KR20070034066A - 4-아릴모르폴린-3-온 유도체, 그의 제법 및 치료적 용도 - Google Patents
4-아릴모르폴린-3-온 유도체, 그의 제법 및 치료적 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070034066A KR20070034066A KR1020077001501A KR20077001501A KR20070034066A KR 20070034066 A KR20070034066 A KR 20070034066A KR 1020077001501 A KR1020077001501 A KR 1020077001501A KR 20077001501 A KR20077001501 A KR 20077001501A KR 20070034066 A KR20070034066 A KR 20070034066A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- compound
- dichlorophenyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 0 C[C@@](*=C)C(NC(C)=C)=*C Chemical compound C[C@@](*=C)C(NC(C)=C)=*C 0.000 description 6
- CLFBNXUBCTWRRP-UHFFFAOYSA-N C[NH+](C1=CC=CCC1)[O-] Chemical compound C[NH+](C1=CC=CCC1)[O-] CLFBNXUBCTWRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1OC Chemical compound Cc(cc1)ccc1OC CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYUIWKFIFOJVKW-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1Cl)ccc1Cl Chemical compound Cc(cc1Cl)ccc1Cl WYUIWKFIFOJVKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRGLKZMKWPMOH-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1N)ccc1N Chemical compound Cc(cc1N)ccc1N DGRGLKZMKWPMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VATYWCRQDJIRAI-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc(C=O)cc1 Chemical compound Nc1ccc(C=O)cc1 VATYWCRQDJIRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
- Ar은 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;
- R1은 치환되지 않거나 치환된 페닐을 나타내고;
- R2는
ㆍ 피리딜;
ㆍ 치환되지 않거나 치환된 페닐;
ㆍ 치환되지 않거나, 페닐 상에서 치환된 벤질
을 나타내고;
- R2는 또한 헤테로시클릭 라디칼을 나타낼 수 있고;
- R3은 상이한 값은 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 유도체의 제조 방법 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다.
4-아릴모르폴린-3-온, 뉴로키닌 A, 타키키닌 수용체.
Description
본 발명은 신규 4-아릴모르폴린-3-온 유도체, 그의 제법 및 치료적 적용에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 뉴로키닌 A 수용체인 NK2에 대한 높은 친화도를 나타낸다.
뉴로키닌 A (NKA)는 타키키닌 (tachykinin) 또는 뉴로키닌으로 공지된 뉴로펩티드 군의 일부이며, 여기에는 물질 P (SP) 및 뉴로키닌 B (NKB)가 포함된다. 뉴로키닌 A 및 다른 타키키닌의 생물학적 효과는 NK1, NK2 및 NK3으로 공지된 단백질-G-커플링된 막횡단 7-도메인 수용체 부류의 특정 수용체에 의해 매개된다. 타키키닌 수용체 NK2는 뉴로키닌 A에 결합하고, 수용체 NK1 및 NK3은 각각 물질 P 및 뉴로키닌 B에 결합한다 (문헌 [Pennefather J.N. et al., Life Sci., 2004, 74, 1445-1463]). 타키키닌 수용체 NK2는 뉴로키닌 A에 의해 생성된 넓은 범위의 다양한 효과를 매개하는 말초신경계, 특히 이에 제한되지는 않지만 호흡기계 (기관지수축, 기침, 염증, 기관지 과반응성 등) (문헌 [Joos G.F., Handb. Exp. Pharm., 2004, 164, 491-510]; [Advenier C. et al., Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906]), 위장관계 (염증, 감염, 운동성, 통증 등) (문헌 [Holzer P. Handb. Exp. Pharm., 2004, 164, 511-55]) 및 비뇨기계 (방광 과반응성, 염증, 감염 등) (문헌 [Kiss S. et al., Neurosci. Lett., 2001, 313, 57-60]; [Warner F.J. et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, 438, 171-177])에서 매우 광범위하게 발현된다. 타키키닌 수용체 NK2는 뉴로키닌 A의 중추적 효과를 매개하는 뇌 (문헌 [Hagan R.M. et al., Regul. Pept., 1993, 46, 9-19]; [Steinberg R., et al., Eur. J. Neurosci., 1998, 10, 2337-2345]; [Bensaid M., et al., Neurosci. Lett., 2001, 303, 25-28]; [Saffroy M. et al., J. Neurochem., 2001, 79, 985-996; Saffroy M. et al., Neuroscience, 2003, 116, 761-773]) 및 척주 (문헌 [Yashpal K. et al., Brain Res., 1990, 506, 59 266])에서도 발현된다.
예로써, 타키키닌 수용체 NK2를 길항제로 차단하는 것은 주요 우울증의 치료 (문헌 [Emonds-Alt, Handb Exp. Pharm., 2004, 219-244]) 및 기능성 및 통증성 위장 장애 (예컨대, 과민성 대장 증후군 (IBS))의 치료 (문헌 [Emonds-Alt, Handb Exp. Pharm., 2004, 219-244]; [Lecci A. et al., Br. J. Pharmacol., 2004, 141, 1249-1263])도 될 수 있음을 다수의 실험 데이터는 제시한다.
다수의 특허 또는 특허 출원에는 타키키닌 수용체에 대해 활성이 있는 화합물이 기재되어 있다. 이와 관련하여, 국제 특허 출원 제WO 96/23787호는 화학식 (A)의 화합물에 관한 것이다.
(식 중, 특히
- A는 2가 라디칼인 -O-CH2-CO-를 나타낼 수 있고;
- Am, m, Ar1 및 T는 상이한 값을 가짐).
화합물 (A)는 일반적으로 타키키닌 수용체 NK1, NK2 또는 NK3에 대해 친화도를 나타낸다.
특허 출원 제EP-A-0 776 893호는 화학식 (B)의 화합물에 관한 것이다.
(식 중, 특히
- D-E는 2가 라디칼인 -O-CH2-CH2-를 나타낼 수 있고;
- L, G, E, A, B, Ra 및 Rb는 상이한 값을 가짐).
화합물 (B)는 타키키닌 수용체 NK1 및 NK2 둘 다의 길항제이다.
특허 출원 제WO 00/34274호는 물질 P 수용체인 NK1 및 뉴로키닌 A 수용체인 NK2 둘 다의 길항제인 시클로헥실피페리딘 유도체에 관한 것이다.
특허 출원 제WO 02/094821호는 인간 타키키닌 수용체 NK2 및 NK3 둘 다의 길항제인 모르폴린 유도체에 관한 것이다.
본 발명에서는 인간 뉴로키닌 A 수용체 NK2에 대해 매우 강력한 친화도를 나타내고, 상기 수용체들의 길항제인 신규한 화합물을 발견하였다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 경구 투여되어 혈액-뇌 장벽을 통과하는 경우, 우수한 생체이용률을 나타낸다.
본 발명의 한 주제는 화학식 (I)의 화합물이다.
식 중,
- Ar은 할로겐 원자로 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;
- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타내고;
- R2는
ㆍ 피리딜;
ㆍ 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐;
ㆍ 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 페닐 상에서 1회 또는 2회 치환된 벤질
을 나타내고;
- R2는
ㆍ R3이 시아노 또는 -CONR11R12기를 나타내는 경우, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제핀으로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 나타낼 수도 있고;
- R3은
(1) 수소 원자;
(2) (C1-C4)알킬;
(3) (C1-C4)알킬카르보닐;
(4) 시아노;
(5) -(CH2)q-OH;
(6) -(CH2)q-O-(C1-C4)알킬;
(7) -(CH2)q-O-CO-R4;
(8) -(CH2)q-O-CO-NH-(C1-C4)알킬;
(9) -NR5R6;
(10) -(CH2)q-NR7COR8;
(11) -(CH2)q-NR7COOR9;
(12) -(CH2)q-NR7SO2R10;
(13) -(CH2)q-NR7CONR11R12;
(14) -CH2NR13R14;
(15) -CH2-CH2NR13R14;
(16) -COOH;
(17) -COO-(C1-C4)알킬;
(18) -CONR11R12;
(19) -CH2-COOH;
(20) -CH2-COO-(C1-C4)알킬;
(21) -CH2-CONR11R12;
(22) -O-CH2CH2OR15;
(23) -NR7COCOR16;
(24) -CONR7-NR17R18;
(25) 
;
(26) 
로부터 선택되는 기를 나타내고;
- q는 0, 1 또는 2이고;
- R4는 (C1-C4)알킬; 치환되지 않거나, 1개 이상의 메틸로 치환된 (C3-C7)시클로알킬; 페닐; 피리딜을 나타내고;
- R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R6은 (C3-C7)시클로알킬메틸, 벤질 또는 페닐을 나타낼 수도 있거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 4 위치에서 (C1-C4)알킬로 치환된, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 퍼히드로아제핀 또는 피페라진으로부터 선택되는 헤테로사이클을 구성하고;
- R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- R8은 수소 원자; (C1-C4)알킬; 비닐; 페닐; 벤질; 피리딜; 치환되지 않거 나, 1개 이상의 메틸로 치환된 (C3-C7)시클로알킬; 푸릴; 티에닐; 피롤릴; 이미다졸릴을 나타내거나;
- 또는 R7 및 R8은 함께 -(CH2)p-기를 나타내고;
- p는 3 또는 4이고;
- R9는 (C1-C4)알킬 또는 페닐을 나타내거나;
- 또는 R7 및 R9는 함께 -(CH2)n-기를 나타내고;
- n은 2 또는 3이고;
- R10은 (C1-C4)알킬; 유리되거나 1개 또는 2개의 (C1-C4)알킬로 치환된 아미노; 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 카르복실, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬카르보닐옥시, 시아노, 니트로, 유리되거나 1개 또는 2개의 (C1-C4)알킬로 치환된 아미노로부터 선택된 치환기로 1회 이상 치환된 페닐을 나타내고 (상기 치환기는 동일하거나 상이함);
- R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R12는 또한 (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬메틸, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 벤질 또는 페닐을 나타낼 수 있거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제핀으로부터 선택되는 헤테로사이클을 구성하거나;
- 또는 R7 및 R12는 함께 -(CH2)m-기를 나타내고;
- m은 2 또는 3이고;
- R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R14는 (C3-C7)시클로알킬메틸 또는 벤질을 나타낼 수도 있고;
- R15는 수소 원자; (C1-C4)알킬; 포르밀; (C1-C4)알킬카르보닐을 나타내고;
- R16은 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
- R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- 또는 별도로 R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택되는 헤테로사이클을 구성하고;
- R19는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R21은 포르밀 또는 (C1-C4)알킬카르보닐을 나타낼 수도 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물도 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 염기 또는 산-부가염의 형태로 존재할 수 있다. 그 러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이들 염은 제약상 허용되는 산으로 편리하게 제조되지만, 화학식 (I)의 화합물을 정제하거나 단리하는 데 유용한 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 회합 또는 결합된 형태로도 존재할 수 있다. 그러한 수화물 및 용매화물도 본 발명의 일부를 형성한다.
용어 "할로겐 원자"는 브롬, 염소, 불소 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 "(C1-C4)알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 라디칼이 있다.
용어 "(C1-C4)알콕시"는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 라디칼이 있다.
용어 "(C3-C7)시클로알킬"은 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬기를 의미하며, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기가 있다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 화합물의 제1군은 염기 또는 산-부가염 형태 뿐만 아니라, 수화물 또는 용매화물 형태의 하기와 같은 화합물로 구성된다:
- Ar은 할로겐 원자로 이치환된 페닐을 나타내고/내거나;
- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타내고/내거나;
- R2는
ㆍ 피리딜;
ㆍ 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐;
ㆍ R3이 -CONR11R12기를 나타내는 경우, R2는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제티딘으로부터 선택되는 헤테로시클릭 라디칼을 나타낼 수도 있고/있거나;
- R3은
(5) -(CH2)q-OH (여기서, q는 0임);
(10) -(CH2)q-NR7COR8 (여기서, q는 0임);
(11) -(CH2)q-NR7COOR9 (여기서, q는 0임);
(18) -CON11R12
로부터 선택되는 기를 나타내고;
- R7, R8, R9, R11 및 R12는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
후자 군의 화합물은 염기 또는 산-부가염 형태 뿐만 아니라, 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물로 구성될 수 있다:
- Ar은 할로겐 원자로 이치환된 페닐을 나타내고;
- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타내고;
- R2는
ㆍ 피리딜;
ㆍ 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐;
ㆍ R3이 -CONR11R12기를 나타내는 경우, R2는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제티딘으로부터 선택되는 헤테로시클릭 라디칼을 나타낼 수도 있고;
- R3은
(5) -(CH2)q-OH (여기서, q는 0임);
(10) -(CH2)q-NR7COR8 (여기서, q는 0임);
(11) -(CH2)q-NR7COOR9 (여기서, q는 0임);
(18) -CONR11R12
로부터 선택되는 기를 나타내고;
- R7, R8, R9, R11 및 R12는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
후자 화합물은 염기 또는 산-부가염 형태 뿐만 아니라, 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물로 구성될 수 있다:
- Ar은 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐을 나타내고;
- R1은 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐을 나타내고;
- R2는
ㆍ 2-피리딜;
ㆍ 페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 또는 4-(트리플루오로메톡시)페닐;
ㆍ R3이 -CONH2기 또는 -CON(CH3)2기를 나타내는 경우, R2는 1-피페리딜을 나타낼 수도 있고;
- R3은
ㆍ 히드록실;
로부터 선택되는 기를 나타낸다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물은 특히 염기 또는 산-부가염 형태 뿐만 아니라, 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화합물로 구성될 수 있다:
-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딜]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;
-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-페닐-4-피페리딜]-아세트아미드, 우회전성 이성질체;
-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(3-플루오로페닐)-4-피페리딜]아세트아미드, 우회전성 이성질체;
-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(3,4-디플루오로페닐)-4-피페리딜]아세트아미드, 우회전성 이성질체;
-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(4-메틸페닐)-4-피페리딜]아세트아미드, 우회전성 이성질체;
-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(4-메 톡시페닐)-4-피페리딜]아세트아미드, 우회전성 이성질체;
-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-4-피페리딜]아세트아미드, 우회전성 이성질체;
-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(3-플루오로-페닐)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-피페리딜]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;
-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-피페리딜]-에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;
-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(4-메틸-페닐)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-피페리딜]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;
-1'-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4'-(4-메틸페닐)-1,4'-비피페리딘-2-온, 우회전성 이성질체;
-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(3-메틸-페닐)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-피페리딜]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;
-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(3-플루오로-페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-피페리딜]-에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;
-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(4-플루오로-페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-피페리딜]-에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;
-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(3,4-디메틸-페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-피페리딜]-에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;
-3-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-페닐- 4-피페리딜]-1,3-옥사지난-2-온, 우회전성 이성질체;
-3-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜]-1,3-옥사지난-2-온, 우회전성 이성질체;
-3-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(3,4-디플루오로페닐)-4-피페리딜]-1,3-옥사지난-2-온, 우회전성 이성질체;
-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-페닐-1-피페리딜]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;
-1'-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-1,4'-비피페리딘-4'-카르복스아미드, 우회전성 이성질체;
-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-피페리딜]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;
-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-페닐-4-피페리딜]-아세트아미드, 우회전성 이성질체;
-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-4-피페리딜]아세트아미드, 우회전성 이성질체;
-1'-[2-[2-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-1,4'-비피페리딘-4'-카르복스아미드, 우회전성 이성질체;
-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-4-피페리딜]아세트아미드, 우회전성 이성질체;
-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-(4-히드록시-4-피리딘-2-일-1-피페리딜)에틸]- 4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;
-N-[1-[2-[4-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸]-4-페닐-4-피페리딜]아세트아미드;
-4-(4-클로로페닐)-6-[2-[4-(4-클로로페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-피페리딜]에틸]-6-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-3-온;
-1'-[2-[4-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸]-N,N-디메틸-1,4'-비피페리딘-4'-카르복스아미드;
-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸]-4-페닐-4-피페리딜]아세트아미드;
-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸]-4-(3,4-디플루오로페닐)-4-피페리딜]아세트아미드;
-1'-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸]-N,N-디메틸-1,4'-비피페리딘-4'-카르복스아미드;
-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸]-4-페닐-4-피페리딜]아세트아미드.
염기 또는 산-부가염 형태 뿐만 아니라, 수화물 또는 용매화물 형태의 -N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(3-플루오로페닐)-4-피페리딜]아세트아미드 (우회전성 이성질체)가 바람직하다.
하기 명세서에서, 용어 "보호기 Pg"는 첫째로, 예컨대 히드록실 또는 아민과 같은 반응성 관능기를 합성 동안 보호되도록 하고, 두 번째로 손상되지 않은 반응 성 관능기를 합성 말기에 재생되도록 하는 기를 의미한다. 보호기의 예, 및 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991]에 제시되어 있다.
하기 명세서에서, 용어 "이탈기"는 불균일 결합을 분할함으로써 전자 쌍을 잃어버리면서 분자로부터 용이하게 절단될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 이러한 기는 예를 들어 치환 반응 동안 다른 기로 용이하게 대체될 수 있다. 그러한 이탈기로는, 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실기 (예컨대, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등)가 있다. 이탈기의 예 및 그의 제법에 대한 참조는 문헌 ["Advanced in Organic Chemistry", J. March, 3rd edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316]에 제시되어 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 산의 존재 하에 용매 중에서 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시킨 후, 형성된 중간체인 이미늄 염을 환원제를 사용하여 환원시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
(식 중, Ar 및 R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
(식 중, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
화학식 (I)의 화합물은 그의 산-부가염으로 임의로 전환된다.
반응은 산 (예컨대, 아세트산)의 존재 하에 용매 (예컨대, 메탄올 또는 디클로로메탄) 중에서 실온 내지 용매의 환류 지점의 온도에서 수행되며, 예를 들어 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 화학적으로 환원되거나, 또는 수소 및 촉매 (예컨대, 차콜 상 팔라듐 또는 라니 니켈 (등록상표; Raney nickel))을 사용하여 촉매적으로 환원되는 중간체인 이민을 동일계에서 형성한다.
방법의 한 변형에 따르면, 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시킨다.
(식 중, Ar 및 R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 메틸, 페닐, 톨릴 또는 트리플루오로메틸기를 나타냄)
<화학식 III>
(식 중, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
임의로, 화학식 (I)의 화합물은 그의 산-부가염으로 전환된다.
반응은 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 2-프로판올) 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에 수행된다. 염기가 사용되는 경우, 이는 유기 염기 (예컨대, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린)으로부터 선택되거나, 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염 (예컨대, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨)으로부터 선택된다. 염기의 부재 하에서, 반응은 과량의 화학식 (III)의 화합물을 사용하고, 알칼리 금속 요오드화물 (예컨대, 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨)의 존재 하에 수행된다. 반응은 실온 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
이와 같이 수득한 화학식 (I)의 화합물은 후속적으로 반응 매질로부터 분리되고, 표준 방법 (예를 들어, 결정화 또는 크로마토그래피)에 따라 정제될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물의 산화에 의해 제조된다.
(식 중, Ar 및 R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
산화 반응은, 예를 들어 옥살릴 클로라이드, 디메틸 술폭시드 및 트리에틸아민을 사용하여 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중에서 -78℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다.
화학식 (V)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물의 탈보호에 의해 제조된다.
(식 중, Ar 및 R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Pg1은 표준 O-보호기 (예를 들어, 2-테트라히드로피라닐, 벤조일 또는 (C1-C4)알킬카르보닐)를 나타냄).
탈보호는 당업자에게 익히 공지된 표준 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, Pg1이 2-테트라히드로피라닐기를 나타내는 경우, 탈보호는 용매 (예컨대, 에테르, 메탄올 또는 이들 용매의 혼합물) 중에 염산을 사용하거나, 용매 (예컨대, 메탄올) 중에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 사용하거나, 또는 별법으로 용매 (예컨대, 메탄올) 중에 앰버리스트 (등록상표; Amberlyst) 수지를 사용하여 산 가수분해에 의해 수행된다. 반응은 실온 내지 용매의 환류 지점의 온도에서 수행된다. Pg1이 벤조일기 또는 (C1-C4)알킬카르보닐기를 나타내는 경우, 탈보호는 용매 (예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산 또는 이들 용매의 혼합물) 중에 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물 (예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬)을 사용하여, 0℃ 내지 용매의 환류 지점의 온도에서 알칼리 매질 중에 가수분해에 의해 수행된다.
화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물의 고리화에 의해 제조된다.
(식 중, Ar 및 R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Pg1은 화학식 (VI)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타냄).
고리화 반응은 염기 (예컨대, 칼륨 tert-부톡시드)의 존재 하에 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란) 중에서 -60℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다.
화학식 (VII)의 화합물은 염기 (예컨대, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘)의 존재 하에 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 Hal'-CO-CH2-Hal의 화합물 (식 중, Hal 및 Hal'는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타냄)과 반응시킴으로써 제조된다.
(식 중, Ar 및 R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Pg1은 화학식 (VI)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
반응은 용매 (예컨대, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드) 중에서 -70℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다.
화학식 (VIII)의 화합물은 구리(II) 디피발로에이트의 존재 하에 문헌 [Tetrahedron, 1997, 53 (12), 4137-4144]; [Tetrahedron Letters, 1996, 37 (19), 3295-3298; Tetrahedron, 1998, 54, 4313-4318]에 기술된 아민 아릴화 방법에 따라 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
(식 중, Ar은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Pg1은 화학식 (VI)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
(식 중, R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
화학식 (IX)의 화합물은 공지되어 있고, 제WO 96/23787호 또는 제WO 00/58292호에 기술된 방법에 따라 제조된다.
화학식 (X)의 화합물은 문헌 [Synthetic Communications, 1996, 26 (24), 4569-4575] 또는 아릴화 반응에 대해 상기 인용된 참조문헌에 기술된 바와 같은 공지된 방법에 따라 화학식 (XI)의 트리아릴비스무탄으로부터 제조된다.
(식 중, R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
화학식 (XI)의 화합물은 시판되거나, 또는 문헌 [Synthetic Communications, 1996, 26 (24), 4569-4575]에 기술된 방법에 따라 제조된다.
화학식 (III)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 제EP-0 428 434호, 제EP-0 512 901호, 제EP-0 515 240호, 제WO 96/23787호, 제WO 02/094821호 및 제WO 03/104225호에 기술된 바와 같은 공지된 방법에 따라 제조된다.
화학식 (III)의 화합물은 일반적으로 피페리딘의 질소 원자 상에 보호된 형 태로 제조되고, 탈보호 단계 이후에 원하는 화학식 (III)의 화합물이 수득된다.
구체적으로, 화학식 (III)의 화합물 (식 중, R3은 -(CH2)q-NR7COR8기를 나타내고, 여기서 R7 및 R8은 함께 -(CH2)p-기를 나타냄)은 하기 반응식 I에 따라 제조된다.
(식 중, Pg2는 N-보호기 (예컨대, 벤질, 벤질옥시카르보닐 또는 tert-부틸옥시카르보닐)를 나타내고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타내고, R2, q 및 p는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
반응식 I의 단계 a1에서, 화학식 (XII)의 화합물은 염기 (예컨대, 트리에틸아민)의 존재 하에 용매 (예컨대, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄) 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 화학식 (XIV)의 화합물과 반응하여 화학식 (XVI)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XVI)의 화합물은 단계 b1에서, 강산 (예컨대, 황산)의 존재 하에 용매 없이 0 내지 5℃의 온도에서 화학식 (XIII)의 화합물을 화학식 (XV)의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수도 있다.
단계 c1에서, 화학식 (XVII)의 화합물을 생성하는 화학식 (XVI)의 화합물의 고리화는 염기 (예컨대, 수소화나트륨)의 존재 하에 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드) 중에서 실온 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
화학식 (XVII)의 화합물은 단계 d1에서, 공지된 방법에 따라 탈보호되어 원하는 화학식 (III)의 화합물을 생성한다.
화학식 (III)의 화합물 (식 중, R3은 -(CH2)q-NR7COOR9기를 나타내고, 여기서 R7 및 R9는 함께 -(CH2)n-기를 나타냄)은 하기 반응식 II에 따라 제조된다.
(식 중, Pg2는 상기 정의된 바와 같은 N-보호기를 나타내고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타내며, R2, q 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
반응식 II의 단계 a2에서, 화학식 (XVIII)의 화합물은 염기 (예컨대, 트리에틸아민)의 존재 하에 용매 (예컨대, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄) 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 화학식 (XX)의 화합물과 반응하여 화학식 (XXII)의 화합 물을 생성한다.
화학식 (XXII)의 화합물은 단계 b2에서, 용매 (예컨대, 1,2-디클로로에탄) 중에 용매의 환류 지점에서 화학식 (XIX)의 화합물을 화학식 (XXI)의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수도 있다.
화학식 (XIX)의 화합물은 문헌 [Organic Syntheses, 51, 48-52]에 기술된 방법에 따라 상응하는 산 클로라이드 상의 나트륨 아지드의 작용에 의해 수득된다.
단계 c2에서, 화학식 (XXIII)의 화합물을 생성하는 화학식 (XXII)의 화합물의 고리화는 염기 (예컨대, 수소화나트륨)의 존재 하에 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드) 중에서 실온 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
화학식 (XXIII)의 화합물은 단계 d2에서, 표준 방법에 따라 탈보호되어 원하는 화학식 (III)의 화합물을 생성한다.
화학식 (III)의 화합물 (식 중, R3은 -(CH2)q-NR7CONR11R12기를 나타내고, 여기서 R7 및 R12는 함께 -(CH2)m-기를 나타냄)은 하기 반응식 III에 따라 제조된다.
(식 중, Pg2는 상기 정의된 바와 같은 N-보호기를 나타내고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타내고, R2, q 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
반응식 III의 단계 a3에서, 화학식 (XIX)의 화합물은 용매 (예컨대, 1,2-디클로로에탄) 중에 실온 내지 용매의 환류 지점의 온도에서 화학식 (XXIV)의 화합물과 반응한다.
단계 b3에서, 화학식 (XXVI)의 화합물을 생성하는 화학식 (XXV)의 화합물의 고리화는 염기 (예컨대, 수소화나트륨)의 존재 하에 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드) 중에서 실온 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
화학식 (XXVI)의 화합물은 단계 c3에서 표준 방법에 따라 탈보호되어 원하는 화학식 (III)의 화합물을 생성한다.
화학식 (IV)의 화합물은 염기 (예컨대, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에 용매 (예컨대, 디클로로메탄 또는 톨루엔) 중에서 -20℃ 내지 용매의 환류 지점의 온도에서 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (XXVII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
(식 중, Y는 메틸, 페닐, 톨릴 또는 트리플루오로메틸기를 나타냄).
다른 측면에 따라, 본 발명의 주제는 또한 화학식 (II), (IV), (V), (VI), (VII) 또는 (VIII)의 화합물, 및 특정 화학식 (III)의 화합물이다. 이들 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 한 주제는 하기 화학식 (II)의 화합물이다.
<화학식 II>
식 중,
- Ar은 할로겐 원자로 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;
- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 주제는 또한 화학식 (IV)의 화합물이다.
<화학식 IV>
식 중,
- Y는 메틸, 페닐, 톨릴 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고;
- Ar은 할로겐 원자로 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;
- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 주제는 또한 화학식 (V)의 화합물이다.
<화학식 V>
식 중,
- Ar은 할로겐 원자로 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;
- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 주제는 또한 화학식 (VI)의 화합물이다.
<화학식 VI>
식 중,
- Pg1은 2-테트라히드로피라닐, 벤조일 또는 (C1-C4)알킬카르보닐 라디칼을 나타내고;
- Ar은 할로겐 원자로 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;
- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 주제는 또한 화학식 (VII)의 화합물이다.
<화학식 VII>
식 중,
- Hal은 염소 또는 브롬 원자를 나타내고;
- Pg1은 2-테트라히드로피라닐, 벤조일 또는 (C1-C4)알킬카르보닐 라디칼을 나타내고;
- Ar은 할로겐 원자로 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;
- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 주제는 또한 화학식 (VIII)의 화합물이다.
<화학식 VIII>
- Pg1은 2-테트라히드로피라닐, 벤조일 또는 (C1-C4)알킬카르보닐 라디칼을 나타내고;
- Ar은 할로겐 원자로 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;
- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 주제는 또한 염기 또는 산-부가염 형태의 화학식 (III)의 화합물이다.
<화학식 III>
식 중,
- R2는
ㆍ 피리딜;
ㆍ 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐;
ㆍ 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 페닐 상에서 1회 또는 2회 치환된 벤질
을 나타내고;
- R3은 (11)-(CH2)q-NR7COOR9기를 나타내고;
- q는 0, 1 또는 2이고;
- R7 및 R9는 함께 -(CH2)n-기를 나타내고;
- n은 2 또는 3이다.
화학식 (I)의 화합물의 라세미 혼합물의 분할은 거울상이성질체가 단리되도록 한다.
그러나, 제WO 96/23787호 또는 제WO 00/58292호에 기술된 방법에 따라 화학식 (IX)의 화합물을 사용하여 라세미 혼합물의 분할을 수행하는 것이 바람직하다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법을 기술한다. 이들 실시예는 제한하려는 것이 아니라, 단지 본 발명을 증명하기 위한 것이다. 실시예에 제시된 화합물의 수는 본 발명에 따른 다수의 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 도시한 하기 표 (I)에 언급되어 있다.
제조예 및 실시예에서, 하기 약어가 사용되었다.
에테르: 디에틸 에테르
이소 에테르: 디이소프로필 에테르
DMSO: 디메틸 술폭시드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
DCM: 디클로로메탄
EtOAc: 에틸 아세테이트
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
2 N 염산 에테르: 디에틸 에테르 중 2 N 염화수소 용액
m.p.: 융점
rt: 실온
b.p.: 비등점
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
실리카 H: 머크사 (Merck (Darmstadt))에서 판매하는 60 H 실리카겔
pH 2 완충 용액: 물 1 리터 중 KHSO4 16.66 g 및 K2SO4 32.32 g의 용액.
양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (1H NMR)은 DMSO-d6 중 200 MHz에서 기록된다. 화학적 이동 δ는 ppm (parts per million)으로 표현한다. 스펙트럼의 해석을 위해, 다음과 같은 약어가 사용된다 [s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, m: 분할되지 않은 복합체, mt: 다중선, bs: 넓은 단일선, dd: 이중 이중선].
본 발명에 따른 화합물은 LC/UV/MS 커플링 (액체 크로마토그래피/UV 검출/질량 분석)에 의해 분석된다. 분자 피크 (MH+) 및 분 단위의 체류 시간 (tr)이 측정된다.
대칭 C18 2.1 × 50 mm, 3.5 ㎛ 컬럼이 30℃에서 유속 0.4 ml/분으로 사용된다.
용리액은 다음과 같이 구성된다:
- 용매 A: pH 3.15에서 물 중 0.005％ 트리플루오로아세트산 (TFA);
- 용매 B: 아세토니트릴 중 0.005％ TFA.
구배:
| 시간(분) | ％A | ％B |
| 0 | 100 | 0 |
| 10 | 10 | 90 |
| 15 | 10 | 90 |
| 16 | 100 | 0 |
| 20 | 100 | 0 |
UV 검출은 λ = 210 nm에서 양성 ESI 화학적 이온화 방식의 질량 검출로 수행된다.
제조예
1. 화학식 (X)의 화합물의 제조
제조예 1.1
비스(아세테이토)트리페닐비스무트
DCM/THF 혼합물 (70/30; v/v) 720 ml 중 트리페닐비스무탄 100 g의 용액에 아세트산 중 퍼아세트산의 32％ 용액 56.6 ml를 실온에서 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 에테르 200 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 에테르로 세척하였다. 원하는 생성물 72.2 g을 수득하였다.
제조예 1.2
비스(아세테이토)트리스(4-클로로페닐)비스무트
A) 트리스(4-클로로페닐)비스무탄
THF 중에 가라앉은 마그네슘 2.54 g의 혼합물에 THF 150 ml 중 1-브로모-4-클로로벤젠 20 g의 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 50 ml 중 BiCl3 9.9 g의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaCl로 포화된 10％ NH4Cl 수용액에 붓고, 셀라이트 (등록상표; Celite)를 통해 여과하고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 15.5 g을 수득하였다.
B) 비스(아세테이토)트리스(4-클로로페닐)비스무트
아세트산 250 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 13 g의 혼합물에 나트륨 퍼보레이트 모노히드레이트 7.1 g을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 500 ml에 붓고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 15.5 g을 수득하였다.
제조예 1.3
비스(아세테이토)트리스(4-플루오로페닐)비스무트
A) 트리스(4-플루오로페닐)비스무탄
THF 중에 가라앉은 마그네슘 5.6 g의 혼합물에 THF 250 ml 중 1-브로모-4-플루오로벤젠 40 g의 용액을 실온에서 적가한 후, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 100 ml 중 BiCl3 21.6 g의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaCl로 포화된 10％ NH4Cl 수용액에 붓고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 29.75 g을 수득하였다.
B) 비스(아세테이토)트리스(4-플루오로페닐)비스무트
아세트산 100 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 25 g의 혼합물에 나트륨 퍼보레이트 테트라히드레이트 2.3 g을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 1 리터에 붓고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 27.34 g을 수득하였다.
제조예 1.4
비스(아세테이토)트리스(3,4-디플루오로페닐)비스무트
A) 트리스(3,4-디플루오로페닐)비스무탄
THF 중에 가라앉은 마그네슘 2.5 g의 혼합물에 THF 150 ml 중 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠 20 g의 용액을 실온에서 적가한 후, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 50 ml 중 BiCl3 9.8 g의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaCl로 포화된 10％ NH4Cl 수용액에 붓고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 15.75 g을 수득하였다.
B) 비스(아세테이토)트리스(3,4-디플루오로페닐)비스무트
아세트산 250 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 13.5 g의 혼합물에 나트륨 퍼보레이트 모노히드레이트 7.4 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 500 ml에 붓고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 15.5 g을 수득하였다.
2. 화학식 (
IX
)의 화합물의 제조
제조예 2.1
4-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부틸 벤조에이트, 좌회전성 이성질체
이 화합물은 제WO 00/58292호에 있는 제조예 1.1의 단계 A, B, C, D, E 및 F에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
제조예 2.2
4-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-히드록시부틸 벤조에이트, 좌회전성 이성질체
이 화합물은 제WO 96/23787호에 있는 제조예 1.16의 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
제조예 2.3
4-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부틸 벤조에이트
이 화합물은 제WO 00/58292호에 있는 제조예 1.1의 단계 A, B, C, D 및 E에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
3. 화학식 (
VIII
)의 화합물의 제조
제조예 3.1
4-아닐리노-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부틸 벤조에이트, 단일 이성질체
A) 구리(II) 디피발로에이트
물 50 ml 중 CuCO3ㆍCu(OH)2 13.6 g의 현탁액에 뜨거운 물 100 ml 중 피발산 18.6 g의 용액을 실온에서 적가하고, 기체 발생이 정지할 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 흡입 여과하고, 침전물을 물로 4회 세척하였다. 침전물을 THF 300 ml에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 진공 하에 건조시킨 후, 원하는 생성물 7.2 g을 수득하였다.
B) 4-아닐리노-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부틸 벤조에이트, 단일 이성질체
DCM 960 ml 중 제조예 2.1에서 수득한 화합물 17.7 g, 제조예 1.1에서 수득한 화합물 30.7 g 및 전 단계에서 수득한 화합물 1.25 g의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에테르에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 용리한 실리카 H 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물 18.6 g을 수득하였다.
제조예 3.2
4-아닐리노-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-히드록시부틸 벤조에이트, 단일 이성질체
DCM 40 ml 중 제조예 2.2에서 수득한 화합물 0.5 g 및 제조예 3.1의 단계 A에서 수득한 화합물 0.04 g의 혼합물에 제조예 1.1에서 수득한 화합물 0.95 g을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 pH 2 완충 용액을 첨가함으로써 산성화시키고, 10％ Na2CO3 용액을 첨가함으로써 pH 7로 중화시키고, 불용성 물질을 여과하고, 상을 정치시켜 여과액을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물 0.3 g을 수득하였다.
제조예 3.3
4-[(4-클로로페닐)아미노]-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부틸 벤조에이트
DCM 750 ml 중 제조예 1.2에서 수득한 화합물 15.5 g, 제조예 2.3에서 수득한 화합물 8.3 g 및 제조예 3.1의 단계 A에서 수득한 화합물 0.62 g의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 DCM으로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 화합물 4.62 g을 수득하였다.
제조예 3.4
3-(3,4-디클로로페닐)-4-([(4-플루오로페닐)아미노]-3-히드록시부틸 벤조에이트
DCM 500 ml 중 제조예 1.3에서 수득한 화합물 10 g, 제조예 2.3에서 수득한 화합물 5.78 g 및 제조예 3.1의 단계 A에서 수득한 화합물 0.43 g의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 DCM으로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 화합물 5.84 g을 수득하였다.
제조예 3.5
3-(3,4-디클로로페닐)-4-[(3,4-디플루오로페닐)-아미노]-3-히드록시부틸 벤조에이트
DCM 750 ml 중 제조예 1.4에서 수득한 화합물 15.5 g, 제조예 2.3에서 수득한 화합물 8.2 g 및 제조예 3.1의 단계 A에서 수득한 화합물 0.62 g의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 DCM으로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 화합물 5.42 g을 수득하였다.
4. 화학식 (
VII
)의 화합물의 제조
제조예 4.1
4-[(클로로아세틸)(페닐)아미노]-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부틸 벤조에이트, 좌회전성 이성질체
DCM 100 ml 중 제조예 3.1에서 수득한 화합물 7.2 g 및 트리에틸아민 1.7 g의 용액에 클로로아세틸 클로라이드 1.9 g을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 클로로아세틸 클로라이드 0.19 g을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 pH 2 완충 용액에 이어, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 6.42 g을 수득하였다.
제조예 4.2
4-[(클로로아세틸)(페닐)아미노]-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-히드록시부틸 벤조에이트, 단일 이성질체
DCM 60 ml 중 제조예 3.2에서 수득한 화합물 3.1 g 및 트리에틸아민 0.79 g의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM 10 ml 중 클로로아세틸 클로라이드 0.88 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 pH 2 완충 용액에 이어, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 3.5 g을 수득하였다.
제조예 4.3
4-[(클로로아세틸)(4-클로로페닐)아미노]-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부틸 벤조에이트
DCM 150 ml 중 제조예 3.3에서 수득한 화합물 4.6 g 및 트리에틸아민 1 g의 용액에 클로로아세틸 클로라이드 1.34 g를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 pH 2 완충 용액, 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 5.25 g을 수득하였다.
제조예 4.4
4-[(클로로아세틸)(4-플루오로페닐)아미노]-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부틸 벤조에이트
DCM 150 ml 중 제조예 3.4에서 수득한 화합물 8.5 g 및 트리에틸아민 2.64 ml의 혼합물에 클로로아세틸 클로라이드 2.6 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 pH 2 완충 용액, 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 9.5 g을 수득하였다.
제조예 4.5
4-[(클로로아세틸)(3,4-디플루오로페닐)아미노]-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부틸 벤조에이트
DCM 150 ml 중 제조예 3.5에서 수득한 화합물 5.4 g 및 트리에틸아민 1.17 g의 혼합물에 클로로아세틸 클로라이드 1.57 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 pH 2 완충 용액, 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 6.23 g을 수득하였다.
5. 화학식 (
VI
)의 화합물의 제조
제조예 5.1
2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸벤조에이트, 단일 이성질체
THF 750 ml 중 제조예 4.1에서 수득한 화합물 16 g의 용액을 -60℃로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡시드 3.54 g을 첨가하고, 교반하면서 온도가 -30℃로 상승하 도록 둔 후, 교반하면서 -30℃에서 30분 동안 두었다. 반응 혼합물을 미리 냉각시킨 pH 2 완충 용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 14.85 g을 수득하였다.
제조예 5.2
2-[2-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸벤조에이트, 단일 이성질체
THF 120 ml 중 제조예 4.2에서 수득한 화합물 3.5 g의 용액을 -60℃로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡시드 1.75 g을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 2 완충 용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물을 수득하였으며, 이를 제조예 6.2에서 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 5.3
2-[4-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸벤조에이트
THF 250 ml 중 칼륨 tert-부톡시드 1.28 g의 용액을 -60℃로 냉각시킨 후, THF 40 ml 중 제조예 4.3에서 수득한 화합물 6.2 g의 용액을 적가하고, 교반하면서 온도가 -30℃로 상승하도록 두고, 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 미리 냉각시킨 pH 2 완충 용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 5.8 g을 수득하였다.
제조예 5.4
2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸벤조에이트
THF 450 ml 중 칼륨 tert-부톡시드 2 g의 용액을 -60℃로 냉각시킨 후, THF 40 ml 중 제조예 4.4에서 수득한 화합물 9.5 g의 용액을 적가하고, 교반하면서 온도가 -30℃로 상승하도록 두고, 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 미리 냉각시킨 pH 2 완충 용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물에 이어, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하 에 증발시켰다. 원하는 화합물 8.4 g을 수득하였다.
제조예 5.5
2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸벤조에이트
THF 250 ml 중 칼륨 tert-부톡시드 1.08 g의 용액을 -60℃로 냉각시킨 후, THF 40 ml 중 제조예 4.5에서 수득한 화합물의 용액을 적가하고, 교반하면서 온도가 -30℃로 상승하도록 두고, 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 미리 냉각시킨 pH 2 완충 용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물에 이어, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 4.78 g을 수득하였다.
6. 화학식 (V)의 화합물의 제조
제조예 6.1
6-(3,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시에틸)-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체
MeOH 100 ml 중 제조예 5.1에서 수득한 화합물 14.5 g의 용액에 수산화리튬 모노히드레이트 0.74 g을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을, DCM으로 용리한 후 DCM/MeOH 혼합물 (98.5/1.5; v/v)로의 구배로 용리한 실리카 H 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물 9 g을 수득하였다.
제조예 6.2
6-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-히드록시에틸)-4-페닐모르폴린-3-온, 단일 이성질체
MeOH 30 ml 중 제조예 5.2에서 수득한 화합물의 용액에 진한 NaOH 용액 3 ml를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 (100/1; v/v)로 용리한 실리카 H 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물 1.3 g을 수득하였다.
제조예 6.3
4-(4-클로로페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시에틸)모르폴린-3-온
MeOH 75 ml 중 제조예 5.3에서 수득한 화합물 5.8 g의 용액에 수산화리튬 모노히드레이트 0.48 g 및 물 2 ml를 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 4.7 g을 수득하였다.
제조예 6.4
6-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-6-(2-히드록시에틸)모르폴린-3-온
MeOH 75 ml 중 제조예 5.4에서 수득한 화합물 8.4 g의 용액에 수산화리튬 모노히드레이트 0.72 g 및 물 2 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건 조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 6.06 g을 수득하였다.
제조예 6.5
6-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-히드록시에틸)모르폴린-3-온
MeOH 75 ml 중 제조예 5.5에서 수득한 화합물 4.75 g의 용액에 수산화리튬 모노히드레이트 0.4 g 및 물 2 ml를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 3.8 g을 수득하였다.
7. 화학식 (
II
)의 화합물의 제조
제조예 7.1
[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]아세트알데히드, 단일 이성질체
DCM 40 ml 중 제조예 6.1에서 수득한 화합물 1.6 g 및 DMSO 18.6 ml의 용액 을 -60℃로 냉각시키고, DCM 20 ml 중 옥살릴 클로라이드 1.1 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 1.4 g을 첨가하고, 교반하면서 온도가 실온으로 상승하도록 두었다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액에 이어 물로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 1.6 g을 수득하였다.
제조예 7.2
[2-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]아세트알데히드, 단일 이성질체
DCM 20 ml 중 옥살릴 클로라이드 1.14 g의 용액을 -70℃로 냉각시키고, DCM 40 ml 중 제조예 6.2에서 수득한 화합물 1.5 g 및 DMSO 2.1 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 6.5 g을 첨가하고, 교반하면서 온도가 실온으로 상승하도록 두었다. 반응 혼합물을 2 N HCl 용액에 이어 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 1.4 g을 수득하였다.
제조예 7.3
[4-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]아세트알데히드
DCM 80 ml 중 옥살릴 클로라이드 2.05 ml의 용액을 -60℃로 냉각시키고, DCM 20 ml 중 DMSO 2.50 ml의 용액을 적가한 후, DCM 40 ml 중 제조예 6.3에서 수득한 화합물 4.7 g 및 DMSO 3.5 ml의 용액을 적가하고, 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 10.1 ml를 첨가하고, 교반하면서 온도가 실온으로 상승하도록 두었다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액, 10％ Na2CO3 용액에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을, DCM으로 용리한 후 DCM/MeOH (99/1; v/v)에서 (95/5; v/v)로의 구배로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 화합물 2.58 g을 수득하였다.
제조예 7.4
[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]아세트알데히드
DCM 80 ml 중 옥살릴 클로라이드 2.72 ml의 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, DCM 20 ml 중 DMSO 3.32 ml의 용액을 적가한 후, DCM 40 ml 중 제조예 6.4에서 수 득한 화합물 6 g 및 DMSO 4.65 ml의 용액을 적가하고, 혼합물을 냉각시키면서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 13.5 ml를 첨가하고, 교반하면서 온도가 실온으로 상승하도록 두었다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액, 10％ Na2CO3 용액에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을, DCM으로 용리한 후 DCM/MeOH 혼합물 (99/1; v/v)에서 (95/5; v/v)로의 구배로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 화합물 3.68 g을 수득하였다.
제조예 7.5
[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]아세트알데히드
DCM 80 ml 중 옥살릴 클로라이드 1.65 ml의 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, DCM 20 ml 중 DMSO 2 ml의 용액을 적가한 후, DCM 40 ml 중 제조예 6.5에서 수득한 화합물 3.8 g 및 DMSO 2.8 ml의 용액을 적가하고, 혼합물을 냉각시키면서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 8.15 ml를 첨가하고, 교반하면서 온도가 실온으로 상승하도록 두었다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액, 10％ Na2CO3 용액에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시 켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 (99/1; v/v)에서 (95/5; v/v)로의 구배로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 화합물 3 g을 수득하였다.
8. 화학식 (
II
)의 화합물의 제조
제조예 8.1
N-(4-페닐피페리드-4-일)아세트아미드
이 화합물은 제EP 474 561호에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
제조예 8.2
N-[4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-일]아세트아미드 포르메이트
A) 1-벤질-4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-올
THF 25 ml 중 마그네슘 5.86 g의 현탁액에 THF 100 ml 중 1-브로모-3-플루오로벤젠 42.16 g의 용액을 서서히 첨가하여 THF를 환류에 도달하게 한 후 유지시키고, 혼합물을 교반하면서 1시간 동안 환류 온도에 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, THF 175 ml 중 1-벤질-4-피페리디논 38 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시 켰다. 시클로헥산으로부터 결정화시킨 후에, 원하는 생성물 38 g을 수득하였다.
B) N-[1-벤질-4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-일]아세트아미드
아세토니트릴 152 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 38 g의 용액에 95％ H2SO4 용액 133 ml를 30℃ 미만의 온도에서 적가한 후, 혼합물을 3시간 동안 25 내지 30℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 NaOH 용액을 첨가함으로써 염기성화시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하였다. 건조시킨 후, 원하는 생성물 42.8 g을 수득하였다.
C) N-[4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-일]아세트아미드 포르메이트
에탄올 100 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 14 g, 암모늄 포르메이트 16.32 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 2.3 g의 혼합물을 40℃에서 30분 동안 둔 후, 실온에서 1시간 30분 동안 두었다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 12 g을 수득하였다.
제조예 8.3
N-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페리드-4-일]아세트아미드 포르메이트
A) 1-벤질-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리드-4-올
THF 50 ml 중 마그네슘 7.55 g의 현탁액에 THF 100 ml 중 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠 50 g의 용액을 적가하여 환류에 도달하도록 한 후 유지시키고, 혼합물 을 교반하면서 2시간 동안 환류 온도에 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, THF 100 ml 중 1-벤질-4-피페리디논 49 g의 용액을 적가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 시클로헥산으로부터 결정화시킨 후, 원하는 생성물 38.3 g을 수득하였다.
B) N-[1-벤질-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리드-4-일]아세트아미드
아세토니트릴 140 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 37 g의 용액에 95％ H2SO4 용액 120 ml를 30℃ 미만의 온도에서 적가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 NaOH 용액을 첨가함으로써 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 이를 건조시킨 후에 원하는 생성물 38.6 g을 수득하였다.
C) N-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페리드-4-일]아세트아미드 포르메이트
EtOH 100 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 5 g, 암모늄 포르메이트 4.65 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 0.93 g의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 4.3 g을 수득하였다.
제조예 8.4
N-[4-(4-메틸페닐)피페리드-4-일]아세트아미드 포르메이트
A) 1-벤질-4-(4-메틸페닐)피페리드-4-올
이 화합물은 THF 15 ml 중 마그네슘 2.6 g, THF 100 ml 중 1-브로모-4-메틸벤젠 15 g 및 THF 100 ml 중 1-벤질-4-피페리디논 16.6 g으로 출발하여, 제조예 8.3의 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 원하는 생성물 22.9 g을 수득하였다.
B) N-[1-벤질-4-(4-메틸페닐)피페리드-4-일]아세트아미드
아세토니트릴 30 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 5.4 g의 용액에 95％ H2SO4 용액 19 ml를 30℃ 미만의 온도에서 적가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 NaOH 용액을 첨가함으로써 염기성화시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 원하는 생성물 4.51 g을 수득하였다.
C) N-[4-(4-메틸페닐)피페리드-4-일]아세트아미드 포르메이트
MeOH 80 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 3.5 g 및 암모늄 포르메이트 2 g의 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 10％ 차콜 상 팔라듐 0.06 g을 첨가하고, 온도가 실온으로 상승하도록 두면서 혼합물을 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 건조시킨 후, 원하는 생성물 1.63 g을 수득하였다.
제조예 8.5
N-[4-(4-메톡시페닐)피페리드-4-일]아세트아미드 포르메이트
A) 1-벤질-4-(4-메톡시페닐)피페리드-4-올
THF 700 ml 중 1-브로모-4-메톡시벤젠 44.8 g의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 168 ml를 적가한 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF 100 ml 중 1-벤질-4-피페리디논 45.3 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 400 ml에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 헥산으로부터 결정화시킨 후, 원하는 생성물 48.6 g을 수득하였다.
B) N-[1-벤질-4-(4-메톡시페닐)피페리드-4-일]아세트아미드
아세토니트릴 189 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 48.6 g의 용액에 95％ H2SO4 용액 160 ml를 27℃ 미만의 온도에서 적가한 후, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 냉각시키면서 밤새 두었다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 30％ NaOH 용액을 첨가함으로써 염기성화시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하였다. 원하는 생성물 49.4 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
C) N-[4-(4-메톡시페닐)피페리드-4-일]아세트아미드 포르메이트
EtOH 60 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 2.58 g, 암모늄 포르메이트 2.88 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 1.7 g의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 0.7 g을 수득하였다.
제조예 8.6
N-[4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리드-4-일]아세트아미드 포르메이트
A) 1-벤질-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리드-4-올
이 화합물은 THF 300 ml 중 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 20 g, 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 89.3 ml 및 THF 50 ml 중 1-벤질-4-피페리디논 24.1 ml로 출발하여, 제조예 8.5의 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 원하는 생성물 18.5 g을 수득하였다.
B) N-[1-벤질-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리드-4-일]아세트아미드
아세토니트릴 61 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 18.43 g의 혼합물에 95％ H2SO4 용액 120 ml를 25℃에서 적가한 후, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 NaOH 용액을 첨가함으로써 염기성화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 원하는 생성물 9.5 g을 수득하였다.
C) N-[4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리드-4-일]아세트아미드 포르메이 트
EtOH 50 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 2.75 g, 암모늄 포르메이트 1.97 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 1.2 g의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 2 g을 수득하였다.
제조예 8.7
1-[4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-일]피롤리딘-2-온
A) 1-벤질-4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-아민
제조예 8.2의 단계 B에서 수득한 화합물 42.5 g 및 2 N HCl 용액 250 ml의 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 4 N HCl 용액 100 ml를 첨가하고, 72시간 동안 지속적으로 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 진한 NaOH 용액을 첨가함으로써 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 37 g을 수득하였다.
B) N-[1-벤질-4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-일]-4-클로로부탄아미드
아세토니트릴 100 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 2.7 g 및 트리에틸아민 1.32 ml의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로부티릴 클로라이드 1.34 g을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진 공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 3 g을 수득하였다.
C) 1-[1-벤질-4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-일]피롤리딘-2-온
DMF 60 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 3 g 및 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.617 g의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 2.65 g을 수득하였다.
D) 1-[4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-일]피롤리딘-2-온
EtOH 50 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 2.65 g, 암모늄 포르메이트 1.43 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 1.2 g의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 10％ Na2CO3 용액에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 에테르로부터 결정화시킨 후, 원하는 생성물 1.6 g을 수득하였다.
제조예 8.8
1-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페리드-4-일]피롤리딘-2-온
A) 1-벤질-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리드-4-아민
제조예 8.3의 단계 B에서 수득한 화합물 14.5 g 및 8％ HCl 용액 100 ml의 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에테르에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 침전물을 10％ Na2CO3 용액에 용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 10.75 g을 수득하였다.
B) N-[1-벤질-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리드-4-일]-4-클로로부탄아미드
아세토니트릴 50 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 3.11 g 및 트리에틸아민 1.43 ml의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로부티릴 클로라이드 1.16 g을 적가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 3.73 g을 수득하였다.
C) 1-[1-벤질-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리드-4-일]피롤리딘-2-온
DMF 60 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 3.73 g 및 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.73 g의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 반응 매질에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 오렌지색 오일의 형태로 원하는 생성물 3.7 g을 수득하였다.
D) 1-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페리드-4-일]피롤리딘-2-온
MeOH 60 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 3.7 g, 암모늄 포르메이트 1.9 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 1.4 g의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에테르에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 원하는 생성물 2.5 g을 수득하였다.
제조예 8.9
1-[4-(4-메틸페닐)피페리드-4-일]피롤리딘-2-온
A) N-[1-벤질-4-(4-메틸페닐)피페리드-4-일]-4-클로로부탄아미드 히드로클로라이드
제조예 8.4의 단계 A에서 수득한 화합물 20 g 및 4-클로로부티로니트릴 120.7 ml의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 95％ H2SO4 용액 50.5 ml를 적가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 진한 NaOH 용액을 첨가함으로써 pH 14로 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 부분적으로 농축시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 2 N 염산 에테르 용액을 첨가함으로써 pH 1로 산성화시키고, 혼합물을 교반되도록 두고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 원하는 생성물 9.8 g을 수득하였다.
B) 1-[1-벤질-4-(4-메틸페닐)피페리드-4-일]피롤리딘-2-온
DMF 60 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 (유리 염기) 1.9 g의 용액에 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.396 g을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 1.7 g을 수득하였다.
C) 1-[4-(4-메틸페닐)피페리드-4-일]피롤리딘-2-온
MeOH 100 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 1.7 g, 암모늄 포르메이트 0.934 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 0.026 g의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 원하는 생성물 1.232 g을 수득하였다.
제조예 8.10
1-[4-(4-메틸페닐)피페리드-4-일]피페리딘-2-온
A) N-[1-벤질-4-(4-메틸페닐)피페리드-4-일]-5-클로로펜탄아미드 히드로클로라이드
제조예 8.4의 단계 A에서 수득한 화합물 6.8 g 및 5-클로로-n-발레로니트릴 50.3 g의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 95％ H2SO4 용액 17.16 ml를 신속히 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 진한 NaOH 용액을 첨가함으로써 pH 14로 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 2 N 염산 에테르 용액에 용해시키고, 교반되도록 두고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 원하는 생성물 2 g을 수득하였다.
B) 1-[1-벤질-4-(4-메틸페닐)피페리드-4-일]피페리딘-2-온
DMF 30 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 (유리 염기) 1 g의 용액에 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.2 g을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 이소 에테르에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 원하는 생성물 0.15 g을 수득하였다.
C) 1-[4-(4-메틸페닐)피페리드-4-일]피페리딘-2-온
MeOH 50 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 2 g, 암모늄 포르메이트 1.04 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 0.29 g의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 0.7 g을 수득하였다.
제조예 8.11
1-[4-(3-메틸페닐)피페리드-4-일]피롤리딘-2-온
A) 1-벤질-4-(3-메틸페닐)피페리드-4-올
이 화합물은 THF 15 ml 중 마그네슘 3.4 g, THF 100 ml 중 1-브로모-3-메틸벤젠 20 g의 용액 및 THF 100 ml 중 1-벤질-4-피페리돈 22.13 g의 용액으로부터 출발하여, 제조예 8.3의 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 원하는 생성물 26.54 g을 수득하였다.
B) N-[1-벤질-4-(3-메틸페닐)피페리드-4-일]-4-클로로부탄아미드 히드로클로라이드
이 화합물은 전 단계에서 수득한 화합물 24 g, 4-클로로부티로니트릴 14.5 ml 및 95％ H2SO4 용액 60.6 ml로부터 출발하여, 제조예 8.9의 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 원하는 생성물 8.3 g을 수득하였다.
C) 1-[1-벤질-4-(3-메틸페닐)피페리드-4-일]피롤리딘-2-온
DMF 150 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 (유리 염기) 7 g의 용액에 오일 중 60％ 수소화나트륨 1.56 g을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 6.7 g을 수득하였다.
D) 1-[4-(3-메틸페닐)피페리드-4-일]피롤리딘-2-온
MeOH 150 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 6.5 g, 암모늄 포르메이트 3.53 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 0.1 g의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 원하는 생성물 3.5 g을 수득하였다.
제조예 8.12
3-(4-페닐피페리드-4-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
A) 1-[(벤질옥시)카르보닐]-4-페닐피페리딘-4-카르복실산
물 500 ml 중 4-페닐피페리딘-4-카르복실산 p-톨루엔술포네이트 151 g 및 30％ NaOH 수용액 213 g의 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 아세톤 150 ml 중 벤질 클로로포르메이트 68.2 g의 용액을 적가하고, 온도가 실온으로 되돌아가도록 두면서 혼합물을 6일 동안 교반하였다. 아세톤 150 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 미리 냉각시킨 빙조 상에서 진한 HCl 용액 200 g, 물 300 ml 및 아세톤 300 ml의 혼합물에 부었다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물에 이어 에테르로 세척하였다. 원하는 생성물 89.7 g을 수득하였다.
B) 벤질 4-(클로로카르보닐)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 400 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 50.89 g 및 티오닐 클로라이드 71.4 g의 혼합물을 기체 발생이 정지할 때까지 환류시켰다. 반응 혼합 물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 녹색 오일의 형태로 원하는 생성물 55.3 g을 수득하였다.
C) 벤질 4-이소시아네이토-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
아세톤 200 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 55.3 g의 용액을 5℃로 냉각시키고, 물 60 ml 중 나트륨 아지드 19.5 g의 용액을 적가하고, 온도가 실온으로 상승하도록 두면서 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 5％ NaHCO3 용액에 용해시키고, 톨루엔으로 추출하고, 유기 상을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매의 2/3를 진공 하에 농축시켰다. 남은 톨루엔 용액을 1시간 동안 환류시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 오렌지색 오일의 형태로 원하는 생성물 54 g을 수득하여 이를 결정화시켰다.
D) 벤질 4-[[(2-클로로에톡시)카르보닐]아미노]-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 50 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 3.36 g 및 2-클로로에탄올 8.04 g의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 펜탄에 용해시켜 분쇄하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 펜탄으로 세척하였다. 원하는 생성물 3.7 g을 수득하였다.
E) 벤질 4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
DMF 50 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 3.7 g 및 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.7 g의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 pH 2 완충 용액에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 이소 에테르/펜탄 혼합물에 용해시켜 분쇄하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 이소 에테르로 세척하였다. 원하는 생성물 2.7 g을 수득하였다.
F) 3-(4-페닐피페리드-4-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
EtOH 50 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 2.7 g, 암모늄 포르메이트 1.34 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 0.45 g의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 1.7 g을 수득하였다.
제조예 8.13
3-[4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
A) 2-클로로에틸 [1-벤질-4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-일]카르바메이트
1,2-디클로로에탄 100 ml 중 제조예 8.7의 단계 A에서 수득한 화합물 9 g 및 트리에틸아민 3.84 g의 용액에 2-클로로에틸 클로로포르메이트 4.52 g을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 (100/1; v/v)로 용리한 실리카 H 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물 3.2 g을 수득하였다.
B) 3-[1-벤질-4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
DMF 30 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 3.2 g의 용액에 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.65 g을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 30℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 원하는 생성물 2.4 g을 수득하였다.
C) 3-[4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
EtOH 150 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 2.4 g, 암모늄 포르메이트 1.28 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 0.43 g의 혼합물을 50 내지 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 1.2 g을 수득하였다.
제조예 8.14
3-[4-(4-플루오로페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
A) tert-부틸 비스(2-클로로에틸)카르바메이트
DCM 1000 ml 중 비스(2-클로로에틸)-아민 히드로클로라이드 75 g 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 91.7 g의 혼합물에 트리에틸아민 61.2 ml를 실온에서 적가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기 상을 물, pH 2 완충 용액, 5％ NaHCO3 용액에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 오일의 형태로 원하는 생성물 101 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
B) tert-부틸 4-시아노-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
DMSO 200 ml 및 THF 100 ml 중의 오일 중 60％ 수소화나트륨 33.3 g의 혼합물에 THF 200 ml 중 4-플루오로페닐아세토니트릴 50 ml 및 전 단계에서 수득한 화합물 101 g의 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 1시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, THF를 진공 하에 농축시키고, 수성 상을 물로 희석하고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 이와 같이 수득한 오렌지색 오일을 최소량의 에테르에 용해시키고, 형성된 결정질 생성물을 흡입 여과하였다. 원하는 생성물 87.6 g을 수득하였다.
C) 4-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드
MeOH 330 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 87.6 g 및 진한 HCl 용액 33 ml 의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 형성된 결정질 생성물을 흡입 여과하였다. 원하는 생성물 54.71 g을 수득하였다.
D) 4-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실산
디에틸렌 글리콜 360 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 54.71 g 및 수산화칼륨 57 g의 혼합물을 7시간 동안 환류시킨 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 얼음을 첨가하여 반응 혼합물의 부피를 900 ml로 만들고, 혼합물에 진한 HCl 용액을 첨가함으로써 pH 7로 중화시키고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 원하는 생성물 31.56 g을 수득하였다.
E) 1-[(벤질옥시)카르보닐]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-4-카르복실산
물 320 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 31.56 g 및 30％ NaOH 용액 56.4 g의 혼합물에 아세톤 50 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 방조에서 냉각시키고, 벤질 클로로포르메이트 20.12 ml를 적가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 세척하고, 수성 상에 진한 HCl 용액을 첨가함으로써 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을, DCM으로 용리한 후 DCM/MeOH 혼합물 (100/2; v/v)로 용리한 실리카 H 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물 30.39 g을 수득하였다.
F) 벤질 4-(클로로카르보닐)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 200 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 30.39 g의 용액에 티오닐 클로라이드 25 ml를 첨가한 후, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 31.8 g을 수득하였다.
G) 벤질 4-(4-플루오로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-1-카르복실레이트
아세톤 200 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 31.8 g의 용액을 빙조에서 냉각시키고, 물 15 ml 중 나트륨 아지드 11.1 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 추출하고, 유기 상을 5％ NaHCO3 용액에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 톨루엔 용액을 1시간 동안 환류시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 원하는 생성물 26 g을 수득하였다.
H) 벤질 4-[[(2-클로로에톡시)카르보닐]아미노]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 50 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 1.77 g 및 2-클로로에탄올 0.4 g의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 밤새 실온에서 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 2.1 g을 수득하였다.
I) 벤질 4-(4-플루오로페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피페리딘-1-카 르복실레이트
DMF 20 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 2.1 g 및 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.386 g의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 pH 2 완충 용액에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 펜탄에 용해시켜 분쇄하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 원하는 생성물 1.5 g을 수득하였다.
J) 3-[4-(4-플루오로페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
EtOH 20 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 1.5 g, 암모늄 포르메이트 0.7 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 0.2 g의 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 0.9 g을 수득하였다.
제조예 8.15
3-[4-(3,4-디메틸페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
A) 벤질[비스(2-클로로에틸)]아민
DMF 1000 ml 중 비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 150 g 및 벤질 브로마이드 144 g의 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 트리에틸아민 120 ml를 적가한 후, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 110 g을 수득하였다.
B) 1-벤질-4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘-4-카르보니트릴
THF 20 ml 및 DMSO 10 ml 중의 오일 중 60％ 수소화나트륨 5.78 g의 현탁액에 DMSO 50 ml 중 3,4-디메틸-페닐아세토니트릴 10 g의 용액을 적가한 후, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, DMSO 50 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 14 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 2 N 염산 에테르 용액에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 펜탄으로 세척하였다. 원하는 생성물 18 g을 수득하였다.
m.p. = 265 - 267℃.
C) 1-벤질-4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘-4-카르복실산
에틸렌 글리콜 100 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 15 g 및 KOH 펠렛 11.06 g의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 에테르로 세척하고, 진한 HCl 용액을 첨가함으로써 pH 7로 중화시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 원하는 생성물 10.6 g을 수득하였다.
D) 1-벤질-4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘-4-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄 100 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 10.6 g 및 티오닐 클로라이드 8.76 ml의 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에테르에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 에테르에 이어 펜탄으로 세척하였다. 원하는 생성물 9 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
E) 1-벤질-4-(3,4-디메틸페닐)-4-이소시아네이토피페리딘
아세톤 200 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 9 g 및 트리에틸아민 5.16 ml의 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 15 ml 중 나트륨 아지드 3.1 g의 용액을 적가하고, 온도가 실온으로 상승하도록 두면서 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 톨루엔 상을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물 4 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
F) 2-클로로에틸 [1-벤질-4-(3,4-디메틸페닐)-피페리드-4-일]카르바메이트
1,2-디클로로에탄 50 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 4 g 및 2-클로로에탄올 10.05 g의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 (100/5; v/v)로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토 그래피하였다. 원하는 생성물 2 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
G) 3-[1-벤질-4-(3,4-디메틸페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
DMF 20 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 2 g 및 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.4 g의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 1.4 g을 수득하였다.
H) 3-[4-(3,4-디메틸페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
EtOH 30 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 1.4 g, 암모늄 포르메이트 0.73 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 0.41 g의 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 1 g을 수득하였다.
제조예 8.16
3-(4-페닐피페리드-4-일)-1,3-옥사지난-2-온 포르메이트
A) 벤질 4-[[(3-클로로프로폭시)카르보닐]아미노]-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 100 ml 중 제조예 8.12의 단계 C에서 수득한 화합물 4 g 및 3-클로로-1-프로판올 5 ml의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 3-클로로-1-프로판올 5 ml를 추가로 첨가하고, 1시간 동안 지속적으로 환류시켰다. 3-클로로-1-프로판올 5 ml를 추가로 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물 4.14 g을 수득하였다.
B) 벤질 4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
DMF 50 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 4.14 g 및 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.769 g의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이소 에테르에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 원하는 생성물 3.19 g을 수득하였다.
C) 3-(4-페닐피페리드-4-일)-1,3-옥사지난-2-온 포르메이트
EtOH 60 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 3.19 g, 암모늄 포르메이트 1.53 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 0.43 g의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 1 g을 수득하였다.
제조예 8.17
3-[4-(4-플루오로페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사지난-2-온 포르메이트
A) 벤질 4-[[(3-클로로프로폭시)카르보닐]아미노]-4-(4-플루오로페닐)피페리 딘-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 20 ml 중 제조예 8.14의 단계 G에서 수득한 화합물 2 g 및 3-클로로-1-프로판올 8 g의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 펜탄에 용해시키고, 1시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 원하는 생성물 2.5 g을 수득하였다.
B) 벤질 4-(4-플루오로페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF 20 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 2.5 g 및 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.445 g의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 pH 2 완충 용액에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 이소 에테르/펜탄 혼합물에 용해시켜 분쇄하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 원하는 생성물 1.1 g을 수득하였다.
C) 3-[4-(4-플루오로페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사지난-2-온 포르메이트.
EtOH 20 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 1.1 g, 암모늄 포르메이트 0.5 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 0.14 g의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 0.7 g을 수득하였다.
제조예 8.18
3-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사지난-2-온.
A) 4-(3,4-디플루오로페닐)피페리드-4-아민
MeOH 500 ml 중 제조예 8.8의 단계 A에서 수득한 화합물 33 g 및 암모늄 포르메이트 18.42 g의 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 10％ 차콜 상 팔라듐 0.5 g을 첨가하고, 온도가 실온으로 상승하도록 두면서 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 28 g을 수득하였다.
B) 벤질 4-아미노-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
DCM 500 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 27.5 g 및 트리에틸아민 57.7 ml의 혼합물에 벤질 클로로포르메이트 22.1 g을 실온에서 적가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (95/5; v/v)로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물 11.51 g을 수득하였다.
C) 벤질 4-[[(3-클로로프로폭시)카르보닐]아미노]-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
DCM 100 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 5 g 및 트리에틸아민 4.42 ml의 혼합물에 3-클로로프로필 클로로포르메이트 2.27 g을 실온에서 적가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을, DCM으로 용리한 후 DCM/MeOH 혼합물 (100/2; v/v)로 용리한 실리카 H 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물 1.9 g을 수득하였다.
D) 벤질 4-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF 30 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 1.9 g 및 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.33 g의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이소 에테르에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 원하는 생성물 1.5 g을 수득하였다.
E) 3-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사지난-2-온.
EtOH 50 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 1.5 g, 암모늄 포르메이트 0.66 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 0.18 g의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 0.87 g을 수득하였다.
제조예 8.19
4-[(4-페닐피페리드-4-일)카르보닐]모르폴린.
이 화합물은 제WO 97/10211호의 제조예 1.29에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
제조예 8.20
1,4'-디피페리딘-4'-카르복스아미드 포르메이트.
A) 벤질 1,4'-비피페리딘-4'-카르복스아미드.
이 화합물 제WO 02/094821호에 있는 제조예 3.1의 단계 B에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
B) 1,4'-비피페리딘-4'-카르복스아미드 포르메이트.
MeOH 200 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 50 g, 암모늄 포르메이트 31.4 g 및 50％ 차콜 상 팔라듐 12.5 g의 혼합물을 4시간 30분 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 22.5 g을 수득하였다.
제조예 8.21
3-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온.
A) 벤질 4-[[(2-클로로에톡시)카르보닐]아미노]-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM 100 ml 중 제조예 8.18의 단계 B에서 수득한 화합물 5 g 및 트리에틸아민 4.42 ml의 용액에 2-클로로에틸 클로로포르메이트 2.06 g을 실온에서 적가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을, DCM으로 용리한 후 DCM/MeOH 혼합물 (97/3; v/v)로 용리한 실리카 H 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물 1.55 g을 수득하였다.
B) 벤질 4-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF 50 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 1.5 g의 혼합물에 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.16 g을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이소 에테르에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 원하는 생성물 1.16 g을 수득하였다.
C) 3-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
EtOH 60 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 1.15 g, 암모늄 포르메이트 0.52 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 0.15 g의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 0.73 g을 수득하였다.
제조예 8.22
N-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리드-4-일]아세트아미드 포르메이트
A) 1-벤질-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리드-4-올
DMF 20 ml 중 4-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘 (시판됨) 24.5 g 및 K2CO3 27.6 g의 혼합물에 벤질 브로마이드 17.1 g을 실온에서 적가한 후, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 생성물 31 g을 수득하였다.
B) N-[1-벤질-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]아세트아미드
아세토니트릴 107 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 31 g의 용액에 95％ H2SO4 88.65 ml를 20℃ 미만의 온도에서 적가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 NaOH 용액을 첨가함으로써 중화시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 2-프로판올로부터 결정화시킨 후, 원하는 생성물 17.7 g을 수득하였다.
C) N-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리드-4-일]아세트아미드 포르메이트
MeOH 60 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 3 g, 암모늄 포르메이트 1.5 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 0.4 g의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 3 g을 수득하였다.
제조예 8.23
4-(2-피리딜)피페리드-4-올 포르메이트
A) 1-벤질-4-(피리드-2-일)피페리드-4-올
THF 100 ml 중 2-브로모피리딘 22.2 g의 용액을 -70℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 87.8 ml를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF 100 ml 중 1-벤질-4-피페리디논 25.6 g의 용액을 -60℃에서 적가하고, 온도가 실온으로 상승하도록 두면서 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을, DCM으로 용리한 후 DCM/MeOH 혼합물 (99/1; v/v)에서 (90/10; v/v)로의 구배로 용리한 실리카 H 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물 21.5 g을 수득하였다.
B) 4-(2-피리딜)피페리드-4-올 포르메이트
MeOH 50 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 5 g, 암모늄 포르메이트 3.5 g 및 10％ 차콜 상 팔라듐 0.1 g의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 3.4 g을 수득하였다.
제조예 8.24
3-[4-(4-클로로페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드
A) 1-벤질-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-카르보니트릴
THF 140 ml 및 DMSO 60 ml 중의 오일 중 60％ 수소화나트륨 9.8 g의 현탁액에 THF 140 ml 및 DMSO 60 ml 중 4-클로로페닐아세토니트릴 11.3 g 및 벤질[비스(2-클로로에틸)]아민 히드로클로라이드 20 g의 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 70 내지 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 헵탄/EtOAc 혼합물 (90/10; v/v)로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 화합물 19.6 g을 수득하였다.
B) 1-벤질-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-카르복실산
에틸렌 글리콜 150 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 19.6 g 및 KOH 펠렛 14.15 g의 혼합물을 200℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 수성 상을 에테르로 세척하고, 진한 HCl 용액을 첨가함으로써 pH 6.5로 산성화시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물에 이어 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다. 원하는 화합물 19 g을 수득하였다.
C) 1-벤질-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드.
전 단계에서 수득한 화합물 19 g 및 티오닐 클로라이드 40.5 ml의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 원하는 화합물 21 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
D) 1-벤질-4-(4-클로로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘
아세톤 200 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 20.5 g 및 트리에틸아민 13 ml의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 물 50 ml 중 나트륨 아지드 9.6 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 1시간 동안 실온에 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 톨루엔 상을 4시간 동안 환류시켰다. 밤새 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 하에 증발시켜 원하는 화합물 10.5 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
E) 2-클로로에틸 [1-벤질-4-(4-클로로페닐)피페리드-4-일]카르바메이트
전 단계에서 수득한 화합물 10.5 g 및 2-클로로에탄올 20 ml의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을, DCM으로 용리한 후 DCM/MeOH 혼합물 (99/1; v/v)에서 (90/10; v/v)로의 구배로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 화합물 8.3 g을 수득하였다.
F) 3-[1-벤질-4-(4-클로로페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
DMF 45 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 8 g의 용액에 오일 중 60％ 수소화나트륨 1.73 g을 실온에서 일부분씩 나누어 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 펜탄에 용해시켜 분쇄하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 펜탄으로 세척하였다. 원하는 화합물 6.2 g을 수득하였다.
G) 3-(4-(4-클로로페닐)피페리드-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드
DCM 60 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 6.2 g 및 K2CO3 2.3 g의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 2.87 g을 적가하고, 혼합물을 차가운 조건 하에서 1시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 50 ml에 용해시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물에 용해시키고, 에테르/펜탄 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 에테르로 세척하였다. 원하는 화합물 4.2 g을 수득하였다.
제조예 8.25
N,N-디메틸-1,4'-비피페리딘-4'-카르복스아미드
이 화합물은 제WO 02/094821호의 제조예 3.1에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 1: 화합물 1
6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리드-1-일]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온 히드로클로라이드, 우회전성 이성질체
DCM 20 ml 중 제조예 7.1에서 수득한 화합물 0.5 g의 용액에 4-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-피페리딘 (시판됨) 0.337 g을 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 0.61 g 및 아세트산 0.0085 g을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 10％ Na2CO3 용액을 첨가함으로써 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을, DCM으로 용리한 후 DCM/EtOH 혼합물 (98/2; v/v)로의 구배로 용리한 실리카 H 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이와 같이 수득한 생성물을 2 N 염산 에테르에 용해시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 에테르를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 원하는 생성물 0.42 g을 수득하였다.
실시예 2: 화합물 3
N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-일]아세트아미드 히드로클로라이드, 우회전성 이성질체
DCM 20 ml 중 제조예 7.1에서 수득한 화합물 0.5 g의 용액에 제조예 8.2에서 수득한 화합물 0.387 g을 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 0.61 g 및 아세트산 0.0085 g을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 10％ Na2CO3 용액을 첨가함으로써 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을, DCM으로 용리한 후 DCM/MeOH 혼합물 (97/3; v/v)로의 구배로 용리한 실리카 H 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이와 같이 수득한 생성물을 2 N 염산 에테르에 용해시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 에테르를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 원하는 생성물 0.57 g을 수득하였다.
실시예 3: 화합물 4
N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐-모르폴린-2-일]에틸]-4-(3-플루오로페닐)피페리드-4-일]아세트아미드 푸마레이트, 우회전성 이성질체
아세토니트릴 72 ml 중 유리 염기 형태의 화합물 3 (4.5 g)의 용액을 가열 환류시키고, 푸마르산 0.896 g을 첨가하고, 30분 동안 지속적으로 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 결정질 생성물을 흡입 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 푸마레이트 형태로 원하는 생성물 2.3 g을 수득하였다; m.p. = 244 - 245℃.
실시예 4: 화합물 14
6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(3-플루오로페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피페리드-1-일]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온 히드로클로라이드, 우회전성 이성질체
DCM 50 ml 중 제조예 7.1에서 수득한 화합물 0.5 g, 제조예 8.13에서 수득한 화합물 0.36 g, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 0.58 g 및 아세트산 0.0085 g의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ Na2CO3 용액으로 세척하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을, DCM으로 용리한 후 DCM/MeOH 혼합물 (99/1; v/v)로 용리한 실리카 H 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이와 같이 수득한 생성물을 DCM에 용해시키고, 2 N 염산 에테르를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 에테르로 세척하였다. 원하는 생성물 0.4 g을 수득하였다.
실시예 5: 화합물 15
6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(4-플루오로페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피페리드-1-일]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온 히드로클로라이드, 우회전성 이성질체
DCM 50 ml 중 제조예 7.1에서 수득한 화합물 0.5 g, 제조예 8.14에서 수득한 화합물 0.36 g, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 0.61 g 및 아세트산 0.0085 g의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ Na2CO3 용액에 이어 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을, DCM으로 용리한 후 DCM/MeOH 혼합물 (100/3; v/v)로 용리한 실리카 H 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이와 같이 수득한 생성물을 DCM에 용해시키고, 2 N 염산 에테르를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 에테르로 세척하였다. 원하는 생성물 0.56 g을 수득하였다.
하기 표 I에서는 본 발명에 따른 다수의 예시적 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 도시한다. 이 표에서:
- "염" 컬럼에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내고, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내며, "C4H4O4"는 푸마레이트 형태의 화합물을 나타낸다:
<화학식 I>
본 발명에 따른 화합물은 약리 실험을 수행하였다.
화합물의 타키키닌 수용체 NK2에 대한 친화도는 시험관 내에서 [125I]His-뉴로키닌 A ([125I]His-NKA)가 CHO 세포에 의해 발현된 클로닝된 인간 NK2 수용체에 결합하는 것의 억제를 측정함으로써 평가한다 (문헌 [Y. Takeda et al., J. Neurochem., 1992, 59, 740-745]).
이 실험은 에몬즈-알트 (Emonds-Alt) 등의 방식에 따라 수행된다 (문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 303, 1171-1179]).
본 발명에 따른 화합물은 [125I]His-NKA가 CHO 세포에 의해 발현된 클로닝된 인간 NK2 수용체에 결합하는 것을 강력하게 억제시키며, 억제 상수 Ki 값은 50 nM 내지 0.05 nM이다. 이와 관련하여, 화합물 3의 억제 상수 (Ki) 값은 0.16 nM이다.
본 발명의 화합물은 또한 약동학적 모델에서 생체 내 평가되었다.
마우스에서, 선조체로 NK2 수용체의 특정 효능제인 [Nle10]NKA(4-10)을 주사하면, 본 발명에 따른 화합물을 경구 투여함으로써 투여량-의존 방식으로 억제되는 회전 행동을 초래한다. 이 시험은 폰셀렛 (Poncelet) 등의 방식에 의해 수행된다 (문헌 [Neurosci. Lett., 1993, 149, 40-42]). 이 시험에서, 화합물 3의 경구적 50 유효 투여량 (ED50)은 1 kg 당 0.023 mg이다.
이들 약리 결과는 뉴로키닌 A에 의해 야기된 약리 효과를 차단함으로써 본 발명에 따른 화합물, 특히 화합물 3이 NK2 수용체의 길항제임을 제시한다. 또한, 이들 결과는 본 발명에 따른 화합물이 혈액-뇌 장벽을 실제로 통과하며, 경구적으로 활성이 있음을 제시한다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 뉴로키닌 A가 NK2 수용체를 통해 관련되는 임의의 중추 및/또는 말초 병리 상태의 치료 및 예방을 위한 의약 제품의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 수화물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약 제품, 특히 뉴로키닌 A의 NK2 수용체의 길항제인 의약 제품의 제조에 사용될 수 있다.
따라서 다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 산-부가염, 또는 다르게는 화학식 (I)의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약 제품이다.
이들 의약 제품은 치료 용도가 발견되며, 특히 하기에 유용하다.
- 구체적으로는 외상통 (예컨대, 수술-후 통증); 상완 신경총의 신경통; 만성 통증 (예컨대, 골관절염, 류마티스 관절염 또는 건선성 관절염에 의해 유발된 관절염 통증); 신경병성 통증 (예컨대, 대상포진-후 신경통, 삼차 신경통, 분절 신경통 또는 늑간 신경통, 섬유근통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법에 의해 유발된 신경병증, AIDS-관련 신경병증, 후두부 신경통, 슬상 신경통 또는 설인 신경통); 수족 절단수술을 받은 사람의 착각적 통증; 다양한 형태의 두통 (예컨대, 만성 또는 급성 편두통, 측두하악 통증, 상악동 통증, 안면 신경통 또는 치통); 암환자가 경험하는 통증; 내장에서 기원한 통증; 위장 통증; 신경 압박으로 인한 통증, 격렬한 운동 활동으로 인한 통증; 월경곤란증; 월경통; 수막염 또는 지주막염으로 인한 통증; 근골격통; 척추관 협착증, 추간판 탈출증 또는 좌골신경통으로 인한 하배부에서의 통증; 협심증 환자가 경험하는 통증; 강직성 척추염으로 인한 통증; 통풍과 관련된 통증; 화상, 반흔형성 또는 양진 피부병과 관련된 통증; 시상통의 치료에서의 진통제;
- 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 (구체적으로는 폐쇄성 만성 기관지염 및 COPD (만성 폐쇄성 폐질환)), 기침, 알러지, 기관지연축 및 류마티스 관절염에서의 염증; 위장관계의 염증성 질환 (예를 들어, 크론병 (Crohn's disease), 궤양성 대장염, 췌장염, 위염, 장 염증, 비-스테로이드 소염제로 인한 장애, 클로스트리듐 디피실 (Clostridium difficile)과 같은 박테리아 감염으로 인한 염증 및 분비 효과); 염증성 피부 질환 (예를 들어, 헤르페스 및 습진); 염증성 방광 질환 (예컨대, 방광염 및 요실금); 안구 염증 (예컨대, 결막염 및 유리체망막병증); 치과 염증 (예컨대, 치은염 및 치주염)의 치료를 위한 소염제;
- 알러지성 질환, 구체적으로는 피부의 알러지 (예컨대, 두드러기, 접촉 피부염, 아토피 피부염) 및 호흡기 질환 (예컨대, 비염)의 치료;
- 중추 신경계 질환, 구체적으로는 정신증 (예컨대, 정신분열증, 조증 및 치매); 인지 장애 (예컨대, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 불안증, AIDS-관련 치매, 당뇨병성 신경병증); 우울증; 파킨슨병 (Parkinson's disease); 약물 의존성; 물질 남용; 의식 장애, 수면 장애, 일주기 율동의 장애, 기분 장애 및 간질; 다운 증후군; 헌팅톤 무도병 (Huntington's chorea); 스트레스-관련 신체 장애; 신경퇴행성 질환 (예컨대, 피크병 (Pick's disease) 또는 크로이츠펠트-야코프병 (Creutzfeldt-Jacob disease)); 공황, 공포증 또는 스트레스와 관련된 장애; 강박 장애; 틱 장애; 양극성 장애; 정신분열정동 장애; 인격 장애; 주의력 결핍 또는 과반응성과 관련된 장애의 치료;
- 중추 신경계의 염증성 및 자가면역 과정 동안, 예를 들어 AIDS-관련 감염 동안 혈액-뇌 장벽의 투과성 변형의 치료;
- 근육 이완제 및 근긴장 완화제;
- 급성 또는 지연, 및 기대 오심 및 구토, 예를 들어 약물 (예컨대, 암의 경우에서 화학요법에 사용되는 제제)에 의해 유발된 오심 및 구토; 암 또는 유암종증의 치료에서 흉부 또는 복부의 방사선조사 동안의 방사선요법에 의해 유발된 오심 및 구토; 독의 섭취에 의해 유발된 오심 및 구토; 위염, 또는 박테리아 또는 바이러스 위장 감염, 임신, 전정 장애 (예컨대, 멀미, 현기증 또는 메니에르병 (Meniere's disease)) 동안 발생된 것과 같은 대사 또는 감염 장애로 인한 독소에 의해 유발된 오심 및 구토; 수술-후 질환; 투석 또는 프로스타글란딘에 의해 유발된 오심 및 구토; 위장 폐쇄에 의해 유발된 오심 및 구토; 위장 운동성 감소; 심근경색증 경색증 또는 복막염으로 인한 내장 통증; 편두통; 고공병; 아편 진통제 (예컨대, 모르핀)의 섭취에 의해 유발된 오심 및 구토; 위-식도 역류; 산성 소화불량증, 또는 과식 또는 과음; 위액 산도 또는 쓴맛 (acor), 역류, 및 흉통 (예를 들어 발작적 흉통, 야간 흉통 또는 식사 및 소화불량으로 인한 흉통)의 치료;
- 위장관계 질환 (예컨대, 과민성 대장 증후군, 위 및 십이지장 궤양, 식도 궤양, 설사, 과다분비, 림프종, 위염, 위-식도 역류, 분변 실금 및 히르쉬스프룽병 (Hirschsprung's disease))의 치료;
- 피부 질환 (예컨대, 건선, 소양증 및 화상, 구체적으로는 일광화상)의 치료;
- 심혈관계 질환 (예컨대, 고혈압, 편두통의 혈관 측면, 부종, 혈전증, 협심증, 혈관 연축, 혈관확장으로 인한 순환기계 질환, 레이노병 (Raynaud's disease), 섬유증, 콜라겐 질환, 죽상경화증 및 자간전증)의 치료;
- 소세포 및 대세포 폐암; 유방암; 뇌 종양 및 비뇨생식 구의 선암종의 치료; 전이를 막기 위한 보조적 치료;
- 탈수초 질환 (예컨대, 다발성 경화증 또는 근위축성측삭경화증);
- 면역 세포 기능의 억제 또는 자극과 관련된 면역계 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염, 건선, 크론병, 당뇨병, 루푸스 및 이식 후 거부 반응)의 치료;
- 배뇨 장애 (구체적으로는 빈뇨증, 운동성 (exertion) 실금, 긴급 실금 및 산후 실금)의 치료;
- 전립선 비대의 치료;
- (예를 들어, 림프 조직에서) 조직구 망상증의 치료;
- 식욕억제제;
- 폐기종; 라이터병 (Reiter's disease); 치질의 치료;
- 안질환 (예컨대, 녹내장, 안구 고혈압, 선근증 및 과다 눈물 분비)의 치료;
- 간질 발작, 두개 외상, 척수 외상, 혈관 마비 또는 폐색으로 인한 뇌허혈 병소의 치료 또는 예방;
- 심박수 및 심율동의 장애 (구체적으로는 통증 또는 스트레스로 인한 심박수 및 심율동의 장애)의 치료;
- 민감성 피부의 치료, 및 피부 또는 점막의 자극, 건성비강진, 홍반 또는 소양증의 예방 또는 방제;
- 신경학상 피부 장애 (예컨대, 태선, 양진, 양진성 독피증 (pruriginous toxidermia) 및 신경조직에서 기원한 중증 소양증)의 치료;
- 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 또는 우레아제-양성 그램-음성 박테리아 (urease-positive gram-negative bacterium)로 인한 궤양 및 모든 질환의 치료;
- 맥관형성이 증상이거나, 맥관형성으로 인한 질환의 치료;
- 안구 및/또는 눈꺼풀 통, 및/또는 안구 또는 눈꺼풀 감각부전의 치료;
- 발한억제제.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 과민성 대장 증후군 (IBS); 섬유근통; 신경병성 통증; 만성 피로 증후군; 편두통; 안면 부정형 통증; 크론병; 궤양성 대장염; 변비; 설사; 위-식도 역류; 위염; 췌장염; 주요 우울증; 불안증 (예컨대, 범불안증, 사회, 공포 및 공황 불안증); 강박 장애; 틱 장애; 조증; 양극성 장애; 정신분열증; 정신분열정동 장애; 인격 장애; 정신증 장애; 주의력 결핍 또는 과반응성과 관련된 장애; 중독성 물질의 사용으로 인한 장애; 전립선 비대의 치료에 특히 유용하다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 주요 활성성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물 뿐만 아니라, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제도 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상적 부형제로부터 선택된다.
본 발명의 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관지내, 비내, 경피 또는 직장 투여용 제약 조성물에서, 상기 화학식 (I)의 주요 활성성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에게 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태로는 경구 형태 (예컨대, 정제, 연질 또는 경질 젤 캡슐제, 분말제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제), 설하, 구강, 기관지내, 안구내 및 비내 투여 형태, 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물이 있다. 국소 적용에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 젤, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
이에 대한 예로써, 본 발명에 따른 화합물의 정제 형태의 단위 투여 형태는 하기 성분으로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 : 50.0 mg
만니톨 : 223.75 mg
나트륨 크로스카멜로스 (croscarmellose) : 6.0 mg
옥수수 전분 : 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 : 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 : 3.0 mg
경구적 경로를 통해, 하루에 투여되는 주요 활성성분의 투여량은 1회 이상의 투여 섭취량이 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.02 내지 50 mg/kg일 수 있다.
이보다 많거나 적은 투여량이 적합한 특정 경우가 있을 것이며, 그러한 투여량은 본 발명의 범위에서 벗어난 것이 아니다. 통상적 실무에 따라, 각각의 환자에게 적합한 투여량은 상기 환자의 투여 방식, 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 환자에게 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급한 병리 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
Claims (17)
- 염기 또는 산-부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물:<화학식 I>
식 중,- Ar은 할로겐 원자로 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타내고;- R2는ㆍ 피리딜;ㆍ 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐;ㆍ 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오 로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 페닐 상에서 1회 또는 2회 치환된 벤질을 나타내고;- R2는ㆍ R3이 시아노 또는 -CONR11R12기를 나타내는 경우, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제핀으로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 나타낼 수도 있고;- R3은(1) 수소 원자;(2) (C1-C4)알킬;(3) (C1-C4)알킬카르보닐;(4) 시아노;(5) -(CH2)q-OH;(6) -(CH2)q-O-(C1-C4)알킬;(7) -(CH2)q-O-CO-R4;(8) -(CH2)q-O-CO-NH-(C1-C4)알킬;(9) -NR5R6;(10) -(CH2)q-NR7COR8;(11) -(CH2)q-NR7COOR9;(12) -(CH2)q-NR7SO2R10;(13) -(CH2)q-NR7CONR11R12;(14) -CH2NR13R14;(15) -CH2-CH2NR13R14;(16) -COOH;(17) -COO-(C1-C4)알킬;(18) -CONR11R12;(19) -CH2-COOH;(20) -CH2-COO-(C1-C4)알킬;(21) -CH2-CONR11R12;(22) -O-CH2CH2OR15;(23) -NR7COCOR16;(24) -CONR7-NR17R18;(25);
(26)
로부터 선택되는 기를 나타내고;- q는 0, 1 또는 2이고;- R4는 (C1-C4)알킬; 치환되지 않거나, 1개 이상의 메틸로 치환된 (C3-C7)시클로알킬; 페닐; 피리딜을 나타내고;- R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R6은 (C3-C7)시클로알킬메틸, 벤질 또는 페닐을 나타낼 수도 있거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 4 위치에서 (C1-C4)알킬로 치환된, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 퍼히드로아제핀 또는 피페라진으로부터 선택되는 헤테로사이클을 구성하고;- R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;- R8은 수소 원자; (C1-C4)알킬; 비닐; 페닐; 벤질; 피리딜; 치환되지 않거나, 1개 이상의 메틸로 치환된 (C3-C7)시클로알킬; 푸릴; 티에닐; 피롤릴; 이미다졸릴을 나타내거나;- 또는 R7 및 R8은 함께 -(CH2)p-기를 나타내고;- p는 3 또는 4이고;- R9는 (C1-C4)알킬 또는 페닐을 나타내거나;- 또는 R7 및 R9는 함께 -(CH2)n-기를 나타내고;- n은 2 또는 3이고;- R10은 (C1-C4)알킬; 유리되거나 1개 또는 2개의 (C1-C4)알킬로 치환된 아미노; 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 카르복실, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬카르보닐옥시, 시아노, 니트로, 유리되거나 1개 또는 2개의 (C1-C4)알킬로 치환된 아미노로부터 선택된 치환기로 1회 이상 치환된 페닐을 나타내고 (상기 치환기는 동일하거나 상이함);- R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R12는 또한 (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬메틸, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 벤질 또는 페닐을 나타낼 수 있거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제핀으로부터 선택되는 헤테로사이클을 구성하거나;- 또는 R7 및 R12는 함께 -(CH2)m-기를 나타내고;- m은 2 또는 3이고;- R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R14 는 (C3-C7)시클로알킬메틸 또는 벤질을 나타낼 수도 있고;- R15는 수소 원자; (C1-C4)알킬; 포르밀; (C1-C4)알킬카르보닐을 나타내고;- R16은 (C1-C4)알콕시를 나타내고;- R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;- 또는 별도로 R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택되는 헤테로사이클을 구성하고;- R19는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;- R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R21은 포르밀 또는 (C1-C4)알킬카르보닐을 나타낼 수도 있다. - 제1항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 염기 또는 산-부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물:- Ar은 할로겐 원자로 이치환된 페닐을 나타내고;- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타내고;- R2는ㆍ 피리딜;ㆍ 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타내고;ㆍ R3이 -CONR11R12기를 나타내는 경우, R2는 또한 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제티딘으로부터 선택되는 헤테로시클릭 라디칼을 나타낼 수도 있고;- R3은(5) -(CH2)q-OH (식 중, q는 0임);(10) -(CH2)q-NR7COR8 (식 중, q는 0임);(11) -(CH2)q-NR7COOR9 (식 중, q는 0임);(18) -CONR11R12로부터 선택되는 기를 나타내고;- R7, R8, R9, R11 및 R12는 제1항의 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
- 제1항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 염기 또는 산-부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물:- Ar은 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐을 나타내고;- R1은 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐을 나타내고;- R2는ㆍ 2-피리딜;ㆍ 페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 또는 4-(트리플루오로메톡시)페닐을 나타내고;ㆍ R3이 -CONH2기 또는 -CON(CH3)2기를 나타내는 경우, R2는 1-피페리딜을 나타낼 수도 있고;- R3은ㆍ 히드록실;
로부터 선택되는 기를 나타낸다. - 제1항에 있어서,-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딜]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-페닐-4-피페리딜]-아세트아미드, 우회전성 이성질체;-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(3-플루오로페닐)-4-피페리딜]아세트아미드, 우회전성 이성질체;-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(3,4-디플루오로페닐)-4-피페리딜]아세트아미드, 우회전성 이성질체;-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(4-메틸페닐)-4-피페리딜]아세트아미드, 우회전성 이성질체;-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(4-메톡시페닐)-4-피페리딜]아세트아미드, 우회전성 이성질체;-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-4-피페리딜]아세트아미드, 우회전성 이성질체;-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(3-플루오로-페닐)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-피페리딜]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-피페리딜]-에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(4-메틸-페닐)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-피페리딜]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;-1'-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4'-(4-메틸페닐)-1,4'-비피페리딘-2-온, 우회전성 이성질체;-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(3-메틸-페닐)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-피페리딜]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(3-플루오로-페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-피페리딜]-에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(4-플루오로-페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-피페리딜]-에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(3,4-디메틸-페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-피페리딜]-에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;-3-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-페닐-4-피페리딜]-1,3-옥사지난-2-온, 우회전성 이성질체;-3-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜]-1,3-옥사지난-2-온, 우회전성 이성질체;-3-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(3,4-디플루오로페닐)-4-피페리딜]-1,3-옥사지난-2-온, 우회전성 이성질체;-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-페닐-1-피페리딜]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;-1'-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-1,4'-비피페리딘-4'-카르복스아미드, 우회전성 이성질체;-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-피페리딜]에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-페닐-4-피페리딜]-아세트아미드, 우회전성 이성질체;-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-4-피페리딜]아세트아미드, 우회전성 이성질체;-1'-[2-[2-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-1,4'-비피페리딘-4'-카르복스아미드, 우회전성 이성질체;-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-4-피페리딜]아세트아미드, 우회전성 이성질체;-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-(4-히드록시-4-피리딘-2-일-1-피페리딜)에틸]-4-페닐모르폴린-3-온, 우회전성 이성질체;-N-[1-[2-[4-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸]-4-페닐-4-피페리딜]아세트아미드;-4-(4-클로로페닐)-6-[2-[4-(4-클로로페닐)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-피페리딜]에틸]-6-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-3-온;-1'-[2-[4-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸]-N,N-디메틸-1,4'-비피페리딘-4'-카르복스아미드;-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸]-4-페닐-4-피페리딜]아세트아미드;-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸]-4-(3,4-디플루오로페닐)-4-피페리딜]아세트아미드;-1'-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸]-N,N-디메틸-1,4'-비피페리딘-4'-카르복스아미드;-N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸]-4-페닐-4-피페리딜]아세트아미드로부터 선택되는, 염기 또는 산-부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, -N-[1-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4-페닐모르폴린-2-일]에틸]-4-(3-플루오로페닐)-피페리드-4-일]아세트아미드, 우회전성 이성질체인 염기 또는 산-부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
- 산의 존재 하에 용매 중에서 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시킨 후, 형성된 중간체인 이미늄 염을 환원제를 이용하여 환원시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.<화학식 II>
(식 중, Ar 및 R1은 제1항의 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)<화학식 III>
(식 중, R2 및 R3은 제1항의 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음) - 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.<화학식 IV>
(식 중, Ar 및 R1은 제1항의 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 메틸, 페닐, 톨릴 또는 트리플루오로메틸기를 나타냄)<화학식 III>
(식 중, R2 및 R3은 제1항의 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음). - 화학식 (II)의 화합물.<화학식 II>
식 중,- Ar은 할로겐 원자로 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타낸다. - 화학식 (IV)의 화합물.<화학식 IV>
식 중,- Y는 메틸, 페닐, 톨릴 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고;- Ar은 할로겐 원자로 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타낸다. - 화학식 (V)의 화합물.<화학식 V>
식 중,- Ar은 할로겐 원자로 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타낸다. - 화학식 (VI)의 화합물.<화학식 VI>
식 중,- Pg1은 2-테트라히드로피라닐, 벤조일 또는 (C1-C4)알킬카르보닐 라디칼을 나타내고;- Ar은 할로겐 원자로 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타낸다. - 화학식 (VII)의 화합물.<화학식 VII>
식 중,- Hal은 염소 또는 브롬 원자를 나타내고;- Pg1은 2-테트라히드로피라닐, 벤조일 또는 (C1-C4)알킬카르보닐 라디칼을 나타내고;- Ar은 할로겐 원자로 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타낸다. - 화학식 (VIII)의 화합물.<화학식 VIII>
식 중,- Pg1은 2-테트라히드로피라닐, 벤조일 또는 (C1-C4)알킬카르보닐 라디칼을 나타내고;- Ar은 할로겐 원자로 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타내고;- R1은 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 나타낸 다. - 염기 또는 산-부가염 형태의 화학식 (III)의 화합물.<화학식 III>
식 중,- R2는ㆍ 피리딜;ㆍ 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 1회 또는 2회 치환된 페닐;ㆍ 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 페닐 상에서 1회 또는 2회 치환된 벤질을 나타내고;- R3은 (11)-(CH2)q-NR7COOR9기를 나타내고;- q는 0, 1 또는 2이고;- R7 및 R9는 함께 -(CH2)n-기를 나타내고;- n은 2 또는 3이다. - 제1항 내지 제5항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 산-부가염, 또는 화학식 (I)의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 제품.
- 제1항 내지 제5항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 과민성 대장 증후군 (IBS); 섬유근통; 신경병성 통증; 만성 피로 증후군; 편두통; 안면 부정형 통증; 크론병; 궤양성 대장염; 변비; 설사; 위-식도 역류; 위염; 췌장염; 주요 우울증; 불안증 (예컨대, 범불안증, 사회, 공포 및 공황 불안증); 강박 장애; 틱 장애; 조증; 양극성 장애; 정신분열증; 정신분열정동 장애; 인격 장애; 정신증 장애; 주의력 결핍 또는 과반응성과 관련된 장애; 중독성 물질의 사용으로 인한 장애; 전립선 비대를 치료 또는 예방하기 위한 의약 제품의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0408222 | 2004-07-23 | ||
| FR0408222A FR2873373B1 (fr) | 2004-07-23 | 2004-07-23 | Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2005/001852 WO2006021654A1 (fr) | 2004-07-23 | 2005-07-20 | Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070034066A true KR20070034066A (ko) | 2007-03-27 |
Family
ID=34951659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077001501A KR20070034066A (ko) | 2004-07-23 | 2005-07-20 | 4-아릴모르폴린-3-온 유도체, 그의 제법 및 치료적 용도 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7521449B2 (ko) |
| EP (1) | EP1773823B1 (ko) |
| JP (1) | JP4812759B2 (ko) |
| KR (1) | KR20070034066A (ko) |
| CN (1) | CN101006084B (ko) |
| AR (1) | AR050262A1 (ko) |
| AU (1) | AU2005276352A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0513581A (ko) |
| CA (1) | CA2573446A1 (ko) |
| CR (1) | CR8843A (ko) |
| EA (1) | EA011035B1 (ko) |
| EC (1) | ECSP077181A (ko) |
| FR (1) | FR2873373B1 (ko) |
| GT (1) | GT200500196A (ko) |
| HK (1) | HK1107340A1 (ko) |
| HN (1) | HN2005000380A (ko) |
| IL (1) | IL180484A0 (ko) |
| MA (1) | MA28741B1 (ko) |
| MX (1) | MX2007000814A (ko) |
| MY (1) | MY142757A (ko) |
| NO (1) | NO20071020L (ko) |
| PA (1) | PA8640101A1 (ko) |
| PE (1) | PE20060553A1 (ko) |
| SV (1) | SV2006002176A (ko) |
| TN (1) | TNSN06438A1 (ko) |
| TW (1) | TW200603800A (ko) |
| UA (1) | UA86082C2 (ko) |
| UY (1) | UY29022A1 (ko) |
| WO (1) | WO2006021654A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200700603B (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2912058A1 (fr) * | 2007-02-07 | 2008-08-08 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un compose antagoniste des recepteurs nk2 de la neurokinine a pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement des dysfonctions sexuelles |
| EP3160469B1 (en) | 2014-06-25 | 2021-04-28 | Emory University | Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2729954B1 (fr) * | 1995-01-30 | 1997-08-01 | Sanofi Sa | Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2751654B1 (fr) * | 1996-07-26 | 1998-10-23 | Sanofi Sa | Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2738819B1 (fr) * | 1995-09-14 | 1997-12-05 | Sanofi Sa | Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| RU2135494C1 (ru) * | 1995-12-01 | 1999-08-27 | Санкио Компани Лимитед | Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина |
| GB9601680D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| PT1048658E (pt) * | 1997-12-04 | 2005-10-31 | Sankyo Co | Derivados heterociclicos acilados aliciclicos |
| JPH11240880A (ja) * | 1997-12-04 | 1999-09-07 | Sankyo Co Ltd | 脂環式アシル化複素環誘導体 |
| GB9812037D0 (en) * | 1998-06-04 | 1998-07-29 | Pfizer Ltd | Piperidones |
| FR2789390B3 (fr) * | 1999-02-10 | 2001-03-09 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2791346B3 (fr) * | 1999-03-25 | 2001-04-27 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| CO5261559A1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-03-31 | Schering Corp | Antagonistas de neurokinina selectivos |
| FR2824828B1 (fr) * | 2001-05-21 | 2005-05-20 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| GB0130261D0 (en) * | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Lactams as tachykinin antagonists |
-
2004
- 2004-07-23 FR FR0408222A patent/FR2873373B1/fr active Active
-
2005
- 2005-07-19 PE PE2005000833A patent/PE20060553A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-19 UY UY29022A patent/UY29022A1/es unknown
- 2005-07-20 MX MX2007000814A patent/MX2007000814A/es active IP Right Grant
- 2005-07-20 CA CA002573446A patent/CA2573446A1/fr not_active Abandoned
- 2005-07-20 EA EA200700098A patent/EA011035B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-07-20 UA UAA200701878A patent/UA86082C2/ru unknown
- 2005-07-20 KR KR1020077001501A patent/KR20070034066A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-20 CN CN2005800286192A patent/CN101006084B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-20 ZA ZA200700603A patent/ZA200700603B/xx unknown
- 2005-07-20 MY MYPI20053337A patent/MY142757A/en unknown
- 2005-07-20 AU AU2005276352A patent/AU2005276352A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-20 EP EP05790796.6A patent/EP1773823B1/fr active Active
- 2005-07-20 GT GT200500196A patent/GT200500196A/es unknown
- 2005-07-20 WO PCT/FR2005/001852 patent/WO2006021654A1/fr active Application Filing
- 2005-07-20 BR BRPI0513581-8A patent/BRPI0513581A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-07-20 JP JP2007521987A patent/JP4812759B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-21 HN HN2005000380A patent/HN2005000380A/es unknown
- 2005-07-21 PA PA20058640101A patent/PA8640101A1/es unknown
- 2005-07-21 AR ARP050103016A patent/AR050262A1/es unknown
- 2005-07-22 SV SV2005002176A patent/SV2006002176A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-22 TW TW094124977A patent/TW200603800A/zh unknown
-
2006
- 2006-12-26 TN TNP2006000438A patent/TNSN06438A1/fr unknown
-
2007
- 2007-01-01 IL IL180484A patent/IL180484A0/en unknown
- 2007-01-09 CR CR8843A patent/CR8843A/es unknown
- 2007-01-09 US US11/621,224 patent/US7521449B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-17 MA MA29619A patent/MA28741B1/fr unknown
- 2007-01-17 EC EC2007007181A patent/ECSP077181A/es unknown
- 2007-02-22 NO NO20071020A patent/NO20071020L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-11-22 HK HK07112751.7A patent/HK1107340A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100238343B1 (ko) | 인간 nk3 수용기의 선택적 길항제인 화합물, 및 의약품 및 진단기구로서의 그의 용도 | |
| AU2006332124B2 (en) | 3 , 5-substitgammaued piperidine compounds as renin inhibitors | |
| TWI354669B (en) | Pyrimidone compound | |
| AU2010212235B2 (en) | Derivatives of azaspiranyl-alkylcarbamates of 5-member heterocyclic compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| JP5452594B2 (ja) | アルキルチアゾールカルバメート誘導体、この調製、およびｆａａｈ酵素阻害剤としてのこの使用 | |
| CZ294267B6 (cs) | Substituované heterocyklické sloučeniny | |
| AU2005321475A1 (en) | Organic compounds | |
| KR20070052693A (ko) | 폴리헤테로시클릭 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 이들의 용도 | |
| WO2001087838A1 (en) | Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents | |
| CA2598861A1 (en) | Organic compounds | |
| AU2001256509A1 (en) | Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents | |
| US6710042B2 (en) | Human NK3 receptor-selective antagonist compounds, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20050111638A (ko) | 알츠하이머병을 비롯한 신경계 질환의 치료를 위한히스타민 ｈ3 길항제로서의4-(4-(헤테로시클릴알콕시)페닐)-1-(헤테로시클릴-카르보닐)피페리딘 유도체 및 관련 화합물 | |
| WO2005014571A1 (en) | Substituted piperidines as histamine h3 receptor ligands | |
| AU616708B2 (en) | 4-heteropentacyclic-4-{n-(phenyl)amido}piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds | |
| JP2015533149A (ja) | 置換カルバメート化合物、及び一過性受容器電位（ｔｒｐ）チャネルアンタゴニストとしてのその使用 | |
| KR20070034066A (ko) | 4-아릴모르폴린-3-온 유도체, 그의 제법 및 치료적 용도 | |
| JP2004277319A (ja) | １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2008088057A (ja) | Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体 | |
| NZ552753A (en) | 4-arylmorpholin-3-one derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| KR20100026641A (ko) | 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법 | |
| MX2008008522A (en) | 3 , 5-SUBSTITÎôUED PIPERIDINE COMPOUNDS AS RENIN INHIBITORS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E601 | Decision to refuse application |