CZ20004736A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004736A3 CZ20004736A3 CZ20004736A CZ20004736A CZ20004736A3 CZ 20004736 A3 CZ20004736 A3 CZ 20004736A3 CZ 20004736 A CZ20004736 A CZ 20004736A CZ 20004736 A CZ20004736 A CZ 20004736A CZ 20004736 A3 CZ20004736 A3 CZ 20004736A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- norcisapride
- apnea
- disorders
- pharmaceutically acceptable
- stereoisomer
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- OMLDMGPCWMBPAN-YPMHNXCESA-N norcisapride Chemical compound CO[C@H]1CNCC[C@H]1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC OMLDMGPCWMBPAN-YPMHNXCESA-N 0.000 claims abstract description 69
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 claims abstract description 13
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 206010049765 Bradyarrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 31
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 22
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 35
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 abstract description 32
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 20
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 38
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 35
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 9
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 8
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- -1 pilocarpine compound Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 4
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 4
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- ZDLILMQNLSEPLK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxy-n-piperidin-4-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1NC1CCNCC1 ZDLILMQNLSEPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 3
- 208000004557 Vasovagal Syncope Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 2-nitrophenyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- 206010050202 Carotid sinus syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 229960004747 ubidecarenone Drugs 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-RBBKRZOGSA-N 4-amino-5-chloro-N-[(3R,4S)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound C([C@H]([C@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020597 Cardiac conduction disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010052105 Gastrointestinal hypomotility Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010021079 Hypopnoea Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010048636 Self-induced vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010041549 Spinal cord compression Diseases 0.000 description 1
- 241000134128 Syncope Species 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010065341 Ventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000007262 aromatic hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000013542 behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003684 cardiac depression Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001326 carotid sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091008690 chemoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OMLDMGPCWMBPAN-UHFFFAOYSA-N norcisapride Chemical compound COC1CNCCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC OMLDMGPCWMBPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000007943 positive regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002541 vasodepressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
FARMACEUTICKÝ PROSTŘEDEK
Oblast techniky
Vynález se zabývá způsoby prevence, léčeni nebo ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimie, jiných onemocnění nebo jejich symptomů.
Dosavadní stav techniky
Apnoe je definována v Stedman's Medical Dictionary, 26. vydání, Williams and Wilkins (1995), jako nepřítomnost dýchání. Je mnoho poruch spojených s apnoí, které se vyznačují přerušeným dýcháním, kdy je u člověka přerušené dýchání dost dlouho, aby došlo ke snížení množství kyslíku a ke zvýšení množství kysličníku uhličitého v krvi a mozku. Každý typ apnoe zahrnuje nepřítomnost proudění vzduchu v nosu a v ústech, typicky nejméně po 10 sekund.
Vyskytují se různé druhy poruch, které zahrnují centrální apnoí, která vyplývá ze stlačení míchy a zabraňuje dýchacím pohybům; apnoi při polykání, při které dochází k zamezení dýchání během polknutí; obstrukční nebo periferní apnoi, která je výsledkem buď obstrukce v dýchacích cestách nebo nepřiměřené činnosti dýchacích svalů; spánkovou apnoi, která je centrální a/nebo obstrukční apnoí během spánku a spánkem navozenou apnoi, která vyplývá z poruchy dýchacích center, která stimulují odpovídající respiraci během spánku.
Obstrukční apnoe se obvykle vyskytují u obesních mužů a mnohem méně u žen. Obesita, třeba v kombinaci se stárnoucími tkáněmi těla a dalšími faktory, vede k zúžení horních dýchacích cest. Riziko rozvoje obstrukčních apnoí zvyšuje kouření tabáku, nadměrné užívání alkoholu a plicní onemocnění, jako je emfyzém.
• · • · • ·
Pro ty, kteří trpí spánkovou apnoí, prvními kroky behaviorální terapie pro léčení poruchy jsou obvykle vypořádání se s kouřením, vyhnutí se nadměrnému užívání alkoholu a snížení hmotnosti. Za účelem zabránění nebo vyhnutí se apnoí, nebudou lidé, kteří nesnesitelně chrápají nebo často ve spánku obtížně dýchají, dostávat transkvilizéry, pomocné prostředky a sedativní léky.
Spánková apnoe je jedna z mnoha běžných forem apnoe. Zřídka osoba, která má těžkou spánkovou apnoí, potřebuje tracheostomii, chirurgický zákrok, který utvoří permanentní otvor do průdušnice skrz krk. Občas jsou potřebné jiné chirurgické výkony k otevření horních dýchacích cest a zmírnění problému. Ačkoliv, takováto extrémní opatření, jsou zřídka potřebná a vůbec ne žádaná.
Apnoe může být také léčena neinvazivními prostředky, podáváním léčebného činidla pacientovi. U.S. Patent č. 5,075,290 popisuje medicinální léčení obstrukční spánkové apnoe a sdružených symptomů, jako je chrápání, podáváním blokátorů příjmu nukleosidu, dipyridamolu, během spánku. U.S. Patent č. 5,502,067 a 5,407,953 popisuje způsob léčení spánkové apnoe, hypopnoe a chrápání u člověka podáváním sloučeniny pilokarpinu. U.S.Patent č. 5,422,374 popisuje způsob léčení spánkové apnoe podáváním ubidecarenonu pacientovi. U.S.Patent č. 5,356,934 popisuje způsob užití (R)-fluoxetinu k léčení spánkové apnoe.
Bulimia nervosa nebo bulimie, je porucha popisovaná v Diagnostic and Statictical Manual of Mental Disordes, čtvrté vydání, American Psychiatrie Association, 1996 („DSM-IV), která je charakterizovaná postupně se opakujícími epizodami příjmu potravy, během kterých pacient zakouší ztrátu kontroly, vedoucí k přejídání a samo-navozenému zvracení. Nemoc především postihuje ženy z vyšší a střední socioekonomické vrstvy, v podstatě ženy studentského věku.
4 9
Obvykle jsou užívány dva přístupy k léčení bulimie kognitivně-behaviorální a farmakologický. Tradiční farmakologická léčení zahrnují antidepresiva. Nicméně, více nových výzkumů do základních příčin bulimie navrhuje jiná farmakologická léčení. Zejména někteří vědečtí pracovníci dokazovali, že patofysiologické vlastnosti, řídící behaviorální význačné rysy bulimie, zahrnují zvýšení základního napětí vagu směl
Biol. spol., N.S. Arch.
a navrhovali, aby racemický ondansetron k léčení bulimie. Faris, P.L. a spol., 32:462-466 (1992); Dumuis a
340:403-410 (1989).
být užíván Psychiatry, Pharmacol. ,
Cisaprid, chemickým názvem cis-4-amino-5-chloro-N-(1-(3(4-fluorofenoxy)propyl)-3-methoxy-4-piperidinyl)-2methoxybenzamid, je derivát benzamidu, základní sloučeninou je metoclopramid. Schapira a spol., Acta Gastroenterolog. Belg., LIII:446-457 (1990). Deriváty benzamidu mají několik význačných farmakologických činností, náležejících k jejich účinkům na neuronální soustavy, modulované neurotransmiterem serotoninem.
Jelikož modulace neuronální soustavy serotoninem probíhá v trávicím traktu, mnoho derivátů benzamidu jsou účinná antiemetická činidla a jsou běžně užívány k ovlivnění zvracení během chemoterapie nebo radioterapie rakoviny. Costall a spol., Neuropharmacology, 26:1321-1326 (1987). Tato činnost je bezmála jistě výsledkem schopnosti blokovat serotonin na specifických místech, zejména typu receptorů 3, 5- hydroxytryptaminu (5HT3) . Clarke a spol., Trends in Pharmacological Sciences, 10:385-386 (1989). Teoreticky, chemoterapie a radioterapie mohou navozovat nevolnost a zvracení poškozením enterochromafinních buněk v trávicím traktu. Jako výsledek je uvolněný neurotransmiter serotonin a stimuluje obojí, aferentní nervová vlákna vagu (tak zahajující zvracivý reflex) a receptory serotoninu v chemorecepční spouštěcí zóně oblasti • · • · · · · · 9 9 area postrema v mozku. Anatomická místa činnosti derivátů benzamidu a zda-li takovéto činnosti, jsou centrální nervový systém (CNS), periferní nervový systém nebo jejich kombinace, zůstávají nepoznána. Barnes a spol., J. Pharm. Pharmacol., 40:586-588 (1988) .
Racemický cisaprid je původně užívaný k léčení gastroezofageálního refluxu („GERD), který je charakterizován jako zpětný tok obsahů žaludku do jícnu. Cisaprid, koncepčně jako racemická směs cis diastereomerických enantiomerů cisapridu, je známá jako PROPULSID®.
Společné podávání racemického cisapridu s jinými léčebnými činidly zapříčiňuje inhibiční problémy s metabolismem cisapridu v játrech. Například, ketoconazol má výrazný účinek na kinetiku cisapridu, vyplývající z inhibice metabolické eliminace cisapridu a vede k osmi násobnému zvýšení ustáleného stavu plasmatických hladin. Physician's Desk Reference®, 52. vydání, Medical Economics Co., Inc., 1998. Vzájemné působení racemického cisapridu a jiných léčebných činidel může také zesilovat vedlejší ’ kardiovaskulární účinky, jako je kardiotoxicita. Toto zesíleni se vyskytuje, pokud jiná účinné látky, přítomné v pacientově systému, interferují s metabolismem cisapridu, tudíž vytvářejí racemický cisaprid v těle.
Tyto interakce jsou význačnou nevýhodou k užití racemického cisapridu, zejména proto, že racemický cisaprid je často užívaný před, činidlu. Kromě toho, s nebo ihned po jiném terapeutickém podávání racemického cisapridu člověku způsobuje nepříznivé účinky jako je srdeční arytmie, včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace, prodloužení QT a „torsades bodů, účinky centrálního nervového systému (CNS), • · • ·
zvýšení systolického tlaku, interakce s jinými léky, průjem, abdominální křeče a kardiální depresi.
Racemický cisaprid je po orálním podání člověku skoro kompletně vstřebán, ale biologická využitelnost cisapridu je pouze 40-50% během prvního rychlého průchodu metabolismem v játrech. Van Peer a spol., Progress in the Treatment of Gastrointestinal motility disordes: The Role of Cisapride, Proceedings of Symposium in Frankfurt, Německo, Listopad 1986, Excerpta Medica, A.G.Johnson a G Lux, editoři, Amsterdam, str. 23-29 (1988). U člověka je metabolizováno více než 90% dávky racmického cisapridu hlavně oxidační N-dealkylací piperidinového dusíku nebo aromatickou hydroxylací probíhající buď na 4-fluorofenoxylovém kruhu nebo na benzamidovém kruhu. Meuldermans a spol., Drug Metab. Dispos., 16 (3):410-419 (1988),a Meuldermans a spol., Drug Metab. Dispos., 16(3):403409(1988). Norcisaprid, chemickým názvem 4-amino-5-chloro-N- (3methoxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamid, je metabolitem cisapridu.
Vědci nedávno uvádějí, že opticky čistý (-)stereoisomer cisapridu, metabolit norcisaprid, vykazuje mnoho užitečných vlastností, ale bez určitých průvodních vedlejších účinků racemického cisapridu. U.S.Patent č.5,712,293 popisuje způsoby léčení gastroezofageálního refluxu a dalších stavů, zahrnujících zvracení, dyspepsii, zácpu, gastroparesu, intestinální pseudoobstrukci a pooperační ileus, při užití (-) norcisapridu.
Je žádoucí připravit bezpečné a účinné způsoby prevence, léčení a ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimia nervosa a příbuzných poruch nebo jejich symptomů, zejména léčení, které dovoluje pacientovi podrobit se dalším příbuzným léčbám bez nepříznivých účinků nebo interakcí účinných látek.
• ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález obsahuje užití opticky čistého (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru, v prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimie, syndromu dráždivého střeva, močové inkontinence, synkopy, bradykardie, bradyarytmie nebo jejich symptomů. Rozumí se, že vynález obsahuje některé kombinace prevence, léčení nebo ovlivnění každé poruchy nebo mnoha poruch.
Vynález se také zabývá farmaceutickými prostředky, upravenými k prevenci, léčení nebo ovlivnění pacienta, který trpí poruchou zprostředkovanou vagem nebo jejími symptomy. To zahrnuje terapeuticky účinné množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru.
Vynález se také zabývá farmaceutickými prostředky, upravenými k prevenci, léčeni nebo ovlivněni pacienta, který trpí apnoi, apnoickými poruchami nebo jejími symptomy. To zahrnuje terapeuticky účinné množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru.
Vynález se také zabývá farmaceutickými prostředky, upravenými k prevenci, léčení nebo ovlivnění bulimie, syndromu dráždivého střeva, astmatu, močové inkontinence, bradykardie, bradyarytmie, synkopy, příbuzných poruch nebo jejich symptomů u savců. To zahrnuje terapeuticky účinné množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru. Uvedené množství bude přiměřené ke zmírnění symptomů uvedených stavů, pokud sníží nebo ruší nepříznivé vedlejší účinky, spojené s podáváním racemického cisapridu.
• · · · · · · · · · « · · · · · ···· • · ♦ · · · · · ·.
······ ·« ·φ ·· ·
Vynález také obsahuje jednotlivé dávkovači formy opticky čistého (-)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru. Tyto dávkovači formy obsahuji kolem 0,5 mg až kolem 500 mg aktivní složky ve stlačené tabletě. Tyto dávkovači formy jsou zejména vhodné k prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimie, syndromu dráždivého střeva, astmatu, močové inkontinence, bradyarytmie, bradykardie, synkopy, příbuzných poruch nebo jejich symptomů.
Vynález také obsahuje užití opticky čistého (-)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru v prevenci, léčení nebo ovlivnění poruch, zahrnujících, ale nelimitujících, apnoi, apnoické poruchy, bulimii, syndrom dráždivého střeva, astma, močovou inkontinenci, bradyarytmii, bradykardii, synkopu, příbuzné poruchy nebo jejich symptomy. Apnoe nebo apnoické poruchy zahrnují,ale nelimitují, centrální apnoi, obstrukční k nebo periferní apnoi, spánkovou apnoi a spánkem navozenou apnoi nebo jejich kombinace.
Vynález také obsahuje užití opticky čistého (-)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru v prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimie, syndromu dráždivého střeva, astma, močové inkontinence, bradyarytmie, bradykardie, synkopy a příbuzných poruch nebo jejich symptomů, zejména pokud snižují nebo ruší nepříznivé účinky, spojené s podáváním racemického cisapridu.
V jednom provedení, se vynález zabývá způsobem prevence, léčení nebo ovlivnění bulimie, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+)stereoisomeru, pacientovi.
♦ ·· · • · · · · · ···· ··· ···· · · • · «··· · · · · « 4 4 zabývá způsobem prevence, apnoických poruch, který účinného množství (-)
V jiném provedení, se vynález léčení nebo ovlivnění apnoe nebo zahrnuje podávání terapeuticky norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+)stereoisomeru, pacientovi.
V jiném provedení, se vynález zabývá způsobem prevence, léčení nebo ovlivnění stavů zprostředkovaných činností vagu, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+)stereoisomeru, pacientovi.
Vynález také obsahuje způsob prevence, léčení nebo ovlivnění syndromu dráždivého střeva, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho ( + ) stereoisomeru, pacientovi.
V jiném provedení, se vynález zabývá způsoby prevence, léčení nebo ovlivnění synkopy a zejména vasovagální synkopy a kardiální synkopy nebo synkopy karotického sinu, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+)stereoisomeru, pacientovi.
Vynález dále obsahuje způsoby prevence, léčení nebo ovlivnění bradykardie nebo bradyarytmie, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+)stereoisomeru, pacientovi.
V jiném provedení, se vynález zabývá způsobem prevence, léčení nebo ovlivnění astmatu nebo astmatických symptomů, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství (-) : r;7:;j;'--.-;U-.;..>jíj-^--^;::?-->··^^ ·· ·-/'·.
• · 0 0 · 4 0 0 0 0 0 0
9 4 4 00 0 000
9 0000 000 0 • 00 0000 00
0000 00 00 00 0 norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho ( + ) stereoisomeru, pacientovi.
Vynález také obsahuje způsob prevence, léčení nebo ovlivnění močové inkontinence, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+)stereoisomeru, pacientovi.
V jiném provedení vynález také obsahuje jednotlivé dávkovači formy (-)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru. Tyto dávkovači formy obsahují kolem 0,5 mg až kolem 500 mg aktivní složky ve stlačené tabletě. Tyto dávkovači formy jsou zejména vhodné k prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimie, syndromu dráždivého střeva, astmatu, močové inkontinence, bradyarytmie, bradykardie, synkopy, příbuzných poruch nebo jejich symptomů.
Vagový nerv je největší nerv z hlavových nervů. Jsou dvě hlavní větve vagového nervu, každá z nich zajišťuje funkce motorické i senzorické. Vagový nerv obsahuje eferentní vlákna, která přináší impulsy z nervových zdrojů v prodloužené míše z mozku ke tkáním nebo vnitřním orgánům a aferentní vlákna, která přináší impulsy od orgánů zpět do mozku. Vagový nerv je přítomný ve velké části těla a zasahuje z mozkového kmene k orgánům krku, hrudníku a břicha. Stimulace vagu pochází z mnoha orgánů, zahrnujících srdce, plíce, průdušky, průdušnici, jícen, žaludek, slinivku břišní, tenké střevo, tlusté střevo, tračník, játra, žlučník a části močového ústroj i.
Bez limitace teorií se věří, že symptomy bulimie, syndromu dráždivého střeva, močové inkontinence, bradykardie, bradyarytmie, astmatu a synkopy, zejména vasovagální synkopy a kardiální synkopy nebo synkopy karotického sinu, jsou způsobené základním napětím vagu nebo vagového nervstva.
Bez limitace teorií se dále věří, že zamezením 5-HT indukované depolarizace ve vagu nebo vagovém nervstvu, (-) norcisaprid zmírňuje nebo zabraňuje symptomům těchto poruch. Tudíž, v jiném provedení, se vynález zabývá užitím opticky čistého (-)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých., jeho ( + ) stereoisomeru v prevenci, léčení nebo ovlivnění bulimie, syndromu dráždivého střeva, astmatu, močové inkontinence, bradyarytmie, bradykardie, synkopy a příbuzných poruch nebo jejich symptomů.
Dále ještě, vynález zahrnuje užití (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru, v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly. Příklady těchto dalších terapeutických činidel zahrnují, ale nejsou limitovány, fluoxetin nebo jeho R nebo S stereoisomer; descarboethoxyloratidin; ondansetron nebo jeho R nebo S stereoisomer, výhodně R ondansetron; ubidecarenon; dipyridamol; pilokarpin nebo jeho stereoisomery; primidon nebo jeho R nebo S stereoisomer; orfenadrincitrát a podobně, stejně tak jako některé jejich aktivní metabolity. Podávání (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru, v kombinaci s těmito dalšími terapeutickými činidly k prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimie, syndromu dráždivého střeva, močové inkontinence, bradykardie, bradyarytmie, astmatu, synkopy nebo jejich symptomů, může být ve způsobech předkládaného vynálezu provedeno společně nebo postupně, tj. (-) norcisaprid a nejméně jedno další terapeutické činidlo může být podáváno jako kombinace společně, ale odděleně nebo postupným podáváním. Prostředky, podávané
v každém z těchto způsobů, mohou být podávány společně, postupně nebo v některé kombinaci společně nebo postupně.
Způsoby a prostředky, podle vynálezu, užitek ze snížení nebo zrušení nepříznivých s podáváním racemického cisapridu. Vynález společné nebo postupné užití antidepresivních tricyklická antidepresi\a, fluoxetin nebo S stereoisomer, Zoloft® a podobně a další antianxiosní léky.
| také | obsahuj í |
| účinků | spoj ených |
| také | umožňuje |
| léků, | jako jsou |
| j eho | R nebo |
| léky, | jako jsou |
Výraz „pacient, jak zde užitý, se týká savců, zejména lidí.
Způsoby, podle vynálezu, k prevenci, léčení nebo ovlivnění bulimie jsou zejména použitelné u mladých dospělých. Ve výhodném provedení , způsob prevence, léčení nebo ovlivnění bulimie je určený ženám od 13 do 25 let. Bylo zjištěno, že způsoby, podle vynálezu, mohou být užity k prevenci, léčení nebo ovlivnění bulimie u mužů a žen, zahrnujících dšti a dospělé. Přednosti jsou, nicméně, zmíněny výše.
Způsoby, podle vynálezu, k prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe nebo apnoických poruch jsou zejména použitelné u obesních mužů. Ve výhodném provedení, jsou způsoby určené k prevenci, léčení nebo ovlivnění obstrukční apnoe u obesních mužů. Bylo zjištěno, že způsoby mohou být užity k prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe nebo apnoických poruch u mužů a žen, zahrnujících děti a dospělé. Přednosti jsou, nicméně, zmíněny výše.
Jak zde užito, výrazy „nepříznivé účinky a nepříznivé vedlejší účinky zahrnují, ale nejsou limitovány, kardiální arytmii, poruchy srdečního vedení, stimulaci chuti k jídlu, přírůstek hmotnosti, trávicí poruchy, bolest hlavy, sucho
9 v ústech, zácpu, průjem a lékové interakce. Viz, například,
Physician's Desk Reference®, 52.vydání, Medical Economics Co, lne., str. 1308-1309, 1998. Výraz „kardiální arytmie zahrnuje, ale není limitován, ventrikulární tachyarytmii, „torsades bodů, prodloužení QT a komorovou fibrilaci.
9
Výrazem „racemický, jak zde užitý, se míní směs (-) a ( + ) enantiomerů sloučeniny, kde (-) a ( + ) enantiomery jsou přítomny přibližně v poměru 1:1.
Výrazem „v podstatě opticky čistý, „opticky čistý a „opticky čisté enantiomery, jak zde užito, se míní prostředek, který obsahuje více než 90% hmotnostních (-) stereoisomeru norcisapridu, výhodně více než 95% hmotnostních požadovaného enantiomerů a více výhodně více než 99% hmotnostních enantiomerů, vztažených k celkové hmotnosti V jiných výrazech, výraz „v podstatě prostý, se než 10% hmotnostních, výhodně méně než 5% požadovaného norcisapridu míní méně hmotnostních a více výhodně méně než kolem 1% hmotnostního (+) norcisapridu, podle vynálezu.
Výrazy „antagonista receptoru 5-hydroxytryptaminu, „antagonista receptoru serotoninu a „antagonista receptoru 5HT3, jak zde užito, se míní sloučenina schopná reversibilní vazby k receptoru 5-hydroxytryptamínu na vagovém nervu nebo jinde u savců.
Výraz „bulimie a „bulimia nervosa, jsou zde užity důsledně s definicí podle DSM-IV.
Výraz „apnoe a „apnoické poruchy, jak zde užito, zahrnují, ale nejsou limitovány, poruchu charakterizovanou přerušením dýchání, při které člověk přestane dýchat tak dlouho, až dojde ke snížení množství kyslíku a ke zvýšení množství kysličníku uhličitého v krvi a mozku.
·· «9 9999 9999
999 9999 99
9999 99 »9 «·
Výraz „astma, jak zde užito, je definovaný jako porucha charakterizovaná zvýšením citlivosti průdušnice a průdušek k rozličným podnětům, které mají za následek symptomy, které zahrnují, ale nejsou limitovány, sípavé dýchání, kašel, zkrácené dýchání, dusnost a podobně. Astma zahrnuje, například, alergické astma.
Výraz „synkopa, jak zde užito, je definován jako porucha charakterizovaná ztrátou vědomí a posturálního tonu, což je způsobeno sníženým průtokem krve v mozku. Synkopa, například zahrnuje, Adams-Stokesovu synkopu, kardiální synkopu, synkopu karotického sinu, hysterickou synkopu, laryngeální synkopu, lokální synkopu, mikční synkopu, orthostatickou synkopu, posturální synkopu, synkopu při polykání, synkopu při křeči, synkopu během plicní embolie, synkopu postupného nástupu, synkopu při kašli, vasodepresivní synkopu nebo vasovagální synkopu.
Výrazem „terapeuticky účinné množství (-) norcisapridu, jak zde užito, se míní množství v podstatě opticky čistého (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, která sama nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami, poskytuje terapeutický užitek k prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimie, syndromu dráždivého střeva, močové inkontinence, bradykardie, bradyarytmie, astmatu, synkopy nebo jednoho nebo více jejich symptomů. Rozdílná terapeutický účinná množství mohou být použitelná pro každou poruchu, jak bude dobře známo odborníkům.
V podstatě čistý (-) norcisaprid může být získaný z racemické směsi cisapridu, chemickou synthesou, která může být provedena podle způsobu popsaném v Evropské patentové přihlášce č. 0,076,530 A2, vydané 13. dubna, 1983, U.S.Patent č. 4,962,115, 5,057,525, 5,137,896. Viz také Van Daele a spol., Drug Development Res., 8:225-232(1986). Metabolismus cisapridu • 4 · 4 · «
na narcisaprid je popsaný v Meuldermans, W. a spol., Drug Metab. Dispos., 16(3):410-419(1988) a Meuldermans, W. a spol., Drug Metab. Dispos., 16(3):403-409(1988). Příprava racmického norcisapridu je také známa odborníkům, zejména v přehledu EP 0,076,530 Ά2 a U.S.Patentu č. 5,137,896, Van Daele.
Opticky čistý (-) norcisaprid může být také získaný z racemického norcisapridu separací HPLC nebo rozdělením enantiomérů použitím běžných prostředků, například, z opticky čisté dělící kyseliny. Rozdělení racemického norcisapridu je také známé odborníkům, zejména z Jacques, J. a spol., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New -York, 1981); Wilen, S.H. a spol., Tetrahedron, 33:2725(1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGrawΗίΙΙ,ΝΥ,1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, str. 268 (E.L. Eliel, vydav. Univ. Notre Dáme Press, Notre Dáme, IN, 1972).
Kromě dělících postupů, jak popsáno výše, (-) norcisaprid může být synthetisovaný stereospecifickou synthesou, za užití metodologie, která je dobře známá odborníkům. Výsledkem chirální synthesy mohou být produkty vysoké enantiomerické čistoty. Ačkoliv, v některých případech, není enantiomerická čistota produktu dostatečně vysoká. Odborníci budu oceňovat, že dělící způsoby, popsané výše, mohou být užity k dalšímu zvýšení enantiomerické čistoty (-) norcisapridu, získaného chirální synthesou.
Opticky čistý (-) norcisaprid mže být také připravený z racemické směsi enzymatickým biokatalytickým rozkladem. Viz, například, U.S. Patent č. 5,057,427 a 5,077,217.
Velikost profylaktické nebo terapeutické dávky (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru, se bude měnit • 4 44
4 4 4
4444 44 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4· 44 444 v akutním nebo chronickém ovlivnění nemocí nebo poruch zde popsaných, s vážností stavu, kterému se má předcházet, který se má léčit nebo ovlivňovat a se způsobem podání. Například, mohou být užity způsoby podání mukosní (zahrnující rektální), parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární, injekční bolus, intravenosní) , sublinguální, transdermální, nasální, bukální a podobně. Dávkové formy zahrnují tablety, pastilky, kosočtverečné pastilky, disperse, suspense, čípky, roztoky, kapsle, měkké elastické želatinové kapsle, náplasti a podobně. Dávkování, a třeba postupné dávkování, se bude také lišit podle věku, tělesné hmotnosti a individuální reakce pacienta. Vhodný dávkovači režim může být snadno zvolený odborníky se správným uvážením těchto faktorů. Obyčejně, celkové denní dávky pro stavy zde popsané, jsou od 0,5 mg do 500 mg (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru. Výhodně, denní dávkovači rozmezí je od 1 mg až kolem 250mg a více výhodně je denní dávkovači rozmezí mezi lmg až kolem lOOmg. Výhodně, je aktivní složka podávána v jediné orální dávce nebo v rozdělených orálních dávkách jednou až čtyřikrát denně, nebo pomalou intravenosní injekcí. Nejvíce výhodným způsobem podání, podle vynálezu, je orální způsob. Orální dávkovači formy mohou být vhodně přítomny v jednotlivých dávkovačích formách a připraveny některým způsobem dobře známým odborníkům ve farmacii.
V zacházení s pacientem, může být terapie zahájena nižší dávkou, například kolem 0,5 mg až kolem 10 mg, a zvýšena na doporučenou denní dávku nebo vyšší v závislosti na pacientově celkové reakcí. Dále je doporučeno, aby děti a pacienti nad 65 let, a pacienti, kteří mají porušenou funkci ledvin nebo jater, nejprve dostali nízkou dávku a aby byla provedena titrace ke zjištění individuální reakce(í) a krevní hladiny (krevních hladin). V některých případech může být nezbytné užití dávek vně těchto rozmezí, jak bude zřejmé odborníkům. Kromě toho je
«·
9 99 9 9 zřejmé, že klinik nebo ošetřující lékař bude vědět, jak a kdy přerušit, přizpůsobit nebo ukončit terapii ve spojení s individuální reakcí pacienta.
Mohou být použity některé vhodné způsoby podávání, k poskytnutí účinné dávky (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru, pacientovi. Nejvíce vhodný způsob bude v daném případě záviset na charakteru a vážnosti stavu, kterému se má předcházet nebo který se má léčit nebo ovlivňovat.
Farmaceutické prostředky k užití v předkládaném vynálezu zahrnují jako aktivní složku opticky čistý (-) norcisaprid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, v podstatě prosté jeho (+) stereoisomeru, a mohou také obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě další terapeutické složky. Jak zde užito, termín „farmaceuticky přijatelná sůl se týká soli připravené z farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin, zahrnujících anorganické kyseliny, organické kyseliny, solváty, hydráty nebo jejich clathráty. Příklady těchto anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, jodovodíková, dusičná, > sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být vybrány, například, ze skupin organických kyselin alifatických, aromatických, karbonových a sulfonových. Příklady těchto kyselin jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, cafrosulfonová, citrónová, fumarová, glukonová, isethionová, mléčná, jablečná, slizová, vinná, paratoluensulfonová, glykolová, glukuronová, maleiová, pyroslizová, glutamová, benzoová, anthranilová, salicylová, fenyloctová, mandlová, embonová(pamoová), methansulfonová, ethansulfonová, pantothenová, benzensulfonová(besylát), stearová, sulfanilová, algová, galakturonová a podobně. Zejména výhodnými kyselinami jsou kyselina bromovodíková, chlorovodíková, fosforečná a ·· · · sírová. Ve výhodném provedení je (-) norcisaprid podáván jako volná base nebo hydrát.
V praktickém užití, (-)norcisaprid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, v podstatě prosté jeho (+) stereoisomeru, mohou být kombinovány jako aktivní složka v dokonalé směsi s farmaceutickým nosičem podle běžných technik pro výrobu farmaceutického prostředku. Nosič může poskytovat širokou škálu forem a může obsahovat množství složek, které budou záviset na formě přípravku požadovaného pro podávání. Prostředky, podle vynálezu, zahrnují, ale nejsou limitovány, suspenze, roztoky a elixíry; aerosoly; nebo nosiče, které nejsou limitovány, škroby, cukry, celulosu, ředidla, granulační činidla, lubrikanty, pojivá, desintegrační činidla a podobně. Pro snadné podávání jsou preferovány tablety a kapsle a představují nejvíce výhodnou orální dávkovači formu, ve které jsou užity pevné farmaceutické nosiče. Pokud je to žádáno, mohou být tablety povlečeny standardní vodnou nebo nevodnou technikou.
zahrnují, ale mikrokrystalickou
Farmaceutické prostředky, podle vynálezu, vhodné pro orální podávání, mohou být přítomny jako oddělené farmaceutické lékové formy, jako jsou kapsle, oplatky, měkké elastické želatinové kapsle, tablety nebo aerosolové spreje, každý obsahuje předem stanovené množství aktivní složky, jako je prášek nebo granule, nebo jako je roztok nebo suspense ve vodné kapalině, nevodné kapalině, emulse oleje ve vodě nebo vody v kapalné olejové emulsi. Takové prostředky mohou být připraveny některým z farmaceutických způsobů, ale všechny způsoby zahrnují krok přivádění ke spojení aktivní složky s farmaceuticky přijatelným nosičem, který tvoří jednu nebo více potřebných složek. Prostředky jsou zejména připravovány rovnoměrným a dokonalým promícháním aktivní složky s kapalnými nosiči nebo jemně rozptýlenými pevnými nosiči nebo obojím a • ♦ φφφφ • φ · φφφ • · φφφφ pak, pokud je to nezbytné, se produkt tvaruje do požadované formy. Orální pevné prostředky jsou preferovány než orální kapalné prostředky. Jedním výhodným orálním pevným prostředkem jsou kapsle, ale nejvíce výhodným orálním pevným prostředkem jsou tablety.
Tableta může být připravena, například, kompresí nebo odléváním, popřípadě s jednou nebo s více složkami. Stlačené tablety mohou být připravovány kompresí aktivní složky ve vhodném zařízení do volně sypných forem, jako je prášek nebo granule, popřípadě mohou být míchány s pojivém, lubrikantem, inertním ředidlem, granulačním činidlem, povrchově aktivním činidlem, dispergujícím prostředkem, nebo podobně. Odlévané tablety mohou být vyráběny odléváním směsi práškové složky, zvlhčené inertním kapalným ředidlem, ve vhodném zařízení. Výhodně, každá tableta obsahuje od kolem 0,5 mg až kolem 500 mg aktivní složky, více výhodně od kolem 1 mg až kolem 250 mg. Výhodně, každá oplatka nebo kapsle obsahuje od kolem 0,5 mg až kolem 500 mg aktivní složky, více výhodně od kolem 1 mg až kolem 250 mg. Ačkoliv, množství aktivní složky v prostředku může být různé v závislosti na množství aktivní složky, podávané pacientovi.
Opticky čistý (-) norcisaprid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, v podstatě prosté jeho (+) stereoisomeru, mohou být vytvářeny jako farmaceutický prostředek v měkké elastické želatinové kapsli za užití běžných způsobů, které jsou v oboru dobře známé, jako v Ebert, Pharm. Tech, 1(5):44-50(1977). Měkké elastické želatinové kapsle mají měkký kulovitý želatinový obal trochu silnější než tvrdé želatinové kapsle, kde želatina je změkčována přidáním změkčovadla, například glyc.erolu, sorbitolu nebo podobných polyolů. Tvrdost obalu kapsle může být měněna obměnou typu užité želatiny nebo množství změkčovadla ve vodě. Měkké želatinové obaly mohou k předcházení růstu plísní • 0 00 0 0 «0 0*00 0000 0 0 0 0000 00 00 0000 00 00 00 obsahovat konzervační prostředek, jako jsou methylparabeny nebo propylparabeny a kyselina sorbová. Aktivní složka může být rozpuštěna nebo rozptýlena v kapalném nosném prostředí nebo nosiči, jako je rostlinný nebo minerální olej, v glykolech jako je polyethylenglykol a propylenglykol, triglyceridech, surfaktantech jako jsou polysorbáty nebo jejich kombinacích.
Kromě běžných lékových forem, vytyčených výše, mohou být sloučeniny, podle vynálezu, také podávány řízeným uvolňováním prostředků, přívodními prostředky nebo obojím, jak je dobře známo odborníkům a je popsáno v U.S.Patent č. : 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556 a 5,733,566. Tyto farmaceutické prostředky mohou být užity k poskytnutí pomalého nebo řízeného uvolňování aktivní složky zde užité, například, v různých poměrech hydroxypropylmethylcelulosy k poskytnutí žádaného profilu uvolňování, dalších polymerních matric, gelů, permeabilních membrán, osmotických soustav, mnohovrstevných obalů, mikročástic, liposomů, mikrosfér nebo podobně, nebo jejich kombinací. Vhodné prostředky s prodlouženým uvolňováním, které jsou známé odborníkům, zahrnují zde popsané, mohou být snadno vybrány k užití s prostředky (-) norcisapridu, podle vynálezu. Tak jsou obsaženy v předkládaném vynálezu jednotlivé dávkovači formy vhodné pro orální podávání, jako jsou tablety, kapsle, želatinové kapsle, malé kapsle a podobně, které jsou přizpůsobené k řízenému uvolňování.
Všechny farmaceutické produkty s řízeným uvolňováním mají společný cíl, zdokonalování léčebné terapie oproti neřízeným prostředkům. Ideálně, užití optimálně žádaného přípravku s řízeným uvolňováním v medicinální léčbě, je charakterizováno minimem léčebné složky, která je použitá k léčení nebo ovlivnění stavu v nej kratším časovém období. Výhody prostředků ·· ·♦ • A A A A · A
A A A · « ·
A A A A · A A
AAA A A A A
AA AAAA AA A·
AA AAAA s řízeným uvolňováním mohou zahrnovat: 1) prodlouženou aktivitu účinné látky; 2) sníženou četnost dávek; 3) zvýšení pacientovi spolupráce.
Nejvíce prostředků s řízeným uvolňováním je požadováno k počátečnímu uvolnění množství účinné látky, aby okamžitě dávaly požadovaný terapeutický účinek a pozvolné a plynulé uvolňování dalšího množství látky k zachování hladiny terapeutického účinku po prodloužené časové období. Za účelem zachování konstantní hladiny účinné látky v těle, musí být účinná látky uvolňována z lékové formy rychlostí, která bude nahrazovat množství metabolizovaného léku a léku vyloučeného z těla.
Prodloužené uvolňování aktivní složky může být stimulováno různými vyvolavateli, například, pH, teplotou, enzymy, vodou nebo dalšími fysiologickými stavy nebo sloučeninami. Výraz „ složka s řízeným uvolňováním v kontextu předkládaného vynálezu, je definována jako sloučenina nebo sloučeniny, zahrnující polymery, polymerní matrice, gely, permeabilní membrány, liposomy, mikrosféry nebo podobně, nebo jejich kombinace, které usnadňují řízené uvolňování aktivní složky ( například (-) norcisapridu) ve farmaceutickém prostředku.
Opticky čistý (-) norcisaprid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, v podstatě prosté jeho (+) stereoisomeru, mohou být také sestaveny pro parenterální injekční podávání ( subkutánní, injekční bolus, intramuskulární, nebo intravenosní) , a mohou být rozděleny do jednotlivých dávkovačích forem, jako je láhev s obsahem většího počtu dávek nebo ampule. Prostředky (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prosté jeho (+) stereoisomeru, mohou být pro parenterální podávání ve formě suspense, roztoků nebo podobně ve vodném nebo olejovém nosném • ·
• · ···· prostředí a kromě aktivní složky mohou obsahovat jedno nebo více předepsaných činidel, jako jsou dispergující činidla, suspendující činidla, stabilizační činidla, konzervační látky a podobně.
V případě, kde jsou použity intravenosní injekční nebo infusní prostředky, je požadované dávkovači rozmezí, například, od kolem 0,5 mg až kolem 500 mg celkové denní dávky, výhodně od kolem 1 mg až kolem 250 mg, více výhodně od kolem 1 mg až kolem 100 mg.
Jiným výhodným způsobem podávání je transdermální přívod, například, cestou břišní kožní náplasti.
Vynález je dále objasněn pomocí následujících nelimitujících příkladů, popisujících detailně přípravu sloučenin a prostředků, podle vynálezu, stejně tak jako jejich užití. Odborníkům bude zřejmé, že v praxi může být upotřebeno, bez odchýlení od cíle a zájmu vynálezu, mnoho modifikací látek a způsobů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:Biologická využitelnost
Jednotlivá dávka testované látky nebo nosného prostředí se podá samcům malých honících psů buď intravenosně jako bolus po dobu jedné minuty nebo se užije injekční jehla s křidélkem č. 23 do véna saphena, nebo se podá jako jednotlivá dávka orální sondou. Před pokusem se odeberou 2 ml plné krve od každého psa a pak v intervalech 0,083; 0,25; 0,5; 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 a 24 hodinových po intravenosním nebo orálním podání optických isomerů nebo racemické směsi cisapridu nebo norcisapridu. Psi se před podáním testované látky umístí na utaženém řemenu a po odběru krevních vzorků v 0,083 hodinových intervalech se převedou do metabolických klecí. Všechny krevní
44 « 4 4
4444
4 4
4 ·
4444 vzorky se odeberou cévním katétrem, umístěným na začátku pokusu ve véna cephalica.
Krev je nabírána do 3 ml stříkačky. První 1 až 2 ml krve se odloží. Další 2 ml plné krve se rychle přemístí do heparinizované zkumavky. Heparinizované zkumavky se udržují na ledu až do přidání krve. Po přidání krve do zkumavky, se obsahy zkumavky míchají a centrifugují k získání plasmy. Plasma se opatrně slije a přemístí do testovací zkumavky označené štítkem s: číslem zvířete, dávkou podané testované látky, způsobem podání, dobou podání a dobou sběru krevního vzorku. Zkumavky se skladují při teplotě -20°C až do analýzy.
Analýza koncentrace optických isomerů nebo racemátů norcisapridu se určuje v každém plasmatickém vzorku za užití vysokotlaké kapalinové chromatografie. Pro každou testovanou látku se plasmatická koncentrace, s ohledem na dobu sběru vzorku, zanese do diagramu pro oba způsoby podání. Orální biologická využitelnost každé testované látky se stanoví srovnáním Cmax a AUC pro orální způsob podání oproti intravenosnímu způsobu podání. T1/2 pro každou testovanou látku pro oba způsoby podání se vypočítá jako ukazatel trvání účinku.
Příklad 2:Aktivita receptorů
Aktivita 5-HT1Areceptoru
Užije se volba receptorů a amplifikační technologie (RSAT, Receptor Technologies lne, Winooski, VT) k určení potenciální agonistické a/nebo antagonistické činnosti racemického norcisapridu, cisapridu a jejich enantiomerů na klonované subtypy receptorů lidského serotoninu 5-HT1A, k jehož expresi dochází v NIH 3T3 buňkách, jako v Burstein a spol., J. Biol. Chem., 270:3141-3146(1995); a Messier a spol, Pharmacol. Toxicol., 76(5):308-311(1995).
·· ·· ··· ·· ···· • · • · · • · · •φ
Zkouška zahrnuje koexpresi enzymu jako markéru, βgalaktozidázy, s příslušnými receptory serotoninu. Ligandy stimulují proliferaci buněk, které exprimují receptor a tudíž markér. Ligandem indukované účinky mohou být stanovené zkouškou markéru.
NIH 3T3 buňky se inkubují, naočkují se na plotny a poté se uskuteční transfekce užitím lidských 5-HTiA receptorů serotoninu, pSV-3-galaktozidásy a DNA spermie lososa. 0 jeden den později se změní prostředí a po dvou dnech se podíly buněk, podrobených účinku trypsinu, umístí do vyhloubení ploten s 96 vyhloubeními. Po pěti dnech pěstování za přítomnosti ligandů se měří hladiny β-galaktozidásy. Buňky se pak propláchnou a inkubují se substrátem, o-nitrofenyl β-D-galaktopyranosidem. Po 16ti hodinách se při 405 nm plotny odečtou na odečítacím zařízení. Každá sloučenina se testuje pro aktivitu třikrát v sedmi odlišných koncentracích ( 10, 2.5, 0.625, 0.156, 0.039, 0.0098 a 0.0024 nM).
Žádná sloučenina nevykazuje agonistickou aktivitu v lidských 5-HTiA receptorech serotoninu. Údaje z antagonistické inhibice sloučenin se sestaví z rovnice:
Odpověď = Max odpověď + ( Min odpověď)_ + (Koncentrace ligandu/EC50)
Hodnoty IC50 (koncentrace potřebná k inhibici 50% specifických vazeb) se vypočítají z antagonistické činnosti oproti koncentraci 2μΜ 5-HT, která se stanoví užitím metody nelineárních nejmenších čtverců ( KaleidaGraph). Výsledky jsou udány v tabulce 1 a 2.
Aktivita 5-HT2receptoru
Užije se volba receptorů a amplifikační technologie (RSAT, Receptor Technologies Inc, Winooski, VT) k určení • · 9 9 9 9 ···· · · ···· · · · · · 9 ·· 9 9 9 9 9 ·
| 24 | • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9999 99 | 9 9 9 9 9 9 9 99 99 | |
| potenciální agonistické | a/nebo | antagonistické | činnosti |
| racemického norcisapridu, | cisapridu | a jejich enantiomerů na | |
| klonované subtypy receptoru | lidského | serotoninu 5-HT2, | k jehož |
expresi dochází v NIH 3T3 buňkách, jako v Burstein a spol., J. Biol. Chem., 270:3141-3146(1995); a Messier a spol, Pharmacol. Toxicol., 76(5):308-311(1995).
zkouška zahrnuje koexpresi enzymu jako markéru, βgalaktozidázy, s příslušnými receptory serotoninu. Ligandy stimulují proliferací buněk, které exprimují receptor a tudíž markér. Ligandem indukované účinky mohou být stanovené zkouškou markéru.
NIH 3T3 buňky se inkubují, naočkují se na plotny a poté se uskuteční transfekce užitím lidských 5-HT2 receptorů serotoninu, pSV~3~galaktozidásy a DNA spermie lososa. O jeden den později se změní prostředí a po dvou dnech se podíly buněk, podrobených účinku trypsinu, umístí do vyhloubení ploten s 96 vyhloubeními. Po pěti dnech pěstování za přítomnosti ligandů se měří hladiny β-galaktozidásy. Buňky se pak propláchnou a inkubují se substrátem, o-nitrofenyl β-D-galaktopyranosidem. Po 16ti hodinách se při 405 nm plotny odečtou na odečítacím zařízení. Každá sloučenina se testuje pro aktivitu třikrát v sedmi odlišných koncentracích ( 10, 2.5, 0.625, 0.156, 0.039, 0.0098 a 0.0024 nM).
Žádná sloučenina nevykazuje agonistickou aktivitu v lidských 5-HT2 receptořech serotoninu. Údaje z antagonistické inhibice sloučenin se sestaví z rovnice:
Odpověď = Max odpověď + ( Min odpověď)_ + (Koncentrace ligandu/EC50)
Hodnoty IC50 (koncentrace potřebná k inhibici 50% specifických vazeb) se vypočítají z antagonisticko činnosti oproti koncentraci 2μΜ 5-HT, která se stanoví užitím metody nelineárních nejmenších čtverců ( KaleidaGraph) . Výsledky jsou udány v tabulce 1 a 2.
TABULKA 1
Vypočítané hodnoty IC50 (pM) na 5-HT1A a 5-HT2 receptorech
| Sloučenina | 5-HT1A | 5-HT2 |
| (±) norcisaprid | 7.48 | 2.21 |
| (+) norcisaprid | 0.0054 | 0.38 |
| (-) norcisaprid | 1.30 | — |
TABULKA 2
Vypočítané hodnoty IC50 (pM) na 5-HT1A a 5-HT2 receptorech
| Sloučenina | 5-HT1A | 5-HT2 |
| (±) cisaprid | — | 0.26 |
| ( + ) cisaprid) | — | 0.0050 |
| (-) cisaprid | — | 7.08 |
Příklad 3: Vazba receptorů
5-HT3 receptor
Racemický norcisaprid, racemický cisaprid a jejich (+)- a (-)- stereoisomery se testují (Cerep, Celle l'Evescault, • · ···· · ·
Francie) pro vazbu na 5-HT3 subtypech receptorů, odvozených od N1E-115 buněk.
Následuje inkubace s příslušnými ligandy, přípravky se rychle filtrují ve vakuu přes GF/B filtry ze skelných vláken ledovým pufrem za užití Brandelova nebo Packardova stroje pro oddělování buněk. Vázaná radioaktivita se zjišťuje počítačem pro kapalinovou scintilaci (LS 6000, Beckman) za užití scintilační kapaliny (Formula 989).
Specifická vazba radioligandu k receptoru je definována jako rozdíl mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou, určovanou v přítomnosti přebytku neoznačeného ligandu. Výsledky se vyjádří jako procento inhibice specifické vazby, získané v přítomnosti sloučenin. IC50 se určí užitím koncentrací, sahajících od 3 x ΙΟ'10 M do ΙΟ“5 M k získání úplných kompetičních křivek a vypočítají se nelineární regresní analýzou. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 3 a 4 níže.
5-HT4 receptor
Racemický norcisaprid, racemický cisaprid a jejich (+)- a (-)- stereoisomery se testují (Cerep, Celle 1'Evescault, France) pro vazbu na 5-HT4 subtypech receptorů, odvozených od corpus striatum morčete.
Následuje inkubace s příslušnými ligandy, přípravky se rychle filtrují ve vakuu přes GF/B filtry ze skelných vláken ledovým pufrem za užití Brandelova nebo Packardova stroje pro oddělování buněk. Vázaná radioaktivita se zjišťuje počítačem pro kapalinovou scintilaci (LS 6000, Beckman) za užití scintilační kapaliny (Formula 989).
Specifická vazba radioligandu k receptoru je definována jako rozdíl mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou, určovanou v přítomnosti přebytku neoznačeného ligandu. Výsledky • · • · • · · · se vyjádří jako procento inhibice specifické vazby, získané
| v přítomnosti | sloučenin. | IC50 se | určí | užitím koncentrací, | ||
| sahajících od | 3 x | 10' | '10 M do | 10'5 | M k získání | úplných |
| kompetičních | křivek | a | vypočítají | se | nelineární | regresní |
analýzou. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 3 a 4 níže.
TABULKA 3
Hodnoty IC50 (nM) pro vazbu na 5-HT3 a 5-HT4
| Sloučenina | 5-HT3 | 5-HT4 | Poměr 5-HT3/5-HT4 |
| (±) norcisaprid | 8.2 | 686 | 0.012 |
| (+) norcisaprid | 4.5 | 331 | 0.014 |
| (-) norcisaprid | 30.4 | 1350 | 0.023 |
TABULKA 4
Hodnoty IC50 (nM) pro vazbu na 5-HT3 a 5-HT4
| Sloučenina | 5-HT3 | 5-HT4 | Poměr 5-HT3/5-HT4 |
| (±) cisaprid | 365 | 169 | 2.2 |
| (+) cisaprid | 310 | 340 | 0.9 |
| (-) cisaprid | 2790 | 199 | 14.0 |
Agonistická aktivita v 5-HT4 receptorech, může být také stanovena užitím zkoušky, založené na schopnosti aktivních sloučenin zvyšovat tvorbu cyklického AMP u neuronů myších • · « · • · · · • · embryí, vyrostlých v tkáňových kulturách, jako v Dumuis a spol., N.S.Arch. Pharmacol., 340:403-410(1989).
PŘÍKLAD 4: Orální prostředek
Tablety
| Složení | Množství na tabletu v mg | ||
| A | B | C | |
| Aktivní složka (-) norcisaprid | 5.0 | 10.0 | 25.0 |
| Laktosa BP | 62.0 | 57.0 | 42.0 |
| Škrob BP | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
| Mikrokrystalická celulosa | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
| Hydrogenovaný rostlinný olej | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| Polyvinylpyrrolidon | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| Hmotnost po slisování | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
Aktivní složka (-) norcisaprid se proseje skrz vhodné síto a smíchá s laktosou, až se vytvoří homogenní směs. Přidají se přiměřené objemy vody a prášky se granulují. Po sušení se přidají granula a smíchají se zbývajícími pomocnými látkami. Výsledná granula se stlačí do tablet požadovaných tvarů. Mohou být připraveny tablety s jiným obsahem účinné látky, změnou poměru aktivní složky k pomocné látce (látkám) nebo hmotností po slisování.
• · • · •9 ····
PŘÍKLAD 5:Orální prostředek
Tablety
| Složení | Množství na tabletu v mg | ||
| A | B | C | |
| Aktivní složka (-) norcisaprid | 5.0 | 10.0 | 25.0 |
| Laktosa BP | 48.5 | 43.5 | 28.5 |
| Škrob BP | 30.0 | 30.0 | 30.0 |
| Předem želatinovaný kukuřičný škrob BP | 15.0 | 15.0 | 15.0 |
| Stearát hořečnatý BP | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| Hmotnost po slisování | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
Aktivní složka (-) norcisaprid se proseje skrz vhodné síto a smíchá s laktosou, až se vytvoří homogenní směs. Přidají se přiměřené objemy vody a prášky se granulují. Po sušení se přidají granula a smíchají se zbývajícími pomocnými látkami. Výsledná granula se stlačí do tablet požadovaných tvarů. Mohou být připraveny tablety s jiným obsahem účinné látky, změnou poměru aktivní složky k pomocné látce (látkám) nebo hmotností po slisování.
• · · · · · · ·· ···· ·· · ·
Příklad 6:Orální prostředek
Kapsle
| Složení | Množství | na kapsli | v mg |
| A | B | C | |
| Aktivní složka (-) norcisaprid | 5.0 | 10.0 | 25.0 |
| Škrob 1500 | 94.0 | 89.0 | 74.0 |
| Stearát hořečnatý BP | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| Celková hmotnost | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
Aktivní složka se proseje a smíchá s pomocnými látkami. Směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí č. 2 za užití vhodného přístroje. Jiné dávky mohou být připraveny změněnou plnící hmotností a pokud je to nezbytné, změnou velikosti kapslí.
PŘÍKLAD 7
INTRAVENÓSNÍ PROSTŘEDEK
| Složení | |
| Aktivní složka (-) norcisaprid | 1000 pg/ml |
| Zředěná kyselina chlorovodíková BP | Do pH 3,5 |
| Chlorid sodný pro injekční podání BP | 1 ml |
Aktivní složka se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové BP za vzniku roztoku s koncentrací 1000 Mg/ml (-) norcisapridu. Před použitím se pak roztok smíchá s chloridem sodným pro injekční podání BP.
I když předkládaný vynález je popsán s ohledem na jednotlivá provedení, bude zřejmé odborníků, že mohou být udělány změny a modifikace bez odchýlení se od cíle a podstaty vynálezu definovaného v nárocích.
Zastupuje:
32.
9 9
9
99
9
9« 9999
9 9 9 9«
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití therapeuticky účinného množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostého (+)stereoisomeru pro výrobu farmaceutického prostředku proa) léčení, prevenci nebo zmírnění poruch, vyvolaných bulimií,b) léčení, prevenci nebo zmírnění poruch, vyvolaných činností vagu,c) léčení, prevenci nebo zmírnění poruch, vyvolaných syndromem dráždivého tračníku,d) léčení, prevenci nebo zmírnění poruch, vyvolaných bradykardií nebo bradyarrhytmií,e) léčení, prevenci nebo zmírnění poruch, vyvolaných asthmatem,f) léčení, prevenci nebo zmírnění poruch, vyvolaných inkontínencí moči,g) léčení, prevenci nebo zmírnění poruch, vyvolaných apnoe nebo apnoickými poruchami, zvláště centrálního původu apnoe, spojenou s polykáním, obstruktivní apnoe, apnoe ve spánku nebo vyvolané spánkem.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž se (-)norcisaprid podává perorálně, s výhodou ve formě tablety nebo kapsle a s výhodou 1 až 4krát denně.
- 3. Použití podle nároku 1, při němž se (-)norcisaprid podává parenterálně, transdermálně, rektálně nebo pod jazyk.
- 4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, při němž se podává 0,5 až 500 mg, s výhodou 1 až 250 mg účinné látky.·♦9 9 9 9 • 999 9 99 9 99999 99 ·» ··«·9 9 9 9 9 999 9 999 9 · · • · · 9 · · »9 9 9 9 9 999 999 99 999
- 5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při němž se (-)norcisaprid podává spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8922598P | 1998-06-15 | 1998-06-15 | |
| US12223699P | 1999-03-01 | 1999-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004736A3 true CZ20004736A3 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=26780367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004736A CZ20004736A3 (cs) | 1998-06-15 | 1999-06-10 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6559165B1 (cs) |
| EP (1) | EP1087765B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003522103A (cs) |
| KR (3) | KR20060020739A (cs) |
| CN (1) | CN1312716A (cs) |
| AR (1) | AR020327A1 (cs) |
| AT (1) | ATE291916T1 (cs) |
| AU (1) | AU764474B2 (cs) |
| BG (1) | BG105097A (cs) |
| BR (1) | BR9911302A (cs) |
| CA (1) | CA2334369A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20004736A3 (cs) |
| DE (1) | DE69924488T2 (cs) |
| ES (1) | ES2237117T3 (cs) |
| HK (1) | HK1040059A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0102026A3 (cs) |
| IL (1) | IL140117A0 (cs) |
| IS (1) | IS5755A (cs) |
| NO (1) | NO20006358L (cs) |
| NZ (3) | NZ526108A (cs) |
| PL (1) | PL345325A1 (cs) |
| SK (1) | SK19062000A3 (cs) |
| TR (6) | TR200103759T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999065490A2 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7160898B2 (en) | 2001-12-14 | 2007-01-09 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Pharmacological treatment for sleep apnea |
| US6362202B1 (en) * | 1999-03-02 | 2002-03-26 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists |
| US7846180B2 (en) | 1999-06-22 | 2010-12-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Tissue fixation devices and methods of fixing tissue |
| US8287554B2 (en) | 1999-06-22 | 2012-10-16 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Method and devices for tissue reconfiguration |
| US6663639B1 (en) | 1999-06-22 | 2003-12-16 | Ndo Surgical, Inc. | Methods and devices for tissue reconfiguration |
| US6821285B2 (en) | 1999-06-22 | 2004-11-23 | Ndo Surgical, Inc. | Tissue reconfiguration |
| US6835200B2 (en) | 1999-06-22 | 2004-12-28 | Ndo Surgical. Inc. | Method and devices for tissue reconfiguration |
| EP1833467B1 (en) | 2004-12-20 | 2016-08-03 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compositions for sleep disorders |
| GB0524668D0 (en) * | 2005-12-02 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8852216B2 (en) | 2007-03-23 | 2014-10-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Tissue approximation methods |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR748807A (fr) | 1932-03-10 | 1933-07-10 | Gulf Refining Co | Perfectionnements à la fabrication d'hydrocarbures |
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| US5137896A (en) | 1981-10-01 | 1992-08-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US5057525A (en) | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
| US4962115A (en) | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| CA1183847A (en) | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US4598123A (en) | 1983-07-14 | 1986-07-01 | Unites States Steel Corporation | Impact modified methyl methacrylate polymer |
| IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US4800162A (en) | 1987-04-01 | 1989-01-24 | Sepracor, Inc. | Method for resolution of steroisomers in multiphase and extractive membrane reactors |
| US5057427A (en) | 1988-04-07 | 1991-10-15 | Sepracor, Inc. | Method for resolution of stereoisomers |
| US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| GB8823980D0 (en) * | 1988-10-13 | 1988-11-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5116407A (en) | 1988-10-13 | 1992-05-26 | Courtaulds Coatings Limited | Antifouling coatings |
| JPH02188523A (ja) | 1989-01-13 | 1990-07-24 | M S C:Kk | 睡眠時無呼吸症治療薬 |
| IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| US5075290A (en) | 1989-06-28 | 1991-12-24 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Use of adenosine, adenosine analogs or nucleoside uptake blockers, e.g. dipyridamole, as drug treatments for obstructive sleep apnea and snoring |
| US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| US5356934A (en) | 1990-03-29 | 1994-10-18 | Eli Lilly And Company | Selected serotonin subtype receptor agonist to treat sleep apnea |
| US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
| ES2121984T3 (es) * | 1991-12-21 | 1998-12-16 | Smithkline Beecham Plc | Uso de antagonistas de 5-ht4 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria. |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| JPH08502031A (ja) | 1992-07-07 | 1996-03-05 | セプラコア インコーポレーテッド | 胃食道逆流疾患およびその他の障害を治療するために▲（＋）▼シサプリドを使用する方法 |
| JPH08502032A (ja) | 1992-07-07 | 1996-03-05 | セプラコア インコーポレーテッド | 胃食道逆流疾患およびその他の障害を治療するために▲（−）▼シサプリドを使用する方法 |
| US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
| GB9310756D0 (en) * | 1993-05-25 | 1993-07-14 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
| JPH08512322A (ja) | 1993-07-06 | 1996-12-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | Ｈ▲下２▼拮抗剤−胃腸運動性の薬剤組合せ物 |
| US5407953A (en) | 1994-02-04 | 1995-04-18 | Morgan; Julia A. | Treating apnea/hypopnea/snoring in humans |
| US5502067A (en) | 1994-02-04 | 1996-03-26 | Morgan; Julia A. | Treating apneahypopnea/snoring in humans |
| IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| US5712293A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-27 | Sepracor, Inc. | Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride |
| FR2735475B1 (fr) * | 1995-06-13 | 1997-07-11 | Synthelabo | Derives de n-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl) benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5739151A (en) | 1996-07-19 | 1998-04-14 | Sepracor Inc. | Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride |
| CA2292480A1 (en) * | 1997-07-11 | 1999-01-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders |
| KR20060017570A (ko) | 1998-06-15 | 2006-02-23 | 세프라코 아이엔시. | 무호흡증, 대식증, 다른 질환을 치료하기 위한 광학적으로순수한 (+)-노르씨사프라이드의 용도 |
-
1999
- 1999-06-10 CZ CZ20004736A patent/CZ20004736A3/cs unknown
- 1999-06-10 TR TR2001/03759T patent/TR200103759T2/xx unknown
- 1999-06-10 CN CN99809564A patent/CN1312716A/zh active Pending
- 1999-06-10 WO PCT/US1999/013100 patent/WO1999065490A2/en not_active Ceased
- 1999-06-10 HU HU0102026A patent/HUP0102026A3/hu unknown
- 1999-06-10 HK HK02101726.7A patent/HK1040059A1/zh unknown
- 1999-06-10 KR KR1020067003048A patent/KR20060020739A/ko not_active Ceased
- 1999-06-10 AT AT99930196T patent/ATE291916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 TR TR2001/03762T patent/TR200103762T2/xx unknown
- 1999-06-10 BR BR9911302-3A patent/BR9911302A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 SK SK1906-2000A patent/SK19062000A3/sk unknown
- 1999-06-10 NZ NZ526108A patent/NZ526108A/en unknown
- 1999-06-10 TR TR2000/03707T patent/TR200003707T2/xx unknown
- 1999-06-10 DE DE69924488T patent/DE69924488T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 KR KR1020007014025A patent/KR20010052740A/ko not_active Ceased
- 1999-06-10 IL IL14011799A patent/IL140117A0/xx unknown
- 1999-06-10 PL PL99345325A patent/PL345325A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 ES ES99930196T patent/ES2237117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 NZ NZ535055A patent/NZ535055A/en unknown
- 1999-06-10 TR TR2001/03757T patent/TR200103757T2/xx unknown
- 1999-06-10 TR TR2001/03760T patent/TR200103760T2/xx unknown
- 1999-06-10 CA CA002334369A patent/CA2334369A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-10 JP JP2000554370A patent/JP2003522103A/ja active Pending
- 1999-06-10 AU AU46784/99A patent/AU764474B2/en not_active Ceased
- 1999-06-10 TR TR2001/03758T patent/TR200103758T2/xx unknown
- 1999-06-10 KR KR1020067010978A patent/KR20060067985A/ko not_active Ceased
- 1999-06-10 EP EP99930196A patent/EP1087765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 AR ARP990102864A patent/AR020327A1/es unknown
-
2000
- 2000-11-28 US US09/722,391 patent/US6559165B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-08 IS IS5755A patent/IS5755A/is unknown
- 2000-12-12 NZ NZ508825A patent/NZ508825A/en unknown
- 2000-12-13 NO NO20006358A patent/NO20006358L/no unknown
- 2000-12-27 BG BG105097A patent/BG105097A/xx unknown
-
2003
- 2003-02-26 US US10/372,875 patent/US7064138B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6048879A (en) | Methods for treating apnea, apnea disorders, bulimia, and other disorders using optically pure (+) norcisapride | |
| AU779696B2 (en) | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R(+)ondansetron | |
| CZ20004736A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| AU2003220743B2 (en) | Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders | |
| EP1464333A2 (en) | Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders | |
| EP1468685A2 (en) | Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders | |
| MXPA00012365A (en) | Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders | |
| MXPA00012364A (en) | Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders |