornos de la vigilancia, del sueño, del ritmo circadiano, del humor, de la epilepsia ; del síndrome de Down; de la corea de Huntington; de trastornos somáticos asociados al estrés; de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Pick, la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob; de trastornos asociados al pánico, a la fobia , al estrés; de trastornos obsesivos compulsivos; de tics; de trastornos bipolares; de trastornos esquizoafectivos; de trastornos de la personalidad ; de trastornos asociados a déficit de atención o de hiperactividad ; - en el tratamiento de las modificaciones de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica durante los procesos inflamatorios y autoinmunitarios del sistema nervioso central, por ejemplo durante infecciones asociadas al SI DA; - como miorrelajante y antiespasmódico; - en el tratamiento de las náuseas y vómitos agudos o retardados y anticipados, por ejemplo las náuseas y los vómitos inducidos por las drogas como los agentes utilizados en quimioterapia durante un cáncer; por terapias por rayos durante irradiaciones del tórax o del abdomen en el tratamiento de cáncer, de carcinoidosis; por ingestión de veneno; por toxinas debidas a trastornos metabólicos o infecciosos como las gastritis o producidos durante infección gastrointestinal bacteriana o viral; durante un embarazo; durante problemas vestibulares tales como el mal del viajero, los vértigos, el síndrome de Méniére; durante enfermedades posoperatorias; las náuseas y vómitos inducidos por diálisis, por las prostaglandinas; por obstrucciones gastrointestinales; durante la motilidad gastrointestinal reducida; durante dolores viscerales por infarto de miocardio o peritonitis; durante la migraña; durante el mal de altura; por ingestión de analgésicos opiáceos como la morfina; durante reflujo gastroesofágico; durante indigestión acida o consumo excesivo de alimento o bebida, durante acidez o acidez gástrica, regurgitación, ardor de estómago, por ejemplo episodios, nocturnos o inducidos por una comida y dispepsia; en el tratamiento de enfermedades del sistema gastrointestinal tales como el síndrome del colon irritable, las úlceras gástricas y del duodeno, las úlceras esofágicas, las diarreas, las hipersecreciones, los linfomas, las gastritis, los reflujos gastroesofágicos, la incontinencia fecal, la enfermedad de Hirschsprung; - en el tratamiento de enfermedades de la piel tales como: la psoriasis, los pruritos, los ardores, especialmente quemaduras por el sol; - en el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular tales como: la hipertensión, los aspectos vasculares de la migraña, los edemas, la trombosis, la angina de pecho, los espasmos vasculares, las enfermedades circulatorias debidas a una vasodilatación, la enfermedad de Raynaud, las fibrosis, las enfermedades del colágeno, la ateroesclerosis, la pre-eclampsia; - en el tratamiento de tumores malignos del pulmón en células pequeñas y en células grandes; de tumores malignos del seno; de tumores cerebrales; de adenocarcinomas de la esfera urogenital; en el tratamiento adyuvante para prevenir las metástasis; - las enfermedades de desmielinación tales como la esclerosis en placas o la esclerosis lateral amiotrófica; - en el tratamiento de enfermedades del sistema inmunitario asociadas a la supresión o a la estimulación de funciones de células inmunitarias por ejemplo: la artritis reumatoide, la psoriasis, la enfermedad de Crohn, la diabetes, el lupus, las reacciones de rechazo después de trasplantes; - en el tratamiento de trastornos de la micción en particular: polaquiuria, incontinencia por esfuerzo; incontinencia de urgencia, incontinencia posparto; - en el tratamiento de hipertrofia de la próstata; - en el tratamiento de la reticulosis histiocitaria como en los tejidos linfáticos; - como anorexigénico; - en el tratamiento del enfisema; del síndrome de Reiter; de las hemorroides; - en el tratamiento de trastornos oculares tales como: el glaucoma, la hipertensión ocular, la miosis, el exceso de lágrimas; - en el tratamiento o la prevención de un ataque, de la epilepsia, de traumatismos craneales, de traumatismos de la médula espinal, de lesiones isquémicas cerebrales debidas a un ataque o a una oclusión vascular; - en el tratamiento de trastornos de la frecuencia y del ritmo card íaco, en particular los ocasionados por el dolor o el estrés; - en el tratamiento de pieles sensibles y para prevenir o combatir las irritaciones de la piel o de las mucosas, las películas, los eritemas o los pruritos; - en el tratamiento de trastornos neurológicos de la piel tales como: liqúenes, prurigos, dermatitis pruriginosa, pruritos severos de origen neurógeno; - en el tratamiento de úlceras y de todas las enfermedades causadas por Helicobacter Pylori o una bacteria ureasa positiva gramnegativa; - en el tratamiento de enfermedades causadas por la angiogénesis o cuya angiogénesis es un síntoma; - en el tratamiento de las algias oculares y/o palbebrales y/o disestesias oculares o palbebrales; - como antitranspirante; Según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son todos particularmente útiles para el tratamiento del síndrome del colon irritable (I BS); de la fibromialgia; del dolor neuropático; del síndrome de fatiga crónica; de la migraña; del dolor facial atípico; de la enfermedad de Crohn ; de colitis ulcerosas; del estreñimiento; de diarreas; de reflujo gastroesofágico; de gastritis; de pancreatitis; de la depresión mayor; de la ansiedad tal como la ansiedad generalizada, la ansiedad social, fóbica y el pánico; de trastornos obsesivo compulsivos; de tics; de la manía; de trastornos bipolares; de la esquizofrenia; de trastornos esquizoafectivos; de trastornos de la personalidad ; de trastornos psicóticos; de trastornos asociados a los déficit de atención o de hiperactividad; de trastornos debidos a la utilización de sustancias adictivas; de la hipertrofia de la próstata.