CZ20004736A3

CZ20004736A3 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20004736A3
Application number: CZ20004736A
Authority: CZ
Inventors: Paul D. Rubin; Timothy J. Barberich
Original assignee: Sepracor, Inc.
Priority date: 1998-06-15
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2001-09-12
Also published as: TR200103758T2; CN1312716A; EP1087765A2; NO20006358L; BG105097A; AU764474B2; KR20060020739A; EP1087765B1; DE69924488T2; US6559165B1; SK19062000A3; US20030158229A1; ATE291916T1; NZ526108A; ES2237117T3; NZ508825A; HK1040059A1; NO20006358D0; AU4678499A; KR20060067985A

Description

FARMACEUTICKÝ PROSTŘEDEK

Oblast techniky

Vynález se zabývá způsoby prevence, léčeni nebo ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimie, jiných onemocnění nebo jejich symptomů.

Dosavadní stav techniky

Apnoe je definována v Stedman's Medical Dictionary, 26. vydání, Williams and Wilkins (1995), jako nepřítomnost dýchání. Je mnoho poruch spojených s apnoí, které se vyznačují přerušeným dýcháním, kdy je u člověka přerušené dýchání dost dlouho, aby došlo ke snížení množství kyslíku a ke zvýšení množství kysličníku uhličitého v krvi a mozku. Každý typ apnoe zahrnuje nepřítomnost proudění vzduchu v nosu a v ústech, typicky nejméně po 10 sekund.

Vyskytují se různé druhy poruch, které zahrnují centrální apnoí, která vyplývá ze stlačení míchy a zabraňuje dýchacím pohybům; apnoi při polykání, při které dochází k zamezení dýchání během polknutí; obstrukční nebo periferní apnoi, která je výsledkem buď obstrukce v dýchacích cestách nebo nepřiměřené činnosti dýchacích svalů; spánkovou apnoi, která je centrální a/nebo obstrukční apnoí během spánku a spánkem navozenou apnoi, která vyplývá z poruchy dýchacích center, která stimulují odpovídající respiraci během spánku.

Obstrukční apnoe se obvykle vyskytují u obesních mužů a mnohem méně u žen. Obesita, třeba v kombinaci se stárnoucími tkáněmi těla a dalšími faktory, vede k zúžení horních dýchacích cest. Riziko rozvoje obstrukčních apnoí zvyšuje kouření tabáku, nadměrné užívání alkoholu a plicní onemocnění, jako je emfyzém.

• · • · • ·

Pro ty, kteří trpí spánkovou apnoí, prvními kroky behaviorální terapie pro léčení poruchy jsou obvykle vypořádání se s kouřením, vyhnutí se nadměrnému užívání alkoholu a snížení hmotnosti. Za účelem zabránění nebo vyhnutí se apnoí, nebudou lidé, kteří nesnesitelně chrápají nebo často ve spánku obtížně dýchají, dostávat transkvilizéry, pomocné prostředky a sedativní léky.

Spánková apnoe je jedna z mnoha běžných forem apnoe. Zřídka osoba, která má těžkou spánkovou apnoí, potřebuje tracheostomii, chirurgický zákrok, který utvoří permanentní otvor do průdušnice skrz krk. Občas jsou potřebné jiné chirurgické výkony k otevření horních dýchacích cest a zmírnění problému. Ačkoliv, takováto extrémní opatření, jsou zřídka potřebná a vůbec ne žádaná.

Apnoe může být také léčena neinvazivními prostředky, podáváním léčebného činidla pacientovi. U.S. Patent č. 5,075,290 popisuje medicinální léčení obstrukční spánkové apnoe a sdružených symptomů, jako je chrápání, podáváním blokátorů příjmu nukleosidu, dipyridamolu, během spánku. U.S. Patent č. 5,502,067 a 5,407,953 popisuje způsob léčení spánkové apnoe, hypopnoe a chrápání u člověka podáváním sloučeniny pilokarpinu. U.S.Patent č. 5,422,374 popisuje způsob léčení spánkové apnoe podáváním ubidecarenonu pacientovi. U.S.Patent č. 5,356,934 popisuje způsob užití (R)-fluoxetinu k léčení spánkové apnoe.

Bulimia nervosa nebo bulimie, je porucha popisovaná v Diagnostic and Statictical Manual of Mental Disordes, čtvrté vydání, American Psychiatrie Association, 1996 („DSM-IV), která je charakterizovaná postupně se opakujícími epizodami příjmu potravy, během kterých pacient zakouší ztrátu kontroly, vedoucí k přejídání a samo-navozenému zvracení. Nemoc především postihuje ženy z vyšší a střední socioekonomické vrstvy, v podstatě ženy studentského věku.

4 9

Obvykle jsou užívány dva přístupy k léčení bulimie kognitivně-behaviorální a farmakologický. Tradiční farmakologická léčení zahrnují antidepresiva. Nicméně, více nových výzkumů do základních příčin bulimie navrhuje jiná farmakologická léčení. Zejména někteří vědečtí pracovníci dokazovali, že patofysiologické vlastnosti, řídící behaviorální význačné rysy bulimie, zahrnují zvýšení základního napětí vagu směl

Biol. spol., N.S. Arch.

a navrhovali, aby racemický ondansetron k léčení bulimie. Faris, P.L. a spol., 32:462-466 (1992); Dumuis a

340:403-410 (1989).

být užíván Psychiatry, Pharmacol. ,

Cisaprid, chemickým názvem cis-4-amino-5-chloro-N-(1-(3(4-fluorofenoxy)propyl)-3-methoxy-4-piperidinyl)-2methoxybenzamid, je derivát benzamidu, základní sloučeninou je metoclopramid. Schapira a spol., Acta Gastroenterolog. Belg., LIII:446-457 (1990). Deriváty benzamidu mají několik význačných farmakologických činností, náležejících k jejich účinkům na neuronální soustavy, modulované neurotransmiterem serotoninem.

Jelikož modulace neuronální soustavy serotoninem probíhá v trávicím traktu, mnoho derivátů benzamidu jsou účinná antiemetická činidla a jsou běžně užívány k ovlivnění zvracení během chemoterapie nebo radioterapie rakoviny. Costall a spol., Neuropharmacology, 26:1321-1326 (1987). Tato činnost je bezmála jistě výsledkem schopnosti blokovat serotonin na specifických místech, zejména typu receptorů 3, 5- hydroxytryptaminu (5HT₃) . Clarke a spol., Trends in Pharmacological Sciences, 10:385-386 (1989). Teoreticky, chemoterapie a radioterapie mohou navozovat nevolnost a zvracení poškozením enterochromafinních buněk v trávicím traktu. Jako výsledek je uvolněný neurotransmiter serotonin a stimuluje obojí, aferentní nervová vlákna vagu (tak zahajující zvracivý reflex) a receptory serotoninu v chemorecepční spouštěcí zóně oblasti • · • · · · · · 9 9 area postrema v mozku. Anatomická místa činnosti derivátů benzamidu a zda-li takovéto činnosti, jsou centrální nervový systém (CNS), periferní nervový systém nebo jejich kombinace, zůstávají nepoznána. Barnes a spol., J. Pharm. Pharmacol., 40:586-588 (1988) .

Racemický cisaprid je původně užívaný k léčení gastroezofageálního refluxu („GERD), který je charakterizován jako zpětný tok obsahů žaludku do jícnu. Cisaprid, koncepčně jako racemická směs cis diastereomerických enantiomerů cisapridu, je známá jako PROPULSID®.

Společné podávání racemického cisapridu s jinými léčebnými činidly zapříčiňuje inhibiční problémy s metabolismem cisapridu v játrech. Například, ketoconazol má výrazný účinek na kinetiku cisapridu, vyplývající z inhibice metabolické eliminace cisapridu a vede k osmi násobnému zvýšení ustáleného stavu plasmatických hladin. Physician's Desk Reference®, 52. vydání, Medical Economics Co., Inc., 1998. Vzájemné působení racemického cisapridu a jiných léčebných činidel může také zesilovat vedlejší ’ kardiovaskulární účinky, jako je kardiotoxicita. Toto zesíleni se vyskytuje, pokud jiná účinné látky, přítomné v pacientově systému, interferují s metabolismem cisapridu, tudíž vytvářejí racemický cisaprid v těle.

Tyto interakce jsou význačnou nevýhodou k užití racemického cisapridu, zejména proto, že racemický cisaprid je často užívaný před, činidlu. Kromě toho, s nebo ihned po jiném terapeutickém podávání racemického cisapridu člověku způsobuje nepříznivé účinky jako je srdeční arytmie, včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace, prodloužení QT a „torsades bodů, účinky centrálního nervového systému (CNS), • · • ·

zvýšení systolického tlaku, interakce s jinými léky, průjem, abdominální křeče a kardiální depresi.

Racemický cisaprid je po orálním podání člověku skoro kompletně vstřebán, ale biologická využitelnost cisapridu je pouze 40-50% během prvního rychlého průchodu metabolismem v játrech. Van Peer a spol., Progress in the Treatment of Gastrointestinal motility disordes: The Role of Cisapride, Proceedings of Symposium in Frankfurt, Německo, Listopad 1986, Excerpta Medica, A.G.Johnson a G Lux, editoři, Amsterdam, str. 23-29 (1988). U člověka je metabolizováno více než 90% dávky racmického cisapridu hlavně oxidační N-dealkylací piperidinového dusíku nebo aromatickou hydroxylací probíhající buď na 4-fluorofenoxylovém kruhu nebo na benzamidovém kruhu. Meuldermans a spol., Drug Metab. Dispos., 16 (3):410-419 (1988),a Meuldermans a spol., Drug Metab. Dispos., 16(3):403409(1988). Norcisaprid, chemickým názvem 4-amino-5-chloro-N- (3methoxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamid, je metabolitem cisapridu.

Vědci nedávno uvádějí, že opticky čistý (-)stereoisomer cisapridu, metabolit norcisaprid, vykazuje mnoho užitečných vlastností, ale bez určitých průvodních vedlejších účinků racemického cisapridu. U.S.Patent č.5,712,293 popisuje způsoby léčení gastroezofageálního refluxu a dalších stavů, zahrnujících zvracení, dyspepsii, zácpu, gastroparesu, intestinální pseudoobstrukci a pooperační ileus, při užití (-) norcisapridu.

Je žádoucí připravit bezpečné a účinné způsoby prevence, léčení a ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimia nervosa a příbuzných poruch nebo jejich symptomů, zejména léčení, které dovoluje pacientovi podrobit se dalším příbuzným léčbám bez nepříznivých účinků nebo interakcí účinných látek.

• ·

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález obsahuje užití opticky čistého (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru, v prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimie, syndromu dráždivého střeva, močové inkontinence, synkopy, bradykardie, bradyarytmie nebo jejich symptomů. Rozumí se, že vynález obsahuje některé kombinace prevence, léčení nebo ovlivnění každé poruchy nebo mnoha poruch.

Vynález se také zabývá farmaceutickými prostředky, upravenými k prevenci, léčení nebo ovlivnění pacienta, který trpí poruchou zprostředkovanou vagem nebo jejími symptomy. To zahrnuje terapeuticky účinné množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru.

Vynález se také zabývá farmaceutickými prostředky, upravenými k prevenci, léčeni nebo ovlivněni pacienta, který trpí apnoi, apnoickými poruchami nebo jejími symptomy. To zahrnuje terapeuticky účinné množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru.

Vynález se také zabývá farmaceutickými prostředky, upravenými k prevenci, léčení nebo ovlivnění bulimie, syndromu dráždivého střeva, astmatu, močové inkontinence, bradykardie, bradyarytmie, synkopy, příbuzných poruch nebo jejich symptomů u savců. To zahrnuje terapeuticky účinné množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru. Uvedené množství bude přiměřené ke zmírnění symptomů uvedených stavů, pokud sníží nebo ruší nepříznivé vedlejší účinky, spojené s podáváním racemického cisapridu.

• · · · · · · · · · « · · · · · ···· • · ♦ · · · · · ·.

······ ·« ·φ ·· ·

Vynález také obsahuje jednotlivé dávkovači formy opticky čistého (-)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru. Tyto dávkovači formy obsahuji kolem 0,5 mg až kolem 500 mg aktivní složky ve stlačené tabletě. Tyto dávkovači formy jsou zejména vhodné k prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimie, syndromu dráždivého střeva, astmatu, močové inkontinence, bradyarytmie, bradykardie, synkopy, příbuzných poruch nebo jejich symptomů.

Vynález také obsahuje užití opticky čistého (-)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru v prevenci, léčení nebo ovlivnění poruch, zahrnujících, ale nelimitujících, apnoi, apnoické poruchy, bulimii, syndrom dráždivého střeva, astma, močovou inkontinenci, bradyarytmii, bradykardii, synkopu, příbuzné poruchy nebo jejich symptomy. Apnoe nebo apnoické poruchy zahrnují,ale nelimitují, centrální apnoi, obstrukční k nebo periferní apnoi, spánkovou apnoi a spánkem navozenou apnoi nebo jejich kombinace.

Vynález také obsahuje užití opticky čistého (-)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru v prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimie, syndromu dráždivého střeva, astma, močové inkontinence, bradyarytmie, bradykardie, synkopy a příbuzných poruch nebo jejich symptomů, zejména pokud snižují nebo ruší nepříznivé účinky, spojené s podáváním racemického cisapridu.

V jednom provedení, se vynález zabývá způsobem prevence, léčení nebo ovlivnění bulimie, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+)stereoisomeru, pacientovi.

♦ ·· · • · · · · · ···· ··· ···· · · • · «··· · · · · « 4 4 zabývá způsobem prevence, apnoických poruch, který účinného množství (-)

V jiném provedení, se vynález léčení nebo ovlivnění apnoe nebo zahrnuje podávání terapeuticky norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+)stereoisomeru, pacientovi.

V jiném provedení, se vynález zabývá způsobem prevence, léčení nebo ovlivnění stavů zprostředkovaných činností vagu, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+)stereoisomeru, pacientovi.

Vynález také obsahuje způsob prevence, léčení nebo ovlivnění syndromu dráždivého střeva, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho ( + ) stereoisomeru, pacientovi.

V jiném provedení, se vynález zabývá způsoby prevence, léčení nebo ovlivnění synkopy a zejména vasovagální synkopy a kardiální synkopy nebo synkopy karotického sinu, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+)stereoisomeru, pacientovi.

Vynález dále obsahuje způsoby prevence, léčení nebo ovlivnění bradykardie nebo bradyarytmie, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+)stereoisomeru, pacientovi.

V jiném provedení, se vynález zabývá způsobem prevence, léčení nebo ovlivnění astmatu nebo astmatických symptomů, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství (-) : r;7:;j;'--.-;U-.;..>jíj-^--^;:_:?-->··^^ ·· ·-/'·.

• · 0 0 · 4 0 0 0 0 0 0

9 4 4 00 0 000

9 0000 000 0 • 00 0000 00

0000 00 00 00 0 norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho ( + ) stereoisomeru, pacientovi.

Vynález také obsahuje způsob prevence, léčení nebo ovlivnění močové inkontinence, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+)stereoisomeru, pacientovi.

V jiném provedení vynález také obsahuje jednotlivé dávkovači formy (-)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru. Tyto dávkovači formy obsahují kolem 0,5 mg až kolem 500 mg aktivní složky ve stlačené tabletě. Tyto dávkovači formy jsou zejména vhodné k prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimie, syndromu dráždivého střeva, astmatu, močové inkontinence, bradyarytmie, bradykardie, synkopy, příbuzných poruch nebo jejich symptomů.

Vagový nerv je největší nerv z hlavových nervů. Jsou dvě hlavní větve vagového nervu, každá z nich zajišťuje funkce motorické i senzorické. Vagový nerv obsahuje eferentní vlákna, která přináší impulsy z nervových zdrojů v prodloužené míše z mozku ke tkáním nebo vnitřním orgánům a aferentní vlákna, která přináší impulsy od orgánů zpět do mozku. Vagový nerv je přítomný ve velké části těla a zasahuje z mozkového kmene k orgánům krku, hrudníku a břicha. Stimulace vagu pochází z mnoha orgánů, zahrnujících srdce, plíce, průdušky, průdušnici, jícen, žaludek, slinivku břišní, tenké střevo, tlusté střevo, tračník, játra, žlučník a části močového ústroj i.

Bez limitace teorií se věří, že symptomy bulimie, syndromu dráždivého střeva, močové inkontinence, bradykardie, bradyarytmie, astmatu a synkopy, zejména vasovagální synkopy a kardiální synkopy nebo synkopy karotického sinu, jsou způsobené základním napětím vagu nebo vagového nervstva.

Bez limitace teorií se dále věří, že zamezením 5-HT indukované depolarizace ve vagu nebo vagovém nervstvu, (-) norcisaprid zmírňuje nebo zabraňuje symptomům těchto poruch. Tudíž, v jiném provedení, se vynález zabývá užitím opticky čistého (-)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých., jeho ( + ) stereoisomeru v prevenci, léčení nebo ovlivnění bulimie, syndromu dráždivého střeva, astmatu, močové inkontinence, bradyarytmie, bradykardie, synkopy a příbuzných poruch nebo jejich symptomů.

Dále ještě, vynález zahrnuje užití (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru, v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly. Příklady těchto dalších terapeutických činidel zahrnují, ale nejsou limitovány, fluoxetin nebo jeho R nebo S stereoisomer; descarboethoxyloratidin; ondansetron nebo jeho R nebo S stereoisomer, výhodně R ondansetron; ubidecarenon; dipyridamol; pilokarpin nebo jeho stereoisomery; primidon nebo jeho R nebo S stereoisomer; orfenadrincitrát a podobně, stejně tak jako některé jejich aktivní metabolity. Podávání (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru, v kombinaci s těmito dalšími terapeutickými činidly k prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimie, syndromu dráždivého střeva, močové inkontinence, bradykardie, bradyarytmie, astmatu, synkopy nebo jejich symptomů, může být ve způsobech předkládaného vynálezu provedeno společně nebo postupně, tj. (-) norcisaprid a nejméně jedno další terapeutické činidlo může být podáváno jako kombinace společně, ale odděleně nebo postupným podáváním. Prostředky, podávané

v každém z těchto způsobů, mohou být podávány společně, postupně nebo v některé kombinaci společně nebo postupně.

Způsoby a prostředky, podle vynálezu, užitek ze snížení nebo zrušení nepříznivých s podáváním racemického cisapridu. Vynález společné nebo postupné užití antidepresivních tricyklická antidepresi\a, fluoxetin nebo S stereoisomer, Zoloft® a podobně a další antianxiosní léky.

také	obsahuj í
účinků	spoj ených
také	umožňuje
léků,	jako jsou
j eho	R nebo
léky,	jako jsou

Výraz „pacient, jak zde užitý, se týká savců, zejména lidí.

Způsoby, podle vynálezu, k prevenci, léčení nebo ovlivnění bulimie jsou zejména použitelné u mladých dospělých. Ve výhodném provedení , způsob prevence, léčení nebo ovlivnění bulimie je určený ženám od 13 do 25 let. Bylo zjištěno, že způsoby, podle vynálezu, mohou být užity k prevenci, léčení nebo ovlivnění bulimie u mužů a žen, zahrnujících dšti a dospělé. Přednosti jsou, nicméně, zmíněny výše.

Způsoby, podle vynálezu, k prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe nebo apnoických poruch jsou zejména použitelné u obesních mužů. Ve výhodném provedení, jsou způsoby určené k prevenci, léčení nebo ovlivnění obstrukční apnoe u obesních mužů. Bylo zjištěno, že způsoby mohou být užity k prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe nebo apnoických poruch u mužů a žen, zahrnujících děti a dospělé. Přednosti jsou, nicméně, zmíněny výše.

Jak zde užito, výrazy „nepříznivé účinky a nepříznivé vedlejší účinky zahrnují, ale nejsou limitovány, kardiální arytmii, poruchy srdečního vedení, stimulaci chuti k jídlu, přírůstek hmotnosti, trávicí poruchy, bolest hlavy, sucho

9 v ústech, zácpu, průjem a lékové interakce. Viz, například,

Physician's Desk Reference®, 52.vydání, Medical Economics Co, lne., str. 1308-1309, 1998. Výraz „kardiální arytmie zahrnuje, ale není limitován, ventrikulární tachyarytmii, „torsades bodů, prodloužení QT a komorovou fibrilaci.

9

Výrazem „racemický, jak zde užitý, se míní směs (-) a ( + ) enantiomerů sloučeniny, kde (-) a ( + ) enantiomery jsou přítomny přibližně v poměru 1:1.

Výrazem „v podstatě opticky čistý, „opticky čistý a „opticky čisté enantiomery, jak zde užito, se míní prostředek, který obsahuje více než 90% hmotnostních (-) stereoisomeru norcisapridu, výhodně více než 95% hmotnostních požadovaného enantiomerů a více výhodně více než 99% hmotnostních enantiomerů, vztažených k celkové hmotnosti V jiných výrazech, výraz „v podstatě prostý, se než 10% hmotnostních, výhodně méně než 5% požadovaného norcisapridu míní méně hmotnostních a více výhodně méně než kolem 1% hmotnostního (+) norcisapridu, podle vynálezu.

Výrazy „antagonista receptoru 5-hydroxytryptaminu, „antagonista receptoru serotoninu a „antagonista receptoru 5HT₃, jak zde užito, se míní sloučenina schopná reversibilní vazby k receptoru 5-hydroxytryptamínu na vagovém nervu nebo jinde u savců.

Výraz „bulimie a „bulimia nervosa, jsou zde užity důsledně s definicí podle DSM-IV.

Výraz „apnoe a „apnoické poruchy, jak zde užito, zahrnují, ale nejsou limitovány, poruchu charakterizovanou přerušením dýchání, při které člověk přestane dýchat tak dlouho, až dojde ke snížení množství kyslíku a ke zvýšení množství kysličníku uhličitého v krvi a mozku.

·· «9 9999 9999

999 9999 99

9999 99 »9 «·

Výraz „astma, jak zde užito, je definovaný jako porucha charakterizovaná zvýšením citlivosti průdušnice a průdušek k rozličným podnětům, které mají za následek symptomy, které zahrnují, ale nejsou limitovány, sípavé dýchání, kašel, zkrácené dýchání, dusnost a podobně. Astma zahrnuje, například, alergické astma.

Výraz „synkopa, jak zde užito, je definován jako porucha charakterizovaná ztrátou vědomí a posturálního tonu, což je způsobeno sníženým průtokem krve v mozku. Synkopa, například zahrnuje, Adams-Stokesovu synkopu, kardiální synkopu, synkopu karotického sinu, hysterickou synkopu, laryngeální synkopu, lokální synkopu, mikční synkopu, orthostatickou synkopu, posturální synkopu, synkopu při polykání, synkopu při křeči, synkopu během plicní embolie, synkopu postupného nástupu, synkopu při kašli, vasodepresivní synkopu nebo vasovagální synkopu.

Výrazem „terapeuticky účinné množství (-) norcisapridu, jak zde užito, se míní množství v podstatě opticky čistého (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, která sama nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami, poskytuje terapeutický užitek k prevenci, léčení nebo ovlivnění apnoe, apnoických poruch, bulimie, syndromu dráždivého střeva, močové inkontinence, bradykardie, bradyarytmie, astmatu, synkopy nebo jednoho nebo více jejich symptomů. Rozdílná terapeutický účinná množství mohou být použitelná pro každou poruchu, jak bude dobře známo odborníkům.

V podstatě čistý (-) norcisaprid může být získaný z racemické směsi cisapridu, chemickou synthesou, která může být provedena podle způsobu popsaném v Evropské patentové přihlášce č. 0,076,530 A2, vydané 13. dubna, 1983, U.S.Patent č. 4,962,115, 5,057,525, 5,137,896. Viz také Van Daele a spol., Drug Development Res., 8:225-232(1986). Metabolismus cisapridu • 4 · 4 · «

na narcisaprid je popsaný v Meuldermans, W. a spol., Drug Metab. Dispos., 16(3):410-419(1988) a Meuldermans, W. a spol., Drug Metab. Dispos., 16(3):403-409(1988). Příprava racmického norcisapridu je také známa odborníkům, zejména v přehledu EP 0,076,530 Ά2 a U.S.Patentu č. 5,137,896, Van Daele.

Opticky čistý (-) norcisaprid může být také získaný z racemického norcisapridu separací HPLC nebo rozdělením enantiomérů použitím běžných prostředků, například, z opticky čisté dělící kyseliny. Rozdělení racemického norcisapridu je také známé odborníkům, zejména z Jacques, J. a spol., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New -York, 1981); Wilen, S.H. a spol., Tetrahedron, 33:2725(1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGrawΗίΙΙ,ΝΥ,1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, str. 268 (E.L. Eliel, vydav. Univ. Notre Dáme Press, Notre Dáme, IN, 1972).

Kromě dělících postupů, jak popsáno výše, (-) norcisaprid může být synthetisovaný stereospecifickou synthesou, za užití metodologie, která je dobře známá odborníkům. Výsledkem chirální synthesy mohou být produkty vysoké enantiomerické čistoty. Ačkoliv, v některých případech, není enantiomerická čistota produktu dostatečně vysoká. Odborníci budu oceňovat, že dělící způsoby, popsané výše, mohou být užity k dalšímu zvýšení enantiomerické čistoty (-) norcisapridu, získaného chirální synthesou.

Opticky čistý (-) norcisaprid mže být také připravený z racemické směsi enzymatickým biokatalytickým rozkladem. Viz, například, U.S. Patent č. 5,057,427 a 5,077,217.

Velikost profylaktické nebo terapeutické dávky (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru, se bude měnit • 4 44

4 4 4

4444 44 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4· 44 444 v akutním nebo chronickém ovlivnění nemocí nebo poruch zde popsaných, s vážností stavu, kterému se má předcházet, který se má léčit nebo ovlivňovat a se způsobem podání. Například, mohou být užity způsoby podání mukosní (zahrnující rektální), parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární, injekční bolus, intravenosní) , sublinguální, transdermální, nasální, bukální a podobně. Dávkové formy zahrnují tablety, pastilky, kosočtverečné pastilky, disperse, suspense, čípky, roztoky, kapsle, měkké elastické želatinové kapsle, náplasti a podobně. Dávkování, a třeba postupné dávkování, se bude také lišit podle věku, tělesné hmotnosti a individuální reakce pacienta. Vhodný dávkovači režim může být snadno zvolený odborníky se správným uvážením těchto faktorů. Obyčejně, celkové denní dávky pro stavy zde popsané, jsou od 0,5 mg do 500 mg (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru. Výhodně, denní dávkovači rozmezí je od 1 mg až kolem 250mg a více výhodně je denní dávkovači rozmezí mezi lmg až kolem lOOmg. Výhodně, je aktivní složka podávána v jediné orální dávce nebo v rozdělených orálních dávkách jednou až čtyřikrát denně, nebo pomalou intravenosní injekcí. Nejvíce výhodným způsobem podání, podle vynálezu, je orální způsob. Orální dávkovači formy mohou být vhodně přítomny v jednotlivých dávkovačích formách a připraveny některým způsobem dobře známým odborníkům ve farmacii.

V zacházení s pacientem, může být terapie zahájena nižší dávkou, například kolem 0,5 mg až kolem 10 mg, a zvýšena na doporučenou denní dávku nebo vyšší v závislosti na pacientově celkové reakcí. Dále je doporučeno, aby děti a pacienti nad 65 let, a pacienti, kteří mají porušenou funkci ledvin nebo jater, nejprve dostali nízkou dávku a aby byla provedena titrace ke zjištění individuální reakce(í) a krevní hladiny (krevních hladin). V některých případech může být nezbytné užití dávek vně těchto rozmezí, jak bude zřejmé odborníkům. Kromě toho je

«·

9 99 9 9 zřejmé, že klinik nebo ošetřující lékař bude vědět, jak a kdy přerušit, přizpůsobit nebo ukončit terapii ve spojení s individuální reakcí pacienta.

Mohou být použity některé vhodné způsoby podávání, k poskytnutí účinné dávky (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (+) stereoisomeru, pacientovi. Nejvíce vhodný způsob bude v daném případě záviset na charakteru a vážnosti stavu, kterému se má předcházet nebo který se má léčit nebo ovlivňovat.

Farmaceutické prostředky k užití v předkládaném vynálezu zahrnují jako aktivní složku opticky čistý (-) norcisaprid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, v podstatě prosté jeho (+) stereoisomeru, a mohou také obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě další terapeutické složky. Jak zde užito, termín „farmaceuticky přijatelná sůl se týká soli připravené z farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin, zahrnujících anorganické kyseliny, organické kyseliny, solváty, hydráty nebo jejich clathráty. Příklady těchto anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, jodovodíková, dusičná, _> sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být vybrány, například, ze skupin organických kyselin alifatických, aromatických, karbonových a sulfonových. Příklady těchto kyselin jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, cafrosulfonová, citrónová, fumarová, glukonová, isethionová, mléčná, jablečná, slizová, vinná, paratoluensulfonová, glykolová, glukuronová, maleiová, pyroslizová, glutamová, benzoová, anthranilová, salicylová, fenyloctová, mandlová, embonová(pamoová), methansulfonová, ethansulfonová, pantothenová, benzensulfonová(besylát), stearová, sulfanilová, algová, galakturonová a podobně. Zejména výhodnými kyselinami jsou kyselina bromovodíková, chlorovodíková, fosforečná a ·· · · sírová. Ve výhodném provedení je (-) norcisaprid podáván jako volná base nebo hydrát.

V praktickém užití, (-)norcisaprid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, v podstatě prosté jeho (+) stereoisomeru, mohou být kombinovány jako aktivní složka v dokonalé směsi s farmaceutickým nosičem podle běžných technik pro výrobu farmaceutického prostředku. Nosič může poskytovat širokou škálu forem a může obsahovat množství složek, které budou záviset na formě přípravku požadovaného pro podávání. Prostředky, podle vynálezu, zahrnují, ale nejsou limitovány, suspenze, roztoky a elixíry; aerosoly; nebo nosiče, které nejsou limitovány, škroby, cukry, celulosu, ředidla, granulační činidla, lubrikanty, pojivá, desintegrační činidla a podobně. Pro snadné podávání jsou preferovány tablety a kapsle a představují nejvíce výhodnou orální dávkovači formu, ve které jsou užity pevné farmaceutické nosiče. Pokud je to žádáno, mohou být tablety povlečeny standardní vodnou nebo nevodnou technikou.

zahrnují, ale mikrokrystalickou

Farmaceutické prostředky, podle vynálezu, vhodné pro orální podávání, mohou být přítomny jako oddělené farmaceutické lékové formy, jako jsou kapsle, oplatky, měkké elastické želatinové kapsle, tablety nebo aerosolové spreje, každý obsahuje předem stanovené množství aktivní složky, jako je prášek nebo granule, nebo jako je roztok nebo suspense ve vodné kapalině, nevodné kapalině, emulse oleje ve vodě nebo vody v kapalné olejové emulsi. Takové prostředky mohou být připraveny některým z farmaceutických způsobů, ale všechny způsoby zahrnují krok přivádění ke spojení aktivní složky s farmaceuticky přijatelným nosičem, který tvoří jednu nebo více potřebných složek. Prostředky jsou zejména připravovány rovnoměrným a dokonalým promícháním aktivní složky s kapalnými nosiči nebo jemně rozptýlenými pevnými nosiči nebo obojím a • ♦ φφφφ • φ · φφφ • · φφφφ pak, pokud je to nezbytné, se produkt tvaruje do požadované formy. Orální pevné prostředky jsou preferovány než orální kapalné prostředky. Jedním výhodným orálním pevným prostředkem jsou kapsle, ale nejvíce výhodným orálním pevným prostředkem jsou tablety.

Tableta může být připravena, například, kompresí nebo odléváním, popřípadě s jednou nebo s více složkami. Stlačené tablety mohou být připravovány kompresí aktivní složky ve vhodném zařízení do volně sypných forem, jako je prášek nebo granule, popřípadě mohou být míchány s pojivém, lubrikantem, inertním ředidlem, granulačním činidlem, povrchově aktivním činidlem, dispergujícím prostředkem, nebo podobně. Odlévané tablety mohou být vyráběny odléváním směsi práškové složky, zvlhčené inertním kapalným ředidlem, ve vhodném zařízení. Výhodně, každá tableta obsahuje od kolem 0,5 mg až kolem 500 mg aktivní složky, více výhodně od kolem 1 mg až kolem 250 mg. Výhodně, každá oplatka nebo kapsle obsahuje od kolem 0,5 mg až kolem 500 mg aktivní složky, více výhodně od kolem 1 mg až kolem 250 mg. Ačkoliv, množství aktivní složky v prostředku může být různé v závislosti na množství aktivní složky, podávané pacientovi.

Opticky čistý (-) norcisaprid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, v podstatě prosté jeho (+) stereoisomeru, mohou být vytvářeny jako farmaceutický prostředek v měkké elastické želatinové kapsli za užití běžných způsobů, které jsou v oboru dobře známé, jako v Ebert, Pharm. Tech, 1(5):44-50(1977). Měkké elastické želatinové kapsle mají měkký kulovitý želatinový obal trochu silnější než tvrdé želatinové kapsle, kde želatina je změkčována přidáním změkčovadla, například glyc.erolu, sorbitolu nebo podobných polyolů. Tvrdost obalu kapsle může být měněna obměnou typu užité želatiny nebo množství změkčovadla ve vodě. Měkké želatinové obaly mohou k předcházení růstu plísní • 0 00 0 0 «0 0*00 0000 0 0 0 0000 00 00 0000 00 00 00 obsahovat konzervační prostředek, jako jsou methylparabeny nebo propylparabeny a kyselina sorbová. Aktivní složka může být rozpuštěna nebo rozptýlena v kapalném nosném prostředí nebo nosiči, jako je rostlinný nebo minerální olej, v glykolech jako je polyethylenglykol a propylenglykol, triglyceridech, surfaktantech jako jsou polysorbáty nebo jejich kombinacích.

Kromě běžných lékových forem, vytyčených výše, mohou být sloučeniny, podle vynálezu, také podávány řízeným uvolňováním prostředků, přívodními prostředky nebo obojím, jak je dobře známo odborníkům a je popsáno v U.S.Patent č. : 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556 a 5,733,566. Tyto farmaceutické prostředky mohou být užity k poskytnutí pomalého nebo řízeného uvolňování aktivní složky zde užité, například, v různých poměrech hydroxypropylmethylcelulosy k poskytnutí žádaného profilu uvolňování, dalších polymerních matric, gelů, permeabilních membrán, osmotických soustav, mnohovrstevných obalů, mikročástic, liposomů, mikrosfér nebo podobně, nebo jejich kombinací. Vhodné prostředky s prodlouženým uvolňováním, které jsou známé odborníkům, zahrnují zde popsané, mohou být snadno vybrány k užití s prostředky (-) norcisapridu, podle vynálezu. Tak jsou obsaženy v předkládaném vynálezu jednotlivé dávkovači formy vhodné pro orální podávání, jako jsou tablety, kapsle, želatinové kapsle, malé kapsle a podobně, které jsou přizpůsobené k řízenému uvolňování.

Všechny farmaceutické produkty s řízeným uvolňováním mají společný cíl, zdokonalování léčebné terapie oproti neřízeným prostředkům. Ideálně, užití optimálně žádaného přípravku s řízeným uvolňováním v medicinální léčbě, je charakterizováno minimem léčebné složky, která je použitá k léčení nebo ovlivnění stavu v nej kratším časovém období. Výhody prostředků ·· ·♦ • A A A A · A

A A A · « ·

A A A A · A A

AAA A A A A

AA AAAA AA A·

AA AAAA s řízeným uvolňováním mohou zahrnovat: 1) prodlouženou aktivitu účinné látky; 2) sníženou četnost dávek; 3) zvýšení pacientovi spolupráce.

Nejvíce prostředků s řízeným uvolňováním je požadováno k počátečnímu uvolnění množství účinné látky, aby okamžitě dávaly požadovaný terapeutický účinek a pozvolné a plynulé uvolňování dalšího množství látky k zachování hladiny terapeutického účinku po prodloužené časové období. Za účelem zachování konstantní hladiny účinné látky v těle, musí být účinná látky uvolňována z lékové formy rychlostí, která bude nahrazovat množství metabolizovaného léku a léku vyloučeného z těla.

Prodloužené uvolňování aktivní složky může být stimulováno různými vyvolavateli, například, pH, teplotou, enzymy, vodou nebo dalšími fysiologickými stavy nebo sloučeninami. Výraz „ složka s řízeným uvolňováním v kontextu předkládaného vynálezu, je definována jako sloučenina nebo sloučeniny, zahrnující polymery, polymerní matrice, gely, permeabilní membrány, liposomy, mikrosféry nebo podobně, nebo jejich kombinace, které usnadňují řízené uvolňování aktivní složky ( například (-) norcisapridu) ve farmaceutickém prostředku.

Opticky čistý (-) norcisaprid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, v podstatě prosté jeho (+) stereoisomeru, mohou být také sestaveny pro parenterální injekční podávání ( subkutánní, injekční bolus, intramuskulární, nebo intravenosní) , a mohou být rozděleny do jednotlivých dávkovačích forem, jako je láhev s obsahem většího počtu dávek nebo ampule. Prostředky (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prosté jeho (+) stereoisomeru, mohou být pro parenterální podávání ve formě suspense, roztoků nebo podobně ve vodném nebo olejovém nosném • ·

• · ···· prostředí a kromě aktivní složky mohou obsahovat jedno nebo více předepsaných činidel, jako jsou dispergující činidla, suspendující činidla, stabilizační činidla, konzervační látky a podobně.

V případě, kde jsou použity intravenosní injekční nebo infusní prostředky, je požadované dávkovači rozmezí, například, od kolem 0,5 mg až kolem 500 mg celkové denní dávky, výhodně od kolem 1 mg až kolem 250 mg, více výhodně od kolem 1 mg až kolem 100 mg.

Jiným výhodným způsobem podávání je transdermální přívod, například, cestou břišní kožní náplasti.

Vynález je dále objasněn pomocí následujících nelimitujících příkladů, popisujících detailně přípravu sloučenin a prostředků, podle vynálezu, stejně tak jako jejich užití. Odborníkům bude zřejmé, že v praxi může být upotřebeno, bez odchýlení od cíle a zájmu vynálezu, mnoho modifikací látek a způsobů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1:Biologická využitelnost

Jednotlivá dávka testované látky nebo nosného prostředí se podá samcům malých honících psů buď intravenosně jako bolus po dobu jedné minuty nebo se užije injekční jehla s křidélkem č. 23 do véna saphena, nebo se podá jako jednotlivá dávka orální sondou. Před pokusem se odeberou 2 ml plné krve od každého psa a pak v intervalech 0,083; 0,25; 0,5; 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 a 24 hodinových po intravenosním nebo orálním podání optických isomerů nebo racemické směsi cisapridu nebo norcisapridu. Psi se před podáním testované látky umístí na utaženém řemenu a po odběru krevních vzorků v 0,083 hodinových intervalech se převedou do metabolických klecí. Všechny krevní

44 « 4 4

4444

4 4

4 ·

4444 vzorky se odeberou cévním katétrem, umístěným na začátku pokusu ve véna cephalica.

Krev je nabírána do 3 ml stříkačky. První 1 až 2 ml krve se odloží. Další 2 ml plné krve se rychle přemístí do heparinizované zkumavky. Heparinizované zkumavky se udržují na ledu až do přidání krve. Po přidání krve do zkumavky, se obsahy zkumavky míchají a centrifugují k získání plasmy. Plasma se opatrně slije a přemístí do testovací zkumavky označené štítkem s: číslem zvířete, dávkou podané testované látky, způsobem podání, dobou podání a dobou sběru krevního vzorku. Zkumavky se skladují při teplotě -20°C až do analýzy.

Analýza koncentrace optických isomerů nebo racemátů norcisapridu se určuje v každém plasmatickém vzorku za užití vysokotlaké kapalinové chromatografie. Pro každou testovanou látku se plasmatická koncentrace, s ohledem na dobu sběru vzorku, zanese do diagramu pro oba způsoby podání. Orální biologická využitelnost každé testované látky se stanoví srovnáním C_max a AUC pro orální způsob podání oproti intravenosnímu způsobu podání. T_1/2 pro každou testovanou látku pro oba způsoby podání se vypočítá jako ukazatel trvání účinku.

Příklad 2:Aktivita receptorů

Aktivita 5-HT_1Areceptoru

Užije se volba receptorů a amplifikační technologie (RSAT, Receptor Technologies lne, Winooski, VT) k určení potenciální agonistické a/nebo antagonistické činnosti racemického norcisapridu, cisapridu a jejich enantiomerů na klonované subtypy receptorů lidského serotoninu 5-HT_1A, k jehož expresi dochází v NIH 3T3 buňkách, jako v Burstein a spol., J. Biol. Chem., 270:3141-3146(1995); a Messier a spol, Pharmacol. Toxicol., 76(5):308-311(1995).

·· ·· ··· ·· ···· • · • · · • · · •φ

Zkouška zahrnuje koexpresi enzymu jako markéru, βgalaktozidázy, s příslušnými receptory serotoninu. Ligandy stimulují proliferaci buněk, které exprimují receptor a tudíž markér. Ligandem indukované účinky mohou být stanovené zkouškou markéru.

NIH 3T3 buňky se inkubují, naočkují se na plotny a poté se uskuteční transfekce užitím lidských 5-HTi_A receptorů serotoninu, pSV-3-galaktozidásy a DNA spermie lososa. 0 jeden den později se změní prostředí a po dvou dnech se podíly buněk, podrobených účinku trypsinu, umístí do vyhloubení ploten s 96 vyhloubeními. Po pěti dnech pěstování za přítomnosti ligandů se měří hladiny β-galaktozidásy. Buňky se pak propláchnou a inkubují se substrátem, o-nitrofenyl β-D-galaktopyranosidem. Po 16ti hodinách se při 405 nm plotny odečtou na odečítacím zařízení. Každá sloučenina se testuje pro aktivitu třikrát v sedmi odlišných koncentracích ( 10, 2.5, 0.625, 0.156, 0.039, 0.0098 a 0.0024 nM).

Žádná sloučenina nevykazuje agonistickou aktivitu v lidských 5-HTi_A receptorech serotoninu. Údaje z antagonistické inhibice sloučenin se sestaví z rovnice:

Odpověď = Max odpověď + ( Min odpověď)_ + (Koncentrace ligandu/EC₅₀)

Hodnoty IC₅₀ (koncentrace potřebná k inhibici 50% specifických vazeb) se vypočítají z antagonistické činnosti oproti koncentraci 2μΜ 5-HT, která se stanoví užitím metody nelineárních nejmenších čtverců ( KaleidaGraph). Výsledky jsou udány v tabulce 1 a 2.

Aktivita 5-HT₂receptoru

Užije se volba receptorů a amplifikační technologie (RSAT, Receptor Technologies Inc, Winooski, VT) k určení • · 9 9 9 9 ···· · · ···· · · · · · 9 ·· 9 9 9 9 9 ·

	24	• 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9999 99	9 9 9 9 9 9 9 99 99
potenciální agonistické	a/nebo	antagonistické	činnosti
racemického norcisapridu,	cisapridu	a jejich enantiomerů na
klonované subtypy receptoru	lidského	serotoninu 5-HT₂,	k jehož

expresi dochází v NIH 3T3 buňkách, jako v Burstein a spol., J. Biol. Chem., 270:3141-3146(1995); a Messier a spol, Pharmacol. Toxicol., 76(5):308-311(1995).

zkouška zahrnuje koexpresi enzymu jako markéru, βgalaktozidázy, s příslušnými receptory serotoninu. Ligandy stimulují proliferací buněk, které exprimují receptor a tudíž markér. Ligandem indukované účinky mohou být stanovené zkouškou markéru.

NIH 3T3 buňky se inkubují, naočkují se na plotny a poté se uskuteční transfekce užitím lidských 5-HT₂ receptorů serotoninu, pSV~3~galaktozidásy a DNA spermie lososa. O jeden den později se změní prostředí a po dvou dnech se podíly buněk, podrobených účinku trypsinu, umístí do vyhloubení ploten s 96 vyhloubeními. Po pěti dnech pěstování za přítomnosti ligandů se měří hladiny β-galaktozidásy. Buňky se pak propláchnou a inkubují se substrátem, o-nitrofenyl β-D-galaktopyranosidem. Po 16ti hodinách se při 405 nm plotny odečtou na odečítacím zařízení. Každá sloučenina se testuje pro aktivitu třikrát v sedmi odlišných koncentracích ( 10, 2.5, 0.625, 0.156, 0.039, 0.0098 a 0.0024 nM).

Žádná sloučenina nevykazuje agonistickou aktivitu v lidských 5-HT₂ receptořech serotoninu. Údaje z antagonistické inhibice sloučenin se sestaví z rovnice:

Odpověď = Max odpověď + ( Min odpověď)_ + (Koncentrace ligandu/EC₅₀)

Hodnoty IC₅₀ (koncentrace potřebná k inhibici 50% specifických vazeb) se vypočítají z antagonisticko činnosti oproti koncentraci 2μΜ 5-HT, která se stanoví užitím metody nelineárních nejmenších čtverců ( KaleidaGraph) . Výsledky jsou udány v tabulce 1 a 2.

TABULKA 1

Vypočítané hodnoty IC₅₀ (pM) na 5-HT_1A a 5-HT₂ receptorech

Sloučenina	5-HT_1A	5-HT₂
(±) norcisaprid	7.48	2.21
(+) norcisaprid	0.0054	0.38
(-) norcisaprid	1.30	—

TABULKA 2

Vypočítané hodnoty IC₅₀ (pM) na 5-HT_1A a 5-HT₂ receptorech

Sloučenina	5-HT_1A	5-HT₂
(±) cisaprid	—	0.26
( + ) cisaprid)	—	0.0050
(-) cisaprid	—	7.08

Příklad 3: Vazba receptorů

5-HT₃ receptor

Racemický norcisaprid, racemický cisaprid a jejich (+)- a (-)- stereoisomery se testují (Cerep, Celle l'Evescault, • · ···· · ·

Francie) pro vazbu na 5-HT₃ subtypech receptorů, odvozených od N1E-115 buněk.

Následuje inkubace s příslušnými ligandy, přípravky se rychle filtrují ve vakuu přes GF/B filtry ze skelných vláken ledovým pufrem za užití Brandelova nebo Packardova stroje pro oddělování buněk. Vázaná radioaktivita se zjišťuje počítačem pro kapalinovou scintilaci (LS 6000, Beckman) za užití scintilační kapaliny (Formula 989).

Specifická vazba radioligandu k receptoru je definována jako rozdíl mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou, určovanou v přítomnosti přebytku neoznačeného ligandu. Výsledky se vyjádří jako procento inhibice specifické vazby, získané v přítomnosti sloučenin. IC₅₀ se určí užitím koncentrací, sahajících od 3 x ΙΟ'¹⁰ M do ΙΟ“⁵ M k získání úplných kompetičních křivek a vypočítají se nelineární regresní analýzou. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 3 a 4 níže.

5-HT4 receptor

Racemický norcisaprid, racemický cisaprid a jejich (+)- a (-)- stereoisomery se testují (Cerep, Celle 1'Evescault, France) pro vazbu na 5-HT₄ subtypech receptorů, odvozených od corpus striatum morčete.

Specifická vazba radioligandu k receptoru je definována jako rozdíl mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou, určovanou v přítomnosti přebytku neoznačeného ligandu. Výsledky • · • · • · · · se vyjádří jako procento inhibice specifické vazby, získané

v přítomnosti	sloučenin.	IC50 se	určí	užitím koncentrací,
sahajících od	3 x	10'	'¹⁰ M do	10'⁵	M k získání	úplných
kompetičních	křivek	a	vypočítají	se	nelineární	regresní

analýzou. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 3 a 4 níže.

TABULKA 3

Hodnoty IC₅₀ (nM) pro vazbu na 5-HT₃ a 5-HT₄

Sloučenina	5-HT₃	5-HT4	Poměr 5-HT₃/5-HT₄
(±) norcisaprid	8.2	686	0.012
(+) norcisaprid	4.5	331	0.014
(-) norcisaprid	30.4	1350	0.023

TABULKA 4

Hodnoty IC₅₀ (nM) pro vazbu na 5-HT₃ a 5-HT₄

Sloučenina	5-HT₃	5-HT4	Poměr 5-HT₃/5-HT₄
(±) cisaprid	365	169	2.2
(+) cisaprid	310	340	0.9
(-) cisaprid	2790	199	14.0

Agonistická aktivita v 5-HT₄ receptorech, může být také stanovena užitím zkoušky, založené na schopnosti aktivních sloučenin zvyšovat tvorbu cyklického AMP u neuronů myších • · « · • · · · • · embryí, vyrostlých v tkáňových kulturách, jako v Dumuis a spol., N.S.Arch. Pharmacol., 340:403-410(1989).

PŘÍKLAD 4: Orální prostředek

Tablety

Složení	Množství na tabletu v mg
	A	B	C
Aktivní složka (-) norcisaprid	5.0	10.0	25.0
Laktosa BP	62.0	57.0	42.0
Škrob BP	20.0	20.0	20.0
Mikrokrystalická celulosa	10.0	10.0	10.0
Hydrogenovaný rostlinný olej	1.5	1.5	1.5
Polyvinylpyrrolidon	1.5	1.5	1.5
Hmotnost po slisování	100.0	100.0	100.0

Aktivní složka (-) norcisaprid se proseje skrz vhodné síto a smíchá s laktosou, až se vytvoří homogenní směs. Přidají se přiměřené objemy vody a prášky se granulují. Po sušení se přidají granula a smíchají se zbývajícími pomocnými látkami. Výsledná granula se stlačí do tablet požadovaných tvarů. Mohou být připraveny tablety s jiným obsahem účinné látky, změnou poměru aktivní složky k pomocné látce (látkám) nebo hmotností po slisování.

• · • · •9 ····

PŘÍKLAD 5:Orální prostředek

Tablety

Složení	Množství na tabletu v mg
	A	B	C
Aktivní složka (-) norcisaprid	5.0	10.0	25.0
Laktosa BP	48.5	43.5	28.5
Škrob BP	30.0	30.0	30.0
Předem želatinovaný kukuřičný škrob BP	15.0	15.0	15.0
Stearát hořečnatý BP	1.5	1.5	1.5
Hmotnost po slisování	100.0	100.0	100.0

• · · · · · · ·· ···· ·· · ·

Příklad 6:Orální prostředek

Kapsle

Složení	Množství	na kapsli	v mg
	A	B	C
Aktivní složka (-) norcisaprid	5.0	10.0	25.0
Škrob 1500	94.0	89.0	74.0
Stearát hořečnatý BP	1.0	1.0	1.0
Celková hmotnost	100.0	100.0	100.0

Aktivní složka se proseje a smíchá s pomocnými látkami. Směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí č. 2 za užití vhodného přístroje. Jiné dávky mohou být připraveny změněnou plnící hmotností a pokud je to nezbytné, změnou velikosti kapslí.

PŘÍKLAD 7

INTRAVENÓSNÍ PROSTŘEDEK

Složení
Aktivní složka (-) norcisaprid	1000 pg/ml
Zředěná kyselina chlorovodíková BP	Do pH 3,5
Chlorid sodný pro injekční podání BP	1 ml

Aktivní složka se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové BP za vzniku roztoku s koncentrací 1000 Mg/ml (-) norcisapridu. Před použitím se pak roztok smíchá s chloridem sodným pro injekční podání BP.

I když předkládaný vynález je popsán s ohledem na jednotlivá provedení, bude zřejmé odborníků, že mohou být udělány změny a modifikace bez odchýlení se od cíle a podstaty vynálezu definovaného v nárocích.

Zastupuje:

32.

9 9

9

99

9

9« 9999

9 9 9 9«

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití therapeuticky účinného množství (-) norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostého (+)stereoisomeru pro výrobu farmaceutického prostředku pro

a) léčení, prevenci nebo zmírnění poruch, vyvolaných bulimií,

b) léčení, prevenci nebo zmírnění poruch, vyvolaných činností vagu,

c) léčení, prevenci nebo zmírnění poruch, vyvolaných syndromem dráždivého tračníku,

d) léčení, prevenci nebo zmírnění poruch, vyvolaných bradykardií nebo bradyarrhytmií,

e) léčení, prevenci nebo zmírnění poruch, vyvolaných asthmatem,

f) léčení, prevenci nebo zmírnění poruch, vyvolaných inkontínencí moči,

g) léčení, prevenci nebo zmírnění poruch, vyvolaných apnoe nebo apnoickými poruchami, zvláště centrálního původu apnoe, spojenou s polykáním, obstruktivní apnoe, apnoe ve spánku nebo vyvolané spánkem.
2. Použití podle nároku 1, při němž se (-)norcisaprid podává perorálně, s výhodou ve formě tablety nebo kapsle a s výhodou 1 až 4krát denně.
3. Použití podle nároku 1, při němž se (-)norcisaprid podává parenterálně, transdermálně, rektálně nebo pod jazyk.
4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, při němž se podává 0,5 až 500 mg, s výhodou 1 až 250 mg účinné látky.

·♦

9 9 9 9 • 99

9 9 9

9 9 9

9999 99 ·» ··«·

9 9 9 9 9 99

9 9 999 9 · · • · · 9 · · »

9 9 9 9 9 9

99 999 99 999
5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při němž se (-)norcisaprid podává spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.