JP2005506368A - 肥満の処置におけるまたは食物摂取の減少のためのインドールおよびインドリン誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式IIまたはIIIのインドールまたはインドリン誘導体の使用を提供する。式中、置換基は明細書に定義のとおりである。本発明は、肥満の処置または予防のためまたは食物摂取の減少のための医薬の製造における使用を提供する。本発明はまた、体重の喪失を生じることによって哺乳動物の体外観を改善するための式I、IIまたはIIIのインドールまたはインドリン誘導体の使用、並びに当該化合物を含む美容用組成物に関する。
Description
【0001】
技術分野
本発明は、インドールおよびインドリン誘導体の使用であって、5−HT6レセプターに選択的に結合し、肥満の処置におけるまたは食物摂取の減少のための使用に関する。
【0002】
背景技術
肥満は、許容される規範を超える過剰体重という結果となる体脂肪含量の増加を特徴とする状態である。肥満は、静養世界における最も重要な栄養的障害であり、かつすべての産業化国における主要な健康問題を示す。この障害は、疾患、例えば心臓血管疾患、消化疾患、呼吸疾患、癌およびNIDDM(二型糖尿病)の増加発生のための増加死亡につながる。体重を減少する化合物のサーチは、何十年も実行されてきた。リサーチのひとつのラインは、セレトニンレセプターサブタイプの直接的活性化によってまたはセレトニン再取り込みの阻害によって、セレトニン発生性システムの活性化であった。要求される正確なレセプターサブタイププロファイルは、しかし知られていない。
【0003】
セレトニン(5−ヒドロキシトリプタミンまたは5−HT)は、抹消および中枢神経系のキー伝達物質であって、広範囲の生理学的および病理学的機能であって、不安、睡眠調節、攻撃性、喫食およびウツを含むものを調節する。多重セロトニンレセプターサブタイプは、同定およびクローン化された。これらのうちのひとつ、5−HT6レセプターは、1993年にいくつかのグループによってクローン化された(Ruet et al., (1993)Biodhem. Biophys. Res. Commun., 193:268-276; Sebben et al., (1994)NeuroReport 5:2553-2557)。このレセプターは、好適的にアデニリルシクラーゼに結合し、そしてクロザピンのような抗うつ剤についてアフィニティを示す。最近、5−HT6アンタゴニストおよび5−HT6アンチセンスオリゴヌクレオチドの、ラットで食物摂取を減少する効果が報告された(Bentley et al., (1999)Br. J. Pharmac. Suppl 126:P66;Bentley et al., (1997)J. Phycgiogarna. Suppl. A64:225; Woolley, M.L.et al., (2001)Neuropharmacology 41:210-219)。
【0004】
米国特許番号6187805(またRussel, M.G.N. et al.(2001)「セロトニン5−HT6レセプターリガンドとしてのN-アリールスルホニルインドール誘導体」,J. Med. Chem.インプレス参照)は、5−HT6レセプターについて選択的なリガンドとしてのインドールおよびインドリン誘導体を開示し、そしてアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、うつおよび不安を含むCNS傷害の処置または予防における提唱された値のものである。しかし、そのような化合物は、そのような誘導体が肥満の処置に有用であることを開示しない。
【図面の簡単な説明】
【0005】
【図1】図1は、本発明の化合物の投与によって肥満マウスにおける食物摂取におよぼす影響を示すグラフである。
【0006】
発明の開示
US6187805に開示されるインドールまたはインドリン誘導体のクラスに属する5−HT6レセプターアンタゴニストが、食物摂取および体重を減少させることが見出された。結果的に、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、肥満の処置または予防または食物摂取を減少させるための方法を提供する。該方法は、式I、IIまたはIIIの化合物の治療的有効量を、そのような処置の必要のある患者に投与することを含む。
【0007】
【化1】 【化2】 【化3】 【0008】
式中、nは1または2である;
pは0、1、2または3である;
qは0、1、2、3または4である。
R1およびR2は独立的に、水素、C1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル、またはいっしょに、R1およびR2が付着されている窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を完成する;
R3は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール(C1−6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、またはC1−6アルコキシカルボニルである;
R4はアリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−6アルキルスルホニル、ジ(C1−6)アルキルアミノスルホニル、アリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはC1−6アルコキシカルボニルである;
【0009】
それぞれのR5は独立的に水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリール(C1−6)アルコキシ、ニトリルまたはハロゲンである;
R6は、水素、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシである;および
A−BはC=CまたはCH−CHである;
【0010】
式I−IIIにおいて、1または2以上の置換基は、R1−R5のいずれかによって示される任意のアルキルまたはアリール基上に、またはR1−R5のいずれかによって示される基の任意のアルキルまたはアリール部分上に存在しうる。好ましい置換基はC1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−6アルコキシを含む。
【0011】
表現「C1−6アルキル」は、メチルおよびエチル基、および直鎖および分枝鎖または環式プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を含む。特定のアルキル気は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプソピル、およびtert−ブチルである。由来される表現、例えば「C1−6アルコキシ」、「C1−6アルキルチオ」および「C1−6アルキルアミノ」はそれにしたがって考えら得る。
【0012】
ここで使用するような表現「C1−6アルケニル」は、2ないし6炭素原子を含む直鎖または分枝鎖および分枝アルキニル基を意味する。典型的な例は、恵智似るおよびプロパルギル基を含む。
【0013】
用語「アリール」は、6ないし10環炭素原子を有する芳香族環系(単環式、二環式、1環のみが芳香族である必要がある)を意味する。
【0014】
表現「アリール(C1−6)アルキル」は、ここで使用するように、ベンジル、フェニル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルを含む。
【0015】
好適なヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル基を含む。
【0016】
用語「ヘテロアリール」は、5ないし10環原子を有する芳香族環系(単環式、二環式、1環のみが芳香族である必要がある)であって、ここで環原子の1または2以上がヘテロ原子、例えば窒素、硫黄および酸素であり、残りが炭素原子であるものを意味する。好適なヘテロ原子は、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリル基を含む。
【0017】
ここで使用するように用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特に塩素またはフッ素を含む。
さらに、発明は、ここに記載のような式I、IIおよびIIの化合物の、肥満の処置または食物摂取の減少のための医薬の製造における使用に関する。
【0018】
発明はまた、ここに記載のような式I、IIおよびIIの化合物の、体重の減少を引き起こすための美容用使用、並びに、当該化合物を含む美容用組成物に関する。発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の体の外観を改善する非治療的方法であって、それはここに記載のような式I、IIまたはIIIの化合物を当該哺乳動物に経口投与することを含む方法に関する。
【0019】
医薬での使用のために、式I−IIIの化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。他の塩はしかし、式I−IIIの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造において有用であり得る。好適な式I−IIIの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸の溶液と混合することによって形成しうる。さらに、式I−IIIの化合物が酸性部分を有する場合、好適な薬学的に許容されるその塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、カリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩;および好適な有機配位子、例えば第四級アンモニウム塩と形成される塩を含む。
【0020】
本発明は、その範囲内に、前記式I−IIIの化合物のプロドラッグの使用を含む。一般にそのようなプロドラッグは、式I−IIIの化合物の機能誘導体であって、それらは容易にインビボで式I−IIIの所望の化合物に変換可能である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための簡便な手法は、例えばDesign of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載される。
【0021】
本発明のある種の化合物は、互変体形態として存在しうる。すべての可能な互変体およびその任意の割合の混合物は、本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【0022】
本発明の化合物が少なくとも1つの不斉中心を有する場合、それらは、したがってエナンチオマーとして存在しうる。本発明の化合物が2または2以上の不斉中心を保有する場合、それらは追加的に、ジアステレオ異性体として存在しうる。そのような異性体およびその任意の割合の混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【0023】
式I−IIIにおいて、R1およびR2のための好適な別個存在は、水素、メチル、エチル、プロピルおよびベンジルを含み、および組み合わせにおけるR1およびR2のための好適な存在は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニルおよびモルホリニルを含む。
【0024】
R3のための好適な存在は、水素、メチル、エチル、ベンジル、アリル、プロパルギル、ベンゾイル、フェニル、チエニル、フロイル、およびエトキシカルボニルを含む。
【0025】
R4のための好適な存在は、ベンゼンスルホニル、2−ナフタレンスルホニル、o−、m−またはp−トルエンスルホニル、o−、m−またはp−クロロベンゼンスルホニル、o−、m−またはp−メトキシベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、チエニルスルホニル、ベンゾイル、アセチル、フロイル、およびtert−ブトキシカルボニルを含む。
【0026】
R5のための好適な存在は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、ニトリル、フッ素、塩素および臭素を含む。好ましくは、1を超えないR5置換基(すなわちpおよびqが0または1である)が存在し、そして単一のR5置換基が存在するときに、好ましくはそれはインドール窒素についてパラ位置である。
【0027】
式Iの化合物において、pは好ましくはゼロである;R1およびR2は好ましくは同一でありおよび水素またはメチルを示す;R3は好ましくは水素またはベンゾイルを示す;およびR4は好ましくはアリールスルホニルまたはジメチルアミノスルホニルである。式Iに従う具体的化合物の例は、以下を含む:
2-[1-(ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[1-(ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル3−[1-(ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イル]プロピルアミン;および
N,N−ジメチル2−[1−(ベンゼンスルホニル)−2−ベンゾイル−1H−インドール−4−イル]エチルアミンを含む。
【0028】
式IIの化合物において、好ましくはR1およびR2は同一であり、そして、水素またはメチルを示し、またはいっしょにピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは4−メチルピペラジニル環を完成する;R3は好ましくは、水素またはメチルである;R4は好ましくは、アリールスルホニル、チエニルスルホニル、ベンゾイルまたはtert−ブトキシカルボニルである;R5は好ましくは、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシまたはニトリルを示す;およびqはゼロまたは1である。
【0029】
式II(a)によって定義される式IIの化合物のサブクラスは以下のとおりである:
【化4】 ここでR3、R4およびR5は前記と同じ意味を有する。
【0030】
式II(a)にの化合物の具体例は以下を含む:
N,N−ジメチル2-[1-(ベンゼンスルホニル)−5−メトキシ1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2-[5−メトキシ−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−1H−インドール-3-イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[1−(3−クロロベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2-[1-(3-クロロベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2-[5−メトキシ−1−(2−ナフタレンスルホニル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2-[5−メトキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
【0031】
N,N−ジメチル2−[1−(2−クロロベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−(1−ベンゾイル−5−メトキシ−1H−インドール3−イル)エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[5−メトキシ−1−(2−チオフェンスルホニル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[(1−ベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−3−イル)エチルアミン;
N,N−ジメチル2−(1−メチルスルホニル−1H−インドール−3−イル)エチルアミン;
N,N−ジメチル2−(5−メトキシ−1−メチルスルホニル−1H−インドール−3−イル)エチルアミン;
3−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N,N−ジメチル2−[(1−ベンゼンスルホニル)−5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[(1−ベンゼンスルホニル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)]エチルアミン;および
N,N−ジメチル2−[(1−ベンゼンスルホニル)−5−シアノ−1H−インドール−3−イル)]エチルアミン。
【0032】
式IIの化合物のさらなるサブクラスは、式II(b)によって定義される:
【化5】 ここでR1およびR2は、前記とおなじ意味であり、かつArはアリールまたはヘテロアリールを示す。
【0033】
式II(b)に従う化合物の具体例は以下を含む:
2−[1−(ベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
1−ベンゼンスルホニルー5−メトキシ−3−[(2−ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール;
1−ベンゼンスルホニル−5−メトキシ−3−[(2−ピペリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール;および
1−ベンゼンスルホニル−5−メトキシ−3−[(2−ピペラジン−1−イル)エチル]−1H−インドール。
【0034】
式IIの化合物の第三のサブクラスは、式II(c)によって定義される:
【化6】 ここでR1−R5は前記と同じ意味である。
【0035】
式II(c)の化合物の具体例は以下を含む:
N,N−ジメチル2−(1−ベンゼンスルホニル−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミン。
【0036】
式IIIに従う化合物において、R1およびR2は好ましくは、同一であり、水素またはメチルを示す;R3は好ましくは水素を示す;R4は好ましくはアリールスルホニル、特にp−トルエンスルホニルである;R6は好ましくはヒドロキシまたはメトキシを示す;およびpは好ましくはゼロである。式IIIの化合物の具体例は、以下を含む:
トランス−4−ジメチルアミノ−5−ヒドロキシ−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−1,3,4,5−テトラヒドローベンズ[c,d]インドール−5−オール;および
トランス−4−ジメチルアミノ−5−メトキシ−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンズ[c,d]インドール。
本発明に従って使用されるべき式I−IIIの化合物は、US6187805およびGB2341549に記載の方法によって製造できる。
【0037】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、肥満の処置または予防のためまたは食物摂取の減少のための方法に関する。該方法は、前記化合物1または2以上のまたは式I−IIIの1または2以上の化合物をその中に有する組成物の治療的有効量をそのような処置の必要な対象に(例えば哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌまたはネコ)投与することを含む。
【0038】
該方法は、ここに、対象が前記疾患または状態の処置の必要のあることを同定する工程を含みうる。該同定は、対象またはヘルスケア職業の判断におけるものでありえ、および主観的(例えば意見)または客観的(例えば試験または診断方法によって測定可能である)ことができる。
【0039】
さらに、本発明は、肥満またの処置のためまたは食物摂取の減少のための医薬の製造における、ここに記載のような式I、IIおよびIIの化合物の使用に関する
【0040】
発明はまた、体重の減少を生じるための、ここに記載のような式I、IIおよびIIの化合物の美容用使用、並びに当該化合物を含む美容用組成物に関する。発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の体外観を改善する非治療的方法を提供し、それは当該哺乳動物に、ここに記載の式I、IIまたはIIIの化合物を経口的に投与することを含む。
【0041】
「有効量」は、処置される対象への治療的効果を付与する化合物の量を意味する。治療的効果は、客観的(すなわち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能)または主観的(すなわち対象が効果を指摘または感じる)であり得る。前記の化合物の用量レベルおよび、特異的組み合わせの投与の頻度は、それぞれの使用される化合物の能力、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、一般健康、性別、食餌、投与の様式および時間、排出の割合、薬物組み合わせ、処置すべき状態の重度、および患者が経験する治療に依存して変化する。一日用量は例えば、体重キロあたり約0.001mgないし約150mg、好ましくは体重キロあたり約0.01mgないし約100mg、特に体重キロ当たり約0.1ないし約50mgの式Iの化合物でありえ、単回または多回投与で例えばそれぞれ約0.01mgないし約25mgの用量で投与されるものである。通常は、そのような組み合わせ投与は、経口的に与えられるが、例えば非経腸または経腸投与もまた選択しうる。現在好ましい経口一日用量は、ヒト対象について、約1ないし約80mg、好ましくは1日あたり約1ないし約50mgであり得る。
【0042】
前記の化合物は、許容される薬学的手法に従って、好適なガレヌス形態、例えば経口使用のための、注射のための、経鼻スプレー投与のため、注射のためなどの組成物物にもたらすことができる。そのような本発明の薬学的組成物は、当業界に周知であるように、薬学的に許容される担体材料、または希釈財と組み合わせた前議論の1または所望により2以上の化合物(複数含む)の有効寮を含む。担体は、経口、経腸(enteral)、経腸(rectal)、経皮、皮下、または非経腸投与のため好適な任意の不活性、有機または無機材料でありえ、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶性セルロース、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、燐酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド性二酸化ケイ素、などであえることができる。そのような組成物はまた、他の薬理学的活性な剤、および慣行の添加物、例えば安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤、などを含みうる。
【0043】
発明の組成物は、経口投与のため例えば固体または液体形態に作成でき、例えば非経腸投与、スプレー、例えば経鼻スプレー、伝達可能調製品、例えばパッチなどのための、滅菌溶液、懸濁、乳化液の形態の錠剤、丸薬、カプセル、粉末、シラップ、エリクシル、分散可能顆粒、カシェ、座薬などであり得る。
【0044】
以下の具体例は、単に例示として考えられるべきであり、とにかく開示の限定を意図しない。さらなる推敲なくして、当業者はここでの記載に基づき、十分な程度に発明を利用することができると確信する。すべての引用刊行物はここに、全体として引用によりここに含める。
【0045】
実施例
ob/obマウスにおける単回皮下投与によるN,N−ジメチル2[1−(ベンゼンスルホニル)−5−メチル−1H−インドール−3−イル]エチルアミンの食物摂取に及ぼす影響
肥満(ob/ob)マウスを、高いシグナル対ノイズ比率を生じる、多量の食物を消費するこの突然変異体マウスとして、スクリーニングのための第一動物モデルとして選択する。効験データをさらに実体化し比較するため、化合物の食物消費に及ぼす影響をまた、野生型(C57BL/6J)マウスにおいて研究する。化合物の点滴の15時間中に消費される食物の量を、記録する。
【0046】
動物
オスマウス(肥満C57BL/6JBom−Lepob)およびやせた野生型C57B1/6JBom;Bomholtsgaard, Denmark)であって8−9週で50g(肥満)および25g(やせた)の体重のものを、すべての実験で使用する。動物を、一匹でケージに23±1℃、40−60%相対湿度で収容し、水および標準的実験飼料に自由に接近させる。12/12時間明/暗サイクルは、午後5時で光オフにセットする。動物は、研究の開始少なくとも1時間前に少なくとも1時間馴化する。
【0047】
