KR20100026641A - 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물; 이들의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 5-HT4 수용체 효능용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112008062050117-PAT00001
5-HT4 수용체 , 벤즈아미드 유도체

Description

신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법{Novel benzamide derivative and the preparation thereof}
본 발명은 신규한 벤즈아미드 유도체화합물, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물에 관한 것이다.
5-HT4 수용체 효능제는 다양한 질환, 예를 들어 역류성식도염, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성대장증후군(IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 멀미, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. (참조:Tips, 1992, 13, 141; Ford A. P. D. W. et al., Med . Res . Rev., 1993, 13. 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev . Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al., Tips, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn - Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; 및 Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch ./ Drug Res., 1993, 43, 913)
대표적인 5-HT4 수용체 효능제인 시사프리드는 벤즈아미드 유도체 중의 하나로 메토클로프리드가 그 원체이며, 미국특허 제 4,962,115호, 제 5,057,525호 및 제 5,137,896호는 시사프리드를 포함하는 N-(3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드를 개시하고 있다. 이들 화합물은 위장계 운동성을 자극하는 것으로 알려져 있다.
벤즈아미드 유도체는 몇 가지 탁월한 약리학적 작용을 갖는다. 벤즈아미드 유도체의 탁월한 약리학적 작용은 신경전달물질인 세로토닌(serotonin)에 의해 조절되는 신경계에 대한 이들의 작용 효과 때문이다. 세로토닌의 역할 즉 벤즈아미드 유도체의 약리학적 작용은 수년간 다양한 질병에서 광범위하게 연구되어 왔다. 또한 세로토닌의 생산 및 저장 부위뿐만 아니라 사람에서 세로토닌 수용체의 위치와 다양한 질병상태 또는 질환과의 상관관계를 결정하기 위하여 이들 부위에 대한 연구가 집중되어 왔다.
벤즈아미드 유도체는 식도에서 인접한 소장까지 위장 평활근 활성을 증대시켜 식도와 소장 운동을 가속화시키고 위장을 비우고 식도하부괄약근 긴장을 증가시킨다(Decktor et al., Eur . J. Pharmacol. 147: 313-316, 1988). 벤즈아미드 유도체는 콜린성 수용체 작용물질은 아니지만, 앞에서 언급한 평활근 효과는 아트로핀과 같은 무스카린 수용체 차단제 또는 나트륨 채널을 차단하는 테트로도톡신과 같은 신경 전달 억제제에 의해 차단될 수 있다. 소장에서도 세로토닌의 수축 효과 에 대한 유사한 차단 활성을 나타낸다고 보고된 바 있으며, 벤즈아미드 유도체의 평활근에 대한 주요한 효과는 장(gut) 벽의 장근 신경총(myenteric plexus)에서 인터뉴런에 위치한 5-HT4 수용체라 불리우는 세로토닌 수용체에 대한 작용제로 작용하여 평활근에 대한 우수한 활성효과를 나타낸다고 보고된바 있다. 이들 수용체들의 활성화는 후속적으로 평활근 섬유주변에 위치한 부교감신경 말단으로부터 아세틸콜린의 방출을 증대시킨다. 이것은 근육 수축을 실제 일으키는 아세틸콜린과 평활근 막상의 이의 수용체의 결합이다.
시사프리드는 위장에 있는 내용물이 식도로 역류하는 것을 억제하여 역류성식도염(GERD)을 치료한다. 역류성식도염의 발병 기전 중 가장 중요한 요인 중 하나는 식도하부괄약근의 기능 상실로 인하여 압력 장벽(pressure barrier)이 저하되는 것이다. 식도하부괄약근의 기능상실은 낮은 기초 압력(basal pressure)이나 괄약근 이완, 위 내부 압력의 조절되지 않는 상승(non-compensated increase)에 의해 기인된다. 다른 발병기전 요인으로는 위장의 비움이 지연되거나, 손상된 연동으로 인하여 식도가 불충분하게 비워지고, 식도 점막을 손상시키는 역류 물질의 부식성이 있다. 시사프리드는 식도하부괄약근 압력을 증가시키고 식도 통과를 개선시킬 것으로 예상된다.
시사프리드는 프로키네틱성 물질로써의 이들의 활성으로 인하여, 소화불량, 위무력증, 변비, 수술 후 장폐색증, 가성 장폐색증을 치료하는데 유용하게 사 용될 수 있다. 소화불량은 주로 위장의 기능장애의 증상이며 이는 또한 맹장염, 담낭 장애 또는 영양실조와 같은 다른 질병으로 인한 합병증으로 발생할 수 있는 소화력 또는 소화기능의 손상을 특징으로 하는 질환이다. 위무력증은 위의 운동이상, 또는 당뇨병, 진행성 전신 경화증, 신경성 식욕감퇴증 또는 근긴장성 영양이상과 같은 질병의 합병으로 인한 위장 마비를 말한다. 변비는 장의 근 긴장 또는 경직성의 부족으로 인한 질환에 의해 배설물의 배출이 드물거나 어려운 것이 특징인 질환이다. 수술후 장폐색증은 수술 후에 따르는 근육 긴장의 파괴에 의한 장내의 폐색을 말한다. 가성 장폐색은 변비, 복통 및 구토응 특징으로 하는 증상이지만 물리적 폐쇄의 증거는 없다.
한편, 시사프리드의 복용량의 90% 이상은 피페리딘의 질소에서 산화성 탈알킬화(oxidative N-dealkylation)에 의해 대사되거나 4-플루오로페녹시 벤즈아미드 고리 중 하나에서 발생하는 방향족 화합물의 가수분해에 의해 대사 된다.
시사프리드를 사람에게 투여했을 때 CNS 장애, 최고혈압 상승, 다른 약물과의 상호작용, 설사 그리고 복부 경련 등의 심각한 부작용이 일어나는 것이 발견되었다. 게다가 시사프리드를 정맥 내에 투여했을 때는 경구 투여 시에는 없었던 추가적인 부작용 발생이 보고 되었다(Stacher et al. 1987 Digestive Diseases and Sciences 31 (11) : 1223-1230). 이러한 부작용들의 원인은 산화성 탈알킬화나 P450 해독 시스템에서 일어나는 화합물의 방향족 가수분해에서 나오는 대사물이라고 알려져 있다. 또한 시사프리드는 바람직하지 못한 수많은 약물이나 약물의 상호작용에 영향을 받기 쉬운데, 이 역시 시토크롬 P450 시스템에 의한 대사 결과이다. 구체적으로 1993년 7월과 1999년 12월 사이에 발견된 심각한 심장 부정맥중 최소 341건은 시사프리드(PROPULSIDTM, Janssen Pharmaceutica Products, L.P)와 관련이 있었다고 보고된 바 있다. 이 부정맥에는 심실 심박급속증, 심실세동, 심실성 부정맥과 QT 간격의 연장이 포함되며, 80건의 사망이 보고 되었다. 이러한 부작용의 결과로, 이 제품은 미국 시장에서 자발적으로 퇴출되었다. 그렇지만 연구 목적에 국한된 자체 프로그램에는 아직 사용 가능하다.
위장관의 프로키네틱 운동성을 지니고 있는 5-HT4 수용체 효능제의 안정성은 심장쪽의 영향(QT 간격 연장, 심박급속증, 심실성 부정맥)과 간 시토크롬 P450 대사에 기인하는 약물의 역상호작용에 의해 제한되어 왔다. 이러한 장애가 없는 위장관 프로키네틱 약물이 있다면 역류성식도염과 위 배출 장애와 같은 질병에 매우 귀중한 약물이 될 것이다. 시사프리드의 몇몇 유도체가 미국특허 6,552,046과 세계특허 01/093849에 의해 기술되어 있지만 이점이 많은 화합물에게 요구된다.
이에 본 발명에서는 5-HT4 수용체에 강력하게 결합하여 작용적 활성을 나타내고, 위장관으로부터 흡수가 잘 이루어지며, 시사프리드가 갖고 있는 부작용을 최소화 하는 새로운 벤즈아미드 유도체들을 합성하여 5-HT4 수용체 효능제를 개발하였다.
