SK284941B6 - Použitie (+)-norcisapridu na výrobu liečiva na liečenie porúch zažívacieho traktu - Google Patents

Použitie (+)-norcisapridu na výrobu liečiva na liečenie porúch zažívacieho traktu Download PDF

Info

Publication number
SK284941B6
SK284941B6 SK1829-99A SK182999A SK284941B6 SK 284941 B6 SK284941 B6 SK 284941B6 SK 182999 A SK182999 A SK 182999A SK 284941 B6 SK284941 B6 SK 284941B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
norcisapride
medicament
manufacture
treatment
cis
Prior art date
Application number
SK1829-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK182999A3 (en
Inventor
Josef Jan Pieter Heykants
Antonius Adrianus Hendrikus Petrus Megens
Willem Emiel Gustaaf Meuldermans
Joannes Adrianus Jacobus Schuurkes
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK182999A3 publication Critical patent/SK182999A3/sk
Publication of SK284941B6 publication Critical patent/SK284941B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Preparing Plates And Mask In Photomechanical Process (AREA)

Abstract

Použitie (+)-norcisapridu na výrobu liečiva na liečenie porúch zažívacieho traktu zvolených z gastro-esofageálneho refluxu, syndrómu dráždivého tračníka alebo syndrómu dráždivého tračníka s prevažujúcimi hnačkami, porúch pri požívaní jedla, ako je anorexia, sťaženého alebo narušeného gastrointestinálneho tranzitu, sťaženého alebo zhoršeného vyprázdňovania žalúdka alebo na urýchľovanie prečisťovania čriev pomocou laxatívu.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka (+)-norcisapridu a jeho farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí, ďalej procesu prípravy uvedenej zlúčeniny a jej použitia na výrobu lieku určeného k liečbe gastrointenstinálnych chorôb za vylúčenia účinkov na centrálny nervový systém.
Doterajší stav techniky
Cisaprid je široko užívaná gastrokinetická látka známa pod komerčným názvom „Prepulsid™“. V súčasnosti je primárne používaný k liečbe gastro-ezofagcálnej refluxnej choroby. Toto ochorenie je charakterizované spätným tokom obsahu žalúdka do pažeráka. Ďalšími faktormi v patogenézii tohto ochorenia sú oneskorené vyprázdňovanie žalúdka, nedostatočná pasáž pažerákom v dôsledku porušenej peristaltiky a korozívnej povahy refluxného materiálu, ktorý môže poškodiť sliznicu pažeráka.
Pre svoju prokinetickú aktivitu môže byť cisaprid tiež užitočný v liečení dyspepsie, gastroparézy, zápchy, pooperačného ilea a intestinálnej pseudoobštrukcie.
Cisaprid je metabolizovaný hlavne cestou enzýmu cytochróm P450 3A4. V dôsledku výraznej metabolizácie je nezmenený cisaprid po perorálnom podaní vylučovaný obličkami a stolicou v menej ako 10 percentách. Hlavný metabolit nájdený v plazme, stolici a moči a opísaný Meuldermansom W et al. v Drug Metab. Dispos. 16 (3): 410 - 419, 1988 je nazývaný „norcisaprid“ a je tvorený racemickou zmesou dvoch enantiomérov.
Racemický norcisaprid je tiež uvedený v patente EP-A-0,076,530, publikovanom 13. apríla 1983 ako zlúčenina, ktorá má gastrointestinálne vlastnosti.
(+)-Norcisaprid je jedným z optických stereoizomérov. Celý chemický názov je (+)-4-amino-5-chloro-N-(3-mctoxy-4-piperidinyl)-2-metoxybenzamid, tu uvádzaný ako ,,(+)-norcisaprid“. Termín ,,(+)-norcisaprid“ a najmä termín „opticky čistý (+)-norcisaprid“ zahŕňa (+)-stereoizomér neobsahujúci (-)-stereoizomér.
Patent WO 96/40133 predkladá použitie (-)-norcisapridu v liečbe chorôb tráviaceho traktu, najmä gastroezofageálnej refluxnej choroby, pri významnom znížení nežiaducich účinkov spojených s podaním racemického cisapridu. Uvedený dokument sa zmieňuje o tom, že opticky čistý (-)-norcisaprid by mohol byť účinnou antiemetickou látkou, užitočnou ako pomocná liečba v terapii nádorov na účely zmiernenia nausey a zvracania indukovaných chemo- a rádioterapií.
Bolo dokázané, že (+)-norcisaprid, najmä „opticky čistý (+)-norcisaprid“, tiež označovaný ako „(+)-norcisaprid neobsahujúci (-)-stereoizomér“, má 5-HT3 antagonistické a 5-HT4 agonistické vlastnosti a je významne zbavený účinkov na centrálny nervový systém.
Podstata vynálezu
Všeobecne sa vynález týka použitia (+)-norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami na liečbu chorôb sprostredkovaných 5-HT3 alebo
5-HT4 za vylúčenia účinkov na centrálny nervový systém.
Konkrétne predmetom vynálezu je použitie (+)-norcisapridu na výrobu liečiva na liečenie porúch zažívacieho traktu zvolených z gastro-esofageálneho refluxu, syndrómu dráždivého tračníka alebo syndrómu dráždivého tračnika s prevažujúcimi hnačkami, porúch pri požívaní jedla, ako je anorexia, sťaženého alebo narušeného gastronintestinálneho tranzitu, sťaženého alebo zhoršeného vyprázdňovania žalúdka alebo na urýchľovanie prečisťovania čriev pomocou laxatívu.
(+)-Norcisaprid môže byť reprezentovaný nasledujúcim chemickým vzorcom:
V uvedenom chemickom vzorci (+)-norcisapridu sú väzby spojujúce NH-CO a OCH skupiny k piperidínovému kruhu uvedené zvýraznené, aby bolo zreteľné, že tieto skupiny sú v cis konfigurácii.
Termín „(+)-norcisaprid“ a najmä termín „opticky čistý (+)-norcisaprid“ zahŕňa (+)-stereoizomér neobsahujúci (-)-stereoizomér. Termín „neobsahujúci (-)-stereoizomér“ sa vzťahuje k stereochemickej zmesi norcisapridu obsahujúceho aspoň 90 váhových percent (+)-norcisapridu a 10 váhových percent alebo menej (-)-norcisapridu. V preferovanej forme predkladaného vynálezu značí termín neobsahujúci „(-)-stereoizomér“ stereochemickú zmes norcisapridu obsahujúcu aspoň 98 váhových percent (+)-norcisapridu a 2 váhových percent alebo menej (-)-norcisapridu. V najviacej preferovanej forme predkladaného vynálezu značí termín „neobsahujúci (-)-stereoizomér“, že preparát obsahuje viacej ako 99 váhových percent (+)-norcisapridu. Tieto percentá sú založené na celkovom množstve norcisapridu v stereochemickej zmesi.
Zlúčeniny, ktoré sú schopné ztáčať rovinu polarizovaného svetla, sú označované ako opticky aktívne. Pri opise opticky aktívne zlúčeniny sú používané predpony D a L alebo R a S k označeniu absolútnej konfigurácie molekuly okolo svojho chirálneho centra. Predpony d a / alebo (+) a (-) sú používané k označeniu smeru rotácie roviny polarizovaného svetla zlúčeninou, kde (-) a / značí, že zlúčeniny ztáča rovinu polarizovaného svetla doľava. Zlúčenina s predponou (+) a d ztáča rovinu polarizovaného svetla doprava. Pre danú chemickú molekulu sú tieto zlúčeniny, inak nazývané stereoizoméry, identické okrem toho, že sú svojimi zrkadlovými obrazmi. Špecifický stereoizomér môže byť tiež nazývaný enantiomér a zmes takýchto izomérov je často nazývaná racemickou zmesou.
Stupeň rotácie alfa nie je konštantný pre daný enantiomér a závisí od dĺžky skúmavky, teploty, rozpúšťadla, koncentrácie (pri roztokoch) a vlnovej dĺžky svetla. Z tohto dôvodu je špecifická rotácia (alfa) definovaná ako parameter, ktorý je nezávislý od dĺžky skúmavky a koncentrácie roztoku. Špecifická rotácia (alfa) = alfa/lc, kde alfa je pozorovaná rotácia, 1 je dĺžka skúmavky v decimetroch a c je koncentrácia v gramoch na milimeter. Špecifická rotácia je zvyčajne udávaná spolu s teplotou a vlnovou dĺžkou ako (alfa)20 D, kde 20 je teplota v stupňoch Celzia a D značí, že rotácia bola meraná pomocou sodíkového D svetla, t. j. svetla s vlnovou dĺžkou 589 nm.
Rontgenová analýza soli L-vínnej kyseliny (+)-norcisapridu t.j. (+)-(3S,4R)-cis-4-amino-5-chloro-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamid R-(R*,R*)-2,3-dihydroxybutándiotát monohydrátu odhalila absolútnu konfiguráciu (+)-norcisapridu ako (3S,4R). (+)-norcisaprid má teda nasledujúcu absolútnu stereochémiu:
OCH
(3S,4R)-cis-4-amino-5-chloro-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamid.
Farmaceutický prijateľnými adičnými soľami kyselín, ako sú uvedené skôr, sú mienené terapeuticky aktívne adičné soli netoxických kyselín, ktoré sú schopné vytvoriť bázu (+)-norcisapridu. Báza (+)-norcisapridu môže byť konvertovaná na farmaceutický prijateľné soli kyslej adície reakciou bázy (+)-norcisapridu s príslušnou kyselinou. Príslušnými kyselinami môžu byť napríklad anorganické kyseliny, ako napríklad halovodíkové kyseliny, napríklad chlorovodíková alebo brómovodíková kyselina, sírová, dusičná; fosforečná a podobné kyseliny, alebo organické kyseliny ako sú napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, šťaveľová, malónová, jantárová (t. j. butándionová kyselina), maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Uvedené adičné soli kyselín môžu byť reakciou s príslušnou zásadou konvertované na báze voľného (+)-norcisapridu.
Uvádzaný termín adičná soľ je tiež používaný pre solváty a ich soli, ktoré sú schopné vytvoriť (+)-nor-cisaprid. Týmito solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.
Báza (+)-norcisapridu môže byť pripravená podľa schémy 1.
Schéma I
Cie-(IX) (ΙΓΙ) cls-(IV)
-----* ( + )-norclsaprid (I)
Amino a metoxy substituenty na piperidínovom kruhu v medziproduktoch vzorca cis-(II) a reakčný produkt cis-(IV) má cis-konfiguráciu, t. j. metoxy a aminoskupina sú na rovnakej strane roviny určenej piperidínovým kruhom a je tvorený racemickou zmesou dvoch enantiomérov. K označeniu tejto konfigurácie sú väzby medzi týmito funkčnými skupinami vyznačené tučné, ako je tomu vo vzorci (I). Podľa reakcie v schéme I reaguje medziprodukt charakterizovaný vzorcom cis-(II), kde PG je príslušná chrániaca skupina, ako je napríklad metyloxykarbonyl, etyloxykarbonyl, tert-butyloxykarbonyl, fenylmetyl a podobne, s karboxylovou kyselinou charakterizovanou vzorcom (III) alebo ich reakčným funkčným derivátom za vzniku amidu, čo vedie ku vzniku medziproduktov charakterizovaných vzorcom cís-(IV). Medziprodukty cis-(II) a (III) reagujú za prítomnosti dehydratačnej látky, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid alebo je cis-(II), podrobený reakcii s reakčným derivátom karboxylovej kyseliny III, napríklad s kyslým chloridom alebo zmiešaným anhydridom. Reakcia môže byť uskutočnená v reakčne-inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo chloroform, a prípadne za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo trietylamín. Premiešavanie môže zvýšiť stupeň reakcie. Reakcia môže byť pohodlne uskutočnená pri teplote pohybujúcej sa medzi izbovou teplotou a teplotou spätného chladenia reakčnej zmesi. Medziprodukty charakterizované vzorcom cis-(IV) sú separované na svoje enantioméry a každý izolovaný enantiomér medziproduktu cis-(IV) je konvertovaný na svoj korešpondujúci enantiomér norcisapridu pomocou odstránenia chrániacej skupiny PG, v závislosti od charakteru skupiny PG kyslou alebo bázickou solvolýzou alebo katalytickou hydrogenáciou, napríklad reakciou s anorganickou zásadou, ako je napríklad hydroxid draselný vo vodnom prostredí. Prípadne môžu byť odstránené chrániace skupiny, čo vedie ku vzniku racemickej zmesi norcisapridu, ktorý je nasledovne separovaný na svoje enantioméry.
Medziprodukty charakterizované vzorcom cis-(IV) pripravené podľa schémy 1 sú zmesi enantiomérov, ktoré môžu byť od seba separované nasledujúcimi postupmi známymi v odbore. Zmes enantiomémych foriem medziproduktov charakterizovaných vzorcom cis-(IV) môže byť separovaná konverziou korešpondujúcich foriem diastereomémych solí pomocou reakcie s vhodnou chirálnou kyselinou. Uvedené formy diastereomémych solí sú nasledovne separované, napríklad selektívnou frakciovanou kryštalizáciou a enantioméry sú potom uvoľnené zásadou. Alternatívny spôsob separácie enantiomémych foriem medziproduktov charakterizovaných vzorcom cis-(IV) zahŕňa kvapalinovú chromatografiu pri použití vhodnej chirálnej stacionárnej fádze. Vhodnými chirálnymi stacionárnymi fádzami sú napríklad polysacharidy, najmä deriváty celulózy alebo amylózy. Komerčne dostupné chirálne stacionárne fádze na báze polysacharidov zahŕňajú ChiralCel™, CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ a OK, a Chiralpak™ AD, AS, OP(+) a OT (+). Príslušnými eluentmi alebo mobilnými fádzami pre použitie s uvedenými polysacharídovými chirálnymi stacionárnymi fádzami sú hexán a podobne, modifikované s alkoholom, ako je napríklad etanol, izopropanol a podobne. Enantioméme čisté formy medziproduktov charakterizované vzorcom cis-(IV) môžu byť tiež derivované zo zodpovedajúcich enantiomémych čistých foriem príslušných východiskových materiálov za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. Ak je požadovaný špecifický stereoizomér, môže byť uvedená zlúčenina preferevane syntetizovaná stereošpecifíckými metódami prípravy. Tieto metódy výhodne využívajú enantioméme čisté východiskové materiály.
Predkladaný vynález tiež zaisťuje nové medziprodukty charakterizované vzorcom (V). Uvedené medziprodukty charakterizované vzorcom (V) sú medziprodukty charakterizované vzorcom cis-(IV), kde piperidinový kruh má absolútnu konfiguráciu (3S,4R) a PG je príslušná chrániaca skupina, ako je napríklad metyloxykarbonyl, etyloxykarbonyl, tert-bytuloxykarbonyl, fenylmetyl a podobne.
Východiskové materiály a niektoré z medziproduktov sú známe zlúčeniny a sú komerčne dostupné, alebo môžu byť pripravené podľa konvenčných reakčných postupov všeobecne známych v odbore. Medziprodukt charakterizovaný vzorcom cis-(II), t. j. cis-etyl-4-amino-3-metoxy- 1-piperidínkarboxylát, je napríklad opísaný v patente EP
-0076530 ako medziprodukt 54, a medziprodukt charakterizovaný vzorcom cis-(IV), t. j. cis-etyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzoyl-amino)-3-metoxy-l-piperidínkarboxylát, je napríklad opísaný v patente EP-0076530 ako zlúčenina 168. Komerčne dostupný je ďalej aj medziprodukt III, t. j. 4-amino-5-chloro-2-metoxybenzoová kyselina.
S ohľadom na antagonistickú aktivitu proti 5-HT3 je (+)-norcisaprid užitočný pri liečení chorôb spojených s nadmernou stimuláciou receptora pre 5-HT3. Medzi takéto ochorenia patria napríklad zvracanie, najmä indukované cytotoxickými liekmi alebo ožiarovaním (Drugs 42 (4), 551 - 568 (1991)), syndróm dráždivého trakčníka, najmä s prevažujúcou symptomatológiou hnačiek, a ďalej príbuzné ochorenia. Predkladaný vynález ďalej zaisťuje metódu liečby teplokrvných živočíchov trpiacich chorobami alebo poruchami spojenými s nadmernou stimuláciou receptora pre 5-HT3, alebo všeobecne ochoreniami sprostredkovanými 5-HT3, ako je napríklad zvracanie indukované cytotoxickými liekmi alebo ožiarovaním, syndróm dráždivého trakčníka, najmä s prevažujúcou symptomatológiou hnačiek, a ďalej príbuzné ochorenia. Táto metóda sa skladá z podania terapeuticky účinného množstva (+)-norcisapridu, alebo jej farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli uvedeným teplokrvným živočíchom.
Alternatívne sú (+)-norcisaprid a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli užitočné na výrobu liekov určených k terapii chorôb či porúch spojených s nadmernou stimuláciou aktivity receptora pre 5-HT3) alebo všeobecne ochoreniami sprostredkovanými 5-HT3, ako je napríklad zvracanie indukované cytotoxickými liekmi alebo ožiarovaním, syndróm dráždivého trakčníka, najmä s prevažujúcou symptomatológiou hnačiek.
(+)-Norcisaprid je najmä účinná antiemetická látka, a je užitočný ako pomocný liek v liečení nádorových ochorení na zmiernenie nausey a zvracania vyvolaných chemo- alebo rádioterapiou.
(+)-Norcisaprid má tiež 5-HT4 agonistické vlastnosti a predkladaný vynález teda zaisťuje metódu liečby teplokrvných živočíchov vrátane človeka trpiacich ochoreniami spojenými so zníženou stimuláciou receptora pre 5-HT4. Všeobecne je zaistená metóda liečenia ochorení sprostredkovaných 5-HT4. Medzi takéto patria napríklad obmedzené alebo zhoršené vyprázdňovanie žalúdka, alebo všeobecné stavy spojené s obmedzením alebo zhoršením motility gastrointestinálneho traktu. Nasledovne je zaistená metóda liečenia teplokrvných zvierat trpiacich chorobami, ako sú napríklad gastroezofageálny reflux (vrátane kuratívneho a udržiavaceho liečenia ezofagitídy), dyspepsia a gastroparéza. Uvedené metódy sa skladajú z podania terapeuticky účinného množstva (+)-norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľných adičných solí uvedeným teplokrvným živočíchom.
Ku gastroparéze môže dôjsť v dôsledku abnormality žalúdka alebo ako komplikácia chorôb, ako sú napríklad diabetes, progresívna systémová skleróza, anorexia nervosa, po vagotómii alebo parciálnej gastrektomii a myotonická dystrofia. Dyspepsia je porucha trávenia, ktorá môže vzniknúť ako príznak primárnej gastroíntestinálnej dysfunkcie, osobitne gastroíntestinálnej dysfunkcie so zvýšeným svalovým napätím, alebo ako komplikácia ochorení, ako sú napríklad apendicitis, poruchy funkcie žlčníka alebo malnutricia. (+)-norcisaprid môže byť teda použitý či k odstráneniu skutočnej príčiny ochorenia, alebo k uľahčeniu pacientom od príznakov choroby. Príznaky dyspepsie sa môžu tiež objaviť po požití chemických látok, napríklad selektívnych inhibítorov vychytávania serotonínu (SSR1), ako sú napríklad fluoxetín, paroxetín fluvoxamín a podobne.