メスマウス(肥満C57BL/6JBom−Lepobおよびやせた野生型C57B1/6JBom;Bomholtsgaard, Denmark)8−9週であって、50g(肥満)および25g(やせた)の平均体重を有するものをすべての研究で使用した。動物を1匹で、23±1℃、40−60%相対湿度でケージに収容し、水および標準的実験室飼料に自由に接近させる。12/12時間明/暗サイクルを、午後5時光オフにセットする。動物を、研究の開始少なくとも1週間前に馴化する。
【0048】
化合物
試験化合物、N,N−ジメチル2−[1−ベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミンを、25%ポリエチレングリコール400(PEG400)プラス0.1%Tween80プラス酢酸ナトリウム中に溶解し、pH5とした。30、50および50mg kg−1の用量を使用した。試験化合物の純度は、分析等級のものである。
【0049】
動物用量
【表1】 【0050】
実験計画
動物を、それぞれ8動物からなる4群に分割し、ビヒクルと3用量の試験化合物で処置した。食物消費、総運動活性および水消費を連続的に、コンピューター援助運転試験ケージシステム(Eater meter)において記録する開始後22時間にわたり測定した。動物を、2日間慣らした。第3日を、処置前の日として規定した(基本)。第4日に、動物を、暗期開始直前(午後5時)に試験化合物で処置し、データを累積的に3時間、6時間、12時間および21時間に渡り記録した。22時間中の水消費をまた、処置の前および後の日に秤量することによって測定した。
【0051】
統計的評価
動物を、ケージおよび室方法順序において割り当てた体重および処置にしたがって無作為化した。食物摂取データは、22時間の試験期間中のこぼれものについて更正した。値を、いずれも基本レベルからのグラムの変化としておよび基本レベルの%として、平均±SEMとして表現する。統計的評価を、Kruskal-Wallis一元配置分散分析を使用してパーセンテージ基本値で実施し、もし有意ならば、処置群間の有意性の試験のためにMann-WhitneyU検定を続けた。ID20値(mg塩/kg)を、目視検査によって評価し、応答の20%阻害を引き起こす用量を指摘する。
【0052】
結果
N,N−ジメチル2−[1-(ベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミンは、近似的に15−20%で、投与6時間および12時間で有意に食物摂取を減少させる。この効果は、用量依存ではなく、というのは、すべての用量は重なっているからである。総活性は影響されなかった。
食物摂取についての近似的最小有効用量10mg/kg(15−20%阻害のボーダーライン統計的有意性)。
技術分野
本発明は、インドールおよびインドリン誘導体の使用であって、5−HT6レセプターに選択的に結合し、肥満の処置におけるまたは食物摂取の減少のための使用に関する。
【0002】
背景技術
肥満は、許容される規範を超える過剰体重という結果となる体脂肪含量の増加を特徴とする状態である。肥満は、静養世界における最も重要な栄養的障害であり、かつすべての産業化国における主要な健康問題を示す。この障害は、疾患、例えば心臓血管疾患、消化疾患、呼吸疾患、癌およびNIDDM(二型糖尿病)の増加発生のための増加死亡につながる。体重を減少する化合物のサーチは、何十年も実行されてきた。リサーチのひとつのラインは、セレトニンレセプターサブタイプの直接的活性化によってまたはセレトニン再取り込みの阻害によって、セレトニン発生性システムの活性化であった。要求される正確なレセプターサブタイププロファイルは、しかし知られていない。
【0003】
セレトニン(5−ヒドロキシトリプタミンまたは5−HT)は、抹消および中枢神経系のキー伝達物質であって、広範囲の生理学的および病理学的機能であって、不安、睡眠調節、攻撃性、喫食およびウツを含むものを調節する。多重セロトニンレセプターサブタイプは、同定およびクローン化された。これらのうちのひとつ、5−HT6レセプターは、1993年にいくつかのグループによってクローン化された(Ruet et al., (1993)Biodhem. Biophys. Res. Commun., 193:268-276; Sebben et al., (1994)NeuroReport 5:2553-2557)。このレセプターは、好適的にアデニリルシクラーゼに結合し、そしてクロザピンのような抗うつ剤についてアフィニティを示す。最近、5−HT6アンタゴニストおよび5−HT6アンチセンスオリゴヌクレオチドの、ラットで食物摂取を減少する効果が報告された(Bentley et al., (1999)Br. J. Pharmac. Suppl 126:P66;Bentley et al., (1997)J. Phycgiogarna. Suppl. A64:225; Woolley, M.L.et al., (2001)Neuropharmacology 41:210-219)。
【0004】
米国特許番号6187805(またRussel, M.G.N. et al.(2001)「セロトニン5−HT6レセプターリガンドとしてのN-アリールスルホニルインドール誘導体」,J. Med. Chem.インプレス参照)は、5−HT6レセプターについて選択的なリガンドとしてのインドールおよびインドリン誘導体を開示し、そしてアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、うつおよび不安を含むCNS傷害の処置または予防における提唱された値のものである。しかし、そのような化合物は、そのような誘導体が肥満の処置に有用であることを開示しない。
【図面の簡単な説明】
【0005】
【図1】図1は、本発明の化合物の投与によって肥満マウスにおける食物摂取におよぼす影響を示すグラフである。
【0006】
発明の開示
US6187805に開示されるインドールまたはインドリン誘導体のクラスに属する5−HT6レセプターアンタゴニストが、食物摂取および体重を減少させることが見出された。結果的に、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、肥満の処置または予防または食物摂取を減少させるための方法を提供する。該方法は、式I、IIまたはIIIの化合物の治療的有効量を、そのような処置の必要のある患者に投与することを含む。
【0007】
【化1】 【化2】 【化3】 【0008】
式中、nは1または2である;
pは0、1、2または3である;
qは0、1、2、3または4である。
R1およびR2は独立的に、水素、C1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル、またはいっしょに、R1およびR2が付着されている窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を完成する;
R3は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール(C1−6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、またはC1−6アルコキシカルボニルである;
R4はアリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−6アルキルスルホニル、ジ(C1−6)アルキルアミノスルホニル、アリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはC1−6アルコキシカルボニルである;
【0009】
それぞれのR5は独立的に水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリール(C1−6)アルコキシ、ニトリルまたはハロゲンである;
R6は、水素、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシである;および
A−BはC=CまたはCH−CHである;
【0010】
式I−IIIにおいて、1または2以上の置換基は、R1−R5のいずれかによって示される任意のアルキルまたはアリール基上に、またはR1−R5のいずれかによって示される基の任意のアルキルまたはアリール部分上に存在しうる。好ましい置換基はC1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−6アルコキシを含む。
【0011】
表現「C1−6アルキル」は、メチルおよびエチル基、および直鎖および分枝鎖または環式プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を含む。特定のアルキル気は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプソピル、およびtert−ブチルである。由来される表現、例えば「C1−6アルコキシ」、「C1−6アルキルチオ」および「C1−6アルキルアミノ」はそれにしたがって考えら得る。
【0012】
ここで使用するような表現「C1−6アルケニル」は、2ないし6炭素原子を含む直鎖または分枝鎖および分枝アルキニル基を意味する。典型的な例は、恵智似るおよびプロパルギル基を含む。
【0013】
用語「アリール」は、6ないし10環炭素原子を有する芳香族環系(単環式、二環式、1環のみが芳香族である必要がある)を意味する。
【0014】
表現「アリール(C1−6)アルキル」は、ここで使用するように、ベンジル、フェニル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルを含む。
【0015】
好適なヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル基を含む。
【0016】
用語「ヘテロアリール」は、5ないし10環原子を有する芳香族環系(単環式、二環式、1環のみが芳香族である必要がある)であって、ここで環原子の1または2以上がヘテロ原子、例えば窒素、硫黄および酸素であり、残りが炭素原子であるものを意味する。好適なヘテロ原子は、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリル基を含む。
【0017】
ここで使用するように用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特に塩素またはフッ素を含む。
さらに、発明は、ここに記載のような式I、IIおよびIIの化合物の、肥満の処置または食物摂取の減少のための医薬の製造における使用に関する。
【0018】
発明はまた、ここに記載のような式I、IIおよびIIの化合物の、体重の減少を引き起こすための美容用使用、並びに、当該化合物を含む美容用組成物に関する。発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の体の外観を改善する非治療的方法であって、それはここに記載のような式I、IIまたはIIIの化合物を当該哺乳動物に経口投与することを含む方法に関する。
【0019】
医薬での使用のために、式I−IIIの化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。他の塩はしかし、式I−IIIの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造において有用であり得る。好適な式I−IIIの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸の溶液と混合することによって形成しうる。さらに、式I−IIIの化合物が酸性部分を有する場合、好適な薬学的に許容されるその塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、カリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩;および好適な有機配位子、例えば第四級アンモニウム塩と形成される塩を含む。
【0020】
本発明は、その範囲内に、前記式I−IIIの化合物のプロドラッグの使用を含む。一般にそのようなプロドラッグは、式I−IIIの化合物の機能誘導体であって、それらは容易にインビボで式I−IIIの所望の化合物に変換可能である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための簡便な手法は、例えばDesign of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載される。
【0021】
本発明のある種の化合物は、互変体形態として存在しうる。すべての可能な互変体およびその任意の割合の混合物は、本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【0022】
本発明の化合物が少なくとも1つの不斉中心を有する場合、それらは、したがってエナンチオマーとして存在しうる。本発明の化合物が2または2以上の不斉中心を保有する場合、それらは追加的に、ジアステレオ異性体として存在しうる。そのような異性体およびその任意の割合の混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【0023】
式I−IIIにおいて、R1およびR2のための好適な別個存在は、水素、メチル、エチル、プロピルおよびベンジルを含み、および組み合わせにおけるR1およびR2のための好適な存在は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニルおよびモルホリニルを含む。
【0024】
R3のための好適な存在は、水素、メチル、エチル、ベンジル、アリル、プロパルギル、ベンゾイル、フェニル、チエニル、フロイル、およびエトキシカルボニルを含む。
【0025】
R4のための好適な存在は、ベンゼンスルホニル、2−ナフタレンスルホニル、o−、m−またはp−トルエンスルホニル、o−、m−またはp−クロロベンゼンスルホニル、o−、m−またはp−メトキシベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、チエニルスルホニル、ベンゾイル、アセチル、フロイル、およびtert−ブトキシカルボニルを含む。
【0026】
R5のための好適な存在は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、ニトリル、フッ素、塩素および臭素を含む。好ましくは、1を超えないR5置換基(すなわちpおよびqが0または1である)が存在し、そして単一のR5置換基が存在するときに、好ましくはそれはインドール窒素についてパラ位置である。
【0027】
式Iの化合物において、pは好ましくはゼロである;R1およびR2は好ましくは同一でありおよび水素またはメチルを示す;R3は好ましくは水素またはベンゾイルを示す;およびR4は好ましくはアリールスルホニルまたはジメチルアミノスルホニルである。式Iに従う具体的化合物の例は、以下を含む:
2-[1-(ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[1-(ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル3−[1-(ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イル]プロピルアミン;および
N,N−ジメチル2−[1−(ベンゼンスルホニル)−2−ベンゾイル−1H−インドール−4−イル]エチルアミンを含む。
【0028】
式IIの化合物において、好ましくはR1およびR2は同一であり、そして、水素またはメチルを示し、またはいっしょにピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは4−メチルピペラジニル環を完成する;R3は好ましくは、水素またはメチルである;R4は好ましくは、アリールスルホニル、チエニルスルホニル、ベンゾイルまたはtert−ブトキシカルボニルである;R5は好ましくは、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシまたはニトリルを示す;およびqはゼロまたは1である。
【0029】
式II(a)によって定義される式IIの化合物のサブクラスは以下のとおりである:
【化4】 ここでR3、R4およびR5は前記と同じ意味を有する。
【0030】
式II(a)にの化合物の具体例は以下を含む:
