JPH0354922B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は学習促進・記憶増強用薬剤に関する。 近年、工業化諸国における生活水準の改良は高
老年の人々に対する相当に高い平均寿命の期待、
及び彼等の人口の成長へと導いた。これは延いて
は記憶障害を伴うものを含む老年に特徴的な病気
の発生の増大に導いた。後者は脳血管性痴呆（脳
アテローム性動脈硬化症）及びアルツハイマー
（Alzheimer）型及びピエツク（Pieck）型老人痴
呆などの各種老人性痴呆を含むものである。 実用的目的のためには、これらの範疇の患者に
顕著な治療効果をもたらす有効な医薬製剤は存在
しない。脳血管性痴呆の治療のためには専ら脳血
管拡張剤、脳代謝及び血液循環活性化製剤が用い
られているのに対し、老人性痴呆、アルツハイマ
ー及びピエツク病などの萎縮性過程の場合には、
如何なる群の医薬調剤も余り効果を与えていな
い。アルツハイマー病がコリン作動性神経伝達の
減少に起因すると主張されている現存する仮説
は、治療目的のためにコリン刺激剤、アセチルコ
リン前駆体、コリンエステラーゼ阻害剤を用いる
数多くの試みへ導いた。しかしながら、これまで
のところ、その様な試みは失敗に終つている。 にも拘らず、我々の見解では、脳における神経化
学的過程に作用する全ての可能性が消盡された訳
ではない。従つて、我々は各種物質の中でその作
用の範囲が膜のカリウム浸透性の遮断とコリンエ
ステラーゼ阻害を組合わせるような調剤の探索を
継続している。もし、その様な組合わせが見出さ
れるならば、コリン作動性神経伝達を含むメデイ
エータ神経伝達がより顕著となる。カリウムの流
れの遮断の結果、作用ポテンシヤルのより長い再
分極相が生じ、よつて、Ca²⁺のシナプシス前部
神経末端へのより長い時間の侵入及びその後シナ
プシス間隙中への増大したメデイエータの放出が
生ずる。その様な物質はそれらの作用の範囲内に
おいてシナプシス前部、シナプシス及びシナプシ
ス後部の効果と幸せに結び付く。従つて、これら
の物質はピラセタム、ホパンテン酸塩、フイゾス
テイグミン、及び４−アミノピリジンなどの製剤
に比べて学習・記憶促進剤としてより顕著な効果
を及ぼすことが期待される。 この考え方に基づき、学習促進・記憶増張作用
を有する薬物を得るべく、広範な化合物について
スクリーニングを行つた結果、キノリン系化合物
の一種である９−アミノ−２，３，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ(b)キノリ
ン１水和物・塩酸塩が動物の非連続回避反応学習
に対し、高い学習促進および記憶増強効果を有す
ることを見出した。 本発明の活性成分は次式(1) で表わされる化合物で、これまでソ連邦において
神経−筋肉伝達、平滑筋および興奮伝導の刺激剤
として用いられていたものである。しかしなが
ら、この化合物が動物の学習を促進し、記憶を増
強する効果を有することはこれまで全く知られて
いなかつた。 本発明者らは、上述の如き考え方に基づいて、
動物の非連続回避反応学習に対する式(1)で表わさ
れる活性成分の作用を詳細に検討した結果、同活
性成分が学習促進および記憶増強の面で従来の同
種薬剤にみられない極めて優れた作用を有すると
いう知見を得た。 本発明は上記のような新知見に基づいて完成さ
れたもので、式(1)で表わされる活性成分を含有す
ることを特徴とする、学習促進・記憶増強用薬剤
である。 本発明に用いられる物質は、例えば次のような
方法で製造することができる。即ち、１−アミノ
−２−シアノ−シクロペンテン−１、シクロヘキ
サノン、ポリリン酸及び乾燥ベンゼンを沸騰させ
ながら３時間撹拌する。冷却後、反応混合物を水
で稀釈し、エーテルで抽出する。エーテル抽出液
を廃棄する。水層をアンモニア溶液でPH７に中和
し、析出した５，５−ペンタメチレン−７−オキ
ソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロシク
ロペンタ〔ｄ〕ピリジンを別して水によりフイ
ルター上で数回洗浄する。この析出物を分離後、
水層（液）と洗浄液とを合せクロロホルムを加
えて抽出し、この抽出液を廃棄する。次に水層を
アンモニア水によりPH８〜10のアルカリ性にする
と９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−1H−シクロペンタ(b)−キノリンが析出
する。この析出物を別し、洗浄し、乾燥する。
得られた白色の粉末を更にメタノール−水の混合
溶媒から結晶化すると純品がえられる。次に、こ
の白色粉末をエタノールに溶解し、このエタノー
ル混合液に５〜25℃の温度において塩化水素ガス
を通じて酸性にして処理した後、エチルエーテル
を加えると９−アミノ−２，３，５，６，７，８
−ヘキサヒドロ−1H−シクロペプタ(b)キノリン
−１水和物塩酸塩の白色結晶状粉末が得られる。 上記製造工程中で分離される析出物（５，５−
ペンタメチレン−７−オキソ−１，２，３，４，
６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕ピリジ
ン）は次のように反応させてこの物質に変えるこ
とができる。即ち、当該析出物をオキシ塩化リ
ン、および無水トルエンと110℃で20時間加熱し
たのち、トルエンとオキシ塩化リンの余剰分を除
去してから残渣を静かに冷水中へ注ぎあける。 次いで、トルエン層を分離して廃棄し、更にエ
ーテルで水層を抽出して廃棄する。水層を稀釈ア
ンモニア水（１：１）でPH９〜10にすると９−ア
ミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
1H−シクロペンタ(b)−キノリンが析出する。こ
の析出物を更に上記と同様にエタノール中で塩化
水素ガスにより処理して１水和物塩酸塩を得る。 かくして得られた活性成分は、水に易溶、95％
エタールに徐々に溶解し、アセトン、エーテル、
クロロホルムに不溶性で酸の稀釈溶液に易溶性
で、無臭の粉末である。 上記のようにして製造される活性成分は、所望
により常用の手段を用いて薬理学的に許容される
他の塩に変えることができる。ここに、薬理学的
に許容される他の塩とは、例えば臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸などの無機酸塩、或いはマレイ
ン酸、フマール酸、コハク酸、酢酸、マロン酸、
クエン酸、安息香酸などの有機酸塩を意味する。 本発明によれば、本活性成分は経口的又は非経
口的に患者に投与される。本活性成分の患者に対
する投与量は、疾患の種類、症状の程度、患者の
年令、或いは投与方法に応じて適宜増減され、必
ずしも一定ではないが、経口投与又は皮下・筋肉
内・静脈内投与の場合では成人１日当り0.1−20
mg、好ましくは0.5−10mgである。 本活性成分を固形または液状の製剤に調製する
には、当該分野で常用されている技術を用いて錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロツプ剤等の
経口剤又は注射剤或いは座剤に調製される。 経口用固形製剤を調製する場合は、式(1)で表わ
される活性成分に賦形剤、更に必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑決剤、着色剤等を加えた後常法に
より錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
などとする。 賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、グルコース、ソルビトール、結晶セル
ロース等が用いられる。結合剤としては、例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エ
チルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴ
ム、トラガント、ゼラチン、シエラツク、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルス
ターチ、ポリビニルピロリドンが用いられる。崩
壊剤としては、例えばデンプン、寒天、ゼラチン
末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリ
ン、ペクチン等が用いられる。滑決剤としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリ
カ、ポリエチレングリコール、硬化植物油等が用
いられる。 尚、上記の錠剤、顆粒剤に対して糖衣、ゼラチ
ン衣、その他必要に応じて適宜コーテイングを施
すことは差支えない。 液剤（シロツプ剤）を調製するには、糖類、保
存料を溶かした水溶液に所定量の活性成分を加え
て溶解し、更に必要に応じて着色剤、芳香剤、乳
化・分散剤、等を加えて溶解した後過してシロ
ツプ剤とする。 糖類としては、白糖、ブドウ糖、果糖、転化
糖、ソルビトール、マルチトール、グリセリン等
が用いられる。 保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウ
ム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パ
ラオキシ安息香酸エステル等が用いられる。 乳化・分散剤としては、アラビアゴム、トラガ
ント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸
ナトリウム等が用いられる。 注射薬を調製するには、所定量の上記活性成分
を注射用蒸溜水に溶解し、更にこの溶液に必要に
応じてPH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存在等を
添加し、次いでメンプランフイルター等で過し
た後、常法によりアンプル、バイアル等に所定量
を分注し、密封・滅菌して注射薬とする。 次に、本活性成分の学習促進・記憶増強効果を
確認するために行つた動物実験について説明す
る。 本発明の製剤の効果を180〜220ｇの体重の雄の
ラツト、2.5〜３Kgのウサギ及び30〜40ｇの体重
及び12週令の雄のマウスについて研究した。最初
の一連の実験は活性回避方法を用いたシヤトル型
実験箱中におけるラツトの訓練の効果の研究に献
げられた。これにおいて、ラツトは鋼製棒で作ら
れた実験箱の床（寸法36×19×18cm）にかけられ
た電流によるシヨツクを回避する訓練を行う。ラ
ツトは特別の開き扉により第一の実験箱に連通し
ている隣接の実験箱に逃げることにより電流に打
たれることを回避することが出来る。カチリとい
う音を伴う光信号が条件付けられた刺激として用
いられた。一連の訓練実験は電流と光信号の組合
せの50回反復より構成された。組合せの反復回数
の決定後、動物を条件信号に応答して他の実験箱
に逃げるように再生的に訓練することが行われ
る。任意の５つの連続した正しい応答が獲得され
た習慣の安定性の証明としてとられ、訓練の標準
として役立つものとして受取られる。７日後、全
訓練コースが繰返され、同一の訓練標準が評価さ
れる。第一番目及び第二番目のデータの差から獲
得された習慣の保存率が計算される。この方法は
学習過程並びに記憶痕跡の保存に及ぼす物質の効
果を評定するのに極めて便利である。後者の記憶
痕跡の保存の場合において、試験される物質は最
初の訓練実験の直後に動物に投与される。この方
法は又異つた薬品の使用から得られる効果の比較
にも便利である。 この実験において、物質の効果について訓練の
容易なラツト及び意図的に選択された訓練の困難
なラツトについて別々の評価がなされた。我々の
経験は幾つかの調剤によりこれらの群の動物にも
たらされる効果の差の相違を立証している。我々
は訓練の困難なラツトとして50回反復よりなる訓
練コースを行つた後に何等の訓練標準にも達成し
なかつたラツトを分類した。換言すると、これら
のラツトは活性回避の安定した習慣を獲得しなか
つたのに対し、訓練の容易な動物は15〜25回反復
を通過した後には訓練の標準に達成する。試験製
剤及び比較用製剤は第一の訓練系列の前或いはそ
の後に投与された。又14日間における我々の製剤
の１回及び慢性的投与から生ずる効果についても
研究が行われた。 第二番目の実験においては、その一つの分岐路
が食物を充填した餌箱を与えるＴ字型迷路におけ
るラツトの訓練に及ぼす薬品の効果について研究
が行われた。24時間食物を断たれたラツトを迷路
の出発分岐路におき、迷路の所望の分岐路におけ
る餌箱をみつけるように訓練した。応答時間、誤
つた応答の数、潜在期間（ラツトが迷路におかれ
てから行動を開始するまでの時間）及び誤りの数
（分岐路の誤つた選択の数）を記録した。 第三番目の実験においては、薬剤の効果が脳の
機能の非対称について確立された。これらの実験
は脳中に電極を植付けられたラビツトについて行
われた。ラビツトはネムビユタール（40mg／Kg）
を用いた催眠下に眠らされた。電極は右及び左脳
半球のこめかみ皮質の横表面上の聴覚領域中に厳
格に対称的に植込まれたのに対し、無関係電極は
ラビツトの頭蓋骨の鼻骨に固定された。聴覚刺激
はイヤーホーン、TM−2B型を通して導入され
た。聴覚刺激として、電子刺激器ESL−２型によ
り0.1〜0.2Hzの周波数で発生された矩形パルス電
流により作り出されたカチリという音が用いられ
た。このカチリという音の強度は５〜80dBに亘
つて調整可能である。取出された、即ち記録され
たバイオポテンシヤル（実験中の動物の脳の電子
脳造影図（EEG）はORION装置（８チヤンネ
ル、ハンガリー製、脳波計）により増幅されたの
に対し、誘発ポテンシヤル（喚起ポテンシヤルと
もいう）はアナライザー（NOKIA社製、
LP4840型）を用いて得られた。具体的には、誘
発ポテンシヤルは、平均波長レコーデイングによ
りEEGから単離される。全部で100回の実験を20
匹の動物について行い、個々の動物についての実
験は７日後に繰返された。誘発ポテンシヤルの大
きさ及び形状を求めた。非対称因子（Cas）は次
式から計算した： Cas＝A右−A左／A右＋A左 （式中、A右は脳の右半球の換起ポテンシヤル
の大きさ（mcV）であり、A左は左半球の換起
ポテンシヤルの大きさである）。実験薬剤は誘発
ポテンシヤルの取出し、即ち記録20分前に水溶液
の形で皮下投与された。上記実験の結果得られた
データと、神経心理学上の臨床診断の結果とを合
わせると、例えばCasおよび左半球のポテンシヤ
ルが増大されると、左半球後方域の機能が促進さ
れ、話し、読み、書く能力が回復可能となること
が推定される。 更に、ラツトのＴ字型迷路における自由挙動の
左右の機能分化における変動についての研究が行
われた。180〜230ｇの体重の両性のラツトがこの
実験に参加した。120匹の動物について予備実験
を行い、それに基づき20日間の間これらのラツト
の全てが彼等の迷路をかけ抜ける最初の試みにお
いて左手の分岐路をとつたという事実の強さに基
づいて40匹のラツトを選んだ。四番目の試験には
12週令のdd系マウスを用いた。 第１番目の実験に際して１，５及び10mg／Kgの
投与量で接種された本発明の薬剤はラツトの学習
を促進することが確立された。この薬剤の投与は
「訓練の標準」（表１参照）を決定するのに必要な
組合せの反復回数を少なくすることを可能にし
た。薬剤が学習を促進するのみならず、又それは
その様に獲得された習慣を保存するのも助ける。
即ち、それは記憶そのものに作用することに注意
する必要がある。この薬剤の効果はこれ迄訓練が
困難であり、適格の動物の数から除外されていた
ラツトにおいて特に顕著なものである（表２参
照）。これらの表から見られるように、本発明の
薬剤は上記試験において４−アミノピリジン、フ
イゾスチグミン、ピラセタム及びリジル−バソプ
レツシンよりも相当により活性なものであつた。 それと類似の結果が積極的食物付与を用いたＴ
字型迷路における試験において得られた。１，５
及び10mg／Kgの投与量で本発明の薬剤で予め処理
されたラツトにおいては未充足応答の数がより少
なかつた。即ち５mg／Kgの投与量で投与された場
合に、本発明の薬剤は訓練の第１日目における出
発水準と対比して訓練コースの４日目までに未充
足応答の数を30〜40％減少させたのに対し、対照
群の動物においてはこの数値は60〜70％に留まつ
た。 第３番目の実験は本発明の薬剤がウサギの大脳
皮質における換起聴覚ポテンシヤルに作用し、大
脳の左半球の活性を高めることを示した（表３参
照）。更に、非対称係数が相当により大きくなる
のに対し、左半球における換起ポテンシヤルの大
きさが増大する。我々が研究した全製剤の他の如
何なる調剤もその様な効果を示さなかつた。即
ち、ピラセタム（ヌートロピル）はあらゆるこれ
らのパラメータに何等の効果も及ぼさなかつたの
に対し、４−アミノピリジン及びフイゾスチグミ
ンは非対称因子（Cas）の値は増大することなく
或いは後者を減少させながら、誘発ポテンシヤル
の大きさを増大させた（表４参照）。 本発明の薬剤の大脳の一方（左側）の半球の優
勢を増大する能力についての我々の発見はＴ字型
迷路におけるラツトの自由挙動の左右の機能分化
における変動を研究したラツトの挙動研究の結果
として更に支持を得た。最初の食物に到達する試
みに際して迷路の左側分岐路を再生的に選ぶラツ
トよりなる群が選ばれた場合に、次いでこれら
に、７日間の間隔で行なう各実験の20分前に本発
明の薬剤を投与したところ、同一ラツトが迷路の
右側分岐路に走る、という状況において統計学的
に顕著な増大が見られた（表５参照）。即ち、上
記実験の結果、本発明の薬剤には、脳の左半球の
優勢を増加させる能力があることが証明された。 上記実験結果は重い頭部外傷に悩む40人の患者
に本発明の薬剤を投与することにより臨床条件下
において部分的に確認された。薬剤は患者に0.5
％及び1.5％溶液１ml注射として毎日１回皮下的
に処方された。研究された患者の群において彼等
の傷の逆発達がより迅速に起こり、彼等の神経心
理的機能のリハビリテーシヨンがより短時間で起
こり、薬剤を投与されなかつた患者よりもより完
全であることが確立された。この薬剤の積極的効
果は構成的及び空間的実習、読む能力、及び書く
能力において最も顕著であるのに対し、その他の
機能の回復は遅れている。これらの知見は神経心
理的及び電気生理学的研究の結果と共に本発明の
薬剤が大脳の左半球の後方領域の機能を大幅に促
進するものであると想像することを可能にする。

【表】 ＊：対照例に対する所定指標の統計値を示す

【表】 ＊：対照例に対する所定指標の統計値を示す

【表】

【表】

【表】 第四番目の実験は、シヤトル型実験箱を使用し
て行い又、動物としてはdd系雄性マウス（12週
令、体重30〜40ｇ）を使用した。 本実験における動物の回避行動が薬剤による自
発運動によるものか否かを判断するために、群大
式アンビユロメーター（小原医科産業KK製、
AM−10）を用いて、薬剤を投与したマウスの自
発運動活性（歩行活性）を測定した。 実験に用いたシヤトル型実験箱は30（Ｗ）×９(D)
×15(H)cmのサイズで、18cmの間隔をおいて２個の
赤外線オトビームを通じていた。床はステンレス
スチール棒製のグリツドで、電気シヨツク通電用
の配線が施され、天井には警告刺激提示用のスピ
ーカーが取付けてある。 非連続回避反応の制御と記録は５連続式条件回
避装置（DeCARESGT−M5：小原医科産業KK
製）で行つた。 非連続回避スケジユールの時間構成は、試行間
隔＝22秒、警告刺激（800Hz純音）提示時間＝５
秒、シヨツク提示時間＝３秒とした。シヨツクに
は125V、0.7mA、50HzACを実験箱の床グリツト
に通電したが、逃避反応を考慮し、シヨツク被曝
中の反応（実験箱内を移動し、反対側のオトビー
ムを切る）があつた時点でシヨツクは自動的に切
れたが、基本スケジユールはそのままとした。即
ち、回避試行は常時30秒に１回あて行われた。回
避反応の指標としては反応率（シヤトリング回
数／分）および回避率（回避成功数／試行回数）
をとつた。 動物の訓練は、１日１回120試行（１時間の訓
練）を１セツシヨンとし、24時間間隔で２セツシ
ヨン実施した。 マウスの自発運動活性の測定は、マウスを20分
間にわたり測定環境に順応させた後、運動活性測
定の直前に薬剤を投与し、以後1.5時間に亘つて
運動活性を観察した。本実験には薬物経験のない
マウスのみを使用し、反復使用は避けた。 試験薬剤としては、本活性成分の他、対照薬剤
としては既に痴呆症の治療に使用されている４−
アミノピリジン（和光純薬KK製品）、硫酸フイ
ゾスチグミン（シグマケミカルKK製品）、ピラ
セタム（日本チバガイギーKK製品）およびポパ
テン酸カルシウム（田辺製薬KK製品）を使用し
た。 これらの薬剤は、いずれも所定量を生理食塩水
に溶解し、１ml／100ｇ体重の割合で、第１セツ
シヨン開始直前に１回だけ経口又は皮下注射によ
り投与した。 実験の結果を第１−７図に示す。これらの図に
は第１及び第２セツシヨンとも20試行（10分間の
訓練）を１ブロツクとし、各ブロツク内における
回避率が示されている。 第１図から明らかなように、本活性成分の皮下
投与群は第１及び第２セツシヨンにおいて対照群
より高い回避率を示した。 又、第６図に示すように、本活性成分は経口投
与によつて皮下投与の場合と同等あるいはそれ以
上の回避率が示されており、いずれの場合にも顕
著な学習促進効果及び記憶増強効果が認められ
る。 これに比べて、対照薬剤としてテストした４−
アミノピリジンの皮下投与群は、第２図に示すよ
うに第１セツシヨンにおいて用量依存的な回避率
の上昇が認められるが、第２セツシヨンでは対照
（生理食塩水）と比較して差がみられなかつた。 同じく対照薬剤としてテストしたフイゾスチグ
ミンの皮下投与群では0.03mg／Kg投与群において
第１セツシヨンの第５及び第６ブロツク、及び第
２セツシヨンの回避率を軽度に上昇した。しか
し、0.1mg／Kg投与群では投与後20〜40分間に亘
り、行動抑制が顕著に認められ、回避率は対照群
のレベルを下回つた。 一方、同じく対照薬剤としてテストしたピラセ
タムの皮下投与群では、第４図に示すように第１
及び第２セツシヨンにおいて用量依存的な回避率
の上昇が認められ、顕著な学習促進効果が認めら
れたが、第１セツシヨン終了時と第２セツシヨン
開始時の回避率の差の大きいことから、記憶保持
に対する効果は認められなかつた。同じピラセタ
ムの経口投与群では、皮下投与群の成績に比べて
学習促進・記憶増強効果共著しく劣り、経口投与
では効果が期待できないことが示されている。 更に、同じく対照薬剤としてテストしたポパテ
ン酸カルシウムの皮下投与群では、第５図に示す
ように第１及び第２セツシヨン共100mg／Kgの投
与時を最大とする回避率の上昇を示したが、学習
の促進効果は低かつた。同じホパテン酸カルシウ
ムの経口投与群では第７図に示すように皮下投与
群の成績に比べて学習促進、記憶増強効果とも劣
つており、経口投与では効果が期待できないこと
が示されている。 以上の結果を検討すると、本活性成分は対照薬
剤の４−アミノピリジン、フイゾスチグミン、ピ
ラセタム、ホパテン酸カルシウムに比べて格段に
優れた非連続回避反応学習の促進効果が認めら
れ、又練習効果を誘発することなく記憶の保持
（増強）効果が認められる。 Bovet等〔Sclence 163、139−149（1967）〕に
よれば、同一セツシヨン内における回避反応の向
上は学習能力の指標になり、一方、セツシヨン間
でみられる練習効果は記憶能力の指標になるとい
うことから、上記の結果より本発明の活性成分は
上記４−アミノピリジン、フイゾスチグミン、ピ
ラセタム、ホパテン酸カルシウムよりも優れた学
習促進・記憶増強効果を有すると判断される。 本発明の活性成分の急性並びに慢性毒性はマウ
スに対する腹腔内投与のLD₅₀は44mg／Kgであり、
皮下投与では52mg／Kg、経口投与では68mg／Kgで
ある。又、ラツトに対する皮下投与では60mg／Kg
である。 上述したように、本発明の薬剤はフイゾスチグ
ミン、プラセタム、ホパテン酸カルシウムに比較
して格段に優れた学習促進効果および記憶増強効
果を有している。 これらの対照薬剤はいずれも世界各国で痴呆の
治療に用いられており、それぞれかなりの効果が
認められているものである。中でも、ホパテン酸
カルシウムはこのような痴呆の治療薬剤の中の標
準薬として評価されているものである。従つて、
本発明の薬剤がこれらの対照剤に比較して学習促
進・記憶増強効果の面で格段に優れているという
事実は、本発明の薬剤がアルツハイマー型老人痴
呆（それらは認知能力および記憶能力の障害を中
心とした症状が集積されたものである）の治療剤
として極めて有用であることを示している。 従つて、本発明者らが得た実験結果は潜在的記
憶改良剤及び学習促進剤としての本発明による薬
剤の高い効率を立証する。この分野の薬理学の不
十分な発達、公知の医薬製剤の不適切な量及び比
較的悪い効率、記憶障害を伴う各種大脳疾患に悩
む病気の人々の常に増大する数に伴うその様な製
剤に対する高い需要全てのこれらの要因を合せて
本発明の薬剤を新規記憶改良剤として使用するこ
とを推薦することが可能となる。学習過程及び記
憶に及ぼすこの新規治療剤の緩和効果は分子水準
において最適な組合せにおいて起こる過程、即ち
カリウム系路の遮断及びコリンエステラーゼの抑
制により説明され、その組合せ効果は全てのシナ
プス特にコリン作動性シナプスにおける神経伝達
物質の放出速度を増大することである。究極的に
これは、神経系を通るデータ伝達の際の各神経パ
ルスのより高い効率に導く。 ある種の重要性は又本発明者らにより見出され
た本発明による薬剤の大脳の機能的非対称性に及
ぼす効果、即ち多くの記憶を含む心理的機能の促
進に導く左半球の顕著な優勢を有する効果に帰す
ることができる。全てのこれらの知見にも拘ら
ず、この薬剤の記憶改良作用の機構が十分に解明
されたものとはとても考えることはできず、これ
は今後なされる課題である。現在明確に知られて
いることは、本発明の薬剤は各種の大脳疾患に悩
む数多くの病気の人々の記憶を改良する最も活性
な医薬品の一つとなり得ることである。後者は老
年に特徴的な病（脳血管性痴呆、老人性痴呆、ア
ルツハイマー病）を含むのみならず、又ある種の
子供及び青年における学習における困難を伴う大
脳の病気（例、最少大脳不全）も含むものであ
る。 次に、実施例を示し、本発明を更に詳細かつ具
体的に説明する。 例 １ 本発明の活性成分30ｇ、コーンスターチ345ｇ
および乳糖600ｇを秤量した。これらを万能混合
撹拌機にて均一になるまで混合した後、ヒドロキ
シプロピルセルロースの10％（ｗ／ｖ）エタノー
ル溶液200mlを加え〓和した。得られた〓和物を
ロータリー型造粒機を使用して径0.8mmの顆粒と
した。この顆粒を熱風乾燥により50℃にて３時間
乾燥した後、16メツシユ篩を使用して整粒する。
整粒した顆粒にステアリン酸マグネシウム５ｇを
加え混合した後、打錠機により圧縮成形し、一錠
当り重量100mg、径８mm、主薬活性成分含量３mg
の錠剤とした。 例 ２ 本発明の活性成分30ｇ及び塩化ナトリウム160
ｇを注射用蒸留水18に溶解した。溶液を撹拌し
ながら、0.1N NaOHを滴下してPHを５〜６に調
整した。次に注射用蒸留水を追加して全量を20
とした後撹拌して均一とした。この溶液をポアー
サイズ0.45μのメンブランフイルターにより過
した後、アンプルに２mlずつ分注し溶封した。次
に高圧蒸気滅菌法により滅菌して１アンプル当た
り主薬含量３mgの注射剤とした。 例 ３ 精製水400mlにパラオキシ安息香酸エチル0.5ｇ
を加え、加温溶解し、次に白糖600ｇを加え撹拌
し溶解した。次にクエン酸0.63ｇ、クエン酸ナト
リウム2.05ｇ及び本発明の活性成分0.6ｇを加え
撹拌し、溶解した後、精製水を加え全量1000mlと
した。次にポアーサイズ0.8μのメンプランフイル
ターにより過して、５ml中に主薬３mgを含有す
るシロツプ剤とした。

【図面の簡単な説明】

第１図はマウスに対する９−アミノ−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−1H−シクロペ
ンタ(b)キノリン１水和物塩酸塩（本発明の活性成
分）の皮下投与によるシヤトル型非連続回避反応
学習に及ぼす効果を示すグラフである。第２図は
マウスに対する４−アミノピリジンの皮下投与に
よるシヤトル型非連続回避反応学習に及ぼす効果
を示すグラフである。第３図はマウスに対するフ
イゾスチグミンの皮下投与によるシヤトル型非連
続回避反応学習に及ぼす効果を示すグラフであ
る。第４図はマウスに対するピラセタムの皮下投
与によるシヤトル型非連続回避反応学習に及ぼす
効果を示すグラフである。第５図はマウスに対す
るホパテン酸カルシウムの皮下投与によるシヤト
ル型非連続回避反応学習に及ぼす効果を示すグラ
フである。第６図はマウスに対する９−アミノ−
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−1H−
シクロペンタ(b)キノリン１水和物塩酸塩（本発明
の活性成分）の経口投与によるシヤトル型非連続
回避反応学習に及ぼす効果を示すグラフである。
第７図はマウスに対するピラセタムおよびホパテ
ン酸カルシウムの経口投与によるシヤトル型非連
続回避反応学習に及ぼす効果を示すグラフであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式(1) で表わされる９−アミノ−２，３，５，６，７，
   ８−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ(b)キノリ
   ン１水和物塩酸塩を有効成分として含有すること
   を特徴とする、学習促進・記憶増強用薬剤。