Medzi ďalšie príznaky, ktoré môžu byť liečené, patrí pooperačný ileus, čo je obštrukcia alebo kinetická porucha čreva v dôsledku narušenia svalového napätia po chirurgickom zákroku, ďalej sem patria príznaky dyskomfortu hornej časti zažívacieho traktu s negatívnym rôntgenovým alebo endoskopickým nálezom, u detí; chronická a excesívna regurgitácia alebo zvracanie, intestinálna pseudoobštrukcia spojená s poruchami motility vedúcimi k nedostatočnej propulzívnej peristaltike a ku stázii žalúdočného a črevného obsahu, ďalej zápcha, ktorá môže vzniknúť v dôsledku straty svalového napätia čreva, alebo črevnej spasticity, a najmä reštaurácia črevnej propulznej motility ako dlhodobá liečba chronickej obstipácie.
Je teda zaistené použitie (+)-norcisapridu vo výrobe liekov určených k terapii ochorení alebo stavov zahŕňajúcich zníženú stimuláciu receptora pre 5-HT4. Ďalej je tiež zaistené použitie (+)-norcisapridu k výrobe liekov určených k terapii ochorení sprostredkovaných 5-HT4, ako sú napríklad gastroezofageálny reflux, dyspepsia alebo gastroparéza. Predpokladá sa použitie v profylaxii aj terapii.
Tiež je zaistené použitie (+)-norcisapridu vo výrobe liekov určených k terapii porúch požívania jedla, ako je napríklad anorexia. Je teda zaistená metóda liečby porúch požívania jedla, ako je napríklad anorexia, u teplokrvných živočíchov, ktorá sa skladá z podania terapeuticky účinného množstva (+)-norcisapridu teplokrvným živočíchom.
Predkladaný vynález nasledovne zaisťuje metódu liečby gastrointestinálnych ochorení u teplokrvných živočíchov, ktoré sú súčasne spojené so zníženou stimuláciou receptora pre 5-HT4 a nadmernou stimuláciou receptora pre 5-HT3. Metóda sa skladá z podania terapeuticky účinného množstva (+)-norcisapridu teplokrvným živočíchom. Je teda zaistené použitie (+)-norcisapridu vo výrobe lieku určeného k terapii gastrointestinálnych ochorení, ktoré sú súčasne spojené so zníženou stimuláciou receptora pre 5-HT4 a nadmernú stimuláciu receptora pre 5-HT3.
Navyše má (+)-norcisaprid synergistický efekt s osmotickými látkami na intestinálnu laváž, t. j. na indukovanú formu hnačky. Z tohto dôvodu sa predpokladaný vynález tiež zaoberá použitím (+)-norcisapridu na výrobu liekov, ktoré zlepšia vymytie čreva laxatívom, a kde účinné množstvo (+)-norcisapridu je podané v kombinácii s laxatívom. Ďalej je zaistená metóda k urýchleniu alebo zvýšeniu účinku laxatív, najmä osmoticky účinných látok. Pacienti, ktorým je táto liečba určená, sú ľudia, u ktorých je potrebné očistiť črevo pred diagnostickými alebo chirurgickými zákrokmi. Ďalšia skupina pacientov sú chorí, ktorí nesmú tlačiť na stolicu, ako sú napríklad pacienti s pruhom, alebo chorí trpiaci kardiovaskulárnymi chorobami. Navyše môže byť predkladaný vynález použitý pred aj po chirurgickom zákroku k udržaniu mäkkej stolice u pacientov s hemeroidmi a inými anorektálnymi chorobami.
Osmotické látky v katarzných dávkach sú často podávané pred rádiologickými vyšetreniami gastrointestinálneho traktu, ľadvín alebo ďalších brušných alebo retroperitoneálnych štruktúr a pred elektívnymi chirurgickými zákrokmi na čreve. Tiež teda v tejto aplikácii môže byť užitočné použiť kombináciu (+)-norcisapridu a laxatíva.
Ďalej môže byť kombinácia (+)-norcisapridu a laxatíva použitá v liečbe predávkovania liekov a pri otravách pomocou odstránenia týchto látok z čreva. Uvedená kombinácia môže byť ďalej použitá aj v kombinácii s určitými antíhelmintikami.
Laxatíva sú lieky uľahčujúce defekáciu. Presný mechanizmus účinku mnohých laxatív nie je známy z dôvodu veľkého množstva faktorov, ktoré ovplyvňujú črevnú funkciu, výrazných rozdielov vo vodnom a elektrolytovom transporte pri rôznych experimentálnych druhoch a preparátoch a veľkých nákladoch na výskum v tejto oblasti. Môžu byť opísané tri všeobecné mechanizmy účinku laxatív.
V dôsledku svojich hydrofilnych alebo osmotických vlastností môžu laxativa spôsobiť retenciu tekutín v črevnom obsahu, čím dochádza ku zväčšeniu objemu stolice a k jej zmäkčeniu, a ďalej k uľahčeniu tranzitného času.
Laxativa môžu pôsobiť priamo aj nepriamo na sliznicu čreva, kde znižujú čistú absorpciu vody a NaCl.
Laxativa môžu zvyšovať črevnú motilitu, znižovať absorpciu soli a vody sekundárne ku skráteniu tranzitného času. Väčšinou sa rozoznávajú tri triedy laxatív, t. j. 1. dietná vláknina a laxativa zvyšujúce objem stolice, 2. salinické a osmotické laxativa a 3. stimulačne laxativa (pozri Goodman a Gilman, siedme vydanie, st. 994 - 1003).
Salinické a osmotické laxativa sú primárnou skupinou laxatív predpokladaných v predkladanom vynáleze. Salinické a osmotické laxativa zahŕňajú rôzne soli magnézia, sulfátové, fosfátové a tartarátové soli sodíka a draslíka, disacharid laktulózu, glycerín a sorbitol. Tieto látky sú zle a pomaly vstrebávané a účinkujú v luminálnej tekutine v dôsledku svojich osmotických vlastností. Dvomi príkladmi týchto osmotických látok, ktorc sú komerčne dostupné na očistenie čreva, sú KleanPrepR a GoLytelyR Roztok KleanPrepR sa skladá z polyetylénglykolu 3350 (59 g/1), síranu sodného (5,685 g/1), hydrogenuhličitanu sodného (1,685 g/1), chloridu sodného (1,465 g/1), chloridu draselného (0,7425 g/1), aspartátu (0,0494 g/1) a vanilky (0,3291 g/1).
(+)-Norcisaprid a jeho farmaceutický prijateľné soli sú ďalej významne zbavené účinkov na centrálny nervový systém, najmä im chýba centrálna antagonistická aktivita dopamínu a serotonínu.
Bolo dokázané, že (+)-norcisaprid je metabolizovaný metabolickou dráhou odlišnou od metabolickej dráhy zodpovednej za metabolizmus cisapridu, ktorý jc metabolizovaný hlavne systémom cytochrómu P4 50. Určité terapeutické látky, ktoré inhibujú metabolickú dráhu cisapridu, môžu viesť k nežiaducim vysokým hladinám cisapridu v krvi a môžu tak spôsobovať vedľajšie účinky. Súbežná medikácia takýchto terapeutických látok s cisapridom môže byť na škodu, čo nie je prípad (+)-norcisapridu.
Predkladaný vynález sa tiež vzťahuje na perorálne liekové formy tvorené (L) alebo (D) tartarátovými soľami (+)norcisapridu. Uvedené soli majú výhodný disolučný profil, ktorý je menej závislý od pH. Absorpcia a biodostupnosť perorálne podávaných liekov s profilom rozpustnosti závislom od pH môže byť ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointestinálnom trakte, najmä v žalúdku. Čas pobytu lieku v žalúdku je zvyčajne významne dlhší za prítomnosti potravy ako nalačno, t. j. prítomnosť potravy predlžuje zotrvanie lieku v relatívne kyslom prostredí žalúdku. Ak je biodostupnosť lieku ovplyvňovaná prítomnosťou lieku v gastrointestinálnom trakte, hovorí sa o lieku, že má „potravinový efekt“ alebo sa hovorí o interakcii medzi liekom a potravou. Aby sa dosiahlo adekvátnej biodostupnosti, musia byť takéto lieky podávané za špecifických podmienok požívania potravy, napríklad pred požitím jedla, ako je tomu v prípade cisapridu. Perorálne liekové formy tvorené uvedenými tartarátovými soľami majú výhodu, že biodostupnosť (+)-norcisapridu je nezávislá od príjmu potravy. Takéto liekové formy sú preto atraktívne, pretože pacienti nie vždy dodržujú nevyhnutnú disciplínu vo vzťahu ku svojej medikácii, čo vedie k rôznej a niekedy nedostatočnej účinnosti. Toto je najmä prípad pediatrických pacientov. Tieto liekové formy navyše majú výhodu „pre re nata“ podanie, t. j. podanie riadené príznakmi. Uvedené perorálne liekové formy navyše v dôsledku svojej nezávislosti na pH môžu byt podávané s látkami, ktoré menia pH žalúdka, ako sú napríklad látky zvyšujúce pH žalúdka. Príklad takejto súbežnej medikácie sú antacidum, ako napríklad hliník obsahujúci antacidá, napr. Al(OH), kalcium obsahujúci antacidá, napríklad CaCO3, alebo magnézium obsahujúci antacidá, napríklad Mg(OH)2; ďalej H antagonisty, napríklad cimetidín, ranitidín, famotidín, nizatidín, roxatidín a podobne; alebo inhibítory protónovej pumpy, napríklad omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol a podobne. Predmet predkladaného vynálezu sú teda dávkovacie formy, najlepšie v pevnej forme na perorálne podanie, ktoré sú tvorené (+)-norcisaprid tartarátom a akékoľvek z týchto antacíd ako kombinovaný preparát na súčasné, oddelené alebo postupné použitie.
Z tohto dôvodu sa v ďalšom aspekte týka predkladaný vynález farmaceutických preparátov, najmä pevných dávkovacích foriem, najlepšie k perorálnemu podaniu, vhodných k rýchlej disolúcii a tvorených aktívnou zložkou (+)-norcisaprid L- alebo D tartarátom a vhodným nosičom. Termín „vhodný na rýchlu disolúciu“ sa týka faktu, že aktívna zložka sa rozpúšťa z dávkovacej formy vo viacej ako 60 % počas 1 hodiny v rozmedzí pH od 1 do 7. Stupeň disolúcie môže byť meraný štandardnými metódami opísanými v Európskom Liekopise, alebo uvedenými v USP teste 711 v USP-2 disolúčnom zariadení (opísanom v US Liekopise XXII, strany 1578 - 1579). Na účel rýchlej disolúcie by mali byť expicienty vybraté tak, aby sa tablety rozpadali dostatočne rýchlo, najlepšie v kratšom čase ako 30 minút, 20 minút alebo asi 15 minút a celkom najlepšie v čase okolo 3 alebo 1,5 minúty. V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka metódy liečenia pacientov trpiacich gastrointestinálnymi ochoreniami, bez interakcie medzi liekom a potravou. Metóda sa skladá z podania (+)-norcisaprid (D) alebo (L) tartarátu a liečby gastrointestinálnvch ochorení u pacientov užívajúcich medikáciu zvyšujúcu pH žalúdka, alebo použitia vo výrobe dávkovacích foriem bez interakcií medzi liekom a potravou určených k liečeniu uvedených ochorení.
Preparáty predkladaného vynálezu môžu zahŕňať látky pôsobiace proti plynatosti, ako sú napríklad simetikon, alfa-D-galaktozidáza a podobne.
K príprave farmaceutických preparátov, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, je skombinované účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny vo forme zásaditej alebo kyslej adičnej soli predstavujúce aktívnu zložku s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže byť v rozličných formách v závislosti od formy požadovaného preparátu. Tieto farmaceutické preparáty sú pripravené najlepšie vo forme jednotkových dávok vhodných najmä na perorálne, rektálne alebo parenterálne podanie. Napríklad k príprave preparátov v perorálnej dávkovacej forme môže byť použité akékoľvek zvyčajné farmaceutické médium, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné látky v prípade perorálnych tekutých preparátov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky, alebo pevné nosiče, ako sú napríklad škroby, cukry, kaolín, lubrikačné a väzobné látky, dezintegrujúce látky a podobne v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet. Na ich ľahké podávanie predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšie perorálne dávkovacie jednotkové formy, v ktorých sú samozrejme použité pevné farmaceutické nosiče. Pri parenterálnych preparátoch je nosič zvyčajne tvorený sterilnou vodou, aspoň z veľkej časti, ale môžu byť použité aj iné zložky zvyšujúce rozpustnosť. Injekčné roztoky môžu byť napríklad pripravené s nosičom tvoreným salinickým roztokom, roztokom glukózy alebo zmesou salinického a glukózového roztoku. Môžu byť pripra vené tiež injekčné suspenzie, v ktorých môžu byť použité vhodné tekuté nosiče, suspendujúce látky a podobne. Pri preparátoch vhodných na perkutánne podanie môže byť nosič tvorený látkou zvyšujúcou prenikanie alebo vhodnou zvlhčujúcou látkou, najlepšie skombinovanou s malým množstvom vhodných aditív akéhokoľvek charakteru, ktoré významnejšie nepoškodzujú kožu. Uvedené aditíva môžu uľahčovať aplikáciu na kožu a môžu byť užitočné na prípravu požadovaných preparátov. Tieto preparáty môžu byť podané rôznymi spôsobmi, napríklad transdermálne vo forme masti. Kyslé adičné soli charakterizované vzorcom (I) sú pre svoju zvýšenú rozpustnosť vzhľadom na zodpovedajúcu zásaditú formu samozrejme vhodnejšie na prípravu vodných preparátov. Jc osobitne výhodné formulovať uvedené farmaceutické preparáty v dávkovacích formách pre ľahké podanie a jednotnosť dávkovania. Dávkovacie jednotkové formy sú užitočné na špecifikáciu a tu uvedené patentové nároky sa vzťahujú k fyzikálne diskrétnym jednotkám vhodných na použitie ako jednotkové dávky, kde každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo aktívnej zložky vyrátanej na vytvorenie terapeutického účinku v spojení s vyžadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takýchto dávkovacích jednotkových foriem sú tablety (vrátane tabliet so zárezmi alebo potiahnutých tabliet), kapsuly, pilulky, balíčky práškov, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, lyžičky, lyžice a podobne, a ich oddelené násobky.
Na perorálne podanie môžu byť farmaceutické preparáty vo forme pevných dávkovacích foriem, napríklad tabliet (tak určených na prehítanie, ako aj tabliet určených na žuvanie), kapsuly alebo gélové kapsuly, pripravené konvenčnými prostriedkami s farmaceutický prijateľnými expicientmi ako sú napríklad väzobné látky, vypĺňajúce látky alebo diluenty, lubrikačné a dezintegračné látky, zvlhčujúce látky (napríklad lauryl sulfát sodný) a ďalšie expicienty, ako sú napríklad farbiace látky a pigmenty.
Tablety môžu byť potiahnuté pomocou metód známych v odbore.
Väzobnými látkami môžu byť akácia, kyselina alginová, karboxymetylcelulóza (sodná), celulóza (mikrokryštalická), dextrín, etylcelulóza, želatína, glukóza (tekutá), guárová guma, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, polyetylén oxid, polyvinylpyrolidón (povidon) alebo škrob (vopred gelatizovaný), hydroxypropylmetylcelulózy, najmä nizkoviskozitné hydroxypropylmetylcelulózy.
Príklad vypĺňajúcich látok alebo diluentov je vysušená alebo bezvodá laktóza, sacharóza, dextróza, manitol, sorbitol, škrob, celulóza (napríklad mikrokryštalická celulóza, Avicel™), hydratovaný alebo bezvodý dibázický kalcium fosfát a ďalšie látky známe v odbore alebo ich zmesi. Napríklad môže byť použitá zmes laktózy a mikrokryštalickej celulózy. Laktóza je používaná ako čistý diluent, zatiaľ kým mikrokryštalická celulóza jc vypĺňajúca látka dodávajúca tabletám príslušnú tvrdosť, ktorá má aj dezintegračné vlastnosti, pretože vlákna celulózy v kontakte s vodou napučiavajú. Preferovanou formou laktózy je laktóza monohydrát DC, najmä vysušená laktóza mnohydrát (Pharmatose DCL 11™). Vypĺňajúce látky alebo diluenty môžu byť prítomné v rozsahu od asi 50 % do asi 95 %, alebo od asi 65 % do asi 90 %, alebo od asi 66 % (w/w) do asi 86 %, a najmä okolo 75 % (w/w) na podklade celkovej váhy tablety alebo jej jadra. 75 % zmes je komerčne dostupná pod obchodným názvom MICROCELAC0, ktorá sa preferovane vyskytuje v množstve pohybujúcom sa od 80 % (w/w) do 95 (w/w) celkovej váhy tabliet alebo váhy jadra tabliet v prípade tabliet potiahnutých filmom.
Príklady lubrikantov sú magnézium sterát, mastenec, silika, kyselina stearová, sodium stearyl fumarát, magnézium lauryl sulfát, hydrogenovaný rastlinný olej a ďalšie lubrikanty známe v odbore. Lubrikanty sú všeobecne prítomné v množstve pohybujúcom sa od 0,2 % (w/w) do asi 7,0 % (w/w) celkovej váhy tabliet alebo váhy jadra tabliet v prípade tabliet potiahnutých filmom. Lubrikanty sú však väčšinou prítomné v množstve pohybujúcom sa od 0,5 % (w/w) do asi 3,0 % (w/w). Najlepšie sú však lubrikanty prítomné v množstve pohybujúcom sa od 0,9 % (w/w) do asi 1,25 % (w/w).
Dezintegračné látky sú tvorené škrobom, napríklad kukuričným škrobom, vopred gelatinizovaným škrobom, sodným glykolátom škrobu (Explotab*), skrížené viazaným povidónom, skrížené viazanou karboxymctylcelulózou, ilovitými hmotami, mikrokraštalickou celulózou (Avicel*), alginátmi, klovatínou, sodnou karmelózou, tiež nazývanou ako sodná kroskarmelóza, a ďalšími dezintegračnými látkami známymi v odbore. Dezintegračná látka môže byť prítomná v množstve od asi 2 % (w/w) do asi 15 % (w/w), alebo od asi 3 % (w/w) do asi 10 % (w/w).
V tomto predkladanom vynáleze sú percentá vyjadrované ako percentá váhy na váhu (w/w) a predstavujú pomer (v percentách) zložky alebo excipientu na celkovej váhe tabliet (alebo na váhe jadra v prípade potiahnutých tabliet).
Tabletové zmesi sú zvyčajne pred vytvorením tablety podrobené suchej alebo vlhkej granulácii. V niektorých prípadoch, najmä pri použití (D) alebo (L) tartarátov, je možné pripraviť tablety s použitím priamych kompresných techník, ktoré môžu viesť k lepšiemu disolučnému profilu.
Tekuté preparáty na perorálne podávanie môžu byť napríklad vo forme roztokov, sirupov alebo suspenzií. Môžu byť prezentované vo forme suchých produktov, ktoré sa pred použitím rozpúšťajú vo vode alebo v iných vhodných nosičoch. Takéto vodné preparáty môžu byť pripravované konvenčnými prostriedkami, voliteľne s farmaceutický prijateľnými aditívami, ako sú suspendujúce látky (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky). Ďalej môžu byť pridané aj emulzifikujúce látky (napríklad lecitín alebo akácia), nevodné nosiče (napríklad mandľový olej, olejové estery alebo etylalkokhol), a tiež konzervačné látky (napríklad metyl alebo propyl-p-hydroxy-benzoáty alebo kyselina sorbová).
Farmaceutický prijateľné sladidlá sú najlepšie tvorené aspoň jedným silným sladidlom, ako jc napríklad sacharín, sodný alebo vápenatý sacharín, aspartám, acesulfam draselný, cyklamát sodný alitam, dihydrochalkónové sladidlo, monelín, steviosid alebo sukralóza (4,ľ,6'-trichloro-4,1 ',6'-trideoxygalaktosacharóza), preferovane sacharín, sodný alebo vápenatý sacharín a voliteľne sladidlá zvyšujúce objem, ako sú napríklad sorbitol, manitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomaltóza, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel alebo med.
Je vhodné použiť silné sladidlá v nízkych koncentráciách. Napríklad v prípade sacharínu sodného môže jeho koncentrácia byť v rozmedzí od 0,04 % do 0,1 % (w/v) celkového objemu finálneho preparátu a najlepšie v koncentrácii asi 0,06 % v preparátoch s nízkou dávkou a asi 0,08 % v preparátoch s vysokou dávkou. Objemové sladidlá môžu byť efektívne použité vo väčších objemoch v rozmedzí koncentrácií od asi 10 % do asi 35 %, najlepšie od asi 10 % do 15 % (w/v).
Voliteľne môžu byť tiež použité dochucujúce látky, napríklad látky maskujúce horkú chuť. Medzi dochucujúce látky, ktoré môžu maskovať zložky s horkou chuťou v preparátoch s nízkou dávkou, patria najmä ovocné dochuco
SK 284941 Β6 vadlá, ako sú napríklad dochucujúce látky s čerešňovou, malinovou, jahodovou chuťou alebo s chuťou čiernych ríbezlí. Kombináciou dvoch dochucujúcich látok môžu byť dosiahnuté veľmi dobré výsledky. V preparátoch s vysokou dávkou môžu byť vyžadované silnejšie dochucovadlá, ako sú napríklad dochucujúce látky s chuťou karamelovej čokolády, mäty, chuť Fantasy alebo podobných farmaceutický prijateľných silných dochucujúcich látok. Každá dochucujúca látka môže byť prítomná vo finálnom preparáte v koncentračnom rozmedzí od 0,05 % do 1 % (w/v). Výhodne sa používajú kombinácie uvedených silných dochucujúcich látok. Najmä sú používané látky, ktoré nepodliehajú za kyslých podmienok zmenám chuti a farby.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť tiež formulované ako depotné preparáty. Takéto preparáty s dlhodobým účinkom môžu byť podávané implantačné (napríklad subkutánne alebo intramuskuláme) alebo intramuskulámou injekciou. Preto môžu byť zlúčeniny napríklad formulované s vhodnými polymérnymi alebo hydrofóbnymi materiálmi (napríklad ako emulzia v prijateľnom oleji), alebo ako ionexová živica, alebo ako menej rozpustné deriváty, napríklad menej rozpustné soli.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť tiež formulované na parentálne podanie pomocou injekcie, najlepšie intravenózna, intramuskuláma alebo subkutánna, napríklad ako bolusová injekcia alebo kontinuálna intravenózna infúzia. Preparáty na injekčnú aplikáciu môžu byť prezentované v jednotkových dávkovacích formách, napríklad v ampuliach alebo viacej dávkovacích kontejneroch, s pridaním konzervačnej látky. Preparáty môžu byť vo formách suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejovom alebo vodnom nosiči, a môžu obsahovať izotonizujúce, suspendujúce, stabilizujúce alebo disperzujúce látky. Alternatívne môže byť aktívna zložka vo forme prášku na rekonštitúciu vo vhodnom nosiči, napríklad nepyrogénnej vode.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť tiež formulované vo forme rektálnych preparátov, ako sú napríklad čapíky alebo retenčné nálevy, napríklad obsahujúce konvenčný materiál používaný k výrobe čapíkov, ako je napríklad kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť tiež použité na intranazálnu aplikáciu, ako tekutý sprej, prášok alebo vo forme kvapiek.
Zvyčajne sa predpokladá, že terapeuticky účinná dávka sa bude pohybovať od asi 0,001 mg/kg do asi 2 mg/kg telesnej váhy, najlepšie od asi 0,0 2 mg/kg do asi 0,5 mg/kg telesnej váhy. Vhodné pevné perorálne dávkovacie formy v dávkovacích jednotkách obsahujú ekvivalent od asi 0,1 mg do asi 100 mg aktívnej zložky a najlepšie od asi 1 mg do asi 20 mg telesnej váhy. Metóda liečby môže tiež zahŕňať podanie aktívnej zložky v režime podávania niekoľkých dávok denne, napríklad 2-4 dávky za deň.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Na účely ilustrácie a nie však limitácie sú uvedené nasledujúce príklady.
Experimentálna časť
Tu uvádzaná skratka „ACN“ značí acetonitril, „CH3OH“ značí metanol a „DIPE“ značí diizopropyléter.
Pri niektorých zlúčeninách predkladaného vynálezu nebola experimentálne určená absolútna stereochemická konfigurácia. V týchto prípadoch je stereochemická izoméma forma, ktorá bola prvýkrát izolovaná, označená ako „B“ a druhá forma ako „A“ bez ďalšieho odkazu na skutočnú absolútnu stereochemickú konfiguráciu.
Meranie optickej rotácie (OR) alebo špecifickej rotácie (alfa)20 D boli uskutočnené na prístroji Perkin Elmer model 241. Rotácia (alfa) bola meraná pri teplote 20 °C pomocou sodíkovej D línie (vlnová dĺžka je 589 nm) a kyvety s hrúbkou 100 mm. Zlúčenina bola rozpustená v metanole v koncentrácii 1 % w/w. Chiralpak AD (amylóza 3,5 dimetylfenylkarbamát) je náplň kolóny slúžiacej ako chirálna stacionárna fádza a bola zakúpená od spoločnosti Daicel Chemical Industries, Ltd. v Japonsku.
A. Syntéza (+)-norcisapridu
Príklad A. 1
Cis-etyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzoylamino)-3-metoxy-l-piperidín karboxylát (0,12 mol, 46 g) (uvedený príkladom v patente EP-0076303 ako zlúčenina č. 168) bol separovaný na svoje enantioméry pomocou chirálnej chromatografie s použitím sorbentu Chiralpak AD (2 kg, vnútorný priemer kolóny (ID): 110 mm, eluent: n-hexán/etanol 70/30, injikácia: 5 g/liter, prietok: 400 ml/minútu, detekcia: UV pri 254 nm). Boli zozbierané dve požadované skupiny frakcií a ich solvent bol odparený. Rezíduum prvého eluovaného enantioméru bolo rozpustené v metanole, sfiltrovaná cez dikalit a solvent odparený. Rezíduum bolo odparené v DIPE, potom ochladené na 0 °C a výsledný precipitát bol sfiltrovaný a vysušený (vákuum, 40 °C), čo viedlo ku vzniku 18 g (-)-cis-etyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzoylamino)-3-metoxy-1 -piperidinkarboxylátu (enantiomér 1, OR (-), bod topenia (mp) 164 °C), (alfa)20 D = - 55,88° (c = 1 % w/v v CH3OH) (medziprodukt
1) . Uvedený medziprodukt 1 má optickú čistotu vyššiu ako 99 %. Rezíduum druhého eluovaného enantioméru bolo suspendované v DIPE, potom ochladené na 0 °C a výsledný precipitát bol sfiltrovaný a vysušený (vákuum, 40 °C), čo viedlo ku vzniku 17,6 g (+)-cis-etyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzoylamino)-3-metoxy-1 -piperidínkarboxylátu (enantiomér 2, OR (+), bod topenia (mp) 164 °C, (alfa)20 D = + 55,10° (c = 1 % w/v v CH3OH (medziprodukt
2) . Uvedený medziprodukt 2 má optickú čistotu vyššiu ako 99 %.
Príklad A.2
Zmes medziproduktu 2 (0,042 mol, 16 g) a hydroxidu draselného (23 g) v 2-propanole (230 ml) (230 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením počas 6 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a solvent bol odparený. Bola pridaná voda a solvent odparený. Rezíduum bolo suspendované vo vode, potom sfiltrované a pevná látka bola rozpustená v dichlórmetáne. Organický roztok bol premytý vodou, vysušený, sfiltrovaný a solvent bol odparený. Rezíduum bolo kryštalizované z ACN. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený (vákuum), čo viedlo ku vzniku frakcie 1 (57 %, bod topenia (mp) 188 °C). Táto frakcia bola rekryštalizovaná z ACN. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku frakcie 2 (5,3 g). Všetky kryštalizačné fíltráty boli pozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum rovnako tak ako frakcia 2 boli purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12/CH3OH/NH3) 90/10). Čisté frakcie boli pozbierané a solvent bol odparený. Pevné rezíduá boli vysušené, čo viedlo ku vzniku 5,6 g (+)-cis-4-amino-5-chloro-2-metoxy N-(3-metoxy-4-piperidinyljbenzamidu (t. j. (+)-norcisapridu), (alfa)20 D = = + 5,60° (c = 1 % w/v v CH3OH) (zlúčenina 1).
Príklad A.3
Zmes medziproduktu 1 (0,044 mol, 17 g) a hydroxidu draselného (24 g) v 2-propanole (250 ml) (230 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením počas 6 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a solvcnt bol odparený. Bola pridaná voda a solvent odparený. Rezíduum bolo premiešané s vodou, potom sfitlrované a pevná látka bola kryštalizovaná z ACN. Precipitát bol sfíltrovaný a rozpustený v DCM. Organický roztok bol premytý vodou, vysušený, sfíltrovaný a solvent bol odparený. Rezíduum bolo kryštalizované z ACN. Precipitát bol sfíltrovaný a vysušený , čo viedlo ku vzniku 7 g (54 %) (-)-cis-4-amino-5-chloro-2-metoxy- N-(3-metoxy-4-piperidinyl) benzamidu (t. j. (-)-norcisapridu), (alfa)20 D = - 6,09° (c = 50,90 mg v 5 ml CH3OH) (zlúčenina 2).
Príklad A.3
K premiešanému roztoku (+)-cis-4-amino-5-chloro-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperidmyl)benzamidu (zlúčenina 1) v zmesi vody a metanolu bol pridaný roztok R (R*,R*)-2,3-dihydroxybután-dionovej kyseliny (kyselina L-tartarová) v zmesi vody a metanolu a produkt bol kryštaliozovaný. Potom bol sfíltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku (+)-(3S,4R)-cis-4-amino-5-chloro-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamid R (R*,R*)-2,3-dihydroxybutándionát monohydrátu. Merania rôntgenovej difrakcie boli uskutočnené na štvorkruhovom difraktometri Siemens P4.
B. Farmakologické príklady
Príklad B. 1
Intenstinálna laváž indukovaná pomocou MgSO4
Na experiment boli použité psy beagle oboch pohlaví a líšiace sa telesnou váhou, ktorým bola na 16 hodín odobratá potrava. Týmto psom bol perorálne podaný (+)-norcisaprid alebo solvent a I hodinu potom bol perorálne podaný magnézium sulfát (MgSO4.7H2O, 64 g/1, 0,26 M, 200 ml). Začiatok intestinálnej laváže indukovanej pomocou MgSO4 bol hodnotený po 4 hodinách po stimulácii. Tekutá stolica sa temer nevyskytovala pri kontrolných zvieratách liečených destilovanou vodou (2,5 % falošne pozitívnych výsledkov, n = 200) a bolo uzavreté, že prítomnosť tekutej stolice je spôsobená urýchlením intestinálnej laváže indukovanej pomocou MgSO4. Piatim zvieratám bola vždy podaná každá dávka z aktívneho dávkového rozpätia a experimenty boli uskutočnené v oddelených testoch vrátane podania solventu namiesto aktívnej látky. Všetky alebo žiadne kritériá boli použité na základe rozloženia výsledkov získaných pri veľkom množstve zvierat liečených solventom k výpočtu hodnôt efektívnej dávky (ED50) a k výpočtu 95 % konfidenčného intervalu pomocou Finneyho reťazovej metódy (Finney, 1962).
Ako je ilustrované v tabuľke B. 1, bolo aj malé zvýšenie dávky z 0,032 mg/kg na 0,15 mg/kg dostatočné k vyvolaniu hnačky jednu hodinu po stimulácii magnézium sulfátom.
TabuľkaB.l
Hodnoty ED50 (95 % konfidcnčný limit, mg/kg, p.o.) (-t-)-norcisapridu pre intestinálnu laváž indukovanú pomocou MgSO4 pri psoch 1 hodinu po stimulácii magnézium sulfátom.
/·· · — -----r ! Efekt | 1 1 Hodnoty ED50 (mg/kq, p.o.) | j
1 1 Začiatok hnačky po 4 hodinách] ' 1 1 0,032 | 1
1 1 Začiatok hnačky po 3 hodinách] 1 1 0,049 |
1 1
Začiatok hnačky po 2 hodinách| L 0,064 |
1 1 Začiatok hnačky po 1 hodine ] 0,15 |
Príklad B.2
„Apomorfínový, tryptamínový, norepinefrínový (ATN) test pri potkanoch“
Absencia centrálnej dopamínovej a serotonínovej antagonistickej aktivity predmetných zlúčenín je dokladaná experimentálnymi údajmi získanými v apomorfínovom (APO), tryptamínovom (TRY) a norepinefrínovom (NOR) teste pri potkanoch. Uvedený kombinovaný apomorfínový, tryptamínový, norepinefrínový (ATN) test pri potkanoch jc opísaný v Árch. Int. Pharmacodyn., 227, 238 - 253 (1977) a umožňuje empirické zhodnotenie relatívnej špecifiky ovplyvnenia konkrétneho centrálneho (CNS) aj periférneho neurotransmiterového systému daným liekom. V tomto teste sú pri potkanoch pozorované účinky alebo odpovede ukazujúce na centrálnu alebo periférnu aktivitu. Centrálny dopamínový antagonizmus je hodnotený po stimulácii potkanov subkutánne podanou testovanou zlúčeninou v rôznych dávkach spolu s apomorfinom, ktorý jc dopamínovým agonistom. Potom je vyhodnotený serotonínový antagonizmus pomocou stimulácie rovnakých potkanov. Stimulácia je uskutočnená subkutánnou injekciou testovanej zlúčeniny v rôznych dávkach spolu s tryptamínom, ktorý je agonistom receptorov na 5HT2. V tomto teste môže byť hodnotený periférny aj centrálny serotonínový antagonizmus. Centrálne účinkujúce serotonínové antagonisty sú potenciálnymi antipsychotickými liekmi, najmä ak sa preukáže súčasne dopamínový antagonizmus v prvej časti testu. Nakoniec je vyhodnotená -alfa-adrenergná antagonistická aktivita testovanej zlúčeniny stimuláciou rovnakých potkanov subkutánne podanou testovanou zlúčeninou v rôznych dávkach spolu s norepinefrínom, ktorý je alfa-adrenergným agonistom.
Experimentálne údaje sú sumarizované v tabuľke B.2 a vyjadrené v hodnotách ED50 v mg/kg telesnej váhy. Táto hodnota je definovaná ako dávka, ktorá pri každom z testovaných zvierat zabráni 50 % odpovedi vyvolanej uvedenými stimulujúcimi substanciami. Stĺpec APO ukazuje výsledky apomorfinovej stimulácie, čo ukazuje na centrálnu dopamínovú antagonistickú aktivitu. Stĺpec TRY kŕče a TRY hyperémia ukazuje výsledky tryptamínovej stimulácie, čo ukazuje na centrálnu a periférmu serotonínovú antagonistickú aktivitu. Stĺpec NOR ukazuje výsledky norepinefrínovej stimulácie, čo ukazuje na alfa-adrenergnú agonistickú aktivitu. Priaznivé farmakologické vlastnosti (+)-norcisapridu pozostávajú v absencii centrálnej dopamínovej (stĺpec APO) a centrálnej serotonínovej (stĺpec TRY kŕče) antagonistickej aktivity.
Tabuľka B.2
í ------1 | Zlúčenina | Kombinovaný test t ---------------------------------------------------------------, 1 potkanov, ED50 v mg/kg | 1
|---------------------------------------------------------------------------------------------------1 1 1 |----------------------------------------------------------------------------------------------------- | APO 1 | TRY kŕče 1---------------------------------- 1 1 [ TRY hyperémia | NOR | l 1 1
|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 ](1 )-norcisaprid | |-------------------------------------------------- | 40 H-------- 1 40 |---1 | | 4,7 | 40 |
Príklad B.3 „5-Hydroxykynuramínový antagonizmus na morčacie ileum“
Bolo dokázané, že receptory pre 5-HT3 hrajú dôležitú úlohu pri zvracaní. Pretože 5-OH-K (5-hydroxykynuramin) je špecifický agonista receptorov pre 5-HT3, hodnotí tento test potencionálne 5-HT3 antagonistické účinky.
Morčatá obidvoch pohlaví a telesnej váhy +450 g boli usmrtené pomocou dekapitácie. Neterminálne (distálnych 10 cm bolo odstránených) intaktné segmenty a pásiky ilea dlhé 4,5 cm boli očistené a vertikálne suspendované v 0,75 g v 100 ml kúpeli pre izotonické zaznačenie (Displacement Transducer Control Unit, Janssen Scientific Inštrument Division), HP DGDT-1000 (Hewlett-Packard CY). Orgánová kúpeľ bola vyplnená Tyrodovým roztokom (37,5°) a prebublaná zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Po stabilizačnom čase trvajúcom 20 minút bol pridaný do kúpeľa metacholín (3.10'6 M, 30 sekúnd kontaktný čas) na účely vyhodnotenia potencionálnej maximálne kontrakcie, potom bola tekutina v kúpeli vymenená. Nasledovne bol pridaný serotonínový agonista 5-OH-K (30 sekúnd kontaktný čas) (finálna koncentrácia 3.10'6 M) v intervaloch 10 minút s tým, že tekutina v kúpeli bola obmenená 30 sekúnd po každom pridaní. Po dosiahnutí reprodukovateľných kontraktilných účinkov bola pridaná do kúpeľa jedna dávka testovanej zlúčeniny 5 minút po pridaní 5-OH-K. Po určení krivky log-koncentrácia-odpoveď testovanej zlúčeniny boli vyrátané pomocou regresívnej analýzy hodnoty IC50 znižujúce 5-OH-K indukovaný efekt o 50 %.
Zlúčenina 1, t. j. (+)-norcisaprid má hodnotu IC50 93 nm a zlúčenina 2, t. j. (-)-norcisaprid má hodnotu IC50 450 nm.
Príklad B.4 „Koaxiálna stimulácia morčacieho ilea“
Dunkin-Hartleyho morčatá obidvoch pohlaví (vážiace medzi 600 - 900 g) boli usmrtené dekapitáciou. Ileum bolo odstránené a premyté teplým a okysličeným Krebs-Henseleitovým roztokom. Časti ilea (15 cm) boli navlečené na sklenenú pipetu. Longitudinálna svalová vrstva s myenterickým plexom bola odstránená pomocou bavlneného vlákna zvlhčeného Krebsovým roztokom. Pásiky s dĺžkou 8 cm boli prehnuté a tieto pásiky (4 cm) boli napnuté medzi dve platinové elektródy (8 cm dlhé, 0,5 cm do seba). Pásiky boli suspendované v 1,5 g 100 ml Krebs-Henseleitovom roztoku (37,5 °C), prebublaného zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Preparáty boli excitované jedným rektangulámym stimulom (1 ms, 0,1 Hz, submaximálna odpoveď (prúd vedúci k 80 % maximálnej odpovedi) pomocou programovateľného stimulátoru (Janssen Scientific Instruments Division)). Kontrakcie boli merané izometricky (Statham UC2, násobič Janssen Scientific Instruments, zapisovač Kipp BD-9). Počas stabilizačného času trvajúceho 30 minút boli pásiky opakovane natiahnuté na účely získania ustáleného napätia s veľkostou 1,5 g. Pred začiatkom eletrickej stimulácie bola podaná kumulatívna koncentračná odpovedná krivka acetylcholínu (3.10'9, ΙΟ'8, 3.10'8, 10'7). Tekutina v kúpeli bola nahradená čerstvým Krebsovým roztokom a pásiky boli stabilizované počas ďalších 30 minút. Nasledovne boli pásiky stimulované elektricky (elektrickým stimulátorom) pri frekvencii 0,1 Hz počas 1 ms. Voltáž sa zvyšovala v krokoch po 2 V (maximum 15 V) až do pozorovania rozvoja maximálnej sily. Záškubová odpoveď bola znížená (znížením voltáže) na asi 80 % hodnoty maximálnej voltáže. Starostlivou úpravou voltáže bolo možné určiť submaximálnu záškubovú odpoveď, ktorá sa nemenila počas aspoň 2 hodín. V prípade záškubových odpovedí stabilných aspoň počas 15 minút bola do kúpeľa pridaná testovaná zlúčenina na čas 30 minút. Pokiaľ testovaná zlúčenina spôsobila menšiu ako 50 % inhibíciu, bol do kúpeľa pridaný cisaprid v koncentrácii 3.10'7 M na účely zistenia, či by testovaná zlúčenina mohla antagonizovať stimulačný efekt cisapridu. Pokiaľ testovaná zlúčenina spôsobila väčšiu ako 50 % inhibíciu, bol pridaný naloxon v koncentrácii 10'7 M na účely zistenia, či nie je inhibícia sprostredkovaná opiátovými receptormi. Po pridaní či cisapridu, alebo naloxonu bola uskutočnená opäť supramaximálna stimulácia. Potom bola elektrická stimulácia prerušená a bola podaná druhá kumulatívna koncentračná odpovedná krivka acetylcholínu. Tieto dve kumulatívne koncentračné odpovedné krivky acetylcholínu boli podané na účely odlíšenia účinkov sprostredkovaných zníženým uvoľňovaním acetylcholínu od priameho anticholinergného efektu, alebo od odlíšenia účinkov sprostredkovaných zvýšeným uvoľňovaním acetylcholínu od senzitizácie muskarinových receptorov. Hodnota EC50 (t. j. koncentrácia, ktorá stimuluje odpoveď na elektrickú stimuláciu o 50 %) zlúčeniny bola vyrátaná s použitím lineárnej regresívnej analýzy, pokiaľ testovaná zlúčenina spôsobila stimuláciu.
Zlúčenina 1, t. j. (+)-norcisaprid má hodnotu EC50 0,6 uM a zlúčenina 2, t. j. (-)-norcisaprid má hodnotu EC50 5 uM.
Príklad B.5 „Koaxiálna stimulácia morčacieho hrubého čreva“
Ku štúdii boli použité morčatá obidvoch pohlaví (telesná váha ±450 g), ktoré boli usmrtené dekapitáciou. Colon ascendens bol odstránený a premytý a potom boli pripravené segmenty s približnou dĺžkou 3 cm. Tieto pásiky boli suspendované v 2 g v 100 ml v orgánovom kúpeli a pripojené k izotonickému snímaču (Displacemnet Transducer Control Unit (Janssen Scientific Instruments Division), HP7 DGDT 1000 (Hewlett Packard)). Orgánový kúpeľ bol vyplnený DeJalonovým roztokom (37,5°) a prebublaný zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Po stabilizačnom čase trvajúcom 20 minút bol pridaný do kúpeľa metacholín v dávke 3.10'6 M na účely zhodnotenia potenciálneho maximálneho účinku pásika (kontaktný čas 30 sekúnd), potom bola tekutina v kúpeli obmenená. Toto bolo opakované v intervaloch 10 až do dosiahnutia reprodukovateľnej odpovede po podaní metacholínu. Z tohto dôvodu bola testovaná zlúčenina pridaná po 10 minútach. Potom bez obmeny tekutiny v kúpeli bol pridaný cisaprid v dávke 3.10“7 M na účely zhodnotenia možného účinku 5HT4. Keď bolo dosiahnuté stabilnej maximálnej úrovne kontrakcie po podaní cisapridu, bol pridaný do kúpeľa metacholín v dávke 3.10’6 M na účely zhodnotenia potenciálneho anticholinergného efektu až do dosiahnutia maximálnej kontrakcie. Hodnota EC50 (t. j. koncentrácia, ktorá stimuluje maximálny tonus o 50 %) zlúčeniny bola vyrátaná s použitím lineárnej regresnej analýzy.
Zlúčeniny 1, t. j. (+)-norcisaprid má hodnotu EC50
1,9 uM a zlúčenina 2, t. j. (-)-norcisaprid má hodnotu EC50 11 uM.
C. Príklady farmaceutických preparátov
C.l Tablety potiahnuté filmom
Aktívna zložka, laktóza, a nemodifikovaný škrob boli zmiešané a takto získaný prášok bol sprejovaný roztokom
HPMC vo vode. Takto získaná homogénne zvlhčená granula bola vysušená, preosiata spolu s mikrokryštalickou celulózou, sodnou kroskarmelózou, koloidnou bezvodou silikou a magnézium stearátom. Preosiaty prášok bol zmiešaný a komprimovaný do tabliet. Suspenzia určená na potiahnutie tabliet bola pripravená najprv rozpustením HPMC a propylén glykolu vo vode a pridaním tohto roztoku do homogenizovanej zmesi vody, mastenca, titán dioxidu a farbiva. Suspenzia určená na poťahovanie tabliet bola sprejovaná na tablety v prístroji určenom na poťahovanie tabliet pri zvýšených tabletách.
Jadro tablety:
| Zložka | 1 1 ~1 Množstvo | 1 1 ----, % (w/vjversus jadro| tablety | l
i-------------------------------------- -.......1 |( +)-norcieaprid-(L)-tartarát | 1 1 1 1.3,23 mg | t ---- — i 7,35 » (W/W) |
|---------------------------------------------- -f. [Laktóža nonohydrát vel 200 (<1)| 1 1 --------------------------------------------------------1 107,73 mg | 1 59,85 t (w/w) | J
1----------- h [Menrodifikovaný kukuričný Škrob f 1 1 -------------------------------------1 36,00 mg | 1 1 20,00 í (w/w) j
r.............. r JHPMC 2910 15 ntPa.s (*2| | 3,60 mg | 2,03 l (w/w) j
!—--— ....—-------------— 1 ...... -.......................1 --------------------------- -----------------1
[Mikrokryštalická celulóza | i i 12, SC mg | 1 7,00 t (w/w) |
1 r j Sodná kroskarmelôza | 1 i t 5,40 mg | 1 3,00 % (w/w) [ j
|------- - |Koloidná bezvodá silika | 1 t | 0,54 mg | 1 1 0,30 % (w/w) | 1
|-- ( [Magnézium stearát | i i r 0,90 mg | 1 1 0,50 (w/w) l
| )- |Celková váha jadra tablety | t........ 1.. t 180,00 mg | I I
Potiahnutie tabliet filmom:
| Zložka I | Množstvo | 1 ! 1 1 % (w/v)versus | potiahnutie | ________|
(— [HPMC 2910 15 nPa.S 1 r 1 | 4,00 mq | 1 1 i 55,95 % (w/w) | i....................................... .[
|Propylén glykol 1 1 1 l,C0 mg | t 1 | 13,99 % (w/w) | L - .1
j----- [Titán dioxid (E171) t 1 | 1,20 mg [ 1 1 í : 16,78 í (W/w) 1 J
l·----------------------------------------------------------------------------------- |Mastenec —f----------1 1 0,80 mg | 1 1 1 11,19 % (w/w) | 1 J
|Žltý oxid železitý r · 1 [ 0.15 mg | 2,10 t (w/w) |
|(E172/C177492 ) I 1 1 1 1 .]
........... |Celková váha potiahnutia l 1 I 7,15 mg I 1
(* 1) vel. 200 je označenie typu laktóza monohydrátu, ktorý je používaný.
(*2) HPMC značí hydroxypropylmetylcelulóza, číslo „2910“ sa vzťahuje na typ použitej hydroxypropylmetylcelulózy. Prvé dve čísla, „29“, predstavujú približné percento metoxylových skupín a tretie a štvrté číslo predstavujú približné percento hydroxypropylových skupín.
Uvedená je tiež viskozita (15 mPa.s) 2 % vodného roztoku meraná pri 20 °C. Toto je označenie molekulovej váhy použitej HPMC.
C.2 Nepotiahnuté tablety
Zložky boli zmiešané v planetárnom mixéri a komprimované v prístroji na výrobu tabliet.
| Zložka 1 Tableta C.2,1 t i..............................................................( | Množstvo | ) ί 1 .. 1 l (w/w) [ 1 ............)
t [(+)-norcisaprid 1 r | 10,387 1 ( mg 1 1 5,8 1 |
I------------------------------------------------------- [Laktóza monohydrát vel.200 1 1--------------------------------------------------- | 110,393 I ----------------1 n>g | 1 61,3 1 ..........[
i--- | Netr.odifikovaný kukuričný Škrob 1 i 1 | 36,00 t 1 mg | 1 20,0 1 í
|----- | |Mikrokryštal.ická celulóza 1 1 1 | 18,00 1 1 mg | 10,0 1 1
r........... 1 |Polyvldón K90 | 1 1 |--....... | 3,6 1 t mg | 2,0 1 1 I
|----------------------- --1 [Magnézium stearát i i 1 1 0,9 1 mg | t 0,5 1
1— ---1 [Koloidná bezvodá silika [ l 1 1 1 0,54 t mg j r 0,3 1 1
( | |Polysorbát 20 [ 1 < 1 0,18 J mg | 0,1 1 ----H 1
|-- - „ j |Celková váha tablety |-- | 180,00 --------| mg |
[ Zložka 1 TaUe+q 0.2. | Množstvo | 1 1 % (w/w) | 1
H |(+)-norcisaprid-(L)-tartarát H------------------1 [ 13,23 mg [ i i 1 7,35 | I
|.................. IMICROCELAC^ 1 Π------------------1 | 157,23 mg | f 1 1 87,35 | 1
1 |Sodná kroskarmelôza |_______________________________________________________________________________________ -j | 1 7,20 mg I 1 t 1 4,00 | f
1 [Koloidná bezvodá silika 1 -f— | 1 0,54 mg | 1 0,30 [ 1
| [Magnézium stearát H------------------[ | 1,00 mg ( 1 i.oo l
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. Použitie (+)-norcisapridu na výrobu liečiva na liečenie gastro-esofageálneho refluxu.
