RU2277096C2 - Средства против слабоумия, содержащие производное 2-арил-8-оксодигидропурина в качестве активного ингредиента - Google Patents
Средства против слабоумия, содержащие производное 2-арил-8-оксодигидропурина в качестве активного ингредиента Download PDFInfo
- Publication number
- RU2277096C2 RU2277096C2 RU2003105827/04A RU2003105827A RU2277096C2 RU 2277096 C2 RU2277096 C2 RU 2277096C2 RU 2003105827/04 A RU2003105827/04 A RU 2003105827/04A RU 2003105827 A RU2003105827 A RU 2003105827A RU 2277096 C2 RU2277096 C2 RU 2277096C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- dementia
- treatment
- pharmaceutically acceptable
- acceptable acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения слабоумия, содержащему производное 2-арил-8-оксодигидропурина, более конкретно, производное 2-арил-8-оксодигидропурина, которое имеет ацетамидную группу в 7- или 9-положении пуринового кольца. Предложены соединения формул (Ia) и (Ib),
где X1, Y1, R12, R13, R22, R23, R32, R33, R42 и R43 имеют соответствующие значения, или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль. Также в настоящем изобретении предложено применение соединений формул (Ia) и (Ib) или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики слабоумия, где слабоумием является ухудшение процесса обучения, дисмнезии, дезориентации, основанной на дисмнезии, или интеллектуальной дисфункции, а также, где слабоумием является болезнь Альцгеймера, церебрососудистое слабоумие и/или старческое слабоумие, а также для лечения или профилактики высшей мозговой дисфункции. Достигнутый технический результат заключается в создании лекарственного препарата для профилактики или лечения симптомов слабоумия, связанных с болезнями, которые могут вызывать слабоумие, и высшей мозговой дисфункции, 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения слабоумия, содержащему производное 2-арил-8-оксодигидропурина, более конкретно, производное 2-арил-8-оксодигидропурина, которое имеет ацетамидную группу в 7- или 9-положении пуринового кольца.
Уровень техники
С увеличением продолжительности жизни общества наблюдается увеличение числа больных, страдающих слабоумием, которое превратилось в социальную проблему, при этом около 90% занимает слабоумие типа болезни Альцгеймера и церебрососудистое слабоумие. В отношении симптома слабоумия, кратко- и долгосрочная дисмнезия является основным и обычно центральным симптомом, следовательно, считается, что слабоумие состоит из дисмнезии, дезориентации, обусловленной дисмнезией, и связанной с ней повышенной дисфункции мозга. У пациентов, страдающих от слабоумия, функции различных нейротрансмиссионных систем заметно снижены главным образом в церебральной коре головного мозга и системе окончаний, кроме того, также снижена функция церебрального энергетического метаболизма. В особенности у пациентов со слабоумием типа болезни Альцгеймера обнаружены гипофункции нейротрансмиссии в холинергической, глутаматергической, нейропептидергической и моноаминергической системе, и это предполагает, что главной причиной слабоумия типа болезни Альцгеймера является дисфункция таких нейротрансмиссионных систем [Coyle, J.Т. и др., Science, 219, 1184-1190 (1983); Gottfries, C.G. и др., Psychopharmacology, 86, 245-252 (1985)]. Кроме того, с точки зрения нейротоксичности, вызванной β-амилоидным пептидом, предполагается, что потеря гиппокампальных нейронов из-за накопления β-амилоидного пептида в сенильных бляшках на поверхности клетки включена в механизм вышеуказанной болезни, а также является одной из главных причин слабоумия типа болезни Альцгеймера [Selkoe D.J., Annu. Rev. Neurosci., 12, 463-490 (1989)].
На основании обнаружения того факта, что заметная нейронная дисфункция, связанная с холинергической системой, является причиной дисмнезии при слабоумии, как предполагалось выше, были разработаны лекарственные средства для улучшения симптомов слабоумия посредством активации холинергической системы. Кроме того, обратив внимание на снижение рецепторов глутаматергических нейронов и N-метил-D-аспарагиновой кислоты (далее обозначается "NMDA"), которые являются одними из рецепторов глутаминовой кислоты, было также разработано лекарственное средство для активации функции NMDA рецептора.
Недавно были также предприняты некоторые попытки получения агонистов для рецепторов бензодиазепина периферического типа (далее необязательно обозначается как "BZω3") в качестве терапевтического средства для улучшения симптомов слабоумия. Например, сообщалось, что N,N-ди-н-гексил-2-(4-фторфенил)индол-3-ацетамид (далее обозначается "FGIN-1-27"), который является агонистом BZω3 рецепторов, и некоторые типы нейростероидов (например, прегненолон сульфат, аллопрегнанолон) обладают слабыми улучшающими действиями на моделях животных при затруднении обучения (активный тест уклонения, радиально-ручной лабиринтовый тест и водный лабиринтовый тест) [Flood, J.F. и др., Brain Res., 448, 178-181 (1988); Flood, J.F. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 1567-1571 (1992); Romeo, E. и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 270, 89-96 (1994)].
