JPH10259126A - アルツハイマー病治療・予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れたアルツハイマー病治療・予防剤の提供。 【解決手段】イデベノンとアセチルコリンエステラーゼ
阻害作用を有する化合物とを組み合わせてなるアルツハ
イマー病治療・予防剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、イデベノンとアセ
チルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物とを組
み合わせてなるアルツハイマー病治療・予防剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】アルツハイマー病は脳原発性の器質性脳
疾患であると言われており、その病因は不明な部分が多
い。しかしながら、現在、アルツハイマー病は少なくと
も何らかの原因により脳に続発する器質性脳障害を特徴
とする疾患であり、この疾患を治療する方法としては、
この器質性脳障害を誘発する原疾患を治療する方法、器
質性脳障害を直接誘発する病因を排除・治療する方法等
が提案されている。アルツハイマー病の原疾患として
は、たとえば脳血管障害（例、脳出血や脳梗塞などの脳
卒中、高血圧症、血管炎、血管奇形など）、退行変性疾
患（例、ピック病、パーキンソン病、テンカン、水頭症
など）、内分泌性疾患（例、粘液水腫、アジソン病、下
垂体機能低下症、低血糖症、ビタミン欠乏症など）、代
謝性疾患（例、尿毒症、肝障害、酸素欠乏症など）、中
毒性疾患（例、一酸化炭素中毒、マンガン中毒、アルコ
ール中毒、慢性バルビツール中毒、コルサコフ病な
ど）、感染症性疾患（例、慢性脳炎など）、腫瘍性疾患
（例、癌の遠隔効果など）、外傷性疾患（例、頭部外傷
など）などが挙げられ、複雑多岐である。アルツハイマ
ー病を直接誘発する病因としては、遺伝子異常説（アル
ツハイマー遺伝子、ダウン症候群遺伝子など）、異常タ
ンパク蓄積説〔アミロイド蛋白（老人斑）説、リン酸化
神経原線維説など〕、アルミニウム蓄積説などが挙げら
れる。アルツハイマー病の発病および病状の進展は、上
記のアルツハイマー病を誘発する原疾患とアルツハイマ
ー病を直接誘発する病因との複雑な絡みにより起こるも
のと見なされている。

【０００３】特開平３−８１２１８号公報（ＵＳＰ
５,０５９,６２７）には、イデベノンを含む置換１,４
−ベンゾキノン誘導体およびその対応ヒドロキノン誘導
体が、優れた神経成長因子（nerve growth factor）の
分泌誘導作用を有し、アルツハイマー病の治療に有効で
あることが記載されている。特開平７−６１９２３号公
報（ＥＰ−Ａ−６２９４００）には、イデベノンの高用
量投与が、アルツハイマー型老年期痴呆症の治療に臨床
的に有効であることが記載されている。ランセット（Th
e Lancet）340巻，671頁，1992年には、コエンザイムＱ
₁₀、鉄剤およびビタミンＢ₆の組み合わせが、家族性ア
ルツハイマー病の治療・進展予防に効果があると記載さ
れている。特開平１−２２１３１６号公報には、イデベ
ノンとビンポセチンとを組み合わせてなる脳循環代謝改
善剤が記載されている。 しかしながら、イデベノンと他剤とを組み合わせてなる
アルツハイマー病治療・予防剤に関しては報告されてい
ない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】現在、上記多因子が原
因であるアルツハイマー病の治療・予防方法として、対
症療法的に原疾患治療薬が単独で用いられているもの
の、十分な効果は得られていない。また、現在アルツハ
イマー病に対する治療薬として市販されているものは対
症療法薬であるタクリン（１,２,３,４−テトラヒドロ
−９−アクリジナミン 塩酸塩）およびドネペジル（２,
３−ジヒドロ−５,６−ジメトキシ−２−［［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−
インデン−１−オン 塩酸塩）のみであるが、肝臓毒
性、コリン系の副作用などを有する点が問題である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
した結果、イデベノンと他の薬剤、特にアセチルコリン
エステラーゼ阻害作用を有する化合物とを組み合わせて
なる新規な合剤、配合剤または併用剤が、意外にも単剤
を単独で用いる場合に比べて、より安全に副作用の発現
を殆どみることなく、非常に優れたアルツハイマー病治
療・予防効果、さらにアルツハイマー病の症状進展抑制
効果が得られる等の臨床上用いられる医薬品として優れ
た効果を有することを見いだし、これに基づいて本発明
を完成した。すなわち、本発明は、痴呆症の治療剤また
は症状進展抑制剤、とりわけアルツハイマー型老年期痴
呆症およびアルツハイマー病の治療剤または症状進展抑
制剤として、イデベノンおよびアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる新規な治療・予防剤
等に関する。

【０００６】より具体的には、（１）イデベノンとアセ
チルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物とを組
み合わせてなるアルツハイマー病治療・予防剤、（２）
アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物
が、式

【化２】 〔式中、Ｘは Ｒ¹−Ｎ＜（Ｒ¹は水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よいアシル基を示す）、酸素原子または硫黄原子、Ｒ²
は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
基、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、ｋは
０ないし３の整数、ｍは１ないし８の整数、ｎは１ない
し６の整数を示す〕で表わされる化合物またはその塩
（以下、化合物（I）と略記）である前記（１）記載の
剤、（３）アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有す
る化合物が、３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン
フマル酸塩である前記（１）記載の剤、（４）アセチ
ルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物が、２,
３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−
インデン−１−オン 塩酸塩、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ
−メチルカルバミン酸 ３−［１−（ジメチルアミノ）
エチル］フェニルエステルまたは９−アミノ−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ
［ｂ］キノリンである前記（１）記載の剤、および
（５）イデベノンとアセチルコリンエステラーゼ阻害作
用を有する化合物とを組み合わせてなる痴呆症進展抑制
剤等に関する。

【０００７】本発明で用いるイデベノンは、例えば特公
昭６２−３１３４号公報または米国特許第４,１３９,５
４５号等に記載された化合物の一般名であり、その化学
名は、６−（１０−ヒドロキシデシル）−２，３−ジメ
トキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノンである。

【０００８】イデベノンと組み合わせて使用される薬剤
としては、アルツハイマー病治療・予防に適用されるも
のならいずれでも良く特に限定されるものではない。好
ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有す
る化合物が挙げられる。アセチルコリンエステラーゼ阻
害活性を有する化合物としては、例えば以下の化合物な
どが挙げられる。１,２,３,４−テトラヒドロ−９−ア
ミノアクリジナミン 塩酸塩（タクリン，Tacrine）
［ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メデ
ィスン（TheNew England Journal of Medicine）327
巻，1253-1259頁（1992年）］。

【０００９】特開平５−１４０１４９号公報またはＵＳ
Ｐ ５,２７３,９７４に記載の化合物（Ｉ）。 前記式（Ｉ）において、Ｒ¹またはＲ²で示される「置換
基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」と
しては、たとえば、アルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、シクロアルキル基、架橋環式飽和炭化水素基、
アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基、ア
リールアルキニル基、シクロアルキル−アルキル基等が
挙げられる。アルキル基としては、例えば、Ｃ_1-11アル
キル基 （例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ
−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，tert−ブチル，
ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル等）などが用いられる。ア
ルケニル基としては、例えば、直鎖または分枝状Ｃ_2-4
アルケニル基（例えば、ビニル，アリル，２−ブテニル
等）などが用いられる。アルキニル基としては、例え
ば、Ｃ_2-4アルキニル基（例えば、プロパルギル，２−
ブチニル等）などが用いられる。シクロアルキル基とし
ては、例えば、Ｃ_3-7シクロアルキル基（例えば、シク
ロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘ
キシル等）などが用いられる。架橋環式飽和炭化水素基
としては、例えば、Ｃ_8-14架橋環式飽和炭化水素基（例
えば、ビシクロ［３.２.１］オクト−２−イル，ビシク
ロ［３.３.１］ノン−２−イル，アダマンタン−1−イ
ル等）などが用いられる。アリール基としては、例えば
Ｃ_6-10アリール基（例えば、フェニル，ナフチル等）な
どが用いられる。アラルキル基としては、例えば、Ｃ
_7-18アラルキル基（例えば、フェニルメチル，フェニル
エチル，フェニルプロピル，フェニルブチル，フェニル
ペンチル，フェニルヘキシル，α−ナフチルメチルなど
のフェニル−Ｃ_1-12アルキルまたはα−ナフチル−Ｃ
_1-8アルキル等）などが用いられる。アリールアルケニ
ル基としては、例えば、Ｃ_8-18アリールアルケニル基
（例えば、スチリル，シンナミル，４−フェニル−２−
ブテニル，４−フェニル−３−ブテニルなどのフェニル
−Ｃ_2-12アルケニル等）などが用いられる。アリールア
ルキニル基としては、例えば、Ｃ_8-18アリールアルキニ
ル基（例えば、フェニルエチニル，３−フェニル−２−
プロピニル，３−フェニル−１−プロピニルなどのフェ
ニル−Ｃ_2-12アルキニル等）などが用いられる。シクロ
アルキル−アルキル基としては、例えば、Ｃ_3-7シクロ
アルキル−Ｃ_1-6アルキル基（例えば、シクロプロピル
メチル，シクロブチルメチル，シクロペンチルメチル，
シクロヘキシルメチル，シクロヘプチルメチル，シクロ
プロピルエチル，シクロブチルエチル，シクロペンチル
エチル，シクロヘキシルエチル，シクロヘプチルエチ
ル，シクロプロピルブチル，シクロブチルブチル，シク
ロペンチルブチル，シクロヘキシルブチル，シクロヘプ
チルブチル，シクロプロピルペンチル，シクロブチルペ
ンチル，シクロペンチルペンチル，シクロヘキシルペン
チル，シクロヘプチルペンチル，シクロプロピルヘキシ
ル，シクロブチルヘキシル，シクロペンチルヘキシル，
シクロヘキシルヘキシル，シクロヘプチルヘキシル等）
などが用いられる。

【００１０】Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」の置換基としては、たとえば、
Ｃ_1-4アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，ブチ
ルなど）、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル（例、トリフルオ
ロメチル，ペンタフルオロエチルなど）、ハロゲン原子
（例、フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨードなど）、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メト
キシ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソ
プロピルオキシなど）、メルカプト、Ｃ_1-4アルキルチ
オ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソ
プロピルチオ，ブチルチオなど）、アミノ、モノ−また
はジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチ
ルアミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチル
アミノなど）、５ないし７員の環状アミノ（例、ピロリ
ジノ，ピペリジノ，モルホリノ，チオモルホリノな
ど）、ホルミル、Ｃ_1-4アルキル−カルボニル（例、ア
セチル，プロピオニルなど）、Ｃ_1-4アルキル−カルボ
ニルアミノ（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミ
ノ，ブチリルアミノなど）、アミノカルボニルオキシ、
モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ−カルボニルオ
キシ（例、メチルアミノカルボニルオキシ，エチルアミ
ノカルボニルオキシ，ジメチルアミノカルボニルオキ
シ，ジエチルアミノカルボニルオキシ，エチルメチルア
ミノカルボニルオキシなど）、Ｃ_1-4アルキルスルホニ
ルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホ
ニルアミノ，プロピルスルホニルアミノなど）、Ｃ_1-4
アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル，エ
トキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソブトキ
シカルボニルなど）、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル，エチルカ
ルボニル，ブチルカルボニルなど）、Ｃ_3-6シクロアル
キル−カルボニル（例、シクロペンチルカルボニル，シ
クロヘキシルカルボニルなど）、カルバモイル、チオカ
ルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキル−カルバ
モイル（例、メチルカルバモイル，エチルカルバモイ
ル，プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイル，ジエ
チルカルバモイル，ジブチルカルバモイルなど）、Ｃ
_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，プロピルスルホニルなど）、Ｃ_3-6シク
ロアルキルスルホニル（例、シクロペンチルスルホニ
ル，シクロヘキシルスルホニルなど）、Ｃ_6-10アリール
（例、フェニル，ナフチルなど）、Ｃ_6-10アリールオキ
シ（例、フェノキシなど）、Ｃ_6-10アリール−カルボニ
ル（例、ベンゾイルなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ−カ
ルボニル（例、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ_7-11ア
ラルキル−カルバモイル（例、ベンジルカルバモイルな
ど）、Ｃ_6-10アリール−カルバモイル（例、フェニルカ
ルバモイルなど）、Ｃ_7-11アラルキル−カルボニルアミ
ノ（例、ベンジルカルボニルアミノなど）、Ｃ_6-10アリ
ール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノな
ど）、Ｃ_7-11アラルキルスルホニル（例、ベンジルスル
ホニルなど）、Ｃ_6-10アリールスルホニル（例、フェニ
ルスルホニルなど）、Ｃ_7-11アラルキルスルフィニル
（例、フェニルスルフィニルなど）、Ｃ_6-10アリールス
ルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノなど）
などが挙げられる。上記Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリー
ルオキシ、Ｃ_6-10アリール−カルボニル、Ｃ_6-10アリー
ルオキシ−カルボニル、Ｃ_7-11アラルキル−カルバモイ
ル、Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、Ｃ_7-11アラルキル
−カルボニルアミノ、Ｃ_6-10アリール−カルボニルアミ
ノ、Ｃ_7-11アラルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスル
ホニル、Ｃ_7-11アラルキルスルフィニルおよびＣ_6-10ア
リールスルホニルアミノは、さらに１〜４個の置換基を
有していてもよく、該置換基としては、例えば、Ｃ_1-4
アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロキ
シ、Ｃ_7-11アラルキルオキシ、アミノ、モノ−またはジ
−Ｃ_1-4アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル−カル
ボニルなどが用いられる。該「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」は、上記置換基を置換可能な位置に、１
〜５個有していてもよい。

【００１１】Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「炭化水素基」は、好ましくは、直鎖
または分枝状Ｃ_1-7アルキル基（例えば、メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，te
rt−ブチル，ペンチル，ヘキシル等）またはＣ_7-10アラ
ルキル基（例えば、ベンジル，フェニルエチル，フェニ
ルプロピル等）などである。Ｒ²で示される「置換基を
有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、好
ましくは、Ｃ_7-10アラルキル基（例えば、フェニルメチ
ル，フェニルエチル，フェニルプロピル）などである。

【００１２】Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよ
いアシル基」の「アシル基」としては、例えば、カルボ
ン酸アシル基、スルホン酸アシル基、ホスホン酸アシル
基、置換オキシカルボニル基などが挙げられる。カルボ
ン酸アシル基としては、例えば、ホルミル、Ｃ_1-6アル
キル−カルボニル（例、アセチル，プロピオニル，ブチ
リル等）、Ｃ_6-10アリール−カルボニル（例、ベンゾイ
ル等）などが用いられる。スルホン酸アシル基として
は、例えば、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メタンス
ルホニル，エタンスルホニル，プロパンスルホニル
等）、Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいＣ_6-10ア
リールスルホニル（例、フェニルスルホニル，ｐ−トル
エンスルホニル等）などが用いられる。ホスホン酸アシ
ル基としては、例えばＣ_1-6アルキルホスホニル（例、
メタンホスホニル，エタンホスホニル，プロパンホスホ
ニル等）、Ｃ_6-10アリールホスホニル（例、フェニルホ
スホニル等）などが用いられる。置換オキシカルボニル
基としては、例えば、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル，tert−ブトキシカルボニル
等）、Ｃ_7-11アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベン
ジルオキシカルボニル等）などが用いられる。なかで
も、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルが好ましい。Ｒ¹で示さ
れる「置換基を有していてもよいアシル基」が有してい
てもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アミ
ノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-4アル
コキシなどが用いられる。該アシル基は、上記置換基
を、置換可能な位置に１〜３個、好ましくは１〜２個有
していてもよい。

【００１３】前記式（Ｉ）において環Ａで示される「置
換基を有していてもよいベンゼン環」の置換基として
は、例えば前記Ｒ¹で示される「置換基を有していても
よい炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のも
のが１〜３個用いられる。

【００１４】Ｘは、Ｒ¹−Ｎ＜が好ましい。Ｒ¹は、水素
原子、直鎖または分枝状Ｃ_1-3アルキル（例えば、メチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル等）、Ｃ_7-11アラ
ルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ_6-10アリール（例え
ば、フェニル等）、Ｃ_1-3アルキル−カルボニル（例え
ば、アセチル，プロピオニル，ブチリル等）、Ｃ_6-10ア
リール−カルボニル（例えば、ベンゾイル等）、Ｃ_1-3
アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル等）などが好ましい。Ｒ²は、
ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル（例、メチル等）、ニト
ロおよびＣ_1-3アルコキシ（例、メトキシ等）から選ば
れる置換基１〜２個で置換されていてもよいＣ_7-11アラ
ルキル（例、ベンジル、α−ナフチルメチル等）が好ま
しく、特にベンジル基が好ましい。環Ａ上の置換基は、
ハロゲン原子（例、フルオロ、クロロ等）、Ｃ_1-3アル
キル（例、メチル等）、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル
（例、トリフルオロメチル等）、Ｃ_1-3アルコキシ
（例、メトキシ等）などが好ましく、特にフルオロが好
ましい。ｋおよびｍとしては、ｋとｍの和（ｋ＋ｍ）
が、２〜６の整数のとき、すなわち、式

【化３】 で表される環が、５〜９員環を形成する場合が好まし
い。さらにｋおよびｍの組み合わせとしては、ｋが０の
ときｍが２、３、４または５である場合、ｋが１のとき
ｍが１、２または３である場合、ｋが２のときｍが２で
ある場合が好ましい。 式

【化４】 で示される含窒素縮合複素環としては、例えば、２,３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 １，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピン、１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−１−ベンズアゾシン、１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン、１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−３−ベンズアゾシン、２，
３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
アゾニン、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−２−ベンズアゾニン、２，３，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゾニン、２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−ベンズアゾニン
等が好ましい。

【００１５】

【化５】 で示される含酸素縮合複素環としては、例えば、２，３
−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン、２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン、１，
３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン、
１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾオキセピ
ン、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
オキソシン、３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２
−ベンゾオキソシン、１，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−３−ベンゾオキソシン、２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−１−ベンゾオキソニン、１，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−ベンゾオキソニン、
１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３−ベンゾオ
キソニン、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−４
−ベンゾオキソニン等が好ましい。

【化６】 で示される含硫黄縮合複素環としては、例えば、２，３
−ジヒドロ［ｂ］チオフェン、１，３−ジヒドロベンゾ
［ｃ］チオフェン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ゾチオピラン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチ
オピラン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピン、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾ
チエピン、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピン、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾチオシン、３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ
−２−ベンゾチオシン、１，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−３−ベンゾチオシン、２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−１−ベンゾチオニン、１，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−ベンゾチオニン、１，
２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３−ベンゾチオニ
ン、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−ベン
ゾチオニン等が好ましい。

【化７】 ［式中、Ｒ³は水素原子またはＣ_1-3アルキル基を示す］
で示される含窒素縮合複素環などである。上記式中、Ｒ
³で示されるＣ_1-3アルキル基としては、例えばメチル，
エチル，プロピル，イソプロピルなどが用いられる。ｎ
は、１、２または３が好ましく、特に２が好ましい。

【００１６】具体的には、Ｘが Ｒ¹−Ｎ＜（Ｒ¹が水素
原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-4アルキル−カルボニル基
またはＣ_7-11アラルキル基である）または酸素原子、Ｒ
²が（1）水素原子または（2）ハロゲン、Ｃ_1-3アルキ
ル、ニトロおよびＣ_1-3アルコキシから選ばれる置換基
１〜２個で置換されていてもよいベンジル基、環Ａがベ
ンゼン環、およびｋとｍの和（ｋ＋ｍ）が２〜５の整数
である式（I）であらわされる化合物が好ましい。前記
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、生理学的に許
容される塩が好ましい。該塩としては、例えば酸付加塩
が挙げられ、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭
化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢
酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が好ま
しい。また、該化合物が −ＣＯＯＨ などの酸性基を有
している場合、化合物は、無機塩基（例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネ シウム、アンモニ
ア）または有機塩基（例えばトリエチルアミン）と塩を
形成してもよい。化合物（Ｉ）は、好ましくは３−［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−
（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−８−イル）−１−プロパノン フマル酸塩であ
る。

【００１７】特開昭６４−７９１５１号公報またはＵＳ
Ｐ ４,８９５,８４１に記載の式

【化８】 〔式中、Ｊは（a）置換若しくは無置換の次に示す基；
フェニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリ
ル基、シクロヘキシル基、キノキサリル基又はフ
リル基、（b）フェニルが置換されていてもよい次の群
から選択された一価又は二価の基；インダニル、イ
ンダノニル、インデニル、インデノニル、インダ
ンジオニル、テトラロニル、ベンズスベロニル、
インダノリル又は式 C₆H₅-CO-CH(CH₃)- で示される
基、（c）環状アミド化合物から誘導される一価の基、
（d）低級アルキル、又は（e）式 R₁-CH=CH-（式中、R₁
は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基を意味す
る）で示される基；Ｂは式 -(CHR₂)n-、-CO-(CHR₂)n-
で示される基、式 -NR₃-(CHR₂)n-（式中、R₃は水素原
子、低級アルキル基、アシル基、低級アルキルスルホニ
ル基、置換されてもよいフェニル基又はベンジル基を意
味する）で示される基、式 -CO-NR₄-(CHR₂)n-（式中、R
₄は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意味す
る）で示される基、式 -CH=CH-(CHR₂)n-で示される基、
式 -OCOO-(CHR₂)n-で示される基、式 -O-CO-NH-(CHR₂)n
-で示される基、式 -NH-CO-(CHR₂)n-で示される基、式-
CH₂-CO-NH-(CHR₂)n-で示される基、式 -(CH₂)₂-CO-NH-
(CHR₂)n-で示される基、式 -CH(OH)-(CHR₂)n-で示され
る基（以上の式中、ｎは０又は１〜１０の整数を意味す
る。R₂は式 -(CHR₂)n- で示されるアルキレン基が置換
基を持たないか、又は１つ又は１つ以上のメチル基を有
しているような形で水素原子又はメチル基を意味す
る。）、式 =(CH-CH=CH)b-（式中、ｂは１〜３の整数を
意味する）で示される基、式 =CH-(CH₂)c-（式中、ｃは
０又は１〜９の整数を意味する）で示される基、式 =(C
H-CH)d=（式中、ｄは１〜５の整数を意味する）で示さ
れる基、式 -CO-CH=CH-CH₂-で示される基、式 -CO-CH₂-
CH(OH)-CH₂-で示される基、式-CH(CH₃)-CO-NH-CH₂-で示
される基、式 -CH=CH-CO-NH-(CH₂)₂-で示される基、式-
NH-で示される基、式 -O-で示される基、式 -S-で示さ
れる基、ジアルキルアミノアルキルカルボニル基又は低
級アルコキシカルボニル基；Ｔは窒素原子又は炭素原
子；Ｑは窒素原子、炭素原子又は式 ＞Ｎ→Ｏ で示され
る基；Ｋは水素原子、置換若しくは無置換のフェニル
基、フェニル基が置換されていてもよいアリールアルキ
ル基、フェニル基が置換されていてもよいシンナミル
基、低級アルキル基、ピリジルメチル基、シクロアルキ
ルアルキル基、アダマンタンメチル基、フリルメチル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基又
はアシル基；ｑは１〜３の整数を意味する〕で表される
環状アミン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩。こ
のうち、好ましくは、２,３−ジヒドロ−５,６−ジメト
キシ−２−[[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニ
ル]メチル]−１Ｈ−インデン−１−オン 塩酸塩（ドネ
ペジル，donepezil，E2020）である。

【００１８】９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]キノリン（イピダ
クリン，ipidacrine）〔特開昭５９−５５８３０号公
報、ＵＳＰ ４,５５０,１１３〕。

【００１９】特開昭６１−２２５１５８号公報またはＵ
ＳＰ ４,９４８,８０７に記載の式

【化９】 〔式中、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、シクロヘキシ
ル、アリルまたはベンジルであり、Ｒ₂は、水素、メチ
ル、エチルまたはプロピルであるか、またはＲ₁および
Ｒ₂は、一緒になって、これらが結合する窒素と共にモ
ルホリノまたはピペリジノ基を形成し、Ｒ₃は、水素ま
たは低級アルキルであり、Ｒ₄およびＲ₅は、同一または
異なって、それぞれ低級アルキルであり、ジアルキルア
ミノアルキル基はメタ、オルトまたはパラ位に位置す
る〕で示される化合物またはその薬理学的に許容される
塩。このうち、好ましくは、(Ｓ)−Ｎ−エチル−Ｎ−メ
チルカルバミン酸 ３−[１−(ジメチルアミノ)エチル]
フェニルエステル（リバスチグミン，rivastigmin，SDZ
-ENA-713）である。

【００２０】特開昭６０−１７４７８８号公報またはＵ
ＳＰ ４,５９９,３３８に記載の式

【化１０】 〔式中、Ｒ₁は、水素及び直鎖及び分枝鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ
₅）アルキルより成る群から選ばれ、Ｒ₂は、水素、直鎖
及び分枝鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル基及び二重結合を
含有するこれらの基より成る群、及びベンジルから選ば
れ、Ｒ₃は、水素及びメチルより成る群から選ばれ、Ａ
は、ｎが１〜４の整数であるポリメチレン鎖（CH₂)n 及
びｎが１より大きいときはヒドロキシで置換された如き
鎖より成る群から選ばれ、Ｘは、窒素及び ＞CH-NH- よ
り成る群から選ばれ、置換基Ｒは、１〜５の炭素原子を
有するアルキル基より成る群からそれぞれ選ばれるかま
たは２つが一緒になって、これらが結合している窒素原
子と共に一つ又は二つの異種原子を有する複素環基を形
成するように、４〜６炭素原子を有するポリメチレン鎖
及び酸素及び硫黄原子より成る群から選ばれる一つの異
種原子を含有する如き鎖より成る群から選ばれる〕のキ
サンチン化合物、及びその生理学的に許容し得る酸付加
塩より成る群から選ばれる化合物。このうち、好ましく
は、８−[３−[４−(ジエチルカルバモイル)ピペラジン
−１−イル]プロピル]−１,３,７−トリメチルキサンチ
ン 塩酸塩（スタコフィリン，stacofylline, S-9977）
である。

【００２１】４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサ
ヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフ
ロ［３a，３，２−ef］［２］ベンズアゼピン−６−オ
ール（ガランタミン，Galanthamine）［例、ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（European Journal of Medicinal Chemistry），27巻,
565-570頁 (1992年)，サイコファルマコロジー（Psycho
pharmacology），121巻，164-172頁 (1995年）］。

【００２２】（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキ
シエチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル（メトリフ
ォネート，Metrifonate）［例、ジャーナル・オブ・セ
レブラル・ブラッド・フロー・アンド・メタボリズム
（Journal of Cerebral BloodFlow and Metabolism），
16巻，1014-1025頁 (1996年）］。

【００２３】イデベノンとアセチルコリンエステラーゼ
阻害活性を有する化合物との組み合わせの好ましい例と
しては、イデベノンと３−［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プ
ロパノン フマル酸塩との組み合わせである。また、イ
デベノンとドネペジルとの組み合わせも好ましい。

【００２４】本発明のアルツハイマー病治療・予防剤お
よび痴呆症進展抑制剤は、イデベノンおよびアセチルコ
リンエステラーゼ阻害活性を有する化合物を組み合わせ
てなる製剤であり、これらの化合物をそれぞれ単独で、
または、適宜薬理学的に許容され得る担体もしくは賦形
剤と混合した後に組み合わせてなる医薬組成物であり、
経口的に用いることができる。本発明のアルツハイマー
病治療・予防剤および痴呆症進展抑制剤は、たとえば
(１)上記の化合物を、公知の製剤学的製造法に準じ、所
望により適宜製剤学的に許容され得る賦形剤等と共に混
合して一剤とする、(２)上記化合物をそれぞれ、所望に
より製剤学的に許容され得る賦形剤等を用いて各製剤と
し組み合わせて使用する、または(３)それぞれの化合物
を適宜賦形剤と共にそれぞれ製剤化したものをセットと
してもよい。本発明の製剤は、それぞれの化合物が別々
に製剤化されている場合、本発明の目的が達成される限
り、製剤を別々に、同時にまたは時間差をおいて、同一
の投与対象に用いてもよく、各製剤の投与回数は異なっ
ていてもよい。本発明のアルツハイマー病治療・予防剤
および痴呆症進展抑制剤は、患者に経口的に投与しうる
剤形であればいずれでも良く、例えば錠剤、細粒剤、カ
プセル剤、顆粒剤などが挙げられる。中でも錠剤、細粒
剤およびカプセル剤等が好ましい。かかる本発明製剤
は、自体公知の手段またはそれに準じて製造され、一般
的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等
が適宜用いられる。賦形剤としては、例えば白糖、乳
糖、ブドウ糖、デン粉、マンニット、ソルビット、セル
ロース、タルク、シクロデキストリンなどが挙げられ
る。結合剤としては、例えばセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビヤゴ
ム、ポリエチレングリコール、白糖、デン粉などが挙げ
られる。崩壊剤としては、例えばデン粉、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシ
ウム塩などが挙げられる。滑沢剤としては、例えばタル
クなどが挙げられる。また、必要に応じ、徐放性製剤で
あっても良く、該徐放性製剤は、自体公知の方法、例え
ば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤を油脂類（例、
トリグリセライド等）、ポリグリセリンの脂肪酸エステ
ル類、ヒドロキシプロピルセルロースなどを用いてコー
ティングする方法等により製造される。

【００２５】例えばイデベノンを含有する医薬組成物を
作成する場合、自体公知の方法、例えば特開平３−８１
２１８号公報、特公平１−１２７２７号公報、特公昭６
３−５１１２３号公報、特公平１−３９４０５号公報な
どに記載の方法またはこれらに準じた方法に従い、種々
の剤形（例、錠剤、カプセル剤、細粒剤，顆粒剤、散剤
など）として製造される。上記の医薬組成物において、
１錠当たりイデベノン３０ｍｇ以上含有する錠剤、１カ
プセル当たりイデベノン３０ｍｇ以上含有するカプセル
剤、１服当たりイデベノン３０ｍｇ以上含有する細粒
剤、１服当たりイデベノン３０ｍｇ以上含有す顆粒剤が
好ましい。本発明のアルツハイマー病の治療・予防剤お
よび痴呆症進展抑制剤は、アルツハイマー病患者、とり
わけアルツハイマー型老年期痴呆症患者およびアルツハ
イマー病患者の治療・予防および／または症状進展抑制
に有用である。さらに脳卒中後遺症、脳血管性痴呆症等
の治療にも有用である。本発明のアルツハイマー病の治
療・予防剤および痴呆症進展抑制剤は低毒性であり、安
全にヒトに経口投与することができる。本発明のアルツ
ハイマー病の治療・予防剤および痴呆症進展抑制剤の投
与量は剤形、使用する有効成分の種類、投与方法によっ
て異なる。

【００２６】イデベノンの投与量は、１日当たり約９０
ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１日当たり約１８０ｍ
ｇ〜１５００ｍｇ、さらに好ましくは１日当たり約２７
０ｍｇ〜１４４０ｍｇである。アルツハイマー病の症状
の程度により、投与量は適宜増減される。アセチルコリ
ンエステラーゼ阻害活性を有する化合物の投与量は、そ
の化合物の種類により異なるが、一般に、末梢神経症状
〔主に副交感神経に基づく作用（例、下痢、涙、よだれ
などの症状）〕が顕著に発現しない投与量であればよ
い。例えば３−［１−（フェニルメチル）４−ピペリヂ
ニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノンフマ
ル酸塩（以下、化合物Ａと略記）を投与する場合、その
投与量は、１日当たり約１ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましく
は１日当たり約８ｍｇ〜１２０ｍｇである。例えば２，
３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−
インデン−１−オン 塩酸塩（donepezil，E2020）を投
与する場合、その投与量は、１日当たり約０.１ｍｇ〜
５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約０.５ｍｇ〜１０ｍ
ｇである。例えばタクリンを投与する場合、その投与量
は、１日当たり約１０ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１
日当たり約５０ｍｇ〜２００ｍｇである。例えばイピダ
クリンを投与する場合、その投与量は、１日当たり約１
０ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約１００ｍ
ｇ〜３００ｍｇである。例えば（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ
−メチルカルバミン酸 ３−［１−（ジメチルアミノ）
エチル］フェニルエステル（rivastigmin，SDZ-ENA-71
3）を投与する場合、その投与量は、１日当たり約１ｍ
ｇ〜５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約５ｍｇ〜２０ｍ
ｇである。例えば８−［３−［４−（ジエチルカルバモ
イル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１，３，７
−トリメチルキサンチン 塩酸塩（stacofylline，S-99
77）を投与する場合、その投与量は、１日当たり約１ｍ
ｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約１０ｍｇ〜２
００ｍｇである。

【００２７】該アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を
有する化合物は、イデベノンの投与量により適宜増減し
てもよい。投与割合は、イデベノン１重量部に対し、ア
セチルコリンエステラーゼ阻害活性を有する化合物 ０.
０００５〜１重量部である。さらに、本発明のアルツハ
イマー病の治療・予防剤および痴呆症進展抑制剤は、イ
デベノンおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤のほ
かに、たとえば中枢性薬剤〔例、抗不安薬、睡眠導入
剤、精神分裂病治療剤、パーキンソン氏病治療剤、脳機
能改善剤（例、脳循環改善剤、脳代謝賦活剤など）〕、
降圧剤、糖尿病治療剤、抗高脂血症剤、栄養剤（例、ビ
タミン剤など）、消化吸収促進剤、胃腸薬などと併用し
ても良い。

【００２８】

【発明の実施の形態】以下に実験例および製剤例を挙げ
て、本発明をさらに詳しく説明する。

【実施例】

実験例１ 老齢ラットにおける学習障害に対するイデベノンおよび
化合物Ａの併用投与による改善作用を調べた。 （実験方法）若齢（３カ月齢）フィッシャー（Fische
r）３４４系雄性ラットおよび老齢（２７カ月齢）のフ
ィッシャー（Fischer）３４４系雄性ラットを用いた。
老齢ラットを、以下の４群に分けた。 1）コントロール群：無処置 2）イデベノン群：イデベノン ３mg/kg 連続経口投与 3）化合物Ａ群：化合物Ａ ０.３mg/kg 連続経口投与 4）併用群：イデベノン ３mg/kg および化合物Ａ ０.３
mg/kg 連続経口投与 併用群においては、化合物Ａ投与３０分後にイデベノン
を投与した。薬物投与１４日目より受動的回避学習、投
与２０日目よりモリス型水迷路学習課題を行った。各行
動実験日では、イデベノンおよび化合物Ａは、それぞれ
試行の開始３０分前および１時間前に投与された。 １．受動的回避学習 受動的回避学習は、明暗箱を用いて行った。明室に若齢
ラット（無処置，１０例）および老齢ラット（コントー
ル群：９例，イデベノン群：７例，化合物Ａ群：８例，
併用群：８例）を入れ、１０秒後にスライドドアを開
け、ラットが暗室に移動した後、ドアを閉めた状態で、
約１０秒間留まらせた。かかる慣れ（馴化）試行の１〜
２時間後に獲得試行を行った。獲得試行においては、ラ
ットが暗室に移動した後、床グリッドより０.４mＡ、３
秒間のフットショック（footshock）を負荷した。獲得
試行２４時間後に保持試行を行った。各試行において、
スライドドアを開けてから動物が暗室に移動するまでの
潜時を測定した。 ２．モリス型水迷路学習 若齢ラット（無処置，１０例）および老齢ラット（コン
トール群：７例，イデベノン群：６例，化合物Ａ群：６
例，併用群：６例）を用いて水迷路学習を行った。水泳
訓練および水から逃れる動機付のために行った初期訓練
試行（pretraining）では、直径８０ｃｍの水槽を用い
て、プラットフォームが見える状態で４試行を行った。
翌日より水迷路実験用の直径１２０ｃｍの水槽を用い、
プラットフォームを水面下に配置して、一日１セッショ
ン（４試行）の学習試行を３日間行った。

【００２９】（実験結果） １．受動的回避学習 慣れ試行および獲得試行における潜時は、老齢ラットと
若齢ラットの間で差はなく、薬物処置もこれに影響を与
えなかった。ショック負荷２４時間後の保持試行におい
ては、イデベノン群および化合物Ａ群は、老齢ラットの
学習障害を改善する傾向を示したが、その作用は有意で
はなかった。一方、併用群は、コントール群に比較して
有意な改善作用を示した〔図１〕。これより、イデベノ
ン単独投与および化合物Ａ単独投与は老齢ラットにおけ
る受動的回避学習障害を改善しなかったのに対し、イデ
ベノンと化合物Ａとの併用投与は、老齢ラットの学習障
害を改善したことがわかる。 ２．水迷路学習 水泳訓練および水から逃れる動機付けを一定にするため
の初期訓練試行におけるプラットフォームまでの逃避す
るまでの潜時においては、群間の差は認められなかっ
た。引き続き行った水迷路学習成績を、１日の４試行を
１セッションとし、ラットがプラットフォームへ逃避す
るまでの平均潜時を〔図２〕に示す。コントロール群の
潜時は、訓練によってもほとんど短縮しなかった。イデ
ベノン投与群は訓練後半において若干の水迷路学習障害
の改善傾向を示した。化合物Ａ群は、訓練２日目に潜時
の短縮を示したが、３日目の成績はコントロール群と変
わらなかった。一方、併用群は、実験２および３日目に
明らかな改善作用を示した。〔図２〕の結果を二元配置
分散分析に従って解析すると、群間に有意な差（Ｆ(４,
３０)＝９.４９，Ｐ＜０.０１）および訓練による影響
（Ｆ(２,６０)＝７.０６，Ｐ＜０.０１）が認められ
た。全試行の平均逃避潜時を群間で比較すると、コント
ロール群は、若齢ラットに比べ、有意な到達時間の延長
を示し（Ｐ＜０.０１）、明らかな学習障害を示した。
イデベノン群および化合物Ａ群は、それぞれコントロー
ル群に比べ有意な平均逃避潜時の短縮を示さなかった
が、併用群はコントロール群に比べ有意な潜時の短縮を
示した（Ｐ＜０.０１）。これより、イデベノン単独投
与および化合物Ａ単独投与は老齢ラットにおける水迷路
学習障害を改善しなかったのに対し、イデベノンと化合
物Ａとの併用投与は、老齢ラットの水迷路学習障害を改
善したことがわかる。

【００３０】実験例２ 老齢ラットにおける学習障害に対するイデベノンおよび
ドネペジル（以下、化合物Ｂと略記）の併用投与による
改善作用を検討した。 （実験方法）若齢（３カ月齢）フィッシャー（Fische
r）３４４系雄性ラットおよび老齢（２７カ月齢）のフ
ィッシャー（Fischer）３４４系雄性ラットを用いた。
老齢ラットを、以下の４群に分けた。 1）コントロール群：生理食塩水投与 2）イデベノン群：イデベノン ３mg/kg 連続経口投与 3）化合物Ａ群：化合物Ｂ ０.３mg/kg 連続経口投与 4）併用群：イデベノン ３mg/kg および化合物Ｂ ０.３
mg/kg 連続経口投与 併用群においては、化合物Ｂ投与３０分前にイデベノン
を投与した。薬物投与１４日目より受動的回避学習、投
与２０日目よりモリス型水迷路学習課題を行った。各行
動実験日では、イデベノンおよび化合物Ｂは、それぞれ
試行の開始３０分前および１時間前に投与された。 １．受動的回避学習 受動的回避学習は、明暗箱を用いて行った。明室に若齢
ラット（生理食塩水投与，１０例）および老齢ラット
（コントール群：１０例，イデベノン群：１０例，化合
物Ｂ群：１０例，併用群：１０例）を入れ、１０秒後に
スライドドアを開け、ラットが暗室に移動した後、ドア
を閉めた状態で、約１０秒間留まらせた。かかる馴化試
行の１〜２時間後に獲得試行を行った。獲得試行におい
ては、ラットが暗室に移動した後、床グリッドより０.
４mＡ、３秒間のフットショック（footshock）を負荷し
た。獲得試行２４時間後に保持試行を行った。各試行に
おいて、スライドドアを開けてから動物が暗室に移動す
るまでの潜時を測定した。 ２．モリス型水迷路学習 若齢ラット（生理食塩水投与，１０例）および老齢ラッ
ト（コントール群：１０例，イデベノン群：１０例，化
合物Ｂ群：１０例，併用群：１０例）を用いて水迷路学
習を行った。水泳訓練および水から逃れる動機付のため
に行った初期訓練試行（pretraining）では、直径８０
ｃｍの水槽を用いて、プラットフォームが見える状態で
４試行を行った。翌日より水迷路実験用の直径１２０ｃ
ｍの水槽を用い、プラットフォームを水面下に配置し
て、学習試行を行った。

【００３１】（実験結果） １．受動的回避学習 コントロール群は若齢ラット群に比べ、有意な回避時間
の短縮を示す。本条件下では、イデベノン群および化合
物Ｂ群は老齢ラットにおける学習障害に対し有意な改善
作用を示さない。一方、併用群は、コントール群に比較
して有意な改善作用を示す。これより、イデベノンと化
合物Ｂとの併用投与は、老齢ラットの学習障害を改善す
ることがわかる。 ２．水迷路学習 水泳訓練および水から逃れる動機付けを一定にするため
の初期訓練試行におけるプラットフォームまでの逃避す
るまでの潜時においては、群間の差は認められない。水
迷路学習においては、コントロール群は若齢ラット群に
比較し、水面下のプラットフォームを見つけるまでの潜
時の有意な延長を示す。本条件下では、イデベノン群お
よび化合物Ｂ群は有意な学習障害改善作用を示さない。
一方、併用群は明確な改善作用を示す。これより、イデ
ベノンと化合物Ｂとの併用投与は、老齢ラットの水迷路
学習障害を顕著に改善することを示す。

【００３２】 製剤例１ イデベノン９０ｍｇ錠剤 イデベノン 90,000g 乳糖(EP) 233,186g アルファー化デンプン
１１，２１０ｇ カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩（ＥＣＧ ５０５） 67,270
g ステアリン酸マグネシウム(EP) 1,120g ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP(Pharmacoat 606) 5,573g ポリエチレングリコール(NF 6000) 1,393g プロピレングリコール(EP) 465g タルク(EP) 1,858g 酸化チタン(EP E171) 2,786g 赤色色素30(E172) 139g 全 量 415,000g 上記の製剤用賦形剤に、イデベノンおよび水を加え練合
後、乾燥した。得られた乾燥練合物に、上記の崩壊剤お
よび滑沢剤を加え均一化した後、圧縮錠剤機で圧縮し、
錠剤１錠あたりイデベノン９０ｍｇを含有する錠剤（直
径１１ｍｍ，厚さ４.３ｍｍ, 重量４１５ｍｇ）１００
万個を製造した。

【００３３】 製剤例２ イデベノン１２０ｍｇ錠剤 イデベノン 120,000g 乳糖(EP) 203,186g アルファー化デンプン 11,210g カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩(ECG 505) 67,270g ステアリン酸マグネシウム(EP) 1,120g ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP(Pharmacoat 606) 5,573g ポリエチレングリコール(NF 6000) 1,393g プロピレングリコール(EP) 465g タルク(EP) 1,858g 酸化チタン(EP E171) 2,786g 赤色色素30(E172) 139g 全 量 415,000g 上記の製剤用賦形剤に、イデベノンおよび水を加え練合
し、さらに練合物を乾燥した。得られた乾燥物に、上記
の崩壊剤および滑沢剤を加え均一化した後、圧縮錠剤機
で圧縮し、錠剤１錠あたりイデベノン１２０ｍｇを含有
する錠剤（直径１１ｍｍ，厚さ４.３ｍｍ，重量４１５
ｍｇ）１００万個を製造した。

【００３４】 上記の化合物Ａ、乳糖およびトウモロコシ澱粉（２０
ｇ）を混和した。得られた混和物を、トウモロコシ澱粉
（１５ｇ）および水（２５ｍｌ）から作成されたペース
トとともに顆粒化し、これにトウモロコシ澱粉（１５
ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｇ）を加え、
混合物を圧縮錠剤機で圧縮し、錠剤１錠あたり化合物Ａ
を０.５ｍｇ含有する錠剤（直径３ｍｍ）２０００個を
製造した。

【００３５】

【発明の効果】本発明のイデベノンとアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害作用を有する化合物とを組み合わせてな
る合剤、これらの併用剤または併用治療法は、安全に、
痴呆症患者、とりわけアルツハイマー型老年期痴呆症患
者およびアルツハイマー病患者に適用でき、痴呆症の諸
症状を顕著に改善する。

【図面の簡単な説明】

【図１】老齢ラットの受動的回避学習障害に対するイデ
ベノンおよび化合物Ａの併用投与による改善作用の結果
を示すグラフ。図中、Ａは若齢ラット群（無処置）、Ｂ
はコントロール群、Ｃは化合物Ａ群、Ｄはイデベノン
群、およびＥは併用群を示す。

【図２】老齢ラットの水迷路学習障害に対するイデベノ
ンおよび化合物Ａの併用投与による改善作用の結果を示
すグラフ。図中、−○−は若齢ラット群（無処置）、−
●−はコントロール群、−△−は化合物Ａ群、−▲−は
イデベノン群、および −□−は併用群を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 401/06 ２２３ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２２３

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】イデベノンとアセチルコリンエステラーゼ
   阻害作用を有する化合物とを組み合わせてなるアルツハ
   イマー病治療・予防剤。
2. 【請求項２】アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有
   する化合物が、式 【化１】 〔式中、Ｘは Ｒ¹−Ｎ＜（Ｒ¹は水素原子、置換基を有
   していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
   よいアシル基を示す）、酸素原子または硫黄原子、Ｒ²
   は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
   基、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、ｋは
   ０ないし３の整数、ｍは１ないし８の整数、ｎは１ない
   し６の整数を示す〕で表わされる化合物またはその塩で
   ある請求項１記載の剤。
3. 【請求項３】アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有
   する化合物が、３−［１−（フェニルメチル）−４−ピ
   ペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−
   １Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノ
   ン フマル酸塩である請求項１記載の剤。
4. 【請求項４】アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有
   する化合物が、２,３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ
   −２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
   ル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン 塩酸塩、
   （Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバミン酸 ３−
   ［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルエステルま
   たは９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
   ロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリンである請求項１
   記載の剤。
5. 【請求項５】イデベノンとアセチルコリンエステラーゼ
   阻害作用を有する化合物とを組み合わせてなる痴呆症進
   展抑制剤。