JP2002536410A

JP2002536410A - 肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節を目的とした薬学的組成物の製造におけるピロリジン誘導体の使用

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Publication number: JP2002536410A
Application number: JP2000598158A
Authority: JP
Inventors: ステュリス、ジェッペ; クリスチャンセン、マリット; ビエルニング、クリスティーナ
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1999-02-12
Filing date: 2000-02-10
Publication date: 2002-10-29
Also published as: WO2000047206A1; AU2535700A; EP1150674A1

Abstract

(57)【要約】本発明は肥満の治療又は予防もしくは食欲調節を目的とした一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明はまた、肥満の治療又は予防もしくは食欲調節を目的としたグリコゲンホスホリラーゼインヒビターの使用、並びに前記化合物及びその薬学的組成物の使用方法も含む。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の属する技術分野）本発明は、肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節を目的とした一般式Ｉの化
合物の使用に関する。本発明はまた、肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節を
目的としたグリコゲンホスホリラーゼインヒビターの使用、並びに前記化合物お
よびその薬学的組成物の使用方法をも含む。

【０００２】（発明の背景）肥満は、アテローム性動脈硬化、高血圧および糖尿病のような多くの極めて一
般的な疾患を発生させる周知の危険要因である。肥満人の発生率、また肥満関連
疾患の発病率は全産業化世界を通して増加している。命に関わる一般的な疾患に
おける危険要因として間接的ではあるが重要なその影響のため、肥満の治療又は
食欲の調節を見出すことが重要となり得る。

【０００３】運動、日常の飲食物改善、および食物制限は体重を減少させ得るが、多くの患
者は実行できていない。現在入手可能な最新の薬学的治療はシブトラミン（Ｓｉ
ｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（セロトニン作動性機構を介して作用する。ノル製薬（Ｋ
ｎｏｌｌＰｈａｒｍ））およびオルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）（腸から
吸収される脂肪を減少させる。ロッシュ製薬（ＲｏｃｈｅＰｈａｒｍ））から
なるのみであり、体重を効果的に減少させるものでも、満足いく程度に減少させ
るものでもない。肥満という用語は、脂肪組織が過剰であることを意味する。本
明細書において、大部分の肥満は、健康危機を告げるすべての程度の脂肪過多を
意味するものとして使用される。正常な人と肥満人との間の境界は、単に近づき
得るのみであるが、肥満によりもたらされる健康危機は、おそらく脂肪の増加と
共に連続するものである。フレーミングハム（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ）の研究に
よれば、望ましい体重から２０％超は明らかに健康危機を告げることが示された
。（ＭａｎｎＧＶＮ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ２９１：２２６、１９７４）。
米国では、ナショナル・インスティチュート・オブ・ヘルス・コンセンサス・パ
ネル（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈｃｏｎ
ｓｅｎｓｕｓｐａｎｅｌ）は、若者について肥満に関し、相対体重における２
０％増又は百分位数第８５番を超える体重指数（ｂｏｄｙｍａｓｓｉｎｄｅ
ｘ）（ＢＭＩ＝身長（メートル）の二乗で体重（キログラム）を割ったもの）は
健康危機を構成することに同意見である。この基準によれば、米国では成人男性
の２０〜３０％、成人女性の３０〜４０％が肥満である（ＮＩＨ、ＡｎｎＩｎ
ｔｅｒｎＭｅｄ１０３：１４７、１９８５）。

【０００４】実際には、肥満の罹患率はこの２０年間でほとんどの西側諸国において１００
％増加しており、軽い肥満でさえ早死、II型糖尿病、冠状心臓病、高血圧、アテ
ローム性動脈硬化、睡眠時無呼吸及び呼吸問題、変形性関節症、胆嚢疾患および
ある種のガン（子宮内膜、乳房、前立腺及び結腸）に対する危険性が増加するた
め極めて深刻である。肥満の発生率およびそれが健康に及ぼす影響のため、その
予防及び治療は健康に関して優先されるべき極めて一般的な事項である。エネル
ギー摂取量が消費量を超えると、過剰なカロリーは脂肪組織に蓄えられ、もし正
味が差し引き正の状態が長く続くと、肥満となる。すなわち、体重バランスには
二つの要素があり、いずれか一方（摂取量又は消費量）の異常は肥満をもたらし
得る。

【０００５】食物を摂取する習性の調節は、完全には理解されていない。確かなことは、特
定の視床下部核に位置する脳神経化学物質が食物の摂取の開始と終了を調節する
ということである。いくつかの調節プロセスはこれらの視床下部中心に影響を及
ぼし得る：プラズマグルコース及びインスリンにおける食後の増加のような代謝
性シグナル；食事誘導型胃拡大はもう一つの可能な調節因子である。脳神経化学
物質及びカテコールアミン類／ベータ３−アドレナリン受容体（食物の摂取を調
節しエネルギー消費量を刺激する）。心理学的、社会的、遺伝学的要素もまた食
物摂取量に影響を及ぼす。

【０００６】現在、初期減量をもたらすのに有効な様々な技術がある。残念ながら、初期減
量は最適な治療上の目標ではない。むしろ、問題は殆どの肥満患者が結局もとの
体重に戻ってしまうということにある。今日の肥満治療においては、減量を安定
させる及び／又は維持する有効な手段が解決すべき課題である。

【０００７】従って、肥満の治療又は予防もしくは食欲調節に有効な組成物及び方法が今日
当該分野において依然として必要とされている。

【０００８】本発明の目的の一つは、肥満の治療又は予防もしくは食欲調節に効果的に用い
られ得る化合物を提供することである。

【０００９】（本発明の簡潔な説明）驚くべきことに、化合物（グリコゲンホスホリラーゼインヒビター）の投与が
食物摂取量（具体的には脂肪含有量の高い食物摂取量）、食欲及び体重異常に影
響を及ぼすことが判明した。かかる知見に基づき、肥満の治療又は予防もしくは
食欲調節のための薬剤及び方法の提供が可能となった。

【００１０】（発明の詳細な説明）グリコゲンホスホリラーゼインヒビターは真性糖尿病の治療に使用される化合
物のクラスを構成する。グリコゲンホスホリラーゼインヒビターとして作用する
置換型Ｎ−（インドール−２−カルボニル）−グリシンアミド類が、ＰＣＴ出願
ＷＯ９６／３９３８４号、ＷＯ９６／３９３８５号及び欧州特許出願ＥＰ−Ａ−
０８４６４６４号（これらはすべて参照により本明細書に取り込まれる）に開示
されている。グリコゲンホスホリラーゼインヒビターとして作用するピペリジン
及びピロリジン化合物が、ＰＣＴ出願ＷＯ９５／２４３９１号、ＷＯ９７／０９
０４０号、ＷＯ９８／４０３５３号及びＷＯ９８／５０３５９号（これらはすべ
て参照により本明細書に取り込まれる）に開示されている。

【００１１】国際特許出願ＷＯ９７／０９０４０号は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジ
ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン及び他の置換型２−アルキルピロ
リジン類並びに糖尿病治療におけるそれらの使用に関する。

【００１２】いずれのグリコゲンホスホリラーゼインヒビターも本発明の化合物（活性剤）
として使用され得る。かかるインヒビターは当業者により容易に決定され得る。
ホスホリラーゼはシグマ（Ｓｉｇｍａ）から購入できるし、またスタルマン（Ｓ
ｔａｌｍａｎ）等に従いラットの肝臓から抽出することもできる（Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｂｉｏ−Ｃｈｅｍ．４９（１９７４）、４１５）。ホスホリラーゼ活性はベルグ
メイヤー（Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ）により記載されたように決定され得る（１９８
３、Ｍｅｔｈ．ｏｆＥｎｚｙｍａｔｉｃＡｎａｌｙｓｉｓ、２、２９３−２
９５、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、（ｅｄ．）ＶｅｒｌａｇＣｈｅｍｉｅ）。ＩＣ５０
値が１０μＭ未満である場合には、化合物は有効なグリコゲンホスホリラーゼイ
ンヒビターになると考えられる。上記の種々のグリコゲンホスホリラーゼインヒ
ビター以外にも、例えば１−［Ｎ−（５−クロロインドール−２−カルボニル）
−３−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−アラニル］−４−ヒドロキシピペリジン
及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−３，４−ピペリジンジオー
ル等の他のグリコゲンホスホリラーゼインヒビターも当業者に知られている。

【００１３】本発明は、典型的なグリコゲンホスホリラーゼインヒビター、２−アルキルピ
ロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
ルピロリジンが、スプレーグ・ドーリー（ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ）ラッ
ト及びズッカー・ダイアベーティック・ファッティ（ＺｕｃｋｅｒＤｉａｂｅ
ｔｉｃＦａｔｔｙ）（ＺＤＦ）ラットにおいて、食欲調節及び肥満に対して有
効であるという発見に部分的に基づく。ＺＤＦラットは一般的に過食症、肥満及
び糖尿病のモデルとして認知されている。従って、これらのデータは、式Ｉのグ
リコゲンホスホリラーゼインヒビター及び２−アルキルピロリジンが、人間等の
霊長類を含む哺乳動物における食欲調節治療剤及び肥満に対する治療剤として有
効であることを示すものである。

【００１４】本発明は更に、血中の脂質含有量を低下させることが有効な例えば脂血症異常
（dyslipidemia）、高トリグリセリド血症、高脂血症、高リポプロテイン血症、
心臓血管疾患及び高血症等の病気の治療又は予防に有益である。

【００１５】本発明は、肥満の治療又は予防もしくは食欲調節を目的とした薬剤の製造のた
めの一般式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に受け入れ可能な、その光学異性体又は
混合物のすべてを含むその塩または水和物の使用を提供する。

【００１６】

【化２】式中、Ｒ^１は水素、アシル、アルケン、シクロアルキル又はアルキル（１また
は２以上のヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ，−
ジアルキルアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、フェニル（任意に置換される）
又はアルコキシカルボニルで任意に置換される）であり、；Ｒ^２は水素又はアル
キルであり；Ｒ^３およびＲ^４は同一でも異なっていてもよく、各々独立に水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト又はアミノであり、アルキル又はアラルキル
により任意に置換される；Ｒ^５はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｎ−アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ又はメルカプトで置換されたアルキルである
。

【００１７】以下に、アルキルという用語は、単独で又は他の部分と組み合わせて用いられ
る場合、直鎖又は分枝の飽和型炭化水素基であり、該炭化水素基は好ましくは炭
素原子を８以下、より好ましくは４以下含有する。アルキル基は、特に好ましく
はメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。

【００１８】本明細書で用いられるハロゲンという用語は、塩素、臭素又はフッ素を言い、
好ましくはフッ素である。好ましくは、Ｎ−アルキルアミノはＮ−メチルアミノ
である。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノはＮ，Ｎ−ジメチル−アミノで
ある。本明細書で用いられるアシルという用語は、水素、アルキル又はフェニル
で置換されたカルボニルを言う。本明細書において、シクロアルキルは好ましく
は３〜７個の炭素原子を含み、より好ましくは３〜６個の炭素原子を含む。アル
コキシは好ましくはメトキシ又はエトキシである。アルコキシカルボニルは好ま
しくはメトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。アラルキルは好まし
くはベンジルである。トリフルオロアルキルは好ましくはトリフルオロメチル又
は２，２，２−トリフルオロエチルである。アルケンは好ましくは８個以下の炭
素原子を含み、好ましくはアリルである。「１又は２以上」の置換基という用語
は、好ましくは１〜３個の置換基、特に好ましくは１個の置換基を言う。

【００１９】一態様において、式（Ｉ）の化合物は少なくとも２個の水酸基を含み、他の態
様において式（Ｉ）は少なくとも３個の水酸基を含む。

【００２０】本発明において用いられる化合物のサブグループは、式Ｉにおいて符号Ｒ^３お
よびＲ^５により示される２つの置換基が５員窒素含有環により形成される平面の
同じ側に位置し、Ｒ^４が５員窒素含有環により形成される平面の反対側に位置す
る化合物である。

【００２１】本発明において用いられる化合物の例としては、式ＩにおいてＲ^１がフェニル
アルキル（フェニル部分は１又は２以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、
トリフルオロメチル又はシアノで任意に置換される）である化合物が挙げられる
。

【００２２】他の態様において、Ｒ^３およびＲ^４は双方ともヒドロキシである。さらに他の態様において、Ｒ^５はヒドロキシメチル等のヒドロキシアルキルで
ある。

【００２３】本発明において用いられる化合物の他のサブグループは、式ＩにおいてＲ^３お
よびＲ^４が各々ヒドロキシであり、Ｒ^５がヒドロキシメチルである。

【００２４】本明細書に記載の２又は３以上の態様の可能な組合せはいずれも本発明の範囲
に含まれる。

【００２５】式Ｉの化合物は、所望により個々の純粋なエナンチオマーに分割され得る異性
体の混合物として存在し得る。この分割は、便利的に、光学活性剤と式Ｉの化合
物の塩の種々の溶媒からの分別結晶により、又は本質的に知られた方法（例えば
キラルカラムクロマトグラフィー）によりなされ得る。本発明はその分割物であ
ろうと混合物であろうと、すべての異性体を含む。

【００２６】本発明により用いられる化合物の例としては、３，４−ジヒドロキシ−２−ヒ
ドロキシメチルピロリジン、３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１
−メチルピロリジン、１−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロキシ−２−
ヒドロキシメチル−ピロリジン、３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
−１−プロピルピロリジン、１−ブチル−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチルピロリジン、３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（２
，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン、１−ベンジル−３，４−ジヒドロ
キシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、３，４−ジヒドロキシ−
２−ヒドロキシメチル−１−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）ピロリ
ジン、３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（１，３−ジヒドロ
キシプロプ−２−イル）ピロリジン、３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チル−１−（２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル）ピロリジン、１−（２−
アミノエチル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン及び
その塩並びに水和物を挙げることができ、好ましくは（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３
，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）
−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン、（２
Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒ
ドロキシメチルピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチル−１−プロピルピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ブ
チル−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ
，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−ピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３
，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）
−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（２−ヒドロキシエチル
）ピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシ
メチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル）−ピロリジン、（２Ｒ
，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（１，３
−ジヒドロキシプロプ−２−イル）ピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―１−（
２−アミノエチル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン
、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
１−メチルピロリジン、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３
，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）
−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピルピロリジン、（
２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ブチル−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
ルピロリジン、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシ
メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ピロリジン、（２Ｓ，３Ｓ
，４Ｓ）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジ
ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロプ−１
−イル）ピロリジン、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチル−１−（１，３−ジヒドロキシ−プロプ−２−イル）ピロリジン、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジ
ン及びその塩並びに水和物である。

【００２７】一態様において、一般式（Ｉ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−
ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、塩酸塩、又は（２Ｒ，３Ｒ，
４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、臭化水素酸
塩である。

【００２８】さらなる側面において、本発明は（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、臭化水素酸塩に関する。

【００２９】さらなる側面において、本発明は食物摂取量を低下させることを目的とした薬
剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

【００３０】一態様において、本発明は食物摂取量を低下させることを目的とした薬剤の製
造のための（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
ルピロリジンの使用に関する。

【００３１】他の態様において、本発明は食物摂取量を低下させることを目的とした薬剤の
製造のためのグリコゲンホスホリラーゼインヒビターの使用に関する。

【００３２】さらなる側面において、本発明は脂肪含有量の高い食物の摂取量を低減させる
ことを目的とした薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

【００３３】一態様において、本発明は脂肪含有量の高い食物の摂取量を低減させることを
目的とした薬剤の製造のための（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−
２−ヒドロキシメチルピロリジンの使用に関する。

【００３４】他の態様において、本発明は脂肪含有量の高い食物の摂取量を低減させること
を目的とした薬剤の製造のためのグリコゲンホスホリラーゼインヒビターの使用
に関する。

【００３５】さらなる側面において、本発明は脂肪含有量の低い食物より脂肪含有量の高い
食物を好むことを変化させることを目的とした薬剤の製造のための式（Ｉ）の化
合物の使用に関する。

【００３６】一態様において、本発明は脂肪含有量の低い食物より脂肪含有量の高い食物を
好むことを変化させることを目的とした薬剤の製造のための（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ
）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジンの使用に関する。

【００３７】他の態様において、本発明は脂肪含有量の低い食物より脂肪含有量の高い食物
を好むことを変化させることを目的とした薬剤の製造のためのグリコゲンホスホ
リラーゼインヒビターの使用に関する。

【００３８】またさらなる側面において、本発明は肥満の治療又は予防もしくは食欲調節を
目的とした薬剤の製造のためのグリコゲンホスホリラーゼインヒビターの使用に
関する。

【００３９】一態様において、本発明はＩＣ５０値が１０μｍ未満であるグリコゲンホスホ
リラーゼインヒビターの使用に関する。

【００４０】またさらなる側面において、本発明は肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節
方法であって、前記請求項のいずれかに記載の式Ｉの化合物の有効量を、かかる
治療を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。

【００４１】またさらなる側面において、本発明は肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節
方法であって、グリコゲンホスホリラーゼインヒビターの有効量を、かかる治療
を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。

【００４２】一般的に、式Ｉの化合物は、例えば以下に記載するような当業者に本質的に公
知の方法により調製され得る。式Ｉの化合物は、本明細書において参照により取
り入れるテトラヒドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）４２（１９８６）、５６８
５以降に記載されているように、キシロースのＣ−１及びＣ−４に窒素を結合さ
せてピロリジンを形成することにより調製され得る。種々の官能基が、上に概説
した当業者に周知の方法により調製される化合物に導入され得る。

【００４３】より詳細には、式Ｉの化合物は以下のように調製され得る。

【００４４】ａ）一般式IIの化合物を、

【化３】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は前記請求項に記載の通りである。）還元剤（好ましくはナトリウムシアノボロヒドリド（sodium cyanoborohydride
））の存在下、アルデヒドと反応させ式Ｉの化合物を形成する。

【００４５】ｂ）一般式IIの化合物を、

【化４】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は前記請求項に記載の通りである。）一般式Ｒ^１Ｙ（式中、Ｒ^１は前記請求項に記載した通りであり、Ｙは離脱基であ
る。）と反応させ式Ｉの化合物を形成する。この反応は、アルカリ条件下、すな
わち塩基存在下において行われる。離脱基Ｙは、適切な離脱基（例えばハロゲン等）のいずれでもよい。

【００４６】ｃ）一般式IIIの化合物を、

【化５】（式中、Ｒ^１は前記請求項に記載した通りの基、又は容易に離脱可能な保護基
、すなわちベンジルであり、Ｒ^２は前記クレームに記載した通りであり、Ｒ^３及
びＲ^４は保護されたヒドロキシ、すなわちベンジルオキシである。）塩化チオニル、臭化チオニル又はジエチルアミノサルファトリフルオライド（di
ethylaminosulfur trifluoride）（ＤＡＳＴ）等のハロゲン化剤と反応させ、次
いで保護基を除去して式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４は前記請求項に記載した
通りであり、Ｒ^５はハロゲンが置換したメチルである。）の化合物を形成する。

【００４７】ｄ）一般式IVの化合物を、

【化６】（式中、Ｒ^１は前記請求項に記載した通りの基、又は容易に離脱可能な保護基
、すなわちベンジルであり、Ｒ^２は前記クレームに記載した通りであり、Ｒ^３及
びＲ^４は保護されたヒドロキシ、すなわちベンジルオキシであり、Ｘは離脱基で
ある。）一般式ＮＨＲ^６Ｒ^７（式中、二つの置換基Ｒ^６およびＲ^７は共にアルキルであっ
てもよく、あるいは一方がアルキル、他方が水素であり、あるいはＮＨＲ^６及び
Ｒ^７が一緒にフタルイミドを形成する。）と反応させ、次いで保護基を除去して
式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記請求項に記載した通りで
あり、Ｒ^５はアミノ、Ｎ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノが置換
したメチルである。）を形成する。

【００４８】ｅ）一般式Ｉの化合物を、

【化７】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記請求項に記載した通りであり、Ｒ^３及びＲ^４基の
うち１又は２はヒドロキシであり、残りは保護されたヒドロキシ、すなわちベン
ジルであり、Ｒ^５は前記請求項に記載した通りの基、又は対応する保護基である
。）塩化チオニル、臭化チオニル又はジエチルアミノサルファトリフルオライド（di
ethylaminosulfur trifluoride）（ＤＡＳＴ）等のハロゲン化剤と反応させ、次
いで保護基を除去して式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^５は前記請求項に記載した
通りであり、Ｒ^３及びＲ^４はヒドロキシ又はハロゲンであるが、Ｒ^３及びＲ^４の
いずれもがヒドロキシであることはない。）の化合物を形成する。

【００４９】薬学的組成物薬学的に受け入れ可能な塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸
等の無機酸、又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、クエン酸、ア
スコルビン酸、安息香酸、エンボニック酸（embonic acid）、メタンセレン酸及
びマロン酸等の有機酸いずれかの非毒性酸の酸付加塩を挙げることができる。

【００５０】式Ｉの２−アルキル−ピロリジン類及びその塩は、ヒト及び家畜用薬剤として
、例えば肥満を罹患している患者の治療において有益である。本発明の使用にお
いて、２−アルキル−ピロリジン類及びその薬学的に受け入れ可能な塩は、薬学
的に受け入れ可能なキャリアと共に調製され、従来の方法に従い非経口的、経口
的、鼻、直腸、皮下又は皮内又は経皮的、肺、口内投与用薬剤として提供される
。調製物は更に、１又は２以上の希釈剤、充填材、乳化剤、保存剤、緩衝剤、賦
形剤等を含有し得、例えば液体、粉末、乳剤、坐薬、リポソーム、経皮的パッチ
、調整リリース（controlled release）皮膚インプラント、錠剤等の形態で提供
され得る。当業者であれば式Ｉの化合物を、レミングトン薬科学、ジェナーロ編
集、マック出版社、イーストン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓＰｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，Ｇｅｎｎａｒｏ、ｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇＣｏ．Ｅａｓｔｏｎ）ＰＡ、１９９０に開示されているような、
適切な方法で、且つ容認されているプラクティスに従い調製し得る。

【００５１】経口的投与が好ましい。従って、式Ｉの活性化合物は経口的投与に適切な形態
、例えば錠剤又はカプセルにおいて調製される。典型的に、式Ｉの化合物の薬学
的に受け入れ可能な塩はキャリアと混合され錠剤に成形される。ここでの好適な
キャリアは、澱粉、糖、リン酸二カルシウム、カルシウム、ステアリン酸塩、ス
テアリン酸マグネシウム等を含む。かかる組成物は更に、１又は２以上の補助物
質（例えば湿式剤、乳化剤、保存剤、安定剤、染色添加剤等）を含み得る。

【００５２】式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物は、一日当たりあるいは一週間当たり１
回又は２回以上投与され得る。この種の薬学的組成物の有効量は、肥満又は食欲
調節に対して臨床上重要な影響を与える量である。かかる量は、治療される特定
の条件、年齢、体重、及び一般的な患者の健康、並びに当業者に明確な他のファ
クターに幾分依存する。便利な一日当たりの投与量は約１ｇ未満、好ましくは約
５０〜１０００ｍｇの範囲であり得る。

【００５３】本発明は以下の実施例により更に説明されるが、本発明の保護の範囲を制限す
るものではない。

【００５４】上述の記載及び下記実施例において開示される特徴（その部分的及び組合せの
双方）は、その異なる形態において本発明を実現するための材料となり得る。

【００５５】（実施例）実施例１試験１（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン（ここでは化合物１と言う）の経口的投与による食物摂取量及び体重増加へ
の影響を、オスのズッカー・ダイアベーティック・ファッティ（ＺＤＦ）ラット
（肥満、インスリン抵抗性及びII型糖尿病の遺伝モデル）について試験した。２
０匹のオスＺＤＦラットが、米国、インディアナ州、インディアナポリス、ジェ
ネティック・モデル社（ＧｅｎｅｔｉｃＭｏｄｅｌｓＩｎｃ．）から入手さ
れた。１０週間の動物が化合物１（ｎ＝１０）又は賦形剤（ｎ＝１０）のいずれ
かを経口的に投与された。化合物は増大し続けていた動物に飲み水から投与され
た。動物は５匹のグループにしてケージに入れられた。すなわち、２つのケージ
は化合物１で処置され、２つのケージは賦形剤で処置された。

【００５６】

【表１】表１化合物１の投与前の２グループにおける体重及び断食していないグルコ
ース。データは平均±標準偏差として表示されている。

【００５７】初期体重及び断食していないグルコース値は、２グループの間で異なっていな
かった（表１）。７日間の治療（グループに処置された化合物１の平均薬剤投与
量は１７１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈ）の間に、食物摂取量は薬剤治療グループにおい
て驚異的に減少した。従って、各グループごとの全動物についての７日間の１日
当りの平均食物摂取量は、化合物１で処置されたグループにおいて賦形剤で処置
されたグループよりも１８％減少していた（１６０＋／−１０、対１９６＋／
−１３ｇ食事／ケージ／２４時間、ｐ＜０．０５、変量分析測定による繰り返し
）。食物摂取量の減少に関連し、賦形剤を処置された動物に比較して体重増加の
驚異的な減少が、化合物１を処置された堂粒において見られた（２８．１±４．
５ｇ／ラット、対３２．９±３．４ｇ／ラット、ｐ＜０．０２）。

【００５８】試験２２８匹の遺伝的肥満のオスのズッカ−・ファッティ（ｆａ／ｆａ）ラットがチ
ャールズ・リヴァー（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）から購入された。動物はケ
ージ当り３又は４匹のグループとして金属製の吊り下げケージに収容され、順化
のため１週間食物と水を無制限に与えられた。室温は、相対湿度４０％において
２１±０．５℃に維持された。光周期は、１２時間明、１２時間暗とした。

【００５９】１週間の順化期間の後、試験化合物の投与が開始された。投与された化合物量
は、０．００１〜１００ｍｇ／日であり、投与期間は１ヶ月であった。化合物は
一日当り２回、胃管栄養法により与えられた。食物消費量は毎日測定され、動物
は治療期間中、一週間に２回検量された。

【００６０】試験３投与期間を３ヶ月としたこと以外、試験２と同様の手順がとられた。

【００６１】試験４投与期間を６ヶ月としたこと以外、試験２と同様の手順がとられた。

【００６２】試験５３〜２０人の肥満（上記基準に従い）女性に本発明の化合物を投与した。投与
した化合物量は０．１〜４０００ｍｇ／日であり、処置期間は６ヶ月とした。

【００６３】投与期間中と、投与を中止してから３ヶ月後まで、女性の肥満への影響が観測
された。

【００６４】試験６投与期間を１年としたこと以外、試験５と同様の手順がとられた。

【００６５】試験７３〜２０人の肥満男性としたこと以外、試験５と同様の手順がとられた。

【００６６】試験８投与期間を１年としたこと以外、試験７と同様の手順がとられた。

【００６７】実施例２試験９（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン（ここでは化合物１と言う）の食物摂取量及び体重増加への影響が、オスの
スプレーグ・ドーリーについて試験された。３０匹のオスの１０週間のスプレー
グ・ドーリー・ラットが４つのグループに分けられた。グループＡ（ｎ＝５）及
びグループＢ（ｎ＝１０）には高脂肪の食餌が与えられ、グループＣ（ｎ＝５）
及びグループＤ（ｎ＝１０）には高炭水化物の食餌が与えられた（高脂肪ダイエ
ット、バイオ・サーブ（ＢｉｏＳｅｒｖ）、ダイエット♯Ｆ３７３０、脂肪４
０％、炭水化物３６％；高炭水化物ダイエット、バイオ・サーブ、ダイエット♯
Ｆ３７２９、脂肪４．９％、炭水化物５７％）。４日の基礎期間の後、グループ
Ａ及びＣには７日間、一日２回、８５ｍｇ／ｋｇ／１回投与の化合物１が腹腔内
（ｉ．ｐ．）投与され、グループＢ及びＤには７日間、一日２回、賦形剤が投与
された。処置期間中、グループＣ及びグループＤの間では食物摂取量に相違は見
られなかったが、グループＢに対して化合物１を投与したグループＡにおいて食
物摂取量は大きく減少した。従って、グループＢに対しグループＡにおいては驚
くほどに体重増加が小さく、一方グループＣ及びグループＤにおいては体重増加
に相違は観られなかった。処置の最終日における食物摂取量及び体重を下記表に
要約する、

【表２】

【表３】これらのデータは、動物が高脂肪食物と高炭水化物食物の選択権を与えられた
場合に、化合物１は食物の好みを変化させ、これにより脂肪摂取量が減少し、相
対的に炭水化物摂取量が増加し、賦形剤と比較して全体的にカロリー摂取量と体
重が減少する。これを実験的に証明するため、以下の実験を行うことができる。

【００６８】試験１０２０匹のオスのスプレーグ・ドーリー・ラットが２グループに分けられ、高脂
肪食餌が無制限に与えられる。２週間の順化期間の後、等カロリー、高炭水化物
の食餌が同様に与えられる。次の２つの基礎週間の間、２種の食物消費量が、一
日ごとに測定された。その後、１グループは７日間、１日２回、８５ｍｇ／ｋｇ
／１回投与の化合物１が腹腔内に注入され、他方のグループには１日２回、賦形
剤が投与される。２種の食物の消費量及び体重変化が測定され、グループ間にお
いて、処置と基礎期間との間で比較される。前記実施例の結果に基づき、化合物
１の処置により、賦形剤による処置が施されたグループに比較して高脂肪食物の
摂取量の減少、相対的に高炭水化物食物の摂取量の増加、合計カロリーと体重の
減少がもたらされ得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ビエルニング、クリスティーナデンマーク国、ディーケー − 2765 スモルム、キルセベルバンゲン 81 Ｆターム(参考） 4C069 AA11 AA12 AA13 BA01 BA05 BA08 BB15 BB33 BC04 4C084 AA17 NA14 ZA701 ZC202 ZC331 4C086 AA01 AA02 BC07 MA01 MA04 NA14 ZA70 ZC20 ZC33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節を目的とした薬剤の
製造のための一般式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に受け入れ可能な、その光学異
性体又は混合物のすべてを含むその塩または水和物の使用。【化１】式中、Ｒ^１は水素、アシル、アルケン、シクロアルキル又はアルキル（１また
は２以上のヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、フェニル（任意に置換される）又
はアルコキシカルボニルで任意に置換される）であり；Ｒ^２は水素又はアルキル
であり；Ｒ^３およびＲ^４は同一でも異なっていてもよく、各々独立に水素、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、メルカプト又はアミノ（アルキル又はアラルキルにより任意
に置換される）であり、；Ｒ^５はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｎ−アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ又はメルカプトで置換されたアルキルである
。
【請求項２】式（Ｉ）の化合物が少なくとも２個のヒドロキシ基を含有す
る請求項１記載の使用。
【請求項３】式（Ｉ）の化合物が少なくとも３個のヒドロキシ基を含有す
る請求項１記載の使用。
【請求項４】Ｒ^３およびＲ^５が５員窒素含有環により形成される平面の同
じ側に位置し、Ｒ^４が５員窒素含有環により形成される平面の反対側に位置する
請求項１ないし３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】Ｒ^１が、水素、アシル又はアルキル（１又は２以上のヒドロ
キシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、
フェニル又はアルコキシカルボニルにより任意に置換される）を表す請求項１な
いし４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】Ｒ^１がメチルである請求項１ないし５のいずれか１項に記載
の使用。
【請求項７】Ｒ^１が水素である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
使用。
【請求項８】任意に置換されるフェニル基が１又は２以上のハロゲン、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、トリフルオロアルキル又はシアノにより置換されるフェ
ニルである請求項１ないし７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】Ｒ^２がメチルである請求項１ないし８のいずれか１項に記載
の使用。
【請求項１０】Ｒ^２が水素である請求項１ないし８のいずれか１項に記載
の使用。
【請求項１１】Ｒ^３が水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はアミノである請求
項１ないし１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】Ｒ^３がヒドロキシ又はハロゲン、好ましくはフルオロであ
る請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】Ｒ^３がヒドロキシである請求項１ないし１２のいずれか１
項に記載の使用。
【請求項１４】Ｒ^４が水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はアミノである請求
項１ないし１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】Ｒ^４がヒドロキシ又はハロゲン、好ましくはフルオロであ
る請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】Ｒ^４がヒドロキシである請求項１ないし１５のいずれか１
項に記載の使用。
【請求項１７】式Ｉの化合物において、Ｒ^５がヒドロキシアルキルである
請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】Ｒ^５がヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又はヒドロキ
シプロピル、好ましくはヒドロキシメチルである請求項１ないし１７のいずれか
１項に記載の使用。
【請求項１９】Ｒ^５がヒドロキシメチルである請求項１ないし１８のいず
れか１項に記載の使用。
【請求項２０】一般式（Ｉ）の化合物が、３，４−ジヒドロキシ−２−ヒ
ドロキシメチルピロリジン、３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１
−メチルピロリジン、１−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロキシ−２−
ヒドロキシメチル−ピロリジン、３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロリジン、１−ベンジル−３，
４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、３，４−ジヒドロキシ−
２−ヒドロキシメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、３，４−ジ
ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロプ−１−
イル）、１−（２−アミノエチル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チルピロリジン、好ましくは３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロ
リジンおよびそのすべての光学的異性体である請求項１に記載の使用。
【請求項２１】一般式（Ｉ）の化合物が、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４
−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３
，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン、（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロ
キシメチルピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−１−プロピルピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ブチル
−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−ピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３，４
−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３
，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−１−（２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル）−ピロリジン、（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（１，３−ジ
ヒドロキシプロプ−２−イル）ピロリジン、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―１−（２−
アミノエチル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、（
２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン
、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−
メチルピロリジン、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３，４
−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３
，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピルピロリジン、（２Ｓ
，３Ｓ，４Ｓ）−１−ブチル−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピ
ロリジン、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ピロリジン、（２Ｓ，３Ｓ，４
Ｓ）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン
、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロプ−１−イ
ル）ピロリジン、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチル−１−（１，３−ジヒドロキシ−プロプ−２−イル）ピロリジン、（２
Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、
好ましくは（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
ルピロリジンである請求項１に記載の使用。
【請求項２２】一般式（Ｉ）の化合物が、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４
−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジンである請求項１に記載の使用
。
【請求項２３】一般式（Ｉ）の化合物が、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４
−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、臭化水素酸塩、又は、（２
Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、
塩酸塩である請求項１に記載の使用。
【請求項２４】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチルピロリジン、臭化水素酸塩。
【請求項２５】肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節を目的とした薬剤
の製造のためのグリコゲンホスホリラーゼインヒビターの使用。
【請求項２６】食物摂取量の低減を目的とした薬剤の製造のための（２Ｒ
，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジンの使
用。
【請求項２７】食物摂取量の低減を目的とした薬剤の製造のためのグリコ
ゲンホスホリラーゼインヒビターの使用。
【請求項２８】脂肪含有量の高い食物の摂取量の低減を目的とした薬剤の
製造のための（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チルピロリジンの使用。
【請求項２９】脂肪含有量の高い食物の摂取量の低減を目的とした薬剤の
製造のためのグリコゲンホスホリラーゼインヒビターの使用。
【請求項３０】好みを脂肪含有量の高い食物から脂肪含有量の低い食物に
変化させることを目的とした薬剤の製造のための（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４
−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジンの使用。
【請求項３１】好みを脂肪含有量の高い食物から脂肪含有量の低い食物に
変化させることを目的とした薬剤の製造のためのグリコゲンホスホリラーゼイン
ヒビターの使用。
【請求項３２】肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節方法であって、請
求項１ないし２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の有効量を、かかる治療
を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３３】肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節方法であって、グ
リコゲンホスホリラーゼインヒビターの有効量を、かかる治療を必要とする患者
に投与することを含む方法。