JPH083045A - 排尿障害改善薬 - Google Patents
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- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
(57)【要約】
【目的】 新しい排尿障害改善薬を提供する。
【構成】 式
【化1】
(式中、R1は低級アルキル基またはメトキシ基で置換
されていてもよいフェニル基を示す。)で表されるN−
置換インドール誘導体及びその酸付加塩を有効成分とす
る排尿障害改善薬。
されていてもよいフェニル基を示す。)で表されるN−
置換インドール誘導体及びその酸付加塩を有効成分とす
る排尿障害改善薬。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、ある種のN−置換イン
ドール誘導体を有効成分とする排尿障害改善薬に関す
る。
ドール誘導体を有効成分とする排尿障害改善薬に関す
る。
【0002】
【従来の技術】従来、排尿障害改善薬としてはウラピジ
ル、プラゾシン、タムスロシンなどが知られているが、
本発明の排尿障害改善薬の有効成分である化合物とはそ
のいずれも基本的な構造が異なっている。
ル、プラゾシン、タムスロシンなどが知られているが、
本発明の排尿障害改善薬の有効成分である化合物とはそ
のいずれも基本的な構造が異なっている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新し
い排尿障害改善薬を提供することにある。
い排尿障害改善薬を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
達成するために鋭意研究を進めた結果、ある種のN−置
換インドール誘導体が前記目的を達成できることを見い
だし、本発明を完成した。すなわち、本発明は式
達成するために鋭意研究を進めた結果、ある種のN−置
換インドール誘導体が前記目的を達成できることを見い
だし、本発明を完成した。すなわち、本発明は式
【0005】
【化2】
【0006】(式中、R1は低級アルキル基、フェニル
基またはメトキシ基で置換されたフェニル基を示す。)
で表わされるN−置換インドール誘導体及びその酸付加
塩を有効成分とする排尿障害改善薬である。本発明にお
いて低級アルキル基とは、炭素原子数1〜4個の直鎖状
または分枝鎖状のものをいい、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t−ブチ
ル基などである。式(I)の化合物の酸付加塩とは、無
機酸又は有機酸が付加した塩を示す。この場合使用する
無機酸又は有機酸には特に制限はないが、例えば塩酸、
シュウ酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、フマル酸、コハク酸、酒石
酸、アスコルビン酸、サリチル酸、乳酸、リンゴ酸、メ
タンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸を挙げること
ができる。
基またはメトキシ基で置換されたフェニル基を示す。)
で表わされるN−置換インドール誘導体及びその酸付加
塩を有効成分とする排尿障害改善薬である。本発明にお
いて低級アルキル基とは、炭素原子数1〜4個の直鎖状
または分枝鎖状のものをいい、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t−ブチ
ル基などである。式(I)の化合物の酸付加塩とは、無
機酸又は有機酸が付加した塩を示す。この場合使用する
無機酸又は有機酸には特に制限はないが、例えば塩酸、
シュウ酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、フマル酸、コハク酸、酒石
酸、アスコルビン酸、サリチル酸、乳酸、リンゴ酸、メ
タンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸を挙げること
ができる。
【0007】本発明の排尿障害改善薬の有効成分である
式(I)の化合物は、例えば下記に示す方法に従って製
造することができる。すなわち、まず、式
式(I)の化合物は、例えば下記に示す方法に従って製
造することができる。すなわち、まず、式
【0008】
【化3】
【0009】(式中、Xはハロゲン原子またはメタンス
ルホニルオキシ基を示す。)で表されるインドール誘導
体と、式 Y−CH2−CO−R1 (II) (式中、Yはハロゲン原子またはメタンスルホニルオキ
シ基を示し、R1は前記と同意義である。)で表される
化合物を溶媒中、塩基(例えば炭酸カリウム、トリエチ
ルアミンなど)存在下に反応させることにより、式
ルホニルオキシ基を示す。)で表されるインドール誘導
体と、式 Y−CH2−CO−R1 (II) (式中、Yはハロゲン原子またはメタンスルホニルオキ
シ基を示し、R1は前記と同意義である。)で表される
化合物を溶媒中、塩基(例えば炭酸カリウム、トリエチ
ルアミンなど)存在下に反応させることにより、式
【0010】
【化4】
【0011】(式中、R1及びXは前記と同意義であ
る。)で表わされる化合物を得る。ここで、溶媒として
は、ニトリル系溶媒(例えばアセトニトリルなど)、ハ
ロゲン系溶媒(例えばジクロロメタン、クロロホルムな
ど)などを用いることができる。反応温度は0〜100
℃であり、反応時間は10分間〜48時間である。次
に、上記で得た化合物と、式
る。)で表わされる化合物を得る。ここで、溶媒として
は、ニトリル系溶媒(例えばアセトニトリルなど)、ハ
ロゲン系溶媒(例えばジクロロメタン、クロロホルムな
ど)などを用いることができる。反応温度は0〜100
℃であり、反応時間は10分間〜48時間である。次
に、上記で得た化合物と、式
【0012】
【化5】
【0013】で表わされる化合物を溶媒中、塩基(例え
ば炭酸カリウム、トリエチルアミンなど)存在下に反応
させることにより式(I)の化合物を得ることができ
る。ここで、溶媒としては、ニトリル系溶媒(例えばア
セトニトリルなど)、ハロゲン系溶媒(例えばジクロロ
メタン、クロロホルムなど)などを用いることができ
る。反応温度は0〜100℃であり、反応時間は10分
間〜48時間である。
ば炭酸カリウム、トリエチルアミンなど)存在下に反応
させることにより式(I)の化合物を得ることができ
る。ここで、溶媒としては、ニトリル系溶媒(例えばア
セトニトリルなど)、ハロゲン系溶媒(例えばジクロロ
メタン、クロロホルムなど)などを用いることができ
る。反応温度は0〜100℃であり、反応時間は10分
間〜48時間である。
【0014】
【発明の効果】式(I)の化合物は、後記試験例より明
らかなように強力で選択的な排尿障害改善作用を有する
ので、新しい排尿障害改善剤を提供することが可能とな
った。この目的のため、式(I)の化合物は、製剤学的
に許容しうる添加剤と共に投与に適した剤形に製剤化し
て、経口的にまたは非経口的に(例えば静脈内)投与す
ることができる。経口投与のための製剤としては、錠
剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤,溶液剤、脂肪
乳剤、リポソーム製剤などの液体製剤を用いることがで
きる。静脈内投与のための製剤としては水性溶液剤、非
水性溶液剤、乳化剤、リポソーム製剤、懸濁剤などを用
いることができる。このような製剤を調製するために用
いうる添加剤としては、例えば、結晶セルロース、乳
糖、トウモロコシデンプン、マンニトールなどの賦形
剤;ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤;
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤;カルボキシメチルセルロースカルシウム
などの崩壊剤;軽質無水ケイ酸などの流動性向上剤;注
射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などの溶解剤;パ
ラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル
などの保存剤;アラビアゴム、レシチンなどの乳化剤;
ツイーン、スパンなどの界面活性剤などを挙げることが
できる。
らかなように強力で選択的な排尿障害改善作用を有する
ので、新しい排尿障害改善剤を提供することが可能とな
った。この目的のため、式(I)の化合物は、製剤学的
に許容しうる添加剤と共に投与に適した剤形に製剤化し
て、経口的にまたは非経口的に(例えば静脈内)投与す
ることができる。経口投与のための製剤としては、錠
剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤,溶液剤、脂肪
乳剤、リポソーム製剤などの液体製剤を用いることがで
きる。静脈内投与のための製剤としては水性溶液剤、非
水性溶液剤、乳化剤、リポソーム製剤、懸濁剤などを用
いることができる。このような製剤を調製するために用
いうる添加剤としては、例えば、結晶セルロース、乳
糖、トウモロコシデンプン、マンニトールなどの賦形
剤;ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤;
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤;カルボキシメチルセルロースカルシウム
などの崩壊剤;軽質無水ケイ酸などの流動性向上剤;注
射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などの溶解剤;パ
ラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル
などの保存剤;アラビアゴム、レシチンなどの乳化剤;
ツイーン、スパンなどの界面活性剤などを挙げることが
できる。
【0015】式(I)の化合物の投与量は、患者の年
齢、性別、体重、症状の軽重、医師の判断等に応じ広い
範囲にわたって変えることができるが、標準的な成人1
人当りの1日投与量は、0.1〜50mgであり、必要
に応じてこれらの用量を1日1回〜数回に分けて投与す
ることができる。
齢、性別、体重、症状の軽重、医師の判断等に応じ広い
範囲にわたって変えることができるが、標準的な成人1
人当りの1日投与量は、0.1〜50mgであり、必要
に応じてこれらの用量を1日1回〜数回に分けて投与す
ることができる。
【0016】
【実施例】以下、製造例、実施例及び試験例を挙げて本
発明を更に詳細に説明する。 (製造例1)3−[2−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニ
ル)エチル]−1−(2−オキソブチル)インド−ル
(化合物1)の製造 (1)3−(2−ブロモエチル)インドール3.00g
と1−ブロモ−2−ブタノン2.22gをアセトニトリ
ル30mlに溶解し、炭酸カリウム1.85gを加え4
時間加熱還流した。減圧下反応液の溶媒を留去し、残渣
に水を加え酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗
浄後硫酸マグネシウムで乾燥し濾過後濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(展開溶
媒:ヘキサン:酢酸エチル=12:1〜10:1)、3
−(2−ブロモエチル)−1−(2−オキソブチル)イ
ンドール3.03gを得た。 (2)(1)で得られた3−(2−ブロモエチル)−1
−(2−オキソブチル)インドール3.02gと2−メ
トキシフェニルピペラジン2.50gを、アセトニトリ
ル80mlに溶解し、トリエチルアミン1.32gを加
え6時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、残
渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(展
開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜2:1)、得
られた粗生成物を酢酸エチルより再結晶し標記化合物
3.10gを得た。m.p.132〜133℃。
発明を更に詳細に説明する。 (製造例1)3−[2−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニ
ル)エチル]−1−(2−オキソブチル)インド−ル
(化合物1)の製造 (1)3−(2−ブロモエチル)インドール3.00g
と1−ブロモ−2−ブタノン2.22gをアセトニトリ
ル30mlに溶解し、炭酸カリウム1.85gを加え4
時間加熱還流した。減圧下反応液の溶媒を留去し、残渣
に水を加え酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗
浄後硫酸マグネシウムで乾燥し濾過後濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(展開溶
媒:ヘキサン:酢酸エチル=12:1〜10:1)、3
−(2−ブロモエチル)−1−(2−オキソブチル)イ
ンドール3.03gを得た。 (2)(1)で得られた3−(2−ブロモエチル)−1
−(2−オキソブチル)インドール3.02gと2−メ
トキシフェニルピペラジン2.50gを、アセトニトリ
ル80mlに溶解し、トリエチルアミン1.32gを加
え6時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、残
渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(展
開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜2:1)、得
られた粗生成物を酢酸エチルより再結晶し標記化合物
3.10gを得た。m.p.132〜133℃。
【0017】(製造例2)3−[2−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニ
ル)エチル]−1−(2−オキソブチル)インド−ル
二塩酸塩の製造 製造例1で得た化合物1 90mgをエタノール−エー
テル混合液に溶解し、4規定 塩化水素/酢酸エチル溶
液を加え、析出物を濾取してエタノールで再結晶し、標
記化合物91mgを得た。m.p.145〜146℃。 (製造例3)製造例1(1)において、1−ブロモ−2
−ブタノンの代わりに対応する式(IIの化合物を用い、
実質的に製造例1と同様にして(必要に応じて製造例2
と実質的に同様の操作も加え)、次の表1に示す化合物
を得た。
ル)エチル]−1−(2−オキソブチル)インド−ル
二塩酸塩の製造 製造例1で得た化合物1 90mgをエタノール−エー
テル混合液に溶解し、4規定 塩化水素/酢酸エチル溶
液を加え、析出物を濾取してエタノールで再結晶し、標
記化合物91mgを得た。m.p.145〜146℃。 (製造例3)製造例1(1)において、1−ブロモ−2
−ブタノンの代わりに対応する式(IIの化合物を用い、
実質的に製造例1と同様にして(必要に応じて製造例2
と実質的に同様の操作も加え)、次の表1に示す化合物
を得た。
【0018】
【表1】
【0019】(試験例1)[排尿障害改善作用試験] 排尿障害改善作用試験は、FEDERATION PROCEEDINGS,第
45巻,第11号(1986年)に記載の方法に準じて行った。
ペントバルビタール麻酔下、雄性イヌ(体重7〜10K
g,ビーグル犬,1群3匹)より前立腺を摘出した。常
法によりイヌ摘出前立腺平滑筋標本を作成し、マグヌス
法にて等尺性の張力を測定した。60〜90分のインキ
ュベーションの後、フェニレフリン(10-7〜10-4M)を
累積的に投与し、コントロールの用量反応曲線を得た。
フェニレフリン洗浄後、検体(10-8〜10-6M)を15分間
作用させた後、その存在下再度フェニレフリン(10-7〜
10-3M)を累積的に投与して、同様に用量反応曲線を得
た。これら2つの用量反応曲線から各検体のIC50値を
算出した。 結果を表2に示す。
45巻,第11号(1986年)に記載の方法に準じて行った。
ペントバルビタール麻酔下、雄性イヌ(体重7〜10K
g,ビーグル犬,1群3匹)より前立腺を摘出した。常
法によりイヌ摘出前立腺平滑筋標本を作成し、マグヌス
法にて等尺性の張力を測定した。60〜90分のインキ
ュベーションの後、フェニレフリン(10-7〜10-4M)を
累積的に投与し、コントロールの用量反応曲線を得た。
フェニレフリン洗浄後、検体(10-8〜10-6M)を15分間
作用させた後、その存在下再度フェニレフリン(10-7〜
10-3M)を累積的に投与して、同様に用量反応曲線を得
た。これら2つの用量反応曲線から各検体のIC50値を
算出した。 結果を表2に示す。
【0020】
【表2】
【0021】(試験例) [排尿障害改善作用試験] 排尿障害改善作用試験は、J.Auton.Pharmacol.,第12巻,
263〜268ページ(1992年)に記載の方法に準じて行っ
た。雌性イヌ(体重7〜10 kg,ビーグル犬)をペントバ
ルビタール麻酔下に用いた。尿道内圧測定のため,バル
ーンカテーテルを尿道口より挿入し,バルーンを尿道内
に留置した。手術終了後少なくとも60分間安定させた
後,フェニレフリン(0.1〜10 μg/kg, i.v.)を投与
し,コントロールの用量反応曲線を得た。尿道内圧がBa
salの値に戻った後,検体(0.1〜1000 μg/kg, i.v.)
を投与した5分後に,フェニレフリン(0.1〜1000 μg/
kg, i.v.)を投与して,同様に用量反応曲線を得た。こ
れらの用量反応曲線から,Schildプロットにより,各検
体のDR10値を算出した。結果を表3に示す。
263〜268ページ(1992年)に記載の方法に準じて行っ
た。雌性イヌ(体重7〜10 kg,ビーグル犬)をペントバ
ルビタール麻酔下に用いた。尿道内圧測定のため,バル
ーンカテーテルを尿道口より挿入し,バルーンを尿道内
に留置した。手術終了後少なくとも60分間安定させた
後,フェニレフリン(0.1〜10 μg/kg, i.v.)を投与
し,コントロールの用量反応曲線を得た。尿道内圧がBa
salの値に戻った後,検体(0.1〜1000 μg/kg, i.v.)
を投与した5分後に,フェニレフリン(0.1〜1000 μg/
kg, i.v.)を投与して,同様に用量反応曲線を得た。こ
れらの用量反応曲線から,Schildプロットにより,各検
体のDR10値を算出した。結果を表3に示す。
【0022】
【表3】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川島 豊 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項1】 式 【化1】 (式中、R1は低級アルキル基、フェニル基またはメト
キシ基で置換されたフェニル基を示す。)で表されるN
−置換インドール誘導体及びその酸付加塩を有効成分と
する排尿障害改善薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6134177A JPH083045A (ja) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | 排尿障害改善薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6134177A JPH083045A (ja) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | 排尿障害改善薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH083045A true JPH083045A (ja) | 1996-01-09 |
Family
ID=15122251
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6134177A Pending JPH083045A (ja) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | 排尿障害改善薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH083045A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998002432A1 (en) * | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Bicyclic compounds for controlling micturition |
WO2021065027A1 (ja) | 2019-10-02 | 2021-04-08 | あすか製薬株式会社 | 排尿障害改善剤 |
WO2022131354A1 (ja) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | あすか製薬株式会社 | 固形製剤 |
-
1994
- 1994-06-16 JP JP6134177A patent/JPH083045A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998002432A1 (en) * | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Bicyclic compounds for controlling micturition |
WO2021065027A1 (ja) | 2019-10-02 | 2021-04-08 | あすか製薬株式会社 | 排尿障害改善剤 |
WO2022131354A1 (ja) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | あすか製薬株式会社 | 固形製剤 |
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