KR101351454B1 - 위장 및 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 입체이성질체 화합물의 합성 방법 및 중간 생성물 - Google Patents
위장 및 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 입체이성질체 화합물의 합성 방법 및 중간 생성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101351454B1 KR101351454B1 KR1020087007843A KR20087007843A KR101351454B1 KR 101351454 B1 KR101351454 B1 KR 101351454B1 KR 1020087007843 A KR1020087007843 A KR 1020087007843A KR 20087007843 A KR20087007843 A KR 20087007843A KR 101351454 B1 KR101351454 B1 KR 101351454B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- compound
- alkyl
- salt
- product
- Prior art date
Links
- 0 COC(CN(CCCCCC(*)=O)CC1)C1N(*)C(c1ccccc1)=O Chemical compound COC(CN(CCCCCC(*)=O)CC1)C1N(*)C(c1ccccc1)=O 0.000 description 6
- DQFZUSUSVFTCQN-UHFFFAOYSA-N CCOC(N(CCC1N(Cc2ccccc2)Cc2ccccc2)CC1OC)=O Chemical compound CCOC(N(CCC1N(Cc2ccccc2)Cc2ccccc2)CC1OC)=O DQFZUSUSVFTCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UERXJDUECXDWNN-UHFFFAOYSA-N COC(CNCC1)C1N(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 Chemical compound COC(CNCC1)C1N(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 UERXJDUECXDWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBTTYPZGUBJNSC-FTJBHMTQSA-N CCOC(CCCCCN(CC[C@H]1N(Cc2ccccc2)Cc2ccccc2)C[C@@H]1O)=O Chemical compound CCOC(CCCCCN(CC[C@H]1N(Cc2ccccc2)Cc2ccccc2)C[C@@H]1O)=O FBTTYPZGUBJNSC-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- FIIGTSPAEONQHZ-UHFFFAOYSA-N CCOC(N(CCC1N)CC1OC)=O Chemical compound CCOC(N(CCC1N)CC1OC)=O FIIGTSPAEONQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGDDOIZXGFJDRC-JYNIAERNSA-N COC(CN(CCCCCC(O[C@@H]1C(CC2)CCN2C1)=O)CC1)C1NC(c(c(OC)c1)cc(Cl)c1N)=O Chemical compound COC(CN(CCCCCC(O[C@@H]1C(CC2)CCN2C1)=O)CC1)C1NC(c(c(OC)c1)cc(Cl)c1N)=O VGDDOIZXGFJDRC-JYNIAERNSA-N 0.000 description 1
- JICVYPCRRIHWMU-VYVRFARCSA-N COC(CN(CCCCCC(O[C@]1(C2)C3C1CN2CC3)=O)CC1)C1N Chemical compound COC(CN(CCCCCC(O[C@]1(C2)C3C1CN2CC3)=O)CC1)C1N JICVYPCRRIHWMU-VYVRFARCSA-N 0.000 description 1
- IBISNRFYBNEIBT-RTOKGZNSSA-N CO[C@@H](CN(CCCCCC(O[C@@H]1C(CC2)CCN2C1)=O)CC1)[C@@H]1N(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 Chemical compound CO[C@@H](CN(CCCCCC(O[C@@H]1C(CC2)CCN2C1)=O)CC1)[C@@H]1N(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 IBISNRFYBNEIBT-RTOKGZNSSA-N 0.000 description 1
- RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N COc(c(C(O)=O)c1)cc(N)c1Cl Chemical compound COc(c(C(O)=O)c1)cc(N)c1Cl RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 (X)의 입체이성질체 화합물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정(여기서 변수들은 본원에 정의된 것과 같다) 및
위 마비, 위식도 역류 및 관련 병태를 포함하나, 이에만 국한되지 않는, 각종 위장 장애의 안전하고 효과적인 치료를 위한 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 중추신경계가 관련된 각종 병태를 치료하는데에도 유용하다.
시사프리드, 위장장애, 위마비
Description
본 출원은 2005년 8월 31일에 출원된 미국 가출원 제 60/713,149호 및 2006년 5월 19일에 출원된 미국 가출원 제60/747,762호에 대한 우선권을 주장한다.
발명의 배경
시사프리드(Cisapride)는 모 화합물이 메토클로프라미드이며, 벤즈아미드 유도체로 알려진 화합물의 부류에 속하는 화합물이다. 미국 특허 번호 제4,962,115호 및 제5,057,525호(총괄하여 "반 데일(Van Daele)"이라고 하며, 이의 전문이 본원에서 참고 문헌으로 인용됨)는 시사프리드의 N-(3-하이드록시-4-피페리데닐) 벤즈아미드를 기술한다. 반 데일(Van Daele)은 이런 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 이의 입체화학적 이성질체 형태가 위장 관계의 운동성을 자극한다고 기술하고 있다.
이런 벤즈아미드 유도체는 한 종류로서 몇몇 중요한 약리적 작용을 한다. 벤즈아미드 유도체가 중요한 약리 작용을 하는 것은 신경 전달 물질인 세로토닌으로 조절되는 신경계에 영향을 주기 때문이다. 세로토닌의 역할과, 그에 따른 벤즈아미드 유도체의 약리학은 수년간 다양한 조건과 폭넓게 연계되어 왔다. 그러므로, 세로토닌의 생산 및 저장 부위뿐만 아니라, 이러한 부위와 다양한 질병 상태 또는 조건의 연결성을 확인하기 위해 인체내 세로토닌 수용체의 위치를 찾는데 초점을 두고 연구가 진행되어 왔다.
이런 점에서, 세로토닌의 주요한 생산 및 저장 부위가 위장 점막의 장크롬친화성 세포(enterochromaffin cell)임이 밝혀졌다. 세로토닌이 설사를 할 때처럼 장평활근을 자극하고 장내 통과 속도를 높이면서 흡수 시간을 줄임으로써 장운동에 강력한 자극 작용을 한다는 사실도 밝혀졌다. 이런 자극 작용은 메스꺼움 및 구토와도 관련이 있다.
소화관에서 세로토닌 신경계의 변화 때문에, 많은 벤즈아미드 유도체가 효과적으로 구토를 억제하며 암 화학 요법과 방사선치료 중 특히 시스플라틴과 같이 심한 구토를 유발하는 화합물을 사용할 때 구토를 억제하는 용도로 흔히 사용된다. 이 작용은 과학문헌에서 관행상 세로토닌 M-수용체로 지정되어 있고, 5HT3-수용체로 불리며 특정 지점에서 세로토닌(5HT)의 작용을 차단할 수 있는 화합물의 기능에 따른 결과임이 거의 확실하다. 화학 요법과 방사선 치료 시에는 위장 점막의 손상된 장크롬친화성 세포에서 세로토닌이 방출되면서 메스꺼움과 구토를 유발할 수 있다. 신경 전달 물질인 세로토닌이 방출되면 뇌 맨 아래 구역의 화학 수용기 유발 구역에서 미주 신경 섬유(구토 반사 작용 시작)와 세로토닌 수용기 양쪽 모두가 자극된다. 벤즈아미드 유도체가 이런 작용을 하는 해부학적 부위와, 그러한 작용이 중추신경적(CNS)이든지, 말초신경적이든지, 아니면 이 둘의 조합인지 여부는 여전히 미해결 상태이다(Barnes 등, J. Pharm. Pharmacol. 40: 586-588, 1988). 시사프리드는 다른 벤즈아미드 유도체와 마찬가지로 5HT3 수용체에서 세로토닌의 활 성을 조절할 수 있는 능력을 가진 효과적인 항구토제인 것으로 보인다.
벤즈아미드 유도체의 두 번째 중요한 작용은 식도에서 인접 소장을 통해 위장평활근을 확대시키고, 그에 따라 위배출을 촉진하면서 식도 하부괄약근의 긴장을 높일 뿐만 아니라 식도 및 소장내 통과를 가속화하는 데 있다(Decktor 등, Eur. J. Pharmacol. 147: 313-316, 1988). 벤즈아미드 유도체가 본래 콜린성 수용체 약품은 아니지만, 나트륨 채널에 영향을 미치는 테트로톡신류의 신경 전달 억제제 또는 아트로핀과 같은 약품을 차단하는 무스카린성 수용체를 통해 앞서 말한 평활근의 영향을 차단할 수 있다. 유사한 차단 활동이 소장에서 세로토닌의 수축 효과에서도 보고되었다. 현재는 벤즈아미드 유도체의 제1의 평활근 효과가 장벽의 근신경총내 연합뉴런에 위치하는 5HT4 수용체라는 새로운 종류의 세로토닌 수용체에 작용매가 작용한 결과라고 생각된다. 이어서 이런 수용체가 활성화되면 주변 평활근 섬유 근처에 위치한 부교감 신경 터널에서 나오는 아세틸콜린의 방출이 높아지며, 실제로 근육 수축을 자극하는 것은 평활근 막의 수용체와 아세틸콜린이 결합되는 것이다.
예를 들어, 5HT4 수용체를 포함한 다양한 5HT 수용체에 관해서는, 전문이 본원에서 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 번호 6,331,401 및 6,632,827에서 찾아볼 수 있다.
시사프리드는 주로 역류성 식도염(GERD)을 치료하는 데 사용되었다. 이 질병의 특징은 위의 내용물이 식도로 역류하는 것이다. 역류성 식도염의 병인에서 가장 중요한 요인 중 하나는 식도 하부괄약근의 기능 부전으로 인해 압력이 떨어지 는 것이다. 식도 하부괄약근의 기능 부전은 기초 압력이 떨어지거나, 괄약근이 이완하고 위내압이 보완되지 않은 채 증가하기 때문에 일어난다. 질병 병인의 다른 요인으로는 위 배출 지연, 연동 운동 손상에 따른 식도 청소 불충분 및 식도 점막을 손상시킬 수 있는 역류 물질의 부식이 있다. 시사프리드는 역류 방지 장벽을 강화하고, 식도 하부 괄약근의 압력을 높이면서 연동 수축을 강화하여 식도를 깨끗이 하는 것으로 보인다.
시사프리드는 운동촉진제(prokinetic agents)로 작용하기 때문에 소화 불량, 위마비, 변비, 수술 후 장폐색 및 가성장폐색증을 치료하는 데에도 유용할 것이다. 소화 불량은 소화 능력이나 기능이 손상된 상태로 주요한 위장 기능 장애의 증상이나, 충수염이나 담낭 장애 또는 영양부족으로 인한 합병증으로 일어날 수 있다. 위 마비는 위의 운동 근육 이상이나 당뇨병, 전신성 경피증, 신경성 식욕부진증 또는 근긴장성이영양증과 같은 질환의 합병증으로 위가 마비되는 증상이다. 변비는 장연축이나 장근육 긴장의 부족과 같은 상태로 인해 배설물의 배출이 어렵거나 잘 일어나지 않는 상태이다. 수술 후 장폐색은 수술 후 근육 긴장의 혼란으로 인해 발생하는 장폐색이다. 가성장폐색증은 변비와 산통 및 구토를 일으키면서 신체적인 폐색의 증거는 없는 상태이다.
약물중독은 인간과 동물을 치료할 때 중요한 고려사항이다. 약물 투여로 인한 중독 부작용(역효과)에는 미열에서 사망에 이르는 다양한 상태가 포함된다. 약물 치료는 치료 프로토콜의 이익이 치료와 관련된 잠재적 위험을 능가하는 경우에만 정당화된다. 의사가 비교 평가하는 요인에는 개인에게 약물을 제공하지 않는 경우 사용할 약물의 양적, 질적 영향뿐만 아니라 그 결과가 포함된다. 고려해야 할 다른 요인에는 환자의 신체적 상태, 질병 단계 및 질병의 경과 병력 및 약물과 관련된 모든 알려진 부작용이 포함된다.
약물 배출(Drug elimination)은 전형적으로 약물의 대사 활동과 이후 신체에서 약물이 배출되는 결과이다. 대사 활동은 혈관 공급 및/또는 세포 구획 또는 기관 내에서 일어날 수 있다. 간은 주요한 약물 대사 부위이다. 대사 과정은 합성 반응과 비합성 반응으로 분류할 수 있다. 비합성 반응에서는 약물이 산화, 환원, 가수 분해 또는 앞서 말한 과정의 모든 조합을 통해 화학적으로 변경된다. 이런 과정을 총괄하여 I단계 반응이라고 한다.
합성 반응이나 결합으로도 알려진, II단계 반응에서는 원래 약물 또는 그것의 중간 대사 산물이 내인성 기질과 결합하여 추가 또는 결합 물질을 생성한다. 전형적으로 합성 반응에서 형성된 대사 산물은 극성이 강하고 생물학적으로 비활성이다. 결과적으로, 이런 대사 산물은 신장(소변으로) 또는 간(담즙으로)을 통해 쉽게 배출된다. 합성 반응에는 글루크로닐화와 아미노산 결합, 아세틸화, 황결합 및 메틸화가 포함된다.
시사프리드 투여량 중 90% 이상은 피페리딘 질소에서 산화적 N-탈알킬화를 통해 또는 4-플루오로페녹시 또는 벤즈아미드 고리에서 발생하는 방향족 수산화를 통해 대사된다.
사람에게 시사프리드를 투여하면 CNS 장애, 수축 기압 증가, 다른 약물과의 상호작용, 설사 및 복통을 포함한 부작용을 일으키는 것으로 확인되었다. 더 나아 가, 시사프리드를 정맥 주사로 투여하면 경구 투여 후에는 경험하지 못할 추가 부작용이 발생하는 것으로 보고되었다(Stacher 등 [1987] Digestive Diseases and Sciences 32(11):1223-1230). 이런 부작용은 시토크롬 P450 해독 체계에서 발생하는 화합물의 산화적 탈알킬화나 방향족 수산화에서 나오는 대사 산물에 의해 일어난다. 시사프리드는 여러 가지 바람직하지 못한 약물/약물 상호작용의 영향을 받기 쉬운데, 이것 또한 시토크롬 P450 시스템이 대사작용을 한 결과이다.
1993년 7월과 1999년 12월 사이에 최소 341건의 중증 심부정맥이 시사프리드(PROPULSID, Janssen Pharmaceutical Products, L.P.)와 관련된 것으로 보고되었다. 이러한 부정맥에는 심실 빈맥, 심실 세동, 토르사드 드 포인트(torsades de pointes) 및 QT 연장이 포함된다. 사망은 80건으로 보고되었다. 이런 부작용 때문에 이 제품은 미국의 일반 시장에서 자발적으로 회수되었지만, 연구용 제한 접근 프로그램을 통해 약물을 구할 수 있다.
간장 시토크롬 P-450 대사 작용으로 인한 심장 영향(QTc 간격 연장, 심박 급속증, 토르사드 드 포인트) 및 약물의 역상호작용 때문에 위장(GI) 연동 활동과 5HT4 수용체 약품의 안전성은 제한되어 있다. 이런 불리한 점이 없는 동 종류의 GI 운동촉진성 제제는 GERD와 위배출 장애를 포함한 몇몇 치료 분야에서 매우 유용할 것이다. 일부 시사프리드 유도체는 미국 특허 제6,552,046호 및 WO 01/093849호(본원에서 전문이 참조문헌으로 인용됨)에서 설명하였지만, 훨씬 더 많은 장점을 가진 그 이상의 화합물을 추가하는 것이 바람직할 것이다.
현재 에스테르화된 구조적 및/또는 기능적 시사프리드 유사체의 일부 입체이 성질체는 독특하면서 특히 유리한 특성을 가지는 것으로 나타났다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 위마비, 위식도 역류 및 관련 장애를 포함하되, 여기에 국한되지 않는 다양한 위장 장애를 안전하고 효과적으로 치료하기 위한 화학식 (X)의 화합물뿐만 아니라, 화학식 (X)의 화합물을 제조하는데 유용한 중간 생성물 및 조성물을 제조하는 방법 및 공정을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 중추 신경계를 포함하는 각종 상태를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 화학식 X의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
상기 화학식 (X)에서
위치 3 및 4에서의 결합은 서로에 대해 시스이고;
L은 -(C1-C6 알킬)-(일 구체예에서, -(C3-C5 알킬)-), -(C1-C6 알킬)-C(O)- 또는 -C(O)-(C1-C6 알킬)-이고, 각각의 알킬기는 할로겐, C1-C4 알콕시 또는 OH 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되며, L의 알킬부분의 탄소 1개는 -N(R9)-로 대체될 수 있으며;
R1은 할로겐이며;
R2는 아미노, NH(C1-C4 알킬) 또는 N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)이고;
R3은 OH 또는 C1-C4 알콕시이며;
R4는 H 또는 메틸이고;
R5는 -O-C3-C8 사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, -O-아릴, -N(R9)-(C0-C6 알킬)-C(O)-아릴, 또는 -N(R9)-C0-C6 알킬-아릴, -O-헤테로아릴, -N(R9)-C1-C6(O)-헤테로아릴, 또는 -N(R9)-C0-C6 알틸-헤테로아릴이며, 여기서 각각의 사이클릭 기는 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4-알킬, 아미도, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)R11, 또는 -O-(C0-C6 알킬)-C(O)R11, 메틸술폰, C0-C6-술폰아미드 또는 NO2로 치환되거나 비치환되며;
각 R9은 이의 출현시 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R11은 C1-C6 알킬 또는 OH이거나,
R11은 C1-C4 알콕시, 아미노, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)N(R9)-헤테로사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, -C1-C6(O)N(R9)-헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알콕시이거나,
[여기서 헤테로사이클로알킬기는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고,
헤테로아릴 기는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환됨];
R11은 -O-헤테로사이클로알킬인데, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되며;
R20는 C1-C6 알콕시(바람직하게는, C1-C4 알콕시, 더욱 바람직하게는, 메톡시) 또는 OH이다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법 및/또는 공정에 의해 제조된 적어도 하나의 화학식 (X)의 화합물과 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 보조제, 담체 또는 용매를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 방법 및/또는 공정에 의해 제조된 화학식 (X)의 화합물은 역류성 식도염의 치료 또는 예방, 이후에는 시사프리드의 투여와 관련된 부작용을 줄이는데 유용하다. 이런 부작용에는 설사와 복통, 혈압 및 심박동수 증가가 포함되며 이에 국한되지 않는다.
그 외에, 본 발명의 방법 및/또는 공정에 의해 제조된 화합물 및 조성물은 구토와 소화불량, 위마비, 변비, 수술 후 장폐색 및 가성장폐색증을 포함하되 여기에 국한되지 않는 다른 이상들을 치료하는데 유용하다. 이런 치료 방법은 시사프리드의 투여와 관련된 부작용도 줄어드는 다른 장점도 있다.
또, 본 발명의 방법 및/또는 공정에 의해 제조된 본 발명의 화합물은 5HT4 수용체의 리간드라는 장점이 있어서, 이 수용체를 통해 매개되는 증상을 치료하는데 에도 사용될 수 있다. 이 수용체는 중추신경계의 몇 군데에 위치해 있으므로 이 수용체를 조절하면 CNS의 바람직한 변화에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 화합물은 에스테르 부분이 포함되어 있어 이런 화합물의 치료능력이 손상되지 않으면서, 장액 및/또는 세포질 에스테라제에 의해 쉽게 분해되어, 시사프리드의 부작용과 관련된 시스크롬 P450 약물 해독 시스템을 피하면서 그러한 부작용의 발생률을 줄이는, 입체이성질체 화합물을 제공하는 장점이 있다.
본 발명은 또 역류성 식도염, 소화 불량, 위마비, 변비, 수술 후 장폐색 및 가성장폐색증; 및 관련 이상들로 치료가 필요한 사람에게 치료학적으로 유효한 양으로 본 발명의 방법 및/또는 공정을 이용하여 제조된 화학식 (X)의 화합물을 투여하는 것으로 이루어진 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 방법 및/또는 공정을 이용하여 제조된 치료 화합물은 저장 시 안정적이며, 다른 약물에 비해 약물의 대사 작용이 안전하다는 장점이 있어, 본 발명의 화합물을 부작용과 독성이 적은 상태로 이용할 수 있다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 방법 및/또는 공정에 의해 제조된 치료 화합물에 에스테라제가 작용할 때 형성되는 부산물(바람직하게는 대사적 부산물)에 관한 것이다. 이 부산물은 여기에 기술된 바와 같이 사용하여 환자로부터 치료 화합물의 배출 상황을 감시할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 ATI-7505, 세로토닌, 시사프리드 및 ATI-7500의 5-HT4 수용체 길항작용에 대한 농도-반응 곡선을 보여주는 그래프이다.
도 2는 먹이를 먹은 개에서 위 공복화(gastric emptying)를 보여주는 그래프이다. 여기에 제시된 데이터는 MMC 회귀값(return values)의 비히클 대조군 평균 시간에 대해 표준화시킨 것이다. 제시된 값은 개 5마리의 평균 + SEM을 나타낸다. *p < 0.05 대 비히클 대조군.
도 3은 CYP450 의존성 코펙터(cofactor)인 NADPH가 있는 경우와 없는 경우, ATI-7505와 ATI-7500의 대사 작용을 보여준다. 곡선은 ATI-7505와 ATI-7500의 평균 및 SD μM 농도를 나타낸다. ATI-7505(2 μM)는 NADPH 재생 시스템(코펙터)의 존재 또는 부재하에, 인간 미세소체 단백질(microsomal protein)(1 mg)과 함께 배양되었다.
발명의 상세한 설명
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물뿐만 아니라,, 화합물 (X)을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며,
여기서 R5는 -O-C3-C8 사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아자-바이사이클로-옥틸(특정 구체예에서, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸), 아자-바이사이클로-노닐, 아자-바이사이클로-데실, 인돌리닐, 폴포리닐, 티오폴포리닐, S,S-디옥소티오폴포리닐 및 이미다졸리디닐, -O-아릴, -N(R9)-C(O)-아릴 또는 -N(R9)-C0-C6 알킬-아릴 중에서 선택되며, 상기 각각의 사이클릭 기는 하나 이상의 치환가능한 위치에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1-C4-알킬, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -C(O)R11 또는 NO2로 치환되거나 비치환되며;
각 R9은 이의 출현시 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R11은 C1-C6 알킬 또는 OH이거나,
R11은 C1-C4 알콕시, 아미노, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -C(O)N(R9)-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알콕시이거나,
[여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 폴포리닐, 아자-바이사이클로-옥틸(특정 구체예에서, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로 [3.2.1]옥틸), 아자-바이사이클로-노닐 및 아자-바이사이클로-데실 중에서 선택되며, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되며,
여기서 상기 헤테로아릴 기는 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 인돌릴 중에서 선택되며, 상기 헤테로아릴 기는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환됨];
R11은 -O-헤테로사이클로알킬인데, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 피페리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 폴포리닐, 아자-바이사이클로-옥틸(특정 구체예에서, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸), 아자-바이사이클로-노닐, 아자-바이사이클로-데실 및 테트라하이드로푸라닐 중에서 선택되며, 상기 각각의 헤테로사이클로알킬 기는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3, 또는 OCF3 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다.
다른 측면에서, 본 발명은, R1이 클로로인, 화학식 (X)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (X)을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, R2가 아미노인, 화학식 (X)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (X)을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, R3가 메톡시인, 화학식 (X)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (X)을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, R4가 H 또는 메틸인, 화학식 (X)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (X)을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, R1이 클로로, R2가 아미노, R3가 메톡시이고, R4가 H 또는 메틸인, 화학식 (X)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (X)을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, R1이 클로로, R2가 아미노, R3가 메톡시이고, R4가 H이며, L이 -(C4-C6 알킬)-C(O)-인, 화학식 (X)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (X)을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (X)을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서 앞서 기술한 2가지 이상의 면들이 결합된다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물인 화학식 (XI)의 화합물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서 L은 -(CH2)5-C(O)-이다:
또 다른 측면에서, 본 발명은, R1이 클로로, R2가 아미노, R3가 메톡시이고, R4가 H 또는 메틸인, 화학식 (XI)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (XI)를 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (XI)를 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서 상기 R5는 -O-헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬기는, 아자-바이사이클로-옥틸(특정 구체예에서, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일), 아자-바이사이클로-노닐, 아자-바이사이클로-데실 중에서 선택되며, 상기 아자 질소는 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환되며; 상기 R4는 H 또는 메틸이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (XI)를 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서 상기 R5는 -O-헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되며, 이들은 각각 1-2개의 위치에서 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C4 할로알킬(일 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시(일 양태에서, OCF3), 하이드록실, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)R11 또는 NO2 중에서 선택되는 기로 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 여기서 상기 R4는 H 또는 메틸이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (XI)를 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서 상기 R5는 -O-헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 인돌릴, 폴포리닐, 티오폴포리닐, S,S-디옥소티오폴포리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택되며, 이들은 각각 1-2개의 위치에서 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C4 할로알킬(일 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시(일 양태에서, OCF3), 하이드록실, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)R11 또는 NO2 중에서 선택되는 기로 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 여기서 상기 R4는 H 또는 메틸이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (XI)를 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서 상기 R5는 O-페닐, N(R9)-(C0-C6 알킬)-C(O)-페닐 또는-N(R9)-C0-C4 알킬-페닐이고, 상기 페닐기는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C4 할로알킬(일 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시(일 양태에서, OCF3), 하이드록실, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)R11 또는 NO2 중에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된다. 여기서 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
다른 측면에서, 본 발명은, R4가 H인, 화학식 (XI)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (XI)를 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (X)을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서 상기 R11은 C1-C4 알콕시, 아미노, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)N(R9)-헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알콕시이고, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 폴포리닐 중에서 선택되며, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (XI)를 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서 앞서 기술한 2가지 이상의 면들이 결합된다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물인 화학식 (XII)의 화합물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며:
여기서, 상기 R15는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬(일 양태에서, CF3), C1-C6 할로알콕시(일 양태에서, OCF3), 하이드록실, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), 메틸술폰, C0-C6 메틸술폰아미드 또는 NO2이고, 상기 R16는 H 또는 -O-(C0-C6 알킬)-C(O)R11이다. 다른 측면에서 상기 R15는 H이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (XII)를 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서, 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이고, 상기 R11은 OH이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (XII)를 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서, 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이고, 상기 R11은 C1-C4 알콕시, 아미노, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)N(R9)-헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 헤테로사이클로알킬 기는, 아자-바이사이클로-옥틸(특정 구체예에서, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일), 아자-바이사이클로-노닐, 아자-바이사이클로-데실 중에서 선택되며, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다. 여기서 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이다. 다른 측면에서, 상기 R4, R9 및 R11은 앞서 정의한 바와 같으며, 상기 R15는 H, R1은 클로로, 상기 R2는 아미노이고, 상기 R3는 메톡시이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (XII)를 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이고, 상기 R11은 C1-C4 알콕시, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 또는 헤테로아릴중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 헤테로아릴 기는 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 인돌릴 중에서 선택되며, 상기 헤테로아릴 기는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다. 여기서 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이다. 다른 측면에서, 상기 R4, R9 및 R11은 앞서 정의한 바와 같으며, 상기 R15는 H, 상기 R1은 클로로, 상기 R2는 아미노이고, 상기 R3는 메톡시이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (XII)를 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서 상기 R4 및 R9 중 적어도 1개는 H이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물뿐만 아니라, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 앞서 기술한 2가지 이상의 면들이 결합된다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물, 즉 하기 화학식 (X)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데,
여기서, 상기 R15는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬(일 양태에서, CF3), C1-C6 할로알콕시(일 양태에서, OCF3), 하이드록실, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 또는 메틸술폰, C0-C6 메틸술폰아미드, 또는 NO2이고, 상기 R16은 H 또는 -O-(C0-C6 알킬)-C(O)R11이다. 다른 측면에서, 상기 R15는 H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (XIII)를 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데,
여기서 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이고, 상기 R11은 OH, C1-C4 알콕시(다른 양태에서, C1-C3 알콕시) 또는 C1-C2 알콕시-C1-C3 알콕시이다. 다른 측면에서, 상기 R4, R9 및 R11은 앞서 정의한 바와 같으며, 상기 R1은 클로로이고, R2는 아미노이며, R3는 메톡시이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서, 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이고, 상기 R11은 아자-바이사이클로-옥틸(특정 구체예에서, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일), 아자-바이사이클로-노닐, 아자-바이사이클로-데실의 아미노, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C4 알콕시이며, 여기서 상기 아자 질소는 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된다. 상기 R4는 H 또는 메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 폴포리닐, 피리딜 또는 -(C0-C6 알킬)-C(O)NH-피리드-4-일이다. 다른 측면에서, 상기 R4, R9 및 R11은 앞서 정의한 바와 같으며, 상기 R1은 클로로이고, R2는 아미노이며, R3는 메톡시이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서, 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이고, 상기 R11은 아미노, NH(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C4 알콕시이다. 다른 측면에서, 상기 R4, R9 및 R11은 앞서 정의한 바와 같으며, 상기 R1은 클로로이고, R2는 아미노이며, R3는 메톡시이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서, 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이고, 상기 R11은 피롤리디닐, 피페리디닐, 폴포리닐, 피리딜 또는-(C0-C6 알킬)-C(O)NH-피리드-4-일이다. 다른 측면에서, 상기 R4, R9 및 R11은 앞서 정의한 바와 같으며, 상기 R1은 클로로이고, 싱기 R2는 아미노이며, 상기 R3는 메톡시이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서, 상기 R4 및 R9 중 적어도 1개는 H이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (XIII)를 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 앞서 기술한 2가지 이상의 면들이 결합된다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물, 즉 하기 화학식 (X)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데,
여기서, 상기 R15는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬(일 양태에서, CF3), C1-C6 할로알콕시(일 양태에서, OCF3), 하이드록실, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 또는 메틸술폰, C0-C6 메틸술폰아미드 또는 NO2이고, 상기 R16은 H 또는 -O-(C0-C6 알킬)-C(O)R11이다. 다른 측면에서 상기 R15는 H이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이고, 상기 R11은 OH, C1-C4 알콕시(다른 양태로, C1-C3 알콕시) 또는 C1-C2 알콕시-C1-C3 알콕시이다. 다른 측면에서, 상기 R4, R9 및 R11은 앞서 정의한 바와 같으며, 상기 R1은 클로로이고, 상기 R2는 아미노이며, 상기 R3는 메톡시이다. 또 다른 측면에서, 상기 R4 및 R9 중 적어도 1개는 H이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서, 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이고, 상기 R11은, 아자-바이사이클로 옥틸(특정 구체예에서, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일), 아자-바이사이클로-노닐, 아자-바이사이클로-데실의 아미노, -NH(C1-C6알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C4 알콕시이며, 여기서 상기 아자 질소는 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된다. 상기 R4는 H 또는 메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 폴포리닐, 피리딜 또는 -(C0-C6 알킬)-C(O)NH-피리드-4-일이다. 다른 측면에서, 상기 R4, R9 및 R11은 앞서 정의한 바와 같으며, 상기 R1은 클로로이고, R2는 아미노이며, R3는 메톡시이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서, 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이고, 상기 R11은 아미노, -NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C4 알콕시이다. 다른 측면에서, 상기 R4, R9 및 R11은 앞서 정의한 바와 같으며, 상기 R1은 클로로이고, R2는 아미노이며, R3는 메톡시이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서, 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이고, 상기 R11은 피롤리디닐, 피페리디닐, 폴포리닐, 피리딜 또는 -(C0-C6 알킬)-C(O)NH-피리드-4-일로 치환된 C1-C4 알콕시이다. 다른 측면에서, 상기 R4, R9 및 R11은 앞서 정의한 바와 같으며, 상기 R1은 클로로이고, 상기 R2는 아미노이며, 상기 R3는 메톡시이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서 상기 R4 및 R9 중 적어도 1개는 H이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물뿐만 아니라, 화합물 (XIV)를 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서 앞서 기술한 2가지 이상의 측면들이 결합된다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (XV)의 화합물, 즉 화학식 (XV)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데,
상기 화학식에서, n은 1 또는 2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서 상기 R4는 H 또는 메틸이고, R11은 OH, C1-C4 알콕시(다른 양태로, C1-C3 알콕시) 또는 C1-C2 알콕시-C1-C3 알콕시이다. 다른 측면에서, 상기 R4, R9 및 R11은 앞서 정의한 바와 같으며, R1은 클로로이고, R2는 아미노이며, R3는 메톡시이다. 또 다른 측면에서, R4 및 R9 중 적어도 1개는 H이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이고; R11은 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), 아자-바이사이클로 옥틸(특정 구체예에서, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일), 아자-바이사이클로-노닐, 아자-바이사이클로-데실로 치환된 C1-C4 알콕시이며(여기서 상기 아자 질소는 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환됨); R4는 H 또는 메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 폴포리닐, 피리딜 또는 -C(O)NH-피리드-4-일이다. 다른 측면에서, 상기 R4, R9 및 R11은 앞서 정의한 바와 같으며, R1은 클로로이고, R2는 아미노이며, R3는 메톡시이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이고, R11은 아미노, -NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C4 알콕시이다. 다른 측면에서, 상기 R4, R9 및 R11은 앞서 정의한 바와 같으며, R1은 클로로이고, R2는 아미노이며, R3는 메톡시이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서, 상기 R4 및 R9은 독립적으로 H 또는 메틸이고; R11은 아자-바이사이클로-옥틸(특정 구체예에서, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일), 아자-바이사이클로-노닐, 아자-바이사이클로-데실로 치환된 C1-C4 알콕시이며(여기서, 상기 아자 질소는 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환됨); R4는 H 또는 메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 폴포리닐, 피리딜 또는 -(C0-C6 알킬)-C(O)NH-피리드-4-일이다. 다른 측면에서, 상기 R4, R9 및 R11은 앞서 정의한 바와 같으며, R1은 클로로이고, R2는 아미노이며, R3는 메톡시이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서 앞서 기술한 2가지 이상의 측면들이 결합된다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 또는 (XV) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간 생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서 R1, R2 및 R3는 페닐 고리에서 다음과 같이 방향이 결정된다:
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 또는 (XV) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간 생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서 결합 3은 "S"배열, 결합 4는"R"배열을 이룬다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 또는 (XV) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간 생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서 R1, R2 및 R3는 페닐 고리에서 다음과 같이 방향이 결정되고:
결합 3은 "S"배열, 결합 4는 "R"배열을 이룬다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 또는 (XV) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간 생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서, 결합 3은 "S"배열, 결합 4는 "R"배열을 이룬다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 또는 (XV) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간 생성물 을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며, 여기서 R1, R2 및 R3는 페닐 고리에서 다음과 같이 방향이 결정되고:
결합 3은 "S"배열, 결합 4는 "R"배열을 이룬다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 여기서 R1은 클로로이고, R2는 아미노이며, R3은 메톡시이고, R4는 H이며, R1, R2 및 R3은 페닐 고리에서 다음과 같은 방향성을 가지고:
L은 -(C3-C5 알킬)-인데, 여기서 탄소 1개는 -N(R9)- 또는 -(C2-C6 알킬)-C(O)-으로 대체될 수 있다. 또 다른 측면에서, 상기 R1, R2 및 R3은 앞서 정의한 바와 같고, 위에 기술한 바와 같이 페닐 고리에서 방향이 정해지며; R4는 앞서 정의한 바와 같으며; R5는 -O-헤테로사이클로알킬인데, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 아자-바이사이클로-옥틸(특정 구체예에서, 1-아자-바이사이클로 [2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일), 아자-바이사이클로-노닐, 아자-바이사이클로-데실 중에서 선택되며, 여기서 상기 아자 질소는 메틸 또는 에틸, 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로 치환되거나 비치환되며, 여기서 상기 피페리디닐, 페리자닐 및 피롤리디닐기는 1-2개의 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)R11 또는 NO2인 기로 치환되거나 비치환되며;
R11은 독립적으로 C1-C4 알콕시, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)N(R9)-헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알콕시이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 아자-바이사이클로-옥틸(특정 구체예에서, 1-아자 바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일), 아자-바이사이클로-노닐, 아자-바이사이클로-데실에서 선택되며, 여기서 상기 아자 질소는 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환되며; R4는 H 또는 메틸, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 폴포리닐이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하며,
여기서 상기 R1은 클로로이고, R2는 아미노이며, R3은 메톡시이고, R4는 H이며, R1, R2 및 R3은 페닐 고리에서 다음과 같은 방향성을 가지고:
L은 -(C3-C5 알킬)- 인데, 여기서 탄소 1개는 -N(R9)- 또는 -(C2-C6 알킬)-C(O)-로 대체될 수 있다. 또 다른 측면에서, 상기 R1, R2 및 R3은 앞서 정의한 바와 같으며, 위에 기술한 바와 같이 페닐 고리에서 방향이 결정되며; R4는 앞서 정의한 바와 같고; R5는 헤테로사이클로알킬인데, 아자-바이사이클로-옥틸(특정 구체예에서, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일), 아자-바이사이클로-노닐, 아자-바이사이클로-데실에서 선택되며, 여기서 상기 아자 질소는 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데,
여기서 상기 R1은 클로로이고, R2는 아미노이며, R3은 메톡시이고, R4는 H이며, R1, R2 및 R3은 페닐 고리에서 다음과 같은 방향성을 가지고:
L은 -(C3-C5 알킬)-이며, 여기서 탄소 1개는 -N(R9)- 또는 -(C2-C6 알킬)-C(O)-로 대체될 수 있다. 또 다른 측면에서, 상기 R1, R2 및 R3은 앞서 정의한 바와 같으며, 위에 기술한 바와 같이 페닐 고리에서 방향이 결정되며, R4는 앞서 정의한 바와 같으며, R5는 -N(R9)-C0-C4 알킬-아릴 또는 -N(R9)-(C0-C6 알킬)-C(O)-아릴인데, 여기서 상기 아릴기는 1개 이상의 치환 가능한 위치에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)R11 또는 NO2로 치환되거나 치환되지 않는다. 또 다른 측면에서, 상기 아릴기는 -(C0-C6 알킬)-C(O)R11로 치환된 페닐이며, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, CF3, OCF3, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) 또는 NO2에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되는데,
여기서 상기 R11은 독립적으로 C1-C4 알콕시, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)N(R9)-헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알콕시이며, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 폴포리닐 중에서 선택되고 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3기로 치환되거나 비치환된다. 바람직한 측면에서, (C0-C6 알킬)-C(O)R11 기는 페닐 고리의 4번 위치에 붙는다.
다른 측면에서, 본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 화합물의 결합 3과 4의 방향성은 다음과 같다:
바람직한 측면에서, 본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 화합물의 결합 3과 4의 방향성은 다음과 같다:
본 발명은 또한 구토, 소화 불량, 위마비, 변비, 가성장폐색증, 역류성 식도염 또는 수술 후 장폐색의 치료 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 화학식 (X)에 따른 화합물 또는 이의 염을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 시사프리드보다 장액 및/또는 세포질 에스테라제에 의해 분해되기 쉬운 화합물의 제조를 위한 방법 및 공정을 제공하므로, 시토크롬 P450에 의한 대 사 작용에 따른 부작용이 회피된다.
본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 치료 화합물은 저장 시 안정적이면서도 생리적 환경에서 반감기가 비교적 짧다는 장점이 있으므로, 본 발명의 화합물은 부작용 및 독성의 더 적은 발생(incidence)을 수반하면서 이용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 역류성 식도염의 치료에 유용하며 에스테라제에 의해 분해되기 쉬운 에스테르기가 있어서, 화합물을 분해하고 치료가 끝난 환자에서 화합물을 효과적으로 배출하는, 본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 입체이성질체적 치료 화합물을 제공한다. 바람직한 양태에서, 입체이성질체적 치료 화합물은 I단계 약물 해독 시스템에 의해 대사된다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 방법 및/또는 공정에 의해 제조된 치료 화합물에서 에스테라제가 작용할 때 생산되는 분해 생성물(바람직한 대사 부산물 즉, 대사 산물, 일반적으로 원래 에스테르의 산)에 관한 것이다. 소변이나 장액에 이러한 분해 생성물의 존재는 환자에서 치료 화합물의 소거(clearance) 비율을 감시하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 화합물이 에스테라제에 의해 분해된다는 것은 이러한 효소가 고루 분배되며 연령과 성별 또는 질병 상태와 관계없이 산화 간장약 대사와 같은 정도로 작용한다는 점에서 약물 대사에 특히 유리하다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 사람에게 1개 이상의 시사프리드의 입체이성질체성 구조 및/또는 기능적 유사체를 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 역류성 식도염과 같은 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특히 본 발명은 시사프리드의 입체이성질체성 구조 및/또는 기능적 유사체와 이러한 에스테르화된 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 시사프리드 투여에 따른 부작용을 실질적으로 줄여주면서, 구토 및 그 외 병태(소화 불량, 위마비, 변비, 수술 후 장폐색 및 가성장폐색증을 포함하나, 이에만 국한되지 않음)를 치료하기 위한 물질과 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명은 역류성 식도염과 소화 불량, 위마비, 변비, 수술 후 장폐색 및 가성장폐색증을 치료하는데 유용한 입체이성질체적 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는데, 상기 치료 화합물은 에스테라제가 작용하는 에스테르기를 함유하고 있고, 이에 따라, 상기 에스터라제에 의해 화합물이 분해되고 처치된 환자에서 이의 효율적인 제거가 촉진된다.