본 발명의 목적은 신규한 벤즈아미드 유도체화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 5-HT4 수용체 효능제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I) 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008062050117-PAT00002
상기 화학식에서,
R1 은 수소; 또는 C1 - 6알킬이고,
R2 는 수소; C1 - 6알킬이며,
R3, R4 와 R5 는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 - 6알콕시, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 할로겐 중에서 선택된 하나이고;
L 은 아래 화학식과 같이 표기되는데,
Figure 112008062050117-PAT00003
(a)
Figure 112008062050117-PAT00004
(b)
Figure 112008062050117-PAT00005
(c)
화학식(a)에서, X는 -O- 혹은 직접결합이고, R6 는 C1 - 10알킬이며;
화학식(b)에서의 Q는 하기의 화학식(d) 또는 (e)이며,
Figure 112008062050117-PAT00006
(d)
Figure 112008062050117-PAT00007
(e)
화학식(d)에서, R7 은 C1 -10의 알킬이며;
화학식(e)에서 X은 (a)에서 정의한 바와 같고, n은 0 또는 1이며, R8은 시클로C3- 8알킬, 헤테로시클로C3 - 8알킬, C3 - 8아릴, 아릴C1 - 4알킬 또는 헤테로 C3 - 12아릴이고, 여기서 헤테로원자는 S, N, O 중에서 하나 이상 선택된 원자이며,
화학식(c)에서, Y는 수소 또는 히드록시이며, R은 N(질소원자)를 적어도 하나 포함하는 헤테로시클로 C3 - 6알킬이며, 여기서 헤테로원자는 S, N, O 중에서 하나 이상 선택된 원자이다.
본 발명은 또한 상기 화학식(I) 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 즉 화학식(I) 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가 염이다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식(I) 화합물의 이성질체(광학이성질체), 이들 의 수화물을 제공한다.
발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에 사용되는 용어들은 달리 지적하지 않는한, 하기에 제시된 의미를 갖는다.
"알킬"은 단지 탄소원자와 수소원자만을 갖되, 1내지 20개의 탄소원자를 갖는 분지되거나 비분지된 일가 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2,2-디메틸프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 3-메틸부틸, 펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, n-헥실, 2-에틸헥실, 옥틸, 도데실 등이 포함되며 이에 한정되지는 않는다.
"알콕시"는 라디칼 -O-알킬을 의미한다. 알콕시 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 헥속시가 포함되며 이에 한정되지는 않는다.
"시클로알킬"은 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노로 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리로 이루어진 일가 포화 탄소환상 라디칼을 의미한다. 시클로알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸 등이 포함되며 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로시클로알킬"은 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노로 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상 독립적으로 N, O, S 원소를 하나 이상 포함하고, 하나 이상의 고리로 이루어진 일가 포화 탄소환상 라디칼을 의미한다. 헤테로시클로알킬 라디칼의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 몰폴리닐, 피롤리디노닐, 옥사졸리디노닐, 바이피페리디닐 등과 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 몰폴리닐, 피롤리디노닐, 옥사졸리디노닐, 바이피페리디닐 등이 포함되며 이에 한정되지는 않는다.
"아릴"은 페닐이거나 혹은 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노로 선택적으로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐 혹은 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노 치환기들에 의해 1~5까지 치환된 페닐 등이다.
"헤테로아릴"은 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노로 선택적으로 치환될 수 있는, 하나 이상 독립적으로 N, O, S 원소를 하나 이상 포함하고 하나 이상의 방향족 탄화수소환상을 갖는 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 싸이오페닐, 프탈이미딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 등과 치환된 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 싸이오페닐, 프탈이미딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 등이 포함되며 이에 한정되지는 않는다.
"할로겐"은 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로, 및/또는 요오도를 의미한다.
본 발명의 화학식(I) 화합물은 바람직하게는 하기 화학식(I-A)인 화합물이다:
<화학식 I-A>
Figure 112008062050117-PAT00008
상기 화학식에서, R1, R2 및 L은 상기 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 화학식(I)의 피페리딘환의 3,4 위치가 시스 이성질체인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 수화물인 것이며, 보다 바람직하게는 화학식(I)의 피페리딘환의 3,4 위치가 (3S, 4R)이성질체인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 수화물이다.
또한, 본발명의 화합물은 바람직하게는 화학식(I)에서, L이 화학식(a)이고; 화학식(a)에서, X는 직접결합이며, R6는 C1 - 10알킬인 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 수화물이다.
또한, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 화학식(I)에서, L이 화학식(b)인 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 수화물이며; 보다 바람직하게는 화학식(b)가 화학식(e)이고, 화학식(e)에서 X는 직접결합이고; R8 는 시클로C3- 8알킬, 헤테로시클로C3 - 8알킬, C3 - 8아릴, 아릴C1 - 4알킬 또는 헤테로C3 - 12알릴 중 선택된 하나이고, 여기서 헤테로원자는 S, N, O 중에서 하나 이상 선택된 원자인 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 수화물이다.
또한, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 화학식(I)에서, L이 화학식(c)인 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 수화물이며; 보다 더 바람직하게는 화학식(c)에서, Y는 히드록시기이고, R은 몰폴린인 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 수화물이다.
본 발명의 화학식(I) 화합물 중 바람직한 화합물은 하기와 같다.
(1) 에틸 2-(시스-4-((4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리 딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트
(2) 부틸 2-(시스-4-((4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트
(3) 3급-부틸 2-(시스-4-((4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트
(4) 4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((S)-2-히드록시-3-몰폴리노프로필)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드
(5) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-(3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)프로필)피페리딘-4-일)벤즈아미드
(6) 4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((S)-2-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드
(7) N-(시스-1-((S)-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-2-히드록시프로필)-3-메톡시피페리딘-4-일)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
(8) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)피페리딘-4-일)벤즈아미드
(9) 4-아미노-N-(시스-1-((1-벤조일피페리딘-4-일)메틸)-3-메톡시피페리딘-4-일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
(10) 시클로헥실 4-((시스-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡
시피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
(11) 4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((1-(시클로헥산카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-3- 메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드
(12) 벤질 4-((시스-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피레리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
(13) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-(싸이오펜-2-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드
(14) 4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((1-(시클로펜탄카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드
(15) 4-아미노-5-클로로-N-(시스-1'-이소부티릴-3-메톡시-1,4'-바이피페리딘-4-일)2-메톡시벤즈아미드
(16) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-(피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드
(17) 4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((1-(시클로프로만카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드
(18) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-(몰폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드
(19) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-니코티노일피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드
(20) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-(싸이오펜-2-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
이하에서는 본발명의 화학식(I)의 제조방법을 구체적으로 반응식 1 내지 5 로 나타내어 설명한다.
그러나, 본발명의 화학식(I)의 화합물이 하기에서 언급된 방법에 의해 제조된 화학식(I)의 화합물로 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 반응식1에서 나타낸바와 같이,(1) 화학식(III) 화합물과 다이-3급-부틸 디카르보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)을 반응시켜 3급-부틸아세테이트(Boc)으로 아민이 보호된 화학식(IV)의 피페리딘 유도체를 수득한 후, 이 피페리딘 유도체의 히드록시를 할로겐이나 설포네이트로 치환반응시켜 화학식(V)의 화합물을 수득하는 단계; (2) 상기 1단계에서 제조된 화학식(V)의 화합물과 화학식(II)의 피페리딘-벤즈아미드 화합물을 친핵성 치환반응시켜 화학식(VI)의 화합물을 수득하는 단계; (3) 제2단계에서 제조된 화학식(VI)의 화합물을 아민보호기 이탈 반응으로 Boc를 이탈시켜 화학식(VII)의 화합물을 수득하는 단계; 및
(4) 제3단계에서 제조된 화학식(VII)의 화합물에 화학식(VIII)의 화합물을 반응시켜 화학식(I-1)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식(I-1)의 화합물 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112008062050117-PAT00009
(상기 반응식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R7, m은 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, A는 정수 1, B는 할로겐 또는 설포네이트, D는 할로겐이다.)
상기 반응식 1에서 사용되는 피페리딘-벤즈아미드 화합물(II)은 이미 공지된 방법(EP 0076530)으로 간단히 합성할 수 있다.
제 1단계 반응의 화학식(III) 화합물의 피페리딘의 1번 아민위치에 보호기(3급-부틸아세테이트)를 도입하는 단계에서 다이-3급-부틸 다이카보네이트를 사용하여 상온에서 반응시키는 것이 바람직하며, 화학식(IV) 화합물의 히드록시를 할로겐 또는 설포네이트로 치환하는 단계에서는 할로겐 시약으로 N-브로모석신이미드 나 카본테트라브로마이드 또는 메탄설포닐클로라이드 등을 사용하는 것이 바람직하며, 반응은 0℃에서 시작하여 서서히 온도를 상온으로 올리는 것이 바람직하다.
