CN101824033B - 立体异构化合物及治疗胃肠道和中枢神经系统紊乱的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结构式(X)的立体异构化合物：其中各变量如本文所定义，以及安全、有效地治疗多种包括但不限于胃瘫、胃食管反流病及相关病状的胃肠道疾病的组合物。本发明的组合物还可用于治疗多种与中枢神经系统有关的病状。

Description

立体异构化合物及治疗胃肠道和中枢神经系统紊乱的方法
本申请是申请日为2005年1月7日、申请号为200580004603.8、发明名称为“立体异构化合物及治疗胃肠道和中枢神经系统紊乱的方法”的专利申请的分案申请。
背景技术
西沙必利(cisapride)属于苯甲酰胺类衍生物，其母体化合物为胃复安。美国专利第4,962,115号和第5,057,525号(发明人“Van Daele”，并入其全部内容作为参考)公开了西沙必利的N-(3-羟基-4-亚哌啶基(piperidenyl))苯甲酰胺。据Van Daele公开，这些化合物、其药物可接受的酸加成盐、及其立体化学异构体均刺激胃肠系统的蠕动。
作为一类药物，苯甲酰胺衍生物具有多种显著的药理学作用。苯甲酰胺衍生物的显著药理活性是由于其对神经传递介质血清素所调控的神经系统的作用。血清素的作用、及苯甲酰胺衍生物由此的药理学特性，多年来已在各种条件下的广泛应用中得到间接证明。因此，本研究致力于定位血清素产生和存储的场所、以及人体内血清素受体的位置，以便确认这些位置与各种疾病状态或状况之间的关系。
在这方面，人们发现血清素的主要产生和存储场所是胃肠黏膜的肠嗜铬细胞。人们还发现血清素通过刺激肠内平滑肌、加速肠内传输、减少吸收时间来强烈刺激肠蠕动，类似腹泻状态下发生的情况。该刺激作用也与恶心、呕吐有关。
由于能够调节胃肠道内的血清素神经系统，因此许多苯甲酰胺衍生物是有效的止吐剂，通常可用于癌症化疗或放疗时控制呕吐，特别是在使用高呕吐原化合物如顺氯氨铂时。该作用几乎肯定地是称为5HT3受体(其在科技文献中的规范命名是血清素M-受体)的物质在特定的作用部位阻断血清素(5HT)作用的结果。由于胃肠道内损伤的肠嗜铬细胞释放出血清素，因此在化疗和放疗时可能导致恶心和呕吐。神经传递素血清素的释放不但刺激传入迷走神经纤维(即启动呕吐反射)，还可刺激大脑最后区的化学受体诱发区的血清素受体。无论苯甲酰胺衍生物作用于中枢神经系统(CNS)还是外围神经系统，还是两者兼有，其作用的解剖学位置都还未知。(Barnes et al.，J.Pharm.Pharmacol.40：586-588，1988)。类似于其它的苯甲酰胺衍生物，西沙必利由于其在5HT3受体处调节血清素活性的能力，因而可以作为有效的止吐剂。
苯甲酰胺衍生物的第二个显著作用是经食道通过小肠前段增加胃肠平滑肌的活动，从而促进食道和小肠传输，并促进胃排空、提高食道括约肌张力(Decktor et al.，Eur.J.Pharmacol.147：313-316，1988)。尽管苯甲酰胺衍生物本身并不是类胆碱受体激动剂，但上述对平滑肌的作用还是可能被毒蕈碱受体阻断剂(如阿托品)或影响钠通道的河豚毒素类神经传输抑制剂所阻断。小肠内血清素收缩作用的类似阻断行为已有报道。近来，人们相信苯甲酰胺衍生物主要的平滑肌作用均为对一类新的血清素受体(称为5HT4受体，位于肠壁肠肌丛的中间神经元上)的激动作用的结果。这些受体的激动作用由乙酰胆碱与其在平滑肌膜上受体结合产生，该作用随后又增强了乙酰胆碱从周围平滑肌纤维副交感神经末端的释放。平滑肌膜是肌肉收缩的真正动力。
对包括5HT4受体在内的各种5HT受体的讨论可见于美国专利第6,331,401号和第6,632,827号，在此结合其全部内容作为参考。
最初，西沙必利被用来治疗胃食管反流病(GERD)。该疾病的特征是胃内食物反流至食道内。胃食管反流病的发病机理中最主要因素之一是下食道括约肌衰竭引起的压力屏障降低。下食道括约肌衰竭可能由基础压低、括约肌松弛或胃内压力的不平衡增长造成。该疾病发病机理的其他因素包括：胃排空延时、蠕动削弱造成的食道排空不足、和可能损伤食道黏膜的腐蚀性反流物质。人们认为西沙必利可以加强抗逆流屏障，并通过增加下食道括约肌的压力和提高蠕动收缩来改善食道排空。
由于其具有的促动力作用，西沙必利还可以用于治疗消化不良、胃瘫、便秘、术后肠梗阻和肠假性梗阻等病症。消化不良的病状特征是消化功能或能力受损，这可能是主要胃肠功能障碍的症状，或者是其它疾病如阑尾炎、胆囊失调或营养不良的并发症。胃瘫是胃动力异常或糖尿病、进行性系统硬化症、神经性厌食症或肌强直性营养失调并发症引发的胃瘫痪。便秘的病状特征是诸如肠肌肉收缩功能缺乏或肠痉挛的病状导致的排泄很少或排泄困难。术后肠梗阻是外科手术后由于肌肉损伤导致的肠内堵塞。肠假性梗阻的病状特征是便秘、疝气痛和呕吐，但是未见机械性梗阻的证据。
药物毒性是人和动物的治疗中必须要考虑的事项。服用药物导致的毒副作用(副作用)包括从低烧乃至死亡等各种程度不同的病状。只有当治疗方案的积极作用超过相关治疗的潜在风险时，药物治疗才是正当的。医师均衡考虑的因素包括所用药物的定性效果、定量效果、以及如果药物未提供给个体将导致的相应结果。其它的考虑因素包括患者的身体状态、病情发展阶段、病史，以及任何已知的药物相关的副作用。
药物消除通常是药物代谢活动和随后药物从体内排泄的结果。代谢活动可以发生在血管内和/或发生在细胞代谢区或器官中。肝脏是药物代谢的主要场所。代谢过程可以分为合成反应和非合成反应。在非合成反应中，药物通过氧化、还原、水解或上述过程的任意组合而发生化学变化。这些过程统称为第一阶段反应。
在第二阶段反应(也称为合成反应或结合反应)中，母体药物或其的中间代谢物与内源底物结合，生成加成或结合产物。合成反应中形成的代谢物通常极性更强、且无生物学活性。因此，这些代谢物更易于经由肾(在尿中)或肝脏(在胆汁中)排泄。合成反应包括葡糖醛酸结合(glucuronidation)、氨基酸结合、乙酰化、磺基结合(sulfoconjugation)和甲基化。
西沙必利剂量中超过90％的量通过哌啶氮上的氧化N-脱烷作用或发生在4-氟苯氧基或苯甲酰胺环上的芳烃羟基化作用进行代谢。
已发现用西沙必利为人给药时导致严重的副作用，包括CNS紊乱、收缩压升高、与其它药物相互作用、腹泻和腹部绞痛等。此外，有报道称西沙必利的静脉注射出现了其口服途径使用未出现过的其它副作用(Stacher et al.[1987]Digestive Diseases and Sciences 32(11)：1223-1230)。人们相信这些副作用是由某种化合物的氧化脱烷或芳烃羟基化产生的代谢物引起，该化合物在细胞色素P450解毒系统中产生。西沙必利还被列于许多有害的药物/药物相互作用之中，这种药物相互作用是细胞色素P450系统代谢的结果。
1993年7月到1999年12月期间，西沙必利(PROPULSID，JanssenPharmaceutica Products，L.P.)被报道与至少341例严重心律不齐有关。这些心律不齐包括室性心动过速、心室纤维颤动、尖端扭转型室速(torsades de pointes)和长QT综合症。共报道了80例死亡病例。由于这些副作用，使该产品自动撤出美国公开市场，现在，该药物只能通过研究用受限获得程序获取。
由于对心脏的副作用(长QT间期延长、心动过速、尖端扭转型室速)以及由于肝细胞色素P-450代谢导致的有害药物相互作用，具有促胃肠(GI)动力作用的5HT4受体激动剂在安全性方面受到限制。没有这些易感性的该类促GI动力药在一些治疗领域(包括GERD和胃排空紊乱)将会极有价值。某些西沙必利衍生物已经见述于美国专利第6,552,046和WO 01/093849(在此结合其全部内容作为参考)，尽管如此，人们总是更希望有性质更为优良的化合物。
现在，人们已发现一种西沙必利的酯化的结构和/或功能类似物的某些立体异构体具有独特、且特别优良的性质。
发明内容
本发明提供结构式(X)的化合物和组合物，其为立体异构酯化的西沙必利类似物，用于安全有效地治疗各种胃肠疾病，其包括但不局限于，胃瘫、胃食管反流以及相关病状。本发明的化合物还可用于治疗多种与中枢神经系统有关的病状。
本发明的化合物包括结构式(X)的化合物及其药物可接受盐：
Figure GSA00000091203900041
其中，
3位与4位的化学键互相呈顺式；
L是-(C1-C6烷基)-(一方面，为-(C3-C5烷基)-)、-(C1-C6烷基)-C(O)-、或-C(O)-(C1-C6烷基)-，其中每个烷基基团均可任选地被1或2个基团取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C4烷氧基或-OH取代，其中L的烷基部分的一个碳原子可以被N(R9)替代；
R1是卤素；
R2是氨基、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；
R3是OH或C1-C4烷氧基；
R4是H或甲基；和
R5是-O-C3-C8环烷基、-O-杂环烷基、杂环烷基、芳基、-O-芳基、-N(R9)-(C0-C6烷基)-C)O)-芳基或-N(R9)-C0-C6烷基-芳基、-O-杂芳基、-N(R9)-C1-C6(O)-杂芳基或-N(R9)-C0-C6烷基-杂芳基，其中每个环状基团可以是未取代的，或者可以在一个或多个可取代位置上被取代，这里的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、羟基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)R11、或-O-C0-C6烷基)-C(O)R11、甲磺酰、C0-C6氨磺酰或NO2；其中
R9每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
R11是C1-C6烷基、OH，或者
R11是C1-C6烷氧基，其可任选地被1或2个基团取代，这里的取代基独立地为C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)N(R9)-杂环烷基、-O-杂环烷基、-C1-C6(O)N(R9)-杂芳基、或杂芳基，其中
杂环烷基基团可以任选地被1、2或3个基团取代，这里的取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H、CF3、或OCF3；
杂芳基基团可以任选地被1、2或3个基团取代，这里的取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H、CF3、或OCF3；
R11是-O-杂环烷基，其中杂环烷基可以任选地被1、2或3个基团取代，这里的取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H、CF3、或OCF3；和
R20是C1-C6烷氧基(优选C1-C4烷氧基，更优选甲氧基)、或羟基。
本发明还涉及包括至少一种结构式(X)的化合物和至少一种药物可接受赋形剂、佐剂、载体或溶剂的组合物。
结构式(X)的化合物可以用于治疗或预防胃食管反流病，并充分减少服用西沙必利的副作用。这些副作用包括但不局限于，腹泻、腹部绞痛、血压升高和心率加快。
此外，本发明的化合物和组合物可以用于治疗呕吐和其他病状，其包括但不局限于消化不良、胃瘫、便秘、术后肠梗阻和肠假性梗阻等。它的额外益处在于，还减小了与服用西沙必利相关的副作用。
有利地，本发明的化合物是5HT4受体的配体，因此，可以用来治疗通过该受体介导的病状。这些受体位于中枢神经系统的多个区域，调节这些受体可以用来实现对CNS的调节。
有利地，本发明提供含有酯部分的立体异构化合物以提供治疗益处，所述的酯部分不损坏这些化合物的疗效，但使得它们更容易被血浆和/或胞质酯酶降解，从而避免了引起西沙必利副作用的细胞色素P450药物解毒系统，降低这种副作用的发生率。
本发明进一步提供治疗胃食管反流病、消化不良、胃瘫、便秘、术后肠梗阻和肠假性梗阻及相关病状的方法，其包括用治疗有效量的结构式(X)的化合物为需要这种治疗的个体给药。
有利地，本发明的治疗化合物在储藏时性质稳定，相比于其它药物其代谢机制更安全；因此，本发明的化合物在使用时副作用和毒性的发生率较低。
在进一方面，本发明涉及当本发明的治疗化合物受酯酶作用时形成的分解产物(优选代谢分解产物)。如本文所述，这些分解产物可以用来监控患者体内治疗化合物的清除情况。
在又进一方面，本发明提供本发明的治疗立体异构化合物的合成方法、以及用于制备所关注的化合物的中间体。
附图说明
图1是5-HT4受体激动剂ATI-7505、血清素、西沙必利和ATI-7500的浓度反应曲线图。
图2是饱腹狗的胃排空图。所显示的数据针对MMC回归值平均转运对照时间进行归一化。数值代表5只狗的平均值+标准误差。相对于转运对照物，*p＜0.05
图3是在存在和不存在依赖CYP450的辅因子NADPH的情况下，ATI-7505和ATI-7500的代谢图。图表显示了ATI-7505和ATI-7500浓度的平均值和标准差，单位为μM。在存在或不存在NADPH再生系统(辅因子)的情况下，将ATI-7505浓度(2μM)与人微粒体蛋白(1mg)一起温育。
具体实施方式
在进一方面，本发明涉及结构式(X)的化合物，其中
R5是-O-C3-C8环烷基，-O-杂环烷基、杂环烷基，其中所述的杂环烷基基团选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂二环-辛基，在某些实施方式中，其为氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂二环[3.2.1]辛基、氮杂二环-壬基、氮杂二环-癸基、二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基、和咪唑烷基、-O-芳基、-N(R9)-C(O)-芳基、或-N(R9)-C0-C6烷基-芳基，其中各环状基团可以是未取代的，或者可以在一个或多个可取代位置上被取代，这里的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)R11、或NO2；其中
R9每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；和
R11为C1-C6烷基、羟基，或者
R11是C1-C6烷氧基，其可任选地被1或2个基团取代，这里的取代基独立地为C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)N(R9)-杂环烷基、杂环烷基、或杂芳基，其中
所述的杂环烷基基团选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉
基、氮杂二环-辛基，在某些实施方式中，其为氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂二环[3.2.1]辛基、氮杂二环-壬基、氮杂二环-癸基，其中所述的杂环烷基基团可以任选地被1、2或3个基团取代，这里的取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H、CF3、或OCF3，
杂芳基基团选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、和吲哚基，其中杂芳基基团可任选地被1、2或3个基团取代，这里的取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H、CF3或OCF3；或者
R11为-O-杂环烷基，其中杂环烷基选自哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、氮杂二环-辛基，在某些实施方式中，其为氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂二环[3.2.1]辛基、氮杂二环-壬基、氮杂二环-癸基、和四氢呋喃基，其中各杂环烷基基团可任选地被1、2或3个基团取代，这里的取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H、CF3、或OCF3。
另一方面，本发明提供结构式(X)的化合物，其中R1为氯。
再一方面，本发明提供结构式(X)的化合物，其中R2为氨基。
再另一方面，本发明提供结构式(X)的化合物，其中R3为甲氧基。
另一方面，本发明提供结构式(X)的化合物，其中R4为H或甲基。
再另一方面，本发明提供结构式(X)的化合物，其中R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基；R4为H或甲基。
再一方面，本发明提供结构式(X)的化合物，其中R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基；R4为H，且L为-(C4-C6烷基)-C(O)-。
另一方面，本发明提供结构式(X)的化合物，其中结合前述2个或多个方面。
另一方面，本发明涉及结构式(XI)的化合物，其为L是-(CH2)5-C(O)-的结构式(X)的化合物：
Figure GSA00000091203900081
再另一方面，本发明提供提供结构式(XI)的化合物，其中R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基；R4为H或甲基。
再另一方面，本发明提供结构式(XI)的化合物，其中R5为-O-杂环烷基，其中杂环烷基基团选自氮杂双环-辛基，
再另一方面，本发明提供结构式(XI)的化合物，其中R5为-O-杂环烷基，其中杂环烷基基团选自氮杂双环-辛基，在某些实施方式中，其为1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂二环-壬基、氮杂二环-癸基，其中氮杂的氮可任选地被甲基或乙基取代；R4为H或甲基。
再另一方面，本发明提供结构式(XI)的化合物，其中R5为-O-杂环烷基，其中杂环烷基基团选自哌啶基、哌嗪基、或吡咯烷基，其每一个可以是未取代的，或者在1或2个位置处被取代，这里的取代基独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基(在一方面，其为CF3)、C1-C4卤代烷氧基(在一方面，其为OCF3)、羟基、羟基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)R11、或NO2；且R4为H或甲基。
再另一方面，本发明提供结构式(XI)的化合物，其中R5为-O-杂环烷基，其中杂环烷基基团选自二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基和咪唑烷基，其每一个可以是未取代的，或者在1或2个位置处被取代，这里的取代基独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基(在一方面，其为CF3)、C1-C4卤代烷氧基(在一方面，其为OCF3)、羟基、羟基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)R11、或NO2；且R4为H或甲基。
再另一方面，本发明提供结构式(XI)的化合物，其中R5为-O-苯基、N(R9)-(C0-C6烷基)-C(O)-苯基、或-N(R9)-C0-C4烷基-苯基，其中苯基基团被1或2个基团取代，这里的取代基独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基(在一个方面，其为CF3)、C1-C4卤代烷氧基(在一个方面，其为OCF3)、羟基、羟基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)R11、或NO2；R4和R9独立地为H或甲基。
另一方面，本发明提供结构式(XI)的化合物，其中R4H氢。
再一方面，本发明提供结构式(XI)的化合物，其中R11为C1-C6烷氧基，其可任选地被1或2个基团取代，这里的取代基独立地为C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)N(R9)-、杂环烷基、或杂环烷基，其中杂环烷基基团选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和吗啉基，其中杂环烷基基团可任选地被1、2或3个基团取代，这里的取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H、CF3或OCF3。
另一方面，本发明提供结构式(XI)的化合物，其中结合前述2个或多个方面。
另一方面，本发明提供结构式(XII)的化合物，即，结构式如下的结构式(X)的化合物：
Figure GSA00000091203900101
其中，R15为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基(在一个方面，其为CF3)、C1-C6卤代烷氧基(在一个方面，其为OCF3)、羟基、羟基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、甲磺酰基、C0-C6-氨磺酰基、或NO2，R16为H或-O-(C0-C6烷基)-C(O)R11。另一方面，R15为H。
再一方面，本发明提供结构式(XII)的化合物，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11为羟基。
再另一方面，本发明提供结构式(XII)的化合物，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11为C1-C6烷氧基，其可任选地被1或2个基团取代，这里的取代基独立地为C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)N(R9)-杂环烷基、或杂环烷基，其中杂环烷基基团选自氮杂二环辛基，在某些实施方式中，其为1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂二环-壬基、氮杂二环-癸基，其中杂氮可任选地被甲基或乙基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基取代，其中杂环烷基基团可任选地被1、2或3个基团取代，这里的取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H、CF3、或OCF3，R4和R9独立地为H或甲基。另一方面，R4、R9和R11如上文所定义，R15为氢、R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基。
另一方面，本发明提供结构式(XII)的化合物，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11为C1-C6烷氧基，其可任选地被1或2个基团取代，这里的取代基独立地为C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、或杂环烷基，其中杂环烷基基团选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、和吲哚基，其中杂环烷基基团可任选地被1、2或3个基团取代，这里的取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H、CF3、或OCF3，R4和R9独立地为H或甲基。另一方面，R4、R9和R11如上文所定义，R15为氢、R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基。
再另一方面，本发明提供结构式(XII)的化合物，其中R4和R9中的至少一个为H。
另一方面，本发明提供结构式(XII)的化合物，其中结合前述2个或多个方面。
另一方面，本发明提供结构式(XIII)的化合物，即，结构式如下的结构式(XII)的化合物：
Figure GSA00000091203900111
其中，R15为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基(在一个方面，其为CF3)、C1-C6卤代烷氧基(在一个方面，其为OCF3)、羟基、羟基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、或甲磺酰基、C0-C6-氨磺酰基、NO2，R16为H或-O-(C0-C6烷基)-C(O)R11。另一方面，R15为H。
再一方面，本发明提供结构式(XIII)的化合物，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11为OH、C1-C4烷氧基(另一方面，其为C1-C3烷氧基)、或C1-C2烷氧基-C1-C3烷氧基-。另一方面，R4、R9和R11如上文所定义，R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基。
再另一方面，本发明提供结构式(XIII)的化合物，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11为取代的C1-C4烷氧基，这里的取代基为氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氮杂-二环-辛基，在某些实施方式中，其为1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂二环-壬基、氮杂二环-癸基，其中杂氮可任选地被甲基或乙基取代；且R4为H或甲基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、或-(C0-C6烷基)-C(O)NH-吡啶-4基；另一方面，R4、R9和R11如上文所定义，R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基。
再另一方面，本发明提供结构式(XIII)的化合物，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11为被氨基、-NH(C1-C6烷基)、或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代的C1-C4烷氧基。另一方面，R4、R9和R11如上文所定义，R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基。
再另一方面，本发明提供结构式(XIII)的化合物，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11为被吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、或-(C0-C6烷基)-C(O)NH-吡啶-4-基取代的C1-C4烷氧基。另一方面，R4、R9和R11如上文所定义，R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基。
再另一方面，本发明提供结构式(XIII)的化合物，其中R4和R9中的至少一个为H。
另一方面，本发明提供结构式(XIII)的化合物，其中结合前述2个或多个方面。
另一方面，本发明提供结构式(XIV)的化合物，即，结构式如下的结构式(X)的化合物：
Figure GSA00000091203900131
其中，R15为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基(在一个方面，其为CF3)、C1-C6卤代烷氧基(在一个方面，其为OCF3)、羟基、羟基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、甲磺酰基、C0-C6-氨磺酰基、或NO2，R16为H或-O-(C0-C6烷基)-C(O)R11。另一方面，R15为H。