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención . Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la materia. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica , local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de la fórmula (I) anterior o su sal, solvato o hidrato eventual, se puede administrar bajo la forma unitaria de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral tales como: los comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los granulos y las disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración : sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica , pueden utilizarse los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. A modo de ejemplo , una forma unitaria de administración de un compuesto seg ún la invención bajo la forma de comprimido puede comprender los sig uientes componentes : Compuesto seg ún la invención 50,0 mg Manitol 223, 75 mg Croscarmelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 1 5,0 mg H idroxipropil-metilcelu losa 2 ,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Por vía oral, la dosis de principio activo administrada al d ía puede alcanzar de 0,01 a 1 00 mg/kg , en una o varias tomas , preferentemente de 0,02 a 50 mg/kg . Puede haber casos particu la res en los que sean apropiadas dosis más altas o más bajas; dichas dosis no están fuera del alcance de la invención . Seg ún la práctica habitual , la dosificación apropiada para cada paciente está determinada por el médico según el modo de administración , el peso y la respuesta de dicho paciente. La presente invención , seg ún otro de sus aspectos, se refiere también a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente, q ue comprende la administración a u n paciente de una dosis eficaz de un compuesto según la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto que responde a la fórmula (I): en la que: - Ar representa un fenilo mono- o disustituido por un átomo de halógeno; - Ri representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C ), un alcoxi (C1-C4); - R2 representa: . un piridilo; . un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C ), un alcoxi <c?-c ), un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi; . un bencilo no sustituido o sustituido sobre el fenilo una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C?-C4), un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi; - R2 puede representar además : . un radical heterocíclico seleccionado entre: la azetidina, la pirrolidina, la piperidina, la morfolina, la tiomorfolina o la perhidroazepina cuando R3 representa un ciano o un grupo CONRnR12; - R3 representa un grupo seleccionado entre: (1) un átomo de hidrógeno; (2) alquilo (d-C4); (3) [alquil (C1-C4)]carbonilo; (4) ciano; (5) -(CH2)q-OH; (6) -(CH2)q-O-alquilo (CrC4); (7) -(CH2)q-O-CO-R4; (8) -(CH2)q-O-CO-NH-alquilo (C1-C4); (9) -NR5R6; (10) -(CH2)q-NR7COR8; (11) -(CH2)q-NR7COOR9; (12) -(CH2)q-NR7SO2R10; (13) -(CH2)q-NR7CONR11R12; (14) -CH2NR13R? ; (15) -CH2-CH2NR13R14; (16) -COOH ; (17) -COO-alquilo (C^C); (18) -CONRnR12; (19) -CH2-COOH ; (20) -CH2-COO-alquilo (C1-C4); (21) -CH2-CONRnR12; (22) -O-CH2CH2OR15; (23) -NR7COCOR16; (24) -CONR7-NR17R18; - q es O, 1 ó 2 ; - R4 representa un alquilo (C1-C ), un cicloalquilo (C3-C7) no sustituido o sustituido por uno o varios metilos; un fenilo; un piridilo;
  2. - R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C ); R6 puede representar además un [cicloalquil (C3-C7)]metilo, un bencilo o un fenilo o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo seleccionado entre: la azetidina, la pirrolidina, la piperidina, la morfolina, la tiomorfolina, la perhidroazepina o la piperazina no sustituida o sustituida en posición 4 por un alquilo (C?-C4); - R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (d-C4); - R8 representa un átomo de hidrógeno; un alquilo (C1-C ); un vinilo; un fenilo; un bencilo; un piridilo; un cicloalquilo (C3-C7) no sustituido o sustituido por uno o varios metilos; un furilo; un tienilo; un pirrolilo; un imidazolilo; - o R7 y R8 representan juntos un grupo -(CH2)P- ; - p es 3 ó 4 ; - R9 representa un alquilo (C!-C4) o un fenilo; - o R7 y R9 representan juntos un grupo -(CH2)n- ; - n es 2 ó 3; - R 0 representa un alquilo (CT-C,»); un amino libre o sustituido por uno o dos alquilos (C?-C4); un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C?-C ), un trifluorometilo, un hidroxi, un alcoxi (C1-C4), un carboxi, un [alcoxi un [alquil (Ci-C )]carboniloxi, un ciano, un nitro, un amino libre o sustituido por uno o dos alquilos (C1-C4), siendo dichos sustituyentes idénticos o diferentes; - Rn y R12 representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C1-C4); R12 puede representar además un cicloalquilo (C3-C7), un [cicloalquil (C3-C7)]metilo, un hidroxi, un alcoxi (C1-C ); un bencilo o un fenilo o Rn y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo seleccionado entre: la azetidina, la pirrolidina, la piperidina, la morfolina, la tiomorfolina o la perhidroazepina; - o R7 y R12 representan juntos un grupo -(CH2)m- ; - m es 2 ó 3; - R13 y R1 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); R?4 puede representar además un [cicloalquil (C3-C7)]metilo o un bencilo; - R15 representa un átomo de hidrógeno; un alquilo (C1-C ); un formilo; un [alquil (C?-C )]-carbonilo; - R16 representa un alcoxi (C1-C4);
  3. - R17 y R18 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C?-C4); - o bien R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo seleccionado entre: la pirrolidina, la piperidina o la morfolina; - R19 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (d-C,,); - R20 y R2? representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); R21 puede representar además un formilo o un [alquil (d-C^jcarbonilo; en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. 2 Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que: - Ar representa un fenilo disustituido por un átomo de halógeno; - R! representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por un átomo de halógeno; - R2 representa: . un piridilo; . un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C ), un alcoxi (C?-C ), un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi; R2 puede representar además un radical heterocíclico seleccionado entre: la azetidina, la pirrolidina, la piperidina, la morfolina, la tiomorfolina o la perhidroazetidina cuando R3 representa un grupo -CONR^R^ ; - R3 representa un grupo seleccionado entre : (5) -(CH2)q-OH en el que q es 0 ; (10) -(CH2)q-NR7COR8 en el que q es 0 ; (11) -(CH2)q-NR7COOR9 en el que q es 0 ; (18) -CONRnR12; - R7, R8, R9, Rn y R12 son tal como se define para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1; en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que: - Ar representa un 3,4-diclorofenilo o un 3,4-difluorofenilo; - Ri representa: un fenilo, un 4-clorofenilo, un 4-fluorofenilo, un 3,4-difluorofenilo; - R2 representa: . un piridin-2-ilo ; . un fenilo, un 4-clorofenilo, un 3-fluorofenilo, un 4-fluorofenilo, un 3,4-difluorofenilo, un 3-metilfenilo, un 3,4-dimetilfenilo, un 4-metoxifenilo, un 3-(trifluorometil)fenilo, un 4-(trifluorometil)fenilo, un 4-(trifluorometoxi)fenilo; . R2 puede representar además un piperidin-1 -ilo cuando R3 represente un grupo -CONH2o un grupo -CON(CH3)2; - R3 representa un grupo seleccionado entre : un hidroxi ;
  4. -
  5. . -CONH2 ; -CO-N rx O ; -CON(CH3)2 ; \ / en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. 4. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I), seleccionado entre: - 6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; - N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-fenilpiperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; - N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(3-fluorofenil)piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; - N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; - N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(4-metilfenil)piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro;
  6. - N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(4-metoxifenil)piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; - N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; - 6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(3-fluorofenil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; - 6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(3,4-difluorofenil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; - 6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(4-metilfenil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; - 1'-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4'-(4-metilfenil)-1-4'-bipiperidin-2-ona, isómero dextrógiro; - 6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(3-metilfenil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; - 6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(3-fluorofenil)-4-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; - 6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(4-fluorofenil)-4-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; - 6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(3,4-dimetilfenil)-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; - 3-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4- fenilpiperidin-4-il]-1 ,3-oxazinan-2-ona, isómero dextrógiro; - 3-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(4-fluorofenil)piperidin-4-il]-1 ,3-oxazinan-2-ona, isómero dextrógiro; - 3-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-4-il]-1 ,3-oxazinan-2-ona, isómero dextrógiro; - 6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)-4-fenilpiperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; - 1'-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-1,4'-bipiperidin-4'-carboxamida, isómero dextrógiro; - 6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(3,4-difluorofenil)-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)piperidin-1-il]etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; - N-[1-[2-[2-(3,4-difluorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-fenilpiperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; - N-[1-[2-[2-(3,4-difluorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; - l'-^-^- ^-difluorofeni -S-oxo^-fenilmorfolin^-ipetilJ-l^'-bipiperidin-4'-carboxamida, isómero dextrógiro; - N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; - 6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-(4-hidroxi-4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]-4-fenilmorfolin-3-ona, isómero dextrógiro; - N-[1-[2-[4-(4-clorofenil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-morfolin-2-il]etil]-4-fenilpiperidin-4-il]acetamida; - 