제2단계 반응은 화학식(II) 화합물과 화학식(V) 화합물을 반응시켜 화학식(VI) 화합물을 얻는 단계로, 포타슘카보네이트와 포타슘아이오다이드를 사용할 수 있고, 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 에탄올을 사용할 수 있으며, 반응은 120-130℃에서 실시하는 것이 바람직하다.
제3단계 반응은 화학식(VI) 화합물에서 아민의 보호기(3급-부틸아세테이트)를 트리플루오로아세트산으로 이탈시키는 반응으로 디클로로메탄 용매하에서 환류 교반하는 것이 바람직하다.
제4단계 반응은 화학식(VII) 화합물과 화학식(VIII) 화합물을 반응하여 유도체(I-2)를 얻는 단계로, 포타슘카보네이트와 포타슘아이오다이드를 사용하고, 용매는 N,N-디메틸포름아미드 혹은 N,N-디메틸아세트아미드를 사용하며, 반응은 120-140℃에서 실시하는 것이 바람직하다. 화합물(VIII)의 경우 이미 공지된 방법으로 간단히 합성하거나 상업적으로 손쉽게 얻을 수 있는 화합물을 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명은 반응식2로 나타내어지는, (1) 화학식(III)의 화합물과 화학식(X)(반응식2에서는 a. 및 b. 로 표시함)의 화합물을 친핵성 치환반응시켜 화학식(XI)의 화합물을 얻는 단계; (2) 제1단계에서 제조된 화학식(XI)의 화합물의 히드록시를 할로겐이나 설포네이트로 치환 반응시켜 화학식(XII)의 화합물을 얻는 단계; 및 (3) 제2단계에서 제조된 화학식(XII)의 화합물을 화학식(II)의 화합물과 반 응시켜 화학식(I-2)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식(I-2)화합물 제조방법을 제공한다:
[반응식 2]
Figure 112008062050117-PAT00010
(상기 반응식에서 X, R1, R2, R3, R4, R5, R8, n는 화학식(I)에서 정의한 바와 같으며, A와 B는 반응식 1에서 정의한 바와 같다.)
제 1단계 반응은 화학식(III) 화합물의 피페리딘의 1번 아민위치에 치환기를 도입하는 단계로 다음의 두가지 방법으로 합성할 수 있다. 첫째, 유도체(a)를 사용하여 디클로로메탄 용매에서 다이이소프로필에틸아민 시약을 사용하여 피페리딘 유도체(XI)를 합성한다. 유도체(a)는 이미 공지된 방법으로 간단히 합성할 수 있는 화합물이고, 반응은 0℃에서 시작하여 서서히 온도를 상온으로 올리는 것이 바람직하다. 둘째, 유도체(b)를 사용하여 피레리딘 유도체(XI)를 합성할 수 있다.
제 2단계 반응은 화학식(XI)화합물의 히드록시를 설포네이트로 치환하는 단계로, 메탄설포닐클로라이드 등을 사용할 수 있고, 반응은 0℃에서 시작하여 서서히 온도를 상온으로 올리는 것이 바람직하다.
제 3단계 반응은 화학식(II) 화합물에 화학식(XI) 화합물을 반응시켜 유도체(I-2)를 얻는 단계로, 포타슘카보네이트와 포타슘아이오다이드를 사용할 수 있고, 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 사용할 수 있고, 반응은 120-140℃에서 실시하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 하기의 반응식3으로 나타내어지는, (1) 화학식(XIII)화합물과 화학식(IX)화합물을 친핵성 치환 반응시켜 화학식(XIV) 화합물을 얻는 단계; (2) 제1단계에서 제조된 화학식(XIV) 화합물의 히드록시를 할로겐이나 설포네이트로 치환반응하여 화학식(XV) 화합물를 얻는 단계; 및 (3) 제2단계에서 제조된 화학식(XV) 화합물과 화학식(II) 화합물을 반응시켜 화학식(I-3) 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식(I-3)의 제조방법을 제공한다:
[반응식 3]
Figure 112008062050117-PAT00011
(상기 반응식에서 X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n은 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, Y는 할로겐 원소 또는 p-니트로페닐옥시기이고, B는 반응식 1에서 정의한 바와 같다.)
제 1단계 반응은 화학식(XIII) 화합물의 피페리딘의 1번 아민위치에 치환기를 도입하는 단계로 치환된 일반적인 치환된 카복실산 염산 또는 치환된 클로로포메이트를 사용하여 화학식(XIV) 화합물을 합성한다.
제 2단계 반응은 화학식(XIV) 화합물의 히드록시를 설포네이트로 치환하는 단계로, 메탄설포닐클로라이드 등을 사용할 수 있고, 반응은 0℃에서 시작하여 서서히 온도를 상온으로 올리는 것이 바람직하다.
제 3단계 반응은 화학식(II) 화합물과 화학식(XV) 화합물을 반응시켜 유도체(I-3)를 얻는 단계로, 포타슘카보네이트와 포타슘아이오다이드를 사용할 수 있고, 용매는 N,N-디메틸포름아미드 사용할 수 있고, 반응은 120-130℃에서 실시하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 하기의 반응식4로 나타내어진 (1) 화학식(XVI)화합물과 화학식(XVII)화합물을 친핵성 치환 반응시켜 화학식(XVIII)를 얻는 단계 (제1단계); 및 (2) 제1단계에서 제조된 화학식(XVIII)의 화합물과 화학식(II)의 화합물을 반응시켜 화학식(I-4) 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식(I-4) 화합물 제조방법을 제공한다:
[반응식 4]
Figure 112008062050117-PAT00012
(상기 반응식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.)
제 1단계 반응은 화학식(XVI) 화합물의 헤테로시클로알킬(R)의 아민위치에 소듐히드록사이드를 사용하여 물 용매하에 에피클로로히드린(XVII) 치환시켜 화학식(XVIII) 화합물을 제조하는 단계로 온도는 0℃에서 시작하여 서서히 온도를 상온으로 올리는 것이 바람직하다.
제2단계 반응은 화학식(II) 화합물에 화학식(XVIII) 화합물을 반응시켜 화학식(I-4) 화합물을 얻는 단계로, 용매는 에탄올을 사용한다. 반응은 80-90℃에서 실시하는 것이 바람직하다.
화학식(XVI) 화합물과 화학식 (XVII)화합물은 상업적으로 손쉽게 얻을 수 있는 화합물을 사용할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112008062050117-PAT00013
(상기 반응식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R은 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, m' 은 1~6으로 정의하며, D"은 Br 혹은 I 중 하나의 할로겐이며, D'은 클로라이드(Cl)이다.)
제 1단계 반응은 화학식(XIX) 화합물의 D"를 R로 치환하는 단계로, 소듐히드라이드와 용매로 N,N-디메틸포름아미드를 사용할 수 있고, 할로겐의 종류로는 브로모나 클로로가 바람직하다. 반응은 0℃에서 시작하여 서서히 온도를 상온으로 올리는 것이 바람직하다.
제 2단계 반응은 화학식(II) 화합물과 화학식(XX) 화합물를 반응시켜 유도체(I-5)을 얻는 단계로, 포타슘카보네이트와 포타슘아이오다이드를 사용할 수 있고, 용매는 N,N-디메틸포름아미드 사용할 수 있고, 반응은 120-140℃에서 실시하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기에서 언급한 본발명의 화학식(I) 화합물을 유효성분으로 함유하는 5-HT4 수용체 효능용 조성물을 제공한다.
여기서, 5-HT4 수용체 효능용 조성물은 역류성식도염, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성대장증후군(IBS), 변비, 수술후 장폐색, 위 무력증, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 멀미, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군에서 선택된 하나의 질환을 예방 또는 치료하는 조성물을 의미한다.
또한, 본 발명은 상기에서 언급한 본 발명의 화학식(I) 화합물을 인간을 포함한 포유류에게 투여하여 역류성식도염, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성대장증후군(IBS), 변비, 수술후 장폐색, 위 무력증, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 멀미, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인 지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군에서 선택된 하나의 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기에서 언급한 본 발명의 화학식(I) 화합물을 5-HT4 수용체 효능제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 벤즈아미드 유도체에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Merck Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 작용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 일일 투여량은 벤즈아미드 유도체가 83-167mg/kg 이 바람직하며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 벤즈아미드 유도체를 마우스에 경구 투여하여 독성 실험을 수행한 결과, 벤즈아미드 유도체의 50% 치사량(LD50)은 1g/kg 이상인 것으로 나타나 안전한 물질로 판단된다.
본 발명의 화합물들은 5-HT4 수용체에 대한 친화력이 시사프리드 대비 동등 또는 월등히 우수하며, 시사프리드가 가지는 단점인 심실 심박급속증, 심실세동, 심실성 부정맥과 QT 간격의 연장등이 개선되고, 독성이 낮아 소화기계 질환에 유용한 치료제로 사용가능하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것 일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 사용되는 시약은 Aldrich, TCI, Kanto chemical, Samchun(국내), Daejung(국내), Duksan(국내)등에서 구입하여 사용하였다.
< 실시예 1> 에틸 2-( 시스 -4-((4-(4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미도 )-3- 메톡시피페리딘 -1-일) 메틸 )피페리딘-1-일)아세테이트의 제조
(1) 3급-부틸-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
피페리딘-4-일메탄올 5g을 메탄올에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 트리에틸아민(Et3N) 12.7ml를 첨가한 후 다이-3급-부틸 다이카보네이트 14.23g를 천천히 가하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 올려 상온에서 3시간동안 교반한 후 감압 농축하여 메탄올을 제거한 후 디클로로메탄과 물을 가하여 추출하였다. 추출된 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수한 후 감압 농축하고 컬럼크로마토그래피로 (클로로포름:아세톤=4:1(v/v))로정제하여 표제 화합물 8.44g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 4.48-4.00(bs, 2H), 3.47(t, J=5.6Hz, 2H) 2.68(t, J=8.0Hz, 2H), 1.70-1.59(m, 2H), 1.53-1.50(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.17-1.10(m, 2H)
(2) 3급-부틸-4-(브로모메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
상기 (1)에서 제조한 3급-부틸-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 8.44g을 디클로로메탄100ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 트리페닐포스핀(PPh3) 11.31g과 N-브로모석신이미드(NBS) 7.68g을 가하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 올려 상온에서 12시간 교반한 후 감압 농축하였다. 잔유물을 컬럼크로마토그래피(클로로포름:아세톤=8:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 7.64g(70%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 4.50-4.06(bs, 2H), 3.27(d, J=6.4Hz, 2H) 2.67(t, J=12.0Hz, 2H), 1.82-1.757(m, 3H), 1.43(s, 9H), 1.18-1.14(m, 2H)
(3) 3급부틸 4-((시스-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트의 제조
시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시피페리딘-4-일)벤즈아미드(이하 "시스-노르시사프리드"라 함) 6.07g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 40ml에 용 해시킨 후 상기 (2)에서 제조한 3급부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카복실레이트 5g, 포타슘카보네이트(K2CO3) 3.744g, 포타슘아이오다이드(KI) 642mg을 순차적으로 가하였다. 상기 반응혼합물을 120℃에서 2시간 교반 하였다. 실온까지 식힌 후 반응물에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축 하였다. 잔유물을 컬럼크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=4:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 6.345g(64%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.38(s, 2H), 4.18(bs, 1H), 4.04(bs, 2H), 3.85(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 2.9(bs, 1H), 2.72-2.58(m, 3H), 2.22-2.08(m, 4H), 1.94-1.54(m, 5H), 1.43(s, 9H), 1.13-0.99(m, 2H)
(4) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드의 제조
상기 (3)에서 제조한 3급부틸 4-((시스-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 2g을 디클로로메탄 40ml에 용해시키고 2,2,2-트리플루오로아세트산(20ml)를 가하였다. 약 60℃에서 4시간 동안 환류 교반한 후 감압증류한다. 증류된 상기 반응물에 디클로로메탄과 소 듐히드록사이드 수용액으로 중화 및 추출을 한 후 유기층을 감압증류 및 진공건조하여 표제 화합물 650mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.37(bs, 2H), 4.20(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.40(bs, 4H), 3.12-3.04(m, 2H), 2.98-2.85(m, 1H), 2.70-2.54(m, 3H), 2.33(bs, 1H) 2.23-2.09(m, 4H), 1.93-1.57(m, 5H), 1.21-1.03(m, 2H)
(5) 에틸 2-(시스-4-((4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트의 제조
상기 (4)에서 합성한 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드 650mg을 N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 5ml에 용해시킨 후 에틸 2-브로모아세테이트 133μl, 포타슘카보네이트(K2CO3) 306mg, 포타슘아이오다이드(KI) 53mg을 순차적으로 가하였다. 상기 반응혼합물을 130℃에서 3시간 교반 하였다. 실온까지 식힌 후 반응물에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축 하였다. 잔유물을 컬럼크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=2:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 195mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.36(bs, 2H), 4.22-4.12(m, 3H), 3.85(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 3.17(s, 2H), 2.91(m, 3H), 2.63(bs, 1H), 2.27-2.08(m, 6H), 1.92-1.68(m, 4H), 1.57-1.39(m, 1H), 1.39-1.11(m, 5H)
< 실시예 2> 부틸 2-( 시스 -4-((4-(4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미도 )-3- 메톡시피페리딘 -1-일) 메틸 )피페리딘-1-일)아세테이트의 제조
출발물질로 실시예1의 (5)에서 에틸 2-브로모아세테이트 대신에 부틸 2-클로로아세테이트(633μl)를 사용한 것을 제외하고, 실시예1의 (5)와 동일한 방법으로 제조하여, 표제 화합물 301mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.36(bs, 2H), 4.18(bs, 1H), 4.10(t, J=6.6Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 3.18(m, 2H), 2.91(m, 3H), 2.71-2.58(bs, 1H), 2.28-2.07(m, 6H), 1.94-1.66(m, 4H), 1.68-1.55(m, 2H), 1.53-1.42(m, 1H), 1.42-1.13(m, 4H), 0.91(t, J=7.2Hz, 3H)
< 실시예 3> 3급-부틸 2-( 시스 -4-((4-(4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미도 )-3- 메톡시피페리딘 -1-일) 메틸 )피페리딘-1-일)아세테이트의 제조
출발물질로 실시예1의 (5)에서 에틸 2-브로모아세테이트 대신에 3급-부틸 2-브로모아세테이트(431μl)를 사용한 것을 제외하고, 실시예1의 (5)와 동일한 방법으로 제조하여,표제 화합물 177mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.16(d, J=8.4Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.35(bs, 2H), 4.18(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 3.08(s, 2H), 2.91(m, 3H), 2.63(bs, 1H), 2.24-2.03(m, 6H), 1.91-1.80(m, 1H), 1.80-1.61(m, 4H), 1.44(m, 9H), 1.38-1.19(m, 2H)
< 실시예 4> 4-아미노-5- 클로로 -N-( 시스 -1-((S)-2-히드록시-3- 몰폴리노프로필 )-3-메톡시피페리딘-4-일)-2- 메톡시벤즈아미드의 제조
(1) (S)-4-(옥시란-2-일메틸)몰폴린의 제조
소듐히드록시드 920mg을 물에 가하여 0℃에서 30분 교반 후 몰폴린 2g을 서서히 가하였다. 30분 더 교반 후 (S)-에피클로로히드린 4.3g을 서서히 가해준 후 상온으로 온도를 서서히 올려 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄과 포화식염수를 사용하여 두번 추출한 뒤 유기층을 감압증류하고, 잔유물을 컬럼크로마토그래피(클로로포름:아세톤=2:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물을 2.57g 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 3.63(m, 4H), 3.02-2.96(m, 1H) 2.71-2.59(m, 2H), 2.58-2.45(m, 2H), 2.45-2.32(m, 3H), 2.20-2.11(m, 1H)
(2) 4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((S)-2-히드록시-3-몰폴리노프로필)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드의 제조
에탄올20ml에 실시예4 (1)에서 제조한 (S)-4-(옥시란-2-일메틸)몰폴린을 2.57g가하여 상온에서 20분 동안 교반후 시스-노르시사프리드 3.77g을 상온에서 가한 후 반응물을 약 100℃에서 5시간동안 환류 교반하였다. 이후 감압증류하여 에탄올을 제거하고 컬럼크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=1:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 2.75g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.17(m, 1H), 8.06(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.38(bs, 2H), 4.16(m, 1H), 3.88(bs, 4H), 3.70(m, 5H), 3.40(s, 4H), 3.11(m, 1H), 2.87- 2.67(m, 1H), 2.61-2.15(m, 11H), 1.97-1.70(m, 3H)
< 실시예 5> 4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시 -N-( 시스 -3- 메톡시 -1-(3-(2- 옥소옥사졸리딘 -3-일)프로필)피페리딘-4-일) 벤즈아미드의 제조