본 발명은 추가로 본 발명의 유익한 화합물의 합성 방법을 제공한다. 특히 이러한 입체이성질체적 화합물의 생산 및 정제 방법을 교시하고 있다. 이러한 에스테르 부분을 부가하는 방법 및 입체이성질체를 생산하고 정제하는 방법은 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 여기에 제시된 지침을 활용하여 쉽게 수행할 수 있다.
바람직한 화합물
바람직한 양태에서, 본 발명은 3개의 카이랄 중심을 내포하는, 화합물 I의 분리된 입체이성질체뿐만 아니라 이 입체이성질체를 제조하는데 유용한 중간 생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공한다.
6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자 -바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르
화합물 I
카이랄 중심 2개가 시사프리드와 노르시사프리드에 존재하며, 활성 약물에서 시스 배열로 존재한다.
(±)-시사프리드 (±)-노르시사프리드
따라서, 예를 들어, 약제학적 활성 노르시사프리드는 2개의 시스 이성질체들의 라세믹 혼합물이다.
(-)-노르시사프리드 (+)-노르시사프리드
한 양태에서, 본 발명은 특히 퀴뉴클리디놀(quinuclidinol) 모이어티 내의, 세 번째 카이랄 중심에서 특정 배열을 지니는 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간 생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정을 제공하는 것과 관련이 있다. 상기 기는 본원에서 ±화합물 II로 언급된 산성 대사 산물로 전환되어 제거된다.
화합물 II
화합물 I의 입체이성질체들은 (+)-또는 (-)-노르시사프리드에 R 또는 S 퀴뉴클리디놀을 결합시켜 제조될 수 있는 반면, 화합물 III, IV, V 및 VI를 제공하는, 바람직한 방법들은 하기에 기술되어 있으며, 시사프리드 핵(core)은 이용되지 않는다.
(3R,4S,3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르
화합물 III: (-)(R)-화합물 I
(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자-바이사이클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르
화합물 IV: (+)(R)-화합물 I
(3R,4S,3'S)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자-바이사이클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르
화합물 V: (-)(S)-화합물
(3S,4R,3'S)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자-바이사이클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르
화합물 VI: (+)(S)-화합물 I
바람직한 양태에서, 본 발명은 입체이성질체적으로 분리된 화합물뿐만 아니라, 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간 생성물을 제조하기 위한 방법 및/또는 공정, 및 이 화합물들을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 화합물의 분리된 입체이성질체 형태는 실질적으로 어느 한 이성질체가 결여되어 있다(즉, 입체이성질체 과잉). 다시 말해, "R" 형태 화합물은 대체로 "S" 형태 화합물로부터 유리되므로 "S" 형태의 입체이성질체가 과잉된다. 반대로, 화합물의 "S" 형태 화합물은 대체로 "R" 형태 화합물로부터 유리되므로 "R" 형태의 입체이성질체 과잉이 존재한다. 본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 단리된 입체이성질체 화합물은 적어도 약 80%의 입체이성질체 과잉으로 존재한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 화합물은 적어도 약 90%의 입체이성질체 과잉으로 존재한다. 더 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 화합물은 적어도 약 95%의 입체이성질체 과잉이 존재한다. 훨씬 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 화합물은 적어도 약 97.5%의 입체이성질체가 과잉된다. 가장 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 화합물은 적어도 약 97.5%의 입체이성질체가 과잉된다. 유사하게, 화합물의 "(+)" 및 "(-)" 형태 또한 입체이성질체 과잉 상태로 제공된다.
여기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 다양한 입체이성질체는 특히 예상치 못한 특성을 가지고 있어서, 특정 상황에 맞게 치료법을 적용하는데 유용하다는 장점이 있다. 따라서, 예를 들어, 퀴뉴클리디닐 에스테르 잔기에 (3'R)-이성질체가 들어 있는 화합물, 즉 화합물 III과 IV는 인간의 혈장에서 에스테라제에 의해 빠르게 대사되는 반면에, 퀴뉴클리디놀의 (3'S)-이성질체가 포함되어 있는 화합물, 즉 화합물 V와 VI은 대사 작용이 훨씬 더 느리게 진행된다.
그러므로, 화합물 I의 (3'R)-이성질체는 단기 작용 기간이 선호되는 경우, 예를 들어, 급성 위마비 환자에게 박동 투여하는 것과 같은 급성 에피소드 또는 급성 역류성 식도염에서 위의 운동을 자극하는 경우에 이용할 수 있다. 에스테라제에 의한 대체로 활성이 떨어지는 대사 산물, 즉 화합물 II에 대한 신속한 대사에 따른 또 다른 장점은 약물과 약물의 상호작용 및 독성의 가능성이 매우 낮다는 것이다. 그러므로 이와 같은 단기-작용 (R)-이성질체는 CYP450 체계가 충분히 발달하지 못한 성인뿐만 아니라, 약물을 대사할 수 없는 조산 신생아에서 역류성 식도염을 치료하기 위한 정맥 주사 제형으로 이용할 수 있는 장점이있다. 이러한 신생아에서 CYP450 이외의 체계에 의해 빠르게 대사되는 약물, 예를 들어, 에스테라제는 큰 이점이 있다. 한편으로, 본 발명의 방법 및/또는 공정에 따라 제조된 화합물 I의 (3'S)-이성질체는 동일한 질병이 만성적으로 나타나는 상태, 예를 들어, 마취제를 맞은 상태에서 당뇨병 환자나 암 환자에서 나타나는 위마비 또는 24시간 보호가 필요한 환자에서의 만성적인 역류성 식도염에 사용되는 것이 가장 바람직하다.
이러한 단리된 이성질체는 대사적 운명 차이 이외에, 5-HT4 수용체에 대한 결합 친화력도 다르므로, 활성도 다르고 치료 용도도 다르다. 그러므로, 이성질체의 5-HT4 수용체에 대한 친화력 감소 순서는 다음과 같다(괄호 안의 값은 결합 상 수 Ki 값이다). 화합물 IV(1.4nM), 화합물 VI(3.4nM), 화합물 III(28nM)과 화합물 V(72nM). 기본 교재에 기술되어 있으며 분자생물학 기술 분야의 당업자가 쉽게 재현할 수 있는 방사성 동위 원소 치환 방법을 이용하여 이러한 결합 실험을 실시하였다.
여러 가지 사항을 고려하여 내린 결론은 다음과 같다. 3번 및 4번 위치가 서로에 대하여 시스인 경우, 화합물 I는 2쌍의 거울상이성질체로 구성된, 이성질체 4개의 혼합물이다. 거울상이성질체의 첫 번째 쌍은 (+)(R)-화합물 I과 (-)(S)-화합물 I(각각 화합물 IV와 V), 거울상이성질체의 두 번째 쌍은 (-) (R)-화합물 I과 (+)(S)-화합물 I(각각 화합물 III과 VI)이다. 각 거울상이성질체 쌍 내의, 단리된 각 거울상이성질체는 에스테라제에 의한 가수 분해 비율과 5-HT4 수용체의 친화력의 특성이 모두 다르다. 이러한 상이한 특성은 이성질체들에게 호환될 수 없는 별개의 유리한 치료 용도를 부여하는데, 즉, 상기 치료 용도는 각 이성질체에 특이적이며 라세미 혼합물에 적용될 수 없다. 이러한 수용체 친화력의 차이와 대사율의 차이는 예측할 수 없으며, 라세미 혼합물 시험시, 상기 특성 모두를 상세히 분석하기는 불가능하다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 II′의 제조방법을 포함하는데,
하기 화학식 (I′)의 화합물
또는 이의 염을 각각 화학식 (II′)의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 단계를 포함하며, 여기서 상기 X1은 질소 보호기이고, X2는 수소 또는 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되며(여기서, 일반적으로 알려져 있으며 사용되고 있는 질소 보호기들, 예를 들어, N-벤질; N-니트로벤질; N-BoC; N-옥사이드; N-파라메톡시벤질; N-벤질술포닐이 사용될 수 있음)(바람직하게는 X1 및 X2 둘 모두 벤질임), 상기 R은 (C1-C8) 알킬, 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 더욱 바람직하게는 에틸인 것을 특징으로 한다. 다른 구체예에서, 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질이 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II′의 화합물
및 이의 염을 포함하는데, 여기서 상기 X1은 질소 보호기이고, X2는 수소 또는 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되며(여기서 일반적으로 알려져 있으며 사용되고 있는 질소 보호기들, 예를 들어, N-벤질; N-니트로벤질; N-BoC; N-옥사이드; N-파라메톡시벤질; N-벤질술포닐이 사용될 수 있음)(바람직하게는 X1 및 X2 둘 모두 모두 벤질임), 상기 R은 (C1-C8) 알킬, 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 더욱 바람직하게는 에틸이다. 다른 실시예에서, 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질이 아니다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III′의 화합물의 제조방법을 제공하는데,
본 발명의 제조방법은 하기 화학식 (II′)의 화합물을
알칼리 금속 수산화물 또는 수소화물(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 또는 수소화칼륨, 수소화알루미늄리튬 등)로 처리하여 화학식 (III′)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며, 여기서 상기 X1은 질소 보호기이고, X2는 수소 또는 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되며(여기서, 일반적으로 알려져 있고 사용되고 있는 질소 보호기들, 예를 들어, N-벤질; N-니트로벤질; N-BoC; N-옥사이드; N-파라메톡시벤질; N-벤질술포닐이 사용될 수 있음)(바람직하게는 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질기임), R은 (C1-C8) 알킬, 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 더욱 바람직하게는 에틸이다. 다른 구체예에서, 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질이 아니다.
놀랍게도 본 발명자들은 본 실험을 통해
에 대해 적어도 12당량의 수산화칼륨과 8배를 초과하는 이소프로필알코올을 사용하여 환류 하의 가수분해 반응으로 불순물이 없이 거의 100% 전환이 이루어진다는 사실을 발견했다. 더 적은 량의 수산화칼륨(예를 들면, 5 및 10 당량)을 사용했을 경우, 1.9-7.3% 범위의 불순물과 함께 약 83-98% 범위의 전환만 이루어졌다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III′의 화합물
및 이의 염들을 포함하는데, 여기서, 상기 X1은 질소 보호기이며, X2는 수소 또는 질소 보호기로 이루어진 군에서 선택된다(여기서 일반적으로 알려져 있으며 사용되고 있는 질소 보호기들, 예를 들어, N-벤질; N-니트로벤질; N-BoC; N-옥사이드; N-파라메톡시벤질; N-벤질술포닐이 사용될 수 있음)(바람직하게는 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질임). 다른 구체예에서, 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질이 아니다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III″ 의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데, 본 발명의 제조방법은
a) 하기 화학식 III′의 화합물과
카이랄 분별제(예를 들면, 타르타르산, 만델산, 모셔산(Mosher's acid), 캄퍼술폰산(camphor sulphonic acid) 등)를 접촉시켜 화학식 III″의 화합물의 카이랄 염을 수득하고, 상기 카이랄 염을 분리하는 단계;
b) 단계 a)의 생성물을 선택적으로 재결정화시키는 단계; 및
c) 단계 a) 또는 b)의 생성물과 염기를 접촉시켜 화학식 III″의 화합물을 얻는 단계를 포함하며;
여기서, 상기 X1은 질소 보호기이며, X2는 수소 및 질소 보호기로 이루어진 군에서 선택된다(여기서 일반적으로 알려져 있으며 사용되고 있는 질소 보호기들, 예를 들어, N-벤질; N-니트로벤질; N-BoC; N-옥사이드; N-파라메톡시벤질; N-벤질술포닐이 사용될 수 있음)(바람직하게는 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질임). 다른 구체예에서 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질이 아니다.
본 발명의 상기 양태에서, 바람직한 카이랄 분별제는 (+)-2,3-디벤조일-D-타크타르산이고, 화합식 III′의 화합물의 카이랄염은 (3S,4R)-거울상이성질체 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산염이다.
놀랍게도 본 발명자들은 (+)-2,3-디벤조일-D-타크타르산의 카이랄염(바람직하게는, 화학식 III′의 화합물 2당량에 대하여 1당량)의 사용이 다른 카이랄 분별제들과 비교하여 수율을 증가시킨다는 것을 발견하였다. (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산 1당량과 화학식 III′의 화합물 2당량의 사용 결과 얻어지는 수율은 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산 1당량과 화학식 III′의 화합물 2당량을 접촉시켰을 때 얻어지는 수율의 3배 이상이다. 따라서, 화학식 III″의 화합물을 제조하는 바람직한 구체예에서 카이랄 분별제(바람직하게는 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산) 1당량과 화학식 III′의 화합물 2당량이 사용된다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III″의 화합물
및 이의 염들을 포함하는데, 여기서 상기 X1은 질소 보호기이며, X2는 수소 및 질소 보호기로 이루어진 군에서 선택된다(여기서 일반적으로 알려져 있고 사용되는 질소 보호기들, 예를 들어, N-벤질; N-니트로벤질; N-BoC; N-옥사이드; N-파라메톡시벤질; N-벤질술포닐이 사용될 수 있음)(바람직하게는 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질임). 다른 구체예에서, 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질이 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV′의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데,
하기 화학식 III″의 화합물과,
(C1-C8) 알킬 6-할로헥사노에이트(여기서 할로는 브로모가 바람직함)를 접촉시켜 화학식 (IV′)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는데, 여기서 상기 R´는 (C1-C8) 알킬(바람직하게는 에틸)이고, X1은 질소 보호기이며, X2는 수소 및 질소 보호기로 이루어진 군에서 선택된다(여기서 일반적으로 알려져 있고 사용되는 질소 보호기들, 예를 들어, N-벤질; N-니트로벤질; N-BoC; N-옥사이드; N-파라메톡시벤질; N-벤질술포닐이 사용될 수 있음)(바람직하게는 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질임). 다른 구체예에서 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질이 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IV′의 화합물
및 이의 염들을 포함하는데, 여기서 상기 R은 (C1-C8) 알킬(바람직하게는 에틸)이고, X1은 질소 보호기이며, X2는 수소 및 질소 보호기로 이루어진 군에서 선택된다(여기서 일반적으로 알려져 있고 사용되는 질소 보호기들, 예를 들어, N-벤질; N-니트로벤질; N-BoC; N-옥사이드; N-파라메톡시벤질; N-벤질술포닐이 사용될 수 있음)(바람직하게는 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질임). 다른 구체예에서 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질이 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V′의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데,
하기 화학식 IV′의 화합물을
(R)-퀴뉴클리딘-3-올 및 루이스산(예를 들면, 티타늄 테트라알콕사이드(예를 들면, Ti(OiPr)4(티타늄 테트라이소프로폭사이드) 및 Ti(OEt)4(티타늄 테트라에톡사이드), TsOH(파라 톨루엔술폰산), K2CO3, 및 유기용매(예를 들면, 톨루엔) 중의 촉매량의 DMAP(촉매 4-디메틸아미노피리딘))과 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기서 상기 R´는 (C1-C8) 알킬(바람직하게는 에틸)이고, X1은 질소 보호기이며, X2는 수소 및 질소 보호기로 이루어진 군에서 선택된다(여기서 일반적으로 알려져 있고 사용되는 질소 보호기, 예를 들어, N-벤질; N-니트로벤질; N-BoC; N-옥사이드; N-파라메톡시벤질; N-벤질술포닐이 사용될 수 있음)(바람직하게는 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질이다.).
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V′의 화합물
및 이의 염을 포함하는데, 여기서 상기 X1은 질소 보호기이며, X2는 수소 및 질소 보호기로 이루어진 군에서 선택된다(여기서 일반적으로 알려져 있고 사용되는 질소 보호기, 예를 들어, N-벤질; N-니트로벤질; N-BoC; N-옥사이드; N-파라메톡시벤질; N-벤질술포닐이 사용될 수 있음)(바람직하게는 상기 X1 및 X2 둘 모두 벤질임). 다른 구체예에서 상기 X1 및 X2는 둘 모두 벤질이 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI′의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데,
상기 방법은 하기 화학식 V′의 화합물로부터 X1 및 X2 기를 제거하는 단계를 포함하며,
여기서, 상기 X1은 질소 보호기이며, X2는 수소 및 질소 보호기로 이루어진 군에서 선택된다(여기서 일반적으로 알려져 있고 사용되는 질소 보호기, 예를 들어, N-벤질; N-니트로벤질; N-BoC; N-옥사이드; N-파라메톡시벤질; N-벤질술포닐이 사용될 수 있음)(바람직하게는 상기 X1 및 X2는 둘 모두 벤질이다.). 다른 구체예에서 상기 X1 및 X2는 둘 모두 벤질이 아니다.
본 발명의 상기 양태의 바람직한 구체예에서, 상기 X1 및 X2는 벤질이고, 예컨대, H2/Pd/C 또는 암모늄 포름에이트/Pd로 화합식 V′의 화합물을 처리하여, 상기 X1 및 X2를 제거하여 (R) 퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]헥사노에이트를 얻는다. 본 발명자들은 놀랍게도 H2/Pd/C를 사용한 수소화에 의한 본 발명의 방법이, 예를 들어, 암모늄 포름에이트를 사용한 탈벤질화(debenzylating) 방법들을 능가하는 상당한 이점이 있음을 발견하였다. 이러한 방법들은 종종 지저분하게 하므로, 시약들(예들 들면, 암모늄 포름에이트)을 제거하기 위하여 실리카겔 컬럼 정제가 필요하게 되어 대량 생산을 위해서는 비실용적이다. H2/Pd/C를 사용한 수소화는 극도로 청결하고 컬럼 정제를 요하지 않는다.
다른 양태에서, 본 발명은 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)(VII′)의 제조방법을 제공하는데, 하기 화학식 VI′ 의 화합물과;
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산을 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 접촉은 EDCI(1-에틸-3-(3’-디메틸아미노프로필)카보디이미드), HOBt(l-하이드록시벤조트리아졸), HOSU(N-하이드록시숙신이미드), HONB(N-하이드록시-5-노르벤-엔도-2,3-디카르복사미드), 이소부틸 클로로포름에이트, 피바로일 클로라이드(pivaloyl chloride) 또는 DCC(디사이클로헥실카보디이미드)를 이용하여 수행하는 것이 바람직하다. 상기 접촉은 피바로일 할라이드(바람직하게는 피바로일 클로라이드)을 이용하여 수행하는 것이 더욱 바람직하다. 본 발명자들은 피바로일 클로라이드의 사용이 상당히 더 깨끗한 반응 프로파일(profile)을 제공하였고, 다른 아실화제들과 비교할 때, 생성물이 더 쉽게 정제될 수 있게 하였음을 예상치 못하게 발견하였다. 그 결과 다른 아실화제를 적용한 방법과 비교하여 화합물의 수득율 및 순도가 높다.