N,N−ジメチル2-[1-(ベンゼンスルホニル)−5−メトキシ1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2-[5−メトキシ−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−1H−インドール-3-イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[1−(3−クロロベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2-[1-(3-クロロベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2-[5−メトキシ−1−(2−ナフタレンスルホニル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2-[5−メトキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
【0031】
N,N−ジメチル2−[1−(2−クロロベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−(1−ベンゾイル−5−メトキシ−1H−インドール3−イル)エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[5−メトキシ−1−(2−チオフェンスルホニル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[(1−ベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−3−イル)エチルアミン;
N,N−ジメチル2−(1−メチルスルホニル−1H−インドール−3−イル)エチルアミン;
N,N−ジメチル2−(5−メトキシ−1−メチルスルホニル−1H−インドール−3−イル)エチルアミン;
3−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N,N−ジメチル2−[(1−ベンゼンスルホニル)−5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[(1−ベンゼンスルホニル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)]エチルアミン;および
N,N−ジメチル2−[(1−ベンゼンスルホニル)−5−シアノ−1H−インドール−3−イル)]エチルアミン。
【0032】
式IIの化合物のさらなるサブクラスは、式II(b)によって定義される:
【化5】 ここでR1およびR2は、前記とおなじ意味であり、かつArはアリールまたはヘテロアリールを示す。
【0033】
式II(b)に従う化合物の具体例は以下を含む:
2−[1−(ベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
1−ベンゼンスルホニルー5−メトキシ−3−[(2−ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール;
1−ベンゼンスルホニル−5−メトキシ−3−[(2−ピペリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール;および
1−ベンゼンスルホニル−5−メトキシ−3−[(2−ピペラジン−1−イル)エチル]−1H−インドール。
【0034】
式IIの化合物の第三のサブクラスは、式II(c)によって定義される:
【化6】 ここでR1−R5は前記と同じ意味である。
【0035】
式II(c)の化合物の具体例は以下を含む:
N,N−ジメチル2−(1−ベンゼンスルホニル−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミン。
【0036】
式IIIに従う化合物において、R1およびR2は好ましくは、同一であり、水素またはメチルを示す;R3は好ましくは水素を示す;R4は好ましくはアリールスルホニル、特にp−トルエンスルホニルである;R6は好ましくはヒドロキシまたはメトキシを示す;およびpは好ましくはゼロである。式IIIの化合物の具体例は、以下を含む:
トランス−4−ジメチルアミノ−5−ヒドロキシ−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−1,3,4,5−テトラヒドローベンズ[c,d]インドール−5−オール;および
トランス−4−ジメチルアミノ−5−メトキシ−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンズ[c,d]インドール。
本発明に従って使用されるべき式I−IIIの化合物は、US6187805およびGB2341549に記載の方法によって製造できる。
【0037】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、肥満の処置または予防のためまたは食物摂取の減少のための方法に関する。該方法は、前記化合物1または2以上のまたは式I−IIIの1または2以上の化合物をその中に有する組成物の治療的有効量をそのような処置の必要な対象に(例えば哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌまたはネコ)投与することを含む。
【0038】
該方法は、ここに、対象が前記疾患または状態の処置の必要のあることを同定する工程を含みうる。該同定は、対象またはヘルスケア職業の判断におけるものでありえ、および主観的(例えば意見)または客観的(例えば試験または診断方法によって測定可能である)ことができる。
【0039】
さらに、本発明は、肥満またの処置のためまたは食物摂取の減少のための医薬の製造における、ここに記載のような式I、IIおよびIIの化合物の使用に関する
【0040】
発明はまた、体重の減少を生じるための、ここに記載のような式I、IIおよびIIの化合物の美容用使用、並びに当該化合物を含む美容用組成物に関する。発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の体外観を改善する非治療的方法を提供し、それは当該哺乳動物に、ここに記載の式I、IIまたはIIIの化合物を経口的に投与することを含む。
【0041】
「有効量」は、処置される対象への治療的効果を付与する化合物の量を意味する。治療的効果は、客観的(すなわち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能)または主観的(すなわち対象が効果を指摘または感じる)であり得る。前記の化合物の用量レベルおよび、特異的組み合わせの投与の頻度は、それぞれの使用される化合物の能力、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、一般健康、性別、食餌、投与の様式および時間、排出の割合、薬物組み合わせ、処置すべき状態の重度、および患者が経験する治療に依存して変化する。一日用量は例えば、体重キロあたり約0.001mgないし約150mg、好ましくは体重キロあたり約0.01mgないし約100mg、特に体重キロ当たり約0.1ないし約50mgの式Iの化合物でありえ、単回または多回投与で例えばそれぞれ約0.01mgないし約25mgの用量で投与されるものである。通常は、そのような組み合わせ投与は、経口的に与えられるが、例えば非経腸または経腸投与もまた選択しうる。現在好ましい経口一日用量は、ヒト対象について、約1ないし約80mg、好ましくは1日あたり約1ないし約50mgであり得る。
【0042】
前記の化合物は、許容される薬学的手法に従って、好適なガレヌス形態、例えば経口使用のための、注射のための、経鼻スプレー投与のため、注射のためなどの組成物物にもたらすことができる。そのような本発明の薬学的組成物は、当業界に周知であるように、薬学的に許容される担体材料、または希釈財と組み合わせた前議論の1または所望により2以上の化合物(複数含む)の有効寮を含む。担体は、経口、経腸(enteral)、経腸(rectal)、経皮、皮下、または非経腸投与のため好適な任意の不活性、有機または無機材料でありえ、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶性セルロース、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、燐酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド性二酸化ケイ素、などであえることができる。そのような組成物はまた、他の薬理学的活性な剤、および慣行の添加物、例えば安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤、などを含みうる。
【0043】
発明の組成物は、経口投与のため例えば固体または液体形態に作成でき、例えば非経腸投与、スプレー、例えば経鼻スプレー、伝達可能調製品、例えばパッチなどのための、滅菌溶液、懸濁、乳化液の形態の錠剤、丸薬、カプセル、粉末、シラップ、エリクシル、分散可能顆粒、カシェ、座薬などであり得る。
【0044】
以下の具体例は、単に例示として考えられるべきであり、とにかく開示の限定を意図しない。さらなる推敲なくして、当業者はここでの記載に基づき、十分な程度に発明を利用することができると確信する。すべての引用刊行物はここに、全体として引用によりここに含める。
【0045】
実施例
ob/obマウスにおける単回皮下投与によるN,N−ジメチル2[1−(ベンゼンスルホニル)−5−メチル−1H−インドール−3−イル]エチルアミンの食物摂取に及ぼす影響
肥満(ob/ob)マウスを、高いシグナル対ノイズ比率を生じる、多量の食物を消費するこの突然変異体マウスとして、スクリーニングのための第一動物モデルとして選択する。効験データをさらに実体化し比較するため、化合物の食物消費に及ぼす影響をまた、野生型(C57BL/6J)マウスにおいて研究する。化合物の点滴の15時間中に消費される食物の量を、記録する。
【0046】
動物
オスマウス(肥満C57BL/6JBom−Lepob)およびやせた野生型C57B1/6JBom;Bomholtsgaard, Denmark)であって8−9週で50g(肥満)および25g(やせた)の体重のものを、すべての実験で使用する。動物を、一匹でケージに23±1℃、40−60%相対湿度で収容し、水および標準的実験飼料に自由に接近させる。12/12時間明/暗サイクルは、午後5時で光オフにセットする。動物は、研究の開始少なくとも1時間前に少なくとも1時間馴化する。
【0047】
メスマウス(肥満C57BL/6JBom−Lepobおよびやせた野生型C57B1/6JBom;Bomholtsgaard, Denmark)8−9週であって、50g(肥満)および25g(やせた)の平均体重を有するものをすべての研究で使用した。動物を1匹で、23±1℃、40−60%相対湿度でケージに収容し、水および標準的実験室飼料に自由に接近させる。12/12時間明/暗サイクルを、午後5時光オフにセットする。動物を、研究の開始少なくとも1週間前に馴化する。
【0048】
化合物
試験化合物、N,N−ジメチル2−[1−ベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミンを、25%ポリエチレングリコール400(PEG400)プラス0.1%Tween80プラス酢酸ナトリウム中に溶解し、pH5とした。30、50および50mg kg−1の用量を使用した。試験化合物の純度は、分析等級のものである。
【0049】
動物用量
【表1】 【0050】
実験計画
動物を、それぞれ8動物からなる4群に分割し、ビヒクルと3用量の試験化合物で処置した。食物消費、総運動活性および水消費を連続的に、コンピューター援助運転試験ケージシステム(Eater meter)において記録する開始後22時間にわたり測定した。動物を、2日間慣らした。第3日を、処置前の日として規定した(基本)。第4日に、動物を、暗期開始直前(午後5時)に試験化合物で処置し、データを累積的に3時間、6時間、12時間および21時間に渡り記録した。22時間中の水消費をまた、処置の前および後の日に秤量することによって測定した。
【0051】
統計的評価
動物を、ケージおよび室方法順序において割り当てた体重および処置にしたがって無作為化した。食物摂取データは、22時間の試験期間中のこぼれものについて更正した。値を、いずれも基本レベルからのグラムの変化としておよび基本レベルの%として、平均±SEMとして表現する。統計的評価を、Kruskal-Wallis一元配置分散分析を使用してパーセンテージ基本値で実施し、もし有意ならば、処置群間の有意性の試験のためにMann-WhitneyU検定を続けた。ID20値(mg塩/kg)を、目視検査によって評価し、応答の20%阻害を引き起こす用量を指摘する。
【0052】
結果
N,N−ジメチル2−[1-(ベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミンは、近似的に15−20%で、投与6時間および12時間で有意に食物摂取を減少させる。この効果は、用量依存ではなく、というのは、すべての用量は重なっているからである。総活性は影響されなかった。
食物摂取についての近似的最小有効用量10mg/kg(15−20%阻害のボーダーライン統計的有意性)。
Claims (19)
- 肥満の処置および/または食物摂取の減少のための医薬の製造における、式I、IIまたはIIIの構造を有する化合物の使用;
nは1または2である;
pは0、1、2または3である;
qは0、1、2、3または4である;
R1およびR2は、独立的に、水素、C1−6アルキルまたはアリール(C1−6)アルキル、または一緒にR1およびR2が付着される窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を完成するのに必要な原子をあらわす;
R3は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール(C1−6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、または(C1−6)アルコキシカルボニルである;
R4は、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−6アルキルスルホニル、ジ(C1−6)アルキルアミノスルホニル、アリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはC1−6アルコキシカルボニルである;
それぞれのR5は、独立的に水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリール(C1−6)アルコキシ、ニトリルまたはハロゲンをあらわす;
R6は、水素、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシをあらわす;かつ
A−Bは、C=CまたはCH−CHをあらわすものである、使用。 - 当該化合物が当該式I、IIまたはIIIにしたがうものである、請求項1の使用であって、式中:
R1およびR2は独立的に水素、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルをあらわし、またはR1およびR2は組み合わせて、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニルまたはモルホリニルをあらわす;
R3は水素、メチル、エチル、ベンジル、アリル、プロパルギル、ベンゾイル、フェニル、チエニル、フロイル、またはエトキシカルボニルをあらわす;
R4は、ベンゼンスルホニル、2−ナフタレンスルホニル、o−、m−、またはp−トルエンスルホニル、o−、m−またはp−クロロベンゼンスルホニル、o−、m−またはp−メトキシベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、チエニルスルホニル、ベンゾイル、アセチル、フロイル、またはtert−ブトキシカルボニルである;かつ
R5は水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシオ、プロポキシ、ベンジルオキシ、ニトリル、フッ素、塩素または臭素をあらわすものである、使用。 - 以下から選択される化合物である、請求項1または2の使用:
(a)式Iの化合物であって、式中、pはゼロである;R1およびR2は同一であり、水素またはメチルである;R3は水素またはベンゾイルである;R4はアリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルである;かつR5は水素またはメトキシであるもの;および
(b)式IIの化合物であって、式中、R1およびR2は同一であり、かつ水素またはメチル、または一緒にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは4−メチルピペラジニル環を完成する;R3は、水素またはメチルをあらわす;R4はアリールスルホニル、チエニルスルホニル、ベンゾイルまたはtert−ブトキシオカルボニルである;R5はヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、またはニトリルである;qはゼロまたは1であるもの;
(c)式IIの化合物であって、式中、R1およびR2は同一であり、かつ水素またはメチルである;R3は水素である;R4はアリールスルホニルである;R6は水素、ヒドロキシまたはメトキシである;かつpはゼロであるもの。 - 式Iの化合物である請求項1ないし3いずれかの使用。
- 化合物が
2−[1−(ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[1−(ベンゼンスルホニル)−1H−インドール4−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル3−[1−(ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イル]プロピルアミン;または
N,N−ジメチル2−[1−(ベンゼンスルホニル)−ベンゾイル−1H−インドール−4−イル]エチルアミン
である請求項4の使用。 - 化合物が以下のものである請求項6の使用:
N,N−ジメチル2−[1−(ベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[5−メトキシ−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[1−(4−クロロベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[1−(3−クロロベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1Hインドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[5−メトキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[1−(2−クロロベンゼンスルホニル)―5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−(1−ベンゾイル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[5−メトキシ−1−(2−チオフェンスルホニル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[(1−ベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−3−イル)エチルアミン;
N,N−ジメチル2−(1−メチルスルホニル−1H−インドール−3−イル)エチルアミン;
N,N−ジメチル2−(5−メトキシ−1−メチルスルホニル−1H−インドール−3−イル)エチルアミン;
3−(2−ジメチルアミノーエチル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N,N−ジメチル2−[(1−ベンゼンスルホニル)−5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)]エチルアミン;
N,N−ジメチル2−[(1−ベンゼンスルホニル)−5−ヒドロキシ−1Hインドール−3−イル)]エチルアミン;または
N,N−ジメチル2−[(1−ベンゼンスルホニル)−5−シアノ−1H−インドール−3−イル)]エチルアミン。 - R1およびR2がメチル基である請求項8の使用。
- Arがフェニル、2−チエニルおよび3−クロロフェニルからなる群より選択される、請求項8または9いずれかの使用。
- 化合物が以下のものである、請求項8の使用:
2−[1−(ベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミン;
1−ベンゼンスルホニル−5−メトキシ−3−[(2−ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール;
1−ベンゼンスルホニル−5−メトキシ−3−[(2−ピペリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール;または
1−ベンゼンスルホニル−5−メトキシ−3−[(2−ピペラジン−1−イル]−1H−インドール。 - 当該化合物がN,N−ジメチル−2−[1−(ベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]エチルアミンである請求項12の使用。
- 化合物が式IIIに従うものである請求項1ないし3いずれかの使用。
- 化合物がトランス−4−ジメチルアミノ−5−ヒドロキシ−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−1,3,4,5−テトラヒドローベンズ[c、d]インドール−5−オール;または
トランス4−ジメチルアミノ−5−メトキシ−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンズ[c、d]インドールである、請求項14の使用。 - 肥満の処置および/または予防のためまたは食物摂取の減少のための方法であって、そのような処置の必要のある対象に、式I、II、またはIII:
pは0、1、2または3である;
qは0、1、2、3または4である;
R1およびR2は独立的に水素、C1−6アルキルまたはアリール(C1−6)アルキル、または一緒に、R1およびR2が付着される窒素原子を含むヘテロシクロアルキルを完成するために必要な原子をあらわす;
R3は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール(C1−6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、または(C1−6)アルキルスルホニル、ジ(C1−6)アルキルアミノスルホニル、アリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、またはC1−6アルコキシカルボニルである;
それぞれのR5は独立的に水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリール(C1−6)アルコキシ、ニトリル、またはハロゲンである;
R6は水素、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシである;かつ
A−BはC=CまたはCH−CHである]
の構造を有する化合物またはその薬学的許容塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。 - 式I、IIまたはIII:
pは0、1、2または3である;
qは0、1、2、3または4である;
R1およびR2は独立的に水素、C1−6アルキルまたはアリール(C1−6)アルキル、または一緒に、R1およびR2が付着される窒素原子を含むヘテロシクロアルキルを完成するために必要な原子をあらわす;
R3は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール(C1−6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、または(C1−6)アルキルスルホニル、ジ(C1−6)アルキルアミノスルホニル、アリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、またはC1−6アルコキシカルボニルである;
それぞれのR5は独立的に水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリール(C1−6)アルコキシ、ニトリル、またはハロゲンである;
R6は水素、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシである;かつ
A−BはC=CまたはCH−CHである]
にしたがう構造を有する化合物の美容用製品としての使用。 - 請求項17に定義のような化合物を含むことを特徴とする美容用組成物。
- 哺乳動物の体外観を改善する非治療的方法であって、食欲を減少させるのに有効な用量で、請求項17に定義の化合物またはその薬学的有効塩を、当該哺乳動物に経口的に投与し、体重の美容用に有益な減少が起こるまで当該投与を反復することを含む方法。
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