再一方面，本发明提供结构式(XIV)的化合物，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11为OH、C1-C4烷氧基(另一方面，其为C1-C3烷氧基)、或C1-C2烷氧基-C1-C3烷氧基-。另一方面，R4、R9和R11如上文所定义，R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基。再另一方面，R4和R9中的至少一个为H。
再另一方面，本发明提供结构式(XIV)的化合物，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11为取代的C1-C4烷氧基，这里的取代基为氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氮杂-二环-辛基，在某些实施方式中，其为1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂二环-壬基、氮杂二环-癸基，其中杂氮可任选地被甲基或乙基取代；且R4为H或甲基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、或-(C0-C6烷基)-C(O)NH-吡啶-4基。另一方面，R4、R9和R11如上文所定义，R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基。
再另一方面，本发明提供结构式(XIV)的化合物，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11为被氨基、-NH(C1-C6烷基)、或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代的C1-C4烷氧基。另一方面，R4、R9和R11如上文所定义，R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基。
再另一方面，本发明提供结构式(XIV)的化合物，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11为被吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、或-(C0-C6烷基)-C(O)NH-吡啶-4-基取代的C1-C4烷氧基。另一方面，R4、R9和R11如上文所定义，R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基。
再另一方面，本发明提供结构式(XIV)的化合物，其中R4和R9中的至少一个为H。
另一方面，本发明提供结构式(XIV)的化合物，其中结合前述2个或多个方面。
另一方面，本发明提供结构式(XV)的化合物，即，结构式如下的结构式(X)的化合物：
Figure GSA00000091203900141
其中n为1或2。
再一方面，本发明提供结构式(XV)的化合物，其中R4为H或甲基，R11为OH、C1-C4烷氧基(另一方面，其为C1-C3烷氧基)、或C1-C2烷氧基-C1-C3烷氧基-。另一方面，R4和R11如上文所定义，R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基。再另一方面，R4和R9中的至少一个为H。
再另一方面，本发明提供结构式(XV)的化合物，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11为取代的C1-C4烷氧基，这里的取代基为氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氮杂-二环-辛基，在某些实施方式中，其为1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂二环-壬基、氮杂二环-癸基，其中杂氮可任选地被甲基或乙基取代；且R4为H或甲基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、或-C(O)NH-吡啶-4基。另一方面，R4、R9和R11如上文所定义，R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基。
再另一方面，本发明提供结构式(XV)的化合物，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11为被氨基、-NH(C1-C6烷基)、或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代的C1-C4烷氧基。另一方面，R4、R9和R11如上文所定义，R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基。
再另一方面，本发明提供结构式(XV)的化合物，其中R4独立地为H或甲基，R11为取代的C1-C4烷氧基，这里的取代基为氮杂-二环-辛基，在某些实施方式中，其为1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂二环-壬基、氮杂二环-癸基，其中杂氮可任选地被甲基或乙基取代；且R4为H或甲基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、或-(C0-C6烷基)-C(O)NH-吡啶-4基。另一方面，R4、R9和R11如上文所定义，R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基。
再另一方面，本发明提供结构式(XV)的化合物，其中结合前述2个或多个方面。
另一方面，本发明提供根据结构式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任意一个的化合物，其中R1、R2和R3在苯环上的位置如下：
Figure GSA00000091203900151
另一方面，本发明提供根据结构式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任意一个的化合物，其中3位上的键为“S”构型，4位上的键为“R”构型。
再另一方面，本发明提供根据结构式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任意一个的化合物，其中R1、R2和R3在苯环上的位置如下：
Figure GSA00000091203900152
并且3位上的键为“S”构型，4位上的键为“R”构型。
另一方面，本发明提供根据结构式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任意一个的化合物，其中3位上的键为“R”构型，4位上的键为“S”构型。
另一方面，本发明提供根据结构式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任意一个的化合物，其中R1、R2和R3在苯环上的位置如下：
Figure GSA00000091203900161
并且3位上的键为“R”构型，4位上的键为“S”构型。
再另一方面，本发明提供结构式(X)的化合物，其中R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基；R4为H，并且R1、R2和R3在苯环上的位置如下：
Figure GSA00000091203900162
并且
L为-(C3-C5烷基)-，其中的一个碳原子可以被-N(R9)-或-(C2-C6烷基)-C(O)-替代。再另一方面，R1、R2和R3如上文所定义，且其在苯环上的位置如上文所述，R4如上文所定义，R5为-O-杂环烷基，其中杂环烷基基团选自氮杂-二环-辛基，在某些实施方式中，其为1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂-二环壬基、氮杂二环-癸基，其中杂氮可以任选地被甲基或乙基、哌啶基、哌嗪基、和吡咯烷基取代，其中哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基可以是未取代的，或者可以在1或2个位置上被取代，这里的取代基独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羟基、羟基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)R11或NO2，其中
R11为C1-C6烷氧基，其可任选地被1或2个基团取代，这里的取代基独立地为C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)N(R9)-杂环烷基、或杂环烷基，其中所述的杂环烷基基团选自氮杂二环-辛基，在某些实施方式中，其为1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂二环-壬基、氮杂二环-癸基，其中杂氮可任选地被甲基或乙基取代；且R4为H或甲基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基；其中杂环烷基基团可任选地被1、2或3个基团取代，这里的取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H、CF3、或OCF3。
再另一方面，本发明提供结构式(X)的化合物，其中R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基；R4为H，并且R1、R2和R3在苯环上的位置如下：
Figure GSA00000091203900171
并且
L为-(C3-C5烷基)-，其中的一个碳原子可以被-N(R9)-或-(C2-C6烷基)-C(O)-替代。再另一方面，R1、R2和R3如上文所定义，且其在苯环上的位置如上文所述，R4如上文所定义，R5为杂环烷基，其选自氮杂-二环-辛基，在某些实施方式中，其为1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂-二环壬基、氮杂二环-癸基，其中杂氮可以任选地被甲基或乙基取代。
再另一方面，本发明提供结构式(X)的化合物，其中R1为氯；R2为氨基；R3为甲氧基；R4为H，并且R1、R2和R3在苯环上的位置如下：
Figure GSA00000091203900172
并且
L为-(C3-C5烷基)-，其中的一个碳原子可以被-N(R9)-或-(C2-C6烷基)-C(O)-替代。再另一方面，R1、R2和R3如上文所定义，且其在苯环上的位置如上文所述，R4如上文所定义，R5为-N(R9)-C0-C4烷基-芳基或-N(R9)-(C0-C6烷基)-C(O)-芳基，其中芳基基团可以是未取代的，或者可以在1个或多个可取代位置上被取代，这里的取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)R11、或NO2。再另一方面，所述的芳基是被-(C0-C6烷基)-C(O)R11取代的苯基，其还可任选地被1或2个基团取代，这里的取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、羟基、羟基烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、或NO2，其中
R11为C1-C6烷氧基，其可任选地被1或2个基团取代，这里的取代基独立地为C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)N(R9)-杂环烷基、或杂环烷基，其中所述的杂环烷基基团选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中所述的杂环烷基基团可任选地被1、2或3个基团取代，这里的取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H、CF3、或OCF3。在优选的方面，-(C0-C6烷基)-C(O)R11基团连接在苯环的4位。
再另一个方面，3位和4位上键的方向如下：
Figure GSA00000091203900181
在优选的方面，3位和4位上键的方向如下：
Figure GSA00000091203900182
本发明进一步提供治疗呕吐、消化不良、胃瘫、便秘、肠假性梗阻、胃食管反流病或术后肠梗阻的方法，该方法包括用治疗有效量的结构式(X)的化合物或其盐为需要这种治疗的患者给药。
本发明提供比西沙必利更容易被血浆和/或胞质酯酶降解的化合物，从而避免了与细胞色素P450代谢相关的副作用。
有利地，本发明的治疗化合物在储存时性质稳定，但是在生理环境下半衰期相对较短；因此，本发明的化合物在使用时副作用和毒性的发生率较低。
在本发明的优选方面，提供可用于治疗胃食管逆流病的治疗立体异构化合物，所述化合物含有容易被酯酶降解、从而分解化合物并促进其从被治疗的个体内有效排除的酯基。在优选的方面，治疗立体异构化合物通过第一阶段药物解毒系统进行代谢。
在进一方面，本发明涉及当本发明的治疗化合物受酯酶作用时生成的分解产物(优选代谢分解产物，即代谢物，通常为母体酯的酸)。这些分解产物在尿或血浆中的存在可以用来监控患者体内治疗化合物的清除情况。
本发明的化合物被酯酶降解对药物代谢特别有利，因为酯酶到处都有分布，且其活性依赖于年龄、性别或疾病状态的程度不及氧化肝脏药物代谢。
本发明进一步提供治疗例如胃食管逆流病的疾病的方法，其包括用治疗有效量的至少一种西沙必利的立体异构结构和/或功能类似物为需要这种治疗的个体给药。在特定方面，本发明提供西沙必利的立体异构结构和/或功能类似物和这些酯化化合物的药物组合物。
本发明进一步提供在充分降低与服用西沙必利有关的副作用的情况下治疗呕吐和其他疾病(其包括但不局限于消化不良、胃瘫、便秘和肠假性梗阻)的材料和方法。
在本发明的优选方面，提供可用于治疗胃食管逆流病、消化不良、胃瘫、便秘、术后肠梗阻和肠假性梗阻的立体异构化合物，所述的化合物含有受酯酶作用、从而使化合物分解并促进其从被治疗的个体内有效排除的酯基。
本发明进一步提供本发明独特而有利的化合物的合成方法。具体地，教导了这种立体异构化合物的制造和提纯方法。引入酯部分以及制造和提纯立体异构体的方法使本领域技术人员公知的，采用本文提供的指导，本领域技术人员可以容易地实施。
优选的化合物
在优选方面，本发明提供化合物I的分离的立体异构体，其具有3个手性中心。
Figure GSA00000091203900191
6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
化合物I
西沙必利和降西沙必利(norcisapride)中存在有2个手性中心，其在活性药物中呈顺式构型。
(±)-西沙必利    (±)-降西沙必利
因此，例如，药物活性降西沙必利是两种顺式对映异构体的外消旋混合物。
(-)-降西沙必利    (+)-降西沙必利
一方面，本发明特别涉及奎宁醇部分第3个手性中心处的构型。该基团消去转化成酸代谢产物(在本文中称为±化合物II)。
化合物II
本发明优选的化合物I的立体异构体通过将R或S构型的奎宁醇与(+)-或(-)-降西沙必利结合而制成，得到结构式III、IV、V和VI的化合物。
Figure GSA00000091203900204
(3R，4S，3’R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
化合物III：(-)(R)-化合物I
Figure GSA00000091203900211
(3S，4R，3’R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
化合物IV：(+)(R)-化合物I
Figure GSA00000091203900212
(3R，4S，3’S)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
化合物V：(-)(S)-化合物I
Figure GSA00000091203900213
(3S，4R，3’S)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
化合物VI：(+)(S)-化合物I
在优选的方面，本发明涉及立体异构分离的化合物、和包括该化合物的组合物。本发明化合物的分离的立体异构形式基本上不含另一种(即，立体异构过量)。换而言之，“R”构型的化合物几乎不含“S”构型的化合物，因此，其对于“S”构型立体异构过量。相反，“S”构型的化合物几乎不含“R”构型的化合物，因此，其对于“R”构型立体异构过量。在本发明的一个方面，分离的立体异构化合物的立体异构过量值至少为大约80％。在优选的方面，化合物的立体异构过量值至少为大约90％。在更优选的方面，化合物的立体异构过量值至少为大约95％。在进一步优选的方面，化合物的立体异构过量值至少为大约97.5％。在最优选的方面，化合物的立体异构过量值至少为大约99％。类似地，化合物的“(+)”和“(-)”形式也具有立体异构过量。
如本文所述，不同的立体异构体具有特别的、出乎意料的性质，其可以有利地用于专门针对具体症状的治疗。因此，例如，在奎宁环基酯部分含有(3’R)-异构体的化合物(即化合物III和IV)可以被人体血浆中的酯酶迅速代谢；但是含奎宁醇(3’S)-异构体的化合物(即化合物V和VI)的代谢则缓慢得多。
因此，化合物I的(3’R)-异构体可以在优选快速起效时使用，例如对患有急性胃瘫或急性胃食管反流病的病人进行脉冲治疗。酯酶快速代谢生成活性大为降低的代谢物(即化合物II)的另一个优点在于：它发生药物-药物相互作用和毒性的可能性非常低。因此，这些短效的(R)-异构体可以有利地用作治疗早产新生儿胃食管逆流病的静脉注射制剂，新生儿由于其CYP450系统尚未完全发育，不能象成人一样代谢药物。在新生儿体内，被不同于CYP450的系统(例如酯酶系统)迅速代谢的药物则具有巨大的优势。另一方面，化合物I的(3’S)-异构体最适合用于治疗相同疾病慢性症状，例如，处于稳定期的糖尿病患者或癌症病人的胃瘫，或者需要药效持续24小时的患者的慢性胃食管反流病。
除它们在代谢速率上的差别之外，这些单一的异构体具有不同的5-HT4受体结合力，从而还表现出不同的活性，因此具有不同的治疗用途。因此，以5-HT4受体结合力降低的顺序，异构体可以分类如下(括号内为结合常数Ki值)：化合物IV(1.4nM)、化合物VI(3.4nM)、化合物III(28nM)、和化合物V(72nM)。这些结合实验采用标准教科书所述的放射性同位素示踪法完成，分子生物学领域的技术人员可以容易地对其进行重复。
基于这些考虑的结论：当3位和4位彼此呈顺式时，化合物I是4种异构体的混合物，其由两对对映异构体组成。第一对对映异构体是(+)(R)-化合物I和(-)(S)-化合物I(分别为化合物IV和V)，第二对对映异构体是(-)(R)-化合物I和(+)(S)-化合物I(分别为化合物III和VI)。在每对对映异构体中，每个单一对应异构体在酯酶水解速率和5-HT4受体结合力方面的性质不同。这些不同的性质给予它们各自不可互换的有利的治疗用途，即，其对于每个异构体是特异性的，并且其不适用于外消旋混合物。当测试外消旋混合物时，这些受体结合力的差异和这些代谢速率的差异是不可预测的，也不可能剖析这些性质。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括那些具有特定数目碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链、或支链的。“烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基和类似物。如果碳原子数没有详细说明，则“烷基”部分具有1至6个碳原子。
术语“烷氧基”代表通过氧桥连接到母体分子部分上的具有指定碳原子数目的烷基基团。烷氧基的例子包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
“芳基”是指具有单个环(例如苯环)的芳香碳环基团，其可任选地稠和或连接到其它的芳烃环或非芳烃环上。“芳基”包括多倍稠环(其中至少一个是芳香基，例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基，且其中每个环均可任选地被下文所述的基团单取代、双取代或三取代)和未稠和的多环，例如联苯基或联萘基。本发明优选的芳基为苯基、1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘基、或6，7，8，9-四氢化-5H-苯并[a]环庚烯基。更优选苯基、联苯基和萘基。最优选苯基。本文中的芳基可以是未取代的，也可以如特别指出，在一个或多个可取代位置被各种基团所取代。例如，这些芳基基团可任选地被下列基团取代，例如，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、腈基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基-(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基。
术语“卤代烷氧基”是指被至少一个卤原子取代、并任选地被至少一个其它卤原子进一步取代的烷氧基基团，其中每个卤原子独立地为F、Cl、Br或I。优选的卤素为F或Cl。优选的卤代烷氧基基团含有1-6个碳原子，更优选为1-4个碳原子，最优选为1-2个碳原子。“卤代烷氧基”包括全卤代烷氧基基团，例如OCF3或OCF2CF3。
术语“杂芳基”是指含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香环体系。杂芳环可以稠和或连接到一个或多个杂芳环、芳香或非芳香烃环、或杂环烷基环上。杂芳基基团的例子包括，例如，吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、苯并[1，4]噁嗪基、三唑基、四唑基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁嗪基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、色酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)、二氢异喹啉酮基(dihydroisoquinolinonyl)、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚满酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基(benzoxazolinonyl)、吡咯基N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、二氢吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并硫代吡喃基S-氧化物、苯并硫代吡喃基S，S-二氧化物。优选的杂芳基基团包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、和咪唑基。更优选的杂芳基基团包括吡啶基、吡咯基和吲哚基。本文中的杂芳基基团可以是未取代的，也可以如特别指出，在一个或多个可取代位置被各种基团所取代。例如，这些杂芳基基团可任选地被下列基团取代，例如，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、腈基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基-(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基。
术语“杂环烷基”是指含有一个优选地选自氮、氧和硫的杂原子的环或环体系，其中所述的杂原子位于非芳香环中。杂环烷基环可任选地稠和或连接到其它杂环烷基环和/或非芳香烃环和/或苯环上。优选的杂环烷基为3至7元环。更优选的杂环烷基为5至6元环。杂环烷基基团的例子包括，例如，氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[3.2.1]辛基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物。优选的杂环烷基基团包括氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[3.2.1]辛基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、S，S-二氧硫代吗啉基、吗啉基和咪唑烷基。更优选的杂环烷基基团包括氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[3.2.1]辛基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基和吗啉基。本文中的杂环烷基可以是未取代的，也可以如特别指出，在一个或多个可取代位置被各种基团所取代。例如，这些杂环基团可任选地被下列基团取代，例如，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、腈基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基-(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基、或＝O。
术语“药物可接受盐”或“其药物可接受盐”是指从药物可接受、无毒的酸或碱(包括无机酸碱和有机酸碱)制备的盐。由于本发明的化合物是碱性的，则可以从药物可接受、无毒的酸而制备盐。本发明化合物的合适的药物可接受酸加成盐包括乙酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸和类似物。优选的酸加成盐为氯化盐和硫酸盐。在最优选的方面，西沙必利的结构和/或功能类似物以游离碱或一盐酸盐或二盐酸盐的形式给药。
如本文所使用，术语“治疗”和“处理”包括用化合物或包括该化合物的药物组合物进行预防性给药(“预防”)以及减轻或消除本文所提及疾病或不适的补救性治疗。预防性给药旨在预防疾病，其可用于对有罹患或患有本文所提及的一种或多种疾病的风险的受试者进行治疗。因此，如本文所使用，术语“治疗”或其派生词是指当将本发明的活性成分预防性给药，或者在以这些活性成分给药的疾病状态发作之后给药时，部分或全部地抑制所述的疾病状态。“预防”是指用活性成分为哺乳动物给药以保护哺乳动物不患本文所述的任何疾病以及其它疾病。
术语“有效治疗剂量”是指获得预期治疗效果所必需的量，例如：1)足以减轻逆流病的量；2)足以减轻恶心和呕吐的量；3)足以减轻胃动力机能不良所致疾病的量。上述剂量和用药频率表包括西沙必利结构和/或功能类似物的治疗有效量。
“哺乳动物”可以是，例如，小鼠、大鼠、猪、马、兔、羊、牛、猫、狗或人。在优选的方面，哺乳动物为人。
术语“个体”是指用本发明的化合物给药的单个哺乳动物。“哺乳动物”可以是，例如，小鼠、大鼠、猪、马、兔、羊、牛、猫、狗或人。在优选的方面，哺乳动物为人。
术语“酯化西沙必利”是指本发明的西沙必利结构和/或功能类似物的治疗化合物，其含有可水解基团(通常为酯)，所述的酯不降低这些化合物提供治疗益处的能力、但使得这些化合物更容易被酯酶(特别是血浆和/或胞质酯酶)降解、从而减少西沙必利化合物与细胞色素P450药物解毒系统的相互作用。酯化西沙必利化合物的酯酶介导代谢降低了细胞色素P450药物解毒系统在西沙必利代谢中的作用，并减少或消除了西沙必利引起的副作用。
本文所用的术语“结构类似物”是指所述的化合物与母体化合物有着相同的结构特征。例如，西沙必利的结构类似物可以与西沙必利母体化合物共有一个或多个结构特征(例如均通过酰胺连接基与哌啶环连接的取代芳环)，但在结构上也有所不同，例如，包括或缺失一个或多个化学部分。
本文所用的术语“功能类似物”是指所述的化合物与母体化合物有着相同的功能特性。例如，西沙必利的功能类似物与西沙必利可以有很少(如果有的话)的相同结构特征，但是其实现相似的功能，例如5-HT4激动剂。
术语“副作用”包括，但不局限于，胃肠功能紊乱，如腹泻、腹部绞痛和腹鸣；疲劳；头痛；收缩压升高；死亡；室性心动过速；心室纤维颤动；尖端扭转型室速和长QT综合征；心率增加；神经和CNS紊乱；以及西沙必利与其它药物同时使用时发生的相互作用，所述的其它药物例如，但不局限于，地高辛、安定、酒精、醋硝香豆醇、甲腈咪胍、雷尼替丁、对乙酰氨基酚和心得安。
本文所用的术语“胃食管逆流病”是指造成胃内食物倒流进入食道的那些病状的发病和症状。
本文所用的术语“诱导止吐作用”和“止吐治疗”是指减轻或预防催吐的癌症化疗或放疗引起或或其相关的恶心和呕吐的症状。
本文所用的术语“治疗胃动力功能失调引起的疾病”是指治疗与胃动力功能失调相关的症状和病况，其包括但不局限于胃食管逆流病、消化不良、胃瘫、便秘、术后肠梗阻和肠假性梗阻。
本文所用的术语“促动力”是指加强胃肠道的蠕动，从而加强通过胃肠道的活动。
用的术语“消化不良”指消化能力或功能损伤、其可能引发主要胃肠功能障碍，或者是或由其它功能失调如阑尾炎、胆囊疾病或营养不良引发的并发症。
用的术语“胃瘫”是指胃动力异常引起、或者是作为例如糖尿病、进行性系统硬化症、厌食症或肌强直性营养失调的疾病的并发症的胃瘫痪。
用的术语“便秘”是指例如肠肌肉收缩功能缺乏或肠痉挛的病状导致的排泄很少或排泄困难的病状。
本文所用的术语“术后肠梗阻”是指外科手术后由于肌肉张力下降导致的肠内堵塞。
本文所用的术语“肠假性梗阻”是指具便秘、绞痛和呕吐特征、但无机械性梗阻证据的病状。
化合物的制备
各种西沙必利类似物的化学合成可以根据下列文献所述的方法进行，并通过在合成所公开化合物时方便的位置上引入酯基团而加以修饰：1983年4月13日公开的欧洲专利申请第0,076,530 A2号、美国专利第4,962,115号和第5,057,525号、以及Daele等人，DrugDevelopment Res.8：225-232(1986)，在此结合其全部内容作为参考。本发明的某些酯化西沙必利类似物的示范性、非限制性的合成方案见述于WO 01/093849。
本发明进一步通过下列实施例进一步解释，这些实施例并非是要将本发明的范围或精神限定成这些实施例中所述的具体方法。本领域技术人员将会认识到，起始原料可以改变，可以采用另外的步骤来制备本发明所包括的化合物，如下列实施例所述。本领域技术人员还将认识到，为实现上述转化可能必须使用不同的溶剂或试剂。在一些情况下，为实现上述转化可能必须对反应性官能团进行保护。通常，这种对保护基的需要、以及连接和脱除这些保护基所必需的条件对有机合成领域的技术人员是显而易见的。当使用保护基时，则可能需要有脱保护步骤。诸如T.Greene的Protecting Groups in Organic Synthesis所述的适当的保护基以及保护和脱保护的方法是本领域公知的，在业内很受推崇。
除非另外指出，所有试剂和溶剂均为标准商品级，使用时无需进一步纯化。反应进行所用的适当气氛，如空气、氮气、氢气、氩气和类似物是本领域术人员显而易见的。
实施例1
制备6-[4R-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-3S-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3’R-基酯二盐酸盐(ATI-7505二盐酸盐)
Figure GSA00000091203900291
步骤1：外消旋降西沙必利的拆分
将(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸((-)-DBT，约1重量份)溶解在乙醇中，过滤，去除不溶微粒。另外，将外消旋将西沙必利(约0.8重量份)溶解在乙醇与水的混合物中，然后过滤。将滤液加热至大约75℃，然后加入(-)-DBT溶液。在该温度下搅拌约30分钟，混合物经数小时缓慢冷却至5℃，真空过滤收集产物盐，并用乙醇/水混合物洗涤。通过加热至约79℃、冷却至约5℃(如上文)，用乙醇/水对湿饼进行重结晶。真空过滤收集产物，并用乙醇/水混合物洗涤，得到湿饼状产品。
将湿饼状产品悬浮在水中，用7％(W/W)的NaOH水溶液将pH调节至大约12。将生成的悬浮液在室温下搅拌约3小时，然后真空过滤，用水洗涤固体物质，并真空干燥。然后用上文所述的相同方法用(-)-DBT对产品进行再次处理，形成盐。然后如上文所述用NaOH水溶液中和分离出的盐。过滤分离产物，干燥，得到(+)-降西沙必利碱(约0.25重量份)。e.e.值经手性HPLC分析为约100％的(+)-降西沙必利。旋光度为约+5°(甲醇；25℃，589nm)，从而确认降西沙必利为右旋异构体。
步骤2：与6-溴己酸乙酯偶联
将(+)-降西沙必利(约1重量份)、碳酸钾(约0.48重量份)和碘化钾(约0.063重量份)悬浮在无水USP乙醇中。在室温下向该悬浮液中缓慢加入6-溴己酸乙酯(约0.76重量份)。将混合物加热回流直至反应结束。随后冷却至室温，过滤反应混合物，除去无机固体之类，将滤液减压浓缩至原体积的一半。将粗产品在快速搅拌下缓缓加入到冷水(约13重量份)中，沉淀出产物。将沉淀物真空过滤，水洗，然后如上文所述溶解在无水乙醇中、缓缓加入冷水再沉淀两次。将生成的湿饼用正庚烷洗涤，并重新悬浮在乙酸乙酯/正庚烷(1∶9；v/v)中，搅拌约1小时后，过滤，真空干燥，得到0.73重量份的白色固体状偶联产物。
步骤3：与(R)-3-羟宁醇偶联及形成二盐酸盐
将酯(1重量份)和(R)-3-羟宁醇(约1.12重量份)悬浮在甲苯中，然后在搅拌条件下向悬浮液中缓缓加入乙氧基钛(IV)(约0.5重量份)。在氮气流下将混合物加热至约91℃，通过蒸馏装置对烧瓶部分抽真空，以形成共沸物除去乙醇。如果需要的话，加入额外的甲苯以维持烧瓶内最小溶剂体积。大约33小时后视为反应完全。
将混合物冷却至室温，用水萃取5次。减压浓缩有机层，将生成的残余物重新溶解在EtOH/iPrOH(约1∶1v/v)中，然后用0.45微米的滤膜过滤，去除任何颗粒。在搅拌条件下向滤液中缓缓加入浓盐酸，沉淀出二盐酸盐形式的所需产物。将生成的悬浮液在室温下搅拌数小时，真空过滤收集，并用EtOH/iPrOH(1∶1；v/v)冲洗，得到0.53重量份的产物盐粗品。
将二盐酸盐粗品再次悬浮在乙醇中，加热回流1小时以上，然后冷却至室温。真空过滤收集产品，并用乙醇冲洗，然后空气干燥。将固体再次悬浮在乙醇中，加热至约55℃，得到澄清溶液，然后加入温的异丙醇，使混合物缓慢冷却至室温，沉淀析出产物。将生成的悬浮液搅拌数小时，然后真空过滤，用诸如异丙醇洗涤。产物真空干燥，首先在室温下干燥数小时，然后在约55℃下干燥至恒重。
实施例2
制备(R)-奎宁环-3-醇-6-((3S，4R)-4-(4-氨基-2-氯-6-甲氧基苯甲酰胺)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸酯
步骤1：合成4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯(1)：
Figure GSA00000091203900311
向外消旋4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯(1摩尔份)的DMF溶液中分别加入苄基溴(约2.2摩尔份)、碳酸钾(约2.4摩尔份)和碘化钾(约0.2摩尔份)。将反应液加热至80℃。6小时后，缓慢加水稀释反应液(约12体积份)，用诸如乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。然后过滤，浓缩溶剂，得到橙黄色油状物1(1摩尔份)。
步骤2：合成N，N-二苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺(2)：
Figure GSA00000091203900312
向1的溶液中加入NaOH(约10摩尔份)的异丙醇溶液，搅拌混合物，并将其加热回流。约3小时至约5小时后，反应液冷却至室温，旋转蒸发除去醇溶剂。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层盐水洗涤后，用无水Na2SO4干燥。然后过滤，浓缩溶剂，得到油状粗品，将其用SiO2(CH2C12∶MeOH∶NH4OH；(约)15∶1∶0.01)提纯，得到2。
步骤3.合成(3S，4R)-N，N-二苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺(3)：
Figure GSA00000091203900321
将(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸(约1.2重量份)溶解在乙醇中，然后缓缓加入2的溶液(约1重量份)。将溶液逐渐加热，然后冷却至室温，使盐产物结晶。过滤盐产物，并将其用EtOH/H2O洗涤，然后悬浮在水中，加入NaOH水溶液(7％，wt/wt)碱化，将pH调节至12。将悬浮液在室温下剧烈搅拌，过滤分出固体，水洗，真空干燥，得到顺式异构体3。
步骤4.合成6-((3S，4R)-4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯(4)：
Figure GSA00000091203900322
向3(1摩尔份)的DMF溶液中分别加入溴己酸乙酯(约1.2摩尔份)、碳酸钾(约1.4摩尔份)和碘化钾(约0.2摩尔份)。然后将反应液加热至80℃。8小时后，缓慢加水稀释反应液(约12体积份)，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。然后过滤，浓缩溶剂，得到粗品。将其用SiO2纯化，得到烷基化产品4。
步骤5.合成(R)-奎宁环-3-醇-6-((3S，4R)-4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸酯(5)：
Figure GSA00000091203900323
向4(1摩尔份)和(R)-(-)-3-奎宁醇(1摩尔份)甲苯溶液的混合物中加入四乙氧基钛。将反应混合物装入迪安-斯塔克(dean-stark)装置，然后加热至90℃，部分抽真空(如果需要的话，再加甲苯，以维持必要的溶剂水平)。将混合物冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，然后向生成的混合物中加水。分离出有机层，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。SiO2提纯后，得到对映异构体富集的5。
步骤6.合成(R)-奎宁环-3-醇-6-((3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸酯(6)：
Figure GSA00000091203900331
将5(1摩尔份)的乙醇溶液加入到含钯/碳(约0.2摩尔份)的反应烧瓶中。将混合物抽去空气，采用H2气氛使混合物处于氢解条件下。反应结束后，通过硅藻土垫滤去钯，然后用乙醇洗涤。旋转蒸发浓缩滤液，得到6。
步骤7.合成(R)-奎宁环-3-醇-6-((3S，4R)-4-(4-氨基-2-氯-6-甲氧基苯甲酰胺)-3-甲氧基哌啶-1-基)-己酸酯(7)：
Figure GSA00000091203900332
在0℃下向诸如氯甲酸乙酯(1摩尔份)的THF溶液中分批加入苯甲酸(1摩尔份)。将混合物加热至室温，维持1小时，然后冷却至0℃，逐滴加入6的溶液(1摩尔份)。然后将反应液加热至室温。反应一完成，加入饱和NaHCO3水溶液中止反应，并用EA萃取。有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到要求的产物7。
实施例3
另外可选的ATI-7505合成方法：
Figure GSA00000091203900341
在酸性条件下，使1-苄基哌啶-4-酮(1)和氢溴酸在醋酸的存在下反应，生成N-苄基-3-溴哌啶-4-酮(2)。用甲醇钠和甲醇溶液处理2，得到1-苄基-4，4-二甲氧基哌啶-3-酮(3)。(β-氨基的存在使得Favorskii反应不可能发生。)在存在溶剂DMF的条件下，通过用碘甲烷进行处理，使用氢化物碱对羟基进行甲基化，得到化合物4。
Figure GSA00000091203900342
随后在加热条件下用1％硫酸进行乙缩醛水解，得到哌啶5，然后在甲醇中使用诸如氰基硼氢化钠和醋酸胺使哌啶5发生还原胺化，生成1-苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺(6)。在这一阶段，可以对6用以手性拆分技术。其可通过下列方法进行，例如，在适当溶剂的存在下使用(-)-DBT或酒石酸的其它变体，得到专一不对称纯的化合物7。可以在THF溶剂的存在下使用Boc酸酐，对7中的伯胺进行Boc基团保护，得到8。在大气压的氢气气氛下，使用甲醇中的Pd/C进行氢解，实现脱苄基反应，为烷基化步骤提供了平台。在弱碱和DMF的存在下用6-溴己腈处理，生成化合物10。在稀酸条件下使用(R)-奎宁醇使腈转化成酯，生成11。随后用TFA脱去Boc基团，生成游离的胺，游离胺可以在偶联试剂如氯甲酸乙酯的存在下与必需的苯甲酸发生耦联反应，生成对映异构体纯的物质ATI-7505。
Figure GSA00000091203900351
另外可选地，化合物9可以在弱碱的存在下用6-溴己酸乙酯进行烷基化。随后脱去Boc基团，生成化合物13。在甲苯溶剂中使用(R)-奎宁醇和四乙氧基钛使13发生钛催化的转酯反应，生成ATI-7505。Carlsburg酯酶使S-构型的酯水解，从而剩余不发生反应的R-构型的酯。因此，用Carlsburg酯酶处理14的非对映异构混合物也可以生成ATI-7505。
实施例4
根据美国专利第6,147,093号、或J.Jacques，A.Collet和S.H.Wilen(Wiley InterScience，New York，NY)“Enantiomers，Racemates andResolutions”、或S.H.Wilen等人，Tetrahedron(1977)33：2725中所述的方法，使用传统方式如光学拆分酸对对映异构体进行拆分，可以从降西沙必利的外消旋混合物制得(+)和(-)-降西沙必利。
采用制备柱色谱收集，然后蒸发溶剂，可以获得毫克量级的4种异构体。该方法可用于制备少量分析和表征用的样品。这是分析实验室为分离和表征代谢物而例行采用的标准分离方法。
下面说明使用(+)-降西沙必利作为起始原料合成化合物IV、化合物VI和(+)-化合物II的可能路径。化合物III、化合物V和(-)-化合物II的合成路径是相同的，不同之处在于它们使用(-)-降西沙必利作为起始原料。
实施例5
(+)-化合物II乙酯的制备
将等摩尔(+)-降西沙必利和6-溴己酸乙酯(各1当量)、催化剂的KI、和K2CO3(2当量)在DMF中的混合物加热至60℃，保持数小时，或者直至TLC分析显示反应结束。冷却至室温后，加水，混合物用EtOAc萃取。依次用水、10％LiCl水溶液和盐水洗涤合并的有机萃取物，然后用Na2SO4干燥。浓缩得到(+)-化合物II乙酯。
(+)-化合物II的制备
将上文得到的(+)-化合物II乙酯粗品(1当量)、KOH(2M，5当量)在MeOH和THF(足够溶解)中的混合物在室温下搅拌约1-2小时。真空去除MeOH和THF，残余物用水稀释。用有机溶剂如EtOAc洗涤。使用HCl将水层的pH调节至～5。滤去沉淀物，干燥得到(+)-化合物II。
化合物IV和化合物VI的制备
将(+)-化合物II(1当量)、(R)-(-)-3-奎宁醇盐酸盐(1当量)、EDAC(1当量)和DMAP(1当量)在DMF中的混合物在约50℃下加热过夜。冷却并用水稀释后，将混合物通过色谱或结晶提纯，得到化合物IV。类似地，使用(S)-(+)-奎宁醇盐酸盐，得到化合物VI。
下列化合物主要根据上述方法和步骤制备。使用ChemDraw Ultraversion 8.03(获自Cambridgesoft Corporation)或ACD Nameprosoftware，version 6.0生成化合物的命名。
(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-醇-6-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}己酸酯；
(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-醇-6-{(3R，4S)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}己酸酯；
(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-醇-6-{(3R，4S)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}己酸酯；
8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇-6-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}己酸酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸乙酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸异丙酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸(2-甲氧基乙基)酯；
2-吡咯烷-1-基乙醇-4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸酯；
1-甲基哌啶-4-醇-4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸酯；
2-吡啶-2-基乙醇-4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸(2-(二甲基氨基)乙基)酯；
1-甲基哌啶-3-醇-4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸酯；
2-吗啉-4-基-乙醇-4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸酯；
1，4-二甲基哌啶-4-醇-4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸；
2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙醇-4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)氨基]苯甲酸酯；
1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)哌啶-4-羧酸；
1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)哌啶-4-羧酸甲酯；
1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)哌啶-4-羧酸甲酯；
1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)哌啶-4-羧酸甲酯；
1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)哌啶-4-羧酸乙酯；
1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)哌啶-4-羧酸(2-甲氧基乙基)酯；
4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸；
4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯；
4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯；
4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)氨基]甲基}苯甲酸异丙酯；
4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)氨基]甲基}苯甲酸乙酯二盐酸盐；
(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-醇-4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)氨基]羰基}苯甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-醇-6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-3-甲氧基哌啶-1-基)-己酸酯；或
6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸。
制剂、给药和用途
所公开化合物的用药频率和给药途径与那些本领域已经使用并为技术人员所知的药物类似(参见，例如，Physicians’Desk Reference，54th Ed.，Medical Economics Company，Montvale，NJ，2000)。
西沙必利结构和/或功能类似物预防或治疗本文所述的急性或慢性疾病和/或不适的剂量大小将随着待治疗病况的严重程度和给药途径而变化。剂量、可能还有用药频率也会根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。通常，对于本文所述的病况，西沙必利结构和/或功能类似物总的日剂量为单次或分次剂量约1mg至约200mg。优选地，日剂量为单次或分次剂量约5mg至约100mg，更优选地，日剂量应当为单次或分次剂量约5mg至约75mg。优选地，一天给药1至4次。治疗患者时，应当从较低的剂量开始，可以为约5mg至约10mg，并取决于患者的总体反应逐渐增加至约50mg或更高。进一步建议儿童、65岁以上的患者、和肾功能或肝肾功能损伤的人群最初使用时采用低剂量，并基于个体反应和血液水平而加以调整。在一些病例中，可能有必要使用这些范围以外的剂量对本领域技术人员来说是显而易见的。此外，应当注意到，临床或治疗医师将会根据个体患者的反应而知晓如何、何时中断、调整或中止治疗。
本发明的化合物可以根据制备药用组合物的已知方法进行配制。制剂见述于若干本领域技术人员熟知且容易得到的文献。例如，E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Science”中描述了可以结合本发明使用的制剂。通常，将本发明的组合物配制成有效量的生物活性化合物与合适的载体相结合，以促进组合物的有效给药。
本发明的组合物包括下列组合物，例如，悬液、溶液和酏剂；或者在口服固体制剂(如粉末、胶囊、和片剂)比口服液体制剂更优选的情况下，包括载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂和类似物。优选的口服固体制剂为胶囊。最优选的口服固体制剂为片剂。固体剂形中活性成分(即西沙必利结构和/或功能类似物)的优选的量为大约5mg、10mg、和25mg。
此外，可接受的载体可以是固体，也可以是液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁胶剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种充当稀释剂、调味剂、增溶剂、滑润剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、药片崩解剂或胶囊包封材料的物质。
本文公开的药物组合物可以再分装成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装好的制剂，例如包装好的片剂、胶囊、和纸或塑料容器或小瓶或安瓿装中的粉末。此外，单位剂型可以是液基制剂，或者配制成与固体食物产品如咀嚼型口香糖结合，或者是锭剂。
除上述常见剂型之外，本发明的组合物还可以通过受控释放方式和/或输送装置使用，例如美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号和第4,008,719号中所述，在此并入其全部公开内容作为参考。
可以采用任何适合的给药途径为患者提供有效剂量的西沙必利结构和/或功能类似物。例如，可采用口服给药、直肠给药、肠胃外给药(皮下、肌肉、静脉)、透皮给药和类似的给药形式。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬液、溶液、胶囊、贴剂和类似物。
一方面，本发明提供在充分减少与服用西沙必利有关的副作用的情况下治疗哺乳动物胃食管逆流病的方法，该方法包括用治疗有效量的西沙必利结构和/或功能类似物、或其药物可接受盐为需要这种治疗的人给药。优选地，本发明提供治疗人的胃食管逆流病的方法。
另一方面，本发明提供治疗患有胃食管逆流病的人的组合物，其包括治疗有效量的西沙必利结构和/或功能类似物、或其药物可接受盐。
再另一方面，本发明提供在充分减少与服用西沙必利有关的副作用的情况下在哺乳动物体内起到止吐作用的方法，该方法包括用治疗有效量的西沙必利结构和/或功能类似物、或其药物可接受盐为需要这种治疗的哺乳动物给药。优选地，所述的哺乳动物是人。
另一方面，本发明涉及治疗需要止吐治疗的哺乳动物的止吐组合物，其包括治疗有效量的西沙必利结构和/或功能类似物、或其药物可接受盐。
进一方面，本发明包括治疗胃动力机能不良引起的疾病的方法，该方法包括用治疗有效量的西沙必利结构和/或功能类似物、或其药物可接受盐为需要治疗胃动力机能不良的哺乳动物给药。胃动力机能不良引起的疾病包括但不局限于消化不良、胃瘫、便秘、术后肠梗阻和肠假性梗阻。优选地，所述的哺乳动物是人。
观察到西沙必利进入中枢神经系统并与5HT4受体结合，这表明西沙必利可能有中枢介导作用。西沙必利是5HT4受体的有效配体，这些受体位于中枢神经系统的几处区域。调节血清素系统具有多种行为功效。因此，本发明的化合物可用于治疗：1)认知障碍，其包括但不局限于阿尔兹罕默氏病；2)行为异常，其包括但不局限于精神分裂症、癫狂、强迫症、和精神活性物质使用失调；3)情绪失调，其包括但不局限于抑郁和焦虑；4)自主功能控制失调，其包括但不局限于原发性高血压和睡眠障碍。
因此，本发明还提供了治疗哺乳动物认知障碍、行为异常、情绪失调或自治功能控制失调的方法，该方法包括用治疗有效量的西沙必利结构和/或功能类似物、或其药物可接受盐给药。优选地，所述的哺乳动物是人。
ATI-7505与5-HT4受体高亲和力结合
已知5-HT4受体是肠道中与西沙必利促动力活性有关的主要受体亚型。ATI-7505结合5-HT4受体的结合力高，纳摩尔IC50低。如表1所示，ATI-7505与5-HT4受体的亲和力比西沙必利高18倍，比ATI-7505的主要代谢物ATI-7500高至少360倍。
表1.
5-HT4 受体结合
Figure GSA00000091203900411
nH，Hill系数
5-HT4受体标准对照拮抗物[3H]GR113808(0.70nM)
ATI-7505是人5-HT4受体的高效部分激动剂
ARYx进行了基于的细胞(其改造成稳定地表达人5-HT4受体)中腺苷酰环化酶刺激的体外化验。ATI-7505被证实是一种高效的5-HT4受体激动剂，而它的主要代谢物ATI-7500则相对较弱(图1和表2)。ATI-7505(4nM)的估算EC50比西沙必利(49nM)低大约10倍，比ATI-7500(395nM)低大约100倍。基于它的估算Emax值，ATI-7505具有5-HT(血清素)85％的效力(表2)，这表明ATI-7505是一种HT4受体的部分激动剂。
表2.
人5-HT4受体效能与效力(内在活性)
Figure GSA00000091203900421
EC50，导致腺苷酰环化酶活性最大增加50％的浓度
pEC50，EC50的负对数
ATI-7505促进饱腹狗的胃排空
为了表征ATI-7505对胃排空的作用，在有意识清醒的狗身上进行了餐后模型实验，这些狗的胃部和小肠上均装有计量传感器。该实验的目的在于测量固体食物消化后移行性运动收缩(MMC)恢复到基线水平所需的时间。药物引起的MMC时间缩短表明由于胃排空加快引起的消化时间的提早结束。中小肠中MMC一完成，立刻用20分钟以上以不同剂量的实验药物进行静脉输液(载体、ATI-7505或西沙必利)。药物输液结束时，让狗进食。开始药物输液前至少60分钟开始记录肠道收缩情况，以建立禁食状态并确定十二指肠内MMC的开始，记录至少进行到十二指肠MMC恢复后30分钟。实验结果的定量比较基于作为固体食物消化后胃排空指数的MMC恢复时间而进行。如图2所总结，ATI-7505显著缩短了MMC恢复时间，这表明了正常饱腹狗胃排空的加速。西沙必利表现的作用模式与之相似。
ATI-7505增加胃和小肠的动力活性，且对结肠活性的作用可忽略不计
在禁食、意识清醒的狗体内进行实验，评价ATI-7505相对于西沙必利对胃、小肠和结肠的动力活性。具体目标为测定最接近地模拟狗体内典型治疗剂量(0.5mg/kg IV；1mg/kg PO)西沙必利所致的收缩活性的模式和大小的ATI-7505(IV和OP)的剂量大小。
通过IV和PO给药时，ATI-7505和西沙必利均导致狗肠道内的促动力活性。IV和PO给药之后，典型地分别在1-2分钟内和25-30分钟内开始作用。ATI-7505对胃和小肠动力活动的影响与西沙必利相似。与西沙必利类似，ATI-7505似乎导致依赖于剂量的对胃窦和小肠收缩性的刺激作用，而对结肠动力活动则影响相对较低。ATI-7505在上GI道内导致的促动力作用伴随发生着巨大移行性收缩(GMC)频率的微小却显著(p＜0.05)的增加。
ATI-7505与逆行性巨大移行性收缩(RGC)的发生无关。与西沙必利类似，ATI-7505对胃窦以及近中心、中心和末端小肠内的移行性运动收缩(MMC)特征影响最小。对于MMC频率和第三阶段持续时间，仅注意到一处显著差异：与对照相比，PO ATI-7505增加了近中心小肠内MMC的频率。狗耐受ATI-7505的IV和PO剂量良好，没有表现出如腹泻、厌食或体重减轻的副作用。
总的来说，结果显示，在mg/kg级的基础上，ATI-7505的效力大约是西沙必利的两倍。此外，ATI-7505的作用与西沙必利类似，符合与促进从肠神经元释放乙酰胆碱有关、而不是直接舒缓肌肉运动的机理。总之，ATI-7505以类似于西沙必利的方式增加了胃和小肠的动力活动，对结肠活动影响最小乃至没有影响。
ATI-7505的代谢不依赖于CYP450
基于存储(pooled)的人微粒体数据，ATI-7505生物转化成不会进行进一步代谢的单个代谢物ATI-7500。ATI-7505转化成ATI-7500并不依赖于NADPH。因此ATI-7505的主要生物转化途径不依赖与CYP450酶而进行。
ATI-7505不抑制CYP450酶
为了测试ATI-7505和/或其主要代谢物ATI-7500作为CYP450抑制剂的可能，使用Gentest SupersomesTM对这两种分子进行筛选。
与公开的报道结果一致，西沙必利针对CYP450酶异构体CYP3A4、2D6具有显著的抑制活性，对2C9的抑制作用程度较低。ATI-7505及其主要代谢物ATI-7500针对三种CYP450异构体均未表现出显著的抑制作用，针对已知在药物代谢机制中发挥作用的其它异构体组(panel)也未表现出显著的抑制作用。
ATI-7505与心脏通道IKr的亲和力可忽略不计
人体中的快速激活延迟整流性钾(K+)电流(rapidly activatingdelayed rectifier potassium current)(人IKr)是由human-ether-a-go-go相关基因(hERG)编码的K+通道。已知西沙必利通过阻塞IKr引起QT间期延长，因此，测定ATI-7505和ATI-7500是否对人IKr有重要抑制作用非常有意义。测试体系为表达hERG K+通道的哺乳动物HEK-293细胞，其中通过全细胞膜片钳技术测量钾电流。IC50值的顺序为：西沙必利(9.5nM)＞ATI-7505(24，521nM)＞ATI-7500(204,080nM)(表3)。总的来说，该结果表明ATI-7505导致心率不齐的可能性显著低于西沙必利，而且ATI-7505和ATI-750与人IKr通道的亲和力可以忽略不计。
表3.
IKr活性的抑制
Figure GSA00000091203900441
数据针对％对照尾IKr(无药物或载体存在引起的电流)的百分比进行归一化ATI-7505不导致豚鼠心脏的重要电生理变化
在分离的灌注豚鼠心脏中检测ATI-7505的心脏电生理效应。该项研究对ATI-7505、ATI-7500和西沙必利进行了考查，三者均在至多10,000nM的浓度下测试。未见影响水平(NOEL)定义成测试化合物不显示出显著不同于基线(p＜0.05)的响应的最高浓度。测试了以下6种心脏参数：(1)QT间期；(2)MAPD90；(3)SA间期；(4)QRS间期；(5)AH间期；和(6)HV。尽管ATI-7505是心脏电生理学参数的弱调节物，它的代谢物ATI-7500则完全没有电生理学活性(表4)。就全部6种心血管参数而言，ATI-7500的NOEL均大于10,000nM。由于西沙必利的所测6种心脏参数的综合NOEL为10nM，而ATI-7505的综合NOEL为1,000nM，ATI-7505看起来没有西沙必利调节心脏电生理学参数的能力。总的来说，结果表明，就导致重要心脏电生理学波动的可能性而言，ATI-7505的安全性显著高于西沙必利。
表4.
分离灌注豚鼠心脏的电生理参数
Figure GSA00000091203900451
全部分子均在10、100、1,000和10,000nM基线下测定。
除报道成＞10,000nM的值之外，当分子高于10倍测量时，均观察到与基线的显著差异(p＜0.05)。
人微粒体制剂中的代谢
在存在和不存在细胞色素P-450辅酶NADPH的情况下，对混合人微粒体中这些化合物的代谢进行研究，对母体的消失和相应酸代谢物(即相应的化合物II的异构体)的出现进行实时监测。
如图5所示，化合物III和IV被脂酶迅速水解成它们各自的代谢物(+)和(-)-化合物II。由于水解速率不依赖于NADPH(其为CYP450作用的必需辅因子)的存在，代谢并不依赖于CYP450。相反地，(±)-S化合物V和VI在相同的条件下似乎随着时间相当地稳定。在该实验中，通过二级HPLC-MS方法评价5、60和90分钟后反应剩余的底物(化合物III、IV、V和VI)的量。这一剩余量与代谢物化合物II的出现有关。剩余底物和化合物II的总量随时间恒定，并且等于零时刻起始物质的量，因此表明水解是唯一发生的代谢反应。
Figure GSA00000091203900461
新鲜人血中的代谢
将测试化合物溶解在DMSO中，制成12.5mM的原液，用水稀释至最终浓度为2.5mM(DMSO/H2O＝20/80)。自3名献血者采集新鲜血液至肝素化的试管，血液储存在冰中直至进行温育。将各等份来自各献血者的血液用移液管移至1.5mL的离心管中，将离心管在37℃震荡水浴中预温育5分钟。向各试管中加入10μL适当的测试化合物原液来引发反应(最终浓度为100μM)。0、5、15、30和60分钟后加入乙腈(750mL)，终止温育，在12,000rpm下离心2分钟，取上清液用Agilent 1100HPLC系统进行分析。分离在Keystone IntersilODS2，250X4.6mm，5m的柱子上进行。水相流动相由20mM醋酸铵缓冲液(pH 5.7)和有机相乙腈组成。使用如下梯度：最初以20％乙腈洗脱1分钟。乙腈浓度在接下来的8分钟内线性增加至90％，保持1分钟。然后用1分钟时间使系统返回初始条件，保持4分钟，以备下次进样。检测240、254和290nM处的吸收，测定母峰的峰面积。结果表示成初始化合物的剩余量，采用WinNonLin对数据进行动力学分析。各化合物的半衰期如表6所示。
表6
Figure GSA00000091203900462
应当理解到，本文所述的实施例和方面仅仅是出于说明的目的，本领域技术人员将会认识到各种变动或改变，这些变动或改变均包括在本申请及所附权利要求的精神和范围内。此外，本文引用的全部专利、专利申请、临时申请和出版物的全部内容均被并入本文作为参考，其程度使得它们并未与本说明书的明确教导有所不一致。
本发明以及实施和应用其的方式方法均在此充分、清楚、简明和准确地加以描述，使得相关领域任何技术人员均能够实施和应用本发明。应当理解到，可以在不偏离权利要求所述的发明精神和范围的前体下对本发明的优选方面进行修改。为具体指出并明确要求保护发明主题，本文以下列权利要求结束。

Claims (9)

1.化合物或其药物可接受盐在制备用于治疗对5HT4受体激动剂有响应的胃肠道疾病的药物中的应用，其中所述化合物是6-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}己酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯。
2.化合物或其药物可接受盐在制备用于治疗选自胃食管反流病(GERD)、呕吐、消化不良、胃瘫、便秘、肠假性梗阻或术后肠梗阻的胃肠道疾病的药物中的应用，其中所述化合物是6-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}己酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯。
3.根据权利要求2所述的应用，其中所述胃肠道疾病是胃瘫。
4.根据权利要求2所述的应用，其中所述胃肠道疾病是便秘。
5.根据权利要求2所述的应用，其中所述胃肠道疾病是消化不良。
6.根据权利要求2所述的应用，其中所述胃肠道疾病是术后肠梗阻。
7.根据权利要求2所述的应用，其中所述胃肠道疾病是肠假性梗阻。
8.根据权利要求2所述的应用，其中所述胃肠道疾病是呕吐。
9.根据权利要求2所述的应用，其中所述胃肠道疾病是胃食管反流病(GERD)。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
WO2005068461A1 (en) * 2004-01-07 2005-07-28 Aryx Therapeutics Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
MY150958A (en) 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
CA2620379C (en) * 2005-08-31 2015-02-24 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
CN101258151B (zh) * 2005-08-31 2012-10-10 ARYx医疗有限公司 用于治疗胃肠系统和中枢神经系统疾病的立体异构化合物的合成方法及中间体
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
US20080312291A1 (en) * 2005-12-23 2008-12-18 Udo Bauer Heterocyclic Gaba-b Modulators
US20080085915A1 (en) * 2006-06-23 2008-04-10 Cyrus Becker Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
CN101402633A (zh) 2007-09-11 2009-04-08 上海恒瑞医药有限公司 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
WO2010062959A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Aryx Therapeutics, Inc. 5-ht4 receptor agonists for treating irritable bowel syndrome and colonic hypersensitivity
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
AR086554A1 (es) 2011-05-27 2014-01-08 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
PL395470A1 (pl) * 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sulfonamidowe pochodne amin alicyklicznych do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
EP2852591A1 (en) 2012-05-03 2015-04-01 Novartis AG L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5]dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
RU2708686C2 (ru) * 2014-05-16 2019-12-11 Раквалиа Фарма Инк. Агонист 5-ht4-рецептора для гастропареза
US10376145B2 (en) 2015-02-24 2019-08-13 Elira, Inc. Systems and methods for enabling a patient to achieve a weight loss objective using an electrical dermal patch
WO2016138176A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 Elira Therapeutics Llc Systems and methods for enabling appetite modulation and/or improving dietary compliance using an electro-dermal patch
US9956393B2 (en) 2015-02-24 2018-05-01 Elira, Inc. Systems for increasing a delay in the gastric emptying time for a patient using a transcutaneous electro-dermal patch
US10765863B2 (en) 2015-02-24 2020-09-08 Elira, Inc. Systems and methods for using a transcutaneous electrical stimulation device to deliver titrated therapy
US20220062621A1 (en) 2015-02-24 2022-03-03 Elira, Inc. Electrical Stimulation-Based Weight Management System
US10335302B2 (en) 2015-02-24 2019-07-02 Elira, Inc. Systems and methods for using transcutaneous electrical stimulation to enable dietary interventions
US10864367B2 (en) 2015-02-24 2020-12-15 Elira, Inc. Methods for using an electrical dermal patch in a manner that reduces adverse patient reactions
US11495028B2 (en) * 2018-09-28 2022-11-08 Intel Corporation Obstacle analyzer, vehicle control system, and methods thereof
TW202024081A (zh) * 2018-11-05 2020-07-01 美商瑞內克松有限公司 生產三水合那羅普來得(naronapride)之方法
US10570127B1 (en) * 2018-11-05 2020-02-25 Renexxion, Llc Material and methods for the treatment of gastro-intestinal disorders

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4962115A (en) * 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US5057525A (en) * 1981-10-01 1991-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
EP0640601A4 (en) * 1991-02-15 1994-03-07 Hokuriku Pharmaceutical BENZAMIDE DERIVATIVE.
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
EP1325921A2 (en) * 2002-01-07 2003-07-09 Pfizer Inc. Oxo or oxy-pyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
GB1425706A (en) 1972-06-30 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US5137896A (en) * 1981-10-01 1992-08-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
US4870074A (en) * 1986-04-30 1989-09-26 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzamide derivatives, for enhancing gastrointestinal motility
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
JP3104142B2 (ja) * 1991-02-15 2000-10-30 北陸製薬株式会社 ベンズアミド誘導体
IT1260485B (it) * 1992-05-29 1996-04-09 Procedimento e dispositivo per il trattamento dell'obesita' di un paziente
CA2139636A1 (en) * 1992-07-07 1994-01-20 Nancy M. Gray Methods of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
EP1145715A3 (en) * 1992-07-07 2004-05-19 Sepracor Inc. Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
EP0667867A1 (en) 1992-11-05 1995-08-23 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
US5472866A (en) * 1992-12-24 1995-12-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding 5-HT4A serotonin receptors
US5705798A (en) * 1994-12-16 1998-01-06 Mastercard International Inc. System and method for processing a customized financial transaction card
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
US6147093A (en) * 1996-07-19 2000-11-14 Sepracor Inc. Methods for treating gastroesophageal reflux disease
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
JP3529102B2 (ja) 1997-07-11 2004-05-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ ５−ｈｔ３および５−ｈｔ４介在性障害に有用な（＋）−ノルシサプリド
JPH11292846A (ja) 1998-02-10 1999-10-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬
AR022338A1 (es) * 1999-02-04 2002-09-04 Hokuriku Pharmaceutical Un compuesto de benzamida, medicamento que lo contiene, y uso para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad digestiva o para mejorar la movilidad del tracto gastrointestinal.
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20040092511A1 (en) * 1999-12-10 2004-05-13 Billstein Stephan Anthony Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders
EP1292314A2 (en) 2000-05-23 2003-03-19 The Trustees of Columbia University in the City of New York Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury comprising the use of glycosaminoglycans
AU2001275326C1 (en) * 2000-06-07 2006-09-21 Aryx Therapeutics Treatment of gastroesophageal reflux disease using piperidine derivatives
WO2005068461A1 (en) * 2004-01-07 2005-07-28 Aryx Therapeutics Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4962115A (en) * 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US5057525A (en) * 1981-10-01 1991-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
EP0640601A4 (en) * 1991-02-15 1994-03-07 Hokuriku Pharmaceutical BENZAMIDE DERIVATIVE.
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
EP1325921A2 (en) * 2002-01-07 2003-07-09 Pfizer Inc. Oxo or oxy-pyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
ES2344568T3 (es) 2010-08-31
CN101824033A (zh) 2010-09-08
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PT1704146E (pt) 2010-06-30
AU2005205531B2 (en) 2011-03-17
KR101240464B1 (ko) 2013-03-08
US7176218B2 (en) 2007-02-13
KR20060128966A (ko) 2006-12-14
JP2007517891A (ja) 2007-07-05
PT2194053E (pt) 2013-07-08
RU2374244C2 (ru) 2009-11-27
DK1704146T3 (da) 2010-06-28
NO20063568L (no) 2006-08-07
CA2551686A1 (en) 2005-07-28
EP2194053B1 (en) 2013-03-27
RU2006128589A (ru) 2008-02-20
IL176569A0 (en) 2006-10-31
US20050176757A1 (en) 2005-08-11
EP1704146B1 (en) 2010-04-14
US20050197363A1 (en) 2005-09-08
JP2012102102A (ja) 2012-05-31
EP2194053A1 (en) 2010-06-09
IL176569A (en) 2011-06-30
NO337741B1 (no) 2016-06-13
WO2005068461A1 (en) 2005-07-28
MXPA06007853A (es) 2007-01-26
JP5200288B2 (ja) 2013-06-05
ATE464308T1 (de) 2010-04-15
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