JPH05506441A

JPH05506441A - 加齢関連記憶障害およびその他の認識障害の治療のための化合物

Info

Publication number: JPH05506441A
Application number: JP91509287A
Authority: JP
Inventors: リエッキネン、パーボ　ヨハネス; リエッキネン、パーボ　ジュニア; シルビヨ、ヨウニ　サウロ　イルマリ; ミエチネン、リータ　アニッキ; バルヤカ、アンチ; アイラクシネン、マウノ　マッチ; ニーミネン、サカリ　アンテロ; マクドナルド、エーベン; ラミンタウスタ、リスト　アルボ　サカリ; ビルターネン、ライモ　エイナリ
Original assignee: オリオン―ユヒチュメ　オサケ　ユキチュア
Priority date: 1990-05-31
Filing date: 1991-05-30
Publication date: 1993-09-22
Anticipated expiration: 2015-05-22
Also published as: ATE156817T1; GB2244431A; GB9012157D0; DE69127285D1; AU7899891A; JP3043807B2; EP0532553B1; EP0532553A1; IE911850A1; US5434177A; WO1991018886A1; DE69127285T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】加齢関連記憶障害およびその他の認識障害の治療のための化合物本発明は、加齢関連記憶障害およびその他の認識障害、とくにアルツハイマー病の治療のための、一群のあるターアンタゴニストであり、一般式：ルは置換されていても置換されていなくてもよいＲ２はＨＳＣ１〜４のアルキル、Ｃ工〜４のアルケニル、ＯＨまたはＣ１〜３のアルコキシＲ３はＨ１ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３またはハロゲンである、ただしＲ２がＯＨまたはＣ１２３のアルコキシのときはＸはＣＯにはなりえない）を有するイミダゾール誘導体およびその非毒性の薬学的に許容しうる塩である。

式（１）の化合物は、有機および無機酸とともに酸付加塩を形成する。式（１）の化合物は、したがって多くの薬学的に有用な酸付加塩、たとえば塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸環、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などを形成しうる。前記化合物のうちのあるものは、たとえばＥ　Ｐ　１８３４９２およびＥＰ２４７７６４において、家畜の鎮静剤および鎮痛剤に対するアンタゴニストとして価値のある選択的α２アンタゴニストとして、以前に開示されている。

本発明により、式（１）の化合物が価値ある薬物学的活性を有することがわかり、したがって、それらは加齢関連記憶障害およびそれらの認識障害の治療において有用であると信じられる。

は２以上の置換基によって任意に置換されつる。好まじる。

（ｘ＋ｉｐｘｍｅＸｏｌｅ）すなわち４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ＝ＩＨ−インデ：ｚ−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール、ＭＰＶ−１２６０８１すなわち１−メチル−４−（２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−イル）−ＩＨ−イミダゾールおよびＭ　Ｐ　Ｖ−１７０５Ａ　Ｉすなわち２−エチル−２−（＋−４，チルーＩＨ−イミダゾールー４−イル）−１−インダノンである。

前脳のコエルレウス部位（ｆｏｃｕｓ　ｃｏｅｒｕｌｅｕｓｌ　より突き出ているノルアドレナリン作動性ニューロンの解剖学的および電気生理学的性賀から、この機構が選択的な注意、学習および記憶における役割を果たすことが示唆される。

ノルアドレナリン作動性機構の機能不全も、多分コリン作動性ニューロンの機能不全とともに加齢関連認識欠陥のいくつかの状況の基礎となりつる。

薬物学的（たとえばスコポラミン）もしくは外科的処ｌｆ（たとえばコリン作動性基底神経節障害）によって引き起こされる、または加齢関連の認識機構における障害は、皮質性の脳波記録における著しい変化（徐波活動（ｓｌｏｗ　ｗａｖｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）および高電圧紡錘波（ｈｉｇｈマ０１目ｇｅ　＋ｐｉｎｄｌｅ＋）の数における増加）と関係していることが示されている。

受動回避（ｐａｇｇｉｙｅ　ａｙｏｉｄａＤｃｅ）テストにおいて記憶障害行動を示す加齢ラットの亜集団（ｓｏｂ−ｐｏｐｕｌｕｉｏｎ）において、高電圧紡錘波の発生率が高いことがわかっている。

本発明の化合物は、これらの動物における高電圧紡錘波の発生率を著しく減少させることができた。本化合物の保持テスト前注射（ｐｒｅ−ｒｅ＋ｔｎ口ｏｎ　ｔｅｓｔ　１ｎｉｅｃＬｉ＋＋）もまた受動回避行動を改善した。

若齢成体（３ケ月）および老齢（２６ケ月）メス　クオ：ウィスター（Ｋａｏ　：　Ｗｉｕａ＋ｌ　ラットを用いた。

受動回避受動回避装置は、ギロチン引き戸によって暗いおよび照らされた区画に分けられた、長四角のプレキシガラスの緒からなっていた。暗い区画は金属の格子の床になっていた。ラットは照らされた側に置かれた。６０秒後に引き戸が暗い側へと開けられた。暗い側に入ってから５秒後に１．ｈＡのシシックをラットの足に加えた。ショックは、ラットが照らされた側に戻るまで続けられた。訓練はラットが６０秒間照らされた側に残るまで続けられた。

訓練試行の間、最初に暗い部屋に入るまでの平均潜伏（ＩｘｔｅｏｃＴ）および再び入った回数を記録した。テストを６日後に行なった。ラットを照らされた側に置き、６０秒後に引き戸を開けた。そのセツションはラットが暗い側に入るまでかまたは６００秒間続けられた。入るまでの潜伏（保持潜伏）を記録した。

神経生理学動物を抱水クロラール（３５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、脳定位フレーム中に−３，３■にすえ付けられた門歯バール（ｉｎｃｉｓｏｒ　ｂａｒ）で固定した。活動記録電極（直径０．５１１ＩＩｎのステンレススチールねじ）を以下の座標で頭蓋中にすえ付けた：ブレグマ（ｂ　ｒ　ｅ　ｇ旧）に関してＭＬ（メディアルラテラル）　＝３．［１ｍｍ　、Ａ　Ｐ　（アンテリオール　ボスチラル）＝２．０および−７，０■。リファレンスおよび接地電極は小脳のほぼ正中線にすえ付けた。電極および連結された雌ピン（Ｉｅｍａｌｅ　ｐｉｎｓ）は歯科用アクリル樹脂に埋め込んだ。あらゆる記録をとる前に７日間の回復期間を与えた。

１０００〜１４００時間の間、ラットの脳波の値をとった。ラットは、プレキシガラスのケージの中で自由に動けるようにしておいた。サンプルを前頭および後頭の記録部位から同時にえた。スパイクおよび波ＨＶＳｓ　（高電位紡錘波、アーストン−ジョーンズ　アンド　ブルーム（Ａｓｊｏｎ−１ｏｎｅｓ　＆　Ｂｌｏａｍ）　（１９８１ａ）　、ジャーナル　オブ　ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｅｉｅｎｃｅ、１．８７６〜８８６）の発生および持続を定規を用いてポリグラフチャートから分析した。ラットは生理食塩水またはアチバメゾール（３ｍｇ／ｋｇ皮下）の注射の１５分後に記録された。別の実験において、Ｍ　Ｐ　Ｖ−１２６０Ｂ　Ｉ　（３０ｍｇ／　ｋｇ経口）およびＭ　Ｐ　Ｖ−１７０５Ａ　Ｉ　（６ｍｇ／　ｋｇ経口）またはＮａＣｌを投与し、１および４時間後に脳波記録をとった。

結果表１は受動回避動作に対するアチパメゾールの正の効果を示している。表２は、アチパメゾールが高齢により引き起こされるラットにおける脳波の変化（ＨＶＳｓの数の増加）を緩和することを示している。表３は、ＭＰＶ−１２６０Ｂ　ＩおよびＭＰＶ−＋７０５　Ａ　Ｉ！ｌ（同様の効果ヲ有スルことを示している。

表１　抑制回避作業の維持。

値は平均値士標準偏差として表わす。

略語：　ＹＣ＝若齢コントロール（ｎ　＝　ＩＱ）ＹＡ＝若齢アチパメゾール３　ｍｙ／　ｋｇ（ｎ　＝　１０）ＡＣ＝老齢コントロール（ｎ　＝　１０）ＡＡ＝老齢アチパメゾール３ｍｔ／ｋｇ（ｎ＝ｌＧ）（ＨＶＳ）の数および持続に対するアチパメゾールの効果。値は平均値士標準偏差としで表わす。

群の略号：Ｙ＝若齢ラット、生理食塩水注射・生理食塩水注射後に記録された老齢ラットのＨＶＳ値に対するｐ＜　９．０５．　ウィルコクソン署名ランクテスト（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　ｓｉｇｎｅｄ　ｒａｎｋｓするα２−アンタゴニストＭ　Ｐ　Ｖ−１２６０Ｂ　ＩおよびＭ　Ｐ　Ｖ −１７０５Ａ　Ｉ　）効果本発明にしたがい用いられる薬学的組成物は、１．またはそれ以上の生理学的に許容しうる担体または賦形剤を用いる通常の方法で処方されうる。式（１）の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩は、好ましくは経口または非経口投与用に処方される。好ましい投与量の範囲は、非経口投与では０．１からＩＢ／ｋｇ／日、経口投与では１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。

要　約　書本発明は、加齢関連記憶障害および他の認識障害、とくにアルツハイマー病の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＣＨ−または（３）：アルコキシのときはＸはＣＯにはなりえない）の化合物またはそれらの非毒性の薬学的に許容しうる塩の用途に関する。

ｌ′Ｉ８Ｉ＠　謹　審　餠　失 −７，−＾−１，灯／Ｆｌ　９１１００１７２−鴨一−ム−ｔａｓ、ａａＴｋ、　ＰＣ工／Ｆｒ９１１０Ｏ１７２

Claims

【特許請求の範囲】

１．加齢関連記憶障害および他の認識障害、とくにアルツハイマー病の治療に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｘは−ＣＨ２−または▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ１はＨ、Ｃ１〜５のアルキルまたはベンジル、ベンジルは置換されていても置換されていなくてもよいＲ２はＨ、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ１〜４のアルケニル、ＯＨまたはＣ１〜３のアルコキシＲ３はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＨａ１Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＨａ１、およびＨａ１はハロゲン、ただしＲ２がＯＨまたはＣ１〜３のアルコキシのときはＸはＣＯにはなりえない）の化合物またはそれらの非毒性の薬学的に許容しうる塩の用途。
２．式（Ｉ）の化合物がアチパメゾールまたはその非毒性の薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の用途。
３．式（Ｉ）の化合物が１−メチル−４−（２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の用途。
４．式（Ｉ）の化合物が２−エチル−２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール− ４−イル）−１−インダノンまたはその非毒性の薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の用途。
５．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｘは−ＣＨ２−または▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ１はＨ、Ｃ１〜５のアルキルまたはベンジル、ベンジルは置換されていても置換されていなくてもよいＲ２はＨ、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ１〜４のアルケニル、ＯＨまたはＣ１〜３のアルコキシＲ３はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＨａ１Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＨａ１、およびＨａ１はハロゲン、ただしＲ２がＯＨまたはＣ１〜３のアルコキシのときはＸはＣＯにはなりえない）の化合物またはそれらの非毒性の薬学的に許容しうる塩の投与を含んでなる加齢関連記憶障害またはその他の認識障害の治療の方法。