CZ461799A3 - (+)-Norcisaprid užitečný v léčbě chorob zprostředkovaných 5­HT3 a 5­HT4 - Google Patents

(+)-Norcisaprid užitečný v léčbě chorob zprostředkovaných 5­HT3 a 5­HT4 Download PDF

Info

Publication number
CZ461799A3
CZ461799A3 CZ19994617A CZ461799A CZ461799A3 CZ 461799 A3 CZ461799 A3 CZ 461799A3 CZ 19994617 A CZ19994617 A CZ 19994617A CZ 461799 A CZ461799 A CZ 461799A CZ 461799 A3 CZ461799 A3 CZ 461799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
norcisapride
compound
medicament
manufacture
treatment
Prior art date
Application number
CZ19994617A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296212B6 (cs
Inventor
Josef Jan Pieter Heykants
Antonius Adrianus Hendrikus Petrus Megens
Willem Emiel Gustaaf Meuldermans
Joannes Adrianus Jacobus Schuurkes
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ461799A3 publication Critical patent/CZ461799A3/cs
Publication of CZ296212B6 publication Critical patent/CZ296212B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Preparing Plates And Mask In Photomechanical Process (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká (+)—norcisapridu a jeho farmaceuticky přijatelných kyselých adičnich solí, dále procesu přípravy řečené sloučeniny a jejího použití pro výrobu léku určeného k léčbě gastrointestinálních chorob při vyloučení účinků na centrální nervový systém.
Dosavadní stav techniky
Cisaprid je široce užívaná gastrokinetická látka známá pod komerčním názvem Prepulsid™”. V současné době je primárně používán k léčbě gastro-ezofageální refluxní choroby. Toto onemocnění je charakterizováno zpětným tokem obsahu žaludku do jícnu. Dalšími faktory v patogenezi tohoto onemocnění jsou opožděné vyprazdňování žaludku, nedostatečná pasáž jícnem v důsledku porušené peristaltiky a korozivní povahy refluxního materiálu, který může poškodit sliznici jícnu.
Pro svoji prokinetickou aktivitu může být cisaprid také užitečný v léčbě dyspepsie, gastroparézy, zácpy, pooperačního ileu a intestinální pseudoobstrukce.
Cisaprid je metabolizován hlavně cestou enzymu cytochrom P450 3A4 . V důsledku výrazné metabolizace je nezměněný cisaprid po perorálním podání vylučován ledvinami a stolicí v méně než 10 procentech. Hlavní metabolit nalezený v plazmě, stolici a moči a popsaný Meuldermansem W et al. v Drug Metab. Dispos. 16(3):410-419, 1988 je nazýván norcisaprid'' a je tvořen racemickou směsí dvou enantiomerů.
Racemický norcisaprid je také uveden v patentu EP-A-0,076,530, publikovaném 13. dubna 1983 jako sloučenina mající gastrointestinální vlastnosti.
9 (+)-Norcisaprid je jedním z optických stereoizomerů. Celý chemický název je (+)-4-amino-5-chloro-N-(3-metoxy-4piperidinyl)-2-metoxybenzamid, zde uváděn jako ( + )norcisaprid. Termín (+)-norcisaprid a zejména termín opticky čistý (+)-norcisaprid zahrnuje (+)-stereoizomer neobsahující (-)-stereoizomer.
Patent WO 96/40133 předkládá použití (-)-norcisapridu v léčbě chorob trávicího traktu, zejména gastroezofageální refluxní choroby, při významném snížení nežádoucích -účinků spojených s podáním racemického cisapridu. Řečený dokument se zmiňuje o tom, že opticky čistý (-)-norcisaprid by mohl být účinnou antiemetickou látkou, užitečnou jako pomocná léčba v terapii nádorů za účelem zmírnění nausey a zvracení indukovaných chemoa radioterapií.
Bylo prokázáno, že (+)-norcisaprid, zejména opticky čistý (+)norcisaprid, také označovaný jako (+)-norcisaprid neobsahující (-)-stereoizomer, má 5-HT3 antagonistické a 5-HT4 agonistické vlastnosti a je významně zbaven účinků na centrální nervový systém.
Popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká ( + )—norcisapridu a zejména ( + ) — norcisapridu neobsahujícího (-)-stereoizomer, jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, a jejich použití pro léčbu chorob zprostředkovaných 5-HT3 a/nebo 5-HT-4 při vyloučení účinků na centrální nervový systém. (+)— Norcisaprid může být reprezentován následujícím chemickým vzorcem:
(+)-cis • · • · • · • · • ·
Ve výše uvedeném chemickém vzorci (+)-norcisapridu jsou vazby spojující NH-CO a OCH skupiny k piperidinovému kruhu uvedeny zvýrazněně, aby bylo zřetelné, že tyto skupiny jsou v cis konfiguraci.
Termín (+)-norcisaprid a zejména termín opticky čistý ( + )norcisaprid zahrnuje stereoizomer. Termín předkládaného stereoizomer (+)-stereoizomer neobsahující (-)neobsahující (-)-stereoizomer se vztahuje k stereochemické směsi norcisapridu obsahujícího alespoň 90 váhových procent (+)-norcisapridu a 10 váhových procent nebo méně (-)-norcisapridu. V preferované formě vynálezu znamená termín neobsahující (-)stereochemickou směs norcisapridu osahující alespoň 98 váhových procent (+)-norcisapridu a 2 váhových procent nebo méně (-)-norcisapridu. V nejvíce preferované formě předkládaného vynálezu znamená termín neobsahující (-)stereoizomer' že preparát obsahuje více než 99 váhových procent (+)-norcisapridu. Tato procenta jsou založena na celkovém množství norcisapridu ve stereochemické směsi.
Sloučeniny, které jsou schopny stáčet rovinu polarizovaného světla, jsou označovány jako opticky aktivní. Při popisu opticky aktivní sloučeniny jsou používány předpony D a L, nebo R a S k označení absolutní konfigurace molekuly okolo svého chirálního centra. Předpony dal, nebo ( + ) a (-) jsou používány k označení směru rotace roviny polarizovaného světla sloučeninou, kde (-) a 1 znamená, že sloučenina stáčí rovinu polarizovaného světla doleva. Sloučenina s předponou (+) a d stáčí rovinu polarizovaného světla doprava. Pro danou chemickou molekulu jsou tyto sloučeniny, jinak nazývané stereoizomery, identické kromě toho, že jsou svými zrcadlovými obrazy. Specifický stereoizomer může být také nazýván enantiomerem a směs takových stereoizomerů je často nazývána racemickou směsí.
4
4 4 • 4444 4
Stupeň rotace a není konstantní pro daný enantiomer a závisí na délce zkumavky, teplotě, rozpouštědle, koncentraci (u roztoků) a vlnové délce světla. Z tohoto důvodu je specifická rotace (ot) definovaná jako parametr, který je nezávislý na délce zkumavky a koncentraci roztoku. Specifická rotace (a) = a/lc, kde a je pozorovaná rotace, 1 je délka zkumavky v decimetrech a c je koncentrace v gramech na milimetr. Specifická rotace je obvykle udávána spolu s teplotou a vlnovou délkou jako (α)2%, kde 20 je teplota ve stupních Celsia a D znamená, že rotace byla měřena pomocí sodíkového D světla, tj. světla o vlnové délce 589 nm.
Rentgenová analýza soli L-vinné kyseliny (+)-norcisapridu, tj. (+)-(3S,4R)- cis-4-amino- 5-chloro- 2-metoxy- N-(3-metoxy-4piperidinyl)benzamid [R-(R*,R*) ]-2,3- dihydroxybutandiotát monohydrátu odhalila absolutní konfiguraci (+)-norcisapridu jako (3S,4R). (+)-Norsiaprid má tedy následující absolutní stereochemíi:
(3S,4R)- cis-4-amino- 5-chloro- .2-metoxy- N-(3-metoxy-4piperidinyl)benzamid.
Farmaceuticky přijatelnými adičními solemi kyselin, jak jsou uvedeny výše, jsou míněny terapeuticky aktivní adiční sole netoxických kyselin, které jsou schopny vytvořit bázi ( + ) norcisapridu. Báze (+)-norcisapridu může být konvertována na farmaceuticky přijatelné soli kyselé adice reakcí báze (+)norcisapridu s příslušnou kyselinou. Příslušnými kyselinami mohou být například anorganické kyseliny, jako například halovodíkové kyseliny, např. chlorovodíková nebo bromovodíková • · • · ·* ·· • ♦· * • · · · • ·· · • · · · • · ·· kyselina; sírová; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny jako jsou například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová (tj. butandionová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, metansulfonová, etansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Řečené adiční soli kyselin mohou být reakcí s příslušnou zásadou konvertovány na bázi volného (+)-norcisapridu.
Termín adiční sůl uváděný výše je také používán pro solváty a jejich soli, které jsou schopné vytvořit (+)-norcisaprid. Těmito solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.
Termín (+)-norcisaprid používaný dále v textu zahrnuje také svoje farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin, a svoje solvátové formy.
Báze ( + )-norcisapridu může být připravena podle schématu 1.
+- (+)-norcísaprid
(I)
Amino a metoxy substituenty na piperidinovém kruhu v meziproduktech vzorce cis-(II) a reakční produkt cis-(IV) má cis-konfiguraci, tj. metoxy a aminoskupina jsou na stejné straně roviny určené piperidinovým kruhem a je tvořen racemickou směsí dvou enentiomerů. K označení této konfigurace jsou vazby mezi těmito funkčními skupinami vyznačeny tučně, jako je tomu ve vzorci I. Podle reakce ve schématu I reaguje meziprodukt charakterizovaný vzorcem cis-(II), kde PG je příslušná chránící skupina, jako je například metyloxykarbonyl, » · · • · ft « ftftft· • · »ftft · · etyloxykarbonyl, tert-butyloxykarbonyl, fenylmetyl a podobně, s karboxylovou kyselinou charakterizovanou vzorcem (III) nebo jejím reakčním funkčním derivátem za vzniku amidu, což vede ke vzniku meziproduktů charakterizovaných vzorcem cis(IV). Meziprodukty cis-(II) a (III) reagují za přítomnosti dehydratační látky, jako je například dicyklohexylkarbodiímid, nebo je cis-(II) podroben reakci s reakčním derivátem karboxylové kyseliny (III), například s kyselým chloridem nebo smíšeným anhydridem. Reakce může být provedena v reakčněinertním rozpouštědle, jako je například dichlormetan nebo chloroform, a případně za přítomnosti vhodné zásady, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, nebo Promíchávání může zvýšit stupeň reakce. Reakce může být pohodlně provedena při teplotě pohybující se mezi pokojovou teplotou a teplotou zpětného chlazení reakční směsi. Meziprodukty charakterizované vzorcem cis-(IV) jsou separovány na svoje enantiomery a každý izolovaný enantiomer meziproduktu cis-(IV) je konvertován na svůj korespondující enantiomer norcisapridu za pomoci odstranění chránící skupiny PG, v závislosti na charakteru skupiny PG kyselou nebo bázickou solvolýzou nebo katalytickou hydrogenaci, například reakcí s anorganickou zásadou, jako je například hydroxid draselný ve vodném prostředí. Případně mohou být odstraněny chránící skupiny, což vede ke vzniku racemické směsi norcisapridu, který je následně separován na své enantiomery.
například trietylamin,
Meziprodukty charakterizované vzorcem cis-(IV) připravené podle schématu 1 jsou směsí enentiomerů, které mohou být od sebe separovány následujícími postupy známými v oboru. Směs enantiomerních forem meziproduktů charakterizovaných vzorcem cis-(IV) může být separována konverzí korespondujících forem diastereomerních solí pomocí reakce s vhodnou chirální kyselinou. Řečené formy diastereomerních solí jsou následně separovány, například selektivní frakcionovanou krystalizací a enantiomery jsou poté uvolněny zásadou. Alternativní způsob separace enantiomerních forem meziproduktů charakterizovaných • 9 • ·
4.9 9 9 49 vzorcem cis-(IV) zahrnuje kapalinovou chromatografií při použití vhodné chirální stacionární fáze. Vhodnými chirálnimi stacionárními fázemi jsou například polysacharidy, zejména deriváty celulózy nebo amylózy. Komerčně dostupné chirálně stacionární fáze na bázi polysacharidů zahrnují ChiralCel™, CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ a OK, a Chiralpak™ AD, AS, OP(+) a OT( + ) . Příslušnými eluenty nebo mobilními fázemi pro použití s řečenými polysacharidovými chirálnimi stacionáními fázemi jsou hexan a podobně, modifikované s alkoholem, jako je například etanol, izopropanol a podobně. Enantiomerní čisté formy meziproduktů charakterizované vzorcem cis-(IV) mohou být také derivovány z odpovídajících enantiomerních čistých forem příslušných výchozích materiálů za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Je-li požadován specifický stereoizomer, může být řečená sloučenina preferovaně syntetizována stereospecifickými metodami přípravy. Tyto metody s výhodou využívají enantiomerně čisté výchozí materiály.
Předkládaný vynález také zajišťuje nové meziprodukty charakterizované vzorcem (V) . Řečené meziprodukty charakterizované vzorcem (V) jsou meziprodukty charakterizované vzorcem cis-(IV), kde piperidinový kruh má absolutní konfiguraci (3S,4R) a PG je příslušná chránící skupina, jako je například metyloxykarbonyl, etyloxykarbonyl, tertbutyloxykarbonyl, fenylmetyl a podobně.
Výchozí materiály a některé z meziproduktů jsou známé sloučeniny a jsou komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny podle konvenčních reakčních postupů obecně známých v oboru. Meziprodukt charakterizovaný vzorcem cis-(II), tj . cis-etyl 4amino-3-metoxy-l-piperidinkarboxylát, je například popsán • · v patentu EP-0076530 jako meziprodukt 54, a meziprodukt charakterizovaný vzorcem cis-(IV), tj . cis-etyl 4-(4-amino5chloro-2-metoxybenzoylamino)-3-metoxy -1-piperidinkarboxylát, je například popsán v patentu EP-0076530 jako sloučenina 168. Komerčně dostupný je dále i meziprodukt (III), tj . 4-amino-5chloro-2-metoxybenzoová kyselina.
S ohledem na antagonistickou aktivitu vůči 5-HT3 je (+)norcisaprid užitečný v l-éčbě chorob spojených s nadměrnou stimulací receptoru pro 5-HT3. Mezi taková onemocnění patří například zvracení, zejména indukované cytotoxickými léky nebo ozařováním (Drugs 42(4), 551-568 (1991)), syndrom dráždivého tračníku, zejména s převažující symptomatologií průjmů, a dále příbuzná onemocnění. Předkládaný vynález dále zajišťuje metodu léčby teplokrevných živočichů trpících chorobami nebo poruchami spojenými s nadměrnou stimulací receptoru pro 5-HT3, nebo obecně onemocněními zprostředkovanými 5-HT3, jako je například zvracení indukované cytotoxickými léky nebo ozařováním, syndrom dráždivého tračníku, zejména s převažující symptomatologií průjmů, a dále příbuzná onemocnění. Tato metoda se skládá z podání terapeuticky účinného množství (+)-norcisapridu, nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli řečeným teplokrevným živočichům.
Alternativně jsou (+)-norcisaprid a jeho farmaceuticky přijatelné adiční sole užitečné pro výrobu léků určených k terapii chorob či poruch spojených s nadměrnou stimulací aktivity receptoru pro 5-HT3, nebo obecně onemocněními zprostředkovanými 5-HT3, jako je například zvracení indukované cytotoxickými léky nebo ozařováním, syndrom dráždivého tračníku, zejména s převažující symptomatologií průjmů.
(+)-Norcisaprid je zejména účinnou antiemetickou látkou, a je užitečný jako pomocný lék v léčbě nádorových onemocnění ke zmírnění nausey a zvracení vyvolaných chemo- nebo radioterapií.
·· · ♦· ·· • · 9 9 9 9 9 • · · · · · • 999999 9 · • · 9 9 9
99 9 9 99 9999
99 • · 9 9 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9 (+)-Norcisaprid má také 5-HT4 agonistické vlastnosti a předkládaný vynález tudíž zajišťuje metodu léčby teplokrevných živočichů včetně člověka trpících onemocněními spojenými se sníženou stimulací receptorů pro 5-HT4. Obecně je zajištěna metoda léčby onemocněních zprostředkovaných 5-HT4. Mezi takové patří například omezené nebo zhoršené vyprazdňování žaludku, nebo obecněji stavy spojené s omezením nebo zhoršením motility gastrointestinálního traktu. Následně je zajištěna metoda léčby teplokrevných zvířat trpících chorobami, jako jsou například gastroezofageální reflux (včetně kurativní a udržovací léčby ezofagitidy), dyspepsie a gastroparéza. Řečené metody se skládají z podání terapeuticky účinného množství (+)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí řečeným teplokrevným živočichům.
Ke gastroparéze může dojít v důsledku abnormality žaludku nebo jako komplikace chorob, jako jsou například diabetes, progresivní systémová skleróza, anorexia nervosa, po vagotomii nebo parciální gastrektomii a myotonická dystrofie. Dyspepsie je porucha trávení, které může vzniknout jako příznak primární gastrointestinální dysfunkce, obzvláště gastrointestinální dysfunkce se zvýšeným svalovým napětím, nebo jako komplikace onemocnění, jako jsou například apendicitis, poruchy funkce žlučníku nebo malnutrice. (+)-Norcisaprid může být tedy použit buďto k odstranění skutečné příčiny onemocnění, nebo k ulehčení pacientům od příznaků choroby. Příznaky dyspepsie se mohou také objevit po požití chemických látek, například Selektivních inhibitorů vychytávání serotoninu (SSRI), jako jsou například fluoxetin, paroxetin fluvoxamin a podobně. Mezi další příznaky, které mohou být léčeny, patří pooperační ileus, což je obstrukce nebo kinetická porucha střeva v důsledku narušení svalového napětí po chirurgickém zákroku; dále sem patří příznaky dyskomfortu horní části zažívacího traktu s negativním rentgenovým nebo endoskopickým nálezem; u dětí: chronická a excesivní regurgitace nebo zvracení; intestinální nebo
44
4 4
4
• 4 4 4 4
44
4 4 4
pseudoobstrukce spojená s poruchami motility vedoucími k nedostatečné propulzivní peristaltice a ke stáze žaludečního a střevního obsahu; dále zácpa, která může vzniknout v důsledku ztráty svalového napětí střeva, nebo střevní spasticity; a zejména restaurace střevní propulzní motility jako dlouhodobá léčba chronické obstipace.
Je tedy zajištěno použití (+)-norcisapridu ve výrobě léků určených k terapii onemocnění nebo stavů zahrnujících sníženou stimulaci receptoru pro 5-ΗΤ4. Dále je také zajištěno použití (+)-norcisapridu ve výrobě léků určených k terapii onemocnění zprostředkovaných 5-HT4, jako jsou například gastroezofageální reflux, dyspepsie, nebo gastroparéza. Je předpokládáno použití v profylaxi i terapii.
Je také zajištěno použití (+)-norcisapridu ve výrobě léků určených k terapii poruch požívání jídla, jako je například anorexie. Je tedy zajištěna metoda léčby poruch požívání jídla, jako je například anorexie, u teplokrevných živočichů, která se skládá z podání terapeuticky účinného množství (+)-norcisapridu teplokrevným živočichům.
Předkládaný vynález následně zajišťuje metodu léčby gastrointestinálních onemocnění u teplokrevných živočichů, které jsou současně spojeny se sníženou stimulací receptoru pro 5-HT4 a nadměrnou stimulací receptoru pro 5-HT3, kterážto metoda se skládá z podání terapeuticky účinného množství (+)norcisapridu teplokrevným živočichům. Je tedy zajištěno použití (+)-norcisapridu ve výrobě léku určeného k terapii gastrointestinálních onemocnění, které jsou současně spojeny se sníženou stimulací receptoru pro 5-HT4 a nadměrnou stimulací receptoru pro 5-HT3.
Navíc má (+)-norcisaprid synergistický efekt s osmotickými látkami na intestinální laváž, tj. na indukovanou formu průjmu. Z tohoto důvodu se předkládaný vynález také zabývá použitím ·· · • · · • · ·
···· · ·
(+)-norcisapridu pro výrobu léků, které zlepší vymytí střeva laxativem, a kde účinné množství (+)-norcisapridu je podáno v kombinaci s laxativem. Dále je zajištěna metoda k urychlení a/nebo zvýšení účinku laxativ, zejména osmotický účinných látek. Pacienti, kterým je tato léčba určena, jsou lidé, u kterých je třeba očistit střevo před diagnostickými nebo chirurgickými zákroky. Další skupina pacientů jsou nemocní, kteří nesmí tlačit na stolici, jako jsou například pacienti s kýlami, nebo nemocní trpící kardiovaskulárními chorobami. Navíc může být předkládaný vynález použit před i po chirurgickém zákroku k udržení měkké stolice u pacientů s hemeroidy a jinými anorektálními chorobami.
Osmotické látky v katarzních dávkách jsou často podávány před radiologickými vyšetřeními gastrointestinálního traktu, ledvin a nebo dalších břišních nebo retroperitoneálních struktur a před elektivními chirurgickými zákroky na střevě. Tedy také v této aplikaci může být užitečné použít kombinaci (+)norcisapridu a laxativa.
Dále může být kombinace (+)-norcisapridu a laxativa použita v léčbě předávkování léků a u otrav pomocí odstranění těchto látek ze střeva. Řečená kombinace může být dále použita i v kombinaci s určitými antihelmintiky.
Laxativa jsou léky usnadňující defekaci. Přesný mechanismus účinku mnoha laxativ není známý z důvodu velkého množství faktorů, které ovlivňují střevní funkci, výrazných rozdílů ve vodním a elektrolytovém transportu u různých experimentálních druhů a preparátů a velkých nákladů na výzkum v této oblasti. Mohou být popsány tři obecné mechanismy účinku laxativ. 1) V důsledku svých hydrofilních nebo osmotických vlastností mohou laxativa způsobit retenci tekutin ve střevním obsahu, čímž dochází ke zvětšení objemu stolice a k jejímu změkčení, a dále k usnadnění tranzitního času. 2) Laxativa mohou působit přímo i nepřímo na sliznici střeva, kde snižují čistou absorpci vody a
99 f 9 · 9 9 • · · 9 • 9 9 9 9 <
• 9 9 9 I ► ·*· ·ί ·«
NaCl. 3) Laxativa mohou zvyšovat střevní motilitu, snižovat absorpci solí a vody sekundárně ke zkrácení tranzitního času. Většinou se rozeznávají tři třídy laxativ, tj. 1) dietní vláknina a laxativa zvyšující objem stolice, 2) salinická a osmotická laxativa, a 3) stimulační laxativa. (viz Goodman a Gilman, sedmé vydání, st. 994-1003).
Salinická a osmotická laxativa jsou primární skupinou laxativ předpokládaných v předkládaném vynálezu. Salinická a osmotická laxativa zahrnují různé soli magnézia; sulfátové, fosfátové a tartarátové sole sodíku a draslíku; disacharid laktulózu; glycerin a sorbitol. Tyto látky jsou špatně a pomalu vstřebávány a účinkují v luminální tekutině v důsledku svých osmotických vlastností. Dvěmi příklady těchto osmotických látek, které jsou komerčně dostupné pro očištění střeva jsou KleanPrep® a GoLytely®. Roztok KleanPrep® se skládá z polyetylenglykolu 3350 (59 g/1), síranu sodného (5,685 g/1), hydrogenuhličitanu sodného (1,685 g/1), chloridu sodného (1,465 g/1), chloridu draselného (0,7425 g/1), aspartátu (0,0494 g/1) a vanilky (0,3291 g/1).
(+)-Norcisaprid a jeho farmaceuticky přijatelné sole jsou dále významně zbaveny účinků na centrální nervový systém, zejména jim chybí centrální antagonistická aktivita dopaminu a serotoninu.
Bylo prokázáno, že (+)-norcisaprid je metabolizován metabolickou dráhou odlišnou od metabolické dráhy zodpovědné za metabolismus cisapridu, který je metabolizován hlavně systémem cytochromu P450. Určité terapeutické látky, které inhibují metabolickou dráhu cisapridu mohou vést k nežádoucím vysokým hladinám cisapridu v krvi a mohou tak způsobovat vedlejší účinky. Souběžná medikace takových terapeutických látek s cisapridem může být na škodu, což není případ ( + ) norcisapridu.
• 4 • 4
0444 • · *4 4
0444 4 • 4 44 40
0 4 4 4 4 0 • 4 0 4 0 0 • 4 4 0 0 0 0 • 0 0 4 0 0
4004 44
Předkládaný vynález se také vztahuje na perorální lékové formy tvořené (L) nebo (D) tartarátovími solemi ( + )-norcisapridu. Řečené sole vykazují výhodný disoluční profil, který je méně závislý na pH. Absorpce a biodostupnost perorálně podávaných léků s profilem rozpustnosti závislém na pH může být ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním traktu, zejména v žaludku. Čas pobytu léku v žaludku je obvykle významně delší za přítomnosti potravy než nalačno, tzn. přítomnost potravy prodlužuje setrvání léku v relativně kyselém prostředí žaludku. Pokud je biodostupnost léku ovlivňována přítomností léku v gastrointestinálním traktu, hovoří se o léku, že vykazuje potravinový efekt nebo se hovoří interakci mezi lékem a potravou. Aby se dosáhlo adekvátní bíodostupnosti, musí být takové léky podávány za specifických podmínek požívání potravy, například před požitím jídla, jako je tomu v případě cisapridu. Perorální lékové formy tvořené řečenými tartarátovými solemi mají výhodu, že biodostupnost (+)-norcisapridu je nezávislá na příjmu potravy. Takové lékové formy jsou proto atraktivní, protože pacienti ne vždy dodržují nezbytnou disciplinu ve vztahu ke své medikaci, což vede k různé a někdy nedostatečné účinnosti. Toto je zejména případ pediatrických pacientů. Tyto lékové formy navíc vykazují výhodu pro re nata podání, tj . podání řízené příznaky. Řečené perorální lékové formy navíc v důsledku své nezávislosti na pH mohou být podávány s látkami, které mění pH žaludku, jako jsou například látky zvyšující pH žaludku. Příkladem takové souběžné medikace jsou antacida, jako například hliník obsahující antacida, např. A1(OH)3, kalcium obsahující antacida, např. CaCO3, nebo magnézium obsahující antacida, např. Mg(OH)2; dále H2 antagonisté, např. cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin, roxatidin a podobně; nebo inhibitory protonové pumpy, např. omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol a podobně. Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy dávkovači formy, nejlépe v pevné formě pro perorální podání, které jsou tvořené (+)-norcisaprid tartarátem a jakýmkoli z těchto antacid jako kombinovaný preparát pro současné, oddělené nebo postupné použití.
Z tohoto důvodu se v dalším aspektu týká předkládaný vynález farmaceutických preparátů, zejména pevných dávkovačích forem, nejlépe k perorálnímu podání, vhodných k rychlé disoluci a tvořených aktivní složkou (+)-norcisaprid L- nebo D tartarátem a vhodným nosičem. Termín vhodný pro rychlou disoluci se týká faktu, že aktivní složka se rozpouští z dávkovači formy ve více než 60% během 1 hodiny v rozmezí pH od 1 do 7. Stupeň disoluce může být měřen standardními metodami popsanými v Evropském Lékopisu, nebo uvedenými v USP testu 711 v USP-2 disolučním zařízení (popsaném v US Lékopise XXII, strany 1578-1579). Za účelem rychlé disoluce by měly být excipienty vybrány tak, aby se tablety rozpadaly dostatečně rychle, nejlépe v kratší době než 30 minut, 20 minut nebo zhruba 15 minut a úplně nejlépe v době okolo 3 nebo 1,5 minuty. V dalším aspektu se předkládaný vynález týká metody léčby pacientů trpících gastrointestinálními onemocněními, bez interakce mezi lékem a potravou. Metoda se skládá z podání ( + )-norcisaprid (D) nebo (L) tartarátu a léčby gastrointestinálních onemocnění u pacientů užívajících medikaci zvyšující pH žaludku; nebo použití ve výrobě dávkovačích forem bez interakcí mezi lékem a potravou určených k léčbě řečených onemocnění.
Preparáty předkládaného vynálezu mohou zahrnovat látky působící proti plynatosti, jako jsou například simetikon, alfa-Dgalaktozidáza a podobně.
K přípravě farmaceutických preparátů, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, je zkombinováno účinné množství konkrétní sloučeniny ve formě zásadité nebo kyselé adiční soli představující aktivní složku s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může být v rozličných formách v závislosti na formě požadovaného preparátu. Tyto farmaceutické preparáty jsou připraveny nejlépe ve formě jednotkových dávek vhodných zejména k perorálnímu, rektálnímu nebo parenterálnímu podání. Například k přípravě preparátů v perorální dávkovači formě může být ·* · • · · • 9 • «
• · • · • « • · ·
• · · • ···· · • · • 44 4 • · · •· 4 44 4 použito jakéhokoli obvyklého farmaceutického média, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné látky v případě perorálních tekutých preparátů, jako jsou suspenze, syrupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou například škroby, cukry, kaolin, lubrikační a vazebné látky, dezintegrující látky a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Pro jejich snadné podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější perorální dávkovači jednotkové formy, v kterých jsou samozřejmě použity pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních preparátů je nosič obyčejně tvořen sterilní vodou, alespoň z velké části, avšak mohou být použity i jiné složky zvyšující rozpustnost. Injekční roztoky mohou být například připraveny s nosičem tvořeným salinickým roztokem, roztokem glukózy, nebo směsí salinického a glukózového roztoku. Mohou být připraveny také injekční suspenze, v kterých mohou být použity vhodné tekuté nosiče, suspendující látky a podobně. U preparátů vhodných k perkutánnímu podání může být nosič tvořen látkou zvyšující pronikání a/nebo vhodnou zvlhčující látkou, nejlépe zkombinovanou s malým množstvím vhodných aditiv jakéhokoli charakteru, které významněji nepoškozují kůži. Řečená aditiva mohou usnadňovat aplikaci na kůži a mohou být užitečné pro přípravu požadovaných preparátů. Tyto preparáty mohou být podány různými způsoby, například transdermálně ve formě masti. Kyselé adiční sole charakterizované vzorcem I jsou pro svoji zvýšenou rozpustnost vzhledem k odpovídající zásadité formě samozřejmě vhodnější pro přípravu vodných preparátů.
Je obzvláště výhodné formulovat výše zmíněné farmaceutické preparáty v dávkovačích jednotkových formách pro snadnost podání a jednotnost dávkování. Dávkovači jednotkové formy jsou užitečné pro specifikaci a zde uvedené patentové nároky se vztahují k fyzikálně diskrétním jednotkám vhodných pro použití jako jednotkové dávky, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané na vytvoření požadovaného terapeutického účinku ve spojení s vyžadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových dávkovačích jednotkových forem jsou tablety (včetně tablet se zářezy nebo «« ·« »* • · · · • · · • · · · • · · · • ·· 444· * · * • ·· » »· ·» • · · « • · · · • · · · • 9 4 4
49 potažených tablet), kapsle, pilulky, balíčky prášků, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, lžičky, lžíce a podobně, a jejich oddělené násobky.
Pro perorální podání mohou být farmaceutické preparáty ve formě pevných dávkovačích forem, například tablet (jak určených k polykání, tak i tablet určených ke žvýkání), kapsle nebo gelové kapsle, připravené konvenčními prostředky s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou například vazebné látky, vyplňující látky nebo diluenty, lubrikační a dezintegrační látky, zvlhčující látky (např. lauryl sulfát sodný) a další excipienty, jako jsou například barvící látky a pigmenty.
Tablety mohou být potaženy pomocí metod známých v oboru.
Vazebnými látkami může být akácie, kyselina alginová, karboxymetylcelulóza (sodná), celulóza (mikrokrystalická), dextrin, etylcelulóza, želatina, glukóza (tekutá), guarová guma, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, polyetylén oxid, polyvinylpyrolidon (povidon), nebo škrob (předem gelatizován), hydroxypropylmetylcelulózy, zejména nízkoviskozitní hydroxypropyl metylcelulózy.
Příkladem vyplňujících látek nebo diluentů je vysušená nebo bezvodá laktóza, sacharóza, dextróza, manitol, sorbitol, škrob, celulóza (např. mikrokrystalická celulóza; Avicel ), hydratovaný nebo bezvodý dibázický kalcium fosfát a další látky známé v oboru, nebo jejich směsi. Například může být použita směs laktózy a mikrokrystalické celulózy. Laktóza je používána jako čistý diluent, zatímco mikrokrystalická celulóza je vyplňující látka dodávající tabletám příslušnou tvrdost, která má i dezintegrační vlastnosti, protože vlákna celulózy v kontaktu s vodou bobtnají. Preferovanou formou laktózy je laktóza monohydrát DC, zejména vysušený laktóza monohydrát (Pharmatose DCL 11™). Vyplňující látky nebo diluenty mohou být přítomny v rozsahu od zhruba 50% do zhruba 95%, nebo od zhruba ·· • · φ 4 φ φ φ φφφ
Φ «
4444
• · 4 • 9 • Φ Φ 4 4 4
65% do zhruba 90%, nebo od zhruba 66% (w/w) do zhruba 86%, a zejména okolo 75% (w/w) na podkladě celkové váhy tablety nebo jejího jádra. 75% směs je komerčně dostupná pod obchodním názvem MICROCELAC®, která se preferovaně vyskytuje v množství pohybujícím se od 80% (w/w) do 95% (w/w) celkové váhy tablet nebo váhy jádra tablet v případě tablet potažených filmem.
Příkladem lubrikantů jsou magnézium sterát, talek, silika, kyselina stearová, sodium stearyl fumarát, magnesium lauryl sulfát, hydrogenovaný rostlinný olej a další lubrikanty známé v oboru. Lubrikanty jsou obecně přítomny v množství pohybujícím se od 0,2% (w/w) do zhruba 7,0% (w/w) celkové váhy tablet nebo váhy jádra tablet v případě tablet potažených filmem. Lubrikanty jsou však většinou přítomny v množství pohybujícím se od 0,5% (w/w) do zhruba 3,0% (w/w) . Nejlépe jsou však lubrikanty přítomny v množství pohybujícím se od 0,9% (w/w) do zhruba 1,25% (w/w).
Dezintegrační látky jsou tvořeny škrobem, např. kukuřičným škrobem, předem gelatinizovaným škrobem, sodným glykolátem škrobu (Explotab®) , zkříženě vázaným povidonem, zkříženě vázanou karboxymetylcelulózou, jílovitými hmotami, mikrokrystalickou celulózou (Avicel®)..,,. algináty, klovatinou, sodnou karmelózou, také nazývanou jako sodná kroskarmelóza, a dalšími dezintegračními látkami známými v oboru. Dezintegrační látka může být přítomna v množství od zhruba 2% (w/w) do zhruba 15% (w/w), nebo od zhruba 3% (w/w) do zhruba 10% (w/w).
V tomto předkládaném vynálezu jsou procenta vyjadřovaná jako procenta váhy na váhu (w/w) a představují poměr (v procentech) složky nebo excipientu na celkové váze tablet (nebo na váze jádra tablet v případě potažených tablet).
Tabletové směsi jsou obvykle před vytvořením tablety podrobeny suché nebo vlhké granulaci. V některých případech, zejména při použití (D) nebo (L) tartarátů je možné připravit tablety za • · • · • · • · • φ φ • ·
• · φ φ φ φ • · φ φ • ······ φφφφ φ φ φφφφ použití přímých kompresních technik, které mohou vést k lepšímu disolučnímu profilu.
Tekuté preparáty pro perorální podávání mohou být například ve formě roztoků, sirupů nebo suspenzí. Mohou být prezentovány ve formě suchých produktů, které se před použitím rozpouštějí ve vodě nebo v jiných vhodných vehikulích. Takové vodné preparáty mohou být připravovány konvenčními prostředky, volitelně s farmaceuticky přijatelnými aditivy, jako jsou suspendující látky (např. sorbitolový sirup, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, nebo hydrogenované jedlé tuky). Dále mohou být přidány i emulzifikující látky (např. lecitin nebo akácie) , nevodná vehikula (např. mandlový olej, olejové estery nebo etylalkohol) , a také konzervační látky (např. metyl nebo propyl p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).
Farmaceuticky přijatelná sladidla jsou nejlépe tvořeny alespoň jedním silným sladidlem, jako je například sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, aspartam, acesulfam draselný, cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monelin, stevioside nebo sukralóza (4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxygalakto sacharóza), preferovaně sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, a volitelně sladidla zvyšující objem, jako jsou například sorbitol, manitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomaltóza, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med.
Je vhodné použít silná sladidla v nízkých koncentracích. Například v případě sacharinu sodného může jeho koncentrace být v rozmezí od 0,04% do 0,1% (w/v) celkového objemu finálního preparátu a nejlépe v koncentraci zhruba 0,06% v preparátech s nízkou dávkou a zhruba 0,08% v preparátech s vysokou dávkou. Objemová sladidla mohou být efektivně použita ve větších objemech v rozmezí koncentrací od zhruba 10% do zhruba 35%, nejlépe od zhruba 10% do 15% (w/v).
• · • · • · · ··· ···» · · · · * t · · · · · · · · ·····»· · · · · · · · • · ··· · · · · ···· · ·· ···· ·· ··
Volitelně mohou být také použity dochucující látky, například látky maskující hořkou chuť. Mezi dochucující látky, které mohou maskovat složky s hořkou chutí v preparátech s nízkou dávkou, patří zejména ovocná dochucovadla, jako jsou například dochucující látky s třešňovou, malinovou, jahodovou chutí, nebo s chutí černého rybízu. Kombinací dvou dochucujících látek může být dosaženo velmi dobrých výsledků. V preparátech s vysokou dávkou mohou být vyžadovány silnější dochucovadla, jako jsou například dochucující látky s chutí karamelové čokolády, máty, chutě Fantasy, nebo podobných farmaceuticky přijatelných silných dochucujících látek. Každá dochucující látka může být přítomna ve finálním preparátu v koncentračním rozmezí od 0,05% do 1% (w/v). S výhodou se používají kombinace řečených silných dochucujících látek. Zejména jsou používány látky, které nepodléhají za kyselých podmínek změnám chuti a barvy.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také formulovány jako depotní preparáty. Takové preparáty s dlouhodobým účinkem mohou být podávány implantačně (například subkutánně nebo intramuskulárně) , nebo intramuskulární injekcí. Proto mohou být sloučeniny například formulovány s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji), nebo jako ionexová pryskyřice, nebo jako hůře rozpustné deriváty, například hůře rozpustné soli.
Preparáty pro v jednotkových
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také formulovány pro parenterální podání pomocí injekce, nejlépe intravenózní, intramuskulární, nebo subkutánní, například jako bolusová injekce nebo kontinuální intravenózní infúze.
injekční aplikaci mohou být prezentovány dávkovačích formách, například v ampulích nebo vícedávkovacích kontejnerech, s přidáním konzervační látky. Preparáty mohou být ve formách suspenzí, roztoků, nebo emulzí v olejovém nebo vodném vehikulu, a mohou obsahovat izotonizující, suspendující, stabilizující a/nebo disperzující látky. Alternativně může být • · φ φ φφφ φφ φφ ·· φφφ φφφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφφ «φ φ φ φφ Φ· φ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φ φ® φφφφ φφ φφ , 20 aktivní složka ve formě prášku pro rekonstituci ve vhodném vehikulu, například ve sterilní nepyrogenní vodě.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také formulovány ve formě rektálních preparátu, jako jsou například čípky nebo retenční nálevy, například obsahující konvenční materiál používaný k výrobě čípků, jako je například kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také použity pro intranazální aplikaci, jako tekutý sprej, prášek nebo ve formě kapek.
Obecně je předpokládáno, že terapeuticky účinná dávka se bude pohybovat od zhruba 0,001 mg/kg do zhruba 2 mg/kg tělesné váhy, nejlépe od zhruba 0,02 mg/kg do zhruba 0,5 mg/kg tělesné váhy. Vhodné pevné perorální dávkovači formy v dávkovačích jednotkách obsahují ekvivalent od zhruba 0,1 mg do zhruba 100 mg aktivní složky a nejlépe od zhruba 1 mg do zhruba 20 mg tělesné váhy. Metoda léčby může také zahrnovat podání aktivní složky v režimu podávání několika dávek denně, například 2-4 dávek za den.
Příklady provedení vynálezu
Pro účely ilustrace a nikoli limitace jsou uvedeny následující příklady.
Experimentální část
Zde uváděná zkratka ACN znamená acetonitril, CH3OH''znamená metanol a DIPE znamená diizopropyléter.
U některých sloučenin předkládaného vynálezu nebyla experimentálně určena absolutní stereochemické konfigurace. V těchto případech je stereochemické izomerní forma, která byla poprvé izolována, označena jako B a druhá forma jako A bez dalšího odkazu na skutečnou absolutní stereochemickou konfiguraci.
Měření optické rotace (OR) nebo specifické rotace (cc)20D byla provedena na přístroji Perkin Elmer model 241. Rotace (a) byla měřena při teplotě 20°C za pomocí sodíkové D linie (vlnová délka je 589 nm) a kyvety o tloušťce 100 mm. Sloučenina byla rozpuštěna v metanolu v koncentraci 1% w/v. Chiralpak AD (amylóza 3,5 dimetylfenyl karbamát) je náplň kolony sloužící jako chirální stacionární fáze a byla zakoupena od společnosti Daicel Chemical Industries, Ltd. v Japonsku.
A. Syntéza (+)-norcisapridu
Příklad A.1
Cis-etyl 4- (4-amino-5-chloro-2-metoxybenzoylamino)-3-metoxy-lpiperidin karboxylát (0,12 mol, 46 g) (uveden příkladem v patentu EP-0076303 jako sloučenina č. 168) byl separován na své enantiomery pomocí chirální chromatografie za použití sorbentů Chiralpak AD (2 kg, nitřní průměr kolony (ID): 110 mm, eluent: n-hexan/etanol 70/30, injikace: 5 g/litr, průtok: 400 ml/minutu, detekce: UV při 254 nm). Byly sesbírány dvě požadované skupiny frakcí a jejich solvent byl odpařen. Reziduum prvního eluovaného enantiomeru bylo rozpuštěno v metanolu, zfiltrováno přes dikalit a solvent byl odpařen. Reziduum bylo odpařeno v DIPE, poté ochlazeno na 0°C a výsledný precipitát byl zfiltrován a vysušen (vakuum, 40°C) , což vedlo ke vzniku 18 g (-)-cis-etyl 4-(4-amino-5-chloro-2metoxybenzoylamino)-3-metoxy-l-piperidinkarboxylátu (enantiomer
1, OR (-), bod tání (mp) 164°C) , (Ct) 20D = -55, 88° (c = 1% w/v v CH3OH) (meziprodukt 1) . Řečený meziprodukt 1 má optickou čistotu vyšší než 99%. Reziduum druhého eluovaného enantiomeru bylo suspendováno v DIPE, poté ochlazeno na 0°C a výsledný precipitát byl zfiltrován a vysušen (vakuum, 40°C) , což vedlo ke vzniku 17,6 g (+)-cis-etyl 4-(4-amino-5-chloro-2metoxybenzoylamino)-3-metoxy-l-piperidinkarboxylátu (enantiomer
2, OR ( + ) , bod tání (mp) 164°C) , (Ot) 2°d - +55,10° (c. = 1% w/v
· • · · · · v CH3OH) (meziprodukt 2) . Řečený meziprodukt 2 má optickou čistotu vyšší než 98%.
Příklad A.2
Směs meziproduktu 2 (0,042 mol, 16 g) a hydroxidu draselného (23 g) v 2-propanolu (230 ml) (230 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 6 hodin. Reakční směs byla ochlazena a solvent byl odpařen. Byla přidána voda a solvent byl odpařen. Reziduum bylo suspendováno ve vodě, poté zfiltrováno a pevná látka byla rozpuštěna v dichlormetanu. Organický roztok byl promyt vodou, vysušen, zfiltrován a solvent byl odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z ACN. Precipitát byl zfiltrován a vysušen (vakuum), což vedlo ke vzniku frakce 1 (57%, bod tání (mp) 188°C) . Tato frakce byla rekrystalizována z ACN. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku frakce 2 (5,3 g) . Všechny krystalizační filtráty byly posbírány a solvent byl odpařen. Reziduum stejně tak jako frakce 2 byly purifikovány sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH3) 90/10) . Čisté frakce byly posbírány a solvent byl odpařen. Pevná rezidua byla vysušena, což vedlo ke vzniku 5,6 g (+)-cis-4-amino-5-chloro-2-metoxy-N-(3-metoxy-4piperidinyl) benzamidu (tj . ( + )-norcisapridu) , (CC)20D = +5,60° (c = 1% w/v v CH3OH) (sloučenina 1).
Příklad A.3
Směs meziproduktu 1 (0,044 mol, 17 g) a hydroxidu draselného (24 g) v 2-propanolu (250 ml) (230 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 6 hodin. Reakční směs byla ochlazena a solvent byl odpařen. Byla přidána voda a solvent byl odpařen. Reziduum bylo promícháno s vodou, poté zfiltrováno a pevná látka byla krystalizována z ACN. Precipitát byl zfiltrován a rozpuštěn v DCM. Organický roztok byl promyt vodou, vysušen a solvent byl odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z ACN. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 7 g (54%) (-)-cis -4- amino -5- chloro -2- metoxy -N- (3-metoxy-4• · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ♦ • ··»· ·· · · · · ·· · • · ··· · · · · ···· · ·· ·9·· ·· · ·· piperidinyl) benzamidu (tj . (-)-norcisapridu) , (a)20D = -6,09° (c = 50,90 mg v 5 ml CH3OH) (sloučenina 2).
Příklad A.3
K promíchanému roztoku (+)-cis-4-amino-5-chloro-2-metoxy-N-(3metoxy-4-piperidinyl) benzamidu (sloučenina 1) ve směsi vody a metanolu byl přidán roztok [R (R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandionové kyseliny (kyselina L-tartarová) ve směsi vody a metanolu a produkt byl krystaliozován. Poté byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku (+)-(3S,4R)-cis -4- amino -5- chloro -2- metoxy -N- (3-metoxy-4-piperidinyl) benzamid [R(R*,R*) ]-2,3dihydroxybutandionát monohydrátu. Měření rentgenové difrakce bylo provedeno na čtyřkruhovém difraktometru Siemens P4.
B. Farmakologické příklady
Příklad B.l. Intestinální laváž indukovaná pomocí MgSCg
K experimentu byly použiti špicli obojího pohlaví a lišící se tělesnou váhou, kterým byla na 16 hodin odejmuta potrava. Těmto psům byl perorálně podán (+)-norcisaprid nebo solvent a 1 hodinu poté byl perorálně podán magnézium sulfát (MgSCU . 7H2O, 64 g/1, 0,26 M, 200 ml). Začátek intestinální laváže indukované pomocí MgSCU byl hodnocen po 4 hodinách po stimulaci. Tekutá stolice se téměř nevyskytla u kontrolních zvířat léčených destilovanou vodou (2,5% falešně pozitivních výsledků, n = 200) a bylo uzavřeno, že přítomnost tekuté stolice je způsobena urychlením intestinální laváže indukované pomocí MgSO4. Pěti zvířatům byla vždy podána každá dávka z aktivního dávkového rozpětí a experimenty byly provedeny oddělených testech včetně podání solventu místo aktivní látky. Všechna nebo žádná kritéria byla použita na základě rozložení výsledků získaných u velkého množství zvířat léčených solventem k výpočtu hodnot efektivní dávky (ED50) a k výpočtu 95% konfidenčního intervalu pomocí Finneyho řetězové metody (Finney, 1962).
Jak je ilustrováno v tabulce B.l, bylo i malé zvýšení dávky z 0,032 mg/kg na 0,15 mg/kg dostatečné k vyvolání průjmu jednu hodinu po stimulaci magnézium sulfátem.
9 • 9 · 9 · · · 999*
9999 999 · 99 «9*
9 9·· 9·99
9999 9 99 99·· 99 99
Tabulka B.l: Hodnoty ED50 (95% konfidenční limit, mg/kg, p.o. (+)-norcisapridu pro intestinální laváž indukované pomocí MgSO4 u psů 1 hodinu po stimulaci magnézium sulfátem.
Efekt Hodnoty ED50 (mg/kg, p.o.)
Začátek průjmu po 4 hodinách 0,032
Začátek průjmu po 3 hodinách 0,049
Začátek průjmu po 2 hodinách 0,064
Začátek průjmu po 1 hodině 0,15
Příklad B.2: apomorfinový, tryptaminový, norepinefrinový (ATN) test u krys
Absence centrální dopaminové a serotoninové antagonistické aktivity předmětných sloučenin je dokládána experimentálními údaji získanými v apomorfinovém (APO), tryptaminovém (TRY), a norepinefrinovém (NOR) testu u krys. Řečený kombinovaný apomorfinový, tryptaminový, norepinefrinový (ATN) test u krys je popsán v Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977) a umožňuje empirické zhodnocení relativní specificity ovlivnění konkrétního centrálního (CNS) i periferního neurotransmiterového systému daným lékem. V tomto testu jsou u krys pozorovány účinky nebo odpovědi ukazující na centrální nebo periferní aktivitu. Centrální dopaminový antagonismus je hodnocen po stimulaci krys subkutánně podanou testovanou sloučeninou v různých dávkách spolu s apomorfinem, který je dopaminovým agonistou. Poté je vyhodnocen serotoninový antagonismus pomocí stimulace stejných krys. Stimulace je provedena subkutánní injekcí testované sloučeniny v různých dávkách spolu s tryptaminem, který je agonistou receptorů pro 5HT2- V tomto testu může být hodnocen periferní i centrální serotoninový antagonismus. Centrálně účinkující serotoninový antagonisté jsou potenciálními antipsychotickými léky, zejména prokáže-li se současně dopaminový antagonismus v první části • · • · · ♦ • · · · • 9
99
9 9 9 9
9 9 9
4 4 9 9 4
4 4 9 9
99 9999 testu. Nakonec je vyhodnocena a-adrenergní aktivita testované sloučeniny stimulací subkutánně podanou testovanou sloučeninou v spolu s norepinefrinem, který je a-adrenergním antagonistická stejných krys různých dávkách agonistou.
Experimentální údaje jsou sumarizována v Tabulce B.2 a vyjádřena v hodnotách ED50 v mg/kg tělesné váhy. Tato hodnota je definována jako dávka, která u každého z testovaných zvířat zabrání 50% odpovědi vyvolané výše zmíněnými stimulujícími substancemi. Sloupec APO ukazuje výsledky apomorfinové stimulace, což ukazuje na centrální dopaminovou antagonistickou aktivitu. Sloupec TRY křeče a TRY hyperémie ukazuje výsledky tryptaminové stimulace, což ukazuje na centrální a periferní serotoninovou antagonistickou aktivitu. Sloupec NOR ukazuje výsledky norepinefrinové stimulace, což ukazuje na ctadrenergní agonistickou aktivitu. Příznivé farmakologické vlastnosti (+)-norcisapridu spočívají v absenci centrální dopaminové (sloupec APO) a centrální serotoninové (sloupec TRY křeče) antagonistické aktivity.
Tabulka B.2:
Sloučenina Kombinovaný test u krys, ED50 v mg/kg
APO TRY křeče TRY hyperémie NOR
(+)-norcisaprid >40 >40 4,7 >40
Příklad B.3: 5-hydroxykynuraminový antagonismus na morčecí ileum
Bylo prokázáno, že receptory pro 5-HT3 hrají důležitou roli při zvracení. Protože 5-OH-K (5-hydroxykynuramin) je specifický agonista receptorů pro 5-HT3, hodnotí tento test potencionální 5-HT3 antagonistické účinky.
Morčata obojího pohlaví a tělesné váhy ±450g byly usmrceny pomocí dekapitace. Ne-terminální (distálních 10 cm bylo odstraněno) intaktní segmenty a proužky ilea dlouhé 4,5 cm byly
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9999
9
9 • 9
9 9
9 9
9 9
9999
9
999 9 očištěny a vertikálně suspendovány v 0,75 g v 100 ml lázni pro izotonické zaznamenání (Displacement Transducer Control Unit, Janssen Scientific Instrument Division), HP DGDT-1000 (HewlettPackard CY) . Orgánová lázeň byla vyplněna Tyrodovým roztokem (37,5°) a probublána směsí 95% kyslíku a 5% oxidu uhličitého. Po stabilizační době trvající 20 minut byl přidán do lázně metacholin (3.10’6M, 30 sekund kontaktní čas) za účelem vyhodnocení potenciální maximální kontrakce; poté byla tekutina v lázni vyměněna. Následně byl přidán serotoninový agonista 5OH-K (30 sekund kontaktní čas) (finální koncentrace 3.10_δΜ) v intervalech 10 minut s tím, že tekutina v lázni byla obměněna 30 sekund po každém přidání. Po dosažení reprodukovatelných kontraktilních účinků byla přidána do lázně jedna dávka testované sloučeniny 5 minut po přidání 5-OH-K. Po určení křivky log-koncentrace-odpověď testované sloučeniny byly vypočítány pomocí regresní analýzy hodnoty IC50 snižující 5-OHK indukovaný efekt o 50%.
Sloučenina 1, tj . ( + )-norcisaprid má hodnotu IC50 93 nm a sloučenina 2, tj. (-)-norcisaprid má hodnotu IC50 450 nm.
Příklad B.4: Koaxiální stimulace morčecího ilea
Dunkin-Hartleyho morčata obojího pohlaví (vážící mezi 600-900 g) byla usmrcena dekapitací. Ileum bylo odstraněno a promyto teplým a okysličeným Krebs-Henseleitovým roztokem. Části ilea (15 cm) byly navlečeny na skleněnou pipetu. Longitudinální svalová vrstva s myenterickým plexem byla odstraněna pomocí bavlněného vlákna zvlhčeného Krebsovým roztokem. Proužky o délce 8 cm byly přehnuty a tyto proužky (4 cm) byly napnuty mezi dvě platinové elektrody (8 cm dlouhé, 0,5 cm od sebe) . Proužky byly suspendovány v 1,5 g 100 ml Krebs-Henseleitova roztoku (37,5°C), probublaného směsí 95% kyslíku a 5% oxidu uhličitého. Preparáty byly excitovány jedním rektangulárním stimulem (1 ms, 0,1 Hz, submaximální odpověď (proud vedoucí k 80% maximální odpovědi) pomocí programovatelného stimulátoru (Janssen Scientific Instruments Division)). Kontrakce byly ··· · * »· ·· ·· • v 9 9 9 9 9 4 9 9 9
9 9 9 9 9 9 4 9 4
9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 4 4 4 9
9999 9 49 9999 »9 99 měřeny izometricky (Statham UC2, násobič Janssen Scientific Instruments, zapisovač Kipp BD-9). Během stabilizační doby trvající 30 minut byly proužky opakovaně nataženy za účelem získání ustáleného napětí o velikosti 1,5 g. Před zahájením elektrické stimulace byla podána kumulativní koncentrační odpovědní křivka acetylcholinu (3.10‘9, 10~8, 3.10“8, 10“7) . Tekutina v lázni byla nahrazena čerstvým Krebsovým roztokem a proužky byly stabilizovány po dobu dalších 30 minut. Následně byly proužky stimulovány elektricky (elektrickým stimulátorem) při frekvenci 0,1 Hz po dobu 1 ms. Voltáž se zvyšovala v krocích po 2 V (maximum 15 V) až do pozorování rozvoje maximální síly. Záškubová odpověď byla snížena (snížením voltáže) na zhruba 80% hodnoty maximální voltáže. Pečlivou úpravou voltáže bylo možné určit submaximální záškubovou odpověď, která se neměnila po dobu alespoň 2 hodin. V případě záškubových odpovědí stabilních alespoň po dobu 15 minut byla do lázně přidána testovaná sloučenina na dobu 30 minut. Pokud testovaná sloučenina způsobila menší než 50% inhibici, byl do lázně přidán cisaprid v koncentraci 3.10’7 M za účelem zjištění, zdali by testovaná sloučenina mohla antagonizovat stimulační efekt cisapridu. Pokud testovaná sloučenina způsobila větší než 50% inhibici, byl přidán naloxon v koncentraci 10~7 M za účelem zjištění, zdali je inhibice zprostředkována opiátovými receptory. Po přidání buď cisapridu nebo naloxonu byla provedena opět supramaximální stimulace. Poté byla elektrická stimulace přerušena a byla podána druhá kumulativní koncentrační odpovědní křivka acetylcholinu. Tyto dvě kumulativní koncentrační odpovědní křivka acetylcholinu byly podány za účelem odlišení účinků zprostředkovaných sníženým uvolňováním acetylcholinu od přímého anticholinergního efektu, nebo k odlišení účinků zprostředkovaných zvýšením uvolňováním acetylcholinu od senzitizace muskarinových receptorů. Hodnota EC50 (tj. koncentrace, která stimuluje odpověď na elektrickou stimulaci o 50%) sloučeniny byla vypočtena za použití lineární regresní analýzy, pokud testovaná sloučenina způsobila stimulaci.
4 4
4 4 ···· ·
• · 4 · 4 • · · · 4 · · ·
4 4 4 4 44 4 · · 4 4··
4 4 44 44 4
4 4 4 4 4 4
4444 4· ··
Sloučenina 1, tj . ( + )-norcisaprid má hodnotu EC50 0, 6 uM a sloučenina 2, tj. (-)-norcisaprid má hodnotu EC50 5 uM.
Příklad B.5: Koaxiální stimulace morčecího tlustého střeva
Ke studii byla použita morčata obojího pohlaví (tělesná váha ±450 g) , která byla usmrcena dekapitací. Colon ascendens byl odstraněn a promyt a poté byly připraveny segmenty o přibližné délce 3 cm. Tyto proužky byly suspendovány ve 2 g ve 100 ml v orgánové lázni a připojeny k izotonickému snímači (Displacemnet Transducer Control Unit (Janssen Scientific Instruments Division) , HP7 DGDT .1000 (Hewlett Packard) ) . Orgánová lázeň byla vyplněna DeJalonovým roztokem (37,5°) a probublána směsí 95% kyslíku a 5% oxidu uhličitého. Po stabilizační době trvající 20 minut byl přidán do lázně metacholin v dávce 3.10’6 M za účelem zhodnocení potenciálního maximálního účinku proužku (kontaktní čas 30 sekund); poté byla tekutina v lázni obměněna. Toto bylo opakováno v intervalech 10 až do dosažení reprodukovatelné odpovědi po podání metacholinu. Z tohoto důvodu byla testovaná sloučenina přidána po 10 minutách. Poté bez obměny tekutiny v lázni byl přidán cisaprid v dávce 3.10“7 M za účelem zhodnocení možného účinku 5HT4. Když bylo dosaženo stabilní maximální úrovně kontrakce po podání cisapridu, byl přidán do lázně metacholin v dávce 3.10-6 M za účelem zhodnocení potenciálního anticholinergního efektu až do dosažení maximální kontrakce. Hodnota EC50 (tj. koncentrace, která stimuluje maximální tonus o 50%) sloučeniny byla vypočtena za použití lineární regresní analýzy.
Sloučenina 1, tj . ( + )-norcisaprid má hodnotu EC50 1,9 uM a sloučenina 2, tj. (-)-norcisaprid má hodnotu EC50 11 uM.
C. Příklady farmaceutických preparátů
C.l Tablety potažené filmem
Aktivní složka, laktóza, a nemodifikovaný škrob byly smíšeny a takto získaný prášek byl sprejován roztokem HPMC ve vodě. Takto • · · • · · ♦ ·♦·* • · • · * · · • * • · • ♦ · «· ····
4« ·· • · · 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 získána homogenně zvlhčená granula byla vysušena, proseta spolu s mikrokrystalickou celulózou, sodnou kroskarmelózou, koloidní bezvodou silikou a magnézium stearátem. Prosetý prášek byl smíšen a komprimován do tablet. Suspenze určená k potažení tablet byla připravena nejprve rozpuštěním HPMC a propylen glykolu ve vodě a přidáním tohoto roztoku do homogenizované směsi vody, talku, titan dioxidu a barviva. Suspenze určená k potažení tablet byla sprejována na tablety v přístroji určeném k potahování tablet při zvýšených teplotách.
Jádro tablety:
složka Množství %(w/v) versus jádro tablety
(+)-norcisaprid-(L)-tartarát 13,23 mg 7,35 % (w/w)
Laktóza monohydrat vel 200 (*1) 107,73 mg 59,85 % (w/w)
Nemodifikovaný kukuřičný škrob 36,00 mg 20,00 % (w/w)
HPMC 2910 15 mPa.s (*2) 3,60 mg 2,00 % (w/w)
Mikrokrystalická celulóza 12,60 mg 7,00 % (w/w)
Sodná kroskarmelóza 5,40 mg 3,00 % (w/w)
Koloidní bezvodá silika 0,54 mg 0,30 % (w/w)
Magnézium stearát 0,90 mg 0,50 % (w/w)
Celková váha jádra tablety 180,00 mg
• ft ft ftft ftft ftft ftft • ftft ftftft* ftftftft ftftft ftft « ftftftft ft ftftftft ftft · ft ftft ftft · • · ftftft ftftftft • ftftft · ftft ftftftft ftft ftft
Potažení tablet filmem:
složka Množství %(w/v) versus potažení
HPMC 2910 15 mPa.s 4,00 mg 55,95 % (w/w)
Propylen glykol 1,00 mg 13,99 % (w/w)
Titan dioxid (E171) 1,20 mg 16,78 % (w/w)
Talek 0,80 mg 11,19 % (w/w)
Žlutý oxid železitý (E172/C177492) 0,15 mg 2,10 % (w/w)
Celková váha potažení 7,15 mg
(*1) vel. 200 je označení typu laktóza monohydrátu, který je používán.
(*2) HPMC znamená hydroxypropylmetylcelulóza, číslo 2910 se vztahuje k typu použité hydroxypropylmetylcelulózy. První dvě čísla, 29, představují přibližné procento metoxylových skupin a třetí a čtvrté číslo představují přibližné procento hydroxypropylových skupin.
Uvedena je také viskozita (15 mPa.s) 2% vodného roztoku měřená při 20° C. Toto je označení molekulové váhy použité HPMC.
C.2 nepotažené tablety.
Složky byly smíšeny v planetárním mixéru a komprimovány v přístroji na výrobu tablet.
·· · ·· 00 ·· *· • 0« 0000 000 0
000 00 · 0000 0 0000 00 0 0 00 00 0
0 000 0 000 0000 0 »0 0000 00 ·0
Složka Tableta C.2.1 Množství %(w/w)
(+)-norcisaprid 10,387 mg 5,8
Laktóza monohydrát vel. 200 110,393 mg 61,3
Nemodifikovaný kukuřičný škrob 36 mg 20,0
Mikrokrystalická celulóza 18 mg 10,0
Polyvidon K90 3,6 mg 2,0
Magnézium stearát 0,9 mg 0,5
Koloidní bezvodá silika · 0,54 mg 0,3
Polysorbát 20 0,18 mg 0,1
Celková váha tablety 180,00 mg
Složka Tableta C.2.2
(+)-norcisaprid-(L)-tartarát 13,23 mg 7,35
MICROCELAC® 157,23 mg 87,35
Sodná kroskarmelóza 7,2 mg 4,00
Koloidní bezvodá silika 0,54 mg 0,3
Magnézium stearát 1,8 mg 1,00
94

Claims (34)

  1. 44 4444
    PATENTOVÉ NÁROKY P
    1. Proces přípravy (+)-norcisapridu definovaného vzorcem cis
    Proces je charakterizován
    a) separací enantiomerů cis-etyl-4-(4-amino-5-chloro-2-metoxy benzoylamino)-3-metoxy-4-piperidin karboxylátu pomocí kapalinové chromatografie s chirální stacionární fází, a
    b) izolací frakce se specifickou rotací (a)20D v metanolu, která stáčí rovinu polarizovaného světla doprava, a
    c) solvolýzou řečené frakce (+)-norcisapridu.
  2. 2. Proces definovaný v patentovém nároku 1, kde chirální stacionární fází je polysacharid celulóza nebo amylóza.
  3. 3. Proces definovaný v patentovém nároku 2, kde eluent je směsí hexanu a alkoholu.
  4. 4. Proces definovaný v patentovém nároku 1, kde solvolýza se skládá z hydrolýzy v zásaditém vodném prostředí.
  5. 5. (+)-Norcisaprid, který může být získán jakémkoli z patentových nároků 1 až 4.
  6. 6. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 5 obsahující váhově alespoň 90% ( + )-stereoizomeru a 10% nebo méně (-)stereoizomeru.
  7. 7. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 5 obsahující váhově více než 99% (+)-stereoizomeru.
    9 ·
    4 4 • 4
    9 4
    9444
  8. 8. (+)-Norcisaprid podle patentového nároku 5, který je významně zbaven svého (-)-stereoizomeru.
    44 4« • 4 4 4 4
    4 9 9 9
    4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4.
    44 444»
  9. 9. ( + )-Norcisaprid, který má specifickou rotaci (cc) 20D v metanolu a stáčí rovinu polarizovaného světla doprava.
  10. 10. ( + )-Norcisaprid, který má specifickou rotaci (CC)20D zhruba + 5, 6° (c = 1% w/v v metanolu) .
  11. 11. (+)-Norcisaprid, který má absolutní konfiguraci (3S,4R) (3S,4R)-cis-4-amino-5-chloro-2-metoxy-N-(3-metoxy-4piperidinyl)benzamid.
  12. 12. Farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl sloučeniny definované v jakémkoli z patentových nároků 5 až 11.
  13. 13. Farmaceutický preparát tvořený farmaceuticky přijatelným nosičem a terapeuticky účinným množstvím sloučeniny popsané v jakémkoli z patentových nároků 5 až 12, představující aktivní složku.
  14. 14. Proces přípravy farmaceutického preparátu definovaného v patentovém nároku 13, kde terapeuticky účinné množství sloučeniny popsané v jakémkoli z patentových nároků 5 až 12 je důkladně promícháno s farmaceuticky přijatelným nosičem. 15 * *
  15. 15. Použití sloučeniny definované v jakémkoli z patentových nároků 5 až 12 ve výrobě léku pro terapii gastrointestinálních chorob spojených s nadměrnou stimulací receptorů pro 5-HT3.
    «· · *· ·· ·· *· • · « · · · · · · · * • · · ·· · · · · · ·«·«··· · · » · * » · • · · » · · · « « ···· · 4· ···* ·· ··
  16. 16. Použití sloučeniny definované v jakémkoli z patentových nároků 5 až 12 ve výrobě léku pro terapii gastrointestinálních chorob spojených se sníženou stimulací receptorů pro 5-HT4.
  17. 17. Použití sloučeniny definované v jakémkoli z patentových nároků 5 až 12 ve výrobě léku pro terapii gastrointestinálních chorob spojených současně se sníženou stimulací receptorů pro 5-HT4 a s nadměrnou stimulací receptorů pro 5-HT3.
  18. 18. Použití definované v jakémkoli z patentových nároků 15 až 17 při vyloučení účinků na centrální nervový systém.
  19. 19. Použití definované v jakémkoli z patentových nároků 15 až 17 při snížení rizika kardiovaskulárních účinků.
  20. 20. Použití definované v jakémkoli z patentových nároků 15 až 17 u pacientů vnímavých ke kardiovaskulárním interakcím léků.
  21. 21. Použití sloučeniny definované v jakémkoli z patentových nároků 5 až 12 ve výrobě léku pro terapii onemocnění zprostředkovaných 5-HT3 při vyloučení účinků na centrální nervový systém.
  22. 22. Použití definované v patentovém nároku 21, kde chorobou je syndrom dráždivého tračníku nebo syndrom dráždivého tračníku s převažujícími průjmy.
  23. 23. Použití definované v patentovém nároku 21, kde chorobou je zvracení vyvolané cytotoxickým lékem nebo ozářením.
  24. 24. Použití sloučeniny definované v jakémkoli z patentových nároků 5 až 12 ve výrobě léku pro terapii poruch požívání j ídla.
    00 9 *· • · 0 · 0
    0 0 · 0·
    0 000400 ·
    0 0 0 0
    000« « 00
    0« 00 00 0 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 4
    0 0 0 4 0 4
    0 4 0 0 4
    4000 00 00
  25. 25. Použití definované v patentovém nároku 24, kde poruchou požívání jídla je anorexie.
  26. 26. Použití sloučeniny definované v jakémkoli z patentových nároků 5 až 12 ve výrobě léku vhodného k urychlení střevního očištění za pomoci laxativa.
  27. 27. Použití definované v patentovém nároku 26, kde laxativem je osmotická látka.
  28. 28. Použití definované v patentovém nároku 26, kde laxativem je roztok polyetylenglykol (PEG)-elektrolytu.
  29. 29. Použití sloučeniny definované v jakémkoli z patentových nároků 5 až 12 ve výrobě léku pro terapii onemocnění zprostředkovaných 5-HT4 při vyloučení účinků na centrální nervový systém.
  30. 30. Použití definované v patentovém nároku 29, kde poruchou je ztížený nebo narušený gastrointestinálni tranzit.
  31. 31. Použití definované v patentovém nároku 29, kde poruchou je ztížené nebo narušené vyprazdňování žaludku.
  32. 32. Použití definované v patentovém nároku 29, kde poruchou je gastrointestinálni reflux.
  33. 33. Použití definované v patentovém nároku 29, dyspepsie nebo gastroparéza.
    kde poruchou je
  34. 34. Sloučeniny charakterizované vzorcem (V), kde piperidinový kruh má absolutní konfiguraci (3S,4R) a PG je metyloxykarbonyl, etyloxykarbonyl, tert-butyloxykarbonyl nebo fenylmetyl.
CZ0461799A 1997-07-11 1998-07-07 Lécivo pro lécení gastrointestinálního traktu CZ296212B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202161 1997-07-11
EP98200661 1998-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ461799A3 true CZ461799A3 (cs) 2000-05-17
CZ296212B6 CZ296212B6 (cs) 2006-02-15

Family

ID=26146686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0461799A CZ296212B6 (cs) 1997-07-11 1998-07-07 Lécivo pro lécení gastrointestinálního traktu

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20030060485A1 (cs)
EP (1) EP1000029B1 (cs)
JP (1) JP3529102B2 (cs)
KR (1) KR100358374B1 (cs)
CN (1) CN1196681C (cs)
AT (1) ATE251139T1 (cs)
AU (1) AU757077B2 (cs)
BG (1) BG64824B1 (cs)
BR (1) BR9811676A (cs)
CA (1) CA2292480A1 (cs)
CO (1) CO4940432A1 (cs)
CZ (1) CZ296212B6 (cs)
DE (1) DE69818678T2 (cs)
DK (1) DK1000029T3 (cs)
EA (1) EA002362B1 (cs)
EE (1) EE04491B1 (cs)
ES (1) ES2209190T3 (cs)
HK (1) HK1025092A1 (cs)
HR (1) HRP20000004A2 (cs)
HU (1) HUP0003078A3 (cs)
ID (1) ID24228A (cs)
IL (1) IL133225A (cs)
MY (1) MY129130A (cs)
NO (1) NO315183B1 (cs)
NZ (1) NZ502207A (cs)
PL (1) PL190296B1 (cs)
PT (1) PT1000029E (cs)
SK (1) SK284941B6 (cs)
TR (1) TR200000020T2 (cs)
TW (1) TW553934B (cs)
WO (1) WO1999002496A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6147093A (en) 1996-07-19 2000-11-14 Sepracor Inc. Methods for treating gastroesophageal reflux disease
JP2003522103A (ja) * 1998-06-15 2003-07-22 セプラコア インコーポレーテッド 無呼吸、過食症およびその他の障害を治療するための光学的に純粋な（−）−ノルシスアプリドの使用
EP1089733B1 (en) 1998-06-15 2005-03-23 Sepracor Inc. Use of optically pure (+)-norcisapride for treating irritable bowel syndrome
EP1464333A3 (en) * 1998-06-15 2004-12-15 Sepracor Inc. Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders
EP1468685A3 (en) * 1998-06-15 2004-12-15 Sepracor Inc. Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6362202B1 (en) * 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
EP1200090B1 (en) * 1999-08-03 2013-09-11 ICOS Corporation Pharmaceutical formulation comprising a beta-carboline and its use for treating sexual dysfunction
AU2001275326C1 (en) * 2000-06-07 2006-09-21 Aryx Therapeutics Treatment of gastroesophageal reflux disease using piperidine derivatives
WO2002041918A2 (en) * 2000-11-24 2002-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of a triple combination comprising a 5ht3 antagonist, a 5ht4 agonist and a laxative for promoting intestinal lavage
AU2002356418A1 (en) * 2001-10-08 2003-04-22 Sun Pharmaceutical Industries Limited An antispasmodic agent spaced drug delivery system
JP2003342186A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Taisho Pharmaceut Co Ltd 鼻炎用内服液剤組成物
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2005068461A1 (en) 2004-01-07 2005-07-28 Aryx Therapeutics Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US20060247180A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bergey James L Purgative composition and uses thereof
CA2620379C (en) 2005-08-31 2015-02-24 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
KR20100026641A (ko) * 2008-09-01 2010-03-10 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
JP7203083B2 (ja) * 2017-07-19 2023-01-12 イグナイタ インコーポレイテッド エントレクチニブを含む薬学的組成物
EP3820468A4 (en) * 2018-07-11 2022-03-23 Duke University USE OF 5-HYDROXYTRYPTOPHANE EXTENDED RELEASE IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DISORDERS

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
IL89848A (en) * 1988-04-07 1997-08-14 Sepracor Chiral ester derivatives
TW213460B (cs) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical
TW294595B (cs) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
FR2717174B1 (fr) * 1994-03-14 1996-05-31 Sanofi Sa Utilisation de pipéridinoéthyl esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque comme 5-HT4 agonistes.
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
US6147093A (en) * 1996-07-19 2000-11-14 Sepracor Inc. Methods for treating gastroesophageal reflux disease

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000014A (et) 2000-10-16
KR20010014027A (ko) 2001-02-26
EE04491B1 (et) 2005-06-15
IL133225A0 (en) 2001-03-19
PT1000029E (pt) 2004-02-27
HRP20000004A2 (en) 2000-12-31
WO1999002496A1 (en) 1999-01-21
BR9811676A (pt) 2000-09-19
HUP0003078A3 (en) 2002-02-28
ATE251139T1 (de) 2003-10-15
ID24228A (id) 2000-07-13
MY129130A (en) 2007-03-30
ES2209190T3 (es) 2004-06-16
BG64824B1 (bg) 2006-05-31
EP1000029A1 (en) 2000-05-17
NO20000093D0 (no) 2000-01-07
CN1196681C (zh) 2005-04-13
US20030060485A1 (en) 2003-03-27
CZ296212B6 (cs) 2006-02-15
EA002362B1 (ru) 2002-04-25
PL190296B1 (pl) 2005-11-30
US20040176414A1 (en) 2004-09-09
JP2000515560A (ja) 2000-11-21
DE69818678D1 (de) 2003-11-06
JP3529102B2 (ja) 2004-05-24
NO315183B1 (no) 2003-07-28
KR100358374B1 (ko) 2002-10-25
HK1025092A1 (en) 2000-11-03
SK182999A3 (en) 2000-08-14
TR200000020T2 (tr) 2000-09-21
EP1000029B1 (en) 2003-10-01
CO4940432A1 (es) 2000-07-24
IL133225A (en) 2005-12-18
NZ502207A (en) 2001-08-31
CN1262675A (zh) 2000-08-09
NO20000093L (no) 2000-03-10
SK284941B6 (sk) 2006-02-02
DK1000029T3 (da) 2004-02-23
HUP0003078A2 (hu) 2001-01-29
AU8857598A (en) 1999-02-08
BG103934A (en) 2000-11-30
TW553934B (en) 2003-09-21
DE69818678T2 (de) 2004-07-15
PL337648A1 (en) 2000-08-28
CA2292480A1 (en) 1999-01-21
AU757077B2 (en) 2003-01-30
EA200000057A1 (ru) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ461799A3 (cs) (+)-Norcisaprid užitečný v léčbě chorob zprostředkovaných 5­HT3 a 5­HT4
KR100967070B1 (ko) 아세트산 아닐리드 유도체를 유효성분으로 하는 과활동방광 치료제
RU2186763C2 (ru) Амидные производные или их соли
US20120289694A1 (en) L-proline and citric acid co-crystals of (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)methyl)-4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol
US6696468B2 (en) (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
PL190310B1 (pl) Pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, pochodna 4-(aminometylo)piperydyny i pochodna kwasu p-aminobenzoesowego
CN102781441A (zh) 大环生长素释放肽受体激动剂的盐、溶剂合物和药物组合物及其使用方法
PL199678B1 (pl) Analog podstawionego homopiperydynylobenzimidazolu jako środek posiadający właściwości wiotczenia dna żołądka i sposób jego otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
WO2009075504A2 (en) Crystalline form of bepotastine p-toluenesulfonate, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
PL198552B1 (pl) Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
PL214274B1 (pl) N-Tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzania
MXPA00000451A (en) (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders
Heykants et al. Norcisapride
US7994173B2 (en) 2-piperazin-1-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives
UA63954C2 (en) (+/-) norcisapride, a process for the preparation thereof, intermediate compounds, composition based thereon for use in the manufacture of medicaments for treating gastro-intestinal disorders
WO1998042668A1 (fr) Composes d&#39;acide benzoique et leur utilisation medicale

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080707