화학식 I′, II′, III′, III″, IV′, V′, 및 VI′의 화합물들은 모두 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트의 생성에서 유용한 중간생성물들이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상술한 방법들의 조합을 포함한다. 본원에서 사용되는, X-Y로 기재한 방법은 화학식 "X"의 화합물을 제조하고, 이어서 화학식 "Y"의 화합물을 제조하는 방법의 결합을 포함하는 방법이고, 유사하게 X-Y-Z는 방법 X-Y에 이어서 화학식 "Z"의 화합물을 제조하는 방법 등을 수행하는 것이다. 따라서, 이러한 본 발명의 양태는, 제한 없이, I′-II′, II′-III′, III′-III″, III″-IV′, IV′-V′, V′-VI′, VI′-VII′, I′-II′-III′, II′-III′-III″, III′-III″-IV′, III″-IV′-V′, IV′-V′-VI′, V′-VI′-VII′, I′-II′-III′-III″, II′-III′-III″-IV′, III′-III″-IV′-V′, III″-IV′-V′-VI′ 및 IV′-V′-VI′-VII′ 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트 또는 그의 염을 제조하는 방법으로:
1) 선택적으로 하기 화학식 (I′)의 화합물을
염으로 전환시키는 단계로서, 여기서 상기 R이 (C1-C8)알킬(바람직하게는 (C1-C6) 알킬, (C1-C4) 알킬 또는 에틸)인, 단계;
2) 화학식 (I′)의 화합물 또는 이의 염을 각각 하기 화학식 (II′)의 화합물
또는 이의 염으로 전환시키는 단계로서, 여기서 상기 X1은 질소 보호기이고, X2는 수소 및 질소 보호기로 이루어진 군에서 선택되는 단계(여기서, 일반적으로 알려져 있고 사용되는 질소 보호기, 예를 들어, N-벤질; N-니트로벤질; N-BoC; N-옥사이드; N-파라메톡시벤질; N-벤질술포닐이 사용될 수 있음)(바람직하게는 상기 X1 및 X2는 둘 모두 벤질임);
3) 화학식 (II′)의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 수소화물(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨, 수소화칼륨, 수소화알루미늄리튬 등)로 처리하여 하기 화학식 (III′)의 화합물을 얻는 단계
4) 카이랄 분별제(예를 들면, 타트타르산, 만델산, 모셔산, 캄퍼술폰산 등, 또는 바람직하게 카이랄염을 얻기 위한(+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산(예들 들어, 카이랄 분별제가(+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산일 때, (3S,4R)-이성질체(+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산 염))로 화학식 III′의 화합물을 처리하여 이의 카이랄염을 생성시키고, 생성된 화학식 III′의 화합물의 시스 이성질체를 분리하는 단계;
5) 선택적으로 상기 단계 4)의 생성물을 재결정시키는 단계;
6) 상기 단계 4) 또는 5)의 생성물을 염기성화하여 상기 단계 4) 또는 5)의 생성물의 유리 염기 형태를 얻는 단계;
7) 상기 단계 6)의 생성물을(C1-C8)알킬 6-할로헥사노에이트(여기서 할로는 브로모가 바람직함)로 처리하여 하기 화학식 (IV′)의 화합물을 얻는 단계로서,
여기서, 상기 R´이 (C1-C8) 알킬(바람직하게는 에틸)인, 단계;
8) 상기 단계 7)의 생성물을 (R)-퀴뉴클리딘-3-올 및 루이스산(예를 들면, 티타늄 테트라알콕사이드(예를 들면, Ti(OiPr)4(티타늄 테트라이소프로폭사이드) 및 Ti(OEt)4(티타늄 테트라에톡사이드), TsOH(파라톨루엔술폰산)), K2CO3, 및 유기용매(예를 들면, 톨루엔) 중의 촉매량의 DMAP(촉매 4-디메틸아미노피리딘))로 처리하여 화학식 (V′)의 화합물을 얻는 단계,
9) 상기 단계 8)의 생성물의 4-아미노기를 (예를 들면, H2/Pd/C 또는 암모늄 포름에이트 /Pd를 사용하여) 탈보호시켜 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]헥사노에이트를 얻는 단계;
10) 상기 단계 9)의 생성물을 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산(예를 들면, EDCI(1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드), HOBt(l-하이드록시벤조트리아졸), HOSU(N-하이드록시숙신이미드), HONB(N-하이드록시-5-노르벤-엔도-2,3-디카르복사미드), 이소부틸클로로포름에이트, 피바로일 클로라이드 또는 DCC(디사이클로헥실카보디이미드))으로 아실화시켜 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]헥사노에이트를 얻는 단계;
11) 선택적으로 상기 단계 10)의 생성물을 염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일) 헥사노에이트 또는 이의 염을 제조하는 공정으로 하기 단계를 포함한다:
1) 하기 에틸 4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트 화합물을 염으로 전환시키는 단계
2) 에틸 4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-카복실산 염을 하기 에틸 4-(디페닐아미노)-3-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트로 전환시키는 단계
3) 에틸 4-(디페닐아미노)-3-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트를 알칼리 금속 수산화물 또는 수소화물로 처리하여 하기 3-메톡시-N, N-디페닐피페리딘-4-아민을 얻는 단계
4) 카이랄 분별제로 3-메톡시-N,N-디페닐피페리딘-4-아민을 처리하여 3-메톡시-N,N-디페닐피페리딘-4-아민의 카이랄염을 생성하고, 생성된 3-메톡시-N,N-디페닐피페리딘-4-아민 염의 시스 이성질체를 분리하는 단계;
5) 선택적으로 단계 4)의 생성물을 재결정화시키는 단계;
6) 상기 단계 4) 또는 5)단계의 생성물을 염기성화하여 단계 4) 또는 5)의 생성물의 유리 염기를 얻는 단계
7) 상기 단계 6)의 생성물을 에틸 6-브로모헥사노에이트로 알킬화시켜 하기 에틸 6-((3S,4R)-4-(디페닐아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트를 얻는 단계
8) 에틸 6-((3S,4R)-4-(디페닐아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트를 (R)-퀴뉴클리딘-3-올로 에스테르화시켜 하기 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(디페닐아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트를 얻는 단계
9) 상기 단계 8)의 생성물의 4-아미노기를 탈보호시켜 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(디페닐아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트를 얻는 단계;
10) 상기 단계 9)의 생성물을 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산으로 아실화시켜 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트를 얻는 단계;
11) 선택적으로 상기 단계 10)의 생성물을 염으로 전환시키는 단계.
상기 본 발명의 양태에서 단계 1)의 염은 염산(HCl)이 바람직하다.
상기 본 발명의 양태에서 단계 3)의 알칼리 금속 수산화물은 수산화칼륨(KOH)이 바람직하다.
상기 본 발명의 양태에서 단계 4)의 카이랄염은 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산이 바람직한데, 상기 산은 화학식 III′의 화합물과 반응하여 (3S,4R)-거울상이성질체(+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산염을 생성시킨다.
상기 본 발명의 양태에서 단계 8)의 반응 조건은 Ti(OiP)4(티타늄(IV) 이소프로폭사이드)를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 본 발명의 양태에서 단계 9)의 반응 조건은 H2/Pd/C를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 본 발명의 양태에서 단계 10)의 반응조건은 피바로일 클로라이드를 포함하는 것이 바람직하다.
정의
여기서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 탄소원자의 수가 지정되어 있는 R그러한 알킬 기들을 포함한다. 알킬 기는 선형이거나, 분지형일 수 있다. "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-, 2급- 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸부틸 등이 포함된다. 만약 탄소원자의 수가 지정되어 있지 않다면, 당해 "알킬" 부분은 1 내지 6개의 탄소를 포함한다.
"알콕시"라는 용어는 산소 브릿지를 통해 모(parent) 분자 부분에 결합되어 있는 탄소 원자의 수로 표시되는 알킬 기를 나타낸다. 알콕시기의 일례에는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시가 포함된다.
"아릴"은 선택적으로 융합되거나, 그렇지 않은 경우 다른 방향족 탄화수소 고리 또는 비 방향족 탄화수소 고리에 결합된 단일 고리(예를 들어, 페닐)가 존재하는 방향족 카보사이클릭 기를 말한다. "아릴"에는 적어도 1개의 방향족 고리(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 니프틸)가 포함된 다수의 응축된 고리가 포함되며, 여기서 각 고리는, 예를 들어, 비페닐 또는 비나프틸과 같이 융합되지 않은 다수의 고리뿐만 아니라, 선택적으로 아래에 기재된 기로 단일, 이중 또는 삼중 치환된다. 본 발명의 바람직한 아릴기는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인단일, 인덴일, 디하이드로나프틸, 플루오레닐, 테트랄리닐 또는 6,7,8,9-테트라하이드로 -5H-벤조[a]사이클로헵테닐이다. 더 바람직하게는 상기 아릴기는 페닐, 비페닐 및 나프틸이다. 가장 바람직한 아릴기는 페닐이다. 여기서 상기 아릴기는 치환되지 않거나, 기재된 바와 같이 1개 이상의 치환 가능 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 이러한 아릴기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6) 알킬아미노, 디(C1-C6) 알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"할로알콕시"라는 용어는 적어도 1개의 할로겐 원자로 치환되며 선택적으로 적어도 1개의 할로겐 원자로 추가로 치환되는 알콕시기를 말하며, 여기서 각 할로겐은 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이다. 바람직한 할로겐은 F 또는 Cl이고, 바람직한 할로알콕시기에는 1-6개의 탄소가 포함되는데, 더 바람직하게는 탄소 1-4개이고, 훨씬 더 바람직한 것은 탄소 1-2개이다. "할로알콕시"에는 OCF3 또는 OCF2CF3와 같은 퍼할로알콕시 기가 포함된다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 적어도 1개의 헤테로 원자를 내포하는 방향족 고리 체계를 말한다. 헤테로아릴고리는 융합되거나, 그렇지 않으면 1개 이상의 헤테로아릴 고리, 방향족 또는 비방향족 탄화수소 고리, 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 부착될 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기에는 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조 [1,4]옥사지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 이소크로만일, 크로만일, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸라닐, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라하이드로푸라닐, 벤조테트라하이드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥실릴, 트리아지닐, 프테르디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜,이미다조티아졸릴, 디하이드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤즈옥사지닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥사이드, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리노닐, 디하이드로이소퀴놀리노닐, 디하이드로쿠마리닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤조옥사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴N-옥사이드, 이속사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드가 포함된다. 바람직한 헤테로아릴기에는 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 및 이미다졸릴이 포함된다. 더 바람직한 헤테로아릴기에는 피리딜, 피롤릴 및 인돌릴이 포함된다. 여기에서 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 기재된 바와 같이 1개 이상의 치환 가능 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 그러한 헤테로아릴기들은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6) 알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6) 알킬아미노(C1-C6)알킬로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 바람직하게는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 적어도 1개의 헤테로 원자를 내포하는 고리 또는 고리 체계를 말하며, 여기서 상기 헤테로 원자는 비방향족 고리 내에 위치한다. 헤테로사이클로알킬 고리는 선택적으로 융합되거나, 그렇지 않으면 다른 헤테로사이클로알킬 고리 및/또는 비방향족 탄화수소 고리 및/또는 페닐 고리에 결합된다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 기는 3-7개의 고리를 포함한다. 더 바람직한 헤테로사이클로알킬 기는 5 또는 6개의 고리를 포함한다.
헤테로사이클로알킬기의 예로는 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 폴포리닐, 티오폴포리닐, 티오폴포리닐 S-옥사이드, 티오폴포리닐 S,S-디옥사이드, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테크라하이드로피라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 호모피페리디닐, 호모폴포리닐, 호모티오모로폴리닐, 호모티오폴포리닐 S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미딘일, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐 S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐 S,S-디옥사이드 및 호모티오폴포리닐 S-옥사이드가 포함된다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 기에는 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티오폴포리닐, S,S-디옥소티오폴포리닐, 폴포리닐 및 이미다졸리닐이 포함된다. 더 바람직한 것은 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐 및 폴포리닐이다. 여기서 헤테로사이클기는 치환되지 않거나, 지정된 바와 같이 1개 이상의 치환 가능 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 이러한 헤테로사이클로 기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6) 알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 =O과 치환되거나 비치환될 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 염" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 그의 염"이라는 용어는 무기 산 및 염기와 유기 산 및 염기를 포함하는, 약리학적으로 허용 가능한 무독성 산 또는 염기들로부터 제조된 염을 말한다. 본 발명의 화합물은 염기성이기 때문에, 염들은 약리학적으로 허용 가능한 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염에는 아세트산, 벤젠술폰산(베실레이트), 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다. 바람직한 산 부가 염은 클로라이드 염과 설페이트 염이다. 가장 바람직하게는, 시사프리드의 구조 및/또는 기능적 유사체은 유리 염기나 모노 또는 디 하이드로클로라이드 염의 형태로 투여한다.
여기에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하는" 이란 용어에는 본 명세서에 언급된 질병 또는 장애(disorder)를 줄이거나 없애기 위한 치료 요법뿐만 아니라 본원의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 예방 투여(예방처치)가 포함된다. 예방 투여의 목적은 장애를 예방하는데 있으며 여기에 언급된 1가지 이상의 장애를 겪을 위험이 있는 환자를 치료하는데 사용할 수 있다. 따라서, 본원에서 사용하는 "치료"라는 용어와 이것의 파생어에서는 본 발명의 활성 성분을 예방적으로 투여하거나 그러한 활성 성분을 투여해야 할 질병의 상태가 시작된 후, 언급된 질병의 상태가 부분적으로 또는 완전히 억제될 것으로 예상된다. "예방"은 여기에 기술된 모든 장애뿐만 아니라 다른 장애로부터 보호하기 위해 포유동물에 활성 성분(들)을 투여하는 것을 말한다.
"치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 다음과 같이 파생된 치료적 효과를 성취하기 위해 필요한 양을 말한다. 1) 역류성 질환을 완화시키기에 충분한 양, 2) 메스꺼움과 구토를 완화시키기에 충분한 양 또는 3) 위장 운동성 기능 장애로 인해 유발된 장애를 완화시키기에 충분한 양. 구조 및/또는 기능적 시사프리드 유사체의 치료학적으로 유효한 양은 위에 기술된 투여량과 투여 빈도 일정에 포함된다.
예를 들어 "포유 동물"은 생쥐, 쥐, 돼지, 말, 토끼, 염소, 소, 고양이, 개 또는 사람이 될 수 있다. 바람직한 양태에서, 포유 동물은 사람이다.
"개체(들)" 이라는 용어는 본 발명의 화합물을 투여할 단일 포유동물로 정의한다. 예를 들어, 포유 동물은 생쥐, 쥐, 돼지, 말, 토끼, 염소, 소, 고양이, 개 또는 사람이 될 수 있다. 바람직한 양태에서, 개체는 사람이다.
"에스테르화된 시사프리드"라는 용어는 구조적 및/또는 기능적 시사프리드 유사체인 본 발명의 치료 화합물을 의미하는데, 상기 치료 화합물은 치료적 이익을 제공하기 위하여 이러한 화합물의 활성을 손상시키지 아니하면서도, 하이드롤라제, 특히 장액 및/또는 세포질 에스테라제에 의해 화합물이 더 쉽게 분해되도록 하며, 시사프리드 화합물과 시토크롬 P-450 약물 해독 체계의 상호작용을 감소시키는, 가수분해성 기(일반적으로 에스테르)를 포함한다. 에스테르화된 시사프리드 화합물의 에스터라제-전달 대사 작용은 시사프리드 대사작용에서 시토크롬 P-450 약물 해독 체계의 역할을 축소시키거나, 시사프리드에 의해 유발된 부작용을 줄이거나 제거한다.
본 발명에서 사용된 "구조적 유사체"라는 용어는 기술된 화합물이 모화합물 (parent compound)과 구조적 특징을 공유하는 것을 의미한다. 예를 들어, 시사프리드의 구조적 유사체는 치환된 아릴 고리가 아미노 링커를 통해 피페리딘 고리에 연결되는 등, 모 시사프리드 화합물과 1개 이상의 구조적 특징을 공유하지만, 1개 이상의 다른 화학적 부분의 통합 또는 결실 등과 같이, 다른 면에서 구조적으로 상이할 수 있다.
본 발명에서 사용된 "기능적 유사체"라는 용어는 기술된 화합물이 모 화합물과 기능적 특징을 공유하는 것을 의미한다. 예를 들어, 시사프리드의 기능적 유사체는, 만일 이것이 존재한다면, 시사프리드와 구조적 특징을 거의 공유하지 않으면서, 유사한 기능, 예를 들어, 5-HT4 길항작용에 영향을 미칠 수 있다.
"부작용"이라는 용어는 설사, 복통 및 복부 결림과 같은 위장 장애; 피로; 두통; 수축 기압 증가; 사망; 심실 빈맥; 심실 세동; 토르사드 드 포인트; QT 연장; 심박동수 증가; 신경 및 CNS 장애; 이에만 국한되는 것은 아니나, 디곡신, 디아제팜, 에탄올, 아세노쿠마롤, 시메티딘, 라니티딘, 파라세타몰 및 프로프라놀롤을 포함하는, 동시에 주어지는 다른 약물과 시사프리드의 상호작용을 포함하나, 이에만 국한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "역류성 식도염"이라는 용어는 위의 내용물을 식도로 역류시키는 장애의 발병 및 증상을 의미한다.
본원에 사용되는 "항구토 효과 유도" 및 "항구토 치료"라는 용어는 심한 구토를 유발하는 암 화학요법이나 방사선 치료와 관련되거나 동시에 유발되는 메스꺼움 및 구조 증상을 완화하거나 예방한다는 뜻이다.
본원에 사용되는 "위장 운동성 기능 장애에 의해 유발된 병태의 치료"라는 용어는 이에만 국한되는 것은 아니나, 역류성 식도염과 소화 불량, 위마비, 변비, 수술 후 장폐색 및 가성장폐색증을 포함하는 장애와 관련된 증상 및 병태를 치료한다는 뜻이다.
본원에 사용되는 "운동촉진성(prokinetic)"이라는 용어는 연동 운동이 개선되어, 위장 점막을 통한 이동이 개선된다는 뜻이다.
본원에 사용되는 "소화 불량"이라는 용어는 주요한 위장 기능 장애의 증상이나, 충수염, 담낭 장애 또는 영양부족과 같은 그 외 장애로 인한 합병증으로 발병할 수 있는, 소화 능력 또는 기능의 손상으로 특징지워지는 병태를 의미한다.
본원에 사용되는 "위마비"라는 용어는 위의 운동 근육 이상이나, 당뇨병, 전신성 경피증, 신경성식용부진증 또는 근긴장성이영양증과 같은 질환의 합병증으로 위가 마비되는 증상을 의미한다.
본원에 사용되는 "변비"라는 용어는 장연축이나 장근육 긴장의 부족과 같은 상태로 인해 초래되는 배설물 배출의 빈도감소 또는 곤란으로 특징지워지는 병태를 의미한다.
본원에 사용되는 "수술 후 장폐색"이라는 용어는 수술 후 근육 긴장의 혼란으로 인해 발생하는 장폐색을 의미한다.
본원에 사용되는 "가성장폐색증"이라는 용어는 신체적인 폐색의 증거는 없으나, 변비, 산통 및 구토 발생으로 특징지워지는 병태를 의미한다.
화합물 제조
다양한 시사프리드의 유사체를 화학적으로 합성할 때에는 1983년 4월에 공개 된 유럽특허출원 제 0,076,530 A2호, WO 01/093849, 미국특허 제 4,962,115호 및 제5,057,525호 및 반 데일 등의 약물 개발 규정(Drug Development Res.) 8:225-232(1986)에 기술된 방법에 따른다. 이의 전문이 본원에서 참고문헌으로 인용되었으며, 본 발명의 화합물들은 방법 3~6의 기재된 방법에 따라 제조되는 것이 바람직하다.
본 발명은 몇 개의 실시예 및 방법에 의해 더 상세히 설명된다. 제시된 방법 및 실시예들이 본 발명의 범위 또는 의도를 이러한 방법 및 실시예에 기술된 특정 절차로 국한하기 위한 것으로 해석되어서는 아니된다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는, 하기 실시예들에서 설명된 바와 같이, 출발물질이 달라질 수 있으며 본 발명에 포함되는 화합물을 생산하기 위하여 추가 단계가 채택될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 상기 몇몇 변형들을 달성하기 위하여 상이한 용매 또는 시약을 이용할 필요가 있다는 것도 인식할 것이다. 일부 경우에는, 상기 몇몇 변형들을 달성하기 위하여 반응 기능성의 보호가 요구될 것이다. 일반적으로, 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게는 보호기의 필요성뿐만 아니라, 이러한 기를 붙이고 떼는데 필요한 조건도 자명할 것이다. 보호기를 이용하는 경우, 이의 탈보호(deprotection) 단계가 필요할 것이다. T. Greene이 집필한 유기 합성시의 보호 그룹(Protecting Groups in Organic Synthesis)에 기재된 것과 같은 보호 및 탈보호 방법과 적당한 보호기는 잘 알려져 있으며 이 분야에서 인정을 받고 있다.
특별히 명시된 바가 없는 경우, 시판중인 표준 등급의 모든 시약과 용매가 추가 정제 없이 사용된다. 당해 기술분야의 통상의 기술자에게는 예를 들어 공기, 질소, 수소, 아르곤 등의 조건에서 반응을 일으키는데 적합한 환경이 자명할 것이다.
방법 1
(R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-2-클로로-6-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트의 제조
1단계: 에틸 4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-카브복실레이트(1)의 합성:
DMF 중의 라세믹 에틸 4-아미노-3-메톡시피페리딘-l-카르복실레이트(1 몰부(part by mole)) 용액에 벤질 브로마이드(약 2.2 몰부), 탄산칼륨(약 2.4 몰 중량부) 및 요오드화칼륨(약 0.2 몰부)을 각각 첨가하였다. 반응물을 약 80℃로 가열하였다(명세서에서, 델타 또는 "Δ"는 가열을 의미한다). 약 6시간 후, 반응물을 물(약 12 부피부(part by volume))로 천천히 희석한 다음, 예를 들어 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이후 용매를 여과한 다음, 농축시켜 옐로우 오렌지 오일(1 몰부)로서 화합물 1을 제조하였다.
단계 2. N,N-디벤질-3-메톡시피페리딘-4-아민(2)의 합성:
화합물 1의 용액에 이소프로판올 중의 수산화나트륨(약 10 몰부)을 첨가하고, 이 혼합물을 교반한 다음 환류시키면서 가열하였다. 약 3-5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 로터리식 증발을 통해 알코올 용매를 제거하였다. 혼합물을 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 그 후 용매를 여과한 다음 농축하여 미정제 오일을 얻은 다음, 이것을 SiO2(CH2Cl2:MeOH:NH4OH; (약) 15:1:0.01)로 정제하여 화합물 2를 제조하였다.
단계 3. (3S,4R)-N,N-디벤질-3-메톡시피페리딘-4-아민(3)의 합성:
(+)-2,3-디벤조일-D-타트타르산(약 1.2 중량부(part by weight))을 에탄올에서 용해시킨 다음, 화합물 2의 용액(약 1 중량부)에 서서히 첨가한다. 용액을 천천히 가열한 다음 실온으로 냉각시키면 염 생성 물질을 결정화시킨다. 염을 여과한 다음, EtOH/H2O로 세척한 후 물에 현탁시키고, 수산화나트륨 수용액(7%, wt/wt)을 첨가하여 pH가 12가 될 때까지 염기성화하였다. 현탁액을 실온에서 세차게 교반한 다음, 고형물을 여과시키고 물로 세척한 후 진공하에서 건조시켜 시스-이성질체 3을 제조하였다.
단계 4. 에틸 6-((3S,4R)-4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트(4)의 합성:
DMF 중의 화합물 3의 용액(1 몰부)에 에틸 브로모헥사노에이트(약 1.2 몰부), 탄산칼륨(약 1.4 몰부) 및 요오드화칼륨(약 0.2 몰부)을 각각 첨가하였다. 그런 다음 반응물을 약 80℃로 가열하였다. 약 8 시간 후, 반응물을 물(약 12 부피부)로 천천히 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 식염수로 유기 층을 세척한 다음 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 그 후 용매를 여과한 다음 농축시켜 미정제 생성물(crude material)을 수득하였다. SiO2로 정제하여 알킬화된 물질 4를 수득하였다.
단계 5. (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트(5)의 합성:
톨루엔 중의 화합물 4(1 몰부)와 (R)-(-)-3-퀴뉴클리디놀(1 몰부)의 혼합물에 티타늄 테트라에톡사이드를 첨가하였다. 딘-스타크 장치(dean-stark apparatus)에 반응 혼합물을 넣은 다음 약 90℃로 가열 한 후 부분 진공을 적용하였다(필수 용매 수준을 유지하는데 필요한 만큼 톨루엔을 첨가하였다). 그런 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 반응물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음 그 결과로 생성된 혼합물에 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 브라인으로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. SiO2로 정제하여 거울상이성질체적으로 과량인 화합물 5를 획득하였다.
단계 6. (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트(6)의 합성:
탄소상 팔라듐(약 0.2 몰부)이 들어 있는 반응 플라스크에 에탄올 중의 화합물 5의 용액(1 몰부)을 첨가하였다. 그런 다음 혼합물에서 공기를 빼낸 후 대기의 H2를 이용해 가수소 분해시켰다. 반응이 완료되면, 셀라이트 패드 하에 팔라듐을 여과한 다음 EtOH로 세척하였다. 여과액은 로터리식 증발을 통해 농축하여 화합물 6를 획득하였다.
단계 7. (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-2-클로로-6-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트(7)의 합성:
예를 들어, 약 0℃의 THF 중의 에틸 클로로포름에이트(1 몰부) 용액에 여러 부분으로 나누어 벤조산(1 몰부)을 첨가하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 실온으로 가열한 다음 약 0℃로 냉각하고 화합물 6의 용액(1 몰부)을 한 방울씩 첨가하였다. 그런 다음 반응물을 실온까지 가열하였다. 반응이 완료시, NaHCO3 포화 용액을 첨가하여 켄칭하고 EA로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 원하는 생성 물질 7을 획득하였다.
방법 2
(R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트(또는 6-[4R-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3S-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3'R-일 에스테르; ATI-7505)의 합성:
산성 조건에서, 1-벤질피페리딘-4-온(1)과 브롬화수소산을 아세트산 중에서 반응시켜 N-벤질-3-브로모피페리딘-4-온(2)을 생성시켰다. 화합물 2에 소듐메톡사이드와 메탄올 용액을 처리하여 1-벤질-4,4-디메톡시피페리딘-3-올(3)을 생성시켰다. [베타-아미노기의 존재는 파보르스키(Favorskii)-형 반응이 일어날 가능성을 없앤다.] 하이드라이드 염기를 사용한 다음 용매로 사용되는 DMF 존재하에 요오드메탄을 처리하여 하이드록실기를 메틸화시켜 화합물 4를 제조하였다.
그 후에 열이 있는 상태에서 1% 황산을 사용하여 아세탈 가수분해를 실시하여 피페리딘 5를 생성시키고, 그런 다음 상기 생성된 피페리딘이, 예를 들어, 메탄올 중의 소듐시아노보로하이드라이드와 암모늄 아세테이트를 이용한 환원적 아미노화를 거치도록 하여 1-벤질-3-메톡시피페리딘-4-아민(6)을 수득하였다. 이 단계에서, 화합물 6에 카이랄 분해 기술을 적용할 수 있다. 상기 기술은, 예를 들어, 적당한 용매 중에서 (+)-DBT 또는 타르타르산의 기타 변형체를 이용하여 수행될 수 있는데, 순수한 비대칭 화합물 7을 생성시켰다. THF 용매 중의 보크 무수물을 이용한 화합물 7 내의 1차 아민에 대한 보크 그룹(Boc group) 보호를 통해 화합물 8을 획득할 수 있었다. 수소 가스 분위기 하에서 메탄올 중의 Pd/C를 이용한 수소화 분해를 통해 탈벤질화 반응을 일으킴으로써 알킬화 단계를 개시하였다. 약염기와 DMF 중의 6-브로모헥산니트릴을 처리하여 화합물 10을 생성시켰다. 묽은 산 중의 (R)-퀴뉴클리디놀 이용해 니트릴을 에스테르로 전환시켜 화합물 11을 생성시켰다. 그 후 TFA를 이용해 상기 화합물 11에서 보크 그룹을 제거하여 유리 아민을 생성시키고, 에틸 클로로포름에이트(더 바람직하게는 이소부틸 클로로포름에이트)와 같은 커플링 시약 중의 필수 벤조산을 이용하여 커플링 반응을 일으켜 거울상이성질체적으로 순수한 물질인 ATI-7505를 수득할 수 있었다.
대안적으로, 약염기 존재하의 에틸 6-브로모헥사노에이트를 이용해 화합물 9를 알킬화시킬 수 있다. 이 후 보크 기를 제거하면 화합물 14가 생성되고, 톨루엔 용매 중의 (R)-퀴뉴클리디놀과 티타늄 테트라에톡사이드를 이용해 상기 화합물 14에 대한 티타늄-매개 에스테르교환반응을 일으키면, ATI-7505가 생성된다. 칼스버그 에스테라제는 S-배열의 에스테르를 가수분해하므로, R 배열의 에스테르가 남게 된다. 그러므로 화합물 15의 부분입체이성질체(diasteriomeric) 혼합물을 칼스버그 에스테라제로 처리하는 경우에도 ATI-7505를 수득할 수 있다.
방법 3
(R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트 디하이드로클로라이드 염 - ATI-7505 디하이드로클로라이드 염의 다른 합성:
디에틸에테르(약 1.4 몰부) 중에서 격렬히 교반한 염산을 피페리딘 카바메이 트(약 1.0 몰부) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 8시간 동안 교반한 다음, 여과한 후 디에틸에테르로 세척하였다. 흰색 고형물을 디클로로메탄 및 디에틸에테르의 혼합물(약 1.1 부피비(ratio by volume))로 더 세척하여 불순물을 제거한 다음 진공하에서 건조시켜 흰색 고형물로 라세믹 피페리딘 카바메이트 하이드로클로라이트 염을 수득하였다.
실온(rt)에서 디메틸포름아마이드 중의 피페리딘 하이드로클로라이드(약 2.2 몰부), 탄산칼륨(K2CO3, 약 2.4 몰부) 및 요오드칼륨(KI, 약 0.1 몰부)의 혼합물에 벤질 브로마이드(약 2.2 몰부)를 첨가하였다. 반응혼합물을 약 75℃로 가열시켰다. 약 18시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석한 다음 에틸아세테이트(EA)로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척한 다음 무수(anhydrous) 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시켰다. 그 다음 진공하에서 여과하고 농축하여 오일 조생성물을 수득하였다. 상기 생성물에 이소프로판올과 물의 혼합물(약 1:1 부피비)을 첨가하여 침전시키고 교반하였다. 진공여과하여 흰색 고형물로서 디벤질아미노 피페리딘을 수득하였다.
수산화칼륨(약 10 몰부)을 실온에서 이소프로판올 중의 디벤질아미노 카바메이트(약 1.0 몰부)의 혼합 용액에 일부 첨가하고, 이 혼합물을 교반한 다음 환류시키면서 가열하였다. 약 5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공하에서 용매의 부피가 약 반이 되도록 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고, 생성물을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 그 다음 진공여과하여 반고형물로의 피페리딘을 수득하였다.
3,4-이중 치환 피페리딘의 카이랄 분해:
(+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산[(+)-DBT; 약 1.0 몰부]을 메탄올로 용해시킨 다음, 메탄올 및 물(약 1:1 부피비) 중의 이중 치환 피페리딘(약 1.0 몰부)의 가열 용액(약 70℃)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 열을 제거하고, 실온에서 몇 시간 동안, 예를 들어, 본 발명의 경우, 16시간 동안 교반하였다. 생성물 염을 진공 여과하여 회수하고 메탄올과 물의 혼합물(약 1:1 부피비)로 세척하였다. 웨트-케이트(wet-cake)를 회수하여 상기에서 기술한 것과 동일한 방법으로 2회 이상 재결정화하였다.
웨트케이크를 물에 현탁시키고, 1N의 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 약 12로 조정하였다. 그 결과 얻어진 현탁액을 실온에서 약 3시간 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 여과한 다음 농축하여 흰색 고형물로 거울상이성질체가 과량인 3,4-이치환 피페리린 생성물을 얻는다.
용매 DMF 중의 피페리딘(약 1.0 몰부), K2CO3(약 1.2 몰부) 및 KI(약 0.1 몰부) 혼합물에 에틸 6-브로모헥사노에이트(약 1.1 몰부)를 첨가하였다. 반응액을 약 70℃로 10시간 동안 교반-가열하고 실온으로 냉각시킨 다음 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리한 다음, 브라인으로 세척하고, 마지막으로 무수 Na2SO4로 건조하였다. 그 다음 여과하고 농축하여 미정제 오일(crude oil)을 수득하였다. 상기 미정제 오일을 플래쉬(flash) 컬럼 크로마토그래피(예를 들어, 헥산: 에틸아세테이트를 1:1의 부피비)로 정제하여 연갈색 오일의 생성물을 수득하였다.
실온에서 상기 피페리딘 에스테르(약 1.0 몰부) 및 (3R)-퀴뉴클리디놀(약 4.0 몰부) 혼합물에 티타늄(IV) 테트라에톡사이드를 첨가하였다. 반응물을 약 85℃로 가열하고 부분압을 가하여 에탄올을 방출시켜 제거하였다. 약 18시간 후에 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트로 희석한 다음, 물로 식혔다. 유기층을 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 그 다음 농축하고, 미정제 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(예들 들어, 약 100:10:1; CH2Cl2:MeOH:NH4OH)로 정제하여 깨끗한 오일로 생성물을 수득하였다.
탄소상 팔라듐이 들어 있는 반응 플라스크에 상기 메탄올 중의 디벤질피페리딘 에스테르(약 1.0 몰부) 용액을 첨가하고, 이 혼합물에 암모늄 포름에이트(약 4 몰부)를 첨가하였다. 반응물을 환류시키면서 가열한 다음 약 10시간 후에 반응 플라스크를 실온으로 냉각하고 탄소상 팔라듐을, 예를 들어, 셀라이트 패드로 여과하여 제거하였다. 여과액을 오일로 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(예를 들어, SiO2: 약 150:10:1; CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)로 정제하여 황색 오일로 아미노 피페리딘 에스테르 생성물을 수득하였다.
실온에서 테트라하이드로푸란(THF) 중의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산(약 1.2 몰부) 및 트리에틸아민(약 2.2 몰부)의 혼합 용액에 이소부틸클로로포름에이트(약 1.2 몰부)를 서서히 첨가하였다. 약 30분 후, THF의 피페리딘 에스테르(약 1.0 몰부) 용액을 미리 만들어 놓은 혼합 무수물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 14시간 동안 교반한 다음 중탄산나트륨 포화용액으로 희석시켰다. 생성물을, 예들 들어, 에틸아세테이트로 추출한 다음 분리된 유기층을 식염수로 더 세 척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고 농축하여 ATI-7505 유리 염기를 수득하였다.
ATI-7505 유리 염기를 에탄올과 이소프로판올의 혼합물(약 1:1 부피비)에 용해시키고 얼음 수조에서 냉각시켰다. 차가워진 용액에 진한 염산을 서서히 첨가하고 실온으로 가열하였다. 실온에서 교반하고 7시간 후, 고형물을 여과하고 에탄올 및 이소프로판올의 혼합물(약 1:1 부피비)로 세척하여 웨트케이크를 제조하였다. 웨트케이크를 에탄올에 재현탁시키고 환류시키면서 가열하였다. 혼합 용액을 실온으로 가열하여 재결정화시켰다. 생성물을 진공하에서 여과하고 에탄올로 세척한 다음 진공하에서 건조시켜 흰색 고형물의 ATI-7505디하이드로클라이드 염을 수득하였다.
방법 4:
(R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트 디하이드로클로라이드 염 - ATI-7505 디클로라이드 염의 대체 합성:
디클로로메탄 중의 (3R)-퀴뉴클리디놀 혼합물에 6-브로모헥사노일 클로라이 드를 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키면서 가열하고, 약 18시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하였다. 반응하지 않은 (3R)-퀴뉴클리디놀을 여과하여 제거하고, 여과액에 디에틸에테르를 첨가하여 목적하는 생성물을 침전시켰다. 생성물을 진공하에서 여과하고, CH2Cl2와 디에틸에테르의 혼합물(약 1:1 부피비)로 세척하여 흰색 고형물의 생성물을 수득하였다.
디벤질아미노 피페리딘(약 1.0 몰부)을 용매 DMF 중의 6-브로모알카노일 에스테르(약 1.0 몰부)와 탄산칼륨(2.2 몰부)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 70℃에서 대략 11시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 중탄산나트륨 포화용액으로 희석시켰다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 다음, 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축시켜 무색의 오일로 생성물을 수득하였다.
탄소상 팔라듐이 들어 있는 반응 플라스크에 상기 메탄올의 디벤질피페리딘 에스테르(약 1.0 몰부) 용액을 첨가하고, 이 혼합물에 암모늄 포름에이트(약 4 몰부)를 첨가하였다. 반응물을 환류시키며 가열한 다음 약 10시간 후에 반응 플라스크를 실온으로 냉각하고 탄소상 팔라듐을, 예를 들어, 셀라이트 패드로 여과하여 제거하였다. 여과액을 오일에 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(예를 들어, SiO2: 약150:10:1; CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)로 정제하여 황색 오일의 아미노 피페리딘 에스테르 생성물을 수득하였다.
실온에서 테트라하이드로푸란(THF) 중의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산(약 1.2 몰부) 및 트리에틸아민(약 2.2 몰부) 혼합 용액에 이소부틸 클로로포름에이트(약 1.2 몰부)를 서서히 첨가하였다. 약 30분 후, THF 중의 피페리딘 에스테르(약 1.0 몰부) 용액을 미리 만들어 놓은 혼합 무수물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 14시간 동안 교반한 다음 중탄산나트륨 포화용액으로 희석시켰다. 생성물을, 예들 들어, 에틸아세테이트로 추출한 다음 분리된 유기층을 식염수로 더 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성물을 예들 들어 에틸아세테이트로 추출한 다음 분리된 유기층을 식염수로 더 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 다음 농축하여 ATI-7505 유리 염기를 수득하였다.
ATI-7505 유리 염기를 에탄올과 이소프로판올의 혼합물(약 1:1 부피비)에 용해시키고 얼음 수조에서 냉각시켰다. 차가워진 용액에 진한 염산을 서서히 첨가하고 실온으로 가열하였다. 실온에서 교반하고 7시간 후, 고형물을 여과하고 에탄올 및 이소프로판올의 혼합물(약 1:1 부피비)로 세척하여 웨트케이크를 수득하였다. 웨트케이크를 에탄올에 재현탁시키고 환류시키면서 가열하였다. 혼합 용액을 실온으로 가열하여 재결정화시켰다. 생성물을 진공하에서 여과하고 에탄올로 세척한 다음 진공하에서 건조시켜 흰색 고형물의 ATI-7505디하이드로클라이드 염을 수득하였다.
방법 5:
(R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트 디하이드로클로라이드 염 - ATI-7505 디클로라이드염의 대체 합성:
벤질 브로마이드(약 1.2 몰부)를 디클로로메탄 중의 (3R)-퀴뉴클리디놀(약 1.0 몰부) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 4시간 동안 교반한 다음 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 흰색의 고형물로 생성물을 수득하였다.
6-브로모헥사노일 클로라이드(약 1.1 몰부)를 벤질기로 보호된 (3R)-퀴뉴클리디놀(약 1.0 몰부) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 약 12 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸에테르를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 그 다음 진공여과하고 에테르로 세척한 다음 건조하여 무수 고형물의 생성물을 수득하였다.
용매 DMF 중의 피페리딘(약 1.0 몰부), 알카노일할라이드 에스테르(약 1.0 몰부) 및 트리에틸아민(약 2.0 몰부) 혼합물을 약 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 중탄산나트륨 포화용액으로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 다음, 브라인으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하여 깨끗한 오일로 생성물을 수득하였다.
탄소상 팔라듐이 들어 있는 반응 플라스크에 메탄올 중의 디벤질피페리딘 에스테르(약 1.0 몰부)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물에 암모늄 포름에이트(약 4 몰부)를 첨가하였다. 반응물을 환류시키면서 약 10시간 동안 가열하였다. 이후 반응 플라스크를 실온으로 냉각시키 탄소상 팔라듐을 예를 들어 셀라이트 패드로 여과하여 제거하였다. 여과물을 농축하여 오일을 수득하고, 그런 다음 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(예를 들어, SiO2: 약 150:10:1; CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)로 정제하여 황색 오일로 아미노 피페리딘 에스테르 생성물을 수득하였다.
실온에서 테트라하이드로푸란(THF) 중의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산(약 1.2 몰부) 및 트리에틸아민(약 2.2 몰부)의 혼합 용액에 이소부틸 클로로포름에이트(약 1.2 몰부)를 서서히 첨가하였다. 약 30분 후, THF 중의 피페리딘 에스테르(약 1.0 몰부) 용액을 미리 제조한 혼합 무수물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 14시간 동안 교반한 다음 중탄산나트륨 포화용액으로 희석시켰다. 생성물을 예들 들어 에틸아세테이트로 추출한 다음 분리된 유기층을 식염수로 더 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 다음 농축하여 ATI-7505 유리 염기를 수득하였다.
ATI-7505 유리 염기를 에탄올과 이소프로판올의 혼합물(약 1:1 부피비) 중에 용해시키고 얼음 수조에서 냉각시켰다. 차가워진 용액에 진한 염산을 서서히 첨가하고 실온으로 가열하였다. 실온에서 교반하고 7시간 후, 고형물을 여과하고 에탄올 및 이소프로판올의 혼합물(약 1:1 부피비)로 세척하여 웨트케이크를 수득하였다. 웨트케이크를 에탄올에 재현탁시키고 환류시키면서 가열하였다. 혼합 용액을 실온으로 가열하여 재결정화시켰다. 생성물을 진공하에서 여과하고 에탄올로 세척 한 다음 진공하에서 건조시켜 흰색 고형물의 ATI-7505디하이드로클라이드 염을 수득하였다.
방법 6
(R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트 디하이드로클로라이드 염 - ATI-7505 디하이드로클로라이드 염의 대체 합성. 특정 반응조건이 방법 6의 제목 하의 합성 실시예로 하기에 기재되어 있지만, 이들 특정 조건들은 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것으로서 해석되어서는 아니된다. 당해 기술분야의 통상의 기술자들은 반응시간, 온도 및 사용된 용매들을 포함하나, 이에만 국한되지 않는, 반응조건의 변경이 본 발명의 방법에서 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 여기서 나타낸 반응 수율은 또한 예시이며, 따라서 반응조건의 각각의 실행 및 세트에 따라 달라질 수 있다.
시스-APM 타르타르산염으로부터 ATM-7505의 합성은 실험 진행 절차상 9.7g을 기준으로 하였다.
a. C2의 합성
원료 물질
시스-피페리딘 카바메이트, 24 Kg
벤질 브로마이드, 37.8 Kg
KI, 1.67 Kg
K2CO3, 48.7 Kg
N-메틸피롤리돈(NMP), 200 Kg
EA(에틸 아세테이트), 360 Kg
물, 600 kg
이소프로필 알코올(IPA)/물(1:1 w/w), 250 Kg
반응 절차
시스-피페리딘 카바메이트(24 Kg, 1 당량)와 K2CO3(48.7 Kg, 6 당량)을 반응기에 충진시킨 다음, NMP(200 Kg)를 상기 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. KI(1.67 Kg, 0.1 당량)을 반응기에 첨가한 다음, 벤질브로마이드(37.8 Kg, 2.2 당량)를 첨가하고 60분 이내에 반응온도를 75℃로 증가시켰다. 약 4시간 경과 후 반응혼합물을 시료로 사용하였다; 예상 반응시간은 7~9 시간이었다.
반응이 거의 완료된 후에 반응기에 물(350 Kg)을 첨가하고 EA(120 Kg; 3 배)로 추출하였다. EA층을 회수하고, 물(200 Kg; 3 배)로 세척하였다. EA층을 70℃에서 농축시켜 고형화하였다. IPA/물(1:1, 200 Kg)을 반응기에 첨가하고 약 75-80℃로 반응기를 가열하였다. 깨끗한 용액이 얻어질때까지 75-80℃에서 일부 IPA/ 물(1:1) 25 Kg을 첨가하였다. 반응혼합물을 5℃로 서서히 냉각시켰다. 여과로 고형물을 회수하고, 60℃에서 웨트 케이크를 건조하여 C2(31.7 Kg; 82% 수율)를 수득하였다. 대표 배치의 HPLC 순도는 99.3%이었다.
b. C3의 합성
원료 물질
KOH, 56.3 Kg
IPA, 200 Kg
DCM(디클로로메탄), 550 Kg
물, 1300 Kg
C2, 32 Kg
반응절차
C2(32 Kg, 1당량), KOH(56.3 Kg, 12당량) 및 IPA(200 Kg)를 반응기에 넣었다. 반응 혼합물을 환류 온도(약 82℃)로 가열하였다. 4시간 경과 후 반응혼합물을 시료로 사용하였다; 예상 반응시간은 4~5 시간이었다. 반응을 완료한 후에, 50℃에서 증류하여 IPA를 제거하였다. DCM(230 Kg)과 물(700 Kg)을 첨가하여 두 층을 모두 회수하였다. DCM(160 K; 2 배)으로 물층을 역추출 한 후, DCM층과 취합하였다. DCM층을 물(200 Kg; 3배)로 세척하고, 70℃에서 DCM층을 농축하여 오일의 C3를 수득하고, 분리없이 다음 단계를 진행하였다(100% 수율로 가정함).
c. 시스-AMP 타르타르산 염의 합성
원료 물질
이전 단계의 C3를 함유하는 반응기에 메탄올(260 Kg)과 물(130 Kg)을 첨가한다. 70℃에서, 바람직하게는 60분 이내에 (+)-DBT(15.2 Kg)를 메탄올 130Kg이 용해되어 있는 반응기에 첨가하였다. 메탄올(70 Kg) 일부를 첨가하여 깨끗한 용액이 되도록 한 다음 50℃로 반응혼합물을 냉각시켰다. 생성물은 50℃ 부근에서 나타나게 될 것이며, 약 10℃로 서서히 냉각한 다음 여과하였다. 여과하여 고형물을 회수하고, 바람직하게는 거울상이성질체 과잉율(e.e) 및 고형물 함량을 체크한다.
반응기에 고형물을 넣었다. 반응기에 MeOH/물(5:1, 600 Kg)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 50℃로 반응혼합물을 냉각하기 전에 MeOH/물(5:1)을 더 첨가하여 깨끗한 용액을 얻을 수 있었다. 혼합물을 10℃로 서서히 냉각시킨 다음 여과하여 고형물을 회수하였다. 약 60℃에서 웨트 케이크를 건조하였다. 이 실시예를 수행하여, 99.8%의 HPLC 순도 및 97.9% ee을 갖는 시스-AMP ½(+)-DBT(12.6 Kg, 31% 중량 수율 및 62% 이론 수율)를 수득하였다.
d. 시스-AMP 유리 염기의 합성
원료 물질
시스 AMP 1/2 DBT, 10g, 0.0279 몰
이소프로필 에테르(IPE), 50 ml
물, 50 ml
45% NaOH, 7.2g, 0.18 몰
반응 절차
피페리딘(+)-디벤조일타르타르산염(10.00 g; 0.0279 몰)을 격렬하게 교반하면서 30 mL의 물 및 50 ml의 IPE에 현탁시켰다. 45% 수산화나트륨(7.2g; 0.18 몰)을 고형물이 용해될때까지 한 방울씩 첨가하였다. IPE층을 물(10 ml; 2배)로 세척하고 농축하여 흰색 고형물의 유리 염기의 원료 화합물 (7.20 g )을 수득하였다.
e. C5의 합성
원료 물질
유리 염기, 7.2 g, 0.0232 몰
에틸 6-브로모-헥사노에이트, 4.76 g, 0.0214 몰
탄산칼륨, 5.77 g, 0.0418 몰
요오드칼륨, 1.39 g, 8.37 밀리몰
DMF(디메틸포름아마이드), 30 ml
이소프로필에테르(IPE), 50 ml
물, 50 ml.
반응 절차
유리 염기(7.2 g), 에틸 6-브로모-헥사노에이트(4.75 g; 0.0214 몰), 탄산칼 륨(5.77 g; 0.0418 몰), 요오드칼륨(1.39 g; 8.37 밀리몰), 및 DMF(30 ml)를 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 반응 완료를 HPLC로 모니터하였다. 1 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 30 ml의 물과 50 ml의 IPE로 식혔다. IPE층을 물(10 ml; 2배)로 세척하였다. 농축하여 황색 오일의 원료 화합물C5(9.10 g)을 수득하였다.
f. C6의 합성
원료 물질
C5, 9.10 g, 0.0201 몰
(R)-3-퀴뉴클리디놀, 5.20 g, 0.0409 몰
Ti(OiP)4(티타늄(IV) 이소프로폭사이드), 1.16g, 4.08 밀리몰
톨루엔, 120 ml
이소프로필에테르, 60 ml
물, 80 ml
반응 절차
C5(9.10 g; 0.0201 몰), (R)-3-퀴뉴클리디놀(5.20 g; 0.0409 몰), Ti(OiP)4(1.16 g; 4.08 밀리몰), 및 톨루엔(120 ml)을 반응기에 첨가하고 교반하였다. 패킹 컬럼(24/40; 길이 15 cm) 및 짧은 경로 컬럼(24/40)에 반응물을 넣은 다 음, EtOH, IPA 및 톨루엔을 증류시키기 위해 가열하였다. 반응 혼합물을 HPLC로 모니터하여 반응의 완료를 확인하였다. 이 실시예의 합성에서, HPLC는 출발물질이 완전히 소모된 것을 확인시켜준다. 톨루엔을 쉽게 제거하기 위하여 감압하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 40 ml의 물과 60 ml의 IPE로 식힌 다음, IPE층을 물(20ml; 2배)로 세척한 후, 농축하여 황색 오일 화합물 원료 C6(11.70 g)를 수득하였다.
g. C7의 합성
원료 물질
C6, 11.70 g, 0.0220 몰
5% Pd/C, 1.0 g
IPA, 30 ml
반응 절차
C7(11.70g), 5%Pd/C(1.0g) 및 IPA(30 ml)를 수소화 반응기(비활성 N2; H2, 5기압)에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 70℃ 수조에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 완료를 위해 반응 혼합물을 HPLC 및 TLC로 모니터하였는데, 반응 완료시 출발 물질이 완전히 소모되었음이 확인되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후 IPA로 세척하였다. 여과액을 농축하여 C7의 원료 오일 6.66 g을 수득하였다.
h. ATI-7505 염기의 합성
원료 물질
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조산, 5.0 g, 0.0249 몰
THF, 30 g
트리에틸아민, 4.7 g, 0.0465 몰
피바로일 클로라이드, 2.7 g, 0.0225 몰
C7, 6.66g, 0.0189 몰
디에틸케톤(DEK), 100 ml
32% HCL
물
45% NaOH
반응 절차
실온에서 피바로일 클로라이드(2.7 g; 0.0225 몰)을 THF(20g) 중의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조산(5.0 g; 0.0249 몰)과 트리에틸아민(4.7 g; 0.0465 밀리몰)의 용액에 한방울씩 첨가하였다. 첨가로 반응물이 뿌엿게 흐려지게 되고, 60분 후 THF(10g) 중의 C7(6.66 g; 0.0189 몰) 용액을 미리 만들어 둔 혼합 무수물에 첨가한 다음 실온에서 교반하였다. HPLC 및 TLC로 출발 물질이 완전히 소모되었음을 확인하였다.
물(40 ml)과 DEK(40 ml)로 반응물을 식히고, 32% HCl을 첨가하여 pH=4.0로 조정하였다. 취합한 유기층을 물(10 ml; 2 배)로 세척하고, 수층을 회수하였다. DEK(60 ml)를 수층에 첨가하고, 45% NaOH를 첨가하여 pH=12가 되게 하였다. 수층을 추출, 분리, 및 유출되게 하였다. 취합한 유기층을 물(10ml; 2 배)로 세척하고 농축하여 12.01g의 황색 오일 ATI-7505 염기를 수득하였다.
i. ATI-7505의 합성
원료 물질
ATI-7505 염기, 12.01 g
에탄올(EtOH), 50 ml
IPA, 70 ml
32% HCL
반응 절차
ATI-7505 염기의 조 생성물 12.01 g을 50ml EtOH에 용해시켰다. 진한 32% HCl 염산을 교반하면서 서서히 첨가하여 pH=4.1이 되게 하였다. 약 16시간 동안 교반한 후, 50 ml IPA를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 20 ml IPA로 세척하였다. 고형물을 일정한 중량을 갖도록 건조하여 흰색 고형물로의 ATI-7505 9.71 g을 수득하였다. HPLC 순도는 98.65 %이었다.
실시예 1
6-[4R-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3S-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3'R-일 에스테르, 디하이드로클로라이드 염의 제조
1 단계: 라세믹 노르시사프리드 분별
(-)-2,3디벤조일-L-타르타르산((-)-DBT, 약 1 중량부(part by weight))을 에탄올로 용해시키고 여과하여 잔여 미립자를 제거하였다. 라세믹 시사프리드(약 0.8 중량부)는 별도로 에탄올과 물의 혼합물로 용해한 다음 여과하였다. 여과액을 약 75℃로 가열한 다음(-)-DBT 용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 30분간 이 온도에서 교반한 후, 몇 시간에 걸쳐 천천히 약 5℃로 냉각한 다음 진공 여과를 통해 생성물인 염을 회수하고, EtOH/H2O 혼합물로 세척하였다. 약 79℃로 가열한 다음 앞 에서와 같이 약 5℃로 천천히 냉각하여 EtOH/H2O에서 웨트케이크를 재결정화하였다. 진공 필터로 생성물을 회수한 다음 EtOH/H2O로 세척하여 웨트케이크를 만들었다.
웨트케이크를 물에 현탁시키고 7%(W/W) NaOH 수용액을 이용해 pH를 약 12로 조정하였다. 그 결과로 얻어진 현탁액을 실온에서 약 3시간 동안 스터링한 다음 진공 상태에서 여과하고 물로 고형 물질을 세척한 다음 진공 건조하였다. 그런 다음 생성 물질을 (-)-DBT로 재처리하여 위에서 기술한 것과 동일한 일반 절차에 따라 염을 제조하였다. 분리된 염을 위에 기술된 바와 같이. NaOH 수용액으로 중화하였다. 필터에서 생성 물질을 분리한 다음 앞에서와 같이 건조하여 (+)-노르시사프리드 염기(약 0.25 중량부)를 제조하였다. 카이랄 HPLC 분석에 의한 거울상이성질체 과량(e.e.)은 약 100%(+)-노르시사프리드였다. 광학회전이 약 +5°(메탄올; 25℃ 및 589 nm)로 측정되었는데, 이는 노르시사프리드 (+) 이성질체를 확증시켜 주었다.
2 단계: 에틸6-브로모헥사노에이트와의 커플링
(+)-노르시사프리드(약 1 중량부), 탄산칼륨(약 0.48 중량부) 및 요오드화칼륨(약 0.063 중량부)을 무수 USP 에탄올에 현탁시켰다. 실온에서 상기 현탁액에 에틸-6-브로모헥사노에이트(약 0.76 중량부)를 천천히 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 환류시키면서 가열하였다. 그 후에 실온에서 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 여과시켜 무기 고형물 등을 제거하고, 감압 조건하에서 여과액을 농축시켜 부피를 1/2 정도로 줄였다. 급속하게 교반하면서 냉각수(약 13 중량부)에 원료를 천천히 추가하여 생성 물질을 침전시켰다. 진공 상태에서 침전물을 여과하고 물로 세척하고 난 다음 앞에서와 같이 무수 에탄올에서 용해시키고 냉수에 천천히 쏟아 부어 2회 더 재침전시켰다. 그 결과로 얻어진 웨트케이크를 n-헵탄으로 세척한 다음 에틸 아세테이트와 n-헵탄(1:9; v/v)에서 다시 현탁시킨 후 약 1시간 동안 교반한 다음 여과하고 진공에서 건조하여 백색 고형물로 커플링된 생성 물질 ATI-7507 0.73 중량부를 수득하였다.
3 단계: (R)-3-퀴뉴클리디놀 및 디하이드로클로라이드 염 형성물과의 커플링
에스테르(약 1 중량부)와 (R)-3-퀴노클리디놀(약 1.12 중량부)을 롤루엔에 현탁시킨 다음 스터링된 현탁액에 티타늄(IV) 에톡사이드(약 0.5 중량부)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 질소 증기하에 약 91℃로 가열한 다음, 증류기를 통해 플라스크에 부분 진공을 적용하여 에탄올을 공비적으로(azeotropically) 제거하였다. 플라스크의 용매 부피를 최소로 유지하는데 필요한 만큼 톨루엔을 첨가하였다. 약 33시간 후 반응이 완료된 것으로 간주하였다.
혼합물을 대략 실온으로 냉각시킨 다음 물을 이용해 5회 추출하였다. 감압 조건하에서 유기층을 농축한 다음 그 결과로 생긴 잔류물을 EtOH/iPrOH(약 1:1 v/v)에서 재용해시킨 후 0.45 마이크론 막 여과기를 통해 여과하여 미립자를 모두 제거하였다. 스터링해 놓은 여과액에 진한 염산을 천천히 첨가하여 디하이드로클로라이드 염과 같이 원하는 생성물을 침전시켰다. 그 결과로 얻어진 현탁액을 실온에서 몇 시간 동안 교반한 다음 진공 여과를 통해 회수한 후, EtOH/iPrOH(1:1; v/v)로 세척하여 미정제 생성물 염 0.53 중량부를 수득하였다.
미정제 디하이드로클로라이드 염을 에탄올에 다시 현탁시킨 다음 환류시키면서 가열하고 난 후 약 1시간에 걸쳐 실온까지 냉각시켜다. 진공 여과를 통해 생성 물질을 모은 다음 에탄올로 헹구고 공기 건조시켰다. 고형물을 에탄올에 다시 현탁시킨 다음 깨끗한 용액이 얻어질때까지 약 55℃로 가열한 후 고온의 이소프로판올을 첨가하고 실온으로 천천히 냉각시켜 생성물을 침전시킬 수 있었다. 그 결과 얻어진 현탁액을 몇 시간 동안 스터링한 다음 진공 여과하고 이소프로판올 등으로 헹구었다. 생성 물질을 처음에는 실온에서, 이후 약 55℃에서 중량이 일정해질 때까지 진공 건조시켰다.
실시예 2
미국 특허 제6,147,093호 또는 J. Jacques, A. Collet 및 S.H. Wilen이 집필한 문헌["이성질체, 라세미산염 및 분해"(Wiley-Interscience, New York, NY)] 또는 S.H. Wilen 등이 집필한 논문[Tetrahedron)(1977) 33:2725]에 기술된 방법에 따라, 산을 광학적으로 분해하는 등의 공지의 방법을 이용해 라세믹 혼합물에서 이성질체를 분해하면 (+) 및(-)-노르시사프리드를 제조할 수 있다.
분취용(Preparative) 칼럼 크로마토그래피를 이용한 다음 용매를 증발시켜 소량(mg)의 이성질체 4개를 얻을 수 있다. 이 방법은 분석 및 분류 목적으로 소량을 제조하는데 유용하며, 대사산물을 분리하고 분류하기 위해 분석 실험실에서 흔히 사용하는 표준 분리 방법이다.
화합물 IV, 화합물 VI 및 (+)-화합물 II에 이르는 가능한 합성 경로를 출발 물질로 (+)-노르시사프리드를 이용하여 아래에서 설명한다. 화합물 III, 화합물 V 및 (-)-화합물 II에 이르는 합성 경로는 출발 물질로 (-)-노르시사프리드를 이용하는 것을 제외하면 동일하다. 그러나, 본 발명의 화합물 II-VI 및 다른 화합물들을 제조하는 방법 2-5의 방법 및 공정을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 방법 3-5를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
실시예 3
(+)-화합물 II, 에틸 에스테르의 제조
DMF 중의 동일몰의 (+)-노르시사프리드와 에틸 6-브로모헥사노에이트(각각 1당량), KI의 촉매량 및 K2CO3(2당량)의 혼합물을 약 60℃에서 몇 시간 또는 TLC 분석에서 반응이 끝난 것으로 나타날 때까지 가열하였다. 실온에서 냉각한 후, 물을 추가하고 EtOAc로 혼합물을 추출하였다. 물과 10% LiCl(aq) 용액 및 식염수를 이용해 취합된 유기 추출물을 연속하여 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시켰다. 이것을 농축하여 (+)-화합물 II, 에틸 에스테르를 수득하였다.
(+)-화합물 II 제조
위에서 얻어진(1당량), 미정제 (+)-화합물 II, 에틸 에스테르, MeOH 중의 KOH(2M, 5당량) 및 THF(용해시키는데 충분한 양)의 혼합물을 실온에서 약 1-2시간 동안 교반하였다. 진공 상태에서 MeOH와 THF를 제거하고, 잔류물은 물로 희석하였다. EtOAc와 같은 유기 용매로 세척하였다. HC1을 이용해 수층을 pH ~5로 산성화시켰다. 침전물을 여과한 다음 건조시켜 (+)-화합물 II를 수득하였다.
화합물 IV 및 화합물 VI의 제조
DMF중의 (+)-화합물 II(1 당량), (R)-(-)-3-퀴뉴클리디놀 HCl 염(1 당량), EDAC(1 당량) 및 DMAP(1 당량)의 혼합물을 약 50℃로 밤새 가열하였다. 냉각시키고 물로 희석한 혼합물을 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제하여 화합물 IV를 제조하였다. 유사하게, (S)-(+)-퀴뉴클리디놀을 이용하여, 화합물 VI를 제조하였다.
필수적으로 앞서 기술된 방법 및 절차에 따라, 바람직하게는 방법 2-5, 더욱 바람직하게는 방법 3-5의 방법 및 절차에 따라 하기 화합물들을 제조하였다. 캠브리지소프트 사에서 나온 ChemDraw Ultra 버전 8.03 또는 ACD Namepro 소프트웨어 버전 6.0을 이용해 화합물의 명칭을 생성하였다.
| 화합물의 표 |
| (3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 6-{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일} 헥사노에이트; |
| (3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 6-{(3R, 4S)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일} 헥사노에이트; |
| (3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 6-{(3R, 4S)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}헥사노에이트; |
| 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3 일 6-{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-l-일} 헥사노에이트; |
| 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메콕시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-l-일}아세틸)아미노]벤조산; |
| 메틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트; |
| 메틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트; |
| 메틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트; |
| 에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트; |
| 이소프로필 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트; |
| 2-메톡시에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트; |
| 2-피롤리딘-1-일에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트; |
| 1-메틸피페리딘-4-일 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노] 벤조에이트; |
| 2-피리딘-2-일에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트; |
| 2-(디메틸아미노)에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트; |
| 1-메틸피페리딘-3-일 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트; |
| 2-모르폴린-4-일에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트; |
| 1,4-디메틸피페리딘-4-일4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트; |
| 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조산; |
| 2-옥소-2-(피페리딘-4-일아미노)에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸) 아미노]벤조에이트; |
| 1-({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)피페리딘-4-카복실산; |
| 메틸 1-({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)피페리딘-4-카복실레이트; |
| 메틸 1-({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)피페리딘-4-카복실레이트; |
| 메틸 1-({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)피페리딘-4-카복실레이트; |
| 에틸 1-({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)피페리딘-4-카복실레이트; |
| 2-메톡시에틸 1 -({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-l -일}아세틸)피페리딘-4-카복실레이트; |
| 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]메틸}벤조산; |
| 메틸 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]메틸} 벤조에이트; |
| 메틸 4-{[(2{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일} 에틸)아미노]메틸} 벤조에이트; |
| 이소프로필 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)아미노]메틸}벤조에이트; |
| 에틸 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)아미노]메틸} 벤조에이트 디하이드로클로라이드; |
| (3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)아미노]카보닐} 벤조에이트; |
| (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일]헥사노에이트; 또는 |
| 6-[(3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥산산 |
제형화, 투여 및 용법
본원에 개시된 화합물들의 투여량과 방법은 이미 당해 기술분야에서 통용되고 있는 것과 유사하며 통상의 기술자들에게 공지되어 있다(예를 들어, Physicians' Desk Reference, 54판, Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000 참조).
