KR101240464B1 - 위장 및 중추 신경계 장애를 치료하기 위한 입체이성체적화합물 및 그 치료방법 - Google Patents

위장 및 중추 신경계 장애를 치료하기 위한 입체이성체적화합물 및 그 치료방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 X의 입체이성체 화합물
Figure 112006054195048-pct00042
및 위부전마비, 위식도 역류 및 관련 상태를 포함하나, 이에 한정되지 않는 각종 위 간 장애의 안정하고 효과적인 치료를 위한 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 중추 신경계를 포함하는 각종 상태를 치료하는데 유용하다.

Description

위장 및 중추 신경계 장애를 치료하기 위한 입체이성체적 화합물 및 그 치료방법{STEREOISOMERIC COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL AND CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS}
본 출원은 2004년 1월7일에 출원된 미국특허 가출원 번호 제60/534,892호 및 2004년 4월 9일에 출원된 미국특허 가출원 번호 제60/560,938호로부터의 우선권을 청구한다.
시스아피라이드는 모 화합물이 메토사이클로프라미드이며, 벤즈아미드 유도체로 알려진 화합물 종류 중 하나이다. 미국특허 번호 제4,962,115호 및 제5,057,525호(총괄하여 "반 데일(Van Daele)"이라고 하며, 이의 전문이 본 원에서 참고 문헌으로 인용됨)는 시스아피라이드의 N-(3-하이드록시-4-피페리데닐) 벤즈아미드를 기술한다. 반 데일(Van Daele)은 이런 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 이의 입체화학적 이성체 형태가 위장 관계의 운동성을 자극한다고 기술하고 있다.
이런 벤즈아미드 유도체는 한 종류로서 몇몇 중요한 약리적 작용을 한다. 벤즈아미드 유도체가 중요한 약리 작용을 하는 것은 신경 전달 물질인 세로토닌으로 조절되는 신경계에 영향을 주기 때문이다. 세로토닌의 역할과, 그에 따른 벤즈아미드 유도체의 약리학은 다년간 다양한 조건에 광범위하게 관련되었다. 그러므로, 연 구의 초점을 세로토닌 생산 및 저장 부위와 다양한 질병 상태나 조건의 연결성을 판단하기 위해 인체내 세로토닌 수용체의 위치뿐 아니라 이런 위치를 찾는 데 맞추었다.
이런 점에서, 세로토닌의 주요한 생산 및 저장 부위가 위장 점막의 장크롬친화성 세포임이 밝혀졌다. 세로토닌이 설사를 할 때처럼 장평활근을 자극하고 장내 통과 속도를 높이면서 흡수 시간을 줄임으로써 장운동에 강력한 자극 작용을 한다는 사실도 밝혀졌다. 이런 자극 작용은 메스꺼움과 구토와도 관련된다.
소화관에서 세로토닌 신경계의 변화 때문에, 많은 벤즈아미드 유도체가 효과적으로 구토를 억제하며 암 화학 요법과 방사선치료 중 특히 시스플라틴과 같이 심한 구토를 유발하는 화합물을 사용할 때 구토를 억제하는 용도로 흔히 사용된다. 이와 같은 작용은 과학 문헌에서 관행상 세로토닌 M-수용체로 지정되어 있고 5HT3-수용체로 불리며 특정 지점에서 세로토닌(5HT)의 작용을 차단할 수 있는 화합물의 기능에 따른 결과임이 거의 확실하다. 화학 요법과 방사선 치료 시에는 위장 점막의 손상된 장크롬친화성 세포에서 세로토닌이 방출되면서 메스꺼움과 구토를 유발할 수 있다. 신경 전달 물질인 세로토닌이 방출되면 뇌 맨아래 구역의 화학 수용기 유발 구역에서 미주 신경 섬유(구토 반사 작용 시작)와 세로토닌 수용기 양쪽 모두가 자극된다. 벤즈아미드 유도체가 이런 작용을 하는 해부학적 부위와, 그러한 작용이 중추적(CNS)인지 주변적인지 또는 이 둘의 조합인지 여부는 여전히 미해결 상태이다(Barnes 등, J. Pharm. Pharmacol. 40: 586-588, 1988). 시스아프라이드는 다른 벤즈아미드 유도체와 마찬가지로 5HT3 수용체에서 세로토닌의 활동을 조절할 수 있는 능력을 가진 효과적인 항구토제인 것으로 보인다.
벤즈아미드 유도체의 두 번째 중요한 작용은 식도에서 인접 소장을 통해 위장평활근을 확대시키고, 그에 따라 위배출을 촉진하면서 식도 하부괄약근의 긴장을 높일 뿐 아니라 식도 및 소장내 통과를 가속화하는 데 있다(Decktor 등, Eur. J. Pharmacol. 147: 313-316, 1988). 벤즈아미드 유도체가 본래 콜린성 수용체 약품은 아니지만, 나트륨 채널에 영향을 미치는 테트로톡신류의 신경 전달 억제제 또는 아트로핀과 같은 약품을 차단하는 무스카린성 수용체를 통해 앞서 말한 평활근의 영향을 차단할 수 있다. 유사한 차단 활동이 소장에서 세로토닌의 수축 효과에서도 보고되었다. 현재는 벤즈아미드 유도체의 20개 주요 평활근 효과가 장벽의 근신경총 내 연합뉴런에 위치하는 5HT4 수용체라는 새로운 종류의 세로토닌 수용체에 약품이 작용한 결과라고 생각된다. 이어서 이런 수용체가 활성화되면 주변 평활근 섬유 근처에 위치한 부교감 신경 터널에서 나오는 아세틸콜린의 방출이 높아지며, 실제로 근육 수축을 자극하는 것은 평활근 막의 수용체와 아세틸콜린이 결합되는 것이다.
예를 들어 5HT4 수용체를 포함한 다양한 5HT 수용체에 관해서는, 전문이 본 원에서 참고 문헌으로 삽입된 미국특허 번호 6,331,401 및 6,632,827에서 찾아볼 수 있다.
시스아프라이드는 주로 역류성 식도염(GERD)을 치료하는 데 사용되었다. 이 질병의 특징은 위의 내용물이 식도로 역류하는 것이다. 역류성 식도염의 병인에서 가장 중요한 요인 중 하나는 식도 하부괄약근의 기능 부전으로 인해 압력이 떨어지는 것이다. 식도 하부괄약근의 기능 부전은 기초 압력이 떨어지거나, 괄약근이 이완하고 위내압이 보완되지 않은 채 증가하기 때문에 일어난다. 질병 병인의 다른 요인으로는 위배출 지연, 연동 운동 손상에 따른 식도 청소 불충분 및 식도 점막을 손상시킬 수 있는 역류 물질의 부식이 있다. 시스아프라이드는 역류 방지 장벽을 강화하고, 식도 하부괄약근의 압력을 높이면서 연동 수축을 강화하여 식도를 깨끗이 하는 것으로 보인다.
시스아프라이드는 운동 촉진성 제제로 작용하기 때문에 소화 불량, 위마비, 변비, 수술 후 장폐색 및 가성장폐색증을 치료하는 데에도 유용할 것이다. 소화 불량은 소화 능력이나 기능이 손상된 상태로 주요한 위장 기능 장애의 증상이나, 충수염이나 담낭 장애 또는 영양부족으로 인한 합병증으로 일어날 수 있다. 위마비는 위의 운동 근육 이상이나, 당뇨병, 전신성 경피증, 신경성식용부진증 또는 근긴장성이영양증과 같은 질환의 합병증으로 위가 마비되는 증상이다. 변비는 장연축이나 장근육 긴장의 부족과 같은 상태로 인해 배설물의 배출이 어렵거나 잘 일어나지 않는 상태이다. 수술 후 장폐색은 수술 후 근육 긴장의 혼란으로 인해 발생하는 장폐색이다. 가성장폐색증은 변비와 산통 및 구토를 일으키면서 신체적인 폐색의 증거는 없는 상태이다.
약물중독은 인간과 동물을 치료할 때 중요한 고려사항이다. 약물 투여로 인한 중독 부작용(역효과)에는 미열에서 사망에 이르는 다양한 상태가 포함된다. 약 물 치료는 치료 프로토콜의 이익이 치료와 관련된 잠재적 위험을 능가하는 경우에만 정당화된다. 의사가 비교 평가하는 요인에는 개인에게 약물을 제공하지 않는 경우 사용할 약물의 양적, 질적 영향뿐 아니라 그 결과가 포함된다. 고려해야 할 다른 요인에는 환자의 신체적 상태, 질병 단계 및 질병의 경과 병력및 약물과 관련된 모든 알려진 부작용이 포함된다.
약물 배출은 전형적으로 약물의 대사 활동과 이후 신체에서 약물이 배출되는 결과이다. 대사 활동은 혈관 공급 및/또는 세포 구획 또는 기관 내에서 일어날 수 있다. 간은 주요한 약물 대사 부위이다. 대사 과정은 합성 반응과 비합성 반응으로 분류할 수 있다. 비합성 반응에서는 약물이 산화, 환원, 가수 분해 또는 앞서 말한 과정의 모든 조합을 통해 화학적으로 변경된다. 이런 과정을 총괄하여 I단계 반응이라고 한다.
합성 반응이나 결합으로도 알려진, II단계 반응에서는 원래 약물 또는 그것의 중간 대사 산물이 내인성 기질과 결합하여 추가 또는 결합 물질을 생성한다. 전형적으로 합성 반응에서 형성된 대사 산물은 극성이 강하고 생물학적으로 비활성이다. 결과적으로, 이런 대사 산물은 신장(소변으로) 또는 간(담즙으로)을 통해 쉽게 배출된다. 합성 반응에는 글루크로닐화와 아미노산 결합, 아세틸화, 황결합 및 메틸화가 포함된다.
시스아프라이드 복용량 중 90% 이상은 피페리딘 질소에서 산화적 N-탈알킬화를 통해 또는 4-플루오로페녹시 또는 벤즈아미드 환에서 발생하는 방향족 수산화를 통해 대사된다.
사람에게 시스아프라이드를 투여하면 CNS 장애, 수축 기압 증가, 다른 약물과의 상호작용, 설사 및 복통을 포함한 심각한 부작용을 일으키는 것으로 확인되었다. 더 나아가, 시스아프라이드를 정맥 주사로 투여하면 경구 투여 후에는 경험하지 못할 추가 부작용이 발생하는 것으로 보고되었다(Stacher 등 [1987] Digestive Diseases and Sciences 32(11):1223-1230). 이런 부작용은 시토크롬 P450 해독 체계에서 발생하는 화합물의 산화적 탈알킬화나 방향족 수산화에서 나오는 대사 산물에 의해 일어난다. 시스아프라이드는 여러 가지 바람직하지 못한 약물/약물 상호작용의 영향을 받기 쉬운데, 이것 또한 시토크롬 P450 시스템이 대사작용을 한 결과이다.
1993년 7월과 1999년 12월 사이에 최소 341건의 중증 심부정맥이 시스아프라이드(PROPULSID, Janssen Pharmaceutica Products, L.P.)와 관련된 것으로 보고되었다. 이런 부정맥에는 심실 빈맥, 심실 세동, 토르사드 드 포인트(torsades de pointes) 및 QT 연장이 포함된다. 사망은 80건으로 보고되었다. 이런 부작용 때문에 이 제품은 미국의 일반 시장에서 자발적으로 회수되었지만, 연구용 제한 접근 프로그램을 통해 약물을 구할 수 있다.
간장 시토크롬 P-450 대사 작용으로 인한 심장 영향(QTc 간격 연장, 심박 급속증, 토르사드 드 포인트) 및 약물의 역상호작용 때문에 위장(GI) 연동 활동과 5HT4 수용체 약품의 안전성은 제한되어 있다. 이런 불리한 점이 없는 동 종류의 GI 운동촉진성 제제는 GERD와 위배출 장애를 포함한 몇몇 치료 분야에서 매우 유용할 것이다. 일부 시스아프라이드 유도체는 미국특허 번호 제6,552,046호 및 WO 01/093849(본 원에서 전문이 참조문헌으로 인용됨)에서 설명하였지만, 훨씬 더 많은 장점을 가진 그 이상의 화합물을 추가하는 것이 바람직할 것이다.
현재 에스테르화된 구조적 및/또는 기능적 시스아프라이드 유사물의 일부 입체이성체는 독특하면서 특히 유리한 특성을 가지는 것으로 나타났다.
요약
본 발명에서는 위마비와 위식도 역류 및 관련 이상을 포함하되, 여기에 국한되지 않는 다양한 위장 장애를 안전하고 효과적으로 치료하기 위한 에스테르화된 입체이성체적 시스아프라이드 유사물인, 화학식(X)의 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 중추신경계와 관련된 다양한 이상을 치료하는 데에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 화학식 X의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
Figure 112006054195048-pct00001
(X)
상기식에서,
위치3과 4의 결합은 상호 관련된 시스이고,
L은 -(C1-C6 알킬)- (한가지 측면에서, -(C3-C5 알킬)-), -(C1-C6 알킬)-C(O)- 또는 -C(O)-(C1-C6 알킬)-이고, 이때 독립적으로 할로겐인 1 또는 2기, 즉 C1-C4 알콕시 또는 OH로 각 알킬 기를 선택 치환하며 L 알킬 부분에 있는 탄소 1개를 -N(R9)-로 치환할 수 있다.