2. Použitie (+)-norcisapridu na výrobu liečiva na liečenie syndrómu dráždivého tračníka alebo syndrómu dráždivého tračníka s prevažujúcimi hnačkami.
3. Použitie (+)-norcisapridu na výrobu liečiva na liečenie porúch pri požívaní jedla.
4. Použitie podľa nároku 3, kde poruchou pri požívaní jedla je anorexia.
5. Použitie (+)-norcisapridu na výrobu liečiva na urýchľovanie prečisťovania čriev pomocou laxatívu.
6. Použitie podľa nároku 5, kde laxatívom je osmotické činidlo.
7. Použitie podľa nároku 5, kde laxatívom je roztok polyetylénglykol (PEG)-elektrolytu.
8. Použitie (+)-norcisapridu na výrobu liečiva na liečenie sťaženého alebo narušeného gastronintestinálneho tranzitu.
9. Použitie (+)-norcisapridu na výrobu liečiva na liečenie sťaženého alebo zhoršeného vyprázdňovania žalúdka.
SK1829-99A 1997-07-11 1998-07-07 Použitie (+)-norcisapridu na výrobu liečiva na liečenie porúch zažívacieho traktu SK284941B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202161 1997-07-11
EP98200661 1998-03-04
PCT/EP1998/004193 WO1999002496A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK182999A3 SK182999A3 (en) 2000-08-14
SK284941B6 true SK284941B6 (sk) 2006-02-02

Family

ID=26146686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1829-99A SK284941B6 (sk) 1997-07-11 1998-07-07 Použitie (+)-norcisapridu na výrobu liečiva na liečenie porúch zažívacieho traktu

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20030060485A1 (sk)
EP (1) EP1000029B1 (sk)
JP (1) JP3529102B2 (sk)
KR (1) KR100358374B1 (sk)
CN (1) CN1196681C (sk)
AT (1) ATE251139T1 (sk)
AU (1) AU757077B2 (sk)
BG (1) BG64824B1 (sk)
BR (1) BR9811676A (sk)
CA (1) CA2292480A1 (sk)
CO (1) CO4940432A1 (sk)
CZ (1) CZ296212B6 (sk)
DE (1) DE69818678T2 (sk)
DK (1) DK1000029T3 (sk)
EA (1) EA002362B1 (sk)
EE (1) EE04491B1 (sk)
ES (1) ES2209190T3 (sk)
HK (1) HK1025092A1 (sk)
HR (1) HRP20000004A2 (sk)
HU (1) HUP0003078A3 (sk)
ID (1) ID24228A (sk)
IL (1) IL133225A (sk)
MY (1) MY129130A (sk)
NO (1) NO315183B1 (sk)
NZ (1) NZ502207A (sk)
PL (1) PL190296B1 (sk)
PT (1) PT1000029E (sk)
SK (1) SK284941B6 (sk)
TR (1) TR200000020T2 (sk)
TW (1) TW553934B (sk)
WO (1) WO1999002496A1 (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6147093A (en) * 1996-07-19 2000-11-14 Sepracor Inc. Methods for treating gastroesophageal reflux disease
EP1468685A3 (en) * 1998-06-15 2004-12-15 Sepracor Inc. Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders
TR200103056T2 (tr) 1998-06-15 2002-06-21 Sepracor Inc. Apne, bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (+)-norsisapridin kullanımı.
EP1464333A3 (en) * 1998-06-15 2004-12-15 Sepracor Inc. Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders
SK19062000A3 (sk) 1998-06-15 2001-07-10 Sepracor, Inc. Použitie (-)-norcisapridu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na liečenie apnoe, bulímie a iných porúch
US6362202B1 (en) * 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US6353005B1 (en) * 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
ES2435816T3 (es) * 1999-08-03 2013-12-23 Icos Corporation Formulación farmacéutica que comprende una Beta-carbolina y su uso para el tratamiento de la disfunción sexual
US6552046B2 (en) * 2000-06-07 2003-04-22 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
EP1347779A2 (en) * 2000-11-24 2003-10-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of a triple combination comprising a 5ht3 antagonist, a 5ht4 agonist and a laxative for promoting intestinal lavage
AU2002356418A1 (en) * 2001-10-08 2003-04-22 Sun Pharmaceutical Industries Limited An antispasmodic agent spaced drug delivery system
JP2003342186A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Taisho Pharmaceut Co Ltd 鼻炎用内服液剤組成物
EP1704146B1 (en) 2004-01-07 2010-04-14 Aryx Therapeutics Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US20060247180A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bergey James L Purgative composition and uses thereof
DK1919909T3 (da) 2005-08-31 2013-12-02 Armetheon Inc Syntesemetoder og mellemprodukter for stereoisomere forbindelser, der er anvendelige til behandling af gastrointestinale forstyrrelser og forstyrrelser i centralnervesystemet
KR20100026641A (ko) * 2008-09-01 2010-03-10 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
BR112020000793A2 (pt) * 2017-07-19 2020-07-14 Ignyta, Inc. composições farmacêuticas e formas de dosagem
US20210290593A1 (en) * 2018-07-11 2021-09-23 Duke University Use of sustained-release 5-hydroxytryptophan in treating gastrointestinal disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
IL89848A (en) * 1988-04-07 1997-08-14 Sepracor Chiral ester derivatives
TW243449B (sk) * 1991-02-15 1995-03-21 Hokuriku Pharmaceutical
TW294595B (sk) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
FR2717174B1 (fr) * 1994-03-14 1996-05-31 Sanofi Sa Utilisation de pipéridinoéthyl esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque comme 5-HT4 agonistes.
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
US6147093A (en) * 1996-07-19 2000-11-14 Sepracor Inc. Methods for treating gastroesophageal reflux disease

Also Published As

Publication number Publication date
PT1000029E (pt) 2004-02-27
CZ461799A3 (cs) 2000-05-17
AU8857598A (en) 1999-02-08
EA002362B1 (ru) 2002-04-25
ID24228A (id) 2000-07-13
JP2000515560A (ja) 2000-11-21
HUP0003078A3 (en) 2002-02-28
JP3529102B2 (ja) 2004-05-24
DE69818678T2 (de) 2004-07-15
HUP0003078A2 (hu) 2001-01-29
BG103934A (en) 2000-11-30
SK182999A3 (en) 2000-08-14
CN1196681C (zh) 2005-04-13
EP1000029B1 (en) 2003-10-01
BR9811676A (pt) 2000-09-19
TW553934B (en) 2003-09-21
EP1000029A1 (en) 2000-05-17
US20040176414A1 (en) 2004-09-09
HK1025092A1 (en) 2000-11-03
CO4940432A1 (es) 2000-07-24
KR100358374B1 (ko) 2002-10-25
IL133225A0 (en) 2001-03-19
EE04491B1 (et) 2005-06-15
CZ296212B6 (cs) 2006-02-15
US20030060485A1 (en) 2003-03-27
AU757077B2 (en) 2003-01-30
BG64824B1 (bg) 2006-05-31
ES2209190T3 (es) 2004-06-16
WO1999002496A1 (en) 1999-01-21
DK1000029T3 (da) 2004-02-23
HRP20000004A2 (en) 2000-12-31
DE69818678D1 (de) 2003-11-06
CA2292480A1 (en) 1999-01-21
EA200000057A1 (ru) 2000-08-28
PL337648A1 (en) 2000-08-28
NO20000093L (no) 2000-03-10
ATE251139T1 (de) 2003-10-15
EE200000014A (et) 2000-10-16
IL133225A (en) 2005-12-18
MY129130A (en) 2007-03-30
KR20010014027A (ko) 2001-02-26
NO20000093D0 (no) 2000-01-07
NO315183B1 (no) 2003-07-28
CN1262675A (zh) 2000-08-09
TR200000020T2 (tr) 2000-09-21
NZ502207A (en) 2001-08-31
PL190296B1 (pl) 2005-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284941B6 (sk) Použitie (+)-norcisapridu na výrobu liečiva na liečenie porúch zažívacieho traktu
KR100967070B1 (ko) 아세트산 아닐리드 유도체를 유효성분으로 하는 과활동방광 치료제
ES2227500T3 (es) (s)-4-amino.5-cloro-2-metoxi-n-(1-(1-(2-tetrahidrofuril-carbonil)-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil) benzamina para el tratamaiento de desordenes de la motilidad gastrointestinal.
CN102781441A (zh) 大环生长素释放肽受体激动剂的盐、溶剂合物和药物组合物及其使用方法
PL190310B1 (pl) Pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, pochodna 4-(aminometylo)piperydyny i pochodna kwasu p-aminobenzoesowego
KR20130138770A (ko) 광학적으로 활성 산을 갖는 로르카세린의 염
PL199678B1 (pl) Analog podstawionego homopiperydynylobenzimidazolu jako środek posiadający właściwości wiotczenia dna żołądka i sposób jego otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
WO2009075504A2 (en) Crystalline form of bepotastine p-toluenesulfonate, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
PL214274B1 (pl) N-Tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzania
MXPA00000451A (en) (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders
Heykants et al. Norcisapride
UA63954C2 (en) (+/-) norcisapride, a process for the preparation thereof, intermediate compounds, composition based thereon for use in the manufacture of medicaments for treating gastro-intestinal disorders
US7994173B2 (en) 2-piperazin-1-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives
WO2024125602A1 (en) Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
JPH083045A (ja) 排尿障害改善薬
CN116082437A (zh) 一种多环化合物及其作为胃饥饿素受体激动剂的用途
WO1998042668A1 (fr) Composes d&#39;acide benzoique et leur utilisation medicale