여기에 기술된 급성 또는 만성 질병 및/또는 장애의 관리에 있어 시사프리드의 구조 및/또는 기능적 유사체의 예방 또는 치료 투여량은 치료할 장애의 심각성과 투여 방법에 따라 달라질 것이다. 투여량과, 아마도 투여 빈도 또한 연령과 체중 및 각 환자의 반응에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 여기에 기술된 장애에 있어, 시사프리드의 구조 및/또는 기능적 유사체의 총 일일 투여량 범위는 단일 또는 분할 투여량으로 약 1 mg 내지 약 200 mg이다. 바람직하게는 일일 투여량의 범위는 단일 또는 분할 투여량으로 약 5 mg 내지 약 100 mg이어야 하며, 한편, 더 바람직하게는 일일 투여량이 단일 또는 분할 투여량으로 약 5 mg 내지 약 75 mg이어야 한다. 일일 투여 횟수는 1 - 4회가 좋다. 환자를 관리하는데 있어, 치료는 약 5mg 내지 약 10 mg의 적은 양에서 시작해, 환자의 전체적인 반응에 따라 50 mg 이상까지 늘려야 한다. 더욱이 어린 아이와 65세가 넘는 환자 및 신장이나 간장의 기능이 손상된 사람에게는 처음에 적은 양을 주고, 개별 반응 및 혈액 수준에 따라 투여량을 적정(tiration)하는 것이 권장된다. 당해 기술분야의 통사의 기술자에게는 자명할 것인데, 일부 경우에는 상기 범위에서 벗어나는 투여량을 이용해야 할 수도 있다. 더욱이, 임상 또는 치료를 담당하는 의사는 각 환자의 반응에 따라 언제 어떻게 치료를 중단하고 조정하고 종료해야 하는지 알 것이라는 사실이 주목된다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 유용한 조성물을 제조하기 위한 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 제형은 잘 알려져 있으며 당해 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이용할 수 있는 여러 가지 소스로 상세히 기술한다. 예를 들어, E. W. Martin이 집필한 레밍턴의 약제학(Remington's Pharmaceutical Science)에서는 본 발명과 관련하여 사용할 수 있는 제형에 대해 설명하고 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 조성물의 효과적인 투여를 촉진하기 위해 생활성 화합물의 유효량이 적합한 담체와 결합하도록 제형화된다.
본 발명의 조성물은 경구 고형 제제(preparations)(분말, 캡슐 및 정제 등)의 경우, 현탁제, 용액 및 엘릭시르와 같은 조성물; 에어로졸; 또는 녹말, 당, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 희석액, 과립화제, 윤활제, 결합제, 분해제 등과 같은 담체를 포함하며, 경구 액상 제제보다 경구 고형 제제가 바람직하다. 바람직한 경구 고형 제제는 캡슐이고, 가장 바람직한 경구 고형 제제는 정제이다. 고형 투 여 형태에서 바람직한 활성 성분(즉, 시사프리드의 구조 및/또는 기능적 유사체)의 양은 약 5 mg, 10 mg 및 25 mg이다.
또한, 허용되는 담체는 고형이거나 액상일 수 있다. 고형 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카쉐제, 좌제 및 분산 입제를 포함한다. 고형 담체는 희석액, 향신료, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 방부제, 정제 분해제 또는 캡슐화 재료로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분할 수 있다. 단위 용량 형태는 패킷 단위로 된 정제, 캡슐 및 종이나 비닐 용기 또는 유리병이나 앰플에 넣은 분말 등 포장된 형태가 될 수 있다. 또한, 단위 용량은 액체 기반 제제일 수 있으며 고형 식품, 껌 또는 마름모꼴 정제(lozenge)에 넣을 수 있도록 제형화될 수도 있다.
위에서 제시한 일반 용량 형태 이외에, 본 발명의 화합물은 다음의 미국 특허에 기술된 바와 같이 일정 시간을 두고 서서히 효과를 나타내는 방법 및/또는 전달 장치를 이용해 투여할 수도 있다: 3,845,770호; 3,916,899호; 3,536,809호; 3,598,123호 및 4,008,719호, 상기 특허문헌의 개시된 내용은 그 전부가 본원의 참조를 위하여 인용된다.
구조 및/또는 기능적 시사프리드 유사체의 효과적인 투여량을 환자에게 제공하기 위해서는 적합한 투여 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 비경구(피하, 근육, 정맥), 경피 등의 투여 형태를 이용할 수 있다. 투여 형태에는 정제, 트로키, 분산제, 현탁제, 용액, 캡슐, 패치 등이 있다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 조성물을 제조하는 방법 및/또는 공정을 제공한다.
본 발명의 한 측면은, 위식도 역류의 치료가 요구되는 사람에게 치료학적 유효량의 시사프리드 화합물 및/또는 시사프리드의 기능적 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 것을 포함하는, 시사프리드의 투여와 관련된 부수적인 부작용을 실질적으로 감소시키면서, 포유동물에서 위식도 역류병을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 측면은 사람에서 위식도 역류병을 치료하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 치료학적 유효량의 시사프리드 화합물 및/또는 시사프리드의 기능적 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 위식도 역류병을 앓고 있는 사람을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 항 구토 치료 요법이 요구되는 포유 동물에게 치료학적 유효량의 시사프리드 화합물 및/또는 시사프리드의 기능적 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 것을 포함하는, 시사프리드의 투여와 관련된 부작용을 실질적으로 감소시키면서 포유 동물에서 항 구토 효과를 유발하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 포유동물은 사람이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 시사프리드의 구조 및/또는 기능적 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는, 항 구토 치료 요법이 요구되는 포유 동물을 치료하기 위한 항 구토 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 위장 운동성 기능 장애에 대한 치료가 요구되는 포유 동물에게 치료학적 유효량의 시사프리드 화합물 및/또는 시사프리드의 기능적 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 위장 운동성 기능 장애에 의해 유발된 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 위장 운동성 기능 장애에 의해 유발된 병태는 소화 불량, 위마비, 변비, 수술 후 장 폐색증 및 위장 거짓 막힘을 포함하나, 이에 국한되지는 않는다. 바람직하게는, 포유동물은 사람이다.
시사프리드가 중추 신경계로 도입되어 5HT4 수용체에 결합하는 것에 대한 관찰은, 시사프리드가 중추신경-조절(centrally-mediated) 효과를 지닐 수 있음을 시사한다. 시사프리드는 5HT4 수용체의 유력한 리간드이고, 상기 수용체는 중추 신경계의 몇몇 부위에 위치하고 있다. 세로토닌성 시스템의 조절은 다양한 행동 장애를 지닌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1) 알츠하이머병을 포함하나, 이에 한정되지 않는 인지 장애 2) 정신분열병, 조병, 강박-반응성 장애 및 정신 작용성 물질 사용 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는 행동 장애 3) 우울증 및 불안을 포함하나, 이에 한정되지 않는 기분 장애 및 4) 본태 고혈압 및 수면 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는 자율 기능의 제어 장애의 치료 시 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 시사프리드 화합물 및/또는 시사프리드의 기능적 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 인지 장애, 행동 장애, 기분 장애 또는 자율 기능의 제어 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 포유동물은 사람이다.
ATI-7505는 5-HT4 수용체에 고친화력으로 결합한다
5-HT4 수용체는 창자에서 시사프리드의 위장 운동 촉진 활성에 포함되는 주 요 수용체 아형으로 알려져 있다. ATI-7505는 적은 나노몰 IC50으로 5-HT4 수용체에 대해 높은 결합 친화력을 지닌다. 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 5-HT4 수용체에 대한 ATI-7505의 친화력은 시사프리드보다 18배 크며 ATI-7505 주요 대사 산물인, ATI-7505, 카르복실산보다 360배 이상 크다.
ATI-7505는 사람 5-HT4 수용체의 매우 유력한 부분 효능제이다
사람 5-HT4 수용체를 안정하게 발현하도록 유전자조작된 세포 내에서 아데닐릴 사이클라제 자극을 기초로 한 시험관 내 검정에서 ARYx를 수행하였다. ATI-7505는 매우 유력한 5-HT4 수용체 효능제(agonist)일 것으로 입증되었으나, 이의 주요 대사 산물인, ATI-7500는 비교적 활성이 약하였다(도 1 및 표 2). ATI-7505(4nM)의 추정된 EC50은 시사프리드(49nM)의 것보다 대략 10배 낮았고, ATI-7500(395nM)보다 대략 100배 더 낮았다. 추정된 Emax값을 기초로 하여, ATI-7505는 85%의 5-HT(세포토닌) 효능을 가지며(표 2), 이는 ATI-7505가 HT4 수용체의 부분적인 효능제임을 입증한다.
ATI-7505는 먹이를 공급한 개에서 위 공복화를 가속화시킨다
위장 공복에 관한 ATI-7505 효과의 특징을 파악하기 위해, 위 및 작은 창자에 위치하게 되는 압력 전달계 변화기 세트가 장치된 의식이 있는 개와 관련된 식후 모델에서 실험을 수행하였다. 본 실험의 목적은 고체 식이의 섭취 후 기저선으로 회귀하기 위해 이동성 위장관 수축에 요구되는 시간을 측정하기 위한 것이다. MMC 회귀 시간의 약물 유도된 단축은, 가속화된 위장 공복으로 인한 소화 기간의 조기 종결을 나타내었다. 가운데 소장에서 MMC의 완료 직후, 각종 투여량의 시험 약물(비히클, ATI-7505 또는 시사프리드)을 20분에 걸쳐 정맥 내(IV) 주입하였다. 약물 주입 말기에, 개에게 먹이를 공급하였다. 위장 수축을 약물 주입 개시 전 최소 60분 동안 기록하여 공복 상태를 확립하고 십이지장에서 MMC의 시작을 확인하며, 십이지장에서 MMC의 회귀 후 30분 이상 동안 기록하였다. 당해 처리의 정량적인 비교는 고체 식이를 섭취한 후 위장 공복의 지표로서 MMC 회귀의 시간을 기초로 하였다. 표 2에 요약한 바와 같이, ATI-7505는 MMC 회귀를 현저히 단축시키며, 이는 정상적으로 먹이를 공급한 개에서 위장 공복의 가속화를 나타낸다. 시사프리드 는 유사한 작용 패턴을 나타내었다.
ATI-7505는 대장 활성에 대한 경미한 효과와 함께 위장 및 소장 운동 활성을 증가시킨다
공복 상태의 의식이 있는 개를 대상으로 실험을 수행하여 ATI-7505의 위장, 소장 및 대장 운동 활성을 평가하고 시사프리드와 비교하였다. 본 실험의 특별한 목표는 전형적인 치료학적 투여량(0.5 mg/kg의 정맥 내 투여량(IV), 1 mg/kg의 경구 투여량(PO))으로 개에게 투여된 시사프리드에 의해 유발된 수축 활성의 유형 및 규모를 가장 비슷하게 흉내내는(mimic) ATI-7505(정맥 내 및 경구)의 투여 분량(dose sizes)을 측정하는 것이었다.
정맥 내 및 경구로 주입하는 경우, ATI-7505 및 시사프리드는 개의 위에서 위장 운동 촉진 효과를 유발하였다. 작용의 개시는 정맥 내 및 경구 투여한 후 각각 1 내지 2분 및 25분 내지 30분 내에 일반적으로 발생하였다. 위장 및 소장 운동 활성에 관한 ATI-7505의 효과는 시사프리드와 유사하였다. 시사프리드와 유사하게, ATI-7505는 대장 운동 활성에 있어서 비교적 경미한 효과를 지니면서 장의 전정부(antral) 및 작은 창자 수축성의 투여량 의존적 자극을 유발하는 것으로 여겨진다. 상부 GI 관에서 ATI-7505에 의해 유발된 위장 운동 촉진 효과는 이동성 거대수축(GMC, giant migrating contractions)의 빈도에 있어서 작지만 유의한(p < 0.05) 증가와 함께 발생하였다.
ATI-7505는 역이동성 거대수축(RGC, retrograde giant migrating contractions)의 발달과 관련되어 있지 않다. 시사프리드와 같이, ATI-7505는 방(antrum) 및 근위, 중위 및 원위 소장에서 이동성 위장관 복합운동(MMC, migrating motor compelxe) 특성에 있어서의 최소 효과를 갖고 있다. MMC 빈도 및 제III상 기간과 관련하여, 단 하나의 유의한 차이만이 두드러지게 나타났다: ATI-7505 경구투여는 대조군과 비교하여 근위 소장에서 MMC 빈도를 증가시켰다. 개들은 ATI-7505의 정맥 내 및 경구 투여량에 대해 잘 견뎠고 설사, 식욕부진 또는 체중감소와 같은 부작용을 나타내지 않았다.
전체적으로, 이러한 결과는 mg/kg 기준으로 할 때, ATI-7505가 시사프리드보다 대략 2배 더 강력하였다. 또한, 시사프리드와 같이 ATI-7505의 작용은 직접적인 평활근 작용보다는 오히려 장 내 뉴우런으로부터 아세틸콜린 방출의 촉진을 포함하는 메카니즘과 일치하였다. 결론적으로, ATI-7505는 대장 활성에 있어 포유 동물에 영향을 미치지 않으면서 시사프리드와 유사한 방식으로 위장 및 소장 운동 활성을 증가시킨다.
ATI-7505의 대사는 CYP450에 비의존성이다
수집된(Pooled) 사람 미세소체로부터의 데이터를 기초로, ATI-7505는 단일 대사 산물인, ATI-7500으로의 생전환(biotransformation)을 겪으며, 당해 대사 산물은 추가의 대사 과정을 겪지 아니하는 것으로 여겨진다. ATI-7505의 ATI-7500으로의 전환은 NADPH의 존재에 비의존적이다. 따라서, ATI-7505에 대한 주요 생전환 경로는 CYP450 효소와 독립적으로 일어난다.
ATI-7505는 CYP450 효소를 억제시키지 않는다
CYP450 억제제로서 작용하기 위한 ATI-7505 및/또는 이의 주요 대사 산물인, ATI-7500에 대한 효능을 시험하기 위하여, 이들 2개 분자를 Gentest SupersomesTM을 사용하여 스크리닝하였다. 발표된 보고와 동일하게, 시사프리드는 CYP450 효소 동형인 CYP3A4, 2D6에 대해 현저한 억제 활성을 지녔고 2C9에 대해 그보다 적은 정도의 억제 활성을 지녔다. ATI-7505나 또한 이의 주요 대사 산물인 ATI-7500은 3개의 CYP450 동형에 대해서 또는 약물 대사 작용에서 역할을 담당하는 것으로 알려진 다른 동형의 패널에 대해서도 현저한 억제 활성을 나타내지 않았다.
ATI-7505는 심장 채널, IKr에 대해 미약한 친화력을 갖는다
사람에서 신속하게 활성화되는 지연된 정류기 칼륨(K+) 전류(사람 IKr)는 hERG(human-ether-a-go-go-related gene)에 의해 암호화된 K+ 채널이다. 시사프리드는 IKr의 차단을 통해 QT 간격 연장을 일으키는 것으로 알려져 있으므로, ATI-7505 및 ATI-7500이 사람 IKr에서 중요한 억제 효과를 지니는지 여부를 측정나는데 관심을 가졌다. 시험 시스템은 hERG K+ 채널을 발현시키는 포유 동물 HEK-293 세포이며, 여기서, 칼륨 전류는 전체 세포 패취 클램프 기술(whole cell patch-clamp technique)로 측정하였다. IC50 값의 순위는 다음과 같았다: 시사프리드(9.5nM) > ATI-7505(24,521nM) > ATI-7500(204,080nM)(참조: 표 3). 전체적으로 이러한 발견은, ATI-7505가 시사프리드보다 현저히 낮은 프로-부정맥 잠재력을 갖고 있음을 나타내며 ATI-7505 및 ATI-7500 둘 모두가 사람 IKr 채널에 대해 경미한 친화력을 갖고 있음을 제시한다.
ATI-7505는 기니 피그 심장에서 중요한 전기생리학적 변화를 유도하지 않는다
ATI-7505의 심장 전기생리학적 효과를 분리하여 관류시킨 기니 피그 심장에서 시험하였다. 본 연구는 ATI-7505, ATI-7500 및 시사프리드를 시험하였고, 이들 모두는 각각 10,000nM 이하의 농도에서 시험하였다. 관측되지 않은 효과 수준(NOEL, no observed effect level)은 기본선(p < 0.05)과는 현저하게 상이한 반응을 나타내지 않는 시험 화합물의 최대 농도로서 정의하였다. 다음 6개의 심장 매개 변수를 시험하였다: (1) QT 간격; (2) MAPD90; (3) SA 간격; (4) QRS 간격; (5) AH 간격; 및 (6) HV. ATI-7505는 심장 전기 생리학적 매개 변수의 매우 약한 조절 인자인 반면, 이의 대사 산물인 ATI-7500은 전적으로 전기 생리학적 활성을 나타내지 않았다(참조: 표 4). ATI-7500의 NOEL은 6개의 심혈관 매개 변수의 전체 세트에서 > 10,000nM이었다. 시사프리드는 시험된 6개의 심장 매개 변수의 종합 세트에서 10nM의 NOEL을 지녔기 때문에, ATI-7505는 1,000nM의 종합 NOEL을 지니지만, ATI-7505는 심장 전기 생리학적 매개 변수를 조절하는데 있어서 시사프리드의 효능을 지니지 아니한 것으로 생각된다. 전체적으로, 이러한 발견은, ATI-7505가 중요한 심장 전기 생리학적 변동을 유도하기 위한 잠재력과 관련하여 시사프리드보 다 현저히 안전함을 증명한다.
사람 미세소체 제제의 대사 과정
수집된 사람 미세소체 속에서 시토크롬 P-450 보조인자 NADPH의 존재 및 부재시, 및 모(parent) 대사 산물의 부재 및 대응하는 산 대사 산물(즉, 대응하는 화합물 II 이성질체)의 존재 둘 모두에서 시간마다 모니터하며 이러한 화합물의 대사 과정을 연구하였다.
표 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 III 및 IV는 에스테라제에 의해 이들 각각의 대사 산물인(+) 및(-) 화합물 II로 신속히 분해되었다. 가수 분해율은, CYP450이 작용하기 위한 필수적인 보조 인자인 NADPH 존재와 독립적이므로, 대사 과정은 CYP450에 비의존적이었다. 대조적으로, (±)-S 화합물 V 및 VI은 동일한 조건하에서 시간별로 매우 안정한 것으로 나타났다. 본 실험에서, 5, 60 및 90분 후 반응물 중에 남아 있는 기질(화합물 III, IV, V 및 VI)의 양을 탠덤HPLC-MS 방법으로 평가하였다. 이러한 잔류 기질량은 대사 산물 화합물 II의 존재와 상관관계가 있 었다. 잔류 기질 및 화합물 II의 합계는 시간 내내 일정하였으며, 0시에 출발 물질의 양과 동일하였고, 따라서 이는 가수 분해가 유일한 대사 반응으로써 일어났음을 보여주었다.
신선한 사람 혈액 속에서의 대사 과정.