R1은 할로겐이다.
R2는 아미노, NH(C1-C4 알킬) 또는 N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)이다.
R3은 OH 또는 C1-C4 알콕시이다.
R4는 H 또는 메틸이다.
R5는 -O-C3-C8 사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, -O-아릴, - N(R9)-(C0-C6 알킬)-C(O)-아릴 또는 -N(R9)-C0-C6 알킬-아릴, -O-헤테로아릴, -N(R9)-C1-C6(O)-헤테로아릴 또는 -N(R9)-C0-C6 알킬-헤테로아릴이며, 이때 각 사이클릭 기는 1개 이상의 치환 가능 위치에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시- -C1-C4 알킬, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)R11 또는 -O-(C0-C6 알킬)-C(O)R11, 메틸설폰, C0-C6-설폰아미드 또는 NO2로 치환하거나 치환하지 않으며, 이때
각 발생 시 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
R11은 C1-C6 알킬, OH 또는
R11은 독립적으로 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)N(R9)-헤테로사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, -C1-C6(O)N(R9)-헤테로아릴 또는 헤테로아릴인 1 또는 2기로 선택 치환된 C1-C4 알콕시이며, 이때
헤테로사이클로알킬 기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3기로 선택 치환한다.
헤테로아릴 기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3기로 선택 치환한다. 또는
R11은 -O-헤테로사이클로알킬이며 이때 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3기로 선택 치환하며,
R20은 C1-C6 알콕시 (바람직하게는 C1-C4 알콕시, 더욱 바람직하게는 메톡시) 또는 OH이다.
발명에는 적어도 1개의 화학식(X)의 화합물과 적어도 1개의 약제학적으로 허용되는 첨가제, 보조제, 담체 또는 용매를 포함하는 조성물도 포함된다.
화학식(X)의 화합물은 역류성 식도염의 치료와 예방, 이후에는 시스아프라이드 투여와 관련된 부작용을 줄이는 데 유용하다. 이런 부작용에는 설사와 복통, 혈압 및 심박동수 증가가 포함되며 이에 국한되지 않는다.
그 외에, 발명의 화합물과 구성은 구토와, 소화 불량, 위마비, 변비, 수술후 장폐색 및 가성장폐색증을 포함하되 여기에 국한되지 않는 다른 이상을 치료하는데 유용하다. 이런 치료 방법의 다른 장점으로, 시스아프라이드 투여와 관련된 부작용도 줄어든다.
또, 본 발명의 화합물은 5HT4 수용체를 위한 리간드라는 장점이 있어서 이런 수용체를 통해 매개되는 증상을 치료하는 데에도 사용할 수 있다. 이 수용체는 중추신경계의 몇 군데에 위치해 있으므로 이 수용체를 조절하면 CNS의 바람직한 변화에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명은 에스테르 부분이 포함되어 이런 화합물의 치료 능력이 손상되지 않으면서, 장액 및/또는 세포질 에스테라제에 의해 더 쉽게 분해되어, 시스아프라이드의 부작용과 관련된 시토크롬 P450 약물 해독 시스템을 피하면서 그러한 부작용의 발생률을 줄이는, 입체이성체 화합물을 제공하는 장점이 있다.
본 발명은 또 역류성 식도염, 소화 불량, 위마비, 변비, 수술후 장폐색 및 가성장폐색증과 관련 이상으로 치료가 필요한 사람에 대한 화학식(X)의 화합물 투여와, 치료 면에서 효과적인 양으로 구성된 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 치료 화합물은 저장 시 안정적이며 다른 약물에 비해 약물의 대사 작용이 안전하다는 장점이 있어, 본 발명의 화합물을 부작용과 독성이 적은 상태로 이용할 수 있다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 치료 화합물에 에스테라제가 작용할 때 형성되는 부산물(바람직하게는 대사적 부산물)에 속한다. 이 부산물은 여기에 기술된 바와 같이 사용하여 환자로부터 치료 화합물의 배출 상황을 감시할 수 있다.
또 추가로 본 발명은 대상 화합물을 준비하는데 유용한 중간 생성물뿐 아니라 본 발명의 입체이성체 치료 화합물 합성 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 ATI-7505, 세로토닌, 시스아프라이드 및 ATI-7500의 5-HT4 수용체 길항작용에 대한 농도-반응 곡선을 보여주는 그래프이다.
도 2는 먹이를 먹은 개의 위배출을 보여주는 그래프이다. 여기에 제시된 데이터는 MMC 반환값의 평균 용액 대조 표준 시간으로 표준화한 것이다. 제시된 값은 개 5마리의 평균 + SEM을 나타낸다. *p < 0.05 대 용액 대조 표준
도 3은 CYP450 종속 공동 인자인 NADPH가 있는 경우와 없는 경우, ATI-7505와 ATI-7500의 대사 작용을 나타낸다. 곡선은 ATI-7505와 ATI-7500의 평균 및 SD μM 농도를 나타낸다. ATI-7505 (2 μM)는 NADPH 재생 시스템(공동 인자)의 유무에서 인간 마이크로솜 단백질(1mg)을 넣어 배양하였다.
발명의 상세한 설명
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식(X)의 화합물을 제공하며, 이때
R5는 -O-C3-C8 사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 어떤 통합체 아자-비사이클로 [2.2.2]옥틸, 아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 아자-비사이클로-노닐, 아자-비사이클로-데실, 인돌리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐 및 이미다졸리디닐, -O-아릴, -N(R9)-C(O)-아릴 또는 -N(R9)-C0-C6 알킬-아릴 의 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아자-비사이클로-옥틸 중에서 선택하며, 이때 치환 가능한 1개 이상의 부분에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1-C4-알킬, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -C(O)R11 또는 NO2로 각 순환기를 치환하거나 치환하지 않으며, 이때
각 발생 시 R9는 독립적인 H 또는 C1-C4 알킬이고
R11은 C1-C6 알킬, OH 또는
R11은 독립적으로 C1-C4 알콕시, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -C(O)N(R9)-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴인 1　또는 2기로 선택 치환한 C1-C6 알콕시이며, 이때
헤테로사이클로알킬 기는 어떤 통합체 아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-비사이클로 [3.2.1]옥틸, 아자-비사이클로-노닐 및 아자-비사이클로-데실의 필로리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아자-비사이클로-옥틸 중에서 선택하며, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 독립적으로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3기로 선택 치환한다.
헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 인돌릴 중에서 선택하며, 이때 헤테로아릴기는 독립적인 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3기로 선택 치환하며 또는
R11은 어떤 통합체 아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 아자-비사이클로-노닐, 아자-비사이클로-데실 및 테트라하이드로푸라닐의 피페리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 아자-비사이클로-옥틸에서 헤테로사이클로알킬을 선택하는 -O-헤테로사이클로알킬이며, 이때 각 헤테로사이클로알킬 기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3기로 선택 치환한다.
여기에서, 본 발명은 화학식(X)의 화합물을 제공하며, 이때 R1은 클로로이다.
여기에서, 본 발명은 화학식(X)의 화합물을 제공하며, 이때 R2는 아미노이다.
여기에서, 본 발명은 화학식(X)의 화합물을 제공하며, 이때 R3은 메톡시이다.
여기에서, 본 발명은 화학식(X)의 화합물을 제공하며, 이때 R4는 H 또는 메틸이다.
여기에서, 본 발명은 화학식(X)의 화합물을 제공하며, 이때 R1은 클로로, R2는 아미노, R3은 메톡시이고, R4는 H 또는 메틸이다.
여기에서, 본 발명은 화학식(X)의 화합물을 제공하며, 이때 R1은 클로로, R2는 아미노, R3은 메톡시이고, R4는 H이며 L은 -(C4-C6 알킬)-C(O)-이다.
여기에서, 본 발명은 화학식(X)의 화합물을 제공하며, 이때 앞서 기술한 2가지 이상의 측면이 결합된다.
여기에서 발명은 화학식 (X)의 30개 화합물인 화학식 (XI)의 화합물을 제공하며 이때 L은 -(CH2)5-C(O)-이다.
Figure 112006054195048-pct00002
(XI)
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물을 제공하며, 이때 R1은 클로로, R2는 아미노, R3은 메톡시이고, R4는 H 또는 메틸이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물을 제공하며, 이때 R5는-O-헤테로사이클로알킬이고, 헤테로사이클로알킬 기는 어떤 통합체 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 아자-비사이클로-노닐, 아자-비사이클로-데실의 아자-비사이클로-옥틸에서 선택하며, 이때 아자 질소는 메틸 또는 에틸로 선택 치환한다. R4는 H 또는 메틸이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물을 제공하며, 이때 R5는 -O-헤테로사이클로알킬이고 헤테로사이클로알킬 기는 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐 에서 선택하며, 이들은 각각 1-2개의 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C4 할로알킬(한가지 양태에서 CF3), C1-C4 할로알콕시(한가지 양태에서 OCF3), 하이드록시, 하이드록실 C1-C4 알킬, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)R11 또는 NO2인 기로 치환하거나 치환하지 않는다. R4는 H 또는 메틸이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물을 제공하며, 이때 R5는 -O-헤테로사이클로알킬이고 헤테로사이클로알킬 기는 인돌릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택하며, 이들은 각각 1-2개의 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C4 할로알킬(한가지 양태에서 CF3), C1-C4 할로알콕시(한가지 양태에서 OCF3), 하이드록시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)R11 또는 NO2인 기로 치환하거나 치환하지 않는다. R4는 H 또는 메틸이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물을 제공하며, 이때 R5는 -O-페닐, N(R9)-(C0-C6 알킬)-C(O)-페닐 또는 -N(R9)-C0-C4 알킬-페닐이고 페닐 기는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C4 할로알킬(한가지 양태에서 CF3), C1-C4 할로알콕시(한가지 양태에서 OCF3), 하이드록시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노, NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)R11 또는 NO2인 1 또는 2기로 치환한다. R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물을 제공하며, 이때 R4는 H이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물을 제공하며, 이때 R11 은 독립적으로 C1-C4 알콕시, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)N(R9)-헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 1 또는 2기로 선택 치환하는 C1-C6 알콕시이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 중에서 선택하며, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3기로 선택 치환한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물을 제공하며, 이때 앞서 기술한 2가지 이상의 양태가 결합된다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물, 즉 화학식 (X), 다음 화학식의 화합물을 제공한다.
Figure 112006054195048-pct00003
(XII),
이때 R15는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬(한가지 양태에서 CF3), C1-C6 할로알콕시(한가지 양태에서 OCF3), 하이드록시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), 메틸설폰, C0-C6-설폰아미드 또는 NO2이고 R16은 H 또는 -O-(C0-C6 알킬)-C(O)R11이다. 다른 면에서, R15는 H이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이고 R11은 OH이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이고 R11은 독립적으로 C1-C4 알콕시, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)N(R9)-헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 1 또는 2기로 선택 치환하는 C1-C6 알콕시이다. 이때 헤테로사이클로알킬 기는 어떤 통합체 1-아자-비사이클로 [2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 아자-비사이클로-노닐, 아자-비사이클로-데실의 아자-비사이클로-옥틸에서 선택하는데, 여기에서 아자 질소는 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 선택 치환하며, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 독립적인 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3기로 선택 치환한다. R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이다. 다른 면에서, R4, R9 및 R11은 앞서 정의하였으며 R15는 H, R1은 클로로, R2는 아미노이고 R3은 메톡시이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물을 제공하며, 이때 R4 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이고 R11은 독립적으로 C1-C4 알콕시, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 또는 헤테로아릴인 1 또는 2기로 선택 치환하는 C1-C6 알콕시인데, 이때 헤테로아릴 기는 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 인돌릴 중에서 선택하고, 이때 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3기로 선택 치환한다. R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이다. 다른 면에서, R4, R9 및 R11 은 앞서 정의하였으며 R15는 H, R1은 클로로, R2는 아미노이고 R3은 메톡시이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9 중 적어도 1개는 H이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물을 제공하며, 이때 앞서 기술한 2가지 이상의 양태에 결합된다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물, 즉 화학식 (XII), 다음 화학식의 화합물을 제공한다.
Figure 112006054195048-pct00004
(XIII),
이때 R15는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (한가지 양태에서, CF3), C1-C6 할로알콕시(한가지 양태에서, OCF3), 하이드록시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), 메틸설폰, C0-C6-설폰아미드 또는 NO2이고 R16은 H 또는 -O-(C0-C6 알킬)-C(O)R11이다. 다른 면에서, R15는 H이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이고, R11은 OH, C1-C4 알콕시(다른 양태에서, C1-C3 알콕시) 또는 C1-C2 알콕시-C1-C3 알콕시-이다. 다른 면에서, R4, R9 및 R11은 앞서 정의하였으며 R1은 클로로, R2는 아미노이고 R3은 메톡시이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이고, R11은 어떤 통합체 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 아자 -비사이클로-노닐, 아자-비사이클로-데실의 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), 아자-비사이클로-옥틸로 치환하는 C1-C4 알콕시이며, 여기에서 아자 질소는 메틸 또는 에틸로 선택 치환한다. R4는 H 또는 메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜 또는 -(C0-C6 알킬)-C(O)NH-피리드-4-일이다. 다른 면에서, R4, R9 및 R11은 앞서 정의하였으며 R1은 클로로, R2는 아미노이고 R3은 메톡시이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이고, R11은 아미노, -NH(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)로 치환되는 C1-C4 알콕시이다. 다른 면에서, R4, R9 및 R11은 앞서 정의하였으며 R1은 클로로, R2는 아미노이고 R3은 메톡시이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이고, R11은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜 또는 -(C0-C6 알킬)-C(O)NH-피리드-4-일로 치환되는 C1-C4 알콕시이다. 다른 면에서, R4, R9 및 R11은 앞서 정의하였으며 R1은 클로로, R2는 아미노이고 R3은 메톡시이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9 중 적어도 1개는 H이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하며, 이때 앞서 기술한 2가지 이상의 양태에 결합된다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물, 즉 화학식 (X), 다음 화학식의 화합물을 제공한다.
Figure 112006054195048-pct00005
(XIV)
이때 R15는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬(한 가지 양태에서, CF3), C1-C6 할로알콕시(한가지 양태에서, OCF3), 하이드록시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), 메틸설폰, C0-C6-설폰아미드 또는 NO2이고 R16은 H 또는 -O-(C0-C6 알킬)-C(O)R11이다. 다른 면에서, R15는 H이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이고, R11은 OH, C1-C4 알콕시(다른 양태에서, C1-C3 알콕시) 또는 C1-C2 알콕시-C1-C3 알콕시-이다. 다른 면에서, R4, R9 및 R11 은 앞서 정의하였으며 R1은 클로로, R2는 아미노이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 면에서, R4와 R9 중 적어도 1개는 H이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이고, R11은 어떤 통합체 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 아자-비사이클로-노닐, 아자-비사이클로-데실의 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), 아자-비사이클로-옥틸로 치환하는 C1-C4 알콕시이며, 여기서 아자 질소는 메틸 또는 에틸로 선택 치환한다. R4는 H 또는 메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜 또는 -(C0-C6 알킬)-C(O)NH-피리드-4-일이다. 다른 면에서, R4, R9 및 R11은 앞서 정의하였으며 R1은 클로로, R2는 아미노이고 R3은 메톡시이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이고, R11은 아미노, -NH(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)으로 치환되는 C1-C4 알콕시이다. 다른 면에서, R4, R9 및 R11은 앞서 정의하였으며 R1은 클로로, R2는 아미노이고 R3은 메톡시이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이고, R11은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜 또는 -(C0-C6 알킬)-C(O)NH-피리딜-4-일로 치환되는 C1-C4 알콕시이다. 다른 면에서, R4, R9 및 R11은 앞서 정의하였으며 R1은 클로로, R2는 아미노이고 R3은 메톡시이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9 중 적어도 1개는 H이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하며, 이때 앞서 기술한 2가지 이상의 양태가 결합된다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물, 즉 화학식 (X), 다음 화학식의 화합물을 제공한다.
Figure 112006054195048-pct00006
(XV)
이때 n은 1 또는 2이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물을 제공하며, 이때 R4는 H 또는 메틸이고, R11은 OH, C1-C4 알콕시(다른 양태에서, C1-C3 알콕시) 또는 C1-C2 알콕시-C1-C3 알콕시-이다. 다른 면에서, R4와 R11은 앞서 정의하였으며 R1은 클로로, R2는 아미노이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 면에서, R4와 R9 중 적어도 1개는 H이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이고, R11은 어떤 통합체 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 아자-비사이클로-노닐, 아자-비사이클로-데실의 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), 아자-비사이클로-옥틸로 치환하는 C1-C4 알콕시이며, 여기에서 아자-질소는 메틸 또는 에틸로 선택 치환한다. R4는 H 또는 메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜 또는 -C(O)NH-피리드-4-일이다. 다른 면에서, R4, R9 및 R11은 앞서 정의하였으며 R1은 클로로, R2는 아미노이고 R3은 메콕시이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물을 제공하며, 이때 R4와 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이고 R11은 아미노, -NH(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)으로 치환되는 (C1-C6 알킬) C1-C4 알콕시이다. 다른 면에서, R4, R9 및 R11은 앞서 정의하였으며 R1은 클로로, R2는 아미노이고 R3은 메톡시이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물을 제공하며, 이때 R4는 독립적으로 H 또는 메틸이고, R11은 어떤 통합체 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 아자-비사이클로-노닐, 아자-비사이클로-데실의 아자-비사이클로-옥틸로 치환하는 C1-C4 알콕시이며, 여기에서 아자 질소는 메틸 또는 에틸로 선택 치환한다. R4는 H 또는 메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜 또는-(C0-C6 알킬) -C(O)NH-피리드-4-일이다. 다른 면에서, R4, R9 및 R11은 앞서 정의하였으며 R1은 클로로, R2는 아미노이고 R3은 메톡시이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물을 제공하며, 이때 앞서 기술한 2가지 이상의 양태가 결합된다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 또는 (XV) 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공하며, 이때 R1, R2 및 R3은 다음과 같이 페닐 환에서 방향을 정한다.
Figure 112006054195048-pct00007
다른 면에서, 본 발명은 화학식 (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 또는 (XV) 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공하며, 이때 결합 3은 "S" 배열, 결합 4는 "R" 배열을 한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 또는 (XV) 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공하며, 이때 R1, R2 및 R3은 다음과 같이 페닐 환에서 방향을 정한다.
Figure 112006054195048-pct00008
결합 3은 "S" 배열, 결합 4는 "R" 배열을 한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 또는 (XV) 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공하며, 이때 결합 3은 "R" 배열, 결합 4는 "S" 배열을 한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 또는 (XV) 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공하며, 이때 R1, R2 및 R3은 다음과 같이 페닐 환에서 방향을 정한다.
Figure 112006054195048-pct00009
결합 3은 "R" 배열, 결합 4는 "S" 배열을 한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물을 제공하며, 이때 R1은 클로로, R2는 아미노, R3은 메톡시이고, R4는 H이며 R1, R2 및 R3은 페닐 환에서 다음의 방향성을 가진다.
Figure 112006054195048-pct00010
그리고
L은 -(C3-C5 알킬)- 이때 탄소 1개는 -N(R9)- 또는 -(C2-C6 알킬)-C(O)-으로 대체할 수 있다. 다른 면에서, R1, R2 및 R3은 정의한 바와 같으며 앞서 기술한 바와 같이 페닐 환에서 방향을 정하고, R4는 앞서 정의한 바와 같으며 R5는-O-헤테로사이클로알킬이다. 이때 헤테로사이클로알킬 기는 어떤 통합체 1-아자-비사이클로 [2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 아자-비사이클로-노닐, 아자-비사이클로-데실의 아자-비사이클로-옥틸에서 선택하는데, 여기에서 아자 질소는 메틸 또는 에틸, 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로 선택 치환하며, 이때 피페리디닐, 피페리자닐 및 피롤리디닐기는 치환하지 못하거나 또는 1-2개의 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)R11 또는 NO2인 기로 치환한다. 이때
Rll은 독립적으로 C1-C4 알콕시, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬) - C(O)N(R9)-헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 1　또는 2기로 선택 치환하는 C1-C6 알콕시이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 어떤 통합체 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 아자-비사이클로-노닐, 아자-비사이클로-데실의 아자-비사이클로-옥틸에서 선택하며, 이때 아자 질소는 메틸 또는 에틸로 선택 치환한다. R4는 H 또는 메틸, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 및 모르폴리닐이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3기로 선택 치환한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물을 제공하며, 이때 R1은 클로로, R2는 아미노, R3은 메톡시이고, R4는 H이며 R1, R2 및 R3은 페닐 환에서 다음의 방향성을 가진다.
Figure 112006054195048-pct00011
그리고
L은 -(C3-C5 알킬)- 이때 탄소 1개는 -N(R9)- 또는 -(C2-C6 알킬)-C(O)-으로 대체할 수 있다. 또 다른 면에서, R1, R2 및 R3은 정의한 바와 같으며 앞서 기술한 바와 같이 페닐 환에서 방향을 정한다. R4는 앞서 정의한 바와 같으며 R5는 헤테로사이클로알킬로, 어떤 통합체 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 아자-비사이클로-노닐, 아자-비사이클로-데싱의 아자-비사이클로-옥틸에서 선택하는데, 이때 아자 질소는 메틸 또는 에틸로 선택 치환한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물을 제공하며, 이때 R1은 클로로, R2는 아미노, R3은 메톡시이고, R4는 H이며 R1, R2 및 R3은 페닐 환에서 다음의 방향성을 가진다.
Figure 112006054195048-pct00012
그리고
L은 -(C3-C5 알킬)- 이때 탄소 1개는 -N(R9)- 또는 -(C2-C6 알킬)-C(O)-으로 대체할 수 있다. 또 다른 면에서, R1, R2 및 R3은 정의한 바와 같으며 앞서 기술한 바와 같이 페닐 환에서 방향을 정하고, R4는 앞서 정의한 바와 같으며 R5는-N(R9)-C0-C4 알킬-아릴 또는 -N(R9)-(C0-C6 알킬)-C(O)-아릴이다. 이때 아릴기는1개 이상의 치환 가능 위치에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)R11 또는 NO2로 치환하거나, 또는 치환하지 않는다. 또 다른 면에서, 아릴기는 -(C0-C6 알킬)-C(O)R11로 치환된 페닐이며 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, CF3, OCF3, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) 또는 NO2에서 독립적으로 선택한 1 또는 2기로 선택 치환하는데, 이때
R11은 독립적으로 C1-C4 알콕시, 아미노, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)N(R9)-헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 1　또는 2기로 선택 치환한 C1-C6 알콕시이며, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐에서 선택하고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -CO2H, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3기로 선택 치환한다. 우선적으로 -(C0-C6 알킬)-C(O)R11 기는 페닐 환의 4 위치에 붙는다.
또 다른 면에서, 결합 3과 4의 방향성은 다음과 같다.
Figure 112006054195048-pct00013
우선적으로, 결합 3과 4의 방향성은 다음과 같다.
Figure 112006054195048-pct00014
본 발명은 또한 구토, 소화 불량, 위마비, 변비, 가성장폐색증, 역류성 식도염 또는 수술후 장폐색의 치료 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 화학식 (X)에 따르는 화합물 또는 이의 염의 치료학적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 시스아프라이드가 아닌 장액 및/또는 세포질 에스테라제에 의해 분해되기 쉬운 화합물을 제공하므로, 시토크롬 P450에 의한 대사 작용에 따른 부작용을 피한다.
본 발명의 치료 화합물은 저장 시 안정적이면서도 생리적 환경에서 반감기가 비교적 짧다는 장점이 있어서, 본 발명의 화합물은 부작용과 독성이 적은 상태에서 이용할 수 있다.
본 발명은 우선적으로, 역류성 식도염의 치료에 유용하며 에스테라제에 의해 분해되기 쉬운 에스테르기가 있어서, 화합물을 분해하고 치료가 끝난 환자에서 화합물을 효과적으로 배출하는, 입체이성체적 치료 화합물을 제공한다. 바람직한 양태에서, 입체이성체적 치료 화합물은 I단계 약물 해독 시스템에 의해 대사된다.
추가로 본 발명은 본 발명의 치료 화합물에서 에스테라제가 작용할 때 생산되는 부산물(바람직한 대사 부산물 즉, 대사 산물, 일반적으로 원래 에스테르의 산)에 속한다. 소변이나 장액에 이런 부산물이 있으면 환자에서 치료 화합물이 배출되는 비율을 감시할 수 있다.
본 발명의 화합물이 에스테라제에 의해 분해된다는 것은 이런 효소가 고루 분배되며 연령과 성별 또는 질병 상태와 관계없이 산화 간장약 대사와 같은 정도로 작용한다는 점에서 약물 대사에 특히 유리하다.
본 발명은 또 치료가 필요한 사람에게 1개 이상의 입체이성체 구조 및/또는 기능적 시스아프라이드 유사물을 치료적으로 효과적인 양으로 투여하는 것으로 구성되는, 역류성 식도염과 같은 장애 치료 방법을 제공한다. 특히 본 발명은 시스아프라이드의 입체이성체 구조 및/또는 기능적 유사물과 이런 에스테르화된 화합물의 약학적 구성을 제공한다.
본 발명은 또 구토와, 소화 불량, 위마비, 변비, 수술후 장폐색 및 가성장폐색증을 포함하되 여기에 국한되지 않는 다른 이상을 치료하면서, 시스아프라이드 투여에 따른 부작용을 크게 줄여주는 물질과 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 역류성 식도염과 소화 불량, 위마비, 변비, 수술후 장폐색 및 가성장폐색증을 치료하는데 유용하며 에스테라제에 의해 작용하는 에스테르기가 있어서 화합물을 분해하고 치료가 끝난 환자에서 화합물을 효과적으로 배출하는, 입체이성체적 치료 화합물을 제공한다.
본 발명은 또 본건 발명의 독자적이고 유리한 화합물 합성 방법을 제공한다. 특히 그러한 입체이성체적 화합물의 생산 및 정제 방법을 교시하고 있다. 그러한 에스테르 부분을 추가하고 입체이성체를 생산 및 정제하는 방법은 숙련가들에게 잘 알려져 있으며 여기에 제시된 지침을 활용하여 쉽게 수행할 수 있다.
바람직한 화합물
바람직한 양태에서, 본 발명은 3가지 키랄 중심이 포함된, 화합물 I의 분리된 입체이성체를 제공한다.
Figure 112006054195048-pct00015
6-[4-(4-아미노 -5-클로로 -2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥사노산 1-아자 -비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르
화합물 I
키랄 중심 2개는 시스아피라이드와 노르시스아피라이드에 존재하며 활성 약물의 시스 배열에 들어 있다.
Figure 112006054195048-pct00016
(±)- 시스아프라이드 (±)- 노르시스아프라이드
따라서, 예를 들어 약제학적 활성 노르시스아프라아드는 시스 이성질체 2개를 혼합한 라세미 혼합물이다.
Figure 112006054195048-pct00017
(-)-노르시스아프라이드 (+)-노르시스아프라이드
한가지 양태에서, 본 발명에서는 특히 퀴뉴클리디놀 잔기에 세 번째 키랄 중심을 배열한다. 이 기는 본 원에서 ± 화합물 II로 언급된 산성 대사 산물로 전환되어 제거된다.
Figure 112006054195048-pct00018
화합물 II
본 발명의 바람직한 화합물 I 입체이성체는 결합 I을 이용하여 제조한다.
Figure 112006054195048-pct00019
(3R,4S,3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥사노산 1-아자-비사이클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (화합물 III, IV, V 및 lg를 주는, (+)- 또는 innnridc에 대한 oo S quiuuclidbzol
화합물 III: (-)(R)-화합물 I
Figure 112006054195048-pct00020
(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥사노산 1-아자-비사이클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르
화합물 IV: (+)(R)-화합물 I
Figure 112006054195048-pct00021
(3R,4S,3'S)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥사노산 1-아자-비사이클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르
화합물 V: (-)(S)-화합물
Figure 112006054195048-pct00022
(3S,4R,3'S)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥사노산 1-아자-비사이클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르
화합물 VI: (+)(S)-화합물 I
바람직하게는, 본 발명은 입체이성체적으로 분리된 화합물과, 화합물로 구성된 구조에 속한다. 발명 화합물의 분리된 입체이성체 형태는 대체로 서로 자유롭다(즉, 입체이성체 과잉). 다시 말해, 화합물의 "R" 형태는 대체로 화합물의 "S" 형태에서 자유로우므로 "S" 형태의 입체이성체가 과잉된다. 반대로, 화합물의 "S" 형태는 대체로 화합물의 "R" 형태에서 자유로우므로 "R" 형태의 입체이성체가 과잉된다. 어떤 면에서 발명의 단리된 입체이성체 화합물은 적어도 약 80%의 입체이성체가 과잉된다. 우선적으로, 화합물은 적어도 약 90%의 입체이성체가 과잉된다. 더 우선적으로, 화합물은 적어도 약 95%의 입체이성체가 과잉된다. 훨씬 더 우선적으로, 화합물은 적어도 약 97.5%의 입체이성체가 과잉된다. 가장 우선적으로, 화합물은 적어도 약 99%의 입체이성체가 과잉된다. 유사하게, 화합물의 "(+)" 및 "(-)"형태 또한 입체이성체가 과잉된 상태에서 제공된다.
여기에 기술된 바와 같이, 다양한 입체이성체는 특히 예상치 못한 특성을 가지고 있어서, 특정 환경에 맞게 치료법을 맞추는데 이용할 수 있다는 장점이 있다. 따라서, 예를 들어 퀴뉴클리디닐 에스테르 잔기에 (3'R)-이성체가 들어 있는 화합물, 즉, 화합물 III과 IV는 인간의 혈장에서 에스테라제에 의해 빠르게 대사되는 반면에, 퀴뉴클리디놀의 (3'S)-이성체가 포함되어 있는 화합물, 즉, 화합물 V와 VI은 대사 작용이 훨씬 더 느리게 진행된다.
그러므로, 화합물 I의 (3'R)-이성체는 단기 작용 기간이 우선되는 경우, 예를 들어 급성 위마비 환자에게 박동 투여하는 것과 같은 급성 에피소드 또는 급성 역류성 식도염에서 위의 운동을 자극하는 경우에 이용할 수 있다. 에스테라제가 대체로 활성이 떨어지는 대사 산물, 즉 화합물 II로 빠르게 대사하는데 따른 다른 장점은 약물과 약물의 상호작용 및 독성의 가능성이 매우 낮다는 것이다. 그러므로 이와 같은 단기-작용 (R)-이성체는 CYP450 체계가 충분히 발달하지 못한 성인뿐 아니라 약물을 대사할 수 없는 조산 신생아에서 역류성 식도염을 치료하기 위한 정맥 주사 처방서로 이용할 수 있는 장점이 있다. 이런 신생아에서 CYP450 이외의 체계를 통해 빠르게 대사하는 약물, 예를 들어 에스테라제는 큰 이점이 있다. 다른 한편으로, 화합물 I의 (3'S)-이성체는 동일한 병이 만성적으로 나타나는 상태, 예를 들어 마취제를 맞은 상태에서 당뇨병 환자나 암 환자에서 나타나는 위마비 또는 24시간 보호가 필요한 환자에서 만성적인 역류성 식도염에 가장 많이 이용된다.
이런 단리된 이성체는 대사적 운명 차이 이외에, 5-HT4 수용체에 대한 결합 친화력도 다르므로, 활동도 다르고 치료 용도도 다르다. 그러므로, 이성체의 5-HT4 수용체에 대한 친화력 감소 순서는 다음과 같다(괄호 안에 있는 것은 결합 상수 Ki 값이다). 화합물 IV (1.4nM), 화합물 VI (3.4nM), 화합물 III (28nM)과 화합물 V (72nM). 표준 교재에 기술되어 있으며 분자생물학 기술에 숙련된 사람이 쉽게 재현할 수 있는 방사성 동위 원소 변위 방법을 이용해 이런 결합을 실험하였다.
이런 사항을 고려한 결론은 다음과 같다. 3과 4 위치가 상호 관련된 시스인 경우, 화합물 I은 이성질체 2쌍으로 구성된, 이성체 4개의 혼합물이다. 이성질체의 첫 번째 쌍은 (+)(R)-화합물 I과 (-)(S)-화합물 I (각각 화합물 IV와 V), 이성질체의 두 번째 쌍은 (-)(R)-화합물 I과 (+)(S)-화합물 I (각각 화합물 III과 VI)이다. 각 이성질체 쌍 내의 단리된 각 이성질체는 에스테라제에 의한 가수 분해 비율과 5-HT4 수용체의 친화력의 특성이 모두 다르다. 이렇게 다른 특성 때문에 각 이성질체는 호환할 수 없는, 즉 각 이성체에 특효가 있으며 라세미 혼합물에 적용할 수 없는 별개의 유리한 치료적 용도를 가진다. 이런 수용체 친화력의 차이와 대사율의 차이는 예측할 수 없으며 라세미 혼합물 시험 시 이런 특성을 분석할 수도 없다.
정의
여기에서 사용되는 "알킬"이라는 용어에는 탄소 원자 수가 지정되어 있는 알킬 기가 포함된다. 알킬 기는 일직선이 될 수도 있고 가지가 있을 수도 있다. "알킬"의 예로는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-, 2급- 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸부틸 등이 있다. 탄소 원자의 수가 지정되어 있지 않은 경우, 당해 "알킬" 부분에는 1-6개의 탄소가 포함된다.
"알콕시"라는 용어는 산소 브릿지를 통해 원래 분자 부분에 붙어 있는 탄소 원자의 수가 으로 표시되는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시가 포함된다.
"아릴"은 선택적으로 융합되거나 그렇지 않으면 방향족 탄화수소 환이나 비방향족 탄소수소 환에 붙은 싱글 환(예를 들어 페닐)이 있는 방향족 카보사이클릭기를 말한다. "아릴"에는 적어도 1개의 방향족 환(예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 니프틸)이 포함된 다수의 응축된 환이 포함되며, 이때 각 환은 예를 들어 비페닐 또는 비나프틸과 같이 융합되지 않은 다수의 환뿐 아니라, 선택적으로 아래에 확인된 기와 단일, 이중 또는 삼중 치환된다. 본 발명의 우선적인 아릴기는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인단일, 인덴일, 디하이드로나프틸, 플루오레닐, 테트랄리닐 또는 6,7,8,9-테트라하이드로 -5H-벤조[a]사이클로헵테닐이다. 더 바람직한 것은 페닐, 비페닐 및 나프틸이다. 가장 바람직한 것은 페닐이다. 여기에서 아릴기는 치환하지 않거나 지정된 바와 같이 1개 이상의 치환 가능 위치에서 다양한 기와 치환한다. 예를 들어 이러한 아릴기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1--C6)알킬과 선택적으로 치환할 수 있다.
"할로알콕시"라는 용어는 적어도 1개의 할로겐 원자와 치환되며 선택적으로 적어도 1개의 할로겐 원자와 추가로 치환되는 알콕시기를 말하며, 이때 각 할로겐은 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이다. 바람직한 할로겐은 F 또는 Cl이고, 바람직한 할로알콕시기에는 1-6개의 탄소가 포함되는데, 더 바람직한 것은 탄소 1-4개이고, 훨씬 더 바람직한 것은 탄소 1-2개이다. "할로알콕시"에는 OCF3 또는 OCF2CF3와 같은 퍼할로알콕시기가 포함된다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 질소와 산소 및 황에서 적어도 1개의 헤테로 원자를 선택하여 넣은 방향족 환 체계를 말한다. 헤테로아릴환은 융합되거나 그렇지 않으면 1개 이상의 헤테로아릴 환, 방향족 또는 비방향족 탄화수소 환이나 헤테로사이클로알킬 환에 붙을 수 있다. 예를 들어 헤테로아릴이기에는 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조 [1,4]옥사지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 이소크로만일, 크로만일, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸라닐, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라하이드로푸라닐, 벤조테트라하이드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥실릴, 트리아지닐, 프테르디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜,이미다조티아졸릴, 디하이드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤즈옥사지닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥사이드, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리노닐, 디하이드로이소퀴놀리노닐, 디하이드로쿠마리닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤조옥사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이속사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드가 포함된다. 바람직한 헤테로아릴기에는 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 및 이미다졸릴이 포함된다. 더 바람직한 헤테로아릴기에는 피리딜, 피롤릴 및 인돌릴이 포함된다. 여기에서 헤테로아릴기는 치환하지 못하거나 지정된 바와 같이 1개 이상의 치환 가능 위치에서 다양한 기와 치환한다. 예를 들어 그러한 헤테로아릴기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬과 선택적으로 치환할 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 바람직하게는 질소와 산소 및 황에서 적어도 1개의 헤테로 원자를 선택하여 넣은 환이나 환 체계를말하며, 이때 헤테로 원자는 비방향족 환에 속한다. 헤테로사이클로알킬 환은 선택적으로 융합되거나 그렇지 않으면 다른 헤테로사이클로알킬 환 및/또는 비방향족 탄화수소 환 및/또는 페닐 환에 결합된다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 기에는 3-7개가 포함된다. 더 바람직한 헤테로사이클로알킬 기에는 5 또는 6개가 포함된다. 헤테로사이클로알킬 기의 예로는 아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디린, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐 S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐 S,S-디옥사이드 및 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드가 포함된다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 기에는 아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 피페리디닐, 피테라지닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐, 모프폴리닐 및 이미다졸리닐이 포함된다. 더 바람직한 것은 아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐 및 모르폴리닐이다. 여기에서 헤테로사이클기는 치환하지 못하거나 지정된 바와 같이 1개 이상의 치환 가능 위치에서 다양한 기와 치환한다. 예를 들어 그러한 헤테로사이클기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 =O과 선택적으로 치환할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염" 또는 "이것의 약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 무기 산 및 염기와 유기 산 및 염기를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 비독성 산 또는 염기로 만든 염을 말한다. 25 본 발명의 화합물은 기본이므로, 약제학적으로 허용되는 비독성 산에서 염을 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염에는 아세트산, 벤젠설폰산(베실레이트), 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 바람직한 산 부가 염은 클로라이드 염과 설페이트 염이다. 가장 바람직하게는, 시스아프라이드의 구조 및/또는 기능적 유사물은 자유 염기나 단일 또는 이중 하이드로클로라이드 염으로 투여한다.
여기에서 사용되는 "치료" 및 "치료하는"이라는 용어에는 여기에 언급된 병이나 이상을 줄이거나 없애기 위한 치료 요법뿐 아니라 화합물이나 화합물로 구성된 약학적 구조의 예방 투여가 포함된다. 예방 투여의 목적은 이상을 예방하는데 있으며 여기에 언급된 1가지 이상의 이상을 겪을 위험이 있는 환자를 치료하는데 사용할 수 있다. 따라서, 본 원에서 사용하는 "치료"라는 용어와 이것의 파생어에서는 발명의 활성 성분을 예방적으로 투여하거나 그러한 활성 성분을 투여해야 할 병의 상태가 시작된 후, 정해진 병의 상태가 부분적으로 또는 완전히 억제될 것으로 예상된다. "예방"은 여기에 기술된 모든 이상뿐 아니라 다른 이상으로부터 보호하기 위해 포유 동물에 활성 성분을 투여하는 것을 말한다.
"치료학적으로 효과적인 양"이라는 용어는 다음과 같이 파생된 치료적 효과를 성취하기 위해 필요한 양을 말한다. 1) 역류성 질환을 완화하기에 충분한 양, 2) 메스꺼움과 구토를 완화하기에 충분한 양 또는 3) 위장 운동성 기능 장애로 인해 유발된 이상을 완화하기에 충분한 양. 구조 및/또는 기능적 시스아프라이드 유사물의 치료적으로 효과적인 양은 위에 기술된 투약 양과 투약 빈도 일정에 포함된다.
예를 들어 "포유 동물"은 생쥐, 쥐, 돼지, 말, 토끼, 염소, 소, 고양이, 개 또는 사람이 될 수 있다. 우선적인 포유 동물은 사람이다.
"개체"라는 용어는 현 발명의 화합물을 투여할 단일 포유 동물로 정의한다. 예를 들어 포유 동물은 생쥐, 쥐, 돼지, 말, 토끼, 염소, 소, 고양이, 개 또는 사람이 될 수 있다. 바람직한 양태에서, 개체는 사람이다.
"에스테르화된 시스아프라이드"라는 용어는 구조적 및/또는 기능적 시스아프라이드 유사물인 본 발명의 치료 화합물을 말하는데, 여기에는 가수분해성 기, 일반적으로 에스테르가 포함되어, 치료적 이익을 제공하기 위한 이런 화합물의 능력을 손상하지 않으면서, 하이드롤라제, 특히 장액 및/또는 세포질 에스테라제에 의해 화합물이 더 쉽게 분해되고, 시스아프라이드 화합물과 시토크롬 P-450 약물 해독 체계의 상호작용이 감소된다. 에스테르화된 시스아프라이드 화합물의 에스테라제-전달 대사작용은 시스아프라이드 대사작용에서 P-450 해독 체계의 역할을 줄이거나 시스아프라이드에 의한 부작용을 줄이거나 제거한다.
본 원에서 사용되는 "구조적 유사물"이라는 용어는 기술된 화합물이 모 화합물과 구조적 특징을 공유한다는 뜻이다. 예를 들어, 시스아프라이드의 구조적 유사물은 치환된 아릴 환이 아미노 링커를 통해 피페리딘 환에 연결되는 등, 모 시스아프라이드 화합물과 1개 이상의 구조적 특징을 공유하되, 1개 이상의 화학적 부분을 넣거나 빼는 등 다른 방법에 있어 구조적인 차이가 있을 수 있다.
여기에 사용되는 "기능적 유사성"이라는 용어는 기술된 화합물이 원래 화합물과 기능적 특징을 공유한다는 뜻이다. 예를 들어 시스아프라이드의 기능적 유사물은 있다 하더라도 시스아프라이드와 구조적 특징을 거의 공유하지 않으면서, 유사한 기능, 예를 들어, 5-HT4 길항작용에 영향을 미칠 수 있다.
"부작용"이라는 용어는 설사, 복통 및 복부 결림, 피로, 두통, 수축 기압 증가, 사망, 심실 빈맥, 심실 세동, 토르사드 드 포인트, QT 연장, 심박동수 증가, 신경 및 CNS 장애와 같은 위장 장애와 디곡신, 디아제팜, 에탄올, 아세노쿠마롤, 시메티딘, 라니티딘, 파라세타몰 및 프로프라놀롤을 포함하되, 여기에 국한되지 않는 동시에 주어진 다른 약물과 시스아프라이드의 상호작용을 포함하되, 여기에 국한되지 않는다.
본 원에서 사용되는 "역류성 식도염"이라는 용어는 위의 내용물을 식도로 역류시키는 이상의 발병 및 증상을 뜻한다.
본 원에 사용되는 "항구토 효과 유도" 및 "항구토 치료"라는 용어는 심한 구토를 유발하는 암 화학요법이나 방사선 치료와 관련되거나 동시에 유발되는 메스꺼움 및 구조 증상을 완화하거나 예방한다는 뜻이다.
본 원에 사용되는 "위장 운동성 기능 장애"라는 용어는 역류성 식도염과 소화 불량, 위마비, 변비, 수술후 장폐색 및 가성장폐색증을 포함하되, 여기에 국한되지 않는 이런 장애와 관련된 증상 및 이상을 치료한다는 뜻이다.
본 원에 사용되는 "운동촉진성"이라는 용어는 연동 운동이 개선되어, 위장 점막을 통한 이동이 개선된다는 뜻이다.
본 원에 사용되는 "소화 불량"이라는 용어는 소화 능력이나 기능이 손상된 상태로 주요한 위장 기능 장애의 증상이나, 충수염이나 담낭 장애 또는 영양부족으로 인한 합병증으로 일어날 수 있는 이상을 뜻한다.
본 원에 사용되는 "위부전마비"라는 용어는 위의 운동 근육 이상이나, 당뇨병, 전신성 경피증, 신경성식용부진증 또는 근긴장성이영양증과 같은 질환의 합병증으로 위가 마비되는 증상을 뜻한다.
본 원에 사용되는 "변비"라는 용어는 장연축이나 장근육 긴장의 부족과 같은 상태로 인해 배설물의 배출이 어렵거나 드물어지는 상태를 뜻한다.
본 원에 사용되는 "수술후 장폐색"이라는 용어는 수술 후 근육 긴장의 혼란으로 인해 발생하는 장폐색을 뜻한다.
본 원에 사용되는 "가성장폐색증"이라는 용어는 변비와 산통 및 구토를 일으키면서 신체적인 폐색의 증거는 없는 상태를 뜻한다.
화합물 제조
다양한 시스아프라이드 유사물을 화학적으로 합성할 때에는 1983년 4월 13일에 발표된 유럽 특허 출원 번호 0,076,530 A2, 미국특허 번호 4,962,115와 5,057,525 및 Van Daele 등, 약물 개발 규정에 기술된 방법에 따른다. 8: 225-232 (1986), 여기에서 참고로 완전 삽입되었으며, 발표된 화합물을 합성하기에 편리한 시점에 에스테르기를 결합하여 수정한 명세이다. 본 발명의 어떤 에스테르화된 시스아프라이드에 대한 대표적이고 비제한적인 합성은 WO 01/093849에서 제시한다.
본 발명에 관한 더 이상의 설명에서는 다음의 예를 이용하는데, 범위나 의도에 있어 예에서 기술된 특정 절차에 국한되어 해석하지 않는다. 이 분야의 숙련가라면출발물질이 다양하여 다음 예에서 증명되듯이, 발명에 포함된 화합물을 생산하려면 추가 단계를 이용해야 한다는 사실을 인정할 것이다. 당해 기술분야의 숙련가라면 위의 성분 치환을 하려면 여러 가지 용매 또는 시약을 이용해야 한다는 사실도 인정할 것이다. 일부 경우에는, 위의 성분 치환을 하려면 반응적 기능성을 보호해야 할 것이다. 일반적으로, 유기 합성 기술에 숙련된 사람에게는 보호 그룹의 필요성뿐 아니라, 그러한 그룹을 붙이고 떼는데 필요한 조건도 보일 것이다. 보호 그룹을 이용하는 경우, 보호 해제 단계가 필요할 것이다. T. Greene이 집필한 유기 합성 시의 보호 그룹(Protecting Groups in Organic Synthesis)에서 기술된 것과 같은 보호 및 보호 해제 방법과 적합한 보호 그룹은 잘 알려져 있으며 이 분야에서 인정을 받고 있다.
특별히 지정된 것이 없다면, 모든 시약과 용매는 표준 상용 등급이므로 추가 정제 없이 사용한다. 당해 분야의 숙련가에게는 예를 들어 공기, 질소, 수소, 아르곤 등의 조건에서 반응을 실험하기에 적합한 환경이 보일 것이다.
예 1
6-[4R-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3S-메톡시피페리딘-1-일-]-헥사노산 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-3'R-일 에스테르, 디하이드로클로라이드 염 (ATI-7505 Dihydrochloride Salt)의 제조
Figure 112006054195048-pct00023
1단계: 라세미체성 노르시스아프라이드 분해
(-)-디벤조일-L-타르타르산((-)-DBT, 중량으로 약 1 부분)은 에탄올로 용해하여 여과한 다음 남아 있는 미립자를 제거한다. 라세미체성 시스아프라이드(중량으로 약 0.8 부분)는 별도로 에탄올과 물의 혼합물로 용해한 다음 여과한다. 여과 액은 약 75℃로 가열한 다음 (-)-DBT 용액을 추가한다. 혼합물을 약 30분간 이 온도에서 저은 후, 여러 시간에 걸쳐 천천히 약 5℃로 식힌 다음 진공 여과를 통해 생성 물질인 염을 모아 EtOH/H2O 혼합물로 워싱한다. 약 79℃로 가열한 다음 앞에서와 같이 약 5℃로 천천히 식혀 EtOH/H2O에서 웨트케이크(wetcake)를 재결정화하였다. 진공 필터에서 생성 물질을 모은 다음 EtOH/H2O로 워싱하여 웨트케이크를 만든다.
웨트케이크를 물에 띄우고 7% (W/W) aq. NaOH를 이용해 pH를 약 12로 조정하였다. 그 결과로 나온 현탁물은 실온에서 약 3시간 동안 저은 다음 진공 상태에서 여과하고 물로 고형 물질을 워싱한 다음 진공 건조하였다. 그런 다음 생성 물질을 (-)-DBT로 재처리하여 위에서 기술한 것과 동일한 일반 절차에 따라 염을 만들었다. 그런 다음 위에 기술된 바와 같이 aq. NaOH로 분리된 염을 중화하였다. 필터에서 생성 물질을 분리한 다음 앞에서와 같이 건조하여 (+)-노르시스아프라이드 염기(중량으로 약 0.25 부분)를 만들었다. 키랄 HPLC 분석을 통한 e.e.는 약 100% (+)-노르시스아프라이드였다. 광학 회전은 약 +5°(메탄올, 25℃ 및 589nm)로, 노르시스아프라이드의 양의(positive) 이성체가 확인되었다.
2단계: 에틸 6-브로모헥사노에이트와의 커플링
(+)-노르시스아프라이드(약 1 중량부), 탄산칼륨(약 0.48 중량부) 및 요오드화칼륨(중량으로 약 0.063 부분)을 무수 USP 에탄올에 현탁시킨다. 실온에서 현탁물에 에틸-6-브로모헥사노에이트(약 0.76 중량부)를 천천히 추가한다. 반응이 완료 될 때까지 혼합물을 역류로 가열한다. 그 후에 실온에서 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 여과시켜 무기 고형물 등을 제거하고, 압력을 줄여 여과액을 응축시켜 부피를 1/2 정도로 줄인다. 빠르게 저으면서 냉각수(약 13 중량부)에 원료를 천천히 추가하여 생성 물질을 침전시킨다. 진공 상태에서 침전물을 여과한 다음 물로 세척하고 무수 에탄올에서 용해한 후 앞에서와 같이 냉수에 천천히 추가하여 2회 더 재침전시킨다. 그 결과로 나온 웨트케이크를 n-헵탄으로 세척한 다음 에틸 아세테이트와 n-헵탄(1:9; v/v)에서 다시 현탁시킨 후 약 1시간 동안 저은 다음 여과하고 진공에서 건조하여 결합된 생성 물질 0.73 중량부인 백색 고형물을 만든다.
3단계: (R)-3-퀴누클리디놀 및 디하이드로클로라이드 염 형성물과의 커플링
에스테르(약 1 중량부)와 (R)-3-퀴노클리디놀(약 1.12 중량부)을 롤루엔에 현탁시킨 다음 저어 둔 현탁물에 티타늄(IV) 에톡사이드(약 0.5 중량부)를 천천히 추가한다. 혼합물을 질소 증기로 약 91℃로 가열한 다음, 증류기를 통해 플라스크에 부분 진공을 적용하여 에탄올을 공비 제거한다. 플라스크의 용매 부피를 최소로 유지하는데 필요한 만큼 톨루엔을 추가한다. 약 33시간 후 반응이 완료된 것으로 본다.
혼합물을 실온 정도로 냉각한 다음 물을 이용해 5회 증류해 낸다. 압력을 줄여 유기층을 응축한 다음 그 결과로 생긴 잔류물을 EtOH/iPrOH(약 1:1 v/v)에서 재용해시킨 후 0.45 마이크론 막 여과기를 통해 여과하여 미립자를 모두 제거한다. 저어 놓은 여과액에 응축된 염산을 천천히 추가하여 디하이드로클로라이드 염과 같이 원하는 생성 물질을 침전시킨다. 그 결과로 나온 현탁물은 실온에서 몇 시간 동 안 저은 다음 진공 여과를 통해 모은 후 EtOH/iPrOH(1:1; v/v)로 헹궈내어 조악한 생성 물질 염 0.53 중량부를 제공한다.
조악한 디하이드로클로라이드 염을 에탄올에 다시 현탁시킨 다음 역류로 가열하고 약 1시간 동안 실온으로 냉각한다. 진공 여과를 통해 생성 물질을 모은 다음 에탄올로 헹구고 공기 건조시킨다. 고형물을 에탄올에 다시 현탁시킨 다음 깨끗한 용액이 나올 때까지 약 55℃로 가열한 후 고온의 이소프로판올과 생성 물질을 추가하면 실온으로 천천히 냉각시켜 침전시킬 수 있다. 그 결과로 나온 현탁물을 몇 시간 동안 저은 다음 진공 여과하고 이소프로판올 등으로 헹군다. 생성 물질을 처음에는 실온에서, 그런 다음에는 약 55℃에서 중량이 일정해질 때까지 진공 건조시킨다.
예 2
(R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-2-클로로-6-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘- l -일)헥사노에이트의 제조
1단계: 에틸 4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-l-카복실레이트(1)의 합성:
Figure 112006054195048-pct00024
DMF에서 라세미체성 에틸 4-아미노-3-메톡시피페리딘-l-카복실레이트(몰로 1　부분)의 용액에 벤질 브로마이드(몰로 약 2.2 부분), 탄산칼륨(몰로 약 2.4 부분) 및 요오드화칼륨(몰로 약 0.2 부분)을 각각 추가한다. 반응물을 약 80℃로 가 열한다. 약 6시간 후, 반응물을 물(부피로 약 12 부분)로 천천히 희석한 다음 에틸 아세테이트 등으로 증류해 낸다. 식염수로 유기 층을 세척한 다음 무수물상에서 건조시킨다. Na2SO4. 그 후에 용제를 여과한 다음 응축하여 황오렌지색 오일 1(몰로 1 부분)을 만든다.
2단계. N, N-데벤질-3-메톡시피페리딘-4 아민(2)의 합성:
Figure 112006054195048-pct00025
1 용액에 이소프로판올의 NaOH(몰로 약 10 부분)를 추가한 다음 혼합물을 저은 다음 역류로 가열한다. 약 3-5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 로터리식 증발을 통해 알코올 용제를 제거한다. 혼합물을 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 증류해 낸다. 유기 층을 식염수로 세척한 다음 무수물상에서 건조시킨다. Na2SO4. 그 후에 용제를 여과한 다음 응축하여 원료 오일을 만든 다음 SiO2 (CH2C12: MeOH: NH4OH; (약) 15:1:0.01)에서 정제하여 2을 만든다.
3단계. (3S,4R)-N,N-디벤질-3-메톡시피페리딘-4-아민(3)의 합성:
Figure 112006054195048-pct00026
(-)-디벤조일-L-타르타르산(중량으로 약 1.2 부분)은 에탄올에서 용해한 다 음 2의 용액(중량으로 약 1 부분)에 천천히 추가한다. 용액을 천천히 가열한 다음 실온으로 냉각시키면 염 생성 물질을 결정화할 수 있다. 염을 여과한 다음 EtOH/H2O로 세척한 후 물에 띄우고 수성 NaOH(7%, wt/wt)를 추가하여 pH가 약 12가 될 때까지 염기화한다. 현탁물을 실온에서 세게 저은 다음 고형물을 여과시키고, 물로 세척한 후 진공 건조시켜 시스-이성체 3을 만든다.
4단계. 에틸 6-((3S,4R)-4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트(4)의 합성:
Figure 112006054195048-pct00027
DMF에서 3의 용액(몰로 1 부분)에 에틸 브로모헥사노에이트(몰로 약 1.2 부분), 탄산칼륨(몰로 약 1.4 부분) 및 요오드화칼륨(몰로 약 0.2 부분)을 각각 추가한다. 반응물을 약 80℃로 가열한다. 약 8 시간 후, 반응물을 물(부피로 약 12 부분)로 천천히 희석한 다음 에틸 아세테이트 등으로 증류해 낸다. 식염수로 유기 층을 세척한 다음 무수물상에서 건조시킨다. Na2SO4. 그 후에 용제를 여과한 다음 응축하여 원료를 만든다. SiO2에서 정제하면 아킬화된 물질 4가 제공된다.
5단계. (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S, 4R)-4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리 딘-의 합성 1-일)헥사노에이트(5):
Figure 112006054195048-pct00028
4(몰로 1 부분)와 톨루엔의 (R)-(-)-3-퀴뉴클리디놀(몰로 1 부분) 혼합물에 티타늄 테트라메톡사이드를 추가한다. 딘-스타크 기구에 반응 혼합물을 넣은 다음 약 90℃로 가열 한 후 부분 진공을 적용한다(필수 용제 수준을 유지하는데 필요한 만큼 톨루엔을 추가한다). 그런 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 반응물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음 그 결과로 나온 혼합물에 물을 추가한다. 유기 층을 분리하고, 식염수로 세척한 다음 무수물상에서 건조시킨다. Na2SO4, 여과 및 응축시킴. SiO2에서 정제하면 이성질체가 농축된 5가 나온다.
6단계. (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S, 4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트 (6)의 합성:
Figure 112006054195048-pct00029
탄소상 팔라듐(몰로 약 0.2 부분)이 들어 있는 반응 플라스크에 EtOH의 5용액(몰로 1 부분)을 추가한다. 그런 다음 혼합물에서 공기를 빼낸 후 대기의 H2를 이용해 가수소 분해시킨다. 반응이 완료되면, 셀라이트 패드 하에 팔라듐을 여과한 다 음 EtOH로 세척한다. 여과액은 로터리식 증발을 통해 응축하여 6을 만든다.
7단계. (R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-2-클로로-6-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘- l-일)헥사노에이트 (7)의 합성:
Figure 112006054195048-pct00030
예를 들어 액 0℃의 THF에서 에틸 클로로포르메이트(몰로 1 부분) 용액에 부분적으로 벤조산(몰로 1 부)을 추가한다. 혼합물을 약 1시간 동안 실온으로 가열한 다음 약 0℃로 냉각하고 6의 용액(몰로 1 부)을 한 방울씩 추가한다. 그런 다음 반응물을 실온으로 가열한다. 반응이 완료되면, NaHCO3의 포화 용액을 추가하고 EA를 증류해 내어 반응물을 식힌다. 유기 층을 식염수로 세척한 다음 무수물상에서 건조시킨다. Na2SO4, 여과 및 응축을 거쳐 원하는 생성 물질 7을 제조한다.
실시 예 3
ATI-7505의 교호 합성:
Figure 112006054195048-pct00031
산성 조건에서, 1-벤질피페리딘-4-1(1)과 브롬화수소산은 아세트산에 반응하여 N-벤질-3-브로모피페리딘-4-1(2)을 생성한다. 2에 나트륨메톡시드와 메탄올 용 액을 처리하면 1-벤질-4,4-디메톡시피페리딘-3-올(3)이 생성된다. [베타-아미노기가 파보르스키(Favorskii)-형의 반응이 일어날 가능성이 없어진다.] 하이드록실기를 메틸화할 때에는 하이브라드 염기를 이용한 다음 DMF가 용제일 때 요오도메탄을 처리하여 화합물 4를 만든다.
Figure 112006054195048-pct00032
그 후에 열이 있는 상태에서 1% 황산을 이용해 아세탈 가수분해를 실시하면 피페리딘 5가 생성되는데, 그런 다음 메탄올의 소디움 시아노보로하이드라이드와 암모늄 아세테이트 등을 이용해 환원적 아미노화를 거쳐 1-벤질-3-메톡시피페리딘-4-아민(6)을 생산할 수 있다. 이 단계에서, 6에 키랄 분해 기술을 수행할 수 있는 데, 여기에는 예를 들어 비대칭적인 순수 화합물 7을 생성하는데 적합한 용제가 있는 경우(-)-DBT 또는 다른 타르타르산의 변형을 이용할 수 있다. 7에서 주요 아민의 보크 그룹(Boc group)을 보호할 때에는 THF 용제가 있는 상태에서 보크 무수물을 이용해 8을 얻을 수 있다. 대기의 수소 가스가 있는 상태에서 메탄올의 Pd/C를 이용해 수소화분해를 통해 탈벤질화 반응을 일으키는 것은 알킬화 단계를 위한 단계가 된다. 약염기와 DMF가 있는 상태에서 6-브로모헥산니트릴을 처리하면 화합물 10이 생성된다. 희산이 있는 상태에서 (R)-퀴뉴클리를 이용해 니트릴을 에스테르로 변환하면 11이 생성된다. 그 후에 TFA를 이용해 보크 그룹을 제거하면 자유 아민이 생성되고, 에틸 클로로포르메이트와 같은 결합 시약이 있는 상태에서 필수 벤조산을 이용해 결합 반응을 거치면 이성질체적 순수 물질인 ATI-7505를 만들 수 있다.
Figure 112006054195048-pct00033
선택적으로 약염기가 있는 상태에서 에틸 6-브로모헥사노에이트를 이용해 화합물 9를 알킬화할 수 있다. 그 후에 보크 기를 제거하면 화합물 13이 생성되고, 톨루엔 용제의 (R)-퀴뉴클리디놀과 티타늄 테트라에톡사이드를 이용해 13에서 티타늄을 개재로 에스테르교환을 실시하면 ATI-7505가 생성된다. 칼스버그 에스테라제 는 S-배열의 에스테르를 가수분해하므로, R 배열의 에스테르가 남는다. 그러므로 14의 부분입체이성체성 혼합물을 칼스버그 에스테라제로 처리하면 ATI-7505도 수득할 수 있다.
실시 예 4
미국특허 번호 제6,147,093호 또는 J. Jacques, A. Collet 및 S.H. Wilen이 집필한 "이성질체, 라세미산염 및 분해"(Wiley-Interscience, New York, NY) 또는 S.H. Wilen 등, 테트라헤드론(Tetrahedron) (1977) 33:2725에 기술된 방법에 따라, 산을 광학적으로 분해하는 등의 재래식 방법을 이용해 라세미 혼합물에서 이성질체를 분해하면 (+) 및 (-)-노르시스아프라이드를 만들 수 있다.
예비 칼럼 크로마토그래피를 이용한 다음 용제를 증발시켜 소량의 4 이성체를 얻는데, 이 방법은 분석 및 분류 목적으로 소량을 조제하는데 유용하며, 대사산물을 분리하고 분류하기 위해 분석 실험실에서 흔히 사용하는 표준 분리 방법이다.
화합물 IV, 화합물 VI 및 (+)-화합물 II의 가능한 분석 방법은 시작 물질로 (+)-노르시스아프라이드를 이용해 아래에서 설명한다. 화합물 III, 화합물 V 및 (-)-화합물 II의 방법은 출발 물질로 (-)-노르시스아프라이드를 이용하는 것을 제외하면 동일하다.
실시 예 5
(+)-화합물 II, 에틸 에스테르의 제조
(+)-노르시스아프라이드와 에틸 6-브로모헥사노에이트의 몰 비 혼합물(각각 1등량), KI의 촉매량 및 DMF의 K2CO3(2등량)을 몇 시간 또는 TLC 분석에서 반응이 끝난 것으로 나타날 때까지 약 60℃에서 가열한다. 실온에서 냉각한 후, 물을 추가하고 EtOAc로 혼합물을 증류해 낸다. 물과 10% LiCl(aq) 용액 및 식염수를 이용해 결합된 유기 추출물을 성공적으로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 이것을 응축하면 (+)-화합물 II, 에틸 에스테르가 생성된다.
(+)-화합물 II 제조
원 (+)-화합물 II, 위에서 나온 에틸 에스테르(1 eq.), MeOH의 KOH (2M, 5 eq.) 및 THF(분해하기에 충분한 양)의 혼합물을 약 1-2시간 동안 실온에서 저어 준다. 진공 상태에서 MeOH와 THF를 제거하고, 잔류물은 물로 희석한다. EtOAc와 같이 유기 용제로 세척한다. HC1을 이용해 수층을 pH ~5로 산성화한다. 침전물을 여과한 다음 건조시켜 (+)-화합물 II를 만든다.
화합물 IV 및 화합물 VI의 제조
DMF에서 (+)-화합물 II(1 eq.), (R)-(-)-3-퀴뉴클리디놀 HCl 염(1 eq.), EDAC (1 eq.) 및 DMAP (1 eq.)의 혼합물을 약 50℃로 밤샘 가열한다. 냉각하고 물로 희석한 혼합물을 크로마토그래피 또는 결정화를 통해 정제하면 화합물 IV가 생성된다. 유사하게, (S)-(+)-퀴뉴클리디놀을 이용하여, 화합물 VI을 수득한다.
다음 화합물은 반드시 아래에 기술된 방법과 절차에 따라 조제한다. 화합물의 명칭은 캠브리지소프트 사에서 나온 ChemDraw Ultra 버전 8.03 또는 ACD Namepro 소프트웨어 버전 6.0을 이용해 만든다.
(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 6-{(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤질)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일} 헥사노에이트,
(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 6-{(3R, 4S)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤질)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일} 헥사노에이트,
(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 6-{(3R, 4S)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤질)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}헥사노에이트,
8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3 일 6- {(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-l-일} 헥사노에이트,
4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메콕시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-l-일}아세틸)아미노]벤조산,
메틸 4-[({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트,
메틸 4-[({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트,
메틸 4-[({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일} 아세틸)아미노]벤조에이트,
에틸 4-[({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트,
이소프로필 4-[({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]- 3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트,
2-메톡시에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-
메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트,
2-피롤리딘-1-일에틸 4-[({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트,
1-메틸피페리딘-4-일 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-
메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노] 벤조에이트,
2-피리딘-2-일에틸 4-[({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-[({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-
메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트,
1-메틸피페리딘-3-일 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-
메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트,
2-모르폴린-4-일에틸 4-[({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트,
1,4-디메틸피페리딘-4-일4-[({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트,
4-[({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조산,
2-옥소-2-(피페리딘-4-일아미노)에틸 4-[({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로- 2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸) 아미노] 벤조에이트,
1-({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)피페리딘-4-카복실산,
메틸 1-({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)피페리딘-4-카복실레이트,
메틸 1-({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)피페리딘-4-카복실레이트,
메틸 1-({ (3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)피페리딘-4-카복실레이트,
에틸 1-({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)피페리딘-4-카복실레이트,
2-메톡시에틸 1 -({(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-l -일}아세틸)피페리딘-4-카복실레이트,
4-{[(2-{(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]메틸}벤조산,
메틸 4-{[(2-{(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]메틸} 벤조에이트,
메틸 4- {[(2{(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일} 에틸)아미노]메틸} 벤조에이트,
이소프로필 4-{[(2-{(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미 노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)아미노]메틸}벤조에이트,
에틸 4-{[(2-{(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)아미노]메틸} 벤조에이트 디하이드로클로라이드,
(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 4-{[(2-{(3S, 4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)아미노]카보닐} 벤조에이트,
(R)-퀴뉴클리딘-3-일 6-[(3S, 4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일]베조에이트 또는
6-[(3S, 4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일] 헥사노산
제형화, 투여 및 용법
발표된 화합물의 투여량과 방법은 이미 이 분야에서 사용되고 있는 것과 유사하며 숙련자들에게 알려져 있다(예를 들어 Physicians Desk Reference, 54판, Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000 참조).
여기에 기술된 질병 및/또는 이상의 급성 또는 만성 관리에 있어 시스아프라이드의 구조 및/또는 기능적 유사물의 예방 또는 치료 복용량은 치료할 이상의 심각성과 투여 방법에 따라 다양할 것이다. 복용량과, 아마도 복용 빈도 또한 연령과 체중 및 각 환자의 반응에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 여기에 기술된 이상에 있어, 시스아프라이드의 구조 및/또는 기능적 유사물의 총 일일 복용량 범위는 단일 또는 분할 복용량으로 약 1mg에서 약 200mg까지이다. 바람직하게는 일일 복용량 의 범위는 단일 또는 분할 복용량으로 약 5mg에서 약 100mg사이가 되어야 하는 반면에, 더 바람직하게는 일일 복용량이 단일 또는 분할 복용량으로 약 5mg에서 약 75mg 사이가 되어야 한다. 일일 투여 횟수는 1 - 4회가 좋다. 환자를 관리하는데 있어, 치료는 약 5mg에서 약 10mg까지의 적은 양에서 시작해, 환자의 전체적인 반응에 따라 50mg 이상까지 늘려야 한다. 더욱이 어린아이와 65세가 넘는 환자 및 신장이나 간장의 기능이 손상된 사람에게는 처음에 적은 양을 주고, 개별 반응 및 혈액 수준에 따라 적정하도록 권장한다. 이 분야의 숙련자라면 분명히 알듯이 일부 경우에는 이런 범위에서 벗어나는 복용량을 이용해야 할 수도 있다. 더욱이, 임상 또는 치료를 담당하는 의사는 각 환자의 반응에 따라 언제 어떻게 치료를 중단하고 조정하고 종료해야 하는지 알 것이라는 사실이 주목된다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 유용한 조성물을 조제하기 위한 알려진 방법에 따라 제형화할 수 있다. 제형은 잘 알려져 있으며 이 분야의 숙련가가 쉽게 이용할 수 있는 여러 가지 소스로 상세히 기술한다. 예를 들어, E.W. Martin이 집필한 레밍턴의 약제학(Remington's Pharmaceutical Science)에서는 본 발명과 관련하여 사용할 수 있는 제형을 설명한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 조성물의 효과적인 투여를 촉진하기 위해 대생물작용 화합물의 효과적인 양이 적합한 기제와 결합하도록 제형화한다.
본 발명의 조성물에는 경구 고형 조제(분말, 캡슐 및 정제 등) 시 현탁물, 용액 및 엘릭시르, 에어로졸 또는 녹말, 당, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 희석액, 과립화제, 윤활제, 결합제, 분해제 등의 기제와 같은 구조가 포함되며, 경구 액상 조제보다는 경구 고형 조제가 바람직하다. 바람직한 경구 고형 조제는 캡슐이고, 가장 바람직한 경구 고형 조제는 정제이다. 고형 투여 형태에서 바람직한 작용 성분(즉 시스아프라이드의 구조 및/또는 기능적 유사물)의 양은 약 5mg, 10mg 및 25mg이다.
또한, 허용되는 담체는 고형이나 액상이 될 수 있다. 고형 제제에는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산 과립이 있다. 고형 담체에는 다수의 물질이 포함되어 희석액, 향신료, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 방부제, 정제 분해제 또는 캡슐 재료로 작용할 수 있다.
기술된 약제학적 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분할 수 있다. 단위 용량 형태는 패킷 단위로 된 정제, 캡슐 및 종이나 비닐 용기 또는 유리병이나 앰플에 넣은 분말 등 포장된 형태가 될 수 있다. 또한, 단위 용량은 액상 조제가 될 수 있으며 고형 식품, 껌 또는 마름모꼴 정제에 넣을 수 있도록 제형화할 수도 있다.
위에서 제시한 일반 용량 형태 이외에, 본 발명의 화합물은 다음의 미국특허 번호에 기술된 바와 같이 일정 시간을 두고 서서히 효과를 나타내는 방법 및/또는 전달 장치를 이용해 투여할 수도 있다: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 및 4,008,719 이의 기술 내용은 전문이 본 원의 참조 문헌으로 인용된다.
구조 및/또는 기능적 시스아프라이드 유사물의 효과적인 복용량을 환자에게 제공하기 위해서는 적합한 투여 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 비경구(피하, 근육, 정맥), 경피 등의 투여 형태를 이용할 수 있다. 투여 형태에는 정제, 트로키, 분산제, 현탁제, 용액, 캡슐, 패치 등이 있다.
본 발명의 하나의 측면은, 위식도 역류의 치료가 요구되는 사람에게 치료학적 유효량의 시스아프라이드 화합물 및/또는 시스아프라이드의 작용성 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 시스아프라이드의 투여와 관련된 부수적인 부작용을 실질적으로 감소시키면서, 포유동물에서 위식도 역류병을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 측면은 사람에서 위식도 열류병을 치료하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 치료학적 유효량의 시스아프라이드 화합물 및/또는 시스아프라이드의 작용성 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하여, 위식도 역류병으로 고생하는 사람을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 항 구토 치료 요법이 요구되는 포유 동물에게 치료학적 유효량의 시스아프라이드 화합물 및/또는 시스아프라이드의 작용성 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 시스아프라이드의 투여와 관련된 부작용을 실질적으로 감소시키면서 포유 동물에서 항 구토 효과를 유발하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 포유동물은 사람이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 시스아프라이드의 화합물 및/또는 시스아프라이드의 작용성 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하여, 항 구토 치료 요법에서 포유 동물을 치료하기 위한 항 구토 조성물을 포함 한다.
본 발명의 추가의 측면은 위장 운동성 기능 장애에 대한 치료가 요구되는 포유 동물에서 치료학적 유효량의 시스아프라이드 화합물 및/또는 시스아프라이드의 작용성 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 포유 동물에서 위장 운동성 기능 장애에 의해 유발된 상태를 치료하는 방법을 포함한다. 위장 운동성 기능 장애에 의해 유발된 상태는 소화 불량, 위마비, 변비, 수술 후 장 폐색증 및 위장 거짓 막힘을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 포유동물은 사람이다.
시스아프라이드가 중추 신경계로 도입되어 5HT4 수용체에 결합하는 것에 대한 관측은, 시스아프라이드가 중추적으로 조절된 효과를 지닐 수 있음을 나타낸다. 시스아프라이드는 5HT4 수용체에서 강력한 리간드이고, 이들 수용체는 중추 신경계의 몇몇 부위에 위치한다. 세로토닌성 시스템의 조절은 다양한 행동 장애를 지닌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1) 알츠하이머병을 포함하나, 이에 한정되지 않는 인지 장애 2) 정신분열병, 조병, 강박-반응성 장애 및 정신 작용성 물질 사용 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는 행동 장애 3) 우울증 및 불안을 포함하나, 이에 한정되지 않는 기분 장애 및 4) 본태 고혈압 및 수면 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는 자율 기능의 제어 장애의 치료 시 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 시스아프라이드 화합물 및/또는 시스아프라이드의 작용성 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 인지 장애, 행동 장애, 기분 장애 또는 자율 기능의 제어 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 포유동물은 사람이다.
5-HT 4 수용체에 고 친화성으로 결합하는 ATI-7505
5-HT4 수용체는 창자에서 시스아프라이드의 위장 운동 촉진 활성에 포함되는 주요 수용체 아형으로 알려져 있다. ATI-7505는 낮은 나노몰 IC50으로 5-HT4 수용체에 대해 높은 결합 친화성을 지닌다. 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 5-HT4 수용체에 대한 ATI-7505의 친화성은 시스아프라이드보다 18배 크며 ATI-7505 주요 대사 산물인, ATI-7500보다 360배 이상 크다.
표 1.
Figure 112006054195048-pct00034
사람 5-HT 4 수용체에서 고도로 강력한 부분 효능제 ATI-7505
ARYx는 사람 5-HT4 수용체를 안정하게 발현하도록 가공된 세포 내에서 아데닐릴 사이클라제 자극을 기초로 한 시험관 내 검정에서 수행하였다. ATI-7505는 고 도로 강력한 5-HT4 수용체 효능제인 것으로 입증되었으나, 이의 주요 대사 산물인, ATI-7500는 비교적 약하였다(도 1 및 표 2). ATI-7505 (4nM)의 추정된 EC50은 시스아프라이드(49nM)의 것보다 대략 10배 낮았고, ATI-7500 (395nM)보다 대략 100배 더 낮았다. 추정된 값을 기초로 Emax하여, ATI-7505는 85%의 5-HT(세포토닌) 효능을 가지며(표 2), 이는 ATI-7505가 HT4 수용체의 부분 효능제임을 입증한다.
표 2.
Figure 112006054195048-pct00035
먹이를 공급한 개에서 위 공복을 가속화시키는 ATI-7505
위장 공복에 있어서 ATI-7505의 효과를 특성화하기 위해, 위 및 작은 창자에 위치시킨 압력 전달계 변환기 세트가 장치된 의식이 있는 개를 포함하는 식후 모델에서 수행하였다. 당해 실험의 목적은 고체 식이의 섭취 후 기저선으로 회귀하기 위해 이동성 위장관 수축에 요구되는 시간을 측정하기 위한 것이다. MMC 회귀 시간의 약물 유도된 단축은, 가속화된 위장 공복으로 인한 소화 기간의 조기 종결을 나타내었다. 중 소장에서 MMC의 완료 직후, 각종 투여량의 시험 약물(비히클, ATI-7505 또는 시스아프라이드)을 20분에 걸쳐 정맥 내(IV) 주입하였다. 약물 주입 말 기에, 개에게 먹이를 공급하였다. 위장 수축을 약물 주입 개시 전 최소 60분 동안 기록하여 공복 상태를 확립하고 십이지장에서 MMC의 시작을 확인하며, 십이지장에서 MMC의 회귀 후 30분 이상 동안 기록하였다. 당해 처리의 정량적인 비교는 고체 식이를 섭취한 후 위장 공복의 지표로서 MMC 회귀의 시간을 기초로 한다. 표 2에 요약한 바와 같이, ATI-7505는 MMC 회귀를 현저히 단축시키며, 이는 정상적으로 먹이를 공급한 개에서 위장 공복의 가속화를 나타낸다. 시스아프라이드는 유사한 작용 패턴을 나타내었다.
대장 활성에서 경미한 효과로 위장 및 소장 운동 활성을 증가시키는 ATI-7505
실험을 공복의 의식이 있는 개에서 수행하여 시스아프라이드와 비교한 ATI-7505의 위장, 소장 및 대장 운동 활성을 평가하였다. 특이적 목표는 개에서 대표적인 치료학적 투여량(0.5mg/kg의 정맥 내 투여량, 1mg/kg의 경구 투여량)에서 시스아프라이드에 의해 유발된 수축 활성의 유형 및 크기를 가장 근접하게 모사하는 ATI-7505(정맥 내 및 경구)의 투여량 정도를 측정하는 것이다.
정맥 내 및 경구로 주입하는 경우, ATI-7505 및 시스아프라이드는 개 위에서 위장 운동 촉진 효과를 유발한다. 작용의 개시는 각각 정맥 내 및 경구 투여한 후 1 내지 2분 및 25분 내지 30분 내에 통상적으로 발생하였다. 위장 및 소장 운동 활성에서 ATI-7505의 효과는 시스아프라이드를 모사하였다. 시스아프라이드와 유사하게, ATI-7505는 대장 운동 활성에 있어서 비교적 경미한 효과를 지니면서 전정 및 작은 창자 수축성의 투여량 의존적 자극을 유발하는 것으로 여겨진다. 상부 GI 관 에서 ATI-7505에 의해 유발된 위장 운동 촉진 효과는 거대 이주 농도(GMC)의 빈도에 있어서 작지만 현저한(p　< 0.05) 증가와 함께 발생하였다.
ATI-7505는 역행성 거대 이주 농도(RGC)의 발달과 관련되어 있지 않다. 시스아프라이드와 같이, ATI-7505는 방(antrum) 및 근위, 중위 및 원위 소장에서 이주 운동 복합(MMC) 특성에 있어서의 최소 효과를 갖고 있다. MMC 빈도 및 제III상 기간과 관련하여, 단지 하나의 현저한 차이만이 주목되었다. ATI-7505 경구 투여는 대조군과 비교하여 근위 소장에서 MMC 빈도를 증가시켰다. 개들은 ATI-7505의 정맥 내 및 경구 투여량에 대해 잘 견뎠고 설사, 식욕부진 또는 체중 감소와 같은 부작용을 나타내지 않았다.
전체적으로, 당해 결과는 mg/kg 기준으로 할 때 ATI-7505가 시스아프라이드와 같이 대략 2배의 강력함을 나타내었다. 또한, 시스아프라이드와 같이 ATI-7505의 작용은 직접적인 평활근 작용보다는 오히려 장 내 뉴우런으로부터 아세틸콜린 방출의 촉진을 포함하는 메카니즘과 일치하였다. 결론적으로, ATI-7505는 대장 활성에 있어 포유 동물에 영향을 미치지 않으면서 시스아프라이드와 유사한 방식으로 위장 및 소장 운동 활성을 증가시킨다.
CYP450 -독립적인 ATI -7505의 대사
혼주된 사람 미세 소체로부터의 데이터를 기초로, ATI-7505는 단일 대사 산물인, ATI-7500으로의 생전환을 겪으며, 당해 대사 산물은 추가의 대사 과정에 들어가지 않는 것으로 여겨진다. ATI-7505의 ATI-7500으로의 전환은 NADPH의 존재에 의존적이지 않다. 따라서, ATI-7505에 대한 주요 생전환 경로는 CYP450 효소와 독 립적으로 일어난다.
CYP450 효소를 억제하지 않는 ATI-7505
CYP450 억제제로서 작용하기 위한 ATI-7505 및/또는 이의 주요 대사 산물인, ATI-7500에 대한 효능을 시험하기 위하여,이들 2개 분자를 Gentest SupersomesTM을 사용하여 스크리닝하였다. 발표된 보고와 일치하게, 시스아프라이드는 CYP450 효소 동형인 CYP3A4, 2D6에 대해 현저한 억제 활성을 지녔고 2C9에 대해 그보다 적은 정도의 억제 활성을 지녔다. ATI-7505나 또한 이의 주요 대사 산물인 ATI-7500은 3개의 CYP450 동형에 대해서 또는 약물 대사 작용에서 역할을 담당하는 것으로 알려진 다른 동형의 패널에 대해서도 현저한 억제 활성을 나타내지 않았다.
심장 채널, I Kr 에 대해 미약한 친화성을 갖는 ATI -7505
사람에서 신속하게 활성화되는 지연된 정류기 칼륨(K+) 전류(사람 IKr)는 사람-에테르-아-고-고-관련 유전자(human-ether-a-go-go-related gene)(hERG)에 의해 암호화된 K+ 채널이다. 시스아프라이드는 IKr의 차단을 통해 QT 간격 연장을 생산하는 것으로 알려져 있으므로, ATI-7505 및 ATI-7500이 사람 IKr에서 중요한 억제 효과를 지니는지 측정하는 것이 중요하였다. 시험 시스템은 hERG K+ 채널을 발현시키는 포유 동물 HEK-293 세포이며, 여기서, 칼륨 전류는 전체 세포 패취 클램프 기술(whole cell patch-clamp technique)로 측정하였다. IC50 값의 등급은 다음과 같다: 시스아프라이드(9.5nM) > ATI-7505 (24,521nM) > ATI-7500 (204,080nM) (참조: 표 3). 전체적으로 이러한 발견은, ATI-7505가 시스아프라이드보다 현저히 낮은 프로부정맥 효능을 갖고 있음을 나타내며 ATI-7505 및 ATI-7500이 둘 다 사람 IKr 채널에 대해 경미한 친화성을 갖고 있음을 제안한다.
표 3.
Figure 112006054195048-pct00036
기니 피그 심장에서 중요한 전기 생리학적 변화를 유도하지 않는 ATI-7505
ATI-7505의 심장 전기생리학적 효과를 분리하여 관류시킨 기니 피그 심장에서 시험하였다. 당해 연구는 ATI-7505, ATI-7500 및 시스아프라이드를 시험하였고, 이들 모두는 각각 10,000nM 이하의 농도에서 시험하였다. 관측되지 않은 효과 수준(NOEL)은 기본선(p < 0.05)과는 현저하게 상이한 반응을 나타내지 않는 시험 화합물의 최대 농도로서 정의하였다. 다음 6개의 심장 매개 변수를 시험하였다: (1) QT 간격 (2) MAPD90 (3) SA 간격 (4) QRS 간격 (5) AH 간격 및 (6) HV. ATI-7505는 심장 전기 생리학적 매개 변수의 매우 약한 조절 인자인 반면, 이의 대사 산물인 ATI-7500은 전적으로 전기 생리학적 활성을 결여하였다(참조: 표 4). ATI-7500에 대한 NOEL은 6개의 심혈관 매개 변수의 전체 세트에 대해 > 10,000nM이다. 시스아 프라이드는 시험한 6개의 심장 매개 변수의 합해진 세트에 대해 10nM의 NOEL을 지니므로, ATI-7505는 1,000nM의 합해진 NOEL을 지니지만, ATI-7505는 심장 전기 생리학적 매개 변수를 조절하는데 있어서 시스아프라이드의 효능을 결여한 것으로 여겨진다. 전체적으로, 이러한 발견은, ATI-7505가 중요한 심장 전기 생리학적 변동을 유도하기 위한 전위와 관련하여 시스아프라이드보다 현저히 안전함을 증명한다.
표 4.
Figure 112006054195048-pct00037
사람 소체 제제에서의 대사 과정
당해 화합물의 대사 과정은 혼주된 사람 소체 속에서 시토크롬 P-450 보조인자 NADPH의 20개 존재 및 부재 하에서 및 모 대사 산물의 부재와 상응하는 산 대사 산물, 즉 상응하는 화합물 II 이성체의 존재 둘 다에서 시간마다 측정하며 연구하였다.
표 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 III 및 IV는 에스테라제에 의해 이들 각각 의 대사 산물인 (+) 및 (-) 화합물 II로 신속히 분해되었다. 가수 분해율은, CYP450이 작용하기 위한 필수적인 보조 인자인 NADPH 존재와는 독립적이므로, 대사 과정은 CYP450에 의존적이지 않았다. 대조적으로, (±)-S 화합물 V 및 VI은 동일한 조건하에서 시간별로 매우 안정한 것으로 여겨졌다. 당해 실험에서, 5, 60 및 90분 후 반응물 중에 남아 있는 기질(화합물 III, IV, V 및 VI)의 양은 무작위적인 HPLC-MS 방법으로 평가하였다. 나머지 양은 대사 산물 화합물 II의 존재와 관련되었다. 나머지 기질 및 화합물 II의 합계는 시간에 걸쳐 일치하였으며 0시에 출발 물질의 양과 동일하였으므로, 이는 가수 분해가 대사 과정 반응만이 일어났음을 나타낸다.
표 5:
시험 화합물을 NADPH 보조 인자의 존재 하에 혼주된 사람 소체 제제 속에서 항온 처리하였다. 나머지 양의 시험 화합물 및 대사 산물 화합물 II의 존재를 90분에 걸쳐 모니터하였다.
Figure 112006054195048-pct00038
신선한 사람 혈액 속에서의 대사 과정.
시험 화합물을 DMSO 속에 용해하여 12.5mM의 스톡 용액을 제조하고 물로 2.5mM (DMSO/H2O = 20/80)의 최종 농도로 희석시켰다. 신선한 혈액을 3명의 사람 공여자로부터 헤파린 처리된 튜브로 수집하고 혈액을 항온 처리까지 빙상에 저장하였다. 각각의 공여자로부터의 혈액의 분리된 분취양을 1.5mL의 원심 분리 튜브 내로 피펫팅하고 당해 튜브를 37℃에서 5분 동안 진탕 수욕 속에서 예비-항온 처리하였다. 반응을 10㎕의 적절한 시험 화합물 스톡을 각각의 튜브에 첨가하여 개시하였다(최종 농도 = 100μM). 0, 5, 15, 30 및 60분 후 아세토니트릴(750mL)을 첨가하여 항온 처리를 퀀칭시키고, 12,000rpm에서 2분 동안 원심 분리하고 상층액을 아질런트 1100 HPLC 시스템(Agilent 1100 HPLC system) 상에서 분석하였다. 키스톤 인테실(Keystone Intersil) ODS2, 250X4.6mm, 5m 컬럼 상에서 분리하였다. 수성 이동상은 20mM 암모늄 아세테이트 완충액(pH 5.7)으로 이루어지고 유기 상은 아세토니트릴로 이루어진다. 초기 조건은 1분 동안의 20%의 아세토니트릴로 이루어졌다. 아세토니트릴 농도는 다음 8분에 걸쳐 90%까지 연속적으로 증가시키고 이 상태에서 1분 동안 유지시켰다. 다음 시스템을 1분의 과정에 걸쳐 초기 농도로 재순환시키고 다음 주입 전 4분 동안 당해 상태를 유지시켰다. 모 피크에 대한 피크 영역은 240, 254 및 290nM에서의 흡광도를 모니터하여 측정하였다. 결과는 남아있는 초기 화합물의 양으로 나타내었으며 데이터는 윈논린(WinNonLin)을 사용하여 역학적 분석을 수행하였다. 각각의 화합물에 대한 반감기는 하기 표 6에 있다.
표 6
부분 입체이성체 형태
Figure 112006054195048-pct00039
본 원에 기술된 실시 예들 및 측면은 단지 나열 목적을 위한 것이며 이의 측면에서의 각종 변형 또는 변화는 당해 분야의 숙련가에게 제안될 것이며 본 원의 취지 및 범위 및 첨부된 청구의 범위 영역 내에 포함된 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 원에서 언급되거나 인용된 특허, 특허원, 가출원 및 공보는 이의 전문이 본 명세서의 명확한 교시와 일치하지 않는 정도에서 참조로 인용된다.
본 발명 및 이의 제조 및 사용 방식 및 방법은 이제 당해 분야의 어떠한 숙련가도 이를 제조하고 사용할 수 있도록 완전하고, 명확하며, 상세하고 정확한 용어로 기술된다. 상기는 본 발명의 바람직한 측면을 기술한 것이며 청구의 범위에 설정된 것으로서 본 발명의 취지 또는 영역으로부터 벗어남이 없이 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 발명과 관련하여 주요 사항을 특별히 지적하고 명확하게 청구하기 위하여, 다음 청구의 범위가 본 명세서에 포함된다.

Claims (26)

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  17. (3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 {6-(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일} 헥사노에이트,
    (3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 6-{(3R,4S)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일} 헥사노에이트,
    (3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 6-{(3R,4S)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일} 헥사노에이트,
    8-메틸-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥트-3-일 6-{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일} 헥사노에이트, 및
    (R)-퀴누클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  18. 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조산,
    메틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노] 벤조에이트,
    메틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노] 벤조에이트,
    에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노] 벤조에이트,
    이소프로필 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노] 벤조에이트,
    2-메톡시에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노] 벤조에이트,
    2-피롤리딘-1-일에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노] 벤조에이트,
    1-메틸피페리딘-4-일 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노] 벤조에이트,
    2-피리딘-2-일에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트,
    1-메틸피페리딘-3-일 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노] 벤조에이트,
    2-모르폴린-4-일에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노]벤조에이트,
    1,4-디메틸피페리딘-4-일 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노] 벤조에이트,
    2-옥소-2-(피페리딘-4-일아미노)에틸 4-[({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)아미노] 벤조에이트, 및
    (3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)아미노]카보닐} 벤조에이트로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  19. 1-({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)피페리딘-4-카복실산,
    메틸 1-({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)피페리딘-4-카복실레이트,
    에틸 1-({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)피페리딘-4-카복실레이트, 및
    2-메톡시에틸 1-({(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}아세틸)피페리딘-4-카복실레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  20. 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]메틸}벤조산,
    메틸 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]메틸}벤조에이트,
    메틸 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)아미노]메틸}벤조에이트,
    이소프로필 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)아미노]메틸} 벤조에이트, 및
    에틸 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)아미노]메틸}벤조에이트 디하이드로클로라이드로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  21. (R)-퀴누클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트인 화합물.
  22. (R)-퀴누클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트 디하이드로클로라이드인 화합물.
  23. 제 17항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 용매, 보조제 또는 부형제를 포함하는, 구토, 소화 불량, 위부전마비, 변비, 장 가 폐색, 위식도 역류 또는 수술 후 장 폐색증을 치료하기 위한 약제 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 화합물 또는 염이 정맥 내로 투여되는 약제 조성물.
  25. (R)-퀴누클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트 및 (R)-퀴누클리딘-3-일 6-((3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리딘-1-일)헥사노에이트 디하이드로클로라이드 중 하나 이상 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 용매, 보조제 또는 부형제를 포함하는, 구토, 소화 불량, 위부전마비, 변비, 장 가 폐색, 위식도 역류 또는 수술 후 장 폐색증을 치료하기 위한 약제 조성물.
  26. 제 25항에 있어서, 조성물이 정맥 내로 투여되는 약제 조성물.
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