(1) 3-(3-클로로프로필)옥사졸리딘-2-온의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50ml에 옥사졸리딘-2-온 5g을 가하여 10분동안 교반 후 0℃에서 소듐히드라이드 2.53g을 서서히 가하였다. 15분 교반 후 1-브로모-3-클로로프로판 6.25ml를 서서히 가한 후 상온으로 온도를 올려 2시간 30분 더 교반한다. 포화된 암모늄클로라이드 용액으로 남은 반응물 제거 후 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 감압 증류하고 남은 잔유물을 컬럼크로마토그래피(클로로포름:아세톤=10:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물을 875mg 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 4.35-4.30(dd, J=9.2, 7.6Hz, 2H), 3.61-3.55(m, 4H), 3.43-3.38(m, 2H), 2.08-2.0(m, 2H)
(2) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-(3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)프로필)피페리딘-4-일)벤즈아미드의 제조
실시예1의 (3)에서 제조한 시스-노르시사프리드 1.199g을 N,N-디메틸포름아미드 15ml에 용해시킨 후 이 용액에 상기(1)에서 제조한 3-(3-클로로프로필)옥사졸리딘-2-온 875mg, 포타슘카보네이트(K2CO3) 739mg 및 포타슘아이오다이드(KI) 127mg을 실온에서 순차적으로 가하였다. 이후 상기 반응혼합물을 150℃에서 약 12시간 교반 하였다. 실온까지 식힌 후 반응물에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축 하였다. 잔유물을 컬럼크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 429mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.17(d, J=8.0Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.45(bs, 2H), 4.28(t, J=8.0Hz, 2H), 4.19-4.05(bs, 1H), 3.82(s, 3H), 3.56-3.50(m, 2H), 3.43(bs, 4H), 3.39-3.21(m, 2H), 3.03-2.98(bs, 1H), 2.80-2.71(bs, 1H), 2.39-2.30(m, 2H), 2.20-2.01(m, 2H), 1.83-1.68(m, 2H)
< 실시예 6> 4-아미노-5- 클로로 -N-( 시스 -1-((S)-2-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필)-3- 메톡시피페리딘 -4-일)-2- 메톡시벤즈아미드의 제조
실시예4의 (1)에서 출발물질로 몰폴린 대신에 피페리딘1g 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 550mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.17(m, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.35(bs, 2H), 4.16(bs, 1H), 3.88(m, 4H), 3.41(m, 4H), 3.26-3.02(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.62-2.46(m, 2H), 2.46-2.18(m, 8H), 1.96-1.70(m, 3H), 1.66-1.48(m, 4H), 1.48-1.35(m, 2H)
< 실시예 7> N-( 시스 -1-((S)-3-(1,4'- 바이피페리딘 -1'-일)-2-히드록시프로필)-3- 메톡시피페리딘 -4-일)-4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미드의 제조
실시예4의 (1)에서 출발물질로 몰폴린 대신에 1,4'-바이피페리딘 1g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 400mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.16(m, 1H), 8.01(s, 1H), 6.25(s, 1H), 4.54(bs, 2H), 4.10(bs, 1H), 3.88-3.70(s, 4H), 3.43-3.29(m, 4H), 3.18-2.83(m, 3H), 2.78-2.62(m, 1H), 2.55-2.39(m, 4H) 2.39-2.05(m, 7H), 2.02-1.84(m, 2H), 1.84-1.66(m, 4H), 1.66-1.43(m, 6H), 1.43-1.32(m, 2H)
< 실시예 8> 4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시 -N-( 시스 -3- 메톡시 -1-(3-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)프로필)피페리딘-4-일) 벤즈아미드의 제조
실시예5의 (1)에서 출발물질로 옥사졸리딘-2-온 대신에 피롤리딘-2-온 5.078g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 250mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.19(d, J=8.0Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 6.28(s, 1H), 4.40(bs, 2H), 4.16(bs, 1H), 3.86(s, 3H), 3.43-3.24(m, 8H), 3.06(bs, 1H), 2.75(bs, 1H), 2.39-2.16(m, 4H), 2.15-2.11(m, 2H), 2.05-1.96(m, 3H), 1.87-1.72(m, 4H)
< 실시예 9 > 4-아미노-N-( 시스 -1-((1- 벤조일피페리딘 -4-일) 메틸 )-3- 메톡시피페리딘 -4-일)-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미드의 제조
(1) (4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)(페닐)메타논의 제조
메탄올 30ml에 피페리딘-4-일메탄올 2g을 가하고 교반하면서 0℃에서 트리 에틸아민 6.1ml와 벤조일 클로라이드 4.0ml를 서서히 가하였다. 상온으로 온도를 올려 3시간 더 교반 후 감압증류하여 메탄올을 제거했다. 디클로로메탄과 헥산을 넣어 2회정도 공비증류하여 메탄올을 최대한 제거한 후 남은 반응물을 디클로로메탄과 포화 구연산을 사용하여 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축하여 표제 화합물을 5.41g 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.02(d, J=7.8, 1H), 7.44-7.35(m, 4H), 4.72(bs, 1H), 3.78(bs, 1H), 3.51(s, 2H), 2.98(bs, 1H), 2.75(bs, 1H), 1.86-1.71(m, 3H), 1.39-1.16(m, 2H)
(2) (1-벤조일피레리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트의 제조
디클로로메탄 50ml에 상기 (1)에서 제조한 (4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)(페닐)메타논 5.41g을 교반하여 용해시킨 후 0℃에서 트리에틸아민 4.9ml와 메탄설포닐클로라이드 2.0ml를 서서히 가하였다. 상온으로 온도를 올려 12시간 더 교반 후 물을 가하였다. 디클로로메탄과 포화 시트릭산으로 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물을 4.496g 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 7.40-7.35(m, 5H), 4.76(bs, 1H), 4.08(d, J=6.4Hz, 2H), 3.00(s, 4H), 2.77(bs, 1H), 2.07-1.99(m, 1H), 1.85-1.57(m, 2H), 1.36-1.23(m, 2H)
(3) 4-아미노-N-(시스-1-((1-벤조일피페리딘-4-일)메틸)-3-메톡시피페리딘-4-일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드의 제조
실시예1의 (3)에서 제조한 시스-노르시사프리드 500mg을 N,N-디메틸포름아미드 15ml에 용해시킨 후 (1-벤조일피레리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트 663mg, 포타슘카보네이트(K2CO3) 308mg, 포타슘아이오다이드(KI) 53mg을 순차적으로 가하였다. 상기 반응혼합물을 150℃에서 약 12시간 교반 하였다. 실온까지 식힌 후 반응물에 물을 가하고 에틸아세테이트와 포화식염수로 추출한 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축 하였다. 잔유물을 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 170mg을 얻었다
1H NMR(CDCl3) : δ 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.36-7.34(m, 5H), 6.26(s, 1H), 4.68(d, J=9.2Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 4.17(bs, 1H), 3.83(s, 3H), 3.72(bs, 1H), 3.40(bs, 4H), 2.95-2.91(m, 2H), 2.75-2.67(m, 2H), 2.22- 2.13(m, 4H), 1.86-1.73(m, 5H), 1.29-1.01(m, 2H)
< 실시예 10> 시클로헥실 4-(( 시스 -4-(4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미도 )-3-메톡시피페리딘-1-일) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트의 제조
(1) 시클로헥실 4-니트로페닐 카보네이트의 제조
디클로로메탄 50ml에 시클로헥산올 2ml을 교반하여 용해한 후 0℃에서 트리에틸아민 2.8ml, 4-디메틸아미노피리딘 2.428g 그리고 4-니트로페닐 클로로포메이트 4g을 가한다. 상온으로 온도를 올려 12시간 더 교반 후 물을 가했다. 디클로로메탄과 물을 사용해 추출한 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축하여 얻은 잔유물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=10:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물을 2.125g 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.26(d, J=7.2Hz, 2H), 7.36(d, J=7.2Hz, 2H), 4.80-4.61(m, 1H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.80-1.76(m, 2H), 1.58-1.51(m, 3H), 1.42-1.34(m, 3H)
(2) 시클로헥실 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
디클로로메탄 40ml에 피페리딘-4-일메타놀 840mg을 교반하여 용해시킨 후 0℃에서 디이소프로필에틸아민 2.66ml와 상기 (1)에서 제조한 시클로헥실 4-니트로페닐 카보네이트 2.125g 가하였다. 상온으로 온도를 올려 12시간 더 교반 후 물을 가하였다. 디클로로메탄과 물을 사용하여 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피(클로로포름:아세톤=15:1, 6:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물을 1.623g 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 4.65-4.60(m, 1H), 4.16(bs, 2H), 3.50-3.46(m, 2H), 2.72(t, J=12.0Hz, 2H), 1.83-1.79(m, 2H), 1.73-1.58(m, 5H), 1.51-1.23(m, 6H), 1.15-1.11(m, 2H)
(3) 시클로헥실 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
디클로로메탄 30ml에 상기 (2)에서 제조한 시클로헥실 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 1.623g을 교반하여 용해시킨 후 0℃에서 트리에틸아민 1.9ml와 메탄 설포닐클로라이드 0.8ml를 서서히 가한다. 상온으로 온도를 올려 12시간 더 교반 후 물을 가하였다. 디클로로메탄과 포화 구연산으로 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 감압 농축하여 표제 화합물을 2.280g 얻었 다.