시험 화합물을 DMSO 속에 용해하여 12.5mM의 스톡 용액을 제조하고 물로 2.5mM(DMSO/H2O = 20/80)의 최종 농도로 희석시켰다. 신선한 혈액을 3명의 사람 공여자로부터 헤파린 처리된 튜브에 수집하고 혈액을 인큐베이션하기 전까지 얼음에 보관하였다. 각각의 공여자로부터의 혈액의 분리된 분취량을 1.5mL의 원심 분리 튜브 내로 피펫팅하고 당해 튜브를 37℃에서 5분 동안 진탕 수욕 속에서 예비-항온 처리하였다. 10㎕의 적절한 시험 화합물 스톡을 각각의 튜브에 첨가하여 반응을 개시시켰다(최종 농도 = 100μM). 0, 5, 15, 30 및 60분 후 아세토니트릴(750mL)을 첨가하여 항온 처리를 켄칭시키고, 12,000rpm에서 2분 동안 원심 분리하고 상층액을 아질런트 1100 HPLC 시스템(Agilent 1100 HPLC system) 상에서 분석하였다. 키스톤 인테실(Keystone Intersil) ODS2, 250X4.6mm, 5m 컬럼 상에서 분리하였다. 수성 이동상은 20mM 암모늄 아세테이트 완충액(pH 5.7)으로 구성되었고, 유기 상은 아세토니트릴로 구성되었다. 구배(gradient)가 사용되었다: 초기 조건은 1분간 20%의 아세토니트릴로 이루어졌다. 아세토니트릴 농도는 다음 8분에 걸쳐 90%까지 연속적으로 증가시키고 이 상태에서 1분 동안 유지시켰다. 다음 시스템을 1분의 과정에 걸쳐 초기 농도로 재순환시키고 다음 주입 전 4분 동안 당해 상태를 유지시켰다. 모 피크에 대한 피크 영역은 240, 254 및 290nM에서의 흡광도를 모니터하여 측정하였다. 결과는 남아있는 초기 화합물의 양으로 나타내었으며 데이터는 윈논린(WinNonLin)을 사용하여 역학적 분석을 수행하였다. 각각의 화합물에 대한 반감기는 하기 표 6에 기재되어 있다.
본원에 기술된 실시 예들 및 측면은 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 이러 한 측면에서 각종 변형 또는 변화가 당해 분야의 통상의 기술자에게 제시될 것이며, 상기 변형 또는 변화는 본원의 취지 및 범위 및 첨부된 청구의 범위 영역 내에 포함된 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 언급되거나 인용된 특허, 특허원, 가출원 및 공보는 이의 전문이 본 명세서의 명확한 교시와 일치하지 않는 정도에서 참조로 인용된다.
본 발명 및 이의 제조 및 사용 방식 및 방법은 이제 당해 분야의 어떠한 통상의 기술자도 이를 제조하고 사용할 수 있도록 완전하고, 명확하며, 상세하고 정확한 용어로 기술된다. 상기는 본 발명의 바람직한 측면을 기술한 것이며 청구의 범위에 설정된 것으로서 본 발명의 취지 또는 영역으로부터 벗어남이 없이 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 발명과 관련하여 주요 사항을 특별히 지적하고 명확하게 청구하기 위하여, 다음 청구의 범위가 본 명세서에 포함된다.
Claims (44)
- (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에티트 또는 이의 염의 제조 방법으로서, 상기 방법이1) 하기 화학식 (I′)의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II′)의 화합물 또는 이의 염으로 각각 전환시키는 단계:
[상기 식에서, R은 (C1-C8)알킬이고, X1은 질소 보호기이며, X2는 수소 및 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 선택된다];2) 상기 화학식 (II′)의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 수소화물로 처리하여 하기 화학식 (III′)의 화합물을 얻는 단계:;
3) 상기 화학식 (III′)의 화합물을 0.5당량의 카이랄 분별제로 처리하여 III′의 카이랄 염을 생성하고, III′의 카이랄 염을 분리하는 단계;4) 상기 단계 3)의 생성물을 염기성화하여 유리 염기 형태의 단계 3)의 생성물을 얻는 단계;5) 상기 단계 4)의 생성물을 (C1-C8)알킬 6-할로헥사노에이트와 접촉시켜, 하기 화학식 (IV′)의 화합물을 얻는 단계:
[상기 식에서, R´는 (C1-C8)알킬이다];6) 상기 단계 5)의 생성물을 유기용매 중에서 (R)-퀴뉴클리딘-3-올 및 루이스 산으로 처리하여 하기 화학식 (V′)의 화합물을 얻는 단계:;
7) 상기 단계 6)의 생성물의 4-아미노기를 탈보호시켜 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에이트를 얻는 단계; 및8) 상기 단계 7)의 생성물을 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산으로 아실화시키는 단계를 포함하는, (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에티트 또는 이의 염의 제조 방법. - 제 1항에 있어서, 상기 R이 (C1-C6)알킬인 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 R이 (C1-C4)알킬인 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 R이 에틸인 방법.
- 제 4항에 있어서, X1이 벤질이고, X2가 벤질인 방법.
- 제 5항에 있어서, R´가 에틸인 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 카이랄 염이 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산염인 방법.
- 제 1항에 있어서, 탈보호가 H2/Pd/C 또는 암모늄 포름에이트/Pd/C를 사용하여 이루어지는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 루이스산이 티타늄 테트라알콕사이드인 방법.
- 제 9항에 있어서, 상기 티타늄 테트라알콕사이드가 Ti(OiPr)4 (티타늄(IV) 이소프로폭사이드)인 방법.
- (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에이트 또는 이의 염의 제조 방법으로서, 상기 방법이1) 하기 에틸 4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트 화합물을 염으로 전환시키는 단계:;
2) 에틸 4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-카복실레이트 염을 하기 에틸 4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트로 전환시키는 단계:;
3) 에틸 4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트를 알칼리 금속 수산화물 또는 수소화물로 처리하여 하기 4-디벤질아미노-3-메톡시피페리딘을 얻는 단계:;
4) 4-디벤질아미노-3-메톡시피페리딘을 0.5당량의 카이랄 분별제와 접촉시켜 4-디벤질아미노-3-메톡시피페리딘의 시스 이성질체의 카이랄 염을 생성시키고, 생성된 4-디벤질아미노-3-메톡시피페리딘의 시스 이성질체의 카이랄 염을 분리하는 단계;5) 상기 단계 4)의 생성물을 염기성화하여 하기 유리 염기 형태의 단계 4)의 생성물을 얻는 단계:;
6) 상기 단계 5)의 생성물을 에틸 6-브로모헥사노에이트와 접촉시켜 하기 에틸 6-[(3S,4R)-4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에이트를 얻는 단계:;
7) 에틸 6-[(3S,4R)-4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에이트를 (R)-퀴뉴클리딘-3-올 및 루이스 산으로 에스테르교환시켜 하기 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에이트를 얻는 단계:;
8) 상기 단계 7)의 생성물의 4-아미노기를 탈보호시켜 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에이트를 얻는 단계;9) 상기 단계 8)의 생성물을 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산으로 아실화시켜 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에이트를 얻는 단계를 포함하는, (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에이트 또는 이의 염의 제조 방법. - 제 11항에 있어서, 상기 단계 1)의 염이 HCl인 방법.
- 제 11항에 있어서, 상기 단계 3)의 알칼리 금속 수산화물이 KOH인 방법.
- 제 11항에 있어서, 상기 단계 4)의 카이랄 염이 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산염인 방법.
- 제 11항에 있어서, 상기 루이스산이 Ti(OiPr)4 (티타늄(IV) 이소프로폭사이드)인 방법.
- 제 11항에 있어서, 상기 4-아미노기의 탈보호가 H2/Pd/C를 사용하여 이루어지는 방법.
- 제 11항에 있어서, 상기 단계 8)의 생성물의 아실화는 피발로일 클로라이드(pivaloyl chloride)의 존재 하에 이루어지는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 (III″)의 화합물의 제조 방법으로서,
상기 방법이,a) 하기 화학식 (III′)의 화합물을 0.5당량의 카이랄 분별제와 접촉시켜 III″의 카이랄 염을 얻고, III″의 카이랄 염을 분리하는 단계:; 및
b) 상기 단계 a)의 생성물과 염기를 접촉시켜 화학식 (III″)의 화합물을 얻는 단계를 포함하고,상기 식에서, X1은 질소 보호기이며, X2는 수소 및 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하기 화학식 (III″)의 화합물의 제조 방법. - 제 22항에 있어서, 상기 카이랄 분별제가 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산이고, III″의 염은 (3S,4R)-거울상이성질체 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산염인 방법.
- 제 23항에 있어서, 2당량의 III′에 대해 1당량의 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산이 사용되는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에이트(VII′)의 제조 방법으로서, 상기 방법이,피발로일 할라이드의 존재 하에 하기 화학식 (VI′)의 화합물과 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산을 접촉시키는 단계를 포함하는,
(R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에이트(VII′)의 제조 방법. - 삭제
- 제 34항에 있어서, 상기 피발로일 할라이드가 피발로일 클로라이드인 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 방법이 상기 단계 1)의 이전 단계로서, 하기 화학식 (I′)의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법:
[상기 식에서, R은 (C1-C8)알킬이다]. - 제 1항에 있어서, 상기 질소 보호기가 벤질, 니트로벤질, BoC, 산소, 파라메톡시벤질, 또는 벤질설포닐로부터 선택되는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 방법이 상기 단계 3)의 이후 단계로서, 단계 3)의 생성물을 재결정화하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 방법이 상기 단계 8)의 이후 단계로서, 단계 8)의 생성물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 상기 방법이 상기 단계 4)의 이후 단계로서, 단계 4)의 생성물을 재결정화하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 상기 방법이 상기 단계 9)의 이후 단계로서, 단계 9)의 생성물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제 22항에 있어서, 상기 방법이 상기 단계 a)의 이후 단계로서, 단계 a) 의 생성물을 재결정화하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 상기 방법이1) 하기 (+/-)-[에틸 시스-(4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트)]의 화합물을 염으로 전환시키는 단계:;
2) (+/-)-[에틸 시스-(4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트] 염을 하기의 (+/-)-[에틸-시스-(4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트)]로 전환시키는 단계:;
3) (+/-)-[에틸-시스-(4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트)]를 알칼리 금속 수산화물 또는 수소화물로 처리하여 하기의 (+/-)-[시스-(4-디벤질아미노-3-메톡시피페리딘)]을 얻는 단계:;
4) (+/-)-[시스-(4-디벤질아미노-3-메톡시피페리딘)]을 0.5당량의 카이랄 분별제와 접촉시켜 4-디벤질아미노-3-메톡시피페리딘의 카이랄 염을 생성시키고, 생성된 카이랄 염 (3S,4R)-(4-디벤질아미노-3-메톡시피페리딘)을 분리하는 단계;5) 상기 단계 4)의 생성물을 염기성화하여 하기의 유리 염기 형태의 단계 4)의 생성물을 얻는 단계:;
6) 상기 단계 5)의 생성물을 에틸 6-브로모헥사노에이트와 접촉시켜 하기의 에틸 6-[(3S,4R)-4-디벤질아미노-3-메톡시피페리딘-1-일)] 헥사노에이트를 얻는 단계:;
7) 에틸 6-[(3S,4R)-4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에이트를 (R)-퀴뉴클리딘-3-올 및 루이스 산으로 에스테르교환시켜 하기 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-디벤질아미노-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에이트를 얻는 단계:;
8) 상기 단계 7)의 생성물의 4-아미노기를 탈보호시켜 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에이트를 얻는 단계;9) 상기 단계 8)의 생성물을 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산으로 아실화시켜 (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노에이트를 얻는 단계를 포함하는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71314905P | 2005-08-31 | 2005-08-31 | |
| US60/713,149 | 2005-08-31 | ||
| US74776206P | 2006-05-19 | 2006-05-19 | |
| US60/747,762 | 2006-05-19 | ||
| PCT/US2006/034322 WO2007028073A2 (en) | 2005-08-31 | 2006-08-31 | Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080041294A KR20080041294A (ko) | 2008-05-09 |
| KR101351454B1 true KR101351454B1 (ko) | 2014-01-14 |
Family
ID=37708472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087007843A KR101351454B1 (ko) | 2005-08-31 | 2006-08-31 | 위장 및 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 입체이성질체 화합물의 합성 방법 및 중간 생성물 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7326787B2 (ko) |
| EP (1) | EP1919909B1 (ko) |
| JP (1) | JP5308818B2 (ko) |
| KR (1) | KR101351454B1 (ko) |
| CN (1) | CN102863374A (ko) |
| AU (1) | AU2006284601B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0615691A8 (ko) |
| CA (1) | CA2620379C (ko) |
| DK (1) | DK1919909T3 (ko) |
| ES (1) | ES2436100T3 (ko) |
| HK (1) | HK1121762A1 (ko) |
| IL (1) | IL189202A (ko) |
| NO (1) | NO340832B1 (ko) |
| RU (1) | RU2418798C2 (ko) |
| WO (1) | WO2007028073A2 (ko) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8524736B2 (en) | 2004-01-07 | 2013-09-03 | Armetheon, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US8138204B2 (en) * | 2004-01-07 | 2012-03-20 | Aryx Therapeutics, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| EP1919909B1 (en) | 2005-08-31 | 2013-08-21 | Armetheon, Inc. | Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| WO2007149929A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Aryx Therapeutics, Inc. | Piperidine derivatives for the treatment of gastrointestinal and cns disorders |
| IT1396373B1 (it) * | 2009-10-29 | 2012-11-19 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fesoterodina. |
| US10335302B2 (en) | 2015-02-24 | 2019-07-02 | Elira, Inc. | Systems and methods for using transcutaneous electrical stimulation to enable dietary interventions |
| US9956393B2 (en) | 2015-02-24 | 2018-05-01 | Elira, Inc. | Systems for increasing a delay in the gastric emptying time for a patient using a transcutaneous electro-dermal patch |
| US10864367B2 (en) | 2015-02-24 | 2020-12-15 | Elira, Inc. | Methods for using an electrical dermal patch in a manner that reduces adverse patient reactions |
| CN108271363B (zh) | 2015-02-24 | 2022-08-09 | 伊莱拉股份有限公司 | 使用电极皮肤贴实现食欲调节和/或改善饮食依从性的系统和方法 |
| US10765863B2 (en) | 2015-02-24 | 2020-09-08 | Elira, Inc. | Systems and methods for using a transcutaneous electrical stimulation device to deliver titrated therapy |
| US10376145B2 (en) | 2015-02-24 | 2019-08-13 | Elira, Inc. | Systems and methods for enabling a patient to achieve a weight loss objective using an electrical dermal patch |
| US20220062621A1 (en) | 2015-02-24 | 2022-03-03 | Elira, Inc. | Electrical Stimulation-Based Weight Management System |
| TW202024081A (zh) | 2018-11-05 | 2020-07-01 | 美商瑞內克松有限公司 | 生產三水合那羅普來得(naronapride)之方法 |
| US10570127B1 (en) | 2018-11-05 | 2020-02-25 | Renexxion, Llc | Material and methods for the treatment of gastro-intestinal disorders |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005068461A1 (en) * | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Aryx Therapeutics | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| GB1425706A (en) | 1972-06-30 | 1976-02-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| US5137896A (en) | 1981-10-01 | 1992-08-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US4962115A (en) | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US5057525A (en) | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
| CA1183847A (en) | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| CZ284687B6 (cs) | 1986-04-30 | 1999-02-17 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi |
| US4875439A (en) * | 1987-01-09 | 1989-10-24 | Brunswick Corporation | Marine propulsion system with fuel line cooler |
| US4975439A (en) | 1987-09-25 | 1990-12-04 | Janssen Pharmaceutical N.V. | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
| US5041454A (en) | 1987-09-25 | 1991-08-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
| CA1317940C (en) | 1987-09-25 | 1993-05-18 | Georges H. P. Van Daele | Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
| GB8902118D0 (en) * | 1989-02-01 | 1989-03-22 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| US5395832A (en) | 1991-02-15 | 1995-03-07 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| TW243449B (ko) | 1991-02-15 | 1995-03-21 | Hokuriku Pharmaceutical | |
| EP0612313A1 (en) * | 1991-11-14 | 1994-08-31 | Glaxo Group Limited | Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation |
| IT1260485B (it) | 1992-05-29 | 1996-04-09 | Procedimento e dispositivo per il trattamento dell'obesita' di un paziente | |
| AU4770593A (en) | 1992-07-07 | 1994-01-31 | Sepracor, Inc. | Methods of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders |
| EP1145715A3 (en) | 1992-07-07 | 2004-05-19 | Sepracor Inc. | Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders |
| EP0667867A1 (en) | 1992-11-05 | 1995-08-23 | Smithkline Beecham Plc | Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
| US5472866A (en) | 1992-12-24 | 1995-12-05 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding 5-HT4A serotonin receptors |
| US5712293A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | Sepracor, Inc. | Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride |
| US6147093A (en) | 1996-07-19 | 2000-11-14 | Sepracor Inc. | Methods for treating gastroesophageal reflux disease |
| US5739151A (en) | 1996-07-19 | 1998-04-14 | Sepracor Inc. | Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride |
| PL190296B1 (pl) | 1997-07-11 | 2005-11-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Zastosowanie (+)-norcyzaprydu |
| JPH11292846A (ja) | 1998-02-10 | 1999-10-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬 |
| AR022338A1 (es) | 1999-02-04 | 2002-09-04 | Hokuriku Pharmaceutical | Un compuesto de benzamida, medicamento que lo contiene, y uso para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad digestiva o para mejorar la movilidad del tracto gastrointestinal. |
| DE19933926A1 (de) | 1999-07-20 | 2001-01-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20040092511A1 (en) | 1999-12-10 | 2004-05-13 | Billstein Stephan Anthony | Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders |
| US6552046B2 (en) | 2000-06-07 | 2003-04-22 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease |
| MXPA03000145A (es) | 2002-01-07 | 2003-07-15 | Pfizer | Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4. |
| EP1919909B1 (en) * | 2005-08-31 | 2013-08-21 | Armetheon, Inc. | Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
-
2006
- 2006-08-31 EP EP06802848.9A patent/EP1919909B1/en active Active
- 2006-08-31 BR BRPI0615691A patent/BRPI0615691A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-08-31 ES ES06802848T patent/ES2436100T3/es active Active
- 2006-08-31 DK DK06802848.9T patent/DK1919909T3/da active
- 2006-08-31 CA CA2620379A patent/CA2620379C/en active Active
- 2006-08-31 AU AU2006284601A patent/AU2006284601B2/en active Active
- 2006-08-31 JP JP2008529331A patent/JP5308818B2/ja active Active
- 2006-08-31 CN CN2012102986251A patent/CN102863374A/zh active Pending
- 2006-08-31 RU RU2008112215/04A patent/RU2418798C2/ru active
- 2006-08-31 KR KR1020087007843A patent/KR101351454B1/ko active IP Right Grant
- 2006-08-31 US US11/469,264 patent/US7326787B2/en active Active
- 2006-08-31 WO PCT/US2006/034322 patent/WO2007028073A2/en active Application Filing
-
2007
- 2007-12-05 US US11/950,914 patent/US20080076927A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-02-03 IL IL189202A patent/IL189202A/en active IP Right Grant
- 2008-03-28 NO NO20081562A patent/NO340832B1/no unknown
- 2008-04-25 US US12/109,500 patent/US7629466B2/en active Active
-
2009
- 2009-02-26 HK HK09101838.5A patent/HK1121762A1/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005068461A1 (en) * | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Aryx Therapeutics | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2009507033A (ja) | 2009-02-19 |
| CA2620379A1 (en) | 2007-03-08 |
| IL189202A0 (en) | 2008-06-05 |
| KR20080041294A (ko) | 2008-05-09 |
| US7326787B2 (en) | 2008-02-05 |
| AU2006284601A1 (en) | 2007-03-08 |
| EP1919909A2 (en) | 2008-05-14 |
| NO20081562L (no) | 2008-03-28 |
| NO340832B1 (no) | 2017-06-26 |
| WO2007028073A2 (en) | 2007-03-08 |
| US20080076927A1 (en) | 2008-03-27 |
| US20070078265A1 (en) | 2007-04-05 |
| RU2418798C2 (ru) | 2011-05-20 |
| US7629466B2 (en) | 2009-12-08 |
| DK1919909T3 (da) | 2013-12-02 |
| BRPI0615691A2 (pt) | 2011-05-24 |
| CN102863374A (zh) | 2013-01-09 |
| AU2006284601B2 (en) | 2012-12-20 |
| WO2007028073A3 (en) | 2007-05-24 |
| JP5308818B2 (ja) | 2013-10-09 |
| ES2436100T3 (es) | 2013-12-27 |
| US20090137810A1 (en) | 2009-05-28 |
| CA2620379C (en) | 2015-02-24 |
| BRPI0615691A8 (pt) | 2017-08-15 |
| HK1121762A1 (en) | 2009-04-30 |
| IL189202A (en) | 2013-07-31 |
| RU2008112215A (ru) | 2009-10-10 |
| EP1919909B1 (en) | 2013-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101351454B1 (ko) | 위장 및 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 입체이성질체 화합물의 합성 방법 및 중간 생성물 | |
| KR101240464B1 (ko) | 위장 및 중추 신경계 장애를 치료하기 위한 입체이성체적화합물 및 그 치료방법 | |
| US8524736B2 (en) | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders | |
| US8138204B2 (en) | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders | |
| US20080085915A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders | |
| WO2007005951A2 (en) | Stereoisomeric pyridyl and pyridonyl compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20161220 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20171219 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20181226 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20191217 Year of fee payment: 7 |