К настоящему времени появилось множество исследований функции BZω3 рецепторов, и было показано, что в мозге BZω3 рецепторы часто присутствуют на внешней мембране митохондрии в глиальных клетках, при этом они включены в захват холестерина во внутреннюю мембрану митохондрии, и затем действуют на биосинтез нейростероидов, таких как прегненолон и, следовательно, аллопрегнанолон и аллотетрагидродеоксикортикостерон. Считается, что стимулирование BZω3 рецептора промотирует биосинтез нейростероидов в мозге, и указанные нейростероиды связываются с нейростероид-распознаваемым сайтом (сайт, отличный от рецептора бензодиазепина) в сочетании с рецептором γ-аминомасляной кислоты А (далее необязательно обозначается "GABA-A") - бензодиазепиновым рецептором - Cl-ионным каналом и воздействуют на процесс открытия Cl-канала [Romeo, E. и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992)].
Так как агонисты BZω3 рецептора модулируют функцию GABA-A рецепторов посредством биосинтеза нейростероидов, предполагают, что агонисты BZω3 рецептора могут использоваться в качестве транквилизаторов, антидепрессантов, гипнотических средств, противоэпилептических средств и т.д. Например, WO 99/28320 описывает производные 2-арил-8-оксодигидропурина формулы (I), являющиеся селективными и обладающими высоким сродством агонистами BZω3 рецептора, т.е. полезными в качестве лекарственных средств для лечения, например, заболеваний, связанных с беспокойством и депрессией,
В дополнение к вышесказанному, также сообщалось, что агонисты BZω3 рецептора проявляют транквилизаторные действия, но вряд ли сообщалось о том, что указанные агонисты проявляют улучшающее действие при затруднении обучения, за исключением указанного выше сообщения о FGIN-1-27.
Сущность изобретения
Агонисты BZω3 рецептора имеют механизм действия, отличный от механизма известных лекарственных средств против слабоумия, и кажется, что возможно получение полезного лекарственного средства против слабоумия с отличными от существующих в настоящее время лекарственных средств свойствами против слабоумия, если бы было найдено среди них соединение с потенциально улучшающим действием на слабоумие.
Изобретатели настоящего изобретения вели исследования для обнаружения соединения, имеющего потенциальное улучшающее действие на слабоумие среди известных агонистов BZω3 рецептора, и обнаружили, что производные 2-арил-8-оксодигидропурина формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли оказывают неожиданно высокие улучшающие действия на затруднения при процессе обучения и/или на память у животных, причем указанные затруднении вызываются систематическим введением МК-801 [дизоцилпин малеат; (+)-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептан-5,10-иминмалеат], который является неконкурентным антагонистом NMDA рецептора и (-)-скополамина гидробромида (далее обозначается "скополамин"), который является конкурентным антагонистом ацетилхолинового рецептора. Основываясь на новых открытиях, было сделано настоящее изобретение.
Задачей настоящего изобретения является разработка лекарственного средства для лечения слабоумия, содержащего производное 2-арил-8-оксодигидропурина, которое проявляет крайне высокое улучшающее действие на процесс обучения и/или на память, вызванного гипофункцией глутаматергической системы или холинергической системы, и являющегося полезным для лечения слабоумия (например, познавательное затруднение), такого как слабоумие типа болезни Альцгеймера, церебрососудистое слабоумие и старческое слабоумие. Эти и другие задачи и преимущества настоящего изобретения станут ясны специалисту в данной области техники из следующего описания.
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения или профилактики слабоумия, содержащему производное 2-арил-8-оксодигидропурина формулы (I):
где:
W представляет собой атом водорода; C1-6алкильную группу; атом галогена; C1-6алкокси группу; аминогруппу; моно- или ди(С1-4алкил)амино группу; или фенильную группу, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранные из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, циано и нитро;
Х представляет собой атом водорода; C1-6алкильную группу; С3-8циклоалкил-C1-4алкильную группу; C1-4алкильную группу, замещенную фенильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранные из галогена, C1-6алкила, С1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, циано и нитро; С3-6алкенильную группу; карбамоильную группу; ди(С1-4алкил)карбамоильную группу; или группу формулы [Q]:
где R1 представляет собой C1-6алкильную группу; С3-6алкенильную группу; С3-8циклоалкильную группу; С3-8 циклоалкил-С1-4алкильную группу; или гидрокси-С1-4алкильную группу;
R2 представляет собой C1-6алкильную группу; С3-8циклоалкильную группу; фенильную группу, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, циано и нитро; C1-4алкильную группу, замещенную фенильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, циано и нитро; или моноциклическую 5-или 6-членную гетероарильную группу или бициклическую гетероарильную группу, состоящую из 5- или 6-членных гетероарилов, которые имеют по крайней мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода или атома серы, и необязательно замещенную C1-3алкилом или трифторметилом; или R1 и R2 могут быть взяты вместе с соседним атомом азота для образования пиперидинового кольца, пирролидинового кольца, морфолинового кольца или пиперазинового кольца, которое может быть необязательно замещено 1 или 2 C1-6алкилами соответственно;
R3 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу или гидрокси-C1-4алкильную группу;
Y представляет собой атом водорода; C1-6алкильную группу; С3-8циклоалкильную группу; С3-8циклоалкил-С-1-4алкильную группу; С3-6алкенильную группу; C1-4алкильную группу, замещенную фенильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, циано и нитро; или группу формулы [Q]:
где R1, R2 и R3 являются такими, как указано выше;
А представляет собой фенильную группу, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, циано и нитро; или моноциклическую 5- или 6-членную гетероарильную группу или бициклическую гетероарильную группу, состоящую из 5- или 6-членных гетероарилов, которые имеют по крайней мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода или атома серы, и необязательно замещены C1-3алкилом или трифторметилом;
при условии, что либо Х или Y указанной выше формулы (I) представляет собой группу указанной выше формулы [Q], и когда Х представляет собой группу формулы [Q], тогда Y представляет собой атом водорода; C1-6алкильную группу; С3-8циклоалкильную группу; С3-8циклоалкил-С1-4алкильную группу; С3-6алкенильную группу; или С1-4алкильную группу, замещенную фенильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, циано и нитро, и когда Y представляет собой группу формулы [Q], тогда Х представляет собой атом водорода; C1-6алкильную группу; С3-8циклоалкил-С1-4алкильную группу; C1-4алкильную группу, замещенную фенильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранные из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, циано и нитро; С3-6алкенильную группу; карбамоильную группу; или ди(С1-4алкил)карбамоильную группу; или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль (далее обозначается "соединение настоящего изобретения").
Более конкретно, настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения или профилактики слабоумия типа болезни Альцгеймера, церебрососудистого слабоумия и/или старческого слабоумия, включающему в качестве активного ингредиента соединение указанной выше формулы (I).
Далее, как воплощение улучшения дисфункции, предлагается лекарственное средство для улучшения процесса обучения и/или памяти у млекопитающих (включая человека).
Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль соединения формулы (I) обозначает фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I), которая имеет достаточную основность для образования кислотно-аддитивной соли, например, неорганической кислотной соли, такой как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат или фосфат, и органической кислотной соли, такой как малеат, фумарат, оксалат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат или метансульфонат.
Соединения настоящего изобретения и их кислотно-аддитивные соли формулы (I) могут необязательно существовать в форме гидрата и/или сольвата, и эти их гидраты и сольваты включены в настоящее изобретение.
Соединения формулы (I) могут необязательно иметь по крайней мере один асимметричный атом углерода, а также необязательно иметь геометрические изомеры. Так, соединения формулы (I) могут иногда существовать в виде двух или более стереоизомеров, и соединения настоящего изобретения могут включать указанные стереоизомеры, их смесь и рацемат.
Производные 2-арил-8-оксодигидропурина настоящего изобретения имеют значения положений пуринового кольца как указано в следующей формуле (I):
где A, W, X и Y являются такими, как указано выше, и далее номенклатура основана на указанном значении позиции.
Для терминов, которые используются в этом описании, используются следующие определения.
C1-6алкильная группа и C1-6алкильная часть может обозначать линейную или разветвленную цепь. Подходящими примерами "C1-6алкильной группы" являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил, предпочтительно содержащие 1-4 атомов углерода. Подходящими примерами "C1-6алкокси группы" являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси. "С3-6алкенильная группа" включает группы, имеющие 3-6 атомов углерода, содержащие одну двойную связь в положении, отличном от 1 и 2 позиции, такие, как аллил и 2-бутенил.
Подходящими примерами "С3-8циклоалкильной группы" являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. "С3-8циклоалкил-С1-4алкильная группа" обозначает алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода, которая замещена определенной выше "С3-8циклоалкильной группой", такