KR20060067985A - 무호흡증, 대식증, 다른 질환을 치료하기 위한 광학적으로순수한 (-)-노르씨사프라이드의 용도 - Google Patents

무호흡증, 대식증, 다른 질환을 치료하기 위한 광학적으로순수한 (-)-노르씨사프라이드의 용도 Download PDF

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폴 디. 루빈
티모시 제이. 바르베리치
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세프라코 아이엔시.
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Abstract

본 발명은 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 이용하여, 무호흡증, 무호흡 질환, 대식증, 과민성 대장 증상, 요실금, 서맥(bradycardia), 브래디어리티미아(bradyarrhythmia), 실신, 다른 질환 또는 이들의 증상을 예방, 치료 또는 관리를 위한 방법을 제공한다.
(-) 노르씨사프라이드

Description

무호흡증, 대식증, 다른 질환을 치료하기 위한 광학적으로 순수한 (-)-노르씨사프라이드의 용도{USE OF OPTICALLY PURE (-)-NORCISAPRIDE IN THE TREATMENT APNEA, BULIMIA AND OTHER DISORDERS}
본 발명은 무호흡증, 무호흡 질환, 대식증, 다른 질환 또는 이들 증상의 예방, 치료 또는 관리를 위한 방법에 관한다.
무호흡증은 Stedman's Medical Dictionary, 26th Edition(Williams와 Wilkins(1995))에서 호흡의 부재로 정의한다. 무호흡증과 관련된 다수의 질환이 있는데, 이들 질환은 사람의 혈액과 뇌에서 산소의 양이 감소하고, 탄소의 양이 증가할 만큼 호흡이 중단되는 것으로 특징지어진다. 무호흡증의 각 유형에는 일반적으로 적어도 10초동안 코나 입에서 공기 흐름의 부재가 수반된다.
중추성 무호흡증(골수 억제에 기인하고 호흡기 움직임을 저해); 삼키기성 무호흡증(침을 삼키는 동안 호흡의 저해); 폐색성 또는 말초성 무호흡증(기도의 폐색 또는 부적절한 호흡기근육 활동의 결과); 수면중 무호흡증(수면동안 중추성 또는 폐색성 무호흡증); 수면중 유도된 무호흡증(수면동안 적절한 호흡을 자극하는 호흡 중추의 기능부전)과 같은 다양한 무호흡증 질환이 존재한다.
폐색성 무호흡증은 일반적으로 비만남성에서 발생하고, 여성에서는 발생빈도가 적다. 노화되는 신체조직 및 다른 요인과 복합된 비만은 상부기도의 협소화를 야기한다. 흡연, 과도한 알코올 섭취, 폐질환(예, 폐기종)은 폐색성 무호흡증의 발생위험을 증가시킨다.
수면중 무호흡증에 걸린 사람들에게, 금연, 과도한 알코올의 회피, 체중 감소는 상기 질환을 치료하기 위한 제 1 행동 조치다. 무호흡증을 저해하기 위하여, 수면동안 종종 무호흡이 발생하는 심하게 코고는 사람은 신경안정제, 수면제 또는 다른 진정제를 복용해서는 안된다.
수면중 무호흡증은 가장 빈번하게 발생하는 무호흡증의 하나다. 드문 경우, 심각한 수면중 무호흡증에 걸린 사람은 목을 통하여 기관에 영구 통로를 만드는 기관형성술이 필요하다. 때때로, 상부 기도를 확대하고 이런 문제를 완화하기 위하여 다른 외과적 수술을 실시한다. 하지만, 이런 극단적인 조치는 거의 필요하지 않고 또한, 바람직하지도 않다.
또한, 무호흡증은 비-침투성 수단으로, 치료제를 환자에 투여하여 치료할 수 있다. U.S. 특허 No. 5,075,290에서 수면동안 뉴클레오시드 취입 차단물질인 디피리다몰을 투여하여, 폐색성 수면중 무호흡증과 관련된 증상(예, 코콜이)을 의학적으로 치료하는 방법을 제시한다. U.S. 특허 Nos. 5,502,067 및 5,407,953에서 필로카르핀 화합물을 투여하여 사람의 수면중 무호흡증, 저호흡증, 코골이를 치료하는 방법을 제시한다. U.S. 특허 No. 5,422,374에서 우비데카레논을 환자에 투여하 여, 수면중 무호흡증을 치료하는 방법을 제시한다. U.S. 특허 No. 5,356,934에서 수면중 무호흡증을 치료하기 위하여 (R)-플루옥세틴을 사용하는 방법을 제시한다.
신경성 대식증 또는 대식증은 the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, American Psychiatric Association, 1996("DSM-IV")에서 기술한 질환으로, 이것은 환자가 조절을 상실하여 과식과 구토양상의 반복적인 에피소드로 특징지어진다. 주로 중상류층, 특히 대학출신의 여성이 이런 질환으로 고생한다.
현재, 대식증을 치료하기 위해 2가지 방식을 이용한다: 인식-행위적 방식과 약리학적 방식. 전통적인 약리 치료에는 항우울증제가 포함된다. 대식증의 근본적인 원인에 대한 최근의 연구에서 다른 약리학적 치료방법이 제시되었다. 특히, 일부 연구자는 대식증의 행위특성을 유발하는 병리생리학적 특성이 미주신경의 기저 기질의 증가와 관계한다고 주장하고, 라세미 온단세트론이 대식증의 치료에 유용하다고 제안하였다(Faris, P.L. et al., Biol. Psychiatry, 32:462-466(1992); Dumuis et al., N.S. Arch. Pharmacol., 340:410(1989)).
씨사프라이드(화학명 cis-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오르페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아마이드)는 벤즈아마이드의 유도체이고, 양친 화합물은 메토클로프라미드이다(Schapira et al., Acta Gastroenterolog. Belg., LⅢ:446-457(1990)). 벤즈아마이드 유도체는 신경전달물질인 세로토닌에 의해 조절되는 신경계에 대한 효과로 인해 몇몇 현저한 약리학적 작용을 보인다.
다수의 벤즈아마이드 유도체는 위장관에서 세로토닌 신경계를 조절함으로써, 암 화학요법 또는 방사선요법동안의 구토 조절에 효과적인 항구토약으로 사용된다(Costall et al., Neuropharmacology, 26:1321-1326(1987)). 이런 작용은 특정 위치, 특히 3형 5-하이브록시트립타민(5-HT3) 수용체에서 세로토닌을 차단하는 능력의 결과인 것으로 보인다(Clarke et al., Trends in Pharmacological Sciences, 10:385-386(1989)). 이론적으로, 화학요법과 방사선요법은 위장관내 장크롬친화성세포를 손상시켜 오심과 구토를 유도할 수 있다. 결과적으로, 신경전달물질 세로토닌은 방출되고, 양 구심성 미주신경 섬유를 자극하고(따라서 구토 반사작용을 개시하고), 화학수용체상의 세로토닌 수용체는 뇌의 맨 아래영역을 자극한다. 벤즈아마이드 유도체의 이런 작용에 대한 해부학적 위치 및 이런 작용이 중추(CNS), 말초 또는 이들의 복합위치에서 일어나는 지에 관해서는 아직 알려지지 않고 있다(Barnes et al., J. Pharm. Pharmacol., 40:586-588(1988)).
라세미 씨사프라이드는 일차적으로 위식도 반사성 질환("GERD")을 치료하는데 사용하는데, 이 질환은 위 내용물의 식도 역류로 특징지어진다. 씨사프라이드는 PROPULSID　로 알려진 씨사프라이드의 cis 부분입체이성질형 거울상이성질체의 라세미 혼합물로 구매가능하다.
라세미 씨사프라이드를 다른 치료요법적 약물과 공동-투여하면, 간에 의한 시사프라이드 대사에 문제가 발생한다. 가령, 케토코나졸은 씨사프라이드의 대사분해의 저해로 인해 씨사프라이드 동태에 상당한 영향을 주고, 안정-상태의 혈장수준을 8배 증가시킨다(Physician's Desk Reference 　, 52nd Edition, Medical Economics Co., Inc., 1998). 라세미 씨사프라이드와 다른 치료요법적 약물의 상호작용 또한, 심장혈관 부작용(예, 심독성)을 증가시킬 수 있다. 이런 부작용 증가는 환자의 시스템에 존재하는 다른 약물이 씨사프라이드의 대사를 방해하고, 따라서, 체내에 라세미 씨사프라이드가 축적되는 경우에 발생한다.
이들 상호작용은 라세미 씨사프라이드를 사용하는데 있어 상당한 단점으로 작용한다; 특히, 라세미 씨사프라이드는 다른 치료요법적 약물의 직전, 함께 또는 직후에 사용되기 때문이다. 또한, 라세미 씨사프라이드를 사람에 투여하면 심실성 빈맥, 심실 섬유성 연축, QT 연장, 심실성 부정맥, 중추신경계("CNS")효과, 증가된 수축기압, 다른 약물과의 상호작용, 설사, 비정상적 경련, 심억제와 같은 부작용이 발생하는 것으로 밝혀졌다.
라세미 씨사프라이드는 사람에게 경구 투여한 후, 거의 흡수되지만, 씨사프라이드의 생체이용효율은 단지 40-50%에 불과한데, 이것은 간에서 급속한 제 1-패스 대사에 기인한 것이다(Van Peer et al., in Progress in the Treatment of Gastrointestinal Motility Disorders: The Role of Cisapride, Proceedings of a Symposium in Frankfurt, Germany, November 1986, Excerpta Medica, A.G. Johnson and G Lux Eds., Amsterdam, pp. 23-29 (1988). 사람에서 라세미 씨사프라이드 1회 분량의 90%이상은 주로 피페리딘 질소의 산화 N-디알킬화 또는 4-플루오르페녹시 또는 벤즈아마이드 고리상에서 발생하는 방향성 수화에 의해 대사분해된다(Meuldermans et al., Drug Metab Dispos., 16(3):410-419(1988); and Meuldermans et al., Drug Metab. Dispos., 16(3):403-409(1988)). 노르씨사프라이드(화학명 4-아미노-5-클로로-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)-2-메톡시벤즈아마이드)는 씨사프라이드의 대사산물이다.
최근에, 씨사프라이드 대사산물인 노르씨사프라이드의 광학적으로 순수한 (-) 입체이성질체가 라세미 씨사프라이드의 부작용없이 다수의 유용한 특성을 보인다는 것이 보고되었다. U.S. 특허 No. 5,712,293에서 (-)노르씨사프라이드를 투여하여 위식도 환류 질환 및 다른 질환, 예를 들면, 구토, 소화불량, 변비, 경증위 아토니, 장 가-폐색증, 수술후 장폐색증을 치료하는 방법을 제시한다.
무호흡증, 무호흡 질환, 신경성 대식증과 관련된 질환, 또는 이들의 증상을 예방, 치료 또는 관리하는 안전하고 효과적인 방법, 특히, 부작용 또는 약물-약물 상호작용없이 다른 연관된 요법을 환자에 실시할 수 있는 치료방법을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명에는 무호흡증, 무호흡 질환, 대식증, 과민성 대장 증상, 천식, 요실금, 실신, 서맥, 브래디어리티미아(bradyarrythmia) 또는 이들 증상의 예방, 치료 또는 관리에서 광학적으로 순수한 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 용도가 포함된다. 본 발명에는 각 질환 또는 다중 질환의 예방, 치료 또는 관리의 임의 병행이 포함된다.
본 발명은 또한, 미주신경 매개된 질환 또는 이의 증상으로 고통받는 환자의 예방, 치료 또는 관리를 위하여 개조된 제약학적 조성물에 관하는데, 상기 조성물은 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 효과량으로 구성된다.
본 발명은 또한, 무호흡증, 무호흡질환 또는 이들의 증상으로 고통받는 환자의 예방, 치료 또는 관리를 위하여 개조된 제약학적 조성물에 관하는데, 상기 조성물은 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 효과량으로 구성된다.
본 발명은 또한, 포유동물에서 대식증, 과민성 대장 증상, 천식, 요실금, 서맥, 브래디어리티미아, 실신, 관련된 질환 또는 이들 증상의 예방, 치료 또는 관리를 위하여 개조된 제약학적 조성물에 관하는데, 상기 조성물은 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 효과량으로 구성되고, 상기 효과량은 라세미 씨사프라이드 투여와 관련된 부작용을 줄이거나 또는 피하면서 상기 질환의 증상을 완화시키는데 충분한 양이다.
본 발명에는 광학적으로 순수한 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 단일 단위 약형이 포함되는데, 상기 약형은 0.5㎎ 내지 500㎎의 활성성분이 함유된 압착정제가 된다. 이런 약형은 무호흡증, 무호흡 질환, 대식증, 과민성 대장 증상, 천식, 요실금, 서맥, 브래디어리티미아, 실신, 관련된 질환 또는 이들 증상의 예방, 치료 또는 관리에 특히 적합하다.
본 발명에는 질환의 예방, 치료 또는 관리에서 광학적으로 순수한 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 용도가 포함되는데, 상기 질환의 예로는 무호흡증, 무호흡 질환, 대식증, 과민성 대장 증상, 천식, 요실금, 서맥, 브래디어리티미아, 실신, 관련된 질환 또는 이들의 증상을 들 수 있지만, 이들에 국한시키지 않는다. 무호흡증 또는 무호흡 질환에는 중추성 무호흡증, 삼키기성 무호흡증, 폐색성 또는 말초성 무호흡증, 수면중 무호흡증, 수면중 유도된 무호흡증 또는 이들의 복합증세가 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
본 발명에는 또한, 라세미 씨사프라이드의 투여와 관련된 부작용을 줄이거나 또는 피하면서 무호흡증, 무호흡 질환, 대식증, 과민성 대장 증상, 천식, 요실금, 서맥, 브래디어리티미아, 실신, 관련된 질환 또는 이들 증상의 예방, 치료 또는 관리에 사용되는 광학적으로 순수한 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 용도가 포함된다.
한 구체예에서, 본 발명은 대식증을 예방, 치료 또는 관리하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 치료요법적 효과량을 환자에 투여하는 것으로 구성된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 무호흡증 또는 무호흡 질환을 예방, 치료 또는 관리하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성 질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 치료요법적 효과량을 환자에 투여하는 것으로 구성된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 환자에서 미주신경 활성에 의해 매개되는 질환을 예방, 치료 또는 관리하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 치료요법적 효과량을 환자에 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 또한, 과민성 대장 증상을 예방, 치료 또는 관리하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 치료요법적 효과량을 환자에 투여하는 것으로 구성된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 실신, 특히, 혈관미주신경 실신 및 심장 또는 경동맥 동성 실신을 예방, 치료 또는 관리하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 치료요법적 효과량을 환자에 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 또한, 서맥 또는 브래디어리티미아를 예방, 치료 또는 관리하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 치료요법적 효과량을 환자에 투여하는 것으로 구성된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 천식 또는 천식증상을 예방, 치료 또는 관리하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 치료요법적 효과량을 환자에 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 또한, 요실금을 예방, 치료 또는 관리하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 치료요법적 효과량을 환자에 투여하는 것으로 구성된다.
다른 구체예에서, 본 발명에는 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 단일 단위 약형이 포함되는데, 상기 약형은 0.5㎎ 내지 500㎎의 활성성분이 함유된 압착정제가 된다. 이런 약형은 무호흡증, 무호흡 질환, 대식증, 과민성 대장 증상, 천식, 요실금, 서맥, 브래디어리티미아, 실신, 관련된 질환 또는 이들 증상의 예방, 치료 또는 관리에 특히 적합하다.
미주신경은 두개골 신경중 가장 큰 신경이다. 미주신경은 크게 2가지로 구분할 수 있는데, 이들 각각은 운동과 감각기능을 제공한다. 미주신경은 원심성 섬유와 구심성 섬유를 보유하는데, 상기 원심성 섬유는 뇌 연수에서 신경의 출처로부터 조직 또는 내장기관으로 자극을 전달하고, 구심성 섬유는 기관으로부터 뇌로 자극을 전달한다. 이것은 뇌간에서부터 목, 흉부, 복부의 기관에 이르는 대부분의 체내에 존재한다. 미주신경 자극은 다수의 기관, 예를 들면, 심장, 폐, 기관지, 기관(氣管), 식도, 위, 췌장, 소장, 대장, 결장, 간, 담낭, 비뇨기 일부에서 발생한다.
이론에 한정하지 않고, 대식증, 과민성 대장 증상, 요실금, 서맥, 브래디어리티미아, 천식, 실신(특히, 혈관미주신경성 실신과 심장 또는 경동맥 실신)은 미주신경의 낮은 긴장도에 의해 영향을 받는 것으로 생각된다.
이론에 한정하지 않고, (-) 노르씨사프라이드는 미주신경에서 5-HT-유도된 탈분극을 차단하여 이들 질환의 증상을 저해 또는 감소시키는 것으로 생각된다. 따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 대식증, 과민성 대장 증상, 요실금, 서맥, 브래디어리티미아, 천식, 실신, 관련된 질환 또는 이들의 증상에서 광학적으로 순수한 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 용도에 관한다.
또한, 본 발명은 다른 치료요법적 약물과 병용하는 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 용도에 관한다. 다른 치료요법적 약물의 예로는 플루옥세틴 또는 이의 R이나 S 입체이성질체; 데스카르보에톡시로라티딘; 온단세트론 또는 이의 R이나 S 입체이성질체, 가급적 R 온단세트론; 우비데카레논; 디피리다몰; 필로카르핀 또는 이의 입체이성질체; 피리돈 또는 이의 R이나 S 입체이성질체; 오르페나드린 시트레이트; 이들의 임의 활성 대사산물을 들 수 있지만, 이들에 국한시키지 않는다. 본 발명의 방법에서 무호흡증, 무호흡 질환, 대식증, 과민성 대장 증상, 요실금, 서맥, 브래디어리티미아, 천식, 실신 또는 이들 증상의 예방, 치료, 관리를 위하여 다른 치료요법적 약물과 혼합하는 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은 동시에 또는 순차적으로 투여한다, 다시 말하면, (-) 노르씨사프라이드와 한가지 이상의 다른 치료요법적 약물은 혼합물로, 개별적으로 동시에, 또는 순차적으로 투여한다.
본 발명의 방법과 조성물은 라세미 씨사프라이드의 투여와 관련된 부작용을 감소 또는 회피하는 장점이 있다. 또한, 본 발명에서 항우울증약(예, 트리사이클릭 항우울증약), 플루옥세틴 또는 이의 R이나 S 입체이성질체, Zoloft　, 다른 약물(항-불안약)의 동시 또는 순차 사용이 가능하다.
이 글에서 “환자”는 포유동물, 특히, 사람을 지칭한다.
본 발명의 대식증 예방, 치료 또는 관리를 위한 방법은 특히, 청소년과 젊은 성인에게 유용하다. 적절한 구체예에서, 대식증을 예방, 치료, 관리하는 방법은 13 내지 25세 여성을 대상으로 한다. 본 발명의 방법은 전술한 구체예에 상관없이 남녀노소의 대식증을 예방, 치료 또는 관리하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 무호흡증 또는 무호흡 질환을 예방, 치료 또는 관리하는 방법은 특히, 비만 남성에 유용하다. 적절한 구체예에서, 상기 방법은 비만 남성의 폐색성 무호흡증의 예방, 치료 또는 관리에 관한다. 이런 방법은 전술한 구체예과 상관없이 남녀노소의 무호흡증 또는 무호흡 질환을 예방, 치료 또는 관리하는데 사용할 수 있다.
이 글에서, “유해 작용”과 “유해 부작용”에는 심장 부정맥, 심장 전도 장애, 식욕 촉진, 체중 증가, 진정작용, 위장 스트레스, 두통, 구강 건조, 변비, 설사, 약물-약물 상호작용이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다(Physician's Desk Reference　, 52nd Edition, Medical Economics Co., Inc., pp. 1308-1309, 1998 참고). “심장 부정맥”에는 심실성 빈맥, 심실성 부정맥, QT 연장, 심실세동이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
이 글에서 “라세미”는 화합물의 (+)와 (-) 거울상이성질체의 혼합물을 의미하는데, 여기서, (+)와 (-) 거울상이성질체는 대략 1:1 비율로 존재한다.
이 글에서 “실질적으로 광학적으로 순수한”, “광학적으로 순수한”, “광학적으로 순수한 거울상이성질체”는 조성물이 노르씨사프라이드의 중량에 기초하여 중량당 90%이상의 (-) 노르씨사프라이드 입체이성질체, 바람직하게는 중량당 95%이상의 원하는 거울상이성질체, 좀더 바람직하게는중량당 99%이상의 원하는 거울상이성질체를 보유한다는 것을 의미한다. 다시 말하면, 본 발명에서 “실질적으로 존재하지 않는”은 10미만의 중량 퍼센트, 바람직하게는 5미만의 중량 퍼센트, 좀더 바람직하게는 1미만의 중량 퍼센트의 (+) 노르씨사프라이드가 존재한다는 것을 의미한다.
이 글에서 “5-하이드록시트립타민 길항물질”, “세로토닌 수용체 길항물질”, “5-HT3 수용체 길항물질“은 포유동물의 미주신경 또는 다른 부위에서 5-하이드록시트립타민 수용체와 역으로 결합할 수 있는 화합물을 의미한다.
이 글에서 “대식증”과 “신경성 대식증”은 DSM-Ⅳ에 따른 정의와 일치한다.
이 글에서 “무호흡증”과 “무호흡 질환”에는 호흡중단으로 특징지어지는 질환이 포함되는데, 여기서, 사람은 혈액과 뇌에서 산소의 양이 감소하고 이산화탄소의 양이 증가될 만큼 오랫동안 숨을 중단한다.
이 글에서 “천식”은 다양한 자극에 대한 기관지의 반응증가로 특징지어지는 질환으로 정의하는데, 이로 인해, 천명, 기침, 숨가쁨, 호흡곤란등과 같은 증상이 발생한다. 천식에는 알레르기 천식이 포함된다.
이 글에서 “실신”은 대뇌 혈류의 감소로 인해 야기되는 의식 상실과 낮은 자세 긴장도로 특징지어지는 질환으로 정의한다. 실신에는 아담스-발작 실신, 심장 실신, 경동맥 동성 실신, 히스테리성 실신, 후두부 실신, 국소 실신, 배뇨 실신, 직립성 실신, 체위성 실신, 삼키기 실신, 발작으로 인한 실신, 폐 색전증으로 인한 실신, 지속 발생형 실신, 기침에 의한 실신, 혈관긴장 저하성 실신 또는 혈관미주신경성 실신이 포함된다.
이 글에서 “(-) 노르씨사프라이드의 치료요법적 효과량”은 무호흡증, 무호흡 질환, 대식증, 자극성 대장 증상, 요실금, 서맥, 브래디어리티미아, 천식, 실신 또는 이들의 증상을 예방, 치료 또는 관리하는데 치료요법적 이점을 제공하고, 다른 약물과 혼합하는 실질적으로 광학적으로 순수한 (-) 노르씨사프라이드, 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 일정량을 의미한다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 각 질환에 상이한 치료요법적 효과량을 적용할 수 있다.
실질적으로 순수한 (-) 노르씨사프라이드는 씨사프라이드의 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있는데, 이들의 화학적 합성은 유럽 특허 출원 0,076,530 A2(April 13, 1983, U.S. Patent Nos. 4,962,115, 5,057,525, 5,137,896)에서 제시한 대로 실시할 수 있다(Van Daele, et al., Drug Development Res., 8:225-232 (1986) 참고). 씨사프라이드의 노르씨사프라이드로의 대사분해는 Meuldermans, W., et al., Drug Metab. Dispos., 16(3):410-419(1988)와 Meuldermans, W., et al., Drug Metab. Dispos., 16(3):403-409(1988)에서 기술한다. 또한, 라세미 노르씨사프라이드의 제조는 특히, EP 0,076,530 A2와 U.S 특허 5,137,896(Van Daele)의 측면에서 당업자에게 공지되어 있다.
또한, 광학적으로 순수한 (-) 노르씨사프라이드는 통상적 수단을 이용하여 광학적으로 활성화된 해리산으로부터 거울상이성질체를 HPLC 분리 또는 분해함으로써, 라세미 노르씨사프라이드에서 수득할 수 있다. 라세미 노르씨사프라이드의 분해는 당업자에게 공지된 것이다(Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron, 33:2725(1997); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268(E.L. Eliel, Ed. Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)).
전술한 분리 기술이외에, (-) 노르씨사프라이드는 당업자에게 공지된 방법을 이용한 입체특이적 합성법으로 합성할 수 있다. 편광 합성하여 높은 거울상이성질체 순도를 보유한 산물을 만들 수 있다. 하지만, 일부 경우에는 산물의 거울상이성질체 순도가 충분히 높지 않다. 당업자가 인지하는 바와 같이 전술한 분리 방법은 편광합성으로 수득된 (-) 노르씨사프라이드의 거울상이성질체 순도를 강화하는 데 사용할 수 있다.
광학적으로 순수한 (-) 노르씨사프라이드는 또한, 효소 생촉매 분해로 라세미 혼합물로부터 만들 수 있다(U.S. 특허 Nos. 5,057,427, 5,077,217).
이 글에서 밝힌 질병과 질환의 단기 또는 장기 관리에서 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 예방 또는 치료요법적 분량의 크기는 예방, 치료 또는 관리할 질환의 심한 정도 및 투여 경로에 따라 달라지게 된다. 가령, 경구, 점막(직장포함), 장관외(피하, 근육내, 거환 주입, 정맥내 포함), 설하, 경피, 비강, 구강등을 사용할 수 있다. 약형에는 정제, 트로치, 마르모꼴 정제, 분산액, 현탁액, 좌약, 용액, 캡슐, 연젤라틴 캡슐, 패치등이 포함된다. 1회 분량과 투여빈도는 나이, 체중, 개별 환자의 반응에 따라 달라지게 된다. 당업자는 이런 요인을 고려하여, 적절한 투약 섭생을 쉽게 선택할 수 있다. 일반적으로, 이 글에서 밝힌 질환에 대한 전체 일일 투여량은 0.5㎎ 내지 500㎎의 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염이 된다. 바람직한 일일 투여량 범위는 1㎎ 내지 250㎎이고, 좀더 바람직한 일일 투여량 범위는 1㎎ 내지 100㎎이 된다. 활성성분은 일일 1회 내지 4회 단일 또는 분할된 분량으로 또는 지연 정맥주사로 투여한다. 본 발명의 가장 적절한 투여 경로는 경구이다. 경구 약형은 단위 약형으로 용이하게 제공하고, 약학 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
환자를 관리할 때, 치료는 0.5㎎ 내지 10㎎의 적은 분량으로 시작하고, 환자 의 전반적인 반응에 따라 일일 권고 분량 또는 더 높은 분량으로 증가시킨다. 어린이, 65세 이상의 노인, 신장 또는 간기능이 손상된 사람은 초기에 적은 분량을 섭취하게 하고, 개별 반응과 혈액수준에 기초하여 적정하는 것이 바람직하다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 일부 경우에는 상기 범위를 벗어나는 분량을 사용하는 것이 필요하다. 또한, 임상의는 개별 환자의 반응에 따라 언제 어떻게 치료를 중단, 조정 또는 종결할지 알고 있어야 한다.
임의의 적합한 투여 경로를 사용하여 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 효과량을 환자에게 제공한다. 임의의 경우에 가장 적합한 경로는 예방, 치료 또는 관리할 질환의 성질과 심한 정도에 따라 달라진다.
본 발명에 사용하기 위한 제약학적 조성물은 광학적으로 순수한 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 활성성분으로 함유하고, 또한, 제약학적으로 수용가능한 담체와 선택적으로 다른 치료요법적 성분을 함유할 수 있다. 이 글에서, “제약학적으로 수용가능한 염”은 제약학적으로 수용가능한 비-독성 산, 예를 들면, 비유기 산, 유기 산, 용매화합물, 수산화물 또는 이들의 포접화합물을 의미한다. 이런 비유기 산의 예로는 염산, 브롬산, 요도드산, 니트르산, 황산, 인산을 들 수 있다. 적당한 유기 산은 지방족 계열, 방향족 계열, 카르복실 계열, 술폰계열의 유기산에서 선택되는데, 이들의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 안식향산, 캄포술폰산, 시트르산, 푸마르산, 글로콘산, 이소티온산, 락트산, 말르산, 무크산, 타르타 르산, 파라-톨루엔술폰산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산, 푸로산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 살리사이클산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산, 벤젠술폰산(베실레이트), 스테아르산, 술파닐산, 알긴산, 갈락투론산등을 들 수 있다. 특히 바람직한 산은 브롬산, 염산, 인산, 황산이다. 적절한 구체예에서, (-) 노르씨사프라이드는 자유 염기 또는 수화물로 투여한다.
실제 사용시, (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 활성성분으로 하는데, 이것은 통상적인 제약학적 합성기술에 따라 제약학적 담체와 혼합할 수 있다. 담체는 광범위한 형태를 취하고, 투여에 적합한 제형에 따라 다수의 성분을 함유한다. 본 발명의 조성물은 현탁액, 용액, 엘릭시르; 에어로졸; 또는 담체를 함유하는데, 상기 담체의 예로는 전분, 당, 미소결정 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 접착제, 붕해제등을 들 수 있지만, 이들에 국한시키지 않는다. 정제와 캡슐은 투여의 용이함으로 인해 가장 유용한 경구 단위 약형이 되는데, 이런 경우 제약학적 고형 담체를 사용한다. 원하는 경우, 정제는 표준 수화 또는 비수화 기술로 피복할 수 있다.
경구투여에 적합한 본 발명의 제약학적 조성물은 캡슐, 당, 연젤라틴 캡슐, 정제 또는 에어로졸 스프레이와 같은 개별 제약학적 단위 약형으로 제공하는데, 각각은 분말이나 과립으로, 또는 수용성 액체, 비-수용성 액체, 물에 녹인 기름 에멀션 또는 기름에 녹인 물 에멀션을 용매로 하는 용액이나 현탁액으로 사전결정된 양 의 활성 성분을 함유한다. 이런 조성물은 임의의 약학적 방법으로 만들 수 있지만, 이런 방법에는 한가지 이상의 필수성분을 함유하는 제약학적으로 수용가능한 담체와 활성성분을 결합시키는 단계가 필요하다. 일반적으로, 조성물은 액형 담체, 세밀하게 분할된 고형 담체 또는 둘 모두와 활성성분을 균일하고 손상되지 않게 혼합하여 만들고, 필요한 경우, 산물은 원하는 형태로 성형한다. 경구 고형 제제는 경구 액형 제제보다 우월하다. 적절한 경우 고형 제제는 캡슐이고, 가장 적절한 경구 고형 제제는 정제이다.
가령, 정제는 한가지 이상의 보조성분과 함께 압착 또는 성형하여 만들 수 있다. 압착된 정제는 적당한 기구에서 자유 유동형태, 예를 들면, 분말 또는 과립으로 활성성분을 압착하고, 선택적으로 접착제, 윤활제, 불활성 희석제, 과립제, 표면활성제, 분산제등과 혼합하여 만든다. 성형된 정제는 적당한 기구에서 불활성 액형 희석제로 축축하게 한 분말형 화합물을 혼합 성형하여 만들 수 있다. 바람직하게는, 각 정제는 0.5㎎ 내지 500㎎의 활성성분, 좀더 바람직하게는 1㎎ 내지 250㎎의 활성성분을 함유한다. 바람직하게는, 각 교갑 또는 캡슐은 0.5㎎ 내지 500㎎의 활성성분, 좀더 바람직하게는 1㎎ 내지 250㎎의 활성성분을 함유한다. 하지만, 조성물에서 발견되는 활성성분의 양은 환자에 투여되는 활성성분의 양에 따라 달라지게 된다.
광학적으로 순수한 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은 당분야에 공지된 통상적인 방법을 이용하여 연젤라틴 캡슐 단위 약형의 제약학적 조성물로 제조할 수 있 다(Ebert, Pharm. Tech, 1(5):44-50(1977)). 연젤라틴 캡슐은 경젤라틴 캡슐보다 좀더 두껍고 연한 원형의 젤라틴 껍질을 보유하는데, 여기서, 젤라틴은 가소제, 예를 들면, 글리세린, 소비톨 또는 유사한 폴리올을 첨가하여 가소화시킨다. 캡슐 껍질의 경도는 사용한 젤라틴형 및 가소제와 물의 양을 변화시켜 바꿀 수 있다. 연젤라틴 껍질은 곰팡이의 성장을 예방하기 위하여 방부제, 예를 들면, 메틸-과 프로필파라벤 및 소르브산을 함유하기도 한다. 활성성분은 액형 담체 또는 운반체(예, 야채 또는 미네랄 기름), 글리콜(예, 폴리에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜), 트리글리세리드, 계면활성제(예, 폴리소르베이트) 또는 이들의 혼합물에서 분해 또는 현탁시킨다.
전술한 일반적인 약형이외에, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 조절 방출 수단, 전달 장치 또는 둘 모두로 투여할 수 있다(U.S. 특허 Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,733,566). 이들 제약학적 조성물은 원하는 방출 프로파일, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 침투가능한 막, 삼투압 장치, 다중층 피복, 미세입자, 리포좀, 미포 또는 이들의 조합을 제공하기 위한 다양한 비율의 하이드로프로필메틸 셀룰로오스를 이용하여 활성성분을 지연 또는 조절-방출하는데 사용할 수 있다. 이 글에서 밝힌 것을 비롯하여 당업자에게 공지된 적당한 적절한 조절-방출 제형은 본 발명의 (-) 노르씨사프라이드 조성물의 용도를 고려하여 쉽게 선택할 수 있다. 따라서, 조절-방출을 위해 개조된 경구 투여에 적절한 단일 단위 약형, 예를 들면, 정제, 캡슐, 젤캡, 캐플릿등은 본 발명에 포함된 다.
모든 조절-방출 제약학적 산물은 비-조절 약물 요법에 비하여 향상된 약물 요법을 제공하는 것을 공통적인 목표로 한다. 이상적으로, 최적 고안된 조절-방출 제제의 사용은 최소한의 시간동안 질환의 치료 또는 조절에 최소한의 약물을 사용하는 것으로 특징지어진다. 조절-방출 제형의 장점에는 1) 약물의 연장된 활성; 2) 감소된 투약 빈도; 3) 향상된 환자 적응이 포함된다.
대부분의 조절-방출 제형은 원하는 치료요법적 효과를 즉시 발생시키는 약물의 일정량을 방출하고, 이후 연장된 시간동안 치료요법적 효과 수준을 유지시키기 위하여 점진적이고 지속적으로 약물의 다른 양을 방출시킨다. 체내에서 이런 일정 수준을 유지하기 위하여, 약물은 체내에서 대사분해되어 배출되는 약물의 양을 대체할 수 있는 속도로 약형으로부터 방출되어야 한다.
활성 성분의 조절-방출은 다양한 유도인자, 예를 들면, pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리조건이나 화합물로 촉진할 수 있다. 본 발명의 범주에서 “조절-방출 성분”은 제약학적 조성물에서 활성성분(예, (-) 노르씨사프라이드)의 조절-방출을 용이하게 하는 중합체, 중합체 매트릭스, 겔, 침투가능한 막, 리포좀, 미포 또는 이들의 조합을 포함하는 화합물로 정의한다.
광학적으로 순수한 (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은 주사(피하, 거환주입, 근육내 또는 정맥내)에 의한 장관외 투여용으로 제조하거나, 또는 단위 약형(예, 다중투여 용기 또는 앰플)에서 현탁시킨다. 장관외 투여를 위한 (-) 노르씨사프라이 드, 또는 (+) 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 조성물은 수용성 또는 기름 담체를 용매로 하는 현탁액, 용액, 에멀션등의 형태를 취하고, 활성성분이외에 한가지 이상의 처방 약물, 예를 들면, 분산제, 현탁제, 안정제, 방부제등을 함유할 수 있다.
정맥내 주사 또는 주입 조성물을 사용하는 경우, 적절한 일일 투여량 범위는 0.5㎎ 내지 500㎎이고, 바람직하게는 1㎎ 내지 250㎎, 좀더 바람직하게는 1㎎ 내지 100㎎이다.
다른 적절한 투여 경로는 예를 들면, 복부의 피부 패치를 통한 경피 전달이다.
본 발명은 다음의 실시예를 참고로 하여 한정하는데, 하기 실시예에서 화합물의 제법, 본 발명의 조성물, 이들의 유용성을 자세히 기술한다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 본 발명의 목적과 관심에서 벗어나지 않고 재료와 방법을 다양하게 변형할 수 있다.
실시예 1: 생체이용효율
실험 물질 또는 담체의 단일 분량은 수컷 사냥개에 1분동안 23치수의 나비 바늘을 이용하여 거환으로 정맥내 주사하거나, 또는 경구 섭식을 통한 단일 투여량으로 투여한다. 2.0㎖의 전체 혈액은 씨사프라이드 또는 노르씨사프라이드의 광학적 이성질체 또는 라세미 혼합물의 정맥내 또는 경구 투여 직전과 투여후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24 시간에 수거하였다. 실험 물질의 투여직전 개들은 어깨에 붕대를 매어 압박하고, 0.083시간 혈액 샘플수거후 대사우리로 옮긴다. 모든 혈액 샘플은 실험당일 아침에 두부정맥에 위치시킨 혈관카테테르로부터 수거하였다.
혈액은 3cc 시린지로 뽑아낸다. 첫 번째 1.0-2.0㎖ 혈액은 버린다. 다음 2.0㎖의 전체 혈액은 헤파린화시킨 튜브에 신속하게 옮긴다. 헤파린화시킨 튜브는 혈액을 첨가할 때까지 얼음위에 둔다. 혈액을 튜브에 첨가한 후, 튜브의 내용물은 혼합하고 원심분리하여 혈장을 수득한다. 혈장의 윗부분은 조심스럽게 따르고, 동물 개체수, 투여할 실험 물질의 분량, 투여 경로, 투여 일자, 혈액 수거시간 기록을 표지한 실험 튜브에 옮긴다. 튜브는 분석때까지 -20℃로 저장한다.
각 혈장 샘플에서 노르씨사프라이드의 광학적 이성질체 또는 라세미체의 농도분석은 고성능 액체 크로마토그래피로 측정한다. 각 실험 물질에서, 샘플시간에 대한 혈장농도는 양 투여 경로에 대한 곡선으로 나타낸다. 각 실험 물질의 경구 생체이용효율은 경구 투여 경로의 Cmax와 AUC 대 정맥 투여 경로의 Cmax와 AUC를 비교하여 측정한다. 양 경로에 의한 각 실험 물질의 T1/2는 작용 지속기간의 지표로 계산한다.
실시예 2: 수용체 활성
5-HT 1A 수용체 활성
수용체 선별과 증폭 기술(R-SAT)(Receptor Technologies Inc., Winooski, VT)을 사용하여, NIH 3T3 세포에서 발현되는 클론된 사람 세로토닌 5-HT1A 수용체 아형에 대한 라세미 노르씨사프라이드, 씨사프라이드, 이들의 거울상이성질체의 잠재적 길항작용 또는 길항활성을 측정한다(Burstein et al., J. Biol Chem., 270:3141-3146(1995); and Messier et al., Pharmacol. Toxicol., 76(5):308-311(1995)).
이런 분석에는 마크 효소, β-갈락토시다제와 관심있는 세로토닌 수용체의 공동-발현이 포함된다. 리간드는 수용체를 발현하는 세포의 증식을 촉진하고, 따라서, 마크를 촉진한다. 리간드-유도된 효과는 마크 분석으로 측정할 수 있다.
NIH 3T3 세포는 배양하고, 도말하고, 이후 사람 5-HT1A 세로토닌 수용체, pSV-β-갈락토시다제, 연어 정액 DNA를 이용하여 트랜스펙션시켰다. 배지는 하루후에 교환하고, 이틀후 트립신화된 세포의 일부 용액을 96 웰 평판의 웰에 넣는다. 리간드의 존재하에 배양한 지 5일후, β-갈락토시다제 수준을 측정한다. 세포는 이후 세척하고, ο-니트로페닐 β-D-갈락토피라노시드와 함께 배양하였다. 16시간후, 평판은 평판-판독기에서 405nm로 해독한다. 각 화합물은 7가지 상이한 농도(10, 2.5, 0.625, 0.156, 0.039, 0.0098, 0.0025nM)에서 3번씩 활성을 검사한다.
상기 화합물중 어느 것도 사람 5-HT1A 세로토닌 수용체에서 길항활성을 보이지 않는다. 화합물의 길항억제 데이터는 다음의 방정식에 적용한다:
반응=최대 반응 +
IC50 수치(특이적 결합을 50% 저해하는데 필요한 농도)는 KaleidaGraph의 비-선형 최소 스퀘어 분석을 이용하여 2μM-5HT 농도에 저항하는 길항활성에 대하여 계산하는데, 이의 결과는 표1과 2에 제시한다.
5-HT 2 수용체 활성
수용체 선별과 증폭 기술(R-SAT)(Receptor Technologies Inc., Winooski, VT)을 사용하여, NIH 3T3 세포에서 발현되는 클론된 사람 세로토닌 5-HT2 수용체 아형에 대한 라세미 노르씨사프라이드, 씨사프라이드, 이들의 거울상이성질체의 잠재적 길항작용 또는 길항활성을 측정한다(Burstein et al., J. Biol Chem., 270:3141-3146(1995); and Messier et al., Pharmacol. Toxicol., 76(5):308-311(1995)).
이런 분석에는 마크 효소, β-갈락토시다제와 관심있는 세로토닌 수용체의 공동-발현이 포함된다. 리간드는 수용체를 발현하는 세포의 증식을 촉진하고, 따라서, 마크를 촉진한다. 리간드-유도된 효과는 마크 분석으로 측정할 수 있다.
NIH 3T3 세포는 배양하고, 도말하고, 이후 사람 5-HT2 세로토닌 수용체, pSV-β-갈락토시다제, 연어 정액 DNA를 이용하여 트랜스펙션시켰다. 배지는 하루후에 교환하고, 이틀후 트립신화된 세포의 일부 용액을 96 웰 평판의 웰에 넣는다. 리간드의 존재하에 배양한 지 5일후, β-갈락토시다제 수준을 측정한다. 세포는 이후 세척하고, ο-니트로페닐 β-D-갈락토피라노시드와 함께 배양하였다. 16시간후, 평판은 평판-판독기에서 405nm로 해독한다. 각 화합물은 7가지 상이한 농도(10, 2.5, 0.625, 0.156, 0.039, 0.0098, 0.0025nM)에서 3번씩 활성을 검사한다.
상기 화합물중 어느 것도 사람 5-HT2 세로토닌 수용체에서 길항활성을 보이 지 않는다. 화합물의 길항억제 데이터는 다음의 방정식에 적용한다:
반응=최대 반응 +
Figure 112006039466716-PAT00001
IC50 수치(특이적 결합을 50% 저해하는데 필요한 농도)는 KaleidaGraph의 비-선형 최소 스퀘어 분석을 이용하여 2μM-5HT 농도에 저항하는 길항 활성에 대하여 계산하는데, 이의 결과는 표1과 2에 제시한다.
5-HT1A와 5-HT2 수용체에서 계산된 IC50 수치(μM)
화합물 5-HT1A 5-HT2
(±)노르씨사프라이드 7.48 2.21
(+) 노르씨사프라이드 0.0054 0.38
(-) 노르씨사프라이드 1.30 ---
5-HT1A와 5-HT2 수용체에서 계산된 IC50 수치(μM)
화합물 5-HT1A 5-HT2
(±)씨사프라이드 --- 0.26
(+) 씨사프라이드 --- 0.0050
(-) 씨사프라이드 --- 7.08
실시예 3: 수용체 결합
5-HT 3 수용체
라세미 노르씨사프라이드, 라세미 씨사프라이드, 이들의 (+)와 (+) 입체이성질체(Cerep, Celle l'Evescault, France)는 N1E-115 세포로부터 유래된 5-HT3 수용체 아형과의 결합을 검사하였다.
적당한 리간드와 함께 배양한 후, 제조물은 진공하에서 GF/B 유리 섬유 필터를 통해 신속하게 여과하고, Brandel 또는 Packard 세포 수확기를 이용하여 얼음-냉각 버퍼로 세척한다. 결합된 방사활성은 액체 신틸레이션 칵테일(공식규격 989)를 이용한 액체 신틸레이션 계수기(LS 6000, Beckman)로 측정한다.
수용체와의 특이적 방사리간드 결합은 과도한 비표지 리간드의 존재하에서 측정된 전체 결합과 비특이적 결합의 차이로 정의한다. 결과는 화합물의 존재하에서 얻어진 특이적 결합의 저해%로 표현한다. IC50은 전체 경쟁 곡선을 구하기 위하여 3 x 10-10 M 내지 10-5 M 범위의 농도를 이용하여 측정하고, 비-선형 회귀분석으로 계산한다. 결과는 하기 표3과 4에 제시한다.
5-HT 4 수용체
라세미 노르씨사프라이드, 라세미 씨사프라이드, 이들의 (+)와 (+) 입체이성질체(Cerep, Celle l'Evescault, France)는 돼지쥐 조반변이체 세포로부터 유래된 5-HT4 수용체 아형과의 결합을 검사하였다.
적당한 리간드와 함께 배양한 후, 제조물은 진공하에서 GF/B 유리 섬유 필터를 통해 신속하게 여과하고, Brandel 또는 Packard 세포 수확기를 이용하여 얼음-냉각 버퍼로 세척한다. 결합된 방사활성은 액체 신틸레이션 칵테일(공식규격 989)를 이용한 액체 신틸레이션 계수기(LS 6000, Beckman)로 측정한다.
수용체와의 특이적 방사리간드 결합은 과도한 비표지 리간드의 존재하에서 측정된 전체 결합과 비특이적 결합의 차이로 정의한다. 결과는 화합물의 존재하에서 얻어진 특이적 결합의 저해%로 표현한다. IC50은 전체 경쟁 곡선을 구하기 위하여 3 x 10-10 M 내지 10-5 M 범위의 농도를 이용하여 측정하고, 비-선형 회귀분석으로 계산한다. 결과는 하기 표3과 4에 제시한다.
5-HT3과 5-HT4 위치와의 결합에 대한 IC50 수치(nM)
화합물 5-HT3 5-HT4 5-HT3/5-HT4 비율
(±)노르씨사프라이드 8.2 686 0.012
(+) 노르씨사프라이드 4.5 331 0.014
(-) 노르씨사프라이드 30.4 1350 0.023
5-HT3과 5-HT4 위치와의 결합에 대한 IC50 수치(nM)
화합물 5-HT3 5-HT4 5-HT3/5-HT4 비율
(±)씨사프라이드 365 169 2.2
(+) 씨사프라이드 310 340 0.9
(-) 씨사프라이드 2790 199 14.0
5-HT4 수용체 위치에서 길항활성은 또한, 조직 배양한 생쥐 배아 콜로쿨리 뉴우론에서 cAMP 생산을 증가시키는 활성 화합물의 능력에 기초한 분석을 이용하여 평가할 수 있다(Dumuis et al., N.s. Arch. Pharmacol., 340:403-410(1989)).
실시예 4: 경구 조성물
정제
처방 정제당 정량(㎎)
A B C
활성성분 (+) 노르씨사프라이드 5.0 10.0 25.0
락토오스 BP 62.0 57.0 42.0
전분 BP 20.0 20.0 20.0
미세결정 셀룰로오스 10.0 10.0 10.0
수화된 야채 기름 1.5 1.5 1.5
폴리비닐피롤리디논 1.5 1.5 1.5
압착 중량 100.0 100.0 100.0
활성성분인 (-) 노르씨사프라이드는 적당한 체로 거르고, 균일한 혼합물이 형성될 때까지 락토오스와 혼합한다. 적당한 부피의 물을 첨가하고, 분말은 과립화시킨다. 건조후, 과립은 체로 거르고, 남아있는 부형제와 혼합한다. 생성된 과립은 이후 원하는 형태의 정제로 압착한다. 다른 강도의 정제는 부형제에 대한 활성성분의 비율 또는 압착 중량을 변경하여 만들 수 있다.
실시예 5: 경구 조성물
정제
처방 정제당 정량(㎎)
A B C
활성성분 (+) 노르씨사프라이드 5.0 10.0 25.0
락토오스 BP 48.5 43.5 28.5
전분 BP 30.0 30.0 30.0
사전젤라틴화된 옥수수 전분 BP 15.0 15.0 15.0
스테아르산 마그네슘 BP 1.5 1.5 1.5
압착 중량 100.0 100.0 100.0
활성성분인 (-) 노르씨사프라이드는 적당한 체로 거르고, 균일한 혼합물이 형성될 때까지 락토오스, 전분, 사전젤라틴화된 옥수수 전분과 혼합한다. 적당한 부피의 물을 첨가하고, 분말은 과립화시킨다. 건조후, 과립은 체로 거르고, 남아있는 부형제와 혼합한다. 생성된 과립은 이후 원하는 형태의 정제로 압착한다. 다른 강도의 정제는 부형제에 대한 활성성분의 비율 또는 압착 중량을 변경하여 만들 수 있다.
실시예 6: 경구 조성물
캡슐
처방 정제당 정량(㎎)
A B C
활성성분 (+) 노르씨사프라이드 5.0 10.0 25.0
전분 1500 94.0 89.0 74.0
스테아르산 마그네슘 BP 1.0 1.0 1.0
전체 중량 100.0 100.0 100.0
활성성분은 체로 거르고 부형제와 혼합한다. 혼합물은 적당한 기구를 이용하여, N0. 2 크기의 경젤라틴 캡슐로 채워넣는다. 다른 분량은 충전 중량을 변경하고, 필요한 경우 캡슐 크기를 조정하여 만들 수 있다.
실시예 7
정맥내 조성물
처방
활성성분 (+) 노르씨사프라이드 1000㎍/㎖
희석된 염산 BP pH 3.5
염화나트륨 주사 BP 1㎖
활성성분은 희석된 염산 BP에 녹여 1000㎍/mL 농도의 (-) 노르씨사프라이드를 함유한 용액을 만든다. 이후, 상기 용액은 사용하기 전에 염화나트륨 주사 BP와 혼합한다.
본 발명은 특정 구체예를 참고로 하여 자세히 기술한 까닭에, 청구항에서 한정한 본 발명의 범주와 개념을 벗어나지 않는 다양한 변화와 변형이 실시될 수 있다는 것은 당업자라면 당연히 인지할 것이다. 이런 변형은 또한, 첨부된 청구항의 범위내에 포함된다.

Claims (40)

  1. 환자의 과민성 대장 증상을 치료하기 위한 제약학적 조성물에 있어서, (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 10미만 중량 퍼센트로 존재하는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 환자는 사람인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 경구 투여되는 것을 특징으로 제약학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 정제 또는 캡슐로 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 0.5mg 내지 500mg의 (-) 노르씨사프라이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 1mg 내지 250mg의 (-) 노르씨사프라이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  7. 제 3항에 있어서, 제약학적으로 수용가능한 담체를 추가로 함유하는 것을 특 징으로 하는 제약학적 조성물.
  8. 제 3항에 있어서, 일일 1회 내지 4회 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 장관외, 경피, 직장 또는 설하에 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  10. 환자의 서맥 또는 브래디어리티미아를 치료하기 위한 제약학적 조성물에 있어서, (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 10미만 중량 퍼센트로 존재하는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 환자는 사람인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, 경구 투여되는 것을 특징으로 제약학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 정제 또는 캡슐로 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  14. 제 10항에 있어서, 0.5mg 내지 500mg의 (-) 노르씨사프라이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 1mg 내지 250mg의 (-) 노르씨사프라이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  16. 제 10항에 있어서, 제약학적으로 수용가능한 담체를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  17. 제 12항에 있어서, 일일 1회 내지 4회 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  18. 제 10항에 있어서, 장관외, 경피, 직장 또는 설하에 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  19. 환자의 천식을 치료하기 위한 제약학적 조성물에 있어서, (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 10미만 중량 퍼센트로 존재하는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 환자는 사람인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  21. 제 19항에 있어서, 경구 투여되는 것을 특징으로 제약학적 조성물.
  22. 제 21항에 있어서, 정제 또는 캡슐로 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  23. 제 19항에 있어서, 0.5mg 내지 500mg의 (-) 노르씨사프라이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 1mg 내지 250mg의 (-) 노르씨사프라이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  25. 제 19항에 있어서, 제약학적으로 수용가능한 담체를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  26. 제 21항에 있어서, 일일 1회 내지 4회 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  27. 제 19항에 있어서, 장관외, 경피, 직장 또는 설하에 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  28. 환자의 요실금을 치료하기 위한 제약학적 조성물에 있어서, (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 10미만 중량 퍼센트로 존재하는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  29. 제 28항에 있어서, 환자는 사람인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  30. 제 28항에 있어서, 경구 투여되는 것을 특징으로 제약학적 조성물.
  31. 제 30항에 있어서, 정제 또는 캡슐로 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  32. 제 28항에 있어서, 0.5mg 내지 500mg의 (-) 노르씨사프라이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  33. 제 32항에 있어서, 1mg 내지 250mg의 (-) 노르씨사프라이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  34. 제 28항에 있어서, 제약학적으로 수용가능한 담체를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  35. 제 30항에 있어서, 일일 1회 내지 4회 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  36. 제 28항에 있어서, 장관외, 경피, 직장 또는 설하에 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  37. 환자의 과민성 대장 증상을 예방 또는 관리하기 위한 제약학적 조성물에 있어서, (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 10미만 중량 퍼센트로 존재하는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  38. 환자의 서맥 또는 브래디어리티미아를 예방 또는 관리하기 위한 제약학적 조성물에 있어서, (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 10미만 중량 퍼센트로 존재하는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  39. 환자의 천식을 예방 또는 관리하기 위한 제약학적 조성물에 있어서, (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 10미만 중량 퍼센트로 존재하는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  40. 환자의 요실금을 예방 또는 관리하기 위한 제약학적 조성물에 있어서, (-) 노르씨사프라이드, 또는 (+) 입체이성질체가 10미만 중량 퍼센트로 존재하는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
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