KR20010014027A - 5-ｈｔ3 및 5-ｈｔ4 매개된 질환에 유용한(+)-노르시사프라이드 - Google Patents

5-ｈｔ3 및 5-ｈｔ4 매개된 질환에 유용한(+)-노르시사프라이드 Download PDF

Info

Publication number
KR20010014027A
KR20010014027A KR19997012056A KR19997012056A KR20010014027A KR 20010014027 A KR20010014027 A KR 20010014027A KR 19997012056 A KR19997012056 A KR 19997012056A KR 19997012056 A KR19997012056 A KR 19997012056A KR 20010014027 A KR20010014027 A KR 20010014027A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
norcisapride
compound according
medicament
disease
treatment
Prior art date
Application number
KR19997012056A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100358374B1 (ko
Inventor
헤이칸츠요제프얀피터
메겐스안토니우스아드리아누스헨드리쿠스페트루스
모일더만스빌렘에밀구스타프
슈우르케스요안네스아드리아누스야코부스
Original Assignee
디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 디르크 반테, 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 디르크 반테
Publication of KR20010014027A publication Critical patent/KR20010014027A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100358374B1 publication Critical patent/KR100358374B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparing Plates And Mask In Photomechanical Process (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식(I)의 (+)-노르시사프라이드 및 화합물(V), 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 중추 신경계 효과없이 위장 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다:
또한, 위장 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명은 또한 피페리딘 환이 절대 배위 (3S,4R)을 갖고, PG가 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 페닐메틸인 화학식(V)의 화합물에 관한 것이다. .

Description

5-ＨＴ3 및 5-ＨＴ4 매개된 질환에 유용한 (+)-노르시사프라이드{(+)-Norcisapride useful for 5-HT3 and 5-HT4 mediated disorders}
시사프라이드는 상업적으로 "프레풀시드(Prepulsid)TM"라고 알려진 널리 사용되는 위장운동 조절제(gastrokinetic)이다 . 이는 현재 주로 위식도 역류 질병(gastro-esophagal reflux disease)을 치료하는데에 사용된다. 이 질병은 위 내용물이 식도로 역류하는 것을 특징으로 한다. 상기 질병의 병인론에서 다른 요인은 지연된 위공복(gastric emptying) , 장애가 있는 연동에 기인한 불충분한 식도 청소(clearing) 및 식도 점막을 손상시킬 수 있는 역류 물질의 부식 성질이다.
시사프라이드는 또한 전운동조절제(prokinetic agent)로서의 활성때문에 소화불량, 위마비(gastroparesis), 변비, 수술후 일레우스(postoperative ileus), 및 가성 장 폐색(intestinal pseudo-obstruction)을 치료하는데에 유용할 수 있다.
시사프라이드는 주로 치토크롬 P 450 3A4 효소를 통해 대사된다. 철저한 대사의 결과로서 변하지 않은 시사프라이드는 경구투여후 뇨 및 변(fecal) 회수의 10% 미만을 점한다. Meuldermans W.등이 문헌[Drug Metab. Dispos. 16(3): 410-419, 1988]에서 기술한, 혈장, 변 및 뇨에서 발견되는 주요 대사물은 "노르시사프라이드"라고 명명되고, 두개의 에난티오머의 라세미 혼합물이다.
라세미 노르시사프라이드는 위장 자극 성질을 갖는 화합물 211로서, 1983년 4월 13일 공개된 EP-A-0,076,530에 또한 개시되어 있다.
(+)-노르시사프라이드는 광학적 입체이성체중 하나이다. 완전한 화학적 명칭은 (+)-4-아미노-5-클로로-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)-2-메톡시벤즈아미드이고, 이하 "(+)-노르시사프라이드"라고 언급한다. 용어 "(+)-노르시사프라이드" 및 특히 용어"광학적으로 순수한 (+)-노르시사프라이드"는 실질적으로 (-)-입체이성체가 없는 (+)-입체이성체를 포함한다.
WO 96/40133에는 라세미 시사프라이드의 투여와 관련된 역효과를 실질적으로 감소시키면서 소화관 질환, 특히 위식도 역류 질병을 치료하기위한 (-)-노르시사프라이드의 용도가 교시되어 있다. 상기 문헌은 광학적으로 순수한 (-)-노르시사프라이드가 암치료에서 화학적- 또는 방사선 치료에 의해 유도된 메스꺼움(nausea) 및 구토(vomiting)를 경감시키는 보조치료로서 유용한 효과적인 진토약제인 것으로 계속하여 언급하고 있다.
(+)-노르시사프라이드, 특히 "(-)-입체이성체가 실질적으로 없는 (+)-노르시사프라이드"라고 언급되는 "광학적 순수 (+)-노르시사프라이드"는 5-HT3길항 성질 및 5-HT4작용(agonistic) 성질을 갖고, 또한 중추 신경계 효과가 실질적으로 없다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 (+)-노르시사프라이드, 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 그 화합물을 제조하는 방법, 및 중추 신경계 효과가 없는 위장 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 (+)-노르시사프라이드 및 특히 (-)-입체이성체가 실질적으로 없는 (+)-노르시사프라이드, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 및 중추 신경계 효과 없이 5-HT3- 및/또는 5-HT4-매개된 질환을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. (+)-노르시사프라이드는 하기 화학적 구조에 의해 나타낼 수 있다.
상기 (+)-노르시사프라이드의 화학적 구조에서, 피페리딘 환에 NH-CO 및 OCH 그룹을 연결하는 결합은 이들 두그룹이 시스 배위(configuration)에 있는 것을 나타내기 위해 굵게 나타내져 있다.
용어 "(+)-노르시사프라이드" 및 특히 용어 "광학적으로 순수한 (+)-노르시사프라이드"는 (-)-입체이성체가 실질적으로 없는 (+)-입체이성체를 포함한다. 특히, 용어"(-)-입체이성체가 실질적으로 없는"은 90중량%이상의 (+)-노르시사프라이드 및 10중량% 이하의 (-)-노르시사프라이드를 함유하는 노르시사프라이드의 입체화학적 혼합물을 의미한다. 보다 바람직한 구체예에서, 용어 "(-)-입체이성체가 실질적으로 없는"은 노르시사프라이드 입체화학적 혼합물이 98중량%이상의 (+)-노르시사프라이드 및 2중량% 이하의 (-)-노르시사프라이드를 함유하는 것을 의미한다. 가장 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 사용된 바 용어 "(-)-입체이성체가 실질적으로 없는"은 조성물이 99중량% 초과의 (+)-노르시사프라이드를 함유함을 의미한다. 이들 퍼센트는 입체화학적 혼합물중의 노르시사프라이드의 총량을 기준으로 한다.
편광의 평면을 회전시킬 수 있는 화합물은 광학적으로 활성이라고 말해진다. 광학적 활성 화합물을 기술하는데 있어서, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 키랄 중심(들) 주변의 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 부호를 나타내는데 이용되며, (-) 및 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두사가 붙은 화합물은 우선성이다. 소정의 화학적 구조경우, 입체이성체라고 불리는 화합물은 이들이 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 특정(specific) 입체이성체는 또한 에난티오머로 언급되며, 이러한 입체 이성체의 혼합물은 종종 라세미 혼합물이라고 불리운다.
선광도 α의 양은 소정의 에난티오머에 대한 상수가 아니고, 이는 샘플 용기의 길이, 온도, 용매 및 농도(용액에 대한) 및 빛의 파장에 좌우된다. 그러므로, 비선광도(specific rotation) [α]는 용기의 길이 및 용액의 농도에 독립적인 파라미터를 갖는 것으로 정의된다. 비선광도 [α] = α/lc(여기에서, α는 관찰된 선광도이고, l은 데시미터 단위의 용기 길이이며, c는 밀리리터당 그람 농도이다)이다. 비선광도는 보통 [α]20 D의 방법으로(여기에서, 20은 섭씨 온도이고, D는 선광도가 589 nm의 파장을 갖는 나트륨 D광으로 측정되었음을 의미한다) 온도 및 파장에 따라 주어진다.
(+)-노르시사프라이드의 L-타르타르산염, 즉 (+)-(3S,4R)-시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드[R-(R*,R*)]-2,3-디하이드록시부탄디오에이트 일수화물의 X-선 분석은 (+)-노르시사프라이드의 절대 배위를 (3S,4R)로 밝혀냈다. 그러므로, (+)-노르시사프라이드는 하기 절대 입체 화학을 갖는다:
(3S,4R)-시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드.
상기 언급된 약제학적으로 허용되는 산부가염은 (+)-노르시사프라이드 염기가 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산부가염을 포함한다. (+)-노르시사프라이드 염기는 (+)-노르시사프라이드 염기를 적절한 산으로 처리하여 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 산은 예를들어 무기산, 예를들어 할로겐화 수소산, 예로, 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산등; 또는 유기산, 예를들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산등을 포함한다.
역으로, 상기 산부가염은 적절한 염기로 처리하여 유리(+)-노르시사프라이드 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
상기 사용된 바 용어 부가염은 (+)-노르시사프라이드 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를들어 수화물, 알콜레이트등이다.
하기에서 사용될 때, 용어 (+)-노르시사프라이드는 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 용매화물 형태를 포함한다.
(+)-노르시사프라이드 염기는 도식 1에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다.
도식 I
화학식 시스-(II)의 중간체 및 반응 생성물 시스-(IV)에서 피페리딘 환상의 아미노 및 메톡시 치환체는 시스-배위를 갖는다. 즉, 메톡시 및 아미노 그룹은 피페리딘 환에 의해 결정되는 중간 평면의 같은 쪽에 있고, 2개 에난티오머의 라세미 혼합물이다. 이 배위를 나타내기 위하여, 이들 작용기를 연결하는 결합은 화학식(I)에서와 같이 굵게 나타내졌다. 도식(I)의 반응에 따르면, 화학식 시스-(II)의 중간체(여기에서, PG는 적절한 보호 그룹, 예로 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, t-부틸옥시-카보닐, 페닐메틸등이다)를 아마이드 형성 반응에서 화학식(III)의 카복실산, 또는 그의 반응성 작용 유도체와 반응시켜, 화학식 시스-(IV)의 중간체를 수득한다. 중간체 시스-(II) 및 (III)은 디사이클로헥실카보디이미드등과 같은 탈수제의 존재하에서 반응시키거나, 시스-(II)를 카복실산(III)의 반응성 유도체, 예로 산 클로라이드 또는 혼합된 무수물과 반응시킨다. 반응은 예를들어 디클로로메탄 또는 클로로포름등과 같은 반응-불활성 용매중에서, 및 임의로, 예를들어 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 트리에틸과 같은 적절한 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 교반은 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 이후, 화학식 시스-(IV)의 중간체를 그의 에난티오머로 분리하고, 중간체 시스-(IV)의 각 분리된 에난티오머는 그룹 PG의 성질에 따라 산성 또는 염기성 가용매 분해 또는 촉매적 가수분해에 의해, 예로 수성 매질중에서 수산화 칼륨과 같은 무기 염기로 처리하여 보호 그룹 PG를 제거하여 상응하는 노르시사프라이드로 전환된다. 다르게는, 화학식 시스-(IV)의 중간체의 보호 그룹이 제거되어 라세미 혼합물 노르시사프라이드를 수득하고, 이를 이어서 그의 에난티오머들로 분리할 수 있다.
도식 1에서 제조된 바와 같은 화학식 시스-(IV)의 중간체는 에난티오머들의 혼합물이고, 이는 공지된 기술의 분할 과정에 따라 분리될 수 있다. 화학식 시스-(IV)의 중간체의 에난티오머 형태의 혼합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환시켜 분리될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 이어서 예를들어 선택적 또는 분획적 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머는 그로부터 알칼리에 의해 유리된다. 화학식 시스-(IV)의 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 또다른 방법은 적절한 키랄 정지상(stationary phase)을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 적절한 키랄 정지상은 예를들어 폴리사카라이드, 특히 셀루로즈, 또는 아밀로즈 유도체이다. 시판되는 폴리사카라이드 기초 정지상은 ChiraCelTMCA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ 및 OK, 및 ChiralpakTMAD, AS, OP(+) 및 OT(+)이다. 상기 폴리사카라이드 키랄 정지상과 조합하여 사용하기 위한 적절한 용리제 또는 이동상은 알콜, 예를들어 에탄올, 이소프로판올등으로 변형된 헥산등이다. 화학식 시스-(IV)의 중간체의 에난티오머적으로(enanthiomerically) 순수한 형태는, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발물질의 상응하는 에난티오머적으로 순수한 형태로부터 또한 유도될 수 있다. 바람직하게는 특정 입체 이성체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수 출발물질을 이용한다.
본 발명은 또한 화학식(V)의 신규한 중간체를 제공한다. 화학식(V)의 상기 중간체는 피페리딘 환이 절대 배위 (3S,4R)을 갖고, PG가 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 페닐메틸등과 같은 적절한 보호 그룹인 화학식 시스-(IV)의 중간체이다.
출발 물질 및 중간체의 일부는 공지된 화합물이고, 시판되거나, 본 분야에 일반적으로 알려진 통상적인 반응 과정에 따라 제조될 수 있다. 예를들어, 화학식 시스-(II)의 중간체, 즉 시스-에틸 4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트가 중간체 54로서 EP-0,076,530에 기술되어 있고, 화학식 시스-(IV)의 중간체, 즉, 시스-에틸 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트가 화합물 168로서 EP-0,076,530에 기술되어 있다. 또한, 중간체(III), 즉 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산이 시판된다.
(+)-노르시사프라이드는, 그의 5-HT3-길항 활성에 비추어볼 때, 5-HT3-수용체 활성의 과자극과 관련된 질환의 치료에 유용하다. 5-HT3-매개된 질환은 예를들어 구토(emesis), 예를들어 세포 독성 약제 및 방사선 유도된 구토(Drug 42(4), 551-568(1991)), 과민성 장 증후군, 특히 설사성의 과민성 장 증후군(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome), 및 관련 질환이다. 결과적으로, 본 발명은 5-HT3-수용체 활성의 과자극과 관련된 질환 또는 증상 또는 일반적으로 5-HT3-매개된 질병, 예를들어 구토, 예를들어 세포 독성 약제 및 방사선 유도된 구토, 과민성 장 증후군, 특히 설사성의 과민성 장 증후군, 및 관련 질환을 앓는 온혈-동물을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효량의 (+)-노르시사프라이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 온혈동물에 첨가하는 것을 포함한다.
또는 다르게는, (+)-노르시사프라이드, 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 5-HT3-수용체 활성의 과자극과 관련된 질환 또는 증상 또는 일반적으로 5-HT3-매개된 질병, 예를들어 구토, 세포 독성 약제 구토 및 방사선 유도된 구토, 과민성 장 증후군, 특히 설사성의 과민성 장 증후군의 치료용 약제를 제조하는데에 유용하다.
특히, (+)-노르시사프라이드는 암치료에서 화학적- 또는 방사선 치료에 의해 유도된 메스꺼움 및 구토를 경감시키는 보조치료로서 유용한 효과적인 진토약제이다.
(+)-노르시사프라이드는 또한 5-HT4-작용 성질을 갖는다. 그러므로, 본 발명은 5-HT4-수용체 활성의 저자극과 관련된 증상을 겪는, 인간을 포함하는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다. 보다 일반적으로, 5-HT4-매개된 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 증상은 예를들어 방해되거나(hampered) 손상된(impaired) 위 공복이거나 보다 일반적인 증상은 방해되거나 손상된 위장 통과이다. 결과적으로, 온혈 동물에서 예를들어 위식도 역류(식도염의 치유 및 유지 치료를 포함), 소화불량(dyspepsia), 및 위마비와 같은 증상을 완화시키는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 (+)-노르시사프라이드, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 치료 유효량을 상기 온혈동물에 투여하는 것을 포함한다.
위마비는 위에서의 비정상성에 의해, 또는 미주신경절단 또는 부분적 위절제, 및 근긴장성이영양후의 당뇨병, 진행성전신성경화증, 식욕감퇴, 네르보사(nervosa)와 같은 질병의 합병증으로서 일어날 수 있다. 소화불량은 1차 위장 기능부전(primary gastrointestinal dysfunction), 특히 증가된 근긴장에 관련된 위장 기능부전 증상으로서 또는 충수염, 담낭 질환, 영양불량과 같은 다른 질환에 기인한 합병증으로서 일어날 수 있는 소화 기능의 장애이다. (+)-노르시사프라이드는 증상의 실제적 원인을 제거하거나 환자의 증상을 완화시키기 위해 사용될 수 있다. 소화불량의 증상은 화학적 물질, 예로, 플루오섹틴, 파로섹틴 플루복사민, 세르트랄린등과 같은 선택적 세레토닌 재흡수 억제제(Selective Seretonine Re-uptake Inhibitors, SSRI's)의 흡수에 기인하여 또한 일어날 수 있다. 치료될 수 있는 다른 증상은 수술후 근긴장의 붕괴에 따른 장에서의 장애 또는 운동 결함 인 수술후 일레우스(ileus); X-선 또는 내시경 네가티브 상부 소화 불쾌감(endoscopy negative upper digestive discomfort); 유아에서 만성 및 과도한 토출(regurgitation) 또는 구토; 불충분한 추진 페리스탈티즘(peristaltism) 및 위 및 장 내용물의 정지를 가져오는 운동 기능장애와 결합된 장 가성 폐색; 장 근긴장 또는 장 스파스티시(spasticy)의 결여와 같은 증상으로부터 일어날 수 있는 변비; 특히 장기간의 만성 변비 치료와 같은 결장 추진 운동의 회복을 포함한다.
그러므로, 5-HT4-수용체 활성의 저자극을 포함하는 질환 또는 증상을 치료 하기위한 약제의 제조를 위해 (+)-노르시사프라이드가 사용된다. 또한, 예를들어 위식도 역류, 소화불량 또는 위마비와 같은 5-HT4-매개된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위해 (+)-노르시사프라이드의 사용이 제공된다. 예방 및 치료가 직시된다.
한 측면에서, 예로 식욕부진과 같은 식사 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 (+)-노르시사프라이드의 용도가 또한 제공된다. 그러므로, 온혈동물에 치료 유효량의 (+)-노르시사프라이드를 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 예로 식용부진과 같은 식사 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
결과적으로, 본 발명은 온혈동물에 치료 유효량의 (+)-노르시사프라이드를 투여하는 것을 포함하는, 5-HT4-수용체 활성의 저자극 및 5-HT3-수용체 활성의 과자극과 동시에 관련된 온혈동물에서의 위장 질환을 치료하기 위한 방법을 또한 제공한다. 그러므로, 5-HT4-수용체 활성의 저자극 및 5-HT3-수용체 활성의 과자극과 동시에 관련된 위장 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 (+)-노르시사프라이드의 용도가 제공된다.
또한, (+)-노르시사프라이드는 삼투제와 상승 효과를 가져 장 세척, 즉 유도된 형태의 설사를 일으킬 수 있다. 그러므로, 본 발명은 또한 하제(laxative), 특히 삼투제(osmotic agent)에 의한 장 청소를 개선하는 약제의 제조를 위한 (+)-노르시사프라이드의 용도에 관한 것이다. 결과적으로, 하제와 배합하여 유효량의 (+)-노르시사프라이드를 투여하는 치료 방법이 주장된다. 또한, 하제, 특히 삼투제의 작용을 가속화시키고/시키거나 강화하는 방법이 제공된다.
상기 치료에서 상상되는 환자는 진단 또는 수술 과정전에 장 청소가 필요한 인간이다. 또다른 그룹의 환자는 대변시 너무 긴장하는 것을 방지하려는 환자이고, 이들 환자는 탈장 또는 심혈관 질병을 앓는 인간을 포함한다. 또한, 본 발명의 배합물이 수술 전후 치질 및 다른 항문 직장 질환을 앓는 환자에서 부드러운(soft) 변을 유지하는 것으로 나타난다.
설사를 시킬수 있는 투여량의 삼투제가 위장 관, 신장 또는 다른 복부 또는 복막 구조의 방사선학적 검사전에 및 선택적 장 수술(elective bowel surgery)전에 자주 이용된다. 그러므로, 이들 적용경우, (+)-노르시사프라이드와 하제의 배합물이 유용할 수 있다.
또한, (+)-노르시사프라이드 및 하제의 배합물이 장으로부터 제제를 제거하여 약제 과투여 및 중독상태를 치료하는데에 사용될 수 있다. 상기 배합물은 특정의 살충제와 추가로 배합하여 또한 이용될 수 있다.
하제는 배변을 촉진시키는 약제이다. 많은 하제의 정확한 작용 메카니즘이 결장 기능에 영향을 끼치는 복잡한 요인, 물의 뛰어난 변화 및 실험종과 제제사이의 전해질 수송, 및 이 분야에서의 연구의 다소의 느림때문에 불확실한 상태이다. 하제 작용의 세개의 일반적인 작용 메카니즘이 기술될 수 있다. (1) 친수성 또는 삼투성 성질에 의해, 하제는 결장 내용물중에 유체가 유지될 수 있게하고, 따라서, 크기 및 부드러움을 증가시키고, 통과를 용이하게 한다. (2) 하제는 직접적으로 또는 간접적으로 결장 점막에 작용하여 물 및 NaCl의 순수(net) 흡수를 감소시킬 수 있다. (3) 하제는 장 운동을 증가시킬 수 있어, 감소된 통과 시간에 종속하여 염 및 물의 흡수를 감소시킨다. 대부분은 3개 주요 부류의 하제, 즉 1) 식이 섬유 및 벌크 형성 하제, 2) 염수 및 삼투 하제 및 3) 자극성 하제를 인식한다(참조, Goodman and Gilman, seventh edition, pp 994 to 1003).
염수 및 삼투 하제가 본 발명에서 직시되는 하제의 주요 부류이다.염수 및 삼투 하제가 다양한 마그네슘 염; 나트륨 및 칼륨의 황산염, 인산염, 타르트레이트 염; 디사카라이드 락툴로즈; 글리세린; 및 소르비톨을 포함한다. 이들은 불량하게 및 느리게 흡수되고 내강(luminal) 유체중에서의 삼투 성질에 의해 작용한다. 장 청소용으로 시판되는 이들 삼투제의 두가지 예는 KleanPrepR및 GoLytelyR이다. KleanPrepR용액은 폴리에틸렌글리콜3350(59 g/l), 황산 나트륨(5.685 g/l), 탄산 수소 나트륨(1.685 g/l), 염화 나트륨(1.465 g/l), 염화 칼륨(0.7425 g/l), 아스파라테이트(0.0494 g/l) 및 바닐(0.3291 g/l)로 구성된다.
또한, (+)-노르시사프라이드, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 실질적으로 중추 신경계 효과가 없고, 특히 중추 도파민 길항 활성 및 중추 세로토닌 길항 활성이 없다.
(+)-노르시사프라이드는 시사프라이드의 대사에 관련있는 경로이외의 경로를 통해 대사된다는 것이 밝혀졌다. 시사프라이드는 겉보기에는 주로 치토크롬 p450 시스템을 통해 대사된다. 시사프라이드의 주요 대사 경로를 억제하는 특정 치료제는 바람직하지 않게는 부작용을 일으킬 수 있는 고 시사프라이드 혈중 수준을 일으킬 수 있다. 시사프라이드와 이러한 치료제의 공동투여(co-medication)는 단념될 수 있고, 이는 (+)-노르시사프라이드의 경우에는 해당되지 않는다.
본 발명은 (+)-노르시사프라이드의 (L)-타르트레이트와 (D)-타르트레이트 염형태를 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것이다. 상기 염 형태는 유리하게는 pH 의존성이 덜한 용해 프로파일을 나타낸다. 경구적으로 투여했을 때, pH 의존 용해도 프로파일을 갖는 약제의 흡수 및 생체 이용성은 위장(gastro-intestinal, GI) 관, 특히 위에서의 음식의 존재에 의해 영향을 받을 수 있다. 약제의 위 잔류 시간은 보통 단식상태보다 음식의 존재하에서 상당히 길다. 즉, 음식의 존재는 위의 비교적 산성 매질에서 약제의 체류를 연장시킨다. 약제의 생체이용성이 GI 관에서의 음식의 존재에 기인하여 특정지점을 초과한 상태에서 영향을 받는다면, 약제는 "식품 효과(food effect)"를 나타내거나 약제-식품 상호작용을 나타낸다고 말해진다. 적당한 생체이용성을 갖기위해서, 이러한 약제는 종종 시사프라이드 경우와 같이, 특정의 음식물 공급 상태하에서, 예를들어 식사전에 투여해야 한다. 상기 타르트레이트 염을 포함하는 경구 투여형은 (+)-노르시사프라이드의 생체이용성이 식사에 관계없다는 유리한 점을 갖는다. 그러므로, 이러한 투여 형태는 환자가 가변성이고 때때로 부적절한 효능을 가져오는 제시간에서의 적절한 순간에 투약을 하는 훈련을 항상 필요로 하지는 않기때문에 매력적이다. 이는 특히 소아과 투여 경우이다. 이러한 투여 형태는 필요에 따른 투여, 증상에 따른 투여(system driven administration)의 추가적 잇점을 나타낸다. 또한, 상기 경구 투여 형태는, pH 독립성때문에, 위의 pH를 변경시키는 제제, 예를들어 위의 pH를 증가시키는 제제와 공동-투여될 수 있다. 이러한 공동-투여의 예는 제산제, 예를들어 알루미늄을 함유하는 제산제, 예, Al(OH)3, 칼슘을 함유하는 제산제, 예로 CaCO3, 또는 마그네슘을 함유하는 제산제, 예로 Mg(OH)2; H2-길항제, 예로, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 록사티딘등; 또는 양자 펌프 억제제, 예 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸등이다. 그러므로, 동시, 별개 또는 연속적 사용을 위한 배합된 제제로서 (+)-노르시사프라이드 타르트레이트 및 이들 제산제를 포함하는 투여 형태, 바람직하게는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공된다.
그러므로, 또다른 측면에서, 본 발명은 바람직하게는 활성 성분으로서 (+)-노르시사프라이드 L- 또는 D-타르트레이트 및 적절한 담체를 포함하는 급속 용해에 적절한 경구 투여용 약제학적 제제, 특히 고체 투여 형태에 관한 것이다. 용어 "급속 용해에 적절한"은 활성 성분이 1 내지 7의 pH 범위에서 1 시간안에 투여 형태로 부터 60%를 초과하여 용해될 수 있는 것을 의미한다. 용해는 유럽 약전에 기술된 표준 방법에 따라 또는 USP-2 용해 장치에서 USP 시험〈711〉에 기술된대로 (US 약전 XXII, pp 1578-1579) 측정하였다. 급속 용해를 갖기위하여, 부형제가 정제가 충분히 빨리, 특히 약 30분 미만으로, 또는 20분 미만으로 및 보다 특히는 약 15분 미만으로, 바람직하게는 약 3 또는 1.5분 미만으로 붕해되도록 선택되어야 한다. 또다른 면에서, 본 발명은 (+)-노르시사프라이드 (D)- 또는 (L)-타르트레이트를 투여하는 것을 포함하여 약제-식품의 상호작용없이 위장 질환을 앓는 환자를 치료하고 위의 pH를 증가시키는 약제를 투여받는 환자에서 위장 질환을 치료하는 방법; 또는 상기 질환을 치료하기 위한, 약제 상호작용이 없는 투여 형태를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제제는 시메티콘, 알파-D-갈락토시다제등과 같은 항-팽만제를 임의로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 염기 또는 산부가염 형태의 유효량의 특별 화합물을 투여시 원하는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접히 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장 또는 비경구 주사 투여에 적절한 바람직하게는 단위 투여형이다. 예를들어 경구투여형의 조성물을 제조할 때에 보통의 약제학적 매질, 예를들어 현탁제, 시럽, 엘릭실 및 용액과 같은 경구 액체 제제경우 예를들어 물, 글리콜, 오일, 알콜등; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 투여에 있어서의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 자명하게 이용된다. 비경구 조성물 경우, 담체는 예를들어 용해도를 보조하기위하여 다른 성분이 포함될 수 있지만 보통 적어도 상당 부분 멸균수를 포함한다. 예를들어 담체가 염수 용액, 글루코즈 용액 또는 염수와 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제등이 이용될 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에서, 담체는 소수 비율의 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 임의로 배합된 침투 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 상기 첨가제는 피부에 심각한 해로운 효과를 일으키지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데에 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예로 경피용 패치, 점적제, 연고로서 투여될 수 있다. (I)의 산부가염이 상응하는 염기형태에 비해 증가된 물 용해도때문에 수성 조성물의 제조에서 명백히 보다 적절하다.
투여의 용이 및 투여량의 균일화를 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 투여형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 단위 투여형은 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 얻도록 계산된 활성 성분의 예정된 양을 함유한다. 이러한 단위 투여형의 예는 정제(눈금이 새겨지거나(scored) 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사용액제 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블 스푼형등 및 그의 분할된 배합물(segregated multiples)이다.
경구 투여경우, 약제학적 조성물은 결합제, 충전제 또는 희석제, 윤활제, 붕해제, 습윤제(예, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제, 및 착색제 및 안료와 같은 다른 부형제와 함께 통상적인 방법으로 제조된, 고체 투여형, 예를들어 정제(오직 삼킬수 있거나 씹을 수 있는 형태), 캡슐 또는 겔카프(gelcaps)의 형태를 취할 수 있다.
정제는 본 분야에 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다.
결합제는 아라비아 고무, 알긴산, 카복시메틸셀루로즈(나트륨), 셀루로즈(미세결정성), 덱스트린, 에틸셀루로즈, 젤라틴, 글루코즈(액체), 구아르 검(guar gum), 하이드록시프로필 셀루로즈, 하이드록시프로필 메틸셀루로즈, 메틸셀루로즈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 또는 전분(예비 젤라틴화된), 하이드록시프로필 메틸셀루로즈, 특히 저점도 하이드록시프로필 메틸셀루로즈일 수 있다.
충전제 또는 희석제의 예는 분무-건조된 또는 무수의 락토즈, 슈크로즈, 덱스트로즈, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀루로즈(예, 미세결정성 셀루로즈; AvicelTM), 수화된 또는 무수의 이염기성 인산 칼슘, 및 본 분야에 알려진 다른것, 또는 이들의 혼합물이다. 예를들어, 락토즈와 미세 결정성 셀루로즈의 혼합물이 사용될 수 있다. 락토즈는 순수한 희석제로 사용되고, 반면에 미세결정성 셀루로즈는 적절한 경도를 갖는 정제를 수득하는 성질을 갖는 충전제이며, 셀루로즈 섬유가 물과 접촉하여 팽창하기 때문에 붕해성질을 갖는다. 락토오즈의 바람직한 형태는 락토오즈 일수화물 DC, 특히 분무-건조된 락토오즈 일수화물(Pharmatose DCL 11TM)이다. 충전제 및 희석제는 정제 또는 정제 코어의 총 중량을 기준으로해서 약 50% 내지 약 95%, 또는 약 65% 내지 약 90%, 또는 약 66%(w/w) 내지 약 86%, 특히 약 75%(모두 w/w)의 범위로 존재할 수 있다. 75% 혼합물은 상표명 MICROCELACR으로 시판되고, 이는 바람직하게는 막 코팅된 정제의 경우 정제 또는 정제 코어의 총중량을 기준으로하여 약 80%(w/w) 내지 95%(w/w) 범위의 양으로 존재한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실리카, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 수소화 식물유 및 본 분야에 공지된 다른 것이다. 윤활제는 막 코팅된 정제의 경우에 일반적으로 정제 또는 정제 코어의 총중량을 기준으로하여 약 0.2%(w/w) 내지 7.0%(w/w) 범위의 양으로 존재한다. 흥미롭게는, 윤활제는 약 0.5%(w/w) 내지 약 3.0 %(w/w) 범위의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 윤활제는 약 0.9%(w/w) 내지 약 1.25%(w/w) 범위의 양으로 존재한다.
붕해제는 전분, 예를들어 옥수수 전분, 예비 젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트(ExplotabR), 가교결합된 포비돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀루로즈, 점토, 미세결정성 셀루로즈(AvicelR), 알기네이트, 검, 크로사멜로즈 나트륨이라고 또한 언급되는 카멜로즈 나트륨, 및 본 분야에 알려진 다른 것들을 포함한다. 붕해제는 약 2%(w/w) 내지 약 15% (w/w) 또는 약 3%(w/w) 내지 약 약 10%(w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
본 명세서에서, 사용된 바, 퍼센트는 중량 대 중량(w/w)이고, 정제(또는 코팅된 정제의 경우 정제코어의)의 총 중량을 기준으로하여 성분 또는 부형제의 비율(퍼센트)을 나타낸다.
보통, 정제 블렌드는 타정전에 건식-과립화 또는 습식-과립화 한다. 일부 경우에, 특히, (D)- 또는 (L)-타르트레이트를 사용할 때, 보다 양호한 용해 프로파일을 줄 수 있는 직접 압착 기술을 사용하여 정제를 제조하는 것이 가능할 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 예를들어 용액, 시럽 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있고, 사용전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 함께 구성되기 위한 건식 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는, 임의로 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를들어 현탁화제(예, 소르비톨 시럽, 메틸셀루로즈, 하이드록시-프로필 메틸셀루로즈 또는 수소화 식용성 지방); 유화제(예, 레시틴 또는 아라비아 검); 비-수성 비히클(예, 알몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 방부제(예, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께, 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 감미료는 바람직하게는 적어도 하나의 강력한 감미료, 예를들어 사카린, 소디움 또는 칼슘 사카린, 아스팔탐, 아세설팜 포타시움, 소디움 사이클라메이트, 알리탐, 디하이드로찰콘 감미료, 모넬린, 스테비오시드 또는 슈크랄로즈(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토슈크로즈), 바람직하게는 사카린, 소디움 또는 칼시움 사카린, 및 임의의 벌크(bulk) 감미료, 예를들어 소르비톨, 만니톨, 프럭토즈, 슈크로즈, 말토즈, 이소몰트, 글루코즈, 수소화 글루코즈 시럽, 크실리톨, 카라멜 또는 꿀을 포함한다.
강력한 감미료는 낮은 농도에서 편리하게 이용된다. 예를들어, 소디움 사카린의 경우에, 농도는 최종 제제의 총 부피를 기준으로하여 0.04% 내지 0.1%(w/v)범위일 수 있고, 바람직하게는 저투여량 제제경우 약 0.06%이고, 고투여량 경우 약 0.08%이다. 벌크 감미료는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15%(w/v) 범위의 큰 양으로 효과적으로 사용될 수 있다.
임의로, 향미제가 예를들어 쓴 맛을 차폐하기 위하여 조성물내에 혼입될 수 있다. 저-투여량 제제경우 쓴맛 성분을 차폐할 수 있는 향미제는 바람직하게는 과일 향미제, 예를들어 체리, 나무 딸기, 검은 건포도(black currant) 또는 딸기 향미제이다. 두개 향미제의 배합은 매우 양호한 결과를 얻을 수 있다. 고-투여량 제제경우, 카라멜 초콜레이트 향미제, 민트 쿨(Mint Cool) 향미제, 환타시 향미제(Fantasy flavor) 및 유사한 약제학적으로 허용되는 강한 향미제와 같은 보다 강한 향미제가 요구될 수 있다. 각 향미제는 최종 조성물에 0.05% 내지 1%(w/v) 범위의 농도로 존재할 수 있다. 상기 강한 향미제의 배합물이 유리하게 사용된다. 바람직하게는 제제의 산성 조건하에서 맛 및 색상의 어떤 변화 또는 손실을 겪지않는 향미제가 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 저장부 제제(depot preparations)로서 제형화될 수 있다. 이러한 오래 작용하는 제제는 이식(예를들어 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를들어, 화합물은 중합체성 또는 소수성 물질(예를들어 허용되는 오일중의 유제로서) 또는 이온 교환 수지와 함게 제형화되거나 또는 난용성(sparingly soluble) 유도체로서, 예를들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사(injection), 편리하게는 정맥내, 근육내, 또는 피하 주사, 예를들어 대량 주사 또는 연속적 정맥내 주입에 의한 비경구 투여형으로 제형화될 수있다. 주사용 제제는 첨가된 방부제와 함께, 단위 투여 형태로 예로 앰플 또는 다중투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 현탁제, 용액 또는 오일성 또는 수성 비히클중의 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 등장화제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제등과같은 제형화제(formulatory agents)를 함유할 수 있다. 다르게는 활성 성분은 적절한 비히클, 예로 사용전의 멸균된 피로겐이 없는 물과 함께 구성되기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스(bases)를 함유하는, 좌약 또는 정체 관장제(retention enemas)와 같은 직장(rectal) 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 예를들어 액체 분무로서, 산제로서 또는 드롭의 형태로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 치료 유효량은 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 2 mg, 바람직하게는 약 0.02 mg 내지 약 0.5 mg인 것이 고려된다. 단위 투여형일때, 적절한 고체 경구 투여 형태는 활성 성분 약 0.1 mg 내지 100 mg 당량을 함유하고, 보다 특히는 약 1 mg 내지 약 50 mg 내지 20mg을 함유한다. 치료 방법은 또한 1일당 수회 섭취, 예를들어 1일당 2-4회 섭취의 식이요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
하기 실시예는 설명의 목적으로 제공되며, 제한하고자 하는 것은 아니다.
실험부
이하, "ACN"은 아세토니틀릴을 의미하고, "CH3OH"는 메탄올을 의미하며, "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미한다.
본 발명 화합물의 일부의 절대 입체화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 이들 경우, 실제적인 절대 입체화학적 배위에 대한 추가의 참고 없이 먼저 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "B'라고 하고, 두번째를 "A"라고 한다.
광학적 선광도(OR), 또는 비선광도 [α] 측정은 Perkin Elmer model 241을 갖고 행해졌다. 선광도 [α]는 나트륨 D 라인(파장, 589 nm) 및 100 mm의 통로 길이를 갖는 큐비트를 사용하여 20℃의 온도에서 측정하였다. 화합물을 1% w/v의 농도로 메탄올중에 용해시켰다. 키랄팩(Chiralpak) AD(아밀로즈 3,5-디메틸페닐카바메이트)은 일본소재의 Daicel Chemical Industries, LTD로 부터 구입된 키랄 정지상 칼럼 물질이다.
A. (+)-노르시사프라이드의 합성
실시예 A.1
시스-에틸 4-(4-아미노-5-클로로-2-2-메톡시벤조일아미노)-3-메톡시-1-피페리딘 카복실레이트(0.12 몰, 46 g)(EP-0,076,303에 화합물 번호 168로 예시됨)를 키랄팩 AD(2 kg; 내부 직경 칼럼(ID): 110 mm, 용리제: n-헥산/에탄올 70/30; 주입; 5 g/리터, 유동속도:400 ml/분, 검출: 254 nm에서의 UV)상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 그의 에난티오머들로 분리하였다. 두개의 원하는 분획 그룹을 모으고, 용매를 증발시켰다. 제 1 용출 에난티오머의 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 디칼리트(dicalite)상에서 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 현탁시키고, 이어서 0℃로 냉각시키며, 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜(진공, 40℃), 18 g의 (-)-시스-에틸 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)-3-메톡시 -1-피페리딘-카복실레이트(에난티오머 1; OR (-); mp: 164℃); [α]20 D= -55.88°(c= CH3OH중의 1% w/v)(중간체 1)을 수득하였다. 상기 중간체 1은 광학적 순도가 99%를 초과했다. 제 2 용출 에난티오머의 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 디칼리트상에서 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 현탁시키고, 이어서 0℃로 냉각시켜, 생성된 침전물을 여과시키고 생성된 침전물을 여과하며, 건조시켜(진공 40℃), 98% 초과의 광학적 순도를 갖는 17.6 g의 (+)-시스-에틸 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)-3-메톡시-1-파페리딘카복실레이트(에난티오머 2; OR(+); mp: 164℃); [α]20 D=+55.10°(c= CH3OH중의 1% w/v)(중간체 2))를 수득하였다.
실시예 A.2
2-프로판올(230 ml)중의 중간체(2)(0.042 몰, 16 g) 및 수산화 칼륨(23 g)의 혼합물을 6시간 동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 이어서 여과하여, 고체를 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜(진공), 분획 1(57%; mp: 188℃)을 수득하였다. 이 분획을 ACN으로부터 재결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 분획 2(5.3 g)를 수득하였다. 모든 결정화 여액을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 및 분획 2를 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 고체 잔류물을 건조시켜, 5.6 g의 (+)-시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드(즉 (+)-노르시사프라이드); [α]20 D= +5.60°(c = CH3OH중의 1 % w/v)(화합물 1)를 수득하였다.
실시예 A.3
2-프로판올(250 ml)중의 중간체 (1) (0.044 몰, 17 g) 및 수산화 칼륨(24 g)의 혼합물을 6시간 동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에서 교반시키고, 이어서 여과하고, 고체를 ACN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, DCM에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키며, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 7 g(54%)의 (-)-시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드(즉 (-)-노르시사프라이드); [α]20 D= -6.09°(c = CH3OH 5 ml중의 50.90 mg)를 수득하였다.
실시예 A.4
물과 메탄올의 혼합물중의 (+)-시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드(화합물 1)의 교반된 용액에 물과 메탄올의 혼합물중의 [R(R*, R*)]-2,3-디하이드록시부탄디오산(L-타르타르산)의 용액을 첨가하고, 생성물을 결정화시켰다. 이를 여과하고, 건조시켜, (+)-(3S,4R)-시스-4-아미노-5- 클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드[R(R*, R*)]-2,3-디하이드록시부탄디오에이트 일수화물을 수득하였다. X-선 회절 측정을 Simens P4 four-cirle 회절계상에서 수행하였다.
B. 약리학적 실시예
실시예 B.1. MgSO4유도된 장 세척
비글 개(웅성 또는 자성, 체중은 가변적, 16시간 동안 굶김)를 (+)-노르시사프라이드 또는 용매로 경구적으로 예비처리하고, 1시간후 황산 마그네슘(MgSO4.7H2O, 64 g/l, 0.26 M; 200 ml)를 경구투여하여 챌린징하였다 (challenged). MgSO4-유도된 장 세척의 개시를 챌린지후 4시간에 걸쳐 평가하였다. 액체 대변이 증류수로 처리된 대조군 동물에서는 4시간안에는 거의 일어나지 않아(2.5% 위 양성; n=200) MgSO4-유도된 장세척의 상당한 촉진을 반영하는 것으로 간주되었다. 활성 투여량 범위의 투여량이 각 5 마리의 동물에 주어졌고, 용매-처리된 대조군 동물을 포함하는 별개의 실험 세션(sessions)에서 시험되었다. 많은수의 용매-처리된 동물에서 얻어진 결과 분포에 기초하여, 실무율(all-or-none criteria)을 Finney의 반복 방법(Finney, 1962)에 따라 ED50-값(유효 투여량) 및 95% 신뢰 한계를 계산하기 위하여 사용하였다.
표 B.1에 예시된 바와 같이, 0.032 mg/kg으로부터 0.15 mg/kg으로의 투여량에서의 작은 증가가 황산 마그네슘으로 챌린지하고 1 시간후 설사를 일으키는데 충분하였다.
표 B.1: 경구 투여 1시간후 개에서의 황산 마그네슘-유도된 장 세척을 촉진하기위한 (+)-노르시사프라이드의 ED50값(95% 신뢰 한계, mg/kg, 경구). 황산 마그네슘으로의 챌린지후 1 내지 4시간안에 액체 배변을 얻기위한 ED50이 열거된다.
효과 ED50값(mg/kg, 경구적으로)
4시간후 설사 개시3시간후 설사 개시2시간후 설사 개시1시간후 설사 개시 0.0320.0490.0640.15
실시예 B.2: 래트에서의 "아포몰핀, 트립타민, 노르에피네프린(ATN) 시험
본 화합물의 중추 도파민 길항 활성 및 세로토닌 길항 활성의 부재가 래트에서의 조합된 아포몰핀(APO), 트립타민(TRY) 및 노르에피네프린(NOR) 시험에서 얻어진 실험 데이타에 의해 입증되었다. 상기 조합된 아포몰핀, 트립타민 및 노르에피네프린 시험은 문헌[Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253(1977)]에 기술되어 있고, 약제가 중추적으로(CNS) 또한 말초적으로 특정 신경 전달물질 계에 영향을 끼칠 수 있는 상대적 특이성의 실험적 평가를 제공한다. 이 시험에서, 래트를 말초 및 중추 활성을 나타내는 효과 또는 반응에 대해 관찰하였다. 상이한 투여량의 시험 화합물로 피하 예비처리된 래트를 도파민 작용제인 아포몰핀으로 챌린징하여 중추 도파민 길항작용을 평가하였다. 다음에 세로토닌 길항작용을 상이한 투여량의 시험 화합물로 피하 예비처리된 동일한 래트를 세로토닌 5HT2-수용체에 작용제인 트립타민으로 챌린징하여 평가하였다. 이 시험에서 중추 및 말초 세로토닌 길항 작용을 평가할 수 있었다. 중추적으로 작용하는 세로토닌 길항제는, 특히 시험의 첫 부분에서 도파민 길항 작용을 동시에 나타낼 때 잠재력 있는 항정신병성 약제이다. 마지막으로, 시험 화합물의 α-아드레날린성 길항 작용 활성을 상이한 투여량의 시험 화합물로 피하 예비처리된 동일한 래트를 α-아드레날린성 작용제인 노르에피네프린으로 챌린징하여 평가하였다.
실험 데이타가 표 B.2에 요약되어 있고, 시험 화합물의 각각이 상기-언급된 챌린징 물질에 의해 일어난 관련 반응으로부터 시험 동물의 50%를 보호하는 투여량으로 정의된, 체중 1 kg당 mg의 ED50으로 표현된다. 칼럼 APO는 아포몰핀 챌린지의 결과를 열거하고, 중추 도파민 길항 활성을 나타낸다. 칼럼 길항 TRY 경련 및 TRY 충혈은 트립타민 챌린지의 결과를 열거하고, 각각 중추 및 말초 세로토닌 길항 활성을 나타낸다. 칼럼 NOR는 노르에피네프린 챌린지의 결과를 나타내고, α-아드레날린성 작용제 활성을 나타낸다. (+)-노르시사프라이드의 유리한 약리학적 성질은 중추 도파민(칼럼 APO) 및 중추 세로토닌(칼럼 TRY 경련) 길항 활성의 부재에 있다.
표.B.2
화합물 래트에서 조합된 시험, ED50(mg/kg)
APO TRY 경련 TRY 충혈 NOR
(+)-노르시사프라이드 ＞40 ＞40 4.7 ＞40
실시예 B.3: 기니아-피그 회장에 대한 5-하이드록시키누라민 길항작용
5-HT3수용체는 구토에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 5-OH-K(5-하이드록시키누라민)은 5-HT3수용체에서 특이한 작용제이므로, 이 시험은 잠재성있는 5-HT3길항작용 효과를 평가한다.
두종류성의 체중±450 g의 기니아 피그를 목을 베어 죽였다. 말단이 아닌(말단 10 cm를 버림), 본래대로의 회장 단편, 스트립을 세정하고, 4.5cm 길이로 등장성 기록을 위한 100 ml 욕조에서 0.75 g의 예비부하로 수직으로 걸었다.; [(Displacement Transducer Control Unit; Janssen Scientific Instrument Division), HP7DGDT-1000(Hewlett-Packard CY)]. 기관 욕조(organ bath)를 티로드(Tyrode) 용액으로 채우고, 95% O2및 5% CO2의 혼합물로 가스처리했다(gassed). 20분의 안정화 기간후, 메타콜린(3.10-6M, 30초 접촉)을 잠재력있는 최대 수축을 평가하기 위하여 욕조 유체에 첨가하였다. 이후, 욕조 액체를 새로 갈았다. 이어서, 세로토닌 작용제 5-OH-K(30초 접촉시간)를 10분 간격으로 첨가하고(최종 농도 3.10-6), 욕조 유체를 각각 첨가하고 10초후 새롭게 갈았다. 재현될 수 있는 수축성 효과에 도달한후, 시험 화합물의 단일 투여량을 욕조유체에 첨가하고 5분후 5-OH-K를 첨가하였다. 시험 화합물의 로그 농도-반응 곡선을 설정한후, 5-OH-K 유도된 효과를 50% 감소시키는 IC50값을 선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
화합물 1, 즉 (+)-노르시사프라이드는 93 nM의 IC50을 갖고; 화합물 2, 즉 (-)-노르시사프라이드는 450 nM의 IC50을 갖는다.
실시예 B.4:"기니아-피그 회장 동축성 자극"
어느 한쪽 성(sex)의 던킨-하트리(Dunkin-Hartley) 기니아 피그(600-900g의 체중)를 목을 베어 죽였다. 회장을 제거하고, 가온되고 산소화된 Krebs-Henseleit 용액으로 세정했다. 회장(15 cm)의 부분들을 유리 피펫위에 떼어 놓았다. 근층간 신경총(myenteric plexus)을 갖는 종방향 근육 층을 크렙스(Krebs) 용액으로 적신 목화실로 제거하였다. 8 cm 길이의 스트립을 접고 이들 스트립(4 cm)을 두개의 백금 전극(8 cm 길이, 0.5 cm 떨어짐)사이에 탑재시켰다. 스트립을 100 ml Krebs-Henseleit 용액에서(37.5℃) 1.5 g의 예비부하로 걸고, 95% O2및 5% CO2의 혼합물로 가스처리했다. 준비물을 단일 직사각형의 자극[1 ms; 0.1 Hz; 최대이하의 반응(최대 반응의 80%에 이르는 전류), 프로그램이 가능한 자극기(Janssen Scientific Instruments Division)로부터]으로 자극시켰다. 수축을 같은 크기들로 측정하였다(Statham UC2, Janssen Scitific Instruments amplifier, Kipp BD-9 pen recorder). 30분간의 안정화 기간동안 1.5 g의 고정 상태 인장을 얻기위해서 스트립을 반복적으로 스트레칭하였다. 전기 자극을 시작하기전, 아세틸콜린의 누적 농도(3.10-9, 10-8, 3.10-8및 10-7M) 반응 곡선을 얻었다. 욕조 유체를 새로운 Krebs 용액으로 교체하고, 스트립을 다시 30분간 안정화시켰다. 이어서, 스트립을 1ms동안 0.1 Hz의 주파수로 전기적으로 자극했다(power stimulator). 최대 힘 발달이 관찰될 때 까지 전압을 2 V(최대 15 V)의 단계들로 증가시켰다. 트위치(twich) 반응을 최대 전압 에서 작동된 것의 약 80%까지 감소시켰다(전압 감소에 의해). 전압을 주의깊게 조정하여, 적어도 2 시간에 걸쳐 변하지 않는 최대 이하의 트위치 반응을 얻는 것이 가능하였다. 트위치 반응이 적어도 15분 동안 안정할때, 시험 화합물을 30분동안 욕조 유체에 첨가했다. 시험 화합물이 50% 미만의 억제를 일으키는 경우, 3.10-7M의 시사프라이드를 욕조 유체에 첨가하여 시험 화합물이 시사프라이드의 자극 효과에 길항 작용을 할 수 있는지를 확인하였다. 시험 화합물이 50% 이상의 억제를 일으키는 경우, 날록손 10-7M을 첨가하여 억제가 몰핀 수용체를 통해 매개되는지를 확인하였다. 시사프라이드 또는 날로손의 어느것을 첨가한후, 최대 이하의 자극을 다시 얻었다. 나중에 전기 자극을 끊고, 아세틸콜린에 의한 2차 누적 농도-반응 곡선을 얻었다. 아세틸콜린의 이들 두개의 누적 농도-반응 곡선을 감소된 아세틸콜린 방출을 통한 효과를 직접적인 항콜린작용성 효과와 구분하기 위해서, 또는 아세틸콜린의 증가된 방출을 통한 효과를 무스카린 수용체의 감작화로부터 구분하기 위하여 얻었다. 화합물의 EC50(즉, 전기 자극에 대한 반응의 50%를 자극하는 농도)를 시험 화합물이 자극을 일으킬 때 선형 회귀 분석을 사용하여 계산하였다.
화합물 1, 즉 (+)-노르시사프라이드가 0.6 μM의 EC50을 갖고; 화합물 2, 즉 (-)노르시사프라이드는 5 μM의 EC50을 가졌다.
실시예 B.5: "기니아-피그 결장 동축(coaxial) 자극
두개 성의 기니아-피그(체중±450g)를 목을 베어 죽였다. 결장 상행부(colon ascendens)를 제거하고 세정하여, 약 3 cm 길이의 단편들을 준비하였다. 기관 배쓰(100 ml)에서 이들 스트립을 2 g의 예비하중으로 걸고 등장성 변환기에 연결시켰다; [Displacement Transducer Control Unit(Janssen Scitific Instrument Division); HP 7 DGDT 1000(Hewlett Packard)]. 기관 욕조를 DeJalon 용액(37.5℃)으로 채우고, 95% O2및 5% CO2의 혼합물로 가스처리했다. 20분의 안정화 기간후, 메타콜린 3.10-6M을 스트립의 잠재적 최대 효과를 평가하기 위하여 욕조유체에 첨가하였다(접촉시간 30초); 그후, 욕조유체를 새로운 것으로 대체했다. 이를 재현될 수 있는 답이 메타콜린 첨가후 얻어질 때까지 10분의 간격으로 반복하였다. 그후, 시험 화합물을 10 분동안 첨가하였다. 그후, 욕조유체를 새로운 것으로 대체하지 않고, 시사프라이드 3.10-7M을 가능한 5HT4효과를 평가하기 위하여 첨가했다. 시사프라이드에 의해 야기된 수축이 안정한 최대 수준을 얻었을 때, 잠재적 항콜린작용성 효과를 평가하는 메타콜린 3.10-6M을 최대 수축이 얻어질 때까지 욕조 유체에 첨가하였다. 화합물의 EC50(즉, 최대 긴장 효과의 50%를 자극시키는 농도)를 선형 회귀 분석을 사용하여 계산하였다.
화합물 1, 즉 (+)-노르시사프라이드는 1.9 μM의 EC50을 갖고; 화합물 2, 즉 (-)-노르시사프라이드는 11 μM의 EC50을 가졌다.
C. 약리학적 조성물 실시예
C.1 막 코팅된 정제
활성 성분, 락토즈, 및 변형되지 않은 전분을 유동상(fluid-bed) 공정에서 혼합하고, 이렇게 수득된 분말에 물중의 HPMC 용액을 분무하였다. 이렇게 수득된 균질하게 습윤된 과립을 건조시키고, 미세결정성 셀루로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 콜로이드성 무수 실리카 및 Mg 스테아레이트와 함께 체를쳤다. 체를 친 분말을 혼합하고 정제로 압착했다. 물에 HPMC 및 프로필렌 글리콜을 먼저 용해시키고, 이용액을 물, 활석, 이산화 티타늄 및 염료의 균질화된 혼합물에 첨가하여 코팅 현탁액을 제조하였다. 코팅 현탁액을 증가된 온도의 코팅 장치에서 정제에 분무하였다.
정제의 정제 코아
성분 양 %(w/w)
(정제코어에 대한)
(+)-노르시사프라이드-(L)-
타르트레이트 13.23 mg 7.35 %(w/w)
락토즈 일수화물 200 메쉬(*1) 107.73 mg 59.85 %(w/w)
비변형된 옥수수 전분 36.00 mg 20.00 %(w/w)
HPMC 2910 15 mPa.s(*2) 3.60 mg 2.00 %(w/w)
미세결정성 셀루로즈 12.60 mg 7.00 %(w/w)
크로스카멜로즈 나트륨 5.40 mg 3.00 %(w/w)
콜로이드성 무수 실리카 0.54 mg 0.30 %(w/w)
마그네슘 스테아레이트 0.90 mg 0.50 %(w/w)
정제코어의 총중량 180.00 mg
정제의 막코팅:
성분 양 %(w/w)
(코팅에 대한)
HPMC 2910 15mPa.s 4.00 mg 55.95 %(w/w)
프로필렌 글리콜 1.00 mg 13.99 %(w/w)
이산화 티탄(E171) 1.20 mg 16.78 %(w/w)
활석 0.80 mg 11.19 %(w/w)
황색 산화제2철(E172/Cl77492) 0.15 mg 2.10 %(w/w)
코팅의 총중량 7.15 mg
(*1) 200 메쉬는 사용된 락토즈 일수화물의 유형을 나타낸다.
(*2) HPMC는 하이드록시프로필 메틸셀루로즈를 의미하고, 수자"2910"은 사용된 하이드록시프로필 메틸셀루로즈의 유형을 나타낸다. 첫번째 두자리 수자 "29"는 메톡시그룹의 대략적인 퍼센트를 나타내고, 세번째 및 네번째 수자,"10"은 하이드록시프로필그룹의 대략적인 퍼센트를 나타낸다.
또한, 20℃에서 측정된 2% 수용액의 점도(15 mPa.s)가 나타난다. 이는 사용된 HPMC의 분자량을 나타낸다.
C.2 비코팅된 정제
성분들을 차동 혼합기에서 혼합하여 타정 장치에서 압착했다.
성분 양 %(w/w)
정제 C.2.1
(+)-노르시사프라이드 10.387 mg 5.8
락토즈 일수화물 200 메쉬 110.393 mg 61.3
비변형된 옥수수 전분 36 mg 20.0
미세결정성 셀루로즈 18 mg 10.0
폴리비돈 K90 3.6 mg 2.0
마그네슘 스테아레이트 0.9 mg 0.5
콜로이드성 무수 실리카 0.54 mg 0.3
폴리소르베이트 20 0.18 mg 0.1
정제의 총중량: 180.00 mg
정제 C.2.2
(+)-노르시사프라이드-(L)
-타르트레이트 13.23 mg 7.35
MICROCELACR157.23 mg 87.35
크로스카멜로즈 나트륨 7.2 mg 4.00
콜로이드성 무수 실리카 0.54 mg 0.3
Mg 스테아레이트 1.8 mg 1.00

Claims (34)

  1. a) 시스-에틸 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-1-피페리딘 카복실레이트의 에난티오머를 키랄 정지상에서 액체 크로마토그래피에 의해 분리하고,
    b) 메탄올중에서 우선성 비선광도(specific rotation)[α]20 D를 갖는 분획을 분리하며,
    c) 상기 분획을 (+)-노르시사프라이드로 가용매분해시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식의 (+)-노르시사프라이드를 제조하는 방법:
  2. 제 1 항에 있어서, 키랄 정지상이 셀루로즈 또는 아밀로즈 폴리사카라이드인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 용리제가 헥산과 알콜의 혼합물인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 가용매분해가 염기성의 수성 매질에서 가수분해시키는 것을 포함하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 따른 방법에 의해서 수득될 수 있는 (+)-노르시사프라이드.
  6. 제 5 항에 있어서, 90 중량%이상의 (+)-입체 이성체 및 10중량%이하의 (-)-입체이성체를 함유하는 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, 99중량% 초과의 (+)-입체이성체를 함유하는 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서, 실질적으로 (-)-입체이성체가 없는 (+)-노르시사프라이드.
  9. 메탄올중에서 우선성의 비선광도[α]20 D를 갖는 (+)-노르시사프라이드.
  10. 약 5.60°(c = 메탄올중에서 1% w/v)의 비광학선광도[α]20 D를 갖는 (+)-노르시사프라이드.
  11. (3S,4R)의 절대 배위를 갖는 (+)-노르시사프라이드:
    (3S,4R)-시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드
  12. 제 5 항 내지 제 11 항중 어느 한항에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  13. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 활성 성분으로서 치료 유효량의 제 5 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  14. 치료 유효량의 제 5 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접히 혼합시킴을 특징으로 하는 제 13 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  15. 5-HT3-수용체 활성의 과자극과 관련된 위장 질환을 치료하기위한 약제의 제조를 위한 제 5 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 따른 화합물의 용도.
  16. 5-HT4-수용체 활성의 저자극과 관련된 위장 질환을 치료하기위한 약제의 제조를 위한 제 5 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 따른 화합물의 용도.
  17. 5-HT4-수용체 활성의 저자극 및 5-HT3-수용체 활성의 과자극과 동시에 관련된 위장 질환을 치료하기위한 약제의 제조를 위한 제 5 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제 15 항 내지 제 17 항중 어느 한항에 있어서, 중추 신경계 효과가 없는 용도.
  19. 제 15 항 내지 제 17 항중 어느 한항에 있어서, 심혈관 부작용의 위험을 감소시킨 용도.
  20. 제 15 항 내지 제 17 항의 어느 한항에 있어서, 심혈관의 약제 상호작용을 받기쉬운 환자에서의 용도.
  21. 중추 신경계 효과 없이 5-HT3-매개된 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 제 5 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 따른 화합물의 용도.
  22. 제 21 항에 있어서, 질환이 과민성 장 증후군 또는 설사성의 과민성 장 증후군인 용도.
  23. 제 21 항에 있어서, 질환이 세포 독성 약제 구토 또는 방사선 유도된 구토인 용도.
  24. 식사 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제 5 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서, 식사 질환이 식욕부진인 용도.
  26. 하제(laxative)로 장 청소(intestinal cleansing)를 촉진하기에 적절한 약제의 제조를 위한 제 5 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제 26 항에 있어서, 하제가 삼투제인 용도.
  28. 제 26 항에 있어서, 하제가 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-전해질 용액인 방법.
  29. 중추 신경계 효과없이 5-HT4-매개된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제 5 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 제 29 항에 있어서, 질환이 방해되거나 손상된 위장 통과인 용도.
  31. 제 29 항에 있어서, 질환이 방해되거나 손상된 위 공복인 용도.
  32. 제 29 항에 있어서, 질환이 위식도 역류인 용도.
  33. 제 29 항에 있어서, 질환이 소화불량 또는 위마비인 용도.
  34. 피페리딘 환이 절대 배위 (3S,4R)을 갖고, PG가 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 페닐메틸인 화학식(V)의 화합물:
KR1019997012056A 1997-07-11 1998-07-07 5-ｈｔ3 및 5-ｈｔ4 매개된 질환에 유용한(+)-노르시사프라이드 KR100358374B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202161.2 1997-07-11
EP97202161 1997-07-11
EP98200661.1 1998-03-04
EP98200661 1998-03-04
PCT/EP1998/004193 WO1999002496A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010014027A true KR20010014027A (ko) 2001-02-26
KR100358374B1 KR100358374B1 (ko) 2002-10-25

Family

ID=26146686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997012056A KR100358374B1 (ko) 1997-07-11 1998-07-07 5-ｈｔ3 및 5-ｈｔ4 매개된 질환에 유용한(+)-노르시사프라이드

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20030060485A1 (ko)
EP (1) EP1000029B1 (ko)
JP (1) JP3529102B2 (ko)
KR (1) KR100358374B1 (ko)
CN (1) CN1196681C (ko)
AT (1) ATE251139T1 (ko)
AU (1) AU757077B2 (ko)
BG (1) BG64824B1 (ko)
BR (1) BR9811676A (ko)
CA (1) CA2292480A1 (ko)
CO (1) CO4940432A1 (ko)
CZ (1) CZ296212B6 (ko)
DE (1) DE69818678T2 (ko)
DK (1) DK1000029T3 (ko)
EA (1) EA002362B1 (ko)
EE (1) EE04491B1 (ko)
ES (1) ES2209190T3 (ko)
HK (1) HK1025092A1 (ko)
HR (1) HRP20000004A2 (ko)
HU (1) HUP0003078A3 (ko)
ID (1) ID24228A (ko)
IL (1) IL133225A (ko)
MY (1) MY129130A (ko)
NO (1) NO315183B1 (ko)
NZ (1) NZ502207A (ko)
PL (1) PL190296B1 (ko)
PT (1) PT1000029E (ko)
SK (1) SK284941B6 (ko)
TR (1) TR200000020T2 (ko)
TW (1) TW553934B (ko)
WO (1) WO1999002496A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6147093A (en) 1996-07-19 2000-11-14 Sepracor Inc. Methods for treating gastroesophageal reflux disease
EP1464333A3 (en) * 1998-06-15 2004-12-15 Sepracor Inc. Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders
EP1468685A3 (en) * 1998-06-15 2004-12-15 Sepracor Inc. Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders
TR200003708T2 (tr) * 1998-06-15 2001-06-21 Sepracor Inc. Apne, bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (+)-norsisapridin kullanımı.
JP2003522103A (ja) * 1998-06-15 2003-07-22 セプラコア インコーポレーテッド 無呼吸、過食症およびその他の障害を治療するための光学的に純粋な（−）−ノルシスアプリドの使用
US6353005B1 (en) * 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6362202B1 (en) * 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
KR20060093355A (ko) * 1999-08-03 2006-08-24 릴리 아이코스 엘엘씨 베타-카르볼린 약학 조성물
US6552046B2 (en) * 2000-06-07 2003-04-22 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
US20040096423A1 (en) * 2000-11-24 2004-05-20 Megens Antonius Adrianus Hendrikus Petrus Use of a triple combination comprising a 5ht3 antagonist, a 5ht4agonist and a laxative for promoting intestinal lavage
US20040265381A1 (en) * 2001-10-08 2004-12-30 Shanghvi Dilip S. Anti-asthmatic drug (asmakure) from indigenous herbs to cure the disease asthma
JP2003342186A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Taisho Pharmaceut Co Ltd 鼻炎用内服液剤組成物
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
MXPA06007853A (es) 2004-01-07 2007-01-26 Aryx Therapeutics Compuestos estereoisomericos y metodos para el tratamiento de desordenes gastrointestinales y del sistema nervioso central.
US20060247180A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bergey James L Purgative composition and uses thereof
US7326787B2 (en) 2005-08-31 2008-02-05 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
KR20100026641A (ko) * 2008-09-01 2010-03-10 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
IL271759B2 (en) * 2017-07-19 2024-01-01 Ignyta Inc Pharmaceutical preparations that include anthraxtinib
EP3820468A4 (en) * 2018-07-11 2022-03-23 Duke University USE OF 5-HYDROXYTRYPTOPHANE EXTENDED RELEASE IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DISORDERS

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
IL89848A (en) * 1988-04-07 1997-08-14 Sepracor Chiral ester derivatives
TW213460B (ko) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical
TW294595B (ko) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
FR2717174B1 (fr) * 1994-03-14 1996-05-31 Sanofi Sa Utilisation de pipéridinoéthyl esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque comme 5-HT4 agonistes.
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
US6147093A (en) * 1996-07-19 2000-11-14 Sepracor Inc. Methods for treating gastroesophageal reflux disease
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride

Also Published As

Publication number Publication date
NO315183B1 (no) 2003-07-28
US20040176414A1 (en) 2004-09-09
KR100358374B1 (ko) 2002-10-25
IL133225A0 (en) 2001-03-19
US20030060485A1 (en) 2003-03-27
ES2209190T3 (es) 2004-06-16
SK182999A3 (en) 2000-08-14
TW553934B (en) 2003-09-21
CO4940432A1 (es) 2000-07-24
IL133225A (en) 2005-12-18
HUP0003078A2 (hu) 2001-01-29
JP2000515560A (ja) 2000-11-21
DE69818678D1 (de) 2003-11-06
EA002362B1 (ru) 2002-04-25
CZ461799A3 (cs) 2000-05-17
PT1000029E (pt) 2004-02-27
HRP20000004A2 (en) 2000-12-31
NO20000093D0 (no) 2000-01-07
NO20000093L (no) 2000-03-10
HUP0003078A3 (en) 2002-02-28
PL190296B1 (pl) 2005-11-30
EP1000029A1 (en) 2000-05-17
CN1196681C (zh) 2005-04-13
CZ296212B6 (cs) 2006-02-15
EE200000014A (et) 2000-10-16
EE04491B1 (et) 2005-06-15
BG103934A (en) 2000-11-30
TR200000020T2 (tr) 2000-09-21
MY129130A (en) 2007-03-30
ID24228A (id) 2000-07-13
SK284941B6 (sk) 2006-02-02
AU757077B2 (en) 2003-01-30
HK1025092A1 (en) 2000-11-03
EA200000057A1 (ru) 2000-08-28
PL337648A1 (en) 2000-08-28
BG64824B1 (bg) 2006-05-31
DE69818678T2 (de) 2004-07-15
CN1262675A (zh) 2000-08-09
AU8857598A (en) 1999-02-08
BR9811676A (pt) 2000-09-19
CA2292480A1 (en) 1999-01-21
ATE251139T1 (de) 2003-10-15
WO1999002496A1 (en) 1999-01-21
NZ502207A (en) 2001-08-31
JP3529102B2 (ja) 2004-05-24
EP1000029B1 (en) 2003-10-01
DK1000029T3 (da) 2004-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100358374B1 (ko) 5-ｈｔ3 및 5-ｈｔ4 매개된 질환에 유용한(+)-노르시사프라이드
KR100967070B1 (ko) 아세트산 아닐리드 유도체를 유효성분으로 하는 과활동방광 치료제
JP2965704B2 (ja) オンダンセトロンを含有する経口組成物
ES2227500T3 (es) (s)-4-amino.5-cloro-2-metoxi-n-(1-(1-(2-tetrahidrofuril-carbonil)-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil) benzamina para el tratamaiento de desordenes de la motilidad gastrointestinal.
TWI423967B (zh) 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物
JP4852210B2 (ja) 底部弛緩剤としての置換ホモピペリジニルベンズイミダゾール類似体
EP2128137A1 (en) Selective m4 receptor antagonist and its medical use
JP2005514458A (ja) プルカロプライド−ｎ−オキシド
Heykants et al. Norcisapride
TW200800198A (en) Pharmaceutical dosage forms and compositions
MXPA00000451A (en) (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders
US7994173B2 (en) 2-piperazin-1-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives
UA63954C2 (en) (+/-) norcisapride, a process for the preparation thereof, intermediate compounds, composition based thereon for use in the manufacture of medicaments for treating gastro-intestinal disorders
WO1997022342A1 (en) Novel method

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060925

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee