PL190296B1 - Zastosowanie (+)-norcyzaprydu - Google Patents

Zastosowanie (+)-norcyzaprydu

Info

Publication number
PL190296B1
PL190296B1 PL98337648A PL33764898A PL190296B1 PL 190296 B1 PL190296 B1 PL 190296B1 PL 98337648 A PL98337648 A PL 98337648A PL 33764898 A PL33764898 A PL 33764898A PL 190296 B1 PL190296 B1 PL 190296B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
norcisapride
treatment
medicament
manufacture
weight
Prior art date
Application number
PL98337648A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337648A1 (en
Inventor
Jozef Jan Pieter Heykants
Antonius Adrianus Hendrikus Petrus Megens
Willem Emiel Gustaaf Meuldermans
Joannes Adrianus Jacobus Schuurkes
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL337648A1 publication Critical patent/PL337648A1/xx
Publication of PL190296B1 publication Critical patent/PL190296B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Preparing Plates And Mask In Photomechanical Process (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leku do leczenia wstecznego zarzu- cania zoladkowo-jelitowego. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych bez wpływu na ośrodkowy układ nerwowy.
Cyzapryd jest szeroko stosowanym środkiem gastrokinetycznym, znanym jako „Prepulsid™” Obecnie jest on stosowany przede wszystkim w leczeniu choroby zarzucania treści żołądkowo-przełykowej. Chorobę tę określa się jako wsteczny przepływ zawartości żołądka do przełyku Innymi czynnikami w patogenezie choroby jest opóźnione opróżnianie żołądka, niedostateczne oczyszczanie przełyku z powodu pogorszonej perystaltyki i żrący charakter zawracanego materiału, który może uszkodzić błonę śluzową przełyku
Z powodu swej aktywności jako środka prokinetycznego cyzapryd może być także użyteczny w leczeniu niestrawności, porażenia żołądka, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelita i rzekomego zaparcia jelita.
Cyzapryd ulega metabolizmowi głównie pod działaniem cytochromowego enzymu P 450 3A4 W wyniku znacznego metabolizmu niezmieniony cyzapryd stanowi poniżej 10% odzysku w moczu i w kale po podawaniu doustnym. Główny metabolit znaleziony w plazmie, kale i moczu, opisany przez Meuldermans W i innych w Drug Metab Dispos 16 (3) 410-419, 1988, jest zwany „norcyzaprydem” i jest on racemiczną mieszaniną dwóch enancjomerów.
Racemiczny norcyzapryd ujawniono także w opisie patentowym EP-A-0,076,530 opublikowanym w dniu 13 kwietnia 1983, jako związek 211 o pobudzających właściwościach żołądkowo-jelitowych (+)-Norcyzapryd jest jednym z optycznych stereoizomerów. Pełną jego nazwą chemiczną jest (+)-4-amino-5-chloro-N-(3-metoksy-4-piperydynylo)-2-metoksybenzamid, nazywany w mniejszym opisie ,,(+)-norcyzaprydem” Określenie ,,(+)-norcyzapryd”, zwłaszcza określenie „optycznie czysty (+)-norcyzaplyd”, dotyczy takiego (+)-stereoizomeru, który zasadniczo nie zawiera (-)-stereoizomeru
Publikacja WO 96/40133 podaje zastosowanie (-)-norcyzaprydu w leczeniu zaburzeń przewodu pokarmowego, zwłaszcza w leczeniu choroby zarzucania żołądkowo-przełykowego, z jednoczesnym zmniejszeniem szkodliwego działania ubocznego związanego z podawaniem racemicznego cyzaprydu Wymieniona publikacja wspomina dalej, ze optycznie czynny (-)-norcyzapryd jest skutecznym środkiem plzeciwwymiotnym użytecznym we wspomagają190 296 cym leczeniu podczas leczenia raka w celu zmniejszenia nudności i wymiotów spowodowanych pizez chemio- lub radioterapię
Obecnie stwierdzono, ze (+)-norcyzapiyd, zwłaszcza „optycznie czysty' (':j-io)icyz,apir\dl_ zwany takze „(+)-norcyzaprydem zasadniczo wolnym od (-)-stereoizomeru”, ma zarówno właściwości antagonistyczne wobec 5-HTa, jak i właściwości agonistyczne wobec 5-HT4 i ponadto nie ma on zasadniczo wpływu na ośrodkowy układ nerwowy
Wynalazek dotyczy zastosowania (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leku do leczenia wstecznego zarzucania zołądkowo-jelitowego
W innym aspekcie wynalazek dotyczy zastosowania (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leku do leczenia zespołu nadwrażliwości jelita grubego lub zespołu nadwrażliwości jelita grubego z przewaga biegunki
W dalszym aspekcie wynalazek dotyczy zastosowania (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń w jedzeniu
Szczególnie korzystnie, zastosowanie dotyczy wytwarzania leku do leczenia zaburzenia w jedzeniu, którym jest jadlowstręt.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leku odpowiedniego do przyspieszenia płukania jelitowego za pomocą środka przeczyszczającego, przy czym środkiem przeczyszczającym jest środek osmotyczny.
Szczególnie korzystnie, zastosowanie dotyczy wytwarzania wyżej określonego leku, w którym środkiem przeczyszczającym jest roztwór zawierający poli(glikol etylenowy) (PEG) i elektrolit
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leku do leczenia stłumionego lub pogorszonego przebiegu zołądkowo-jelitowego
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leku do leczenia stłumionego lub pogorszonego lub opróżniania żołądka.
(+)-Norcyzapryd, zwłaszcza (+)-norcyzapryd zasadniczo wolny od (-)-stereoizomeru, jego dopuszczalne farmaceutycznie sole z przyłączenia kwasu i znajduje zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń zależnych od 5-HT3 i/lub 5-HT4, bez wpływu na ośrodkowy układ nerwowy (+)-Norcyzapryd można przedstawić za pomocą następującego wzoru chemicznego
W powyższym wzorze przedstawiającym (+)-norcyzapryd wytłuszczono wiązania łączące grupy NH-CO i OCH z pierścieniem piperydynowym, aby wskazać, ze te dwie grupy mają konfigurację cis
Określenie ,,(+)-norcyzapryd”, zwłaszcza określenie „optycznie czysty (+)-norcyzapryd”, obejmuje (+)-stereoizomer, który zasadniczo nie zawiera (-)-stereoizomeru Określenie „zasadniczo wolny od (-)-stereoizomeru” dotyczy stereochemicznej mieszaniny norcyzaprydu zawierającej co najmniej 90% wagowych (+)-norcyzaprydu i 10% wagowych lub poniżej (-)-noicyzaprydu. W korzystniejszej odmianie mniejszego wynalazku określenie „zasadniczo wolny od (-)-stereoizomeru” oznacza, ze mieszanina stereochemiczna zawiera co najmniej 98% wagowych (+)-norcyzaprydu i 2% wagowych lub poniżej (-)-norcyzaprydu. W najkorzystniejszej odmianie mniejszego wynalazku określenie „zasadniczo wolny od (-)-stereoizomeru” oznacza, ze mieszanina stereochemiczna zawiera powyżej 99% wagowych (+)-norcyzaprydu Te procentowe zawartości podawane są w przeliczeniu na całkowitą ilość norcyzapiydu w mieszaninie stereochemicznej
190 296
Związki, które są zdolne do obracania płaszczyzny światła spolaryzowanego, nazywane są związkami optycznie czynnymi W opisie związku optycznie czynnego stosuje się prefiksy D i L lub R i S w celu oznaczenia bezwzględnej konfiguracji cząsteczki dookoła jej centra chiralnego lub centrów chiralnych. Prefiksy d i l lub (+) i (-) stosuje się w celu oznaczenia znaku skięcalności światła spolaryzowanego w płaszczyźnie przez związek, przy czym (-) i l oznacza, ze związki są lewoskrętne. Związek z prefiksem (+) lub djest prawoskrętny Dla danej struktury chemicznej związki te, nazywane strereoizomerami, są identyczne, z tąjedynie różnicą, ze są one wzajemnymi odbiciami lustrzanymi. Specyficzny stereoizomer może być również nazwany enancjomerem i mieszanina takich stereoizomerów jest nazywana często mieszaniną racemiczną.
Wielkość skręcalności α nie jest stała dla danego enancjomeru - zalezy ona od długości naczynia z próbką, temperatury, rozpuszczalnika, stężenia (w przypadku roztworów) i długości fali światła. Z tego powodu określono skręcalność właściwą [α], aby mieć parametr niezależny od długości naczynia i stężenia roztworu Skręcalność właściwa [α] jest równa [α] = a/lc, przy czym a oznacza obserwowaną skręcalność, 1 oznacza długość naczynia w decymetrach, a c oznacza stężenie w g/ml.
Skręcalność właściwą podaje się zwykle razem z temperaturą i długością fali jako [α]β2θ, przy czym 20 oznacza temperaturę, w stopniach Celsjusza i D oznacza, ze skręcalność zmierzono w świetle sodowym D, to jest w świetle o długości fali 587 nm
Analiza rentgenowska soli kwasu L-winowego (+)-norcyzaplydu, to jest monohydratu [R-(R* ,R*)]-2,3-dihydroksybutanodiolanu (+)-(3S,4R)-cis,-4-amino-5-chloro-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperydynylo)benzamidu, wykazała, że bezwzględną konfiguracją (+)-norcyzaprydu jest konfiguracja (3s,4R). Dlatego (+)-norcyzaplyd ma następującą bezwzględną strukturę stereochemiczną:
NH2 (v) (3S,4R)-cis-4-amino-5-chlolΌ-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-pipelydynylo)benzamid.
Wspomniane powyżej dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami obejmują terapeutycznie aktywne, nietoksyczne postacie soli addycyjnych z kwasami, które może tworzyć zasada (+)-nolcyzaplydu. Zasadę (+)-norcyzaprydu można przeprowadzać w jej dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami przez działanie odpowiednim kwasem na zasadę (+)-norcyzaprydu Odpowiednimi kwasami są na przykład kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, na przykład kwas solny lub kwas bromowodorowy; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak na przykład kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (to jest kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksylosulfamowy, salicylowy, aminosalicylowy, embonowy i tym podobne kwasy
Odwrotnie, wymienione postacie soli addycyjnych z kwasami można przeprowadzać w postać wolnej zasady (+)-norcyzaprydu przez działanie odpowiednią zasadą
Stosowane w niniejszym opisie określenie soli addycyjnych z kwasami obejmuje także solwaty, jakie może tworzyć zarówno (+)-norcyzapryd, jak również jego sole Takimi solwatami są na przykład hydraty, solwaty z alkoholami i tym podobne
Stosowane w niniejszym opisie określenie (+)-norcyzapryd obejmuje także jego dopuszczalne farmaceutycznie sole z przyłączenia kwasu i postacie jego solwatów (+)-Norcyzapryd można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 1.
190 296
Schemat 1
cis-(IV) (+)-norcyzapryd (I)
Podstawniki aminowe i metoksylowe w pierścieniu piperydynowym w związkach pośrednich o wzorze cis-(II) i w produkcie reakcji cis-(IV) mają konfigurację cis, to znaczy, ze grupa metoksylową i grupa aminowa znajdują się po tej samej stronic średniej płaszczyzny określonej przez pierścień piperydynowy, związki te są racemiczną mieszaniną dwóch izomerów Aby wskazać konfigurację, wytłuszczono wiązania łączące te grupy funkcyjne, jak we wzorze I Według reakcji zgodnie ze schematem 1, związek pośredni o wzorze cis-(II), w którym PG oznacza odpowiednią grupę ochronną, taką jak na przykład grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, tert-butoksykarbonylowa, fenylometylowa i tym podobne, poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze (III) lub z jego pochodną z reaktywnymi grupami funkcyjnymi, w reakcji z wytworzeniem amidu, otrzymując w ten sposób związki pośrednie o wzorze cis-(IV) Związki pośrednie cis'-(II) i (III) poddaje się reakcji w obecności środka odwadniającego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid lub związek cis-(II) poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu karboksylowego (III), naprzykład z chlorkiem kwasowym lub mieszanym bezwodnikiem. Reakcję można wykonać w rozpuszczalniku obojętnym względem reakcji, takim jak na przykład dichlorometan lub chloroform, i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan sodu, węglan potasu lub trietyloamina Mieszanie może przyśpieszyć tę reakcję Reakcję można korzystnie wykonać w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin. Następnie rozdziela się związki pośrednie o wzorze cis-(IV) na ich enancjomery i każdy wydzielony enancjomer związku pośredniego cis,-(IV) zamienia się w odpowiedni enancjomer norcyzaprydu przez usunięcie grupy ochronnej PG, przez kwasową lub zasadową solwolizę lub przez katalityczne uwodornienie, w zależności od charakteru grupy PG, na przykład przez działanie w środowisku wodnym nieorganiczną zasadą, taką jak wodorotlenek potasu. Alternatywnie, można usunąć grupę ochronną PG związku pośredniego ci.s--(IV), otrzymując przy tym racemiczną mieszaninę norcyzaprydu, którą następnie rozdziela się na enacjomery
Związki pośrednie o wzorze cis-(IV) wytwarzane według schematu 1 są mieszaniną enancjomerów, które można rozdzielić sposobami rozdzielania znanymi według stanu techniki Mieszaninę enancjomerycznych postaci związków pośrednich o wzorze cis-(IV) można rozdzielić przez zamianę w odpowiednie diastereoizomeryczne postacie soli przez reakcję
190 296 z odpowiednim chiralnym kwasem. Wymienione diastereoizomeryczne postacie soli rozdziela się następnie, na przykład przez selektywną lub frakcjonowaną krystalizację i uwalnia z nich enancjomery przez działanie alkaliami Alternatywny sposób rozdzielania enancjomerycznych postaci związków poślednich o wzorze cis-(IV) obejmuje chromatografię cieczową przy użyciu odpowiedniej chiralnej nieruchomej fazy Odpowiednimi chiralnymi nieruchomymi fazami są na pizykład polisacharydy, zwłaszcza pochodne celulozy lub amylozy Handlowymi polisacharydowymi chiralnymi nieruchomymi fazami są ChiralCel™ CA, OA, OB, OF, OD, OF, OG, Oj i OK, oraz Chiralpak™ AD, AS, OP(+) i OT(+) Odpowiednimi eluentami lub fazami ruchomymi do stosowania razem z wymienionymi chiralnymi nieruchomymi fazami są heksan i tym podobne, modyfikowane alkoholem, takim jak etanol, izopropanol i tym podobne.
Enancjomerycznie czyste postacie związków pośrednich o wzorze cis-(IV) można także otrzymać z odpowiednich enancjomerycznie czystych postaci właściwych materiałów wyjściowych. o ile reakcja przebiega stereospecyficzme. Jeśli potrzebny jest określony stereoizomer, to korzystnie można wytwarzać wymieniony związek stereospecyficznymi sposobami. W sposobach tych korzystnie stosuje się enancjomerycznie czyste materiały wyjściowe.
Związki pośrednie o wzorze (V) są takimi związkami pośrednimi o wzorze cis-(IV), w których pierścień piperydynowy ma bezwzględną konfigurację (3S,4R), a PG oznacza odpowiednią grupę ochronną, taką jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, tert-butoksykarbonylowa, fenylometylowa i tym podobne.
Materiały wyjściowe i niektóre związki pośrednie są związkami znanymi i są dostępne w handlu lub można je otrzymywać sposobami reakcji znanymi według stanu techniki. Na przykład związek pośredni o wzorze cis-(II), to jest cis-4-ammo-3-metoksy-1-piperydynokarboksylan etylu, podano w opisie patentowym EP-0,076,530 jako związek pośredni 54 i związek pośredni o wzorze cis-(IV), to jest cis-4-(4-ammo-5-chioro-2-metoksybenzoiloammo)-3-metoksy-1-piperydynokarboksylan etylu, podano w opisie patentowym EP-0,076,530 jako związek 168. Ponadto, związek pośredni (III), to jest kwas 4-ammo-5-chloro-2-metoksybenzoesowy, jest dostępny w handlu.
Ze względu na swą aktywność antagonizującą 5-HT3, (+)-norcyzaplyd jest użyteczny w leczeniu zaburzeń związanych z nadpobudzeniem aktywności receptora 5-HT3. Zaburzeniami spowodowanymi za pośrednictwem 5-HT3 są na przykład: wymioty, to jest wymioty wywołane przez lek cytotoksyczny 1 promieniowanie [Drugs 42 (4), 551-568 (1991)], zespół nadwrażliwości jelita grubego, zwłaszcza zespół nadwrażliwości jelita grubego z przewagą biegunki i podobne zaburzenia (+)-Norcyzapryd i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole z przyłączenia kwasu są użyteczne do wytwarzania lekarstwa do leczenia zaburzeń lub stanów związanych z nadwrażliwością aktywności receptora 5-FIT3 lub ogólnie chorób spowodowanych za pośrednictwem
5-HT3, takich jak wymioty, to jest wymioty wywołane przez lek cytotoksyczny i promieniowanie, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zwłaszcza zespołu nadwrażliwości jelita grubego z przewagą biegunki i podobnych zaburzeń
W szczególności, (+)-norcyzapryd jest skutecznym środkiem przeciwwymiotnym użytecznym we wspomagającym leczeniu podczas leczenia raka w celu zmniejszenia nudności i wymiotów spowodowanych przez chemio- lub radioterapię
190 296 (+)-Norcyzapryd ma także właściwości agonityczne wobec 5-HT4 i dlatego znajdują zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zwierząt ciepłokrwistych, włącznie z ludźmi, cierpiących z powodu stanów związanych z niedostatecznym pobudzeniem aktywności receptora 5-HT4 Takimi stanami są na przykład stłumione lub pogorszone opróżnianie żołądka lub bardziej ogólnie stany związane ze stłumionym lub pogorszonym przebiegiem żołądkowo-jelitowym Tak więc, przedmiotem wynalazku jest jego zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zwieiząt ciepłokrwistych w celu złagodzenia stanów takich, jak na przykład wsteczne zarzucanie treści żołądkowo-przełykowej (włącznie z leczeniem zapalenia przełyku prowadzącym do wyleczenia i z leczeniem podtrzymującym), niestrawność i porażenie żołądka. Taki sposób polega na podawaniu zwierzętom ciepłokrwistym terapeutycznie skutecznej ilości (+)-norcyzaprydu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli z przyłączenia kwasu
Porażenie żołądka może być spowodowane przez nieprawidłowość w żołądku lub jako powikłanie w takich chorobach, jak cukrzyca, uogólniona twardzina, psychiczny jadłowstręt, po przecięciu nerwu błędnego lub po resekcji żołądka, i miotoniczna dystrofia. Niestrawnością nazywa się pogorszenie funkcji trawienia, która może być objawem pierwotnego zaburzenia czynności żołądkowo-jelitowych, zwłaszcza zaburzenia czynności żołądkowojehtowych związanych ze zwiększonym napięciem mięśniowym lub jako powikłanie wywołane innymi zaburzeniami, takimi jak zapalenie wyrostka robaczkowego, zakłócenia pęcherzyka żółciowego lub niedożywienie. Tak więc, (+)-norcyzapryd można stosować w celu usunięcia rzeczywistej przyczyny stanu lub dla złagodzenia objawów stanów u chorych. Objawy niestrawności mogą być spowodowane także przez pobieranie substancji chemicznych, na przykład selektywnych inhibitorów ponownego wychwytu seretoniny (SSRI) (od Selective Serctomne Re-uptake Inbibitors), takich jak fluoksetyna, fluwoksamina paroksetyne, sertralina i tym podobne Innymi objawami, które mogą być leczone, są objawy takie, jak pooperacyjna niedrożność jelita, która jest zaparciem lub kinetycznym pogorszeniem w jelicie spowodowanym przez przerwanie napięcia mięśniowego po zabiegu chirurgicznym, u dzieci - przewlekłe i nadmierne zawracanie pokarmu lub wymioty, rzekome zaparcie jelitowe związane z zaburzeniami ruchliwości powodującymi niedostateczną propulsywną perystaltykę, zaparcie, które może wynikać z takich stanów, jak brak jelitowego napięcia mięśniowego lub spastyczność jelitowa, zwłaszcza wzmocnienie propulsyjnej ruchliwości okrężniczej jako długotrwałego leczenia przewlekłego zaparcia.
Tak więc, przedmiotem mniejszego wynalazku jest zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania lekarstwa do leczenia zaburzeń lub stanów związanych z niedostatecznym pobudzeniem aktywności receptora 5-HT4. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania lekarstwa do leczenia zaburzeń spowodowanych za pośrednictwem 5-HT4, takich jak na przykład wsteczne zarzucanie treści żołądkowo-przełykowej, niestrawność lub porażenie żołądka Objęte jest zarówno leczenie zapobiegawcze, jak również leczenie terapeutyczne
W jednej odmianie niniejszego wynalazku dotyczy on także zastosowania (+)-norcyzaprydu do wytwarzania lekarstwa do leczenia zaburzeń w jedzeniu, takich jak na przykład jadłowstrętu Lek ten znajdzie zastosowanie do leczenia zaburzeń w jedzeniu, takich jak na przykład jadłowstręt, u zwierząt ciepłokrwistych, który polega na podawaniu wymienionemu zwierzęciu ciepłokrwistemu terapeutycznie skutecznej ilości (+)-norcyzaprydu
Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest także zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych u zwierząt ciepłokrwistych, które jednocześnie wynikają z niedostatecznego pobudzenia aktywności receptora
5-HT41 z nadpobudzenia aktywności receptora 5-HT3.
Ponadto, (+)-norcyzapryd wywiera synergiczny efekt ze środkami osmotycznymi w celu uzyskania płukania jelitowego, to jest wywołania postaci biegunki. Tak więc, przedmiotem mniejszego wynalazku jest także zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania lekarstwa, które poprawia płukanie jelitowe za pomocą środka przeczyszczającego, zwłaszcza środka osmotycznego Zastrzega się zatem sposób leczenia, w którym podaje się skuteczną ilość (+)-norcyzaprydu razem ze środkiem przeczyszczającym.
Chorymi objętymi takim leczeniem są osoby, których jelita wymagają oczyszczenia przed zabiegami diagnostycznymi lub chiruigicznymi Inną grupą chorych są chorzy, u któ8
190 296 rych należy zapobiegać wałkowi przy oddawaniu stolca, takimi chorymi są osoby cierpiące na przepuklinę lub chorobę sercowo-naczyniową. Ponadto może być wskazane stosowanie mniejszego wynalazku, zarówno przed zabiegiem chirurgicznym jak i po nim, w celu utrzymywania miękkiego stolca u chorych z hemoroidami i innymi zaburzeniami odbytniczo-odbytowymi
Często stosuje się środki osmotyczne przed badaniem radiologicznym przewodu żołądkowo-jelitowego, nerek lub innych tkanek brzusznych lub pozaotrzewnowych i przed wybiórczym zabiegiem chirurgicznym na jelitach. Także w tych zastosowaniach może być użyteczne połączenie (+)-norcyzaprydu ze środkiem przeczyszczającym
Ponadto, połączenie (+)-norcyzaprydu ze środkiem przeczyszczającym może być użyteczne w leczeniu przedawkowania leku i zatrucia przez usunięcie tych leków z jelita. Wymienione połączenie można także stosować w połączeniu z pewnymi lekami przeciw robakom.
Środkami przeczyszczającymi są leki powodujące oddawanie kału. Dokładne mechanizmy działania wielu środków przeczyszczających są niepewne z powodu złożoności czynników wpływających na działanie okrężnicze, wyraźnych zmian w przenoszeniu wody i elektrolitów między doświadczalnymi substancjami i preparatami oraz powolności badań w tym zakresie Można opisać 3 ogólne mechanizmy działania środka przeczyszczającego' (1). Dzięki swym właściwościom hydrofilowym lub osmotycznym środki przeczyszczające mogą powodować zatrzymywanie płynu w zawartości jelita i przez to zwiększać jej objętość i miękkość oraz ułatwiać przechodzenie. (2). Środki przeczyszczające mogą działać zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio, na błonę śluzową okrężnicy, zmniejszając wynikową absorpcję wody i NaCl. (3) Środki przeczyszczające mogą zwiększać ruchliwość jelitową i powodować zmniejszenie absorpcji soli i wody, wtórnie obok skrócenia czasu przechodzenia. Zwykle odróżnia się 3 główne klasy środków przeczyszczających, to jest : 1) dietetyczne środki przeczyszczające tworzące włókno i powodujące zwiększenie objętości, 2) solne i osmotyczne środki przeczyszczające i 3) pobudzające środki przeczyszczające (patrz Goodman and Gilman, 7. wydanie, strony 994-1003).
Solne i osmotyczne środki przeczyszczające stanowią pierwszą klasę środków przeczyszczających rozpatrywaną w niniejszym wynalazku. Solne i osmotyczne środki przeczyszczające zawierają różne sole magnezu, sole siarczanowe, fosforanowe i winianowe sodu i potasu; laktulozę disacharydu; glicerynę i sorbitol. Są one słabo i powoli absorbowane i działają dzięki właściwościom osmotycznym w płynnym luminalu. Dwoma przykładami tych dostępnych w handlu środków osmotycznych do oczyszczania jelitowego są KleanPrep® i GoLytely®. Roztwór KleanPrep® zawiera 59 g/l poli(glikolu etylenowego) 3350, 5,685 g/l siarczanu sodu, 1,685 g/l wodorowęglanu sodu, 1,465 g/l chlorku sodu, 0,7425 g/l chlorku potasu, 0,0494 g/l asparaginianu i 0,3291 g/l wanilii
Ponadto, (+)-norcyzapryd i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole zasadniczo nie mają wpływu na ośrodkowy układ nerwowy, zwłaszcza wykazują brak antagonistycznej ośrodkowej aktywności dopaminy i antagonistycznej ośrodkowej aktywności serotoniny.
Stwierdzono, że (+)-norcyzapryd ulega metabolizmowi na drodze różnej od metabolizmu cyzaprydu. Ten ostatni jest metabolizowany głównie przez układ cytochromu p450. Pewne środki terapeutyczne, które hamują główną drogę metabolizmu cyzaprydu, mogą powodować niekorzystnie duże zawartości cyzaprydu we krwi, które mogą dawać efekty uboczne. Wspólne podawanie takich środków terapeutycznych z cyzaprydem może nie być korzystne, co nie ma miejsca w przypadku (+)-norcyzaprydu.
Postacie leków do ustnego dozowania zawierają postacie soli (L)-winianu lub (D)-wimanu (+)-norcyzaprydu Wymienione postacie soli wykazują korzystnie profil rozpuszczania mniej zależny od pH Absorpcja i biodostępność leków mających profil rozpuszczania zależny od pH, przy podawaniu doustnym mogą ulegać zmianie pod wpływem pokarmu w przewodzie żołądkowo-jelitowym (czyli w przewodzie GI), zwłaszcza w żołądku Czas przebywania leku w żołądku jest zwykle znacznie dłuższy w obecności pokarmu niż w stanie postu, to jest obecność pokarmu przedłuża czas przebywania leku w stosunkowo kwaśnym środowisku żołądka. Jeśli wpływ obecności pokarmu w przewodzie GI na biodostępność leku przekracza pewną granicę, to mówi się, ze lek wykazuje „efekt pokarmu” lub ze istnieje oddziaływanie leku z pokarmem Aby mieć właściwą biodostępność należy często podawać takie
190 296 leki w szczególnych postaciach, na przykład przed przyjmowaniem posiłku, jak w przypadku cyzaprydu Postacie dawkowania doustnego zawierające wymienione sole winianowe mają tę zaletę, ze biodostępność (+)-norcyzaprydu me zależy od przyjmowania posiłku Takie postacie dawkowania są dlatego atrakcyjne, ponieważ chorzy nie zawsze wykazują dostateczną dyscyplinę dla przyjmowania leku w najlepszym momencie, co powoduje zmienną, a czasem nawet niedostateczną jego skuteczność Występuje to szczególnie w przypadku zastosowań pediatrycznych. Takie postacie dawkowania mają dodatkową zaletę podawania „pro re nata” to jest podawania, zależnego od objawów Ponadto, ze względu na ich niezależność od pH, wymienione postacie dawkowania doustnego mogą być podawane razem że środkami, które zmieniają wartość pH w żołądku, na przykład zwiększają pH w żołądku. Przykładami takiego wspólnego podawania są antiacydy (związki zobojętniające kwas), takie jak antiacydy zawierające glin, na przykład Al(OH)3, antiacydy zawierające wapń, na przykład CaCO3, lub antiacydy zawierające magnez, na przykład Mg(OHb; antgomsty H2, na przykład cimetydyna, ramtydyna, famotydyna, nizatydyna, roksatydyna i tym podobne; lub inhibitory pompowania protonów, na przykład omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol i tym podobne. Z tego powodu przedmiotem niniejszego wynalazku są postacie dawkowania, korzystnie stałe postacie dawkowania do podawania doustnego, zawierające winian (+)-norcyzaprydu i dowolne z tych antacydów w połączonym preparacie do stosowania jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego
Zastosowanie według wynalazku dotyczy wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza stałych postaci dawkowania, korzystnie do podawania doustnego, odpowiednich do szybkiego rozpuszczania i zawierających jako aktywny składnik L- lub D-winian (+)-norcyzaprydu i odpowiedni nośnik. Określenie „odpowiedni do szybkiego rozpuszczania” dotyczy faktu, ze aktywny składnik może rozpuścić się z postaci dawkowania w ilości powyżej 60% w ciągu 1 godziny w pH w zakresie od 1 do 7. Rozpuszczanie można zmierzyć standardowymi metodami opisanymi w European Pharmacopeia lub określonymi w próbie USP <711> w aparacie USP-2 do oznaczania rozpuszczania, opisanym w UP Pharmacopeia XXII, strony 1578-1579. Dla uzyskania szybkiego rozpuszczania należy dobrać zarobki tak, aby tabletki rozpadały się dostatecznie szybko, zwłaszcza w ciągu poniżej około 30 minut, korzystnie w ciągu poniżej 20 minut, a najkorzystniej w ciągu poniżej około 3 lub 1,5 minut
Preparaty te mogą ewentualnie zawierać środek zapobiegający oddawaniu wiatrów, taki jak simetikon, alfa-D-galaktozydaza i tym podobne.
W celu wytwarzania tych kompozycji farmaceutycznych łączy się, jako składnik aktywny, skuteczną ilość danego związku w postaci soli z przyłączenia zasady lub kwasu w dokładnie wymieszanej postaci z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, przy czym nośnik ten może mieć różne postacie w zależności od pożądanej postaci preparatu gotowego do podawania Te kompozycje farmaceutyczne mają korzystnie postać jednostkowej dawki korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doobytniczego lub w postaci zastrzyku pozajelitowego Na przykład do wytwarzania kompozycji w postaci doustnych dawek można zastosować dowolne spośród zwykle stosowanych środków farmaceutycznych, takich jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak suspensje, syropy, eliksiry i roztwory; lub można zastosować stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, spoiwa, środki ułatwiające dezintegrację i tym podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości podawania najbardziej korzystną postacią jednostkowej dawki doustnej są tabletki i kapsułki, przy czym w tym przypadku stosuje się oczywiście stale nośniki farmaceutyczne W kompozycjach pozajelitowych nośnik zwykle zawiera sterylną wodę, co najmniej w przeważającej ilości, chociaż można zastosować także inne składniki, na przykład dla ułatwienia rozpuszczania Można na przykład wytwarzać roztwory do wstrzyknięć, w których nośnikiem jest roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszanina roztworu soli i roztworu glukozy Można także wytwarzać suspensje do wstrzyknięć, przy czym w tym przypadku można zastosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki ułatwiające wytwarzanie suspensji i tym podobne W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego nośnik może zawierać środek ułatwiający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie razem z innymi odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju w mniejszych ilościach, przy czym dodatki te nie mają wyraźnego szkodliwego
190 296 wpływu na skórę Wymienione dodatki mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą ułatwiać wytwarzanie pożądanych kompozycji Kompozycje te można podawać różnymi sposobami, na przykład w postaci nakładek przezskórnych, jako nakładki miejscowe i jako maść. Sole (I) z przyłączenia kwasu, dzięki swej lepszej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu do odpowiedniej postaci zasadowej, oczywiście nadają się lepiej do wytwarzania kompozycji wodnych.
Szczególnie korzystne jest wytwarzanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w postaci dawek jednostkowych dla ułatwienia podawania i dla jednakowego dawkowania. Jednostkowa postać dawkowania, jaką stosuje się w niniejszym opisie i zastrzeżeniach, odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek, odpowiednich jako jednostkowe dawki, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość aktywnego składnika obliczoną tak, aby uzyskać pożądane działanie terapeutyczne w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym Jako przykłady takich jednostkowych postaci dawkowania można wymienić tabletki (włącznie z tabletkami skalowanymi lub powlekanymi), kapsułki, pigułki, torebki z proszkiem, opłatki, roztwory lub suspensje do wstrzyknięć, porcje wielkości łyżeczki do herbaty lub łyżki stołowej i tym podobne, oraz ich segregowane wielokrotności.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego mogą mieć postać stałych dawek, na przykład tabletek (zarówno do połykania, jak i do ssania), kapsułek lub kapsułek żelu, wytwarzanych zwykłymi sposobami z zastosowaniem dopuszczalnych farmaceutycznie zarobek, takich jak spoiwa, napełniacze lub rozcieńczalniki, środki poślizgowe, środki ułatwiające dezintegrację, środki zwilżające (na przykład laurylosiarczan sodu) i zarobek innych, takich jak środki barwiące i pigmenty Tabletki mogą być powlekane znanymi sposobami.
Jako przykłady spoiw można wymienić gumę arabską, kwas alginowy, sól sodową karboksymetylocelulozy, mikrokrystaliczną celulozę, dekstrynę, etylocelulozę, żelatynę, ciekłą glukozę, żywicę guarową, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, poli(tlcnek etylenu), poliwinylopirolidon (povidon) lub wstępnie zżelowaną skrobię, hydroksypropylometylocelulozy, zwłaszcza hydroksypropylometylocelulozy o małej lepkości.
Jako przykłady napełniaczy lub rozcieńczalników można wymienić suszoną rozpyłowo lub bezwodną laktozę, sacharozę, dekstrozę, mannitol, sorbitol, skrobię, celulozę (na przykład mikrokrystaliczną celulozę, Avicel™), uwodniony lub bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia i inne środki znane w technice, lub ich mieszaniny. Można stosować na przykład mieszaninę laktozy z mikrokrystaliczną celulozą. Laktozę stosuje się jako czysty rozcieńczalnik, podczas gdy mikrokrystaliczną celulozę jako napełniacz, który ma właściwość nadawania tabletkom odpowiedniej twardości i ma właściwości dezintegrujące, ponieważ włókna celulozowe pęcznieją w kontakcie z wodą. Korzystną postacią laktozy jest monohydrat laktozy DC, zwłaszcza suszony rozpyłowo monohydrat laktozy Pharmatose DCL 11™. Napełniacze lub rozcieńczalniki mogą być obecne w zakresie korzystnie od około 50% wagowych do około 95% wagowych, korzystniej w zakresie od około 65% wagowych do około 90% wagowych, najkorzystniej w zakresie od około 66% wagowych do około 86% wagowych, zwłaszcza w ilości około 75% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki lub rdzenia tabletki. Mieszanina zawierająca 75% wagowych jest dostępna pod nazwą handlową Microcelac®, który jest korzystnie obecny w ilości w zakresie od około 80% wagowych do około 95% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki lub rdzenia tabletki w przypadku tabletek powlekanych błoną
Jako przykłady środków smarnych można wymienić stearynian magnezu, talk, krzemionkę, kwas stearynowy, fumaran sodowo-stearylowy, siarczan laurylowo-magnezowy, uwodorniony olej roślinny i inne środki znane w technice. Środki poślizgowe są zwykle obecne w ilości w zakresie od około 0,2% wagowych do około 7,0% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki, lub rdzenia tabletki w przypadku tabletek powlekanych błoną. Korzystnie środki poślizgowe są obecne w ilościach w zakresie od około 0,5% wagowych do około 3,0% wagowych Korzystniej środki poślizgowe są zwykle obecne w ilościach w zakresie od około 0,9% wagowych do około 1,25% wagowych.
Jako środki ułatwiające dezintegrację można wymienić na przykład skrobię kukurydzianą, wstępnie zżelowaną skrobię, sodowy glikolan skrobi Explotab®, usieciowany poliwinylopuolidon, usieciowaną sól sodową karboksymetylocelulozy, gliny, mikrokrystaliczną ce190 296 lulozę (Avicel®), alginiany, żywice naturalne, sól sodową karmelozy, nazywaną także solą sodową croskarmelozy i inne środki znane w technice. Środek ułatwiający dezintegrację może być obecny korzystnie w ilości od około 2% wagowych do około 15% wagowych lub korzystniej w ilości od około 3% wagowych do około 10% wagowych
Podawane w niniejszym opisie zawartości procentowe są procentami wagowymi i oznaczają procentowy stosunek składnika lub zarobki, w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki (lub w przypadku tabletek powlekanych na masę rdzenia tabletki).
Mieszanki dla tabletek są przed tablektowaniem zwykle granulowane na sucho lub granulowane na mokro W pewnych przypadkach, zwłaszcza przy użyciu (D)- lub (L)-winianów, można wytwarzać tabletki stosując sposoby bezpośredniego prasowania, które mogą dawać lepszy profil rozpuszczania
Ciekle preparaty do podawania doustnego mogą mieć na przykład postać roztworów lub syiopów, lub mogą występować jako suchy produkt do uzupełniania przed użyciem wodą lub mną odpowiednią zaróbką. Takie ciekłe preparaty można wytwarzać zwykłymi sposobami, ewentualnie z dopuszczalnymi farmaceutycznie dodatkami, takimi jak środki ułatwiające otrzymywanie suspensji (na przykład syrop sorbitolu, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne); środki emulgujące (na przykład lecytyna lub guma arabska), zarobki niewodne (na przykład olejek migdałowy, olejowe estry lub alkohol etylowy), i konserwanty (na przykład p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbowy)
Dopuszczalne farmaceutycznie środki słodzące obejmują korzystnie co najmniej jeden intensywny środek słodzący, taki jak sacharyna, sacharyna sodowa lub wapniowa, aspartam, acesulfam potasowy, cykloheksylosulfamian sodowy, alitam, dihydrochalkonowy środek słodzący, monellina, stewiozyd lub sukraloza (4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoksygalaktosacharoza), korzystnie sacharyna, sacharyna sodowa lub wapniowa i ewentualnie środek słodzący w masie, taki jak sorbitol, mannitol, fruktoza, sacharoza, maltoza, izomaltoza, glukoza, syrop uwodornionej glukozy, ksylitol, karmel lub miód.
Intensywne środki słodzące stosuje się korzystnie w małych stężeniach. Na przykład, w przypadku sacharyny sodowej stężenie może być w zakresie od 0,04% wagowych do 0,1% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą objętość końcowego produktu, a korzystnie wynosi ono około 0,06% wagowych w przypadku produktów o małej dawce i około 0,08% wagowych w przypadku produktów o dużej dawce. Środki słodzące w masie można skutecznie stosować w większych ilościach w zakresie od około 10% wagowych do około 35% wagowych, korzystnie od około 10% wagowych do około 15% wagowych.
Kompozycja może ewentualnie zawierać środki smakowe, na przykład w celu maskowania gorzkiego smaku. Środkami smakowymi, które mogą maskować gorzkie składniki w produktach o malej dawce, są korzystnie owocowe środki smakowe, takie jak smak wiśniowy, malinowy, smak czarnej porzeczki lub truskawkowy. Bardzo dobre wyniki daje łączne stosowanie dwóch środków smakowych. W produktach o większej dawce mogą być konieczne silniejsze środki smakowe, takie jak smak Caramel Chocolate, smak Mint Cool, smak Fantasy i podobne dopuszczalne farmaceutycznie silne środki smakowe. Każdy środek smakowy może być obecny w końcowej kompozycji w stężeniu w zakresie od 0,05% wagowych do 1% wagowego Korzystnie stosuje się mieszaniny wymienionych silnych środków smakowych. Należy stosować taki środek smakowy, który nie ulega zmianie lub nie traci smaku i barwy w kwaśnym środowisku produktu
Substancję czynną można stosować także w produktach typu depot Takie, długo działające produkty można podawać przez wszczepienie (na przykład podskórnie lub domięśniowo) lub przez wstrzyknięcie domięśniowe Tak więc, związki te można mieszać na przykład z odpowiednimi materiałami polimerowymi lub hydrofobowymi (na przykład jako emulsja w dopuszczalnym oleju), lub z żywicami jonowymiennymi, lub jako słabo rozpuszczalne pochodne, na przykład jako słabo rozpuszczalną sól
Substancję czynną można stosować także w produktach do podawania pozajelitowego przez wstrzyknięcie, korzystnie wstrzyknięcie dożylne, domięśniowe lub podskórne, na przykład wstrzyknięcie w jednej dużej porcji lub jako ciągła wlewka dożylna Produkty do wstrzyknięć mogą mieć postać dawek jednostkowych, na przykład w ampułkach lub w po12
190 296 jemnikach na wiele dawek, z dodatkiem konserwanta Kompozycje mogą mieć takie postacie, jak suspensje, roztwory lub emulsje w zarobkach olejowych lub wodnych i mogą zawierać takie środki pomocnicze, jak środki izotonizujące, środki ułatwiające tworzenie suspensji, środki stabilizujące i/lub środki dyspergujące Alternatywnie, składnik aktywny może mieć postać proszku mieszanego przed użyciem z odpowiednią zaróbką, na przykład ze sterylną wodą nie zawierającą pirogenów
Substancję czynną można stosować także w kompozycjach odbytniczych, takich jak czopki, lub w zatrzymywanych wlewkach, na przykład we wlewkach zawierających zwykłe podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Substancję czynną można stosować do podawania wewnątrznosowego, na przykład jako ciekły natrysk, jako proszek lub w postaci kropel.
Ogólnie przyjmuje się, ze terapeutycznie skuteczna ilość jest w zakresie od około 0,001 mg/kg do około 2 mg/kg masy ciała, korzystnie od około 0,02 mg/kg do około 0,5 mg/kg masy ciała Odpowiednia postać stałej dawki doustnej w postaci dawki jednostkowej zawiera korzystnie równoważnik od około 0,1 mg do około 100 mg aktywnego składnika, korzystniej od około 1 mg do około 50 mg do około 20 mg Sposób leczenia może także obejmować podawanie aktywnego składnika w postaci kilku przyjmowań w ciągu dnia, na przykład od 2 do 4 przyjmowań dziennie
Wynalazek zlustrowano następującymi przykładami.
Część doświadczalna
W dalszym tekście „ACN” oznacza akrylonitryl, „CH3OH” oznacza metanol i „DIPE” oznacza eter diizopropylowy
W przypadku pewnych związków nie oznaczano doświadczalnie bezwzględnej konfiguracji stereochemicznej W takich przypadkach wyodrębnioną najpierw stereochemicznie izomeryczną postać oznaczano jako „B”, a drugąjako „A”, bez dalszego odnoszenia się do rzeczywistej bezwzględnej konfiguracji stereochemicznej.
Pomiary skręcalności optycznej (OR) lub skręcalności właściwej [α]ο20 wykonywano za pomocą aparatu Perkin Elmer model 241 Skręcalność [a] mierzono w temperaturze 20°C, stosując limę sodową D (długość fali 587 nm) i w kuwecie o długości drogi 100 mm Związek rozpuszczano w metanolu w stężeniu 1% wagowego. Chiralpak AD (3,5-dimctylokarbaminian amylozy) jest wypełnieniem kolumny z chiralną stacjonarną fazą produkowanym przez japońską firmę Damel Chemical Industries.
A Synteza (+)-norcyzaprydu
Przykład A1.
0,12 mola (46 g) ci.s-4-(4-ammo-5-chloro-2-metoksybenzoiloammo)-3-metoksy-1-piperydynokaiboksylanu etylu (podanego w opisie patentowym EP-0,076,530 jako związek 168) rozdzielono na enancjomery metodą chiralnej chromatografii kolumnowej na żywicy Chiralpak AD [2 kg, średnica wewnętrzna (ID) kolumny· 110 mm; eluent: n-heksan/etanol 70/30, stężenie wstrzykniętej próbki. 5 g/l, szybkość przepływu. 400 ml/min, detekcja. UV przy 254 nm] Zbierano dwie pożądane grupy frakcji i odparowywano rozpuszczalnik. Pozostałość enancjomeru eluującego najpierw rozpuszczono w metanolu, przesączono przez dekalit i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość zawieszono w DIPE, następnie ochłodzono do temperatury 0°C, odsączono osad i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, otrzymując 18 g 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)-3-metoksy-1-piperydynokarboksylanu (-)-cis-etylu [enancjomer 1, OR(-), temperatura topnienia 164°C;
[α]ο20 = -55,88° (c = 1% wagowy w CH3OH) (związek pośredni 1) Wymieniony związek pośredni 1 miał czystość optyczną powyżej 99%. Pozostałość enancjomeru eluującego jako drugi rozpuszczono w metanolu, przesączono przez dekalit i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość zawieszono w DIPE, następnie ochłodzono do temperatury 0°C, odsączono osad i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, otrzymując 17,6 g (+)-c;s-4-(4-amino-5-chlolo-2-metoksybenzolloamino)-3-metoksy-1-piperydynokarboksylanu etylu [enancjomer 2, OR(+), temperatura topnienia 164°C, [α]ο2 = +55,10° (c = 1% wagowy w CH3OH)] (związek pośredni 2) o czystości optycznej powyżej 98%
190 296
Przykład A 2
Mieszaninę 0,042 mola (16 g) związku pośredniego (2) i 23 g wodorotlenku potasu w 230 ml 2-propanolu mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 h Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Wprowadzono wodę. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w wodzie, następnie odsączono i ciało stałe rozpuszczono w dichlorometanie, organiczny roztwór przemyto wodą, wysuszono, odsączono i odparowano rozpuszczalnik Pozostałość przekrystalizowano z ANC. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 5,3 g frakcji 2 Połączono wszystkie przesącze z krystalizacji i odparowano rozpuszczalnik Pozostałość, jak również frakcję 2, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu [eluent: CEĘCyĄC^OH/N^) 90/10] Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Suche pozostałości wysuszono, otrzymując 5,6 g (+)-cis-4-amino-5-chloro-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperydynylo)benzamidu [to jest (+)-norcyzaprydu), [α]ο20 = +5,60° (c = 1% wagowy w CH2OH, związek 1]
Przykład A.3
Mieszaninę 0,044 mola (17 g) związku pośredniego (1) i 24 g wodorotlenku potasu w 250 ml 2-propanolu mieszano 1 ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano rozpuszczalnik Wprowadzono wodę. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie, następnie odsączono i rozpuszczono w DMC Organiczny roztwór przemyto wodą, wysuszono, odsączono 1 odparowano rozpuszczalnik Pozostałość przekrystalizowano z ANC Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 7 g (54%) (-)-cis-4-amino-5-chloro-2-mctoksy-N-(3-metoksy-4-pipeiiydynylo)benzamidu (to jest (-)-norcyzaprydu), [α]ο2° = -6,09° (c = 50,90 mg w 5 ml CH3OH, związek 2).
Przykład A.4
Do mieszanego roztworu (+)-cis-4-amino-5-chloro-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperydynylo)benzamidu (związek 1) w mieszaninie wody z metanolem wprowadzono roztwór kwasu [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodiowego (czyli kwasu L-winowego) w mieszaninie wody z metanolem 1 produkt reakcji pozostawiono do krystalizacji. Odsączono i wysuszono, otrzymując monohydrat [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodiolanu (+)-(3S,4R)-cis-4-amino-5-chloro-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperydynylo)benzamidu Wykonano pomiary dyfrakcji rentgenowskiej za pomocy czterokołowego dyfraktometru Siemens P4.
B Przykłady farmakologiczne
Przykład BI. Płukanie jelitowe wywołane przez MgSOą
Psom rasy beagle (obu płci i o różnej masie ciała, pozbawionym jedzenia w ciągu 16 h) podawano wstępnie (+)-norcyzapryd lub rozpuszczalnik i po upiywie 1 h prowokowano przez podawanie doustne siarczanu magnezu (MgSOąUELO, 64 g/l, 0,26 M; 200 ml) Wystąpienie płukania jelitowego wywołanego przez MgSOą oceniano w ciągu 4 h po prowokowaniu. U zwierząt kontrolnych, którym podawano wodę destylowaną, prawie nigdy nie wystąpiły ciekłe stolce w ciągu 4 h (2,5% fałszywych dodatnich wyników; n = 200) i uznano, ze wykazywały znaczące przyspieszenie płukania jelitowego wywołanego przez MgSOą. Dawki w zakresie dawek aktywnych podawano zawsze 5 zwierzętom badanym w oddzielnych sesjach doświadczalnych, włącznie ze zwierzętami kontrolnymi, które poddawano działaniu rozpuszczalnika. Kryteria „wszystkie lub żadne”, otrzymane na podstawie rozkładu wyników na dużej liczbie zwierząt poddanych działaniu rozpuszczalnika, zastosowano do obliczenia wartości ED50 (czyli skutecznej dawki, od „effective dose”) i granic przedziału ufności 95% według iteracyjnej metody Finneya (Finney, 1962).
Jak przedstawiono w tabeli B.1, małe zwiększenie dawki od 0,032 mg/kg do 0,15 mg/kg wystarcza do uzyskania biegunki po upływie 1 h od prowokowania siarczanem magnezu
Tabela B 1. Wartości ED50 (granica przedziału ufności 95%, mg/kg, doustnie) (+)-noicyzaprydu dla przyspieszenia płukania jelitowego wywołanego przez MgSOą u psów po upływie 1 h od podawania doustnego Podano wartości ED50 dla otrzymania ciekłych stolców po upływie od 1 do 4 h od prowokowania siarczanem magnezu.
190 296
skutek wartości ED50, mg/kg, doustnie
początek biegunki po 4 h 0,032
początek biegunki po 3 h 0,049
początek biegunki po 2 h 0,064
początek biegunki po 1 h 0,15
Przykład B2 „Próba apomorfiny, tryptaminy, norepinefryny (ATN) na szczurach”
Brak antagonistycznej ośrodkowej aktywności dopaminy i antagonistycznej ośrodkowej aktywności serotoniny przedmiotowych związków wykazano na podstawie danych doświadczalnych otrzymanych w łącznej próbie apomorfiny (APO), tryptaminy (TRY) i norepinefryny (NOR) na szczurach Wymieniona łączna próba apomorfiny, tiyptaminy, norepinefryny jest opisana w Aich Int. Pharmacodyn , 227, 238-253 (1977) i podaje ona empiryczną ocenę względnej specyficzności, którą te leki mogą wpływać na poszczególne ośrodkowe układy neuroprzenoszenia (CNS) (CNS, od „central neurotransmitter systems”), jak również na obwodowe układy neuroprzenoszenia W próbie tej obserwowano występowanie u szczurów efektów lub odpowiedzi wskazujących na aktywność obwodową i ośrodkową Ośrodkowy antagonizm dopaminy oceniano przez prowokowanie szczurów, na które wstępnie działano podskórnie różnymi dawkami badanego związku, apomorfiną, która jest agonistą dopaminy Następnie oceniano antagonizm serotoniny przez prowokowanie tych samych szczurów, na które wstępnie działano podskórnie różnymi dawkami badanego związku, tryptaminą, która jest agonistą przy serotoninowych receptorach 5HTa Można ocenić w tej próbie zarówno ośrodkowy, jak również obwodowy antogonizm serotoniny. Działające ośrodkowo antagonisty serotoniny są potencjalnymi lekami antypsychotycznymi, zwłaszcza wtedy, gdy jednocześnie w pierwszej części tej próby wykazują antagonizm dopaminy. W końcu oceniano antagonistyczną aktywność α-adrenergiczną związków poddanych próbie przez prowokowanie tych samych szczurów, na które wstępnie działano podskórnie różnymi dawkami badanego związku, norepinefryną, która jest agonistą α-adrenergiczną
Dane doświadczalne podsumowano w tabeli B 2 i wyrażono jako wartości ED50, w mg/kg masy ciała, które określono jako dawka, przy której każdy z badanych związków chroni 50% badanych zwierząt przez daną odpowiedzią wywoływaną przez wyżej wymienione prowokujące substancje. W kolumnie APO wymieniono wyniki prowokowania apomorfiną, wskazujące na ośrodkową antagonistyczną aktywność dopaminy. W kolumnie drgawki TRY i przekrwienie TRY wymieniono wyniki prowokowania tryptaminą, wskazujące, odpowiednio, na ośrodkową i obwodową antagonistyczną aktywność serotoniny W kolumnie NOR wymieniono wyniki prowokowania norepinefryną, wskazujące na α-adrenergiczną agonistyczną aktywność. Korzystne farmakologiczne właściwości (+)-norcyzaprydu polegają na braku ośrodkowej dopaminowej (kolumna APO) i ośrodkowej serotoninowej (kolumna drgawki TRY) aktywności antagonistycznej
Tabela B 2
łączna próba na szczurach, ED50, w mg/kg
związek APO drgawki TRY przekrwienie TRY NOR
(+)-norcyzapryd >40 >40 4,7 >40
Przykład B3 „Antagonizm 5-hydroksykynuraminyna krętym jelicie świnki morskiej” Stwierdzono, ze receptory 5-HT3 spełniają ważną rolę podczas wymiotowania ponieważ 5-OH-K (5-hydioksykynuramina) jest specyficznym agonistą przy receptorze 5-HT3, to próba ta daje ocenę możliwych antagonistycznych efektów 5-HT3
Świnki morskie obu płci, masa ciała ± 450 g, zabito przez dekapitację Niekońcowe (odrzucono końcowe 10 cm), nienaruszone odcinki krętego jelita, jako paski długości 4,5 cm,
190 296 oczyszczono i zawieszono pionowo z wstępnym obciążeniem 0,75 g w 10 ml kąpieli w celu izotonicznej rejestracji· [Displacement Transducer Control Unit; Janssen Scienfitic Instruments Division), HP7 DGDT-1000 (Hewlett Packard CY)] Kąpiel na narząd napełniono roztworem Tyrode o temperaturze 37,5°C i przepuszczano gazową mieszaninę 95% O2 i 5% CO2 Po okresie stabilizacji w ciągu 20 minut wprowadzono metacholinę (3 10’6 M, czas kontaktu 30 s) do płynu kąpieli w celu oceny największego możliwego skurczu, po czym odświeżono płyn kąpieli Następnie wprowadzano agonistę 5-OH-K (czas kontaktu 30 s, końcowe stężenie 3 10- M) w odstępach co 10 minut, przy czym odświeżano płyn kąpieli w ciągu 30 s po każdym wprowadzeniu. Po otrzymaniu powtarzalnych efektów skurczu wprowadzono pojedynczą dawkę badanego związku do płynu kąpieli, a po 5 minutach wprowadzono 5-OH-K. Po określeniu krzywej log stężenia względem odpowiedzi dla badanego związku obliczono metodą analizy regresji liniowej wartości IC50, zmniejszające o 50% efekt wywołany przez 5-OH-K.
Związek 1, to jest (+)-norcyzapryd, ma wartość IC50 równą 93 nM; a związek 2, to jest (-)-norcyzapryd, ma wartość IC50 równą 450 nM
Przykład B 4 „Współosiowe pobudzanie krętego jelita świnki morskiej”
Świnki morskie Dunkin-Hartleya obu płci, masa ciała od 600 do 900 g, zabito przez dekapitację Osunięto kręte jelito i oczyszczono ogrzanym i natlenionym roztworem Krebsa-Henseleita 15 cm odcinki jelita krętego naciągano na szklaną pipetę. Za pomocą nici bawełnianej zwilżonej roztworem Krebsa usunięto wzdłużną warstwę mięśnia ze splotem nerwów błony mięśniowej jelita. Składano na pół paski długości 8 cm 1 paski długości 4 cm umieszczano pomiędzy dwiema platynowymi elektrodami (długość 8 cm, odległość między nimi 0,5 cm) Te paski zawieszano z wstępnym obciążeniem 1,5 g w 100 ml roztworu Krebsa-Henseleita o temperaturze 37,5°C i przepuszczano gazową mieszaninę 95% O2 1 5% CO2. Preparaty pobudzano pojedynczymi prostokątnymi bodźcami [1 ms; 0,1 Hz, podmaksymalna odpowiedź (prąd powodujący 80% maksymalnej odpowiedzi) z programowalnego stymulatora (Janssen Scienfitic Instruments Division)]. Skurcze mierzono izometrycznie (Statham UC2, wzmacniacz Janssen Scienfitic Instruments, pisakowy przyrząd rejestrujący Kipp BD-9). Podczas 30-mmutowego okresu stabilizacji paski wielokrotnie rozciągano w celu otrzymania naprężenia w stanie ustalonym wynoszącego 1,5 g Przed rozpoczęciem pobudzania elektrycznego podano krzywą odpowiedzi na łączne stężenie acetylocholiny (3.109, 1ΰ8, 3 10‘8 i U)-7 M). Płyn kąpieli zastąpiono świeżym roztworem Krebsa i pozostawiono paski na następne 30 minut dla stabilizacji. Następnie paski pobudzano elektrycznie (stymulator mocy) przy częstotliwości 0,1 Hz w ciągu 1 ms Napięcie zwiększano stopniowo o 2 V (najwyżej 15 V) aż do zaobserwowania największej wytworzonej siły Odpowiedź drgnięcia zmniejszono (przez obniżenia napięcia) do około 80% odpowiedzi występującej przy najwyższym napięciu. Dzięki dokładnemu nastawieniu napięcia można było otrzymać podmaksymalną odpowiedź drgnięcia, która me zmieniała się w ciągu co najmniej 2 h. Gdy odpowiedzi drgnięcia były stabilne w ciągu co najmniej 15 minut, wprowadzano badany związek do płynu kąpieli w ciągu 30 minut. Jeśli badany związek powodował hamowanie mniejsze od 50%, to do płynu kąpieli wprowadzano 3.10-7 M cyzapryd, aby stwierdzić, czy badany związek może antagonizować pobudzający efekt cyzaprydu Jeśli badany związek powodował hamowanie większe od 50%, to wprowadzano 10-7 m nalokson, aby stwierdzić, czy hamowanie było spowodowane za pośrednictwem receptorów opiatu. Po wprowadzeniu albo cyzaprydu albo naloksonu zastosowano ponownie nadmaksymalne pobudzenie. Następnie przerwano pobudzanie elektryczne i podano drugą krzywą odpowiedzi na łączne stężenie acetylocholiny. Te dwie krzywe odpowiedzi na łączne stężenie acetylocholiny podano w celu odróżnienia efektów poprzez zmniejszone uwalnianie acetylocholiny od bezpośredniego antycholinergicz-nego efektu albo w celu odróżnienia efektów poprzez zwiększone uwalnianie acetylocholiny od uczulenia receptorów muskarynowych. Obliczono dla danego związku metodą analizy regresji liniowej wartość EC50 (to jest stężenie, które zwiększa o 50% odpowiedź na pobudzenie elektryczne), gdy badany związek powoduje pobudzenie.
Związek 1, to jest (+)-norcyzapryd, ma wartość EC50 równą 0,6 μΜ, a związek 2, to jest (-)-norcyzapryd, ma wartość EC50 równą 5 μΜ
190 296
Przykład B 5 „Współosiowe pobudzanie okrężnicy świnki morskiej”
Świnki moiskie obu płci, masa ciała ± 450 g, zabito przez dekapitację. Osunięto wstępującą okręznicę i przemyto, po czym przygotowano segmenty długości około 3 cm Te paski zawieszano w 100 ml kąpieli na narząd i połączono pod wstępnym obciążeniem 2 g z izotomcznym przetwornikiem: [Displacement Transducer Control Unit; Janssen Scienfitic Instruments Division), HP7 DGDT-1000 (Hewlett Packard)]. Kąpiel na narząd napełniono roztworem DeJanona o temperaturze 37,5°C i przepuszczano gazową mieszaninę 95% O2 i 5% CO2. Po okresie stabilizacji w ciągu 20 minut wprowadzono do płynu kąpieli metacholinę (3 10’6 M) w celu oceny największego możliwego skurczu (czas kontaktu 30 s); po czym odświeżono płyn kąpieli Powtarzano co 10 minut, aż do otrzymania powtarzalnej odpowiedzi po wprowadzeniu metacholiny. Następnie, bez odświeżania płynu kąpieli, wprowadzono 3 10'7 M cyzapryd w celu oceny możliwego efektu 511T,( Gdy skurcz spowodowany przez cyzapryd osiągnął najwyższą stabilną wartość, wprowadzano do płynu kąpieli 3 106 metacholinę aż do otrzymania największego skurczu. Obliczono wartość IC50 (to jest stężenie, które pobudza o 50% efekt największego skurczu) związku, stosując analizę regresji liniowej
Związek 1, to jest (+)-norcyzapryd, ma wartość IC50 równą 1,9 μΜ; a związek 2, to jest (-)-norcyzapryd, ma wartość IC50 równą 11 μΜ.
C Przykłady kompozycji farmaceutycznych
C 1 Tabletka powlekana błoną
Składnik aktywny, laktozę, zmieszano z niemodyfikowaną skrobią w złożu fluidalnym i wytworzony proszek rozpylano w wodzie z roztworem HPCM. Otrzymane równomiernie zwilżone granulki wysuszono, przesiano razem z mikrokrystaliczną celulozą, sodową solą croskaramelozy, bezwodną koloidalną krzemionką i stearynianem Mg. Przesiany proszek zmieszano i sprasowano na tabletki. Przygotowano suspensję powłokową przez rozpuszczenie najpierw HPMC i glikolu propylenowego w wodzie i wprowadzenie tego roztworu do jednorodnej mieszaniny wody z talkiem, ditlenkiem tytanu i barwnikiem Suspensję powłokową rozpylano na tabletki w urządzeniu do powlekania przy wzrastającej temperaturze.
Rdzeń tabletki’
składnik ilość % wagowych w stosunku do rdzenia tabletki
L-winian (+)-nolcyzaprydu 13,23 mg 7,35% wag
monohydrat laktozy 200 mesh 1 107,73 mg 59,85% wag
niemodyfikowana skiobia kukurydziana 36,00 mg 20,00% wag
HPMC2910 15 mPa S 2) 3,60 mg 2,00% wag
mikrokrystaliczna celuloza 12,60 mg 7,00% wag
sodowa croskarmeloza 5,40 mg 3,00% wag
koloidalna bezwodna krzemionka 0,54 mg 0,30% wag
stearynian magnezu 0,90 mg 0,50% wag
całkowita masa rdzenia tabletki 180,00 mg
Błona powłokowa tabletki
składnik ilość % wagowych względem powłoki
HPMC2910 15 mPa s 4,00 mg 55,95% wag
Glikol piopylenowy 1,00 mg 13,99% wag
Ditlenek tytanu (E171) 1,20 mg 16,78% wag
Talk 0,80 mg 1119% wag
190 296
Żółty tlenek żelazowy (E17/C177492) 0,15 mg 2,10% wag
Całkowita masa powłoki 7 5 mg
200 mesh podaje typ użytego monohydratu laktozy
HPMC oznacza hydroksypropylometylocelulozę liczba ,.2910’’ dotyczy rodzaju użytej lometylocelulozy Dwie pierwsze cyfry, ,,29, podają przybliżoną zawartość procentową grup metoksylowych, a trzecia i czwarta cyfra. ,,10, podają przybliżoną zawartość procentową grup hydroksypropylowych
Podano także lepkość (15 mPa s) 2% wodnego roztworu, zmierzoną w temperaturze 20°C Wskazuje ona na ciężar cząsteczkowy użytej HPMC
C 2 Tabletka niepowlekana
Składniki wymieszano w planetarnym mieszalniku i sprasowano w tabletkatce
składnik ilość % wagowych
Tabletka C 2 1
(+)-norcyzapryd 10,387 mg 5,8
monohydrat laktozy 200 mesh 110,393 mg 61,3
niemodyfikowana skrobia kukurydziana 36 mg 20,0
mikrokrystaliczna celuloza 18 mg 10 0
poliwmylopuolidon K90 3,6 mg 2,0
stearynian magnezu 0,9 mg 0,5
koloidalna bezwodna krzemionka 0,54 mg 0,3
polisorbiman 20 0,18 mg 0,1
całkowita masa tabletki 180 mg
Tabletka C 2 2
L-wiman (+)-norcyzaprydu 13,23 mg 7,35
Microcelac® 157,23 mg 87,75
cioskarmeloza sodowa 7,2 mg 4,00
koloidalna bezwodna krzemionka 0,54 mg 0,3
stearynian Mg 1,8 mg 1,00
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1 Zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leku do leczenia wstecznego zarzucania żołądkowo-jelitowego.
  2. 2 Zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leku do leczenia zespołu nadwrażliwości jelita grubego lub zespołu nadwrażliwości jelita grubego z przewagą biegunki.
  3. 3 Zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń w jedzeniu.
  4. 4 Zastosowanie według zastrz. 3, w którym zaburzeniem w jedzeniu jest jadłowstręt
  5. 5 Zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leku odpowiedniego do przyspieszenia płukania jelitowego za pomocą środka przeczyszczającego, przy czym środkiem przeczyszczającym jest środek osmotyczny
  6. 6 Zastosowanie według zastrz. 5, w którym środkiem przeczyszczającym jest roztwór zawierający poli(glikol etylenowy) (PEG) i elektrolit.
  7. 7. Zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leku do leczenia stłumionego lub pogoiszonego przebiegu żołądkowo-jelitowego
  8. 8. Zastosowanie (+)-norcyzaprydu do wytwarzania leku do leczenia stłumionego lub pogorszonego lub opróżniania żołądka
PL98337648A 1997-07-11 1998-07-07 Zastosowanie (+)-norcyzaprydu PL190296B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202161 1997-07-11
EP98200661 1998-03-04
PCT/EP1998/004193 WO1999002496A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337648A1 PL337648A1 (en) 2000-08-28
PL190296B1 true PL190296B1 (pl) 2005-11-30

Family

ID=26146686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98337648A PL190296B1 (pl) 1997-07-11 1998-07-07 Zastosowanie (+)-norcyzaprydu

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20030060485A1 (pl)
EP (1) EP1000029B1 (pl)
JP (1) JP3529102B2 (pl)
KR (1) KR100358374B1 (pl)
CN (1) CN1196681C (pl)
AT (1) ATE251139T1 (pl)
AU (1) AU757077B2 (pl)
BG (1) BG64824B1 (pl)
BR (1) BR9811676A (pl)
CA (1) CA2292480A1 (pl)
CO (1) CO4940432A1 (pl)
CZ (1) CZ296212B6 (pl)
DE (1) DE69818678T2 (pl)
DK (1) DK1000029T3 (pl)
EA (1) EA002362B1 (pl)
EE (1) EE04491B1 (pl)
ES (1) ES2209190T3 (pl)
HK (1) HK1025092A1 (pl)
HR (1) HRP20000004A2 (pl)
HU (1) HUP0003078A3 (pl)
ID (1) ID24228A (pl)
IL (1) IL133225A (pl)
MY (1) MY129130A (pl)
NO (1) NO315183B1 (pl)
NZ (1) NZ502207A (pl)
PL (1) PL190296B1 (pl)
PT (1) PT1000029E (pl)
SK (1) SK284941B6 (pl)
TR (1) TR200000020T2 (pl)
TW (1) TW553934B (pl)
WO (1) WO1999002496A1 (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6147093A (en) 1996-07-19 2000-11-14 Sepracor Inc. Methods for treating gastroesophageal reflux disease
JP2003522103A (ja) * 1998-06-15 2003-07-22 セプラコア インコーポレーテッド 無呼吸、過食症およびその他の障害を治療するための光学的に純粋な（−）−ノルシスアプリドの使用
EP1089733B1 (en) 1998-06-15 2005-03-23 Sepracor Inc. Use of optically pure (+)-norcisapride for treating irritable bowel syndrome
EP1464333A3 (en) * 1998-06-15 2004-12-15 Sepracor Inc. Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders
EP1468685A3 (en) * 1998-06-15 2004-12-15 Sepracor Inc. Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6362202B1 (en) * 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
EP1200090B1 (en) * 1999-08-03 2013-09-11 ICOS Corporation Pharmaceutical formulation comprising a beta-carboline and its use for treating sexual dysfunction
AU2001275326C1 (en) * 2000-06-07 2006-09-21 Aryx Therapeutics Treatment of gastroesophageal reflux disease using piperidine derivatives
WO2002041918A2 (en) * 2000-11-24 2002-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of a triple combination comprising a 5ht3 antagonist, a 5ht4 agonist and a laxative for promoting intestinal lavage
AU2002356418A1 (en) * 2001-10-08 2003-04-22 Sun Pharmaceutical Industries Limited An antispasmodic agent spaced drug delivery system
JP2003342186A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Taisho Pharmaceut Co Ltd 鼻炎用内服液剤組成物
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2005068461A1 (en) 2004-01-07 2005-07-28 Aryx Therapeutics Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US20060247180A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bergey James L Purgative composition and uses thereof
CA2620379C (en) 2005-08-31 2015-02-24 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
KR20100026641A (ko) * 2008-09-01 2010-03-10 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
JP7203083B2 (ja) * 2017-07-19 2023-01-12 イグナイタ インコーポレイテッド エントレクチニブを含む薬学的組成物
EP3820468A4 (en) * 2018-07-11 2022-03-23 Duke University USE OF 5-HYDROXYTRYPTOPHANE EXTENDED RELEASE IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DISORDERS

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
IL89848A (en) * 1988-04-07 1997-08-14 Sepracor Chiral ester derivatives
TW213460B (pl) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical
TW294595B (pl) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
FR2717174B1 (fr) * 1994-03-14 1996-05-31 Sanofi Sa Utilisation de pipéridinoéthyl esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque comme 5-HT4 agonistes.
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
US6147093A (en) * 1996-07-19 2000-11-14 Sepracor Inc. Methods for treating gastroesophageal reflux disease

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000014A (et) 2000-10-16
KR20010014027A (ko) 2001-02-26
EE04491B1 (et) 2005-06-15
IL133225A0 (en) 2001-03-19
PT1000029E (pt) 2004-02-27
HRP20000004A2 (en) 2000-12-31
WO1999002496A1 (en) 1999-01-21
BR9811676A (pt) 2000-09-19
HUP0003078A3 (en) 2002-02-28
ATE251139T1 (de) 2003-10-15
ID24228A (id) 2000-07-13
MY129130A (en) 2007-03-30
ES2209190T3 (es) 2004-06-16
BG64824B1 (bg) 2006-05-31
EP1000029A1 (en) 2000-05-17
NO20000093D0 (no) 2000-01-07
CN1196681C (zh) 2005-04-13
US20030060485A1 (en) 2003-03-27
CZ296212B6 (cs) 2006-02-15
EA002362B1 (ru) 2002-04-25
US20040176414A1 (en) 2004-09-09
JP2000515560A (ja) 2000-11-21
DE69818678D1 (de) 2003-11-06
JP3529102B2 (ja) 2004-05-24
NO315183B1 (no) 2003-07-28
CZ461799A3 (cs) 2000-05-17
KR100358374B1 (ko) 2002-10-25
HK1025092A1 (en) 2000-11-03
SK182999A3 (en) 2000-08-14
TR200000020T2 (tr) 2000-09-21
EP1000029B1 (en) 2003-10-01
CO4940432A1 (es) 2000-07-24
IL133225A (en) 2005-12-18
NZ502207A (en) 2001-08-31
CN1262675A (zh) 2000-08-09
NO20000093L (no) 2000-03-10
SK284941B6 (sk) 2006-02-02
DK1000029T3 (da) 2004-02-23
HUP0003078A2 (hu) 2001-01-29
AU8857598A (en) 1999-02-08
BG103934A (en) 2000-11-30
TW553934B (en) 2003-09-21
DE69818678T2 (de) 2004-07-15
PL337648A1 (en) 2000-08-28
CA2292480A1 (en) 1999-01-21
AU757077B2 (en) 2003-01-30
EA200000057A1 (ru) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190296B1 (pl) Zastosowanie (+)-norcyzaprydu
KR100967070B1 (ko) 아세트산 아닐리드 유도체를 유효성분으로 하는 과활동방광 치료제
ES2227500T3 (es) (s)-4-amino.5-cloro-2-metoxi-n-(1-(1-(2-tetrahidrofuril-carbonil)-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil) benzamina para el tratamaiento de desordenes de la motilidad gastrointestinal.
CA2928300C (en) Immune adjustment compound, use thereof and pharmaceutical composition comprising same
CA3050525A1 (en) L-proline and citric acid co-crystals of (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)methyl)-4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol
JPH11510477A (ja) 消化管障害治療用の光学的に純粋な（−）ノルシサプリド
CN103189359A (zh) 5-ht2c激动剂的光学活性酸盐
BRPI0620923A2 (pt) composição farmacêutica compreendendo derivados de triazina, uso de um estimulador da secreção de insulina e kit
WO2009075504A2 (en) Crystalline form of bepotastine p-toluenesulfonate, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
US20110306633A1 (en) Selective m4 receptor antagonist and its medical use
EP2649996A1 (en) Crystalline forms of sartans like telmisartan with beta blockers
Heykants et al. Norcisapride
PL214274B1 (pl) N-Tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzania
MXPA00000451A (en) (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders
US7994173B2 (en) 2-piperazin-1-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives
UA63954C2 (en) (+/-) norcisapride, a process for the preparation thereof, intermediate compounds, composition based thereon for use in the manufacture of medicaments for treating gastro-intestinal disorders
JPH06345731A (ja) ２−〔２−（インドール−３−イル）エチルアミノ〕−１−フェニルエタノール誘導体
NZ719186B2 (en) Immune adjustment compound, use thereof and pharmaceutical composition comprising same
WO2004087165A1 (ja) 前立腺肥大症治療薬