1H NMR(CDCl3) : δ 4.67-4.60(m, 1H), 4.19(bs, 2H), 4.05(d, J=6.8Hz, 2H), 2.99(s, 3H), 2.79-2.61(m, 2H), 1.83-1.60(m, 7H), 1.49-1.18(m, 8H)
(4) 시클로헥실 4-((시스-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
실시예1의 (3)에서 제조한 시스-노르시사프리드 500mg을 N,N-디메틸포름아미드 15ml에 용해시킨 후 상기 (3)에서 제조한 시클로헥실 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 712mg, 포타슘카보네이트(K2CO3) 308mg, 포타슘아이오다이드(KI) 53mg을 순차적으로 가하였다. 상기 반응혼합물을 150℃에서 약 6시간 교반 하였다. 실온까지 식힌 후 반응물에 물을 가하고 에틸아세테이트와 포화식염수로 추출한 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축 하였다. 잔유물을 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 110mg을 얻었다
1H NMR(CDCl3) : δ 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.69-4.60(m, 1H), 4.40(s, 2H), 4.25-4.01(m, 3H), 3.84(s, 3H), 3.38(bs, 4H), 2.98-2.81(m, 1H), 2.70-2.66(m, 3H), 2.18-2.12(m, 4H), 1.86-1.62(m, 10H), 1.55-1.17(m, 7H)
< 실시예 11> 4-아미노-5- 클로로 -N-( 시스 -1-((1-( 시클로헥산카보닐 )피페리딘-4-일)메틸)-3- 메톡시피페리딘 -4-일)-2- 메톡시벤즈아미드의 제조
실시예9의 (1)에서 출발물질로 벤조일 클로라이드 대신에, 시클로헥산카보닐 클로라이드 4.7ml을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 469mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.16(d, J=8.4Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.58(d, J=12.4Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 4.17(bs, 1H), 3.90-3.86(m, 4H), 3.39(bs, 4H), 2.98-2.85(m, 2H), 2.75-2.60(m, 1H), 2.49-2.40(m, 2H), 2.16-2.14(m, 3H), 1.85-1.65(m, 10H), 1.49-1.46(m, 2H), 1.25-1.20(m, 4H), 1.19-1.00(m, 2H)
< 실시예 12> 벤질 4-(( 시스 -4-(4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미도 )-3- 메톡시피레리딘 -1-일) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트의 제조
실시예9의 (1)에서 출발물질로 벤조일 클로라이드 대신에 벤질 클로로포메이트 4.9ml을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 180mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.17(d, J=8.4Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.34-7.24(m, 5H), 6.26(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.41(bs, 2H), 4.17(bs, 3H), 3.84(s, 3H), 3.38(bs, 4H), 2.93-2.60(m, 4H), 2.21-2.10(m, 4H), 1.88-1.62(m, 5H), 1.08(bs, 2H)
< 실시예 13 > 4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시 -N-( 시스 -3- 메톡시 -1-((1-( 싸이오펜 -2- 카보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )피페리딘-4-일) 벤즈아미드의 제조
실시예9의 (1)에서 출발물질로 벤조일 클로라이드 대신에 싸이오펜-2-카보닐 클로라이드3.7ml를 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 317mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.16(d, J=8.4Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.39(dd, J=5.2, 0.8Hz, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.00(dd, J=4.8, 3.6Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 4.50-4.25(m, 3H), 4.19(bs, 1H), 3.84(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 2.91(bs, 3H), 2.66(bs, 1H), 2.25-2.14(m, 4H), 1.86-1.73(m, 6H), 1.25-1.15(m, 2H)
< 실시예 14> 4-아미노-5- 클로로 -N-( 시스 -1-((1-( 시클로펜탄카보닐 )피페리딘-4-일)메틸)-3- 메톡시피페리딘 -4-일)-2- 메톡시벤즈아미드의 제조
실시예9의 (1)에서 출발물질로 벤조일 클로라이드 대신에 시클로펜탄카보닐 클로라이드 4.2ml를 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 290mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.65-4.47(m, 4H), 4.14(bs, 1H), 3.93-3.80(m, 5H), 3.46-3.36(m, 5H), 2.97-2.81(m, 4H), 2.63(bs, 1H), 2.50(t, J=12.8Hz, 1H), 2.20-2.01(m, 4H), 1.91-1.50(m, 7H), 1.19-1.04(m, 3H)
<실시예 15> 4-아미노-5- 클로로 -N-( 시스 -1'- 이소부티릴 -3- 메톡시 -1,4'- 바이피페리딘 -4-일)2- 메톡시벤즈아미드의 제조
실시예9의 (1)에서 출발물질로 피페리딘-4-일메탄올과 벤조일 클로라이드 대신에 4-히드록시피페리딘 2g과 이소부티릴 클로라이드 4.14ml를 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 같은 방법으로 표제 화합물 50mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.20(d, J=7.2Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.70(d, J=12.8Hz, 1H), 4.36(bs, 2H), 4.19-4.05(m, 1H), 3.99-3.86(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.40(bs, 4H), 3.06-2.44(m, 6H), 2.39-2.20(m, 1H), 1.89-1.68(m, 7H), 1.09(t, J=6.8Hz, 6H)
< 실시예 16> 4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시 -N-( 시스 -3- 메톡시 -1-((1-(피페리딘-1- 카보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )피페리딘-4-일) 벤즈아미드의 제조
실시예9의 (1)에서 출발물질로 벤조일 클로라이드 대신에 피페리딘-1-카보닐 클로라이드 4.35ml을 사용한 것을 제외하고 실시예 9와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 686mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.42(bs, 2H), 4.16(bs, 1H), 3.84(s, 3H), 3.62(d, J=12.8, 2H), 3.41(bs, 4H), 3.13(s, 4H), 2.99-2.81(m, 1H), 2.68(t, J=11.6Hz, 4H), 2.19-2.10(m, 4H), 1.93- 1.44(m, 7H), 1.16-1.09(m, 3H)
< 실시예 17> 4-아미노-5- 클로로 -N-( 시스 -1-((1-( 시클로프로만카보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )-3- 메톡시피페리딘 -4-일)-2- 메톡시벤즈아미드의 제조
실시예9의 (1)에서 출발물질로 벤조일 클로라이드 대신에 시클로프로판카보닐 클로라이드 3.2ml을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 430mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.16(d, J=8.4Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.57-4.53(m, 1H), 4.40(bs, 2H), 4.19(bs, 2H), 3.85(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 3.09-2.91(m, 2H), 2.67-2.55(m, 2H), 2.23-2.11(m, 4H), 1.87-1.69(m, 6H), 1.22-1.01(m, 2H), 0.93(s, 2H), 0.70(dd, J=7.6, 2.4Hz, 2H)
< 실시예 18> 4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시 -N-( 시스 -3- 메톡시 -1-((1-( 몰폴린 -4- 카보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )피페리딘-4-일) 벤즈아미드의 제조
실시예9의 (1)에서 출발물질로 벤조일 클로라이드 대신에 몰폴린-4-카보닐 클로라이드 4.1ml을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 236mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.40(bs, 2H), 4.18(bs, 1H), 3.85(s, 3H), 3.69-3.63(m, 6H), 3.40(bs, 4H), 3.21(t, J=4.8Hz, 4H), 2.99-2.64(m, 3H), 2.23-2.12(m, 4H), 1.89-1.65(m, 6H), 1.22-1.07(m, 2H)
< 실시예 19> 4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시 -N-( 시스 -3- 메톡시 -1-((1- 니코티노일피페리딘 -4-일) 메틸 )피페리딘-4-일) 벤즈아미드의 제조
실시예9의 (1)에서 출발물질로 벤조일 클로라이드 대신에 니코티노일 클로라이드 염산염 15.5g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 30mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.63-8.61(m, 2H), 8.16(d, J=8.4Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.72-7.69(m, 1H), 7.32(dd, J=8.0, 5.2Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 4.75-4.61(m, 1H), 4.39(s, 2H), 4.17(bs, 1H), 3.84(s, 3H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.38(bs, 4H), 3.09-2.66(m, 4H), 2.25-2.05(m, 4H), 1.99-1.76(m, 5H), 1.22-1.01(m, 2H)
< 실시예 20> 4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시 -N-( 시스 -3- 메톡시 -1-((1-( 싸이오 펜-2- 카보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )피페리딘-4-일) 벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조
실시예13에서 제조한 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-(싸이오펜-2-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드 200mg을 이소프로필알콜에 용해시킨 후 1M의 디에틸에테르에 용해되어 있는 하이드로겐 클로라이드(0.5ml)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간동안 상온에서 교반한 후 여과하여 표제 화합물 170mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 9.325(bs, 1H), 8.09(d, J=7.6Hz, 1H), 7.80-7.70(m, 1H), 7.37(d, J=3.2Hz, 1H), 7.12(m, 1H), 6.525(s, 1H), 4.38-4.09(m, 3H), 3.836(m, 3H), 3.70(s, 1H), 3.47(s, 3H), 3.38(bs, 6H), 3.25-2.9(m, 5H), 2.19(bs, 1H), 1.90(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.24(m, 2H)
< 실험예 > 본 발명 화합물의 5- HT 4 수용체에 대한 결합 친화도 확인
사람 유래 5-HT4 수용체에 대한 결합친화도 평가는 Wyngaert et al. Journal of Neurochemistry,(1997)69, 1810-1819에 기술된 방법에 따라 시행하였 다. COS-7 세포 (구입처; ATCC)에 사람 유래 5-HT4 수용체의 유전자를 트랜스펙션하여 배양하였다. 수집된 세포를 분쇄하여 막 분쇄물을 얻어 결합실험에 사용하였다. 결합실험을 위해 막 분쇄물에 4 ~ 0.0625 uM 농도의 실험물질(본발명의 화합물 1 내지 19, 시사프리드)와 0.6 nM 농도의 [H3]-GR113808(제조사; Amersham Biosciences. 이하 Radioligand라 함)을 혼합하여 섭시 37도에서 40분간 배양하였다. 배양한 후 Packard cell harvester를 이용하여 GF/B glass fiber filter에 수집하여 bound radioactivity를 liquid cell scintillation counter(제조사: Packard 모델명TopCount NXTTM.)를 이용하여 측정하였다. 5-HT4 수용체에 Radioligand의 특이적 결합은 전체 Radioligand 결합에서 비특이적 결합을 뺀 값으로 결정하였다. IC50은 실험물질의 농도에 따라 5-HT4 수용체에 Radioligand의 특이적 결합의 저해율로부터 50% 저해하는 실험물질의 농도를 계산하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
화합물 IC50 (mM) 화합물 IC50 (mM)
시사프리드1 ) 0.398 10 0.087
1 0.483 11 0.006
2 0.284 12 0.403
3 0.344 13 0.026
4 0.016 14 0.054
5 1.271 15 0.031
6 1.011 16 0.052
7 0.176 17 0.472
8 3.048 18 0.154
9 1.749 19 0.273
1) 대조물질로 사용된 시사프리드는 인도의 shamrock 회사로부터 구입함
표1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 기재된 화합물들은 비교물질인 시사프리드와 동등하거나 보다 낮은 농도에서 5-HT4 수용체에 방사선 리간드의 특이적 결합을 저해하므로 5-HT4에 대하여 강한 결합력을 나타내는 것을 알 수 있다.
< 제제예1 > 정제의 제조
실시예1에서 제조한 벤즈아미드 유도체 5mg
옥수수전분 100mg
유 당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
미결정셀술로오스 30mg
히드록시프로필셀룰로오스 5mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예2> 캡슐의 제조
실시예1에서 제조한 벤즈아미드 유도체 5mg
옥수수전분 100mg
유 당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 3> 주사액제의 제조
실시예1에서 제조한 벤즈아미드 유도체 5mg
시트레이트 완충액 pH 3.5로 유지
덱스트로스 등장
멸균처리된 20ml 주사용 바이알에 벤즈아미드 유도체와 시트레이트 나트륨염, 시트릭산과 덱스트로스를 충진한 후 알미늄캡을 사용하여 밀봉하였다. 사용시 주사용 증류수를 이용하여 위의 혼합물을 용해시킨 후 적당한 부피의 주사용 증류수액에 희석하여 제조하였다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물:
    <화학식 I>
    Figure 112008062050117-PAT00014
    상기 화학식에서,
    R1 은 수소; 또는 C1 - 6알킬이고,
    R2 는 수소; C1 - 6알킬이며,
    R3, R4 와 R5 는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 - 6알콕시, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 할로겐 중에서 선택된 하나이고;
    L 은 아래 화학식과 같이 표기되는데,
    Figure 112008062050117-PAT00015
    (a)
    Figure 112008062050117-PAT00016
    (b)
    Figure 112008062050117-PAT00017
    (c)
    화학식(a)에서, X는 -O- 또는 직접결합이고, R6 는 C1 - 10알킬이며;
    화학식(b)에서의 Q는 하기의 화학식(d) 또는 (e)이며,
    Figure 112008062050117-PAT00018
    (d)
    Figure 112008062050117-PAT00019
    (e)
    화학식(d)에서, R7 은 C1 -10의 알킬이며;
    화학식(e)에서 X는 (a)에서 정의한 바와 같고, n은 0 또는 1이며, R8은 시클로C3- 8알킬, 헤테로시클로C3 - 8알킬, C3 - 8아릴, 아릴C1 - 4알킬 또는 헤테로 C3 - 12아릴이고, 여기서 헤테로원자는 S, N, O 중에서 하나 이상 선택된 원자이며,
    화학식(c)에서, Y는 수소 또는 히드록시이며, R은 N(질소원자)을 적어도 하나 포함하는 헤테로시클로 C3 - 6알킬이며, 여기서 헤테로원자는 S, N, O 중에서 하나 이상 선택된 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식(I)이 하기 화학식(I-A)인 화합물, 그의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물:
    <화학식 I-A>
    Figure 112008062050117-PAT00020
    상기 화학식에서, R1, R2 및 L은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식(I)의 피페리딘환의 3,4 위치가 시스 이성질체인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 수화물.
  4. 제3항에 있어서, 화학식(I)의 피페리딘환의 3,4 위치가 (3S, 4R)이성질체인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 수화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, L이 화학식(a)이고; 화학식(a)에서, X는 직접결합이며, R6는 C1 - 10알킬인 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 수화물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, L이 화학식(b)인 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 수화물.
  7. 제6항에 있어서, 화학식(b)는 화학식(e)이고, 화학식(e)에서 X는 직접결합이고; R8 는 시클로C3 - 8알킬, 헤테로시클로C3 - 8알킬, C3 - 8아릴, 아릴C1 - 4알킬 또는 헤테로 C3 - 12아릴 중 선택된 하나이고, 여기서 헤테로원자는 S, N, O 중에서 하나 이상 선택된 원자인 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 수화물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, L이 화학식(c)인 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 수화물.
  9. 제8항에 있어서, 화학식(c)에서, Y는 히드록시기 이고, R은 몰폴린인 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 수화물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물;
    에틸 2-(시스-4-((4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트;
    부틸 2-(시스-4-((4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트;
    3급-부틸 2-(시스-4-((4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트;
    4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((S)-2-히드록시-3-몰폴리노프로필)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-(3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)프로필)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((S)-2-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드;
    N-(시스-1-((S)-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-2-히드록시프로필)-3-메톡시피페리딘-4-일)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-아미노-N-(시스-1-((1-벤조일피페리딘-4-일)메틸)-3-메톡시피페리딘-4-일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    시클로헥실 4-((시스-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((1-(시클로헥산카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드;
    벤질 4-((시스-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피레리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-(싸이오펜-2-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((1-(시클로펜탄카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-N-(시스-1'-이소부티릴-3-메톡시-1,4'-바이피페리딘-4-일)2-메톡시벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-(피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((1-(시클로프로만카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-(몰폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-니코티노일피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-(싸이오펜-2-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드.
  11. (1) 하기 화학식(III) 화합물과 다이-3급-부틸 디카르보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)을 반응시켜 3급-부틸아세테이트(Boc)으로 아민이 보호된 화학식(IV)의 피페리딘 유도체를 수득한 후, 이 피페리딘 유도체의 히드록시를 할로겐이나 설포네이트로 치환반응시켜 화학식(V)의 화합물을 수득하는 단계;
    (2) 상기 2단계에서 제조된 화학식(V)의 화합물과 화학식(II)의 피페리딘-벤즈아미드 화합물을 친핵성 치환반응시켜 화학식(VI)의 화합물을 수득하는 단계;
    (3) 제2단계에서 제조된 화학식(VI)의 화합물을 아민보호기 이탈반응으로 Boc를 이탈시켜 화학식(VII)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (4) 제3단계에서 제조된 화학식(VII)의 화합물에 화학식(VIII)의 화합물을 반응시켜 화학식(I-1)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식(I-1)의 화합물 제조방법:
    <화학식 I-1>
    Figure 112008062050117-PAT00021
    <화학식 VIII>
    Figure 112008062050117-PAT00022
    <화학식 VII>
    Figure 112008062050117-PAT00023
    <화학식 VI>
    Figure 112008062050117-PAT00024
    <화학식 II>
    Figure 112008062050117-PAT00025
    <화학식 V>
    Figure 112008062050117-PAT00026
    <화학식 IV>
    Figure 112008062050117-PAT00027
    <화학식 III>
    Figure 112008062050117-PAT00028
    상기 화학식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R7, m은 제1항에서 정의한 바와 같으며, A는 정수 1, B는 할로겐 원소 또는 설포네이트이고, D는 할로겐 원소이다.
  12. (1) 화학식(III)의 화합물과 화학식(X)의 화합물을 친핵성 치환반응시켜 화학식(XI)의 화합물을 얻는 단계;
    (2) 제1단계에서 제조된 화학식(XI)의 화합물의 히드록시를 할로겐이나 설포네이트로 치환 반응시켜 화학식(XII)의 화합물을 얻는 단계; 및
    (3) 제2단계에서 제조된 화학식(XII)의 화합물을 화학식(II)의 화합물과 반응시켜 화학식(I-2)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식(I-2)화합물 제조방법:
    <화학식 I-2>
    Figure 112008062050117-PAT00029
    <화학식 II>
    Figure 112008062050117-PAT00030
    <화학식 XII>
    Figure 112008062050117-PAT00031
    <화학식 XI>
    <화학식 X>
    Figure 112008062050117-PAT00032
    <화학식 III>
    Figure 112008062050117-PAT00033
    상기 화학식에서 X, R1, R2, R3, R4, R5, R8, 및 n는 제1항에서 정의한 바와 같으며, A는 정수 1, B는 할로겐 원소 또는 설포네이트이고, Y는 할로겐원소 또는 p-니트로페닐옥시이다.
  13. (1) 화학식(XIII)화합물과 화학식(IX)화합물을 친핵성 치환 반응시켜 화학식(XIV) 화합물을 얻는 단계;
    (2) 제1단계에서 제조된 화학식(XIV) 화합물의 히드록시를 할로겐이나 설포네이트로 치환반응하여 화학식(XV) 화합물를 얻는 단계; 및
    (3) 제2단계에서 제조된 화학식(XV) 화합물과 화학식(II) 화합물을 반응시켜 화학식(I-3) 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식(I-3)의 제조방법:
    <화학식 I-3>
    Figure 112008062050117-PAT00034
    <화학식 II>
    Figure 112008062050117-PAT00035
    <화학식 XV>
    Figure 112008062050117-PAT00036
    <화학식 XIV>
    Figure 112008062050117-PAT00037
    <화학식 IX>
    Figure 112008062050117-PAT00038
    <화학식 XIII>
    Figure 112008062050117-PAT00039
    상기 화학식에서 X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n은 제1항에서 정의한 바와 같으며, B는 할로겐 원소 또는 설포네이트이고, Y는 할로겐원소 또는 p-니트로페닐옥시이다.
  14. (1) 화학식(XVI)화합물과 화학식(XVII)화합물을 친핵성 치환 반응시켜 화학식(XVIII)를 얻는 단계 (제1단계); 및
    (2) 제1단계에서 제조된 화학식(XVIII)의 화합물과 화학식(II)의 화합물을 반응시켜 화학식(I-4) 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식(I-4) 화합물 제조방법:
    <화학식 I-4>
    Figure 112008062050117-PAT00040
    <화학식 II>
    Figure 112008062050117-PAT00041
    <화학식 XVIII>
    Figure 112008062050117-PAT00042
    <화학식 XVII>
    Figure 112008062050117-PAT00043
    <화학식 XVI>
    Figure 112008062050117-PAT00044
    상기 화학식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  15. (1) 화학식(XIX)화합물과 화학식(XVI)을 반응시켜 할로겐 대신 알킬이 치환된 화학식(XX) 화합물를 얻는 단계; 및
    (2) 제1단계에서 제조된 화학식(XX) 화합물을 화학식(II) 화합물과 친핵성 치환반응시켜 화학식(I-5) 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식(I-5)화합물의 제조방법:
    <화학식 I-5>
    Figure 112008062050117-PAT00045
    <화학식 II>
    Figure 112008062050117-PAT00046
    <화학식 XX>
    Figure 112008062050117-PAT00047
    <화학식 XIX>
    Figure 112008062050117-PAT00048
    <화학식 XVI>
    Figure 112008062050117-PAT00049
    상기 화학식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R은 제1항에서 정의한 바와 같으며,m'은 1 내지 6의 정수이며, D'은 Cl이고, D"는 Br 또는 I이다.
  16. 하기 화학식 I 화합물, 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화 물을 유효성분으로 함유하는 5-HT4 수용체 효능용 약학조성물:
    <화학식 I>
    Figure 112008062050117-PAT00050
    상기 화학식에서,
    R1 은 수소; 또는 C1 - 6알킬이고,
    R2 는 수소; C1 - 6알킬이며,
    R3, R4 와 R5 는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 - 6알콕시, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 할로겐 중에서 선택된 하나이고;
    L 은 아래 화학식과 같이 표기되는데,
    Figure 112008062050117-PAT00051
    (a)
    Figure 112008062050117-PAT00052
    (b)
    Figure 112008062050117-PAT00053
    (c)
    화학식(a)에서, X는 -O- 혹은 직접결합이고, R6 는 C1 - 10알킬이며;
    화학식(b)에서의 Q는 하기의 화학식(d) 또는 (e)이며,
    Figure 112008062050117-PAT00054
    (d)
    Figure 112008062050117-PAT00055
    (e)
    화학식(d)에서, R7 은 C1 -10의 알킬이며;
    화학식(e)에서 X는 (a)에서 정의한 바와 같고, n은 0 또는 1이며, R8은 시클로C3- 8알킬, 헤테로시클로C3 - 8알킬, C3 - 8아릴, 아릴C1 - 4알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로원자는 S, N, O 중에서 하나 이상 선택된 원자이며, 아릴은 C3-12아릴 이고,
    화학식(b)에서, Y는 수소 또는 히드록시이며, R은 헤테로시클로 C3 - 6알킬이며, 여기서 헤테로원자는 S, N, O 중에서 하나 이상 선택된 원자 이며, 아릴은 C3-12아릴이다.
  17. 제 16항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 약학조성물:
    에틸 2-(시스-4-((4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트;
    부틸 2-(시스-4-((4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트;
    3급-부틸 2-(시스-4-((4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트;
    4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((S)-2-히드록시-3-몰폴리노프로필)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-(3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)프로필)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((S)-2-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드;
    N-(시스-1-((S)-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-2-히드록시프로필)-3-메톡시피페리딘-4-일)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-아미노-N-(시스-1-((1-벤조일피페리딘-4-일)메틸)-3-메톡시피페리딘-4-일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    시클로헥실 4-((시스-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡
    시피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((1-(시클로헥산카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드;
    벤질 4-((시스-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피레리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-(싸이오펜-2-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((1-(시클로펜탄카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-N-(시스-1'-이소부티릴-3-메톡시-1,4'-바이피페리딘-4-일)2-메톡시벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-(피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-N-(시스-1-((1-(시클로프로만카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-메톡시피페리딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-(몰폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-니코티노일피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(시스-3-메톡시-1-((1-(싸이오펜-2-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 5-HT4 수용체 효능용 약학 조성물은 역류성식도염, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성대장증후군(IBS), 변비, 수술후 장폐색, 위 무력증, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 멀미, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군에서 선택된 하나의 질환을 예방 또는 치료하는 것인 약학 조성물.
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