4-(4-clorofenil)-6-[2-[4-(4-clorofenil)-4-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)piperidin-1-il]etil]-6-(3,4-diclorofenil)morfolin-3-ona; - 1'-[2-[4-(4-clorofenil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-morfolin-2-il]etil]-N,N-dimetil-1 ,4'-bipiperidin-4'-carboxamida; - N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-oxo-morfolin-2-il]etil]-4-fenilpiperidin-4-il]acetamida; - N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-oxo-morfolin-2-il]etil]-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-4-il]acetamida; - 1'-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-oxo-morfolin-2-il]etil]-N,N-dimetil-1 ,4'-bipiperidin-4'-carboxamida; - N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4-difluorofenil)-5-oxo-morfolin-2-il]etil]-4-fenilpiperidin-4-il]acetamida; en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. 5. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I) que es: - N-[1-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4-fenilmorfolin-2-il]etil]-4-(3-fluorofenil) piperidin-4-il]acetamida, isómero dextrógiro; en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. 6. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que: se hace reaccionar un compuesto de fórmula: en la que Ar y Ri son tal como se define para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula: en la que R2 y R3 son tal como se define para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 , en presencia de un ácido, en un disolvente, después se reduce la sal de ¡minio formada intermedia en un medio de un agente reductor.
  7. 7. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que: se hace reaccionar un compuesto de fórmula: en la que Ar y Ri son tal como se define para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 e Y representa un grupo: metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo, con un compuesto de fórmula: en la que R2 y R3 son tal como se define para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1.
  8. 8. Compuesto de fórmula: en la que: - Ar representa un fenilo mono- o disustituido por un átomo de halógeno; - RT representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C?-C ), un alcoxi (C1-C4).
  9. 9. Compuesto de fórmula: en la que: - Y representa un grupo: metilo, fenilo, tolilo, trifluorometilo; - Ar representa un fenilo mono- o disustituido por un átomo de halógeno; - Ri representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (d-C,,).
  10. 10. Compuesto de fórmula: en la que: - Ar representa un fenilo mono- o disustituido por un átomo de halógeno; - Ri representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (d-C.,), un alcoxi (C1-C );
  11. 11. Compuesto de fórmula: en la que: - Pgi representa un radical tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo o [alquil (C1-C4)]carbonilo; - Ar representa un fenilo mono- o disustituido por un átomo de halógeno; - RT representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C?-C );
  12. 12. Compuesto de fórmula: en la que: - Hal representa un átomo de cloro o de bromo; - Pgi representa un radical tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo o [alquil (C1-C )]carbonilo; - Ar representa un fenilo mono- o disustituido por un átomo de halógeno; - RT representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C?-C4), un alcoxi (C?-C4).
  13. 13. Compuesto de fórmula: en la que: - Pgi representa un radical tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo o [alquil (C1-C4)]carbonilo; - Ar representa un fenilo mono- o disustituido por un átomo de halógeno; - Ri representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C?-C4), un alcoxi (C1-C4).
  14. 14. Compuesto de fórmula: en la que: - R2 representa: . un piridilo; . un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C?-C4), un alcoxi (C1-C ), un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi; . un bencilo no sustituido o sustituido en el fenilo una o dos veces por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C1-C4), un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi; - R3 representa un grupo: (11) -(CH2)q-NR7COOR9; - q es 0, 1 ó 2 ; - R7 y R9 representan juntos un grupo -(CH2)n-; - n es 2 ó 3; en el estado de base o de sal de adición de un ácido.
  15. 15. Medicamento, caracterizado por que contiene un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de reivindicaciones 1 a 5 o una sal de adición de este compuesto en un ácido farmacéuticamente aceptable o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
  16. 16. Composición farmacéutica, caracterizada por que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención del síndrome del colon irritable (I BS); de la fibromialgia; del dolor neuropático; del síndrome de fatiga crónica; de la migraña; del dolor facial atípico; de la enfermedad de Crohn; de las colitis ulcerosas; del estreñimiento; de las diarreas; del reflujo gastroesofágico; de las gastritis; de las pancreatitis; de la depresión mayor; de la ansiedad tal como la ansiedad generalizada, la ansiedad social, fóbica y el pánico; de los trastornos obsesivo compulsivos; de los tics; de la manía; de los trastornos bipolares; de la esquizofrenia; de los trastornos esquizoafectivos; de los trastornos de la personalidad ; de los trastornos psicóticos; de los trastornos asociados a los déficits de atención o de hiperactividad; de los trastornos debidos a la utilización de sustancias adictivas; de la hipertrofia de la próstata.
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