JP3529102B2 - ５−ｈｔ３および５−ｈｔ４介在性障害に有用な（＋）−ノルシサプリド - Google Patents

５−ｈｔ３および５−ｈｔ４介在性障害に有用な（＋）−ノルシサプリド

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（＋）−ノルシサプリド（norcisapride）、
およびその薬学的に許容される酸付加塩、前記化合物の
製法、並びに中枢神経系への作用を回避しながら胃腸管
障害の治療を目的とする薬剤製造の為のその使用に関す
る。
シサプリドは“プレパルシドTM（Prepulside）”とし
て商業的に知られている汎用の胃運動機能調整剤（gast
rokinetic）である。本化合物は現在主として胃−食道
逆流疾患の治療に用いられている。本疾患は胃内容物の
食道への逆流を特徴とする。本疾患の発生機序のその他
の因子は遅延した胃内容物の排出、蠕動運動の障害に依
る食道の浄化（clearing）不充分および食道粘膜を傷害
しうる逆流物の腐食性である。
その運動指向性（prokinetic）薬剤としての活性の為
に、シサプリドは消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後の
腸閉塞症、および腸管の偽性閉塞の治療にも有用であろ
う。
シサプリドは主としてチトクロームP4503A4酵素を介
して代謝される。高度に代謝された結果として、経口投
与後の未変化のシサプリドは10％未満が尿中および糞便
中に回収される。主要代謝産物が血漿、糞便および尿中
に見出されることがMeuldermans W.らに依ってDrug Met
ab.Dispos.,16（３）:410−419,1988に報告され、“ノ
ルシサプリド”（norcisapride）と命名され２種の鏡像
異性体のラセミ混合物である。
ラセミ体のノルシサプリドはまた胃腸管刺激性を有す
る化合物211として1983年４月13日に発行されたEP−Ａ
−0,076,530に記載されている。
（＋）−ノルシサプリドは光学的立体異性体の一つで
ある。完全な化学名は（＋）−４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）−２−メト
キシベンズアミドであり、以後“（＋）−ノルシサプリ
ド”として記載する。“（＋）−ノルシサプリド”と言
う用語および特に“光学的に純粋な（＋）−ノルシサプ
リド”の用語は、その（−）−立体異性体を実質的に含
まない（＋）−立体異性体を包含する。
WO96/40133は消化管障害の治療に（−）−ノルシサプ
リド、特にラセミ体シサプリドの投与に伴う副作用を実
質的に低下させながら胃−食道逆流疾患治療への使用を
開示している。前記文献は光学的に純粋な（−）−ノル
シサプリドが、癌治療に於ける化学的−および放射線治
療に依って誘発される悪心および嘔吐の緩和に補助療法
として有用な効果的に制吐剤であろうと言及する。
（＋）−ノルシサプリド、特に“光学的に純粋な
（＋）−ノルシサプリド”は、また“その（−）−立体
異性体を実質的に含まない（＋）−ノルシサプリド”と
して注目されていて、５−HT3拮抗的および５−HT4作動
的性質の双方を有しており、更に実質的に中枢神経系作
用を欠いている。
本発明は（＋）−ノルシサプリドおよび特に実質的に
その（−）−立体異性体を含まない（＋）−ノルシサプ
リド、その薬学的に許容し得る酸付加塩、並びに中枢神
経系への作用を回避しながら５−HT3−および／または
５−HT4−介在性障害治療の為のその使用に関する。
（＋）−ノルシサプリドは以下の化学構造に依って示さ
れる： （＋）−ノルシサプリドの化学構造の上記の表示に於
いて、NH−COおよびOCH基をピペリジン環に結びつける
結合は、これらの２つの基ががシス配置であることを示
す為に太字で現した。
“（＋）−ノルシサプリド”の用語および特に“光学
的に純粋な（＋）−ノルシサプリド”の用語は、その
（−）−立体異性体を実質的に含まない（＋）−立体異
性体を包含する。特に、“（−）−立体異性体を実質的
に含まない”との用語は、少なくとも（＋）−ノルシサ
プリドを重量で90％および（−）−ノルシサプリドを重
量で10％以下含む立体化学的混合物を意味する。より好
ましい態様では、“（−）−立体異性体を実質的に含ま
ない”との用語は、少なくとも（＋）−ノルシサプリド
を重量で98％、および（−）−ノルシサプリドを２％以
下含む立体化学的混合物を意味する。最も好ましい態様
では、ここで用いられる“（−）−立体異性体を実質的
に含まない”用語は、本組成物が（＋）−ノルシサプリ
ドを重量で99％より多く含むことを意味する。これらの
比率は立体化学的混合物中のノルシサプリドの総量に基
づいている。
偏光の平面を回転させ得る化合物は、光学的に活性と
呼ばれる。光学的に活性の化合物を表示するには、接頭
語ＤおよびＬまたはＲおよびＳが、分子の絶対配置を、
複数存することもあるキラル中心に関して示すのに用い
られる。接頭語ｄおよびｌまたは（＋）および（−）
は、本化合物に依って平面−偏光の回転の符号を現すの
に用いられ、（−）およびｌは本化合物が左旋性である
ことを意味する。（＋）またはｄの接頭語を有する化合
物は右旋性である。与えられた化学構造に就いて、これ
らの化合物は立体異性体と呼ばれ、これらがお互いに鏡
像であること以外は同一である。特定の立体異性体は鏡
像異性体としても扱われ、この様な立体異性体の混合物
ははしばしばラセミ混合物と呼ばれる。
回転量αは与えられた鏡像異性体に就いて定数ではな
く、試料容器の長さ、温度、（溶液に就いては）溶媒お
よび濃度並びに光の波長に依存する。従って、比旋光度
［α］は、容器の長さおよび溶液の濃度とは独立な変数
を有する様に定義される。比旋光度［α］＝α/lc、こ
こでαは観察された回転を、ｌはデシメートルで現した
容器の長さを、ｃはミリリッター当たりのグラム濃度で
ある。比旋光度は通常温度および波長に就いて与えら
れ、この方式［α］20 Dで、20は摂氏温度を、Ｄはナト
リウムＤ、即ち589nmの波長を有する光線で測定した回
転を意味する。
（＋）−ノルシサプリドのＬ−酒石酸塩、即ち（＋）
−（3S,4R）−シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）ベン
ズアミド［Ｒ−（Ｒ＊,R＊）］−2,3−ジヒドロキシブ
タンジオエート１水和物のＸ−線分析で、（＋）−ノル
シサプリドが（3S,4R）である絶対配置を明らかにし
た。従って、（＋）−ノルシサプリドは以下の絶対的立
体化学式を有する： （3S,4R）−シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）−ベ
ンズアミド。
上記した薬学的に許容し得る酸付加塩は、（＋）−ノ
ルシサプリド塩基が形成し得る治療的に活性な非毒性の
酸付加塩から成る。（＋）−ノルシサプリド塩基はそれ
を適当な酸と処理することに依ってその薬学的に許容し
得る酸付加塩に変換可能である。適当な酸類は、例えば
ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硫
酸；硝酸；燐酸および同様な酸類の様な無機酸類；もし
くは例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、琥珀酸（即ち、ブタ
ン二酸）、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン
酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン
酸、シクラミン酸（cyclamic acid）、サリチル酸、ｐ
−アミノサリチル酸、パモ酸（pamoic acid）および同
様な酸類の様な有機酸類から成る。
逆に前記の酸付加塩形態は適当な塩基に依る処理で遊
離の（＋）−ノルシサプリド塩基形態に変換可能であ
る。
上記した付加塩という用語は、その塩類と同様に
（＋）−ノルシサプリドが形成可能な溶媒和物からも成
る。この種の溶媒和物は例えば水和物、アルコール和物
等である。
以後に用いられる（＋）−ノルシサプリドの用語は、
その薬学的に許容し得る酸付加塩、およびその溶媒和形
態も含むことを意味する。
（＋）−ノルシサプリド塩基は反応式１（scheme 1）
に示された様に製造される。
式シス−（II）の中間体および反応生成物シス−（I
V）中のピペリジン環のアミノ基およびメトキシ置換基
はシス−配置を有する、即ちメトキシ基およびアミノ基
は、ピペリジン環の依って定められる平均平面（mean p
lane）の同一面に存在し、２種の鏡像異性体のラセミ混
合物である。この配置を示す為に、これらの官能基を結
ぶ結合は、式Ｉの様に太字で示される。反応式１に於い
て、式シス−（II）の中間体ではPGは例えばメチルオキ
シカルボニル、エチルオキシカルボニル、tert−ブチル
オキシ−カルボニル、フェニルメチル等の様な適当な保
護基であり、式（III）のカルボン酸、またはその反応
性官能基誘導体とアミド形成反応を行わせて、式シス−
（IV）の中間体を与える。中間体シス−（II）および
（III）は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの様な脱
水剤の存在下に反応させるか、またはシス−（II）をカ
ルボン酸（III）の反応性誘導体、例えば酸クロリドま
たは混酸無水物と反応させる。反応は例えばジクロロメ
タンまたはクロロフォルムの様な反応に無活性の溶媒中
で、任意に例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは
トリエチルアミンの様な適当な塩基の存在下に行われ得
る。かき混ぜは反応速度を加速出来る。反応は便宜には
室温から反応混合物の還流温度で実施される。その後、
式シス−（IV）の中間体はその鏡像異性体に分割され、
各分離した中間体シス−（IV）の鏡像異性体は、PG基の
性質に依って酸性または塩基性の加溶媒分解または接触
還元、例えば水性媒体中の水酸化カリウムの様な無機塩
基との処理に依って、保護基PGを脱離させることに依っ
て対応するノルシサプリド鏡像異性体に変換される。あ
るいは式シス−（IV）の中間体の保護基PGは、脱離され
てノルシサプリドのラセミ混合物を与えて、その後鏡像
異性体に分割される。
反応式１で製造された式シス−（IV）の中間体は、鏡
像異性体の混合物であり、既知の分割方法に従ってそれ
ぞれに分割される。式シス−（IV）の中間体の鏡像異性
体型混合物は、適当なキラル酸との反応に依って対応す
るジアステレオマー塩形態に変換することに依って分割
される。前記ジアステレオマー塩形態はその後に、例え
ば、選択的または分画結晶化に依って分割され、鏡像異
性体はアルカリに依って遊離される。式シス−（IV）の
中間体の鏡像異性体形態を分割する別の方法には、適当
なキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含ま
れる。適当なキラル固定相は、例えば多糖類、特にセル
ロースまたはアミロースの誘導体である。キラル固定相
に基づく市販の多糖類はキラルセル（ChiralCel）TMC
A、OA、OB、OC、OD、OF、OG、OJおよびOK、並びにキラ
ルパック（Chiralpak）TMAD、AS、OP（＋）およびOT
（＋）である。前記の多糖類キラル固定相と組み合わせ
て用いられる適当な溶離剤または移動相は、ヘキサン等
であり、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
で調整される。
式シス−（IV）の中間体の鏡像異性体の純品も、適当
な出発物質の対応する鏡像異性体の純品から、反応が立
体特異的に生じることを前提に製造され得る。好ましく
は、もし特定の立体異性体が所望の場合、前記の化合物
は立体特異的な製法に依って合成される。これらの方法
は有利には鏡像異性体的に純品の出発物質を用いる。
本発明は式（Ｖ）の新規中間体を提供する。前記式
（Ｖ）の中間体は式シス−（IV）の中間体であり、式中
ピペリジン環は絶対構造（3R,4R）を有し、PGはメチル
オキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、tert−ブ
チルオキシカルボニル、フェニルメチル等の様な適当な
保護基である。
出発物質および若干の中間体は既知化合物であり、市
販されるかまたは一般的に当該技術分野で既知の通常の
反応方法に従って製造され得る。例えば、式シス−（I
I）の中間体、即ちシス−４−アミノ−３−メトキシ−
１−ピペリジンカルボン酸エチルは中間体54としてEP−
0,076,530に記載されており、式シス−（IV）の中間
体、即ちシス−４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−１−ピペリ
ジンカルボン酸エチルは化合物168としてEP−0,076,530
に記載されている。更に中間体（III）、即ち４−アミ
ノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸は市販されてい
る。
５−HT3−拮抗活性の観点から、（＋）−ノルシサプ
リドは５−HT3−受容体活性の過剰刺激に伴う障害の治
療に有用である。５−HT3−介在性の障害は、例えば細
胞毒および放射線の誘発した嘔吐であり［Drugs 42
（４）,551−568（1991）］、過敏性腸症候群、特に下
痢を主とする過敏性腸症候群、および関連する障害であ
る。従って、本発明は５−HT3−受容体活性の過剰刺激
に伴う障害または状態もしくは例えば細胞毒および放射
線誘発性の嘔吐、過敏性腸症候群、殊に下痢を主過敏性
腸症候群並びに関連障害の嘔吐の様な５−HT3−介在性
疾患に苦しむ温血動物の治療方法を提供する。本方法は
治療的に有効量の（＋）−ノルシサプリド、またはその
薬学的に許容される酸付加塩の、前記温血動物への投与
から成る。
あるいは、（＋）−ノルシサプリド、およびその薬学
的に許容される酸付加塩は、５−HT3−受容体活性の過
剰刺激に伴う障害または状態、もしくは全身性の５−HT
3−介在性疾患、即ち細胞毒および放射線誘発性の嘔
吐、過敏性腸症候群、および下痢を主とする過敏性腸症
候群の治療薬剤の製造に有用である。
特に、（＋）−ノルシサプリドは癌治療の補助療法と
して化学的−または放射線−療法に依って誘発される悪
心および嘔吐を緩和するに有用な効果的な制吐剤であ
る。
（＋）−ノルシサプリドは５−HT4−作動的性質も有
するので、本発明は５−HT4−受容体活性の低刺激に伴
う状態で苦しむヒトを含む温血動物の治療方法を提供す
る。更に一般的に５−HT4−介在性の障害または状態の
治療方法を提供する。この様な状態は、例えば運動が妨
げられまたは障害された胃内容物排出運動もしくは妨げ
られ、もしくは妨げられまたは障害された胃腸管通過に
関連した全身状態である。従って、例えば（食道炎の治
療および維持療法を含む）胃食道逆流、消化不良、およ
び胃不全麻痺の様な状態の温血動物の苦しみを軽快する
治療方法を提供する。前記方法は治療的有効量の（＋）
−ノルシサプリド、またはその薬学的に許容される酸付
加塩の前記温血動物への投与から成る。
胃不全麻痺は胃の異常または糖尿病、進行性全身性硬
化症、神経性食欲不振、迷走神経切断術または胃部分切
除術後、および筋強直性ジストロフィーの様な疾患の合
併症として起こされる。消化不良は消化機能の障害であ
り、原発性胃腸管機能不全の症状、特に亢進した筋緊張
に関連した胃腸管機能不全もしくは虫垂炎、胆嚢障害、
または栄養不良の様なその他の障害の合併症として生じ
る。（＋）−ノルシサプリドはこの様な状態の実際の原
因を取り除くか、またはこの状態の症状から患者を救う
為に用いられる。消化不良の症状は化学物質、例えばフ
ルオキセチン（fluoxetine）、パロキセチン（paroxeti
ne）、フルボキサミン（fluvoxamine）、セルトラリン
（sertraline）等の選択的セロトニン−再取り込み阻害
剤（selective serotonin re−uptake inhibitors、SSR
I's）の摂取に依っても起こり得る。治療し得るその他
の症状は、外科手術後の筋緊張の混乱に依る腸管の閉塞
または運動障害である術後のイレウス;X−線または内視
鏡では陰性の上部消化管不快の症状群；幼児においては
慢性および過剰な逆流または嘔吐；不十分な前進蠕動と
なる運動機能不全に伴う腸管の偽性閉塞、並びに胃およ
び腸管内容物の停留；腸管筋緊張の欠如または腸管痙
攣；特に慢性便秘の長期間治療としての結腸の前進運動
回復の欠如の様な状態から生じる便秘から成る。
従って、５−HT4−受容体活性の低刺激を含む障害ま
たは状態を治療する薬剤製造の為の（＋）−ノルシサプ
リドの使用が提供される。また例えば胃−食道逆流、消
化不良または胃不全麻痺の様な５−HT4−介在性障害治
療の為の薬剤製造の為の（＋）−ノルシサプリドの使用
も提供される。予防的および治療的処置の双方が予想さ
れる。
ある一面で、例えば食欲不振の様な摂食障害を治療す
る薬剤製造の為の（＋）−ノルシサプリドの使用も提供
される。従って、温血動物に治療的に有効量の（＋）−
ノルシサプリドの投与から成る、例えば食欲不振の様な
摂食障害の治療方法が提供される。
この結果、本発明は５−HT4−受容体活性の低刺激お
よび５−HT3−受容体活性の過剰刺激を同時に伴う温血
動物の胃腸管障害に、治療的有効量の（＋）−ノルシサ
プリドの投与から成る治療方法も提供する。従って、５
−HT4−受容体活性の低刺激および５−HT3−受容体活性
の過剰刺激を同時に伴う胃腸管障害治療の為の薬剤製造
の為の（＋）−ノルシサプリドの使用が提供される。
更に、（＋）−ノルシサプリドは腸管洗浄、即ち下痢
の誘発を得る為に浸透圧剤と協奏効果を有する。従っ
て、本発明は下剤、特に浸透圧剤に依る腸管洗浄を改善
する薬剤製造の為の（＋）−ノルシサプリドの使用にも
関する。この結果、有効量の（＋）−ノルシサプリドを
下剤と組み合わせて投与する治療方法が特許請求され
る。更に、下剤の作用、特に浸透圧剤の作用を促進およ
び／または強化する為の方法が提供される。この治療に
予想される患者は、診断または外科的処置前に、腸管の
洗浄を要する人々である。別の患者群は排便時に力を入
れられない患者であり、これらの患者にはヘルニアまた
は心血管疾患患者が含まれる。更に、本発明の組み合わ
せは、外科処置の前後双方に於いて、痔疾およびその他
の肛門直腸障害を有する患者で軟便を維持する為に適応
可能である。
下剤用量の浸透圧剤は胃腸管、腎臓、並びにその他の
腹部または後腹膜構造の放射線検査の前、および予定し
た腸の手術前に繁用される。従って、これらの適用には
（＋）−ノルシサプリドと下剤との組み合わせが有用と
予想される。
更に、（＋）−ノルシサプリドと下剤との組み合わせ
は、薬剤の過量投与および中毒にも、腸管から薬剤を除
くに用いられ得る。前記の組み合わせは更にある種の駆
虫剤との組み合わせにも用いられる。
下剤は排便を促進する薬剤である。多くの下剤の明確
な作用機構は、結腸の機能に影響する複雑な因子、実験
動物種および製剤中の水と電解質輸送の顕著な変動、お
よび本領域の研究に避けられない便秘症の為に未だ不明
確である。下剤の作用に３種の一般的機構が以下に述べ
られる。（１）その親水性または浸透圧性に依り、下剤
は結腸内容中の水分の保持を起こす可能性があり、そし
て容量と柔軟性を増加させて移送を促進する。（２）下
剤は直接及び間接に結腸粘膜に作用して水分および塩化
ナトリウムの正味吸収を低下させる。（３）下剤は腸管
の運動性を増加させて、移動時間の短縮が二次的に塩分
および水分の吸収を低下させる。ひろく下剤には主要な
３種が認められている、即ち１）食物繊維および容量を
形成する下剤、２）塩類および浸透圧下剤並びに３）刺
激性下剤である。（Goodman and Gilman、第７版、第99
4〜1003頁参照）。
塩類および浸透圧下剤は本発明に予想される下剤の主
たるクラスである。塩類および浸透圧下剤には種々のマ
グネシウム塩類；ナトリウムおよびカリウムの硫酸塩、
燐酸塩、および酒石酸塩；二糖類ラクチュロース；グリ
セリン；およびソルビトールを含む。これらは僅かにゆ
っくりと吸収されて、その腔内液体中で浸透圧性に依っ
て作用する。腸管洗浄の為に市販されているこれら浸透
圧剤の２つの例はクレーンプレプ（KleanPrep）Ｒおよ
びゴリテリ（GoLytely）Ｒである。クリーンプレプＲ溶
液はポリエチレングリコール3350（59g/L）、硫酸ナト
リウム（5.685g/L）、炭酸水素ナトリウム（1.685g/
L）、塩化ナトリウム（1.465g/L）、塩化カリウム（0.7
425g/L）、アスパラギン酸塩（0.0494g/L）およびバニ
ラエッセンス（0.3291g/L）から成る。
更に、（＋）−ノルシサプリド、およびその薬学的に
許容される塩は、実質的に中枢神経系作用を欠いてお
り、特に中枢性ドパミン拮抗作用および中枢性セロトニ
ン拮抗活性を有しない。
（＋）−ノルシサプリドがシサプリド（cisapride）
の代謝に関与する以外の経路を経て代謝されることが見
出されている。後者は見かけ上主としてチトクロームp4
50系を経由して代謝される。ある種のシサプリドの主代
謝経路を阻害する治療薬剤は、好ましくない血中シサプ
リドの高濃度を生じさせて副作用の原因となる。シサプ
リドのこの種の治療薬剤との併用投与は、（＋）−ノル
シサプリドには適用されないだろうが止めた方が良い。
本発明はまた（＋）−ノルシサプリドの（Ｌ）−酒石
酸塩または（Ｄ）−酒石酸塩型から成る経口製剤型に関
する。前記した塩の形態はpH依存性のより低い溶解性を
有利に示す。溶解性がpHに依存する薬剤の吸収および生
体内利用能は、経口摂取された場合、胃腸管（GI）、特
に胃内の食物の存在に依って影響を受ける。薬剤の胃内
滞在時間は通常絶食状態より食物の存在で有意に長時間
となる、即ち食物の存在は、胃の比較的酸性媒体中の薬
剤滞留を延長する。もし薬剤の生体内利用能がGI管内の
食物の存在に依ってある点を超えて影響されると、この
薬剤は“食物効果（food effect）”を示す、即ち薬剤
−食物の相互作用を示すと言われる。適切な生体内利用
能を有する為には、この種の薬剤はしばしば特定の摂食
条件下で投与されねばならない、例えばシサプリドの場
合の様に食前である。前記の酒石酸塩から成る経口製剤
型は、（＋）−ノルシサプリドの生体内利用能が食事の
摂取と無関係の利点を有する。従ってこの種の製剤型
は、変動して時として不適当な効果をもたらし、最適時
刻に患者が薬剤を常に服用する訓練の必要がない為に魅
力的である。これは小児へ適用する場合に特別である。
この様な製剤型は“臨機応変”投与の付加的利点、即ち
服用促進症状、（symptom driven administration）を
示す。更に、そのpH非依存性の為に前記経口製剤型は、
胃のpHを変動させる薬剤、例えば胃のpHを上昇させる薬
剤との併用投与が可能となる。この様な併用投与の例は
アルミニウムを含有する制酸剤、例えばAl（OH）３、カ
ルシウムを含有する制酸剤、例えばCaCO3、またはマグ
ネシウムを含有する制酸剤、例えばMg（OH）2;H2−拮抗
剤、例えばシメチジン（cimetidine）、ラニチジン（ra
nitidine）、ファモチジン（famotidine）、ニザチジン
（nizatidine）、ロキサチジン（roxatidine）等；また
はプロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール（omep
razole）、ランソプラゾール（lansoprazole）、ラベプ
ラゾール（rabeprazole）、パントプラゾール（pantopr
azole）等である。従って、（＋）−ノルシサプリド酒
石酸塩およびこれらすべての制酸剤のいずれかから成る
経口投与剤型を、同時、別個または連続的に使用するの
為の複合製剤として、好ましくは固形製剤型でとられ
る。
従って、さらなる態様では、本発明は、特に固形剤
型、好ましくは経口投与の為の、活性成分（＋）−ノル
シサプリドのＬ−またはＤ−酒石酸塩と適当な担体から
成る迅速な溶解に好適な薬学的製剤処方（pharmaceutic
al formulation）に関する。“迅速な溶解に好適な”と
の用語は、活性成分が製剤型からpH範囲１〜７に於いて
１時間以内に60％を超えて溶解出来る事実を意味する。
溶解はヨーロッパ薬局方に記載または米国薬局方−２溶
解装置（米国薬局方XXII、第1578〜1579頁に記載）の米
国薬局方試験〈711〉に定められた標準方法に従って測
定可能である。迅速な溶解の為には、医薬品添加物は錠
剤が充分速やかに、特に約30分未満に、または20分未満
に、より好ましくは15分未満に、好ましくは３分または
1.5分未満に崩壊する様に選択せねばならない。さらな
る態様では、本発明は（＋）−ノルシサプリドの（Ｌ）
−または（Ｄ）−酒石酸塩の投与から成り、薬剤−食物
相互作用なしに、胃腸管障害に苦しむ患者の治療、およ
び胃のpHを上昇させる薬剤を摂取する患者の胃腸管障害
の治療方法；または前記障害の治療に薬剤食物相互作用
のない剤型の製造の為の使用に関する。
本発明の処方は任意にシメチコン（simethicne）、α
−Ｄ−ガラクトシダーゼ等の抗鼓腸剤が含められる。
本発明の製剤組成物を製造する為に、特定の化合物の
有効量を、塩基または酸付加塩の型で、活性成分を薬学
的に許容される担体と共に密接に結合した混合物とす
る、ここで担体は投与に所望の製剤型に基づいた多様な
形態を取ることが可能である。これらの薬学的組成物は
好ましくは経口、肛門投与または非経口注射に適した単
位剤型である。例えば、経口剤型の組成を調製するに
は、懸濁剤、シロップ、エリキシールおよび溶液の様な
経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール類、油
類、アルコール類等の通常の薬学的媒体が用いられ；粉
末剤、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には澱粉類、糖
類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の様な固形担
体が用いられる。服用が容易である為に、錠剤およびカ
プセル剤はもっとも優れた経口製剤単位型を示し、この
場合固形の薬学的担体が自明のことと用いられる。非経
口組成物には、担体は通常その他の成分が例えば溶解性
を補助する為に含まれていても、少なくとも大部分は滅
菌水から成っている。注射液は、例えば生理食塩液、グ
ルコース溶液または生理食塩液とグルコース溶液との混
合物から成る担体から調製される。注射用懸濁液もこの
場合適当な液体担体、懸濁化剤等を用いて調製される。
経皮投与に適した組成物では、担体は任意に浸透促進剤
および／または適当な湿潤剤から成り、任意に適当な少
量のあらゆる性状の皮膚に顕著な有害作用を生じない添
加剤と組み合わされる。前記添加物は皮膚への投与を促
進および／または所望の組成物の調製に有用な可能性が
ある。これらの組成物は種々の経路、例えば経皮パッ
チ、皮膚にぴったりの薬剤（a spot−on）、軟膏として
種々の経路で投与される。化合物（Ｉ）の酸付加塩は対
応する塩基型より水溶性が増加しているので、水性組成
物の調製に明らかにより好適である。
投与の容易さおよび製剤の均一性の為に、上記の薬学
的組成物を投与剤単位型（dosage unit form）に処方す
るのが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲
に用いられた投与剤単位型は、単位剤型として適当な物
理的に別個の単位を指し、各単位は必要な薬学的担体と
共に、所望の治療効果を発揮する様に、算出された活性
成分の予め定めた量を含む。この様な剤型単位形態の例
は（割線入りまたは被覆錠剤を含む）錠剤、カプセル、
ピル、分包粉末（powder packets）、ウェハース、注射
液または懸濁液、茶匙、テーブルスプーン等およびそれ
らの区分けした複合である。
経口投与の為には、薬学的組成物は固体の剤型、例え
ば（嚥下可能のみおよび咀嚼可能型の双方である）錠
剤、カプセルまたはゼラチンカプセル（gelcaps）の形
態をとり得て、薬学的に許容される結合剤、賦形剤、ま
たは希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤（例えばラウリル
硫酸ナトリウム）、および着色剤および顔料の様なその
他の成分と共に常法で製造される。
錠剤は当該技術上既知の方法で被覆され得る。
結合剤はアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチ
ルセルロース（ナトリウム）、（微結晶）セルロース、
デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、（液状）
グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン
（ポビドン）、または（ゼラチン化）澱粉、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース類、特に低粘度ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース類であり得る。
賦形剤または希釈剤の例は噴霧乾燥されたまたは無水
の乳糖、蔗糖、デキストロース、マンニトール、ソルビ
トール、澱粉、セルロース［例えば微結晶セルロース；
アビセルTM（Avicel）］、水和または無水二塩基性燐酸
カルシウム、および当該技術分野において周知のその
他、もしくはそれらの混合物である。例えば、乳糖と微
結晶セルロースとの混合物が用いられる。乳糖は純粋な
希釈剤として用いられるが、微結晶セルロースは適当な
硬度を有する錠剤となる性質を有する賦形剤であり、ま
たセルロース繊維は水と接触して膨潤するので崩壊剤の
性質を有する。好ましい乳糖の形態は乳糖一水和物DCで
あり、特に噴霧乾燥した乳糖一水和物［ファルマトース
（Pharmatose）DCL 11TM］である。賦形剤および希釈剤
は、錠剤または錠剤核の総重量を基準に、約50％から約
95％、または約65％から約90％、または約66％（w/w）
から約86％の範囲、特に約75％（すべてw/w）用い得
る。この75％混合物は商品名ミクロセラク（MICROCELAC
R）で市販され、錠剤またはフィルム被覆錠剤のばあい
は錠剤核の総重量を基準に、好ましくは約80％（w/w）
から95％（w/w）の範囲に用いられる。
滑沢剤の例はステアリン酸マグネシウム、タルク、シ
リカ、ステアリン酸、ステアリルフマール酸ナトリウ
ム、、ラウリル硫酸マグネシウム、水素添加植物油およ
び当該技術分野で既知のその他である。滑沢剤は通常錠
剤またはフィルム被覆錠剤のばあいは錠剤核の総重量を
基準に、約0.2％（w/w）から7.0％（w/w）の範囲で用い
られる。興味深いことに、滑沢剤は約0.5％（w/w）から
3.0％（w/w）の範囲で用いられる。好ましくは、滑沢剤
は約0.9％（w/w）から1.25％（w/w）の範囲で用いられ
る。
崩壊剤は澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、ゼラチン化
澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム［エキスプロタブ
（Explotab）Ｒ］、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、粘土、微結晶セルロース［ア
ビセル（Avicel）Ｒ］、アルギン酸塩類、ゴム、クロス
カルメロースナトリウムとしても呼ばれるカルメロース
ナトリウムおよび当該技術上周知のその他から成る。崩
壊剤は約２％（w/w）から約15％（w/w）または約３％
（w/w）から約10％（w/w）の範囲で用いられる。
ここに用いられる様に、百分率は重量当たりの重量
（w/w）であり、錠剤（または錠剤核の被覆錠の場合）
の総重量を基準に成分または医薬品添加物の（％の）比
率を現す。
通常、錠剤混合物は打錠前に乾式−顆粒化または湿式
−顆粒化される。場合に依っては、特に（Ｄ）−または
（Ｌ）−酒石酸塩を用いる場合、直接圧縮法で錠剤の製
造が可能であり、溶解性の優れた性状をもたらす。
経口投与の為の液体製剤は、例えば溶液、シロップま
たは懸濁剤の形態をとり得るか、または使用前に水また
はその他の適当な担体と構成する為に、乾燥製品として
提供可能である。この種の液体製剤は通常の方法で、任
意に薬学的に許容し得る添加剤（例えば、ソルビトール
シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースまたは水素添加食用油）；乳化剤（例えば
レシチンまたはアラビアゴム）；非水性担体（例えば、
杏仁油、油性エステルまたはエチルアルコール）；およ
び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまた
はプロピルもしくはソルビン酸）と共に調製可能であ
る。
薬学的に許容される甘味剤は、好ましくサッカリン、
サッカリンナトリウムまたはカルシウム、アスパルテー
ム、アセスルファームカリウム（acesulfame potassiu
m）、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム（alitam
e）、ジヒドロカルコン甘味剤（dihydrochalcone sweet
ener）、モネリン（monellin）、ステビオシドまたはス
クラロース（sucralose、4,1',6'−トリクロロ−4,1',
6'−トリデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサ
ッカリン、サッカリンナトリウムまたはカルシウムの様
な少なくとも１種の高度な甘味剤、および任意にソルビ
トール、マンニトール、果糖、蔗糖、マルトース、イソ
マルト（isomalt）、グルコース、水素添加グルコース
シロップ、キシリトール、カラメルまたは蜜の様な甘味
剤原体から成る。
高度な甘味剤は低濃度で便宜に用いられる。例えば、
サッカリンナトリウムの場合、濃度範囲は最終製剤の総
容量を基準に0.04％から0.1％（w/v）、好ましくは低用
量製剤では約0.06％、また高用量製剤では約0.08％であ
る。甘味剤原体は約10％から約35％、好ましくは約10％
から15％（w/v）の範囲で効果的により大量に用いられ
得る。
任意に、例えば苦味を覆うために香料が組成物に加え
られる。低用量製剤中の苦味成分を覆うことが出来る香
料は、好ましくはサクランボ、ラズベリー、クロフサス
グリまたはイチゴ香料の様な果物香料である。２種の香
料の組み合わせは非常に良い結果をもたらす。高用量製
剤ではカラメル、チョコレート香料、ハッカの清涼香
料、幻想的な香料等の様な薬学的に許容される強い香料
が必要とされる様である。各香料は0.05％から１％（w/
v）の濃度範囲で最終組成物注に加えられる。前記の強
い香料の組み合わせが有利に用いられる。好ましくは１
種の香料が製剤の酸性条件下で味覚と色調を全く損なう
ことなく用いられる。
本発明の化合物は、デポ製剤としても製剤化され得
る。この様な長期間作用性製剤は（例えば皮下または筋
肉内）移植または筋肉内注射に依って投与される。従っ
て、例えば本化合物は（例えば、許容可能な油性乳液と
して）適当な高分子または疎水性物質、もしくはイオン
交換樹脂、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として
製剤化され得る。
本発明の化合物は注射、便宜には静脈内、筋肉内また
は皮下注射、例えばワンショット注射または連続静脈内
注入に依る非経口的投与の為に製剤化される。注射用製
剤は単位用量型、例えば保存剤を添加したアンプルまた
は複数用量（multidose）容器で提供される。組成物は
油性または水性担体中の懸濁液、溶液または乳液として
の形態をとって、またイオン化、懸濁化、安定化および
／または分散化剤の様な製剤化剤を含み得る。代わり
に、活性成分は使用前には粉末形で、適当な担体、例え
ば滅菌したパイロジェンを含まない水を用いて構成する
ことが出来る。
本発明の化合物は、また坐剤または保持浣腸剤（rete
ntion enemas）の様な直腸組成物、例えばカカオバター
またはその他のグリセリドの様な通常の坐剤基剤を含ん
で製剤化される。
鼻腔内投与の為にも本発明の化合物は、例えば液体噴
霧剤、粉末または点滴形態として用いられる。
一般的に、治療的有効量は約0.001mg/kgから約2mg/kg
体重、好ましくは約0.02mg/kgから約0.5mg/kg体重であ
ろうと意図されている。単位用量型の場合、好適な固形
経口用量型は、活性成分の約0.1mgから100mg等量から成
り、より好適には約1mgから約50mg、約20mg迄である。
治療方法には１日当たり数回摂取の投与に依る活性成分
の投与、例えば１日当たり２〜４回の摂取が含まれる。
以下の実施例は例示の為に示され、限定的ではない。
実験の部 以後、“ACN"はアセトニトリルを、"CH3OH“はメタノ
ールを、また"DIPE“はジイソプロピルエーテルを意味
する。
本発明の数種の化合物に就いて、絶対立体化学的配置
は実験的に決定されていない。これらの場合、最初に単
離された立体化学的異性体を“B"と、２番目を“A"と定
め、実際の絶対立体化学的配置にはさらに言及しない。
旋光（OR）、即ち比旋光度［α］20 D測定は、パーキ
ンエルマー（Perkin Elmer）モデル241で行った。回転
［α］は温度20℃で、ナトリウムＤ線（波長589nm）お
よび経路長100mmのキュベットを用いて測定した。化合
物はメタノールに１％w/v濃度に溶解した。キラルパッ
ク（ChiralPak）AD（3,5−ジメチルフェニルカルバミン
酸アミロース）はキラル固定相カラム材料でダイセル化
学工業（株）、日本から購入した。
A.（＋）−ノルシサプリドの合成 実施例A.1 シス−４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチル（0.12モル、46g）（EP−0,076,303に化
合物番号168として例示）は、キラルパック（ChiralPa
k）AD［2kg;内径（ID）カラム:110mm、溶離液:n−ヘキ
サン／エタノール70/30;注入:5g/L、流速:400ml/分、検
出:UV波長254nm］のキラルカラムクロマトグラフィーに
依ってその鏡像異性体に分離した。２種の所望の分画群
を集めて、その溶媒を蒸発させた。最初に溶出した鏡像
異性体の残留物をメタノールに溶解し、ジカライト（di
calite）上で濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をDIPE
中に懸濁させ、次いで０℃に冷却し、得られた沈殿物を
濾別して（減圧、40℃で）乾燥して、（−）−シス−４
−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル
アミノ）−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸エ
チル18gを得た（鏡像異性体1;OR（−）;mp:164℃；
［α］20 D＝−55.88゜（ｃ＝１％w/vメタノール中）
（中間体１）。前記の中間体１は光学的純度99％を超え
ていた。第２に溶出した鏡像異性体の残留物をメタノー
ルに溶解し、ジカライト上で濾過し、溶媒を蒸発させ
た。残留物ををDIPE中に懸濁させ、次いで０℃に冷却
し、得られた沈殿物を濾別して（減圧、40℃で）乾燥し
て、（＋）−シス−４−（４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル17.6gを得た（鏡像異性体2;O
R（＋）;mp:164℃；［α］20 D＝＋55.10゜（ｃ＝１％w/
vメタノール中）（中間体２）、光学的純度98％を超え
ていた。
実施例A.2 ２−プロパノール（230ml）中、中間体（２）（0.042
モル、16g）および水酸化カリウム（23g）の混合物をか
き混ぜて６時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を
蒸発させた。水を加えた。溶媒を蒸発させた。残留物を
水に懸濁させ、次いで濾過して、固形物をジクロロメタ
ンに溶解させた。有機溶液を水洗し、乾燥し、濾過し、
ついで溶媒を蒸発させた。残留物をACNから結晶化し
た。沈殿物を濾取、乾燥して（減圧）、分画１（57％;m
p:188℃）を得た。本分画はACNから再結晶した。沈殿物
を濾取して乾燥し、分画２（5.3g）を得た。全結晶化濾
液を集めて溶媒を蒸発させた。残留物は分画２と同様に
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー［溶離液:CH2Cl
2/（CH3OH/NH3）90/10］で精製した。純分画を集めて溶
媒を蒸発させた。固形残留物を乾燥して、（＋）−シス
−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−
メトキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド［即ち
（＋）−ノルシサプリド］5.6gを得た；［α］20 D＝＋
5.60゜（ｃ＝１％w/vメタノール中）（化合物１）。
実施例A.3 中間体（１）（0.044モル、17g）および水酸化カリウ
ム（24g）の２−プロパノール（250ml）中の混合物をか
き混ぜて６時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を
蒸発させた。水を加えた。溶媒を蒸発させた。残留物を
水中でかき混ぜ、次いで濾過して、固形物はACNから結
晶化させた。沈殿物を濾取してDCMに溶解した。有機溶
液を水洗し、乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させた。残留
物をACNから結晶化させた。沈殿物を濾取し乾燥して、
（−）−シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミ
ド［即ち（−）−ノルシサプリド］7g（54％）を得た；
［α］20 D＝−6.09゜（メタノール5ml中ｃ＝50.90mg）
（化合物２）。
実施例A.4 水とメタノール混液中の（＋）−シス−４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−
ピペリジニル）ベンズアミド（化合物１）のかき混ぜた
溶液に、水とメタノール混液中の［Ｒ（Ｒ＊,R＊）］−
2,3−ジヒドロキシブタン二酸（Ｌ−酒石酸）溶液を加
えて、生成物を放置結晶化させた。生成物を濾取し、乾
燥して、（＋）−（3S,4R）−シス−４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペ
リジニル）ベンズアミド［Ｒ（Ｒ＊,R＊）］−2,3−ジ
ヒドロキシブタン二酸塩１水和物を得た。Ｘ−線回折を
シーメンス（Siemens）P4 four−circle回折計で測定し
た。
B.薬理学的実施例 実施例B.1:硫酸マグネシウム誘発腸管洗浄 ビーグル犬（雌雄双方、種々の体重、16時間絶食）
に、（＋）−ノルシサプリドまたは溶媒を予め経口投与
し、１時間後に硫酸マグネシウム（MgSO4・7H2O、64g/
L、0.26M;200ml）を経口投与した。MgSO4の誘発した腸
洗浄の発生は、投与後４時間に亘って評価した。４時間
以内に生じた液状便は、蒸留水を与えた対照動物群には
殆ど生ぜず（2.5％偽陽性;n＝200）、MgSO4-−誘発腸洗
浄の有意な促進を反映すると判断された。活性用量範囲
の投与は各５匹のイヌに与えて、溶媒を投与した対照動
物を含む別個の実験期間に試験した。多数の溶媒を投与
した動物で得られた結果の分布に基づいた悉無基準を、
ED50−値（有効用量）およびフィンニー（Finney）の反
復方法（Finney、1962）に従った95％信頼限界を算出す
るに用いた。
第B.1表に示した様に、0.032mg/kgから0.15mg/kgへの
用量の僅かな増加が、硫酸マグネシウム投与１時間後に
下痢を生じさせるのに充分であった。
実施例B.2:“ラットに於けるアポモルフィン（apomorph
ine）、トリプタミン（tryptamine）、ノルエピネフリ
ン（norepinephrine）（ATN）試験” 試験化合物の中枢性ドパミン拮抗およびセロトニン拮
抗活性の欠如は、ラットに於けるアポモルフィン（AP
O）、トリプタミン（TRY）およびノルエピネフリン（NO
R）複合試験で得られた実験データに依って証明され
た。前記複合アポモルフィン、トリプタミンおよびノル
エピネフリン試験はArch.Int.Pharmacodyn.,227,238−2
53（1977）に記載されており、特定の中枢性神経伝達系
（CNS）、ならびに末梢性神経伝達系に作用するであろ
う薬剤の相対的特異性の経験的評価をもたらした。本試
験では、ラットの末梢および中枢活性を示す効果または
反応を観察した。中枢性ドパミン拮抗は、予め試験化合
物の種々の用量を皮下投与したラットに、ドパミン作動
剤であるアポモルフィンの投与で評価した。次いで、セ
ロトニン拮抗は予め試験化合物の異なった用量を皮下投
与した同じラットに、セロトニン5HT2−受容体の作動剤
であるトリプタミンの投与で評価した。中枢性および末
梢性セロトニン拮抗の双方が本試験で評価可能である。
中枢作用性セロトニン拮抗剤は強力な抗精神病薬であ
り、特に本試験の最初の部分では同時にドパミン拮抗作
用を示した。最後に、本試験化合物のα−アドレナリン
拮抗活性を、予め試験化合物の種々の用量を皮下投与し
た同じラットに、α−アドレナリン作動剤であるノルエ
ピネフリンの投与で評価した。
実験的データは第B.2表に要約し、また上記した投与
物質に依って起こされた相当する反応から試験動物の50
％を保護する各試験化合物の用量として定義されたmg/k
g体重のED50値で示した。APO欄はアポモルフィン投与の
結果を列挙し、中枢性ドパミン拮抗活性を示す。TRY欄
痙攣およびTRY鬱血はトリプタミン投与の結果を列挙
し、それぞれ中枢性および末梢性セロトニン拮抗活性を
示す。NOR欄はノルエピネフリン投与の結果を列挙し、
α−アドレナリン作動活性を示す。（＋）−ノルシサプ
リドの好ましい薬理学的性質は中枢性ドパミン（APO
欄）および中枢性セロトニン（TRY痙攣欄）拮抗活性の
欠如に存する。
実施例B.3:“モルモット回腸に及ぼす５−ヒドロキシキ
ヌラミン（５−hydroxykynuramine）の拮抗“ ５−HT3受容体は嘔吐に重要な役割を果たすことが知
られている。５−OH−Ｋ（５−ヒドロキシキヌラミン）
は５−HT3受容体部位の特異的作動剤であり、本試験は
５−HT3拮抗作用の可能性を評価する。
雌雄双方のモルモット、体重±450gを断首して屠殺し
た。末端ではない（遠位10cmは廃棄した）無傷の回腸区
分の細片を洗浄し、長さ4.5cmを等張記録の為に液量100
mlの浴中に0.75gの先行荷重（preload）をかけて垂直に
釣り下げた；［（Displacement Transducer Control Un
it;Janssen Scientific Instrument Division）、HP7DG
DT−1000（Hewlett−Packard CY）］。臓器浴はタイロ
ード（Tyrode）溶液、（37.5℃）で満たし、95％O2およ
び５％CO2の混合気を通気した。安定化時間20分間の後
にメサコリン（methacholine、3.10-6M、接触時間30
秒）を可能性のある最高収縮を測定する為に浴液に添加
し、その後浴液を更新した。次いで、セロトニン作動剤
５−OH−Ｋ（接触時間30秒）を（最終濃度3.10-6Mとな
る様に）10分間隔で添加し、各添加毎30秒後に浴液を更
新した。再現性のある収縮効果に達した後に、試験化合
物の単一用量を浴液に添加し、５分後に５−OH−Ｋを添
加した。試験化合物の対数濃度−反応曲線が確立してか
ら、５−OH−Ｋの誘発効果を50％低下させるIC50値を線
形回帰分析で算出した。
化合物１、即ち（＋）−ノルシサプリドはIC5093nMを
有し；化合物２、即ち（−）−ノルシサプリドはIC5045
0nMを有している。
実施例B.4:“モルモット回腸の同軸刺激（coaxial stim
ulation）” 雌雄いずれかのダンキン−ハートレイ（Dunkin−Hart
ley）モルモット（体重600〜900g）を断首して屠殺し
た。回腸を切除して、加温し酸素通気したクレブス−ヘ
ンゼライト（Krebs−Henseleit）溶液で洗浄した。回腸
の部分（15cm）をガラスピペットにかぶせた。腸管神経
叢を有する縦方向の筋肉層を、クレブス（Krebs）溶液
で湿した綿糸で除いた。長さ8cmの試験片を折り畳ん
で、これらの試験片（4cm）を２個の白金電極（長さ8c
m、0.5cm間隔）に固定した。試験片はクレブス−ヘンゼ
ライト溶液100ml（37.5℃）中に、1.5gの先行荷重（pre
load）をかけて釣り下げて、95％O2および５％CO2の混
合気を通気した。試験片はプログラム化可能な刺激発生
器（Janssen Scientific Instruments Division）の単
一の方形刺激［1ms;0.1Hz;最大下反応（最大反応の80％
を誘導する電流）］で刺激した。収縮は等長的に測定し
た（Statham UC2、Janssen Scientific Instruments増
幅器、Kipp BD−９ペン記録器）。安定化期間30分の
間、試験片は1.5gの定常緊張状態を得る為に反復して伸
長した。電気刺激を開始する前に、アセチルコリン（3.
10-9、10-8、3.10-8および10-7M）の累積濃度反応曲線
が得られた。浴液は新鮮なクレブス溶液で置換して、試
験片は更に30分間放置して安定化した。その後、試験片
は（電気的刺激器）、周波数0.1Hzで1ms刺激した。電圧
は最大力の発生が認められる迄、2V毎に（最大15V迄）
昇圧した。単収縮反応は（電圧の低下に依って）最高電
圧で作動する約80％に迄低下した。電圧を注意深く調整
することで、短くとも２時間変動しない最大下の単収縮
反応が得られた。単収縮反応が短くとも15分間安定した
際に、試験化合物を浴液に30分間添加した。もし試験化
合物が50％未満の阻害を生じたら、シサプリド3.10-7M
を、試験化合物がシサプリドの刺激効果に拮抗出来るか
否かを見出す為に浴液に添加した。もし試験化合物が50
％を超える阻害を生じたら、ナロキソン（naloxone）10
-7Mを、阻害がアヘン誘導体受容体を経由して介在され
たか否かを見出す為に添加した。シサプリドまたはナロ
キソンの添加後に、最大を超える刺激を再度加えた。そ
の後、電気的刺激を中断して第２のアセチルコリンの累
積濃度−反応曲線が得られた。これらの２種のアセチル
コリンの累積濃度−反応曲線は、直接的な抗コリン作動
性効果から低下したアセチルコリン放出を介する効果を
区別するか、またはムスカリン性受容体の感作からアセ
チルコリン放出の増強を介する効果を区別する為に与え
た。化合物のEC50（即ち、電気的刺激への反応を50％刺
激する濃度）は、試験化合物が刺激を生じた際に線形回
帰分析を用いて算出した。
化合物１、即ち（＋）−ノルシサプリドは0.6μＭのE
C50を有し；化合物２、即ち（−）−ノルシサプリドは
５μＭのEC50を有している。
実施例B.5:“モルモット結腸の同軸刺激” 雌雄双方のモルモット（体重±450g）を断首して屠殺
した。上行結腸を切除して洗浄し、その後約3cm長の分
画を調製した。これらの試験片は臓器浴（100ml）中に2
gの先行荷重（preload）をかけて等長変換器に接続して
釣り下げた；［（Displacement Transducer Control Un
it;Janssen Scientific Instrument Division）、HP7DG
DT−1000（Hewlett−Packard）］。臓器浴はデジャロン
（DeJalon）溶液（37.5℃）を満たし、95％O2および５
％CO2の混合気を通気した。安定期間20分後に、メサコ
リン3.10-6Mを予想された試験片の最大効果を評価する
為に浴液に添加し（接触時間30秒）；その後、浴液を更
新した。これをメサコリン添加後に再現性のある応答が
得られる迄10分間隔で反復した。その後、試験化合物を
10分間添加した。次いで、浴液を更新することなく、シ
サプリド3.10-7Mを可能性のある５−HT4効果を評価する
為に添加した。シサプリドに依る収縮が安定した最高レ
ベルに達した際、メサコリン3.10-6Mを予想された抗コ
リン作動性効果を評価する為に、最高収縮が得られる
迄、浴液に添加した。化合物のEC50（即ち、最高緊張効
果を50％刺激する濃度）は線形回帰分析で算出した。
化合物１、即ち（＋）−ノルシサプリドは1.9μＭのE
C50を有し；化合物２、即ち（−）−ノルシサプリドは1
1μＭのEC50を有している。
3.薬学的組成物の実施例 C.1 フィルム被覆錠 活性成分、乳糖、および無修飾澱粉を流動床工程で混
合し、得られた粉末はHPMC水溶液と共に噴霧した。得ら
れた均質に湿潤した顆粒を乾燥し、微結晶セルロース、
クロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodiu
m）、コロイド状シリカおよびステアリン酸マグネシウ
ムと共に篩過した。篩過した粉末を混合して錠剤に打錠
した。被覆懸濁液はまずHPMCおよびプロピレングリコー
ルを水に溶解し、本溶液を水、タルク、酸化チタンおよ
び染料の均一混合物に加えた。被覆懸濁液を加温下に被
覆装置中で錠剤に噴霧した。
同時に示したのは20℃で測定した２％水溶液の粘度
（15mPa.s）である。これは使用したHPMCの分子量を示
す。
C.2 非−被覆錠剤 成分を歯車式混合器（planetary mixer）中で混合
し、打錠器で打錠した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 211/58 Ｃ０７Ｄ 211/58 (72)発明者 メゲンス， アントニウス・アドリアヌ ス・ヘンドリクス・ペトルス ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウル ンホウトセベーク30・ジヤンセン・フア ーマシユーチカ・ナームローゼ・フエン ノート シヤツプ (72)発明者 ミユールデルマンス， ウイレム・エミ ール・グスターフ ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウル ンホウトセベーク30・ジヤンセン・フア ーマシユーチカ・ナームローゼ・フエン ノート シヤツプ (72)発明者 シユールケス， ジヨアネス・アドリア ヌス・ジヤコブス ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウル ンホウトセベーク30・ジヤンセン・フア ーマシユーチカ・ナームローゼ・フエン ノート シヤツプ (56)参考文献 特開 昭58−90552（ＪＰ，Ａ) 特許3097697（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/4468 A61K 45/00 C07D 211/58 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】有効成分として（＋）−ノルシサプリドを
    含んでなる、下剤による腸管洗浄を促進するための医
    薬。
  2. 【請求項２】下剤が浸透圧剤である請求項１記載の医
    薬。
  3. 【請求項３】下剤がポリエチレングリコール（PEG）−
    電解質溶液である請求項１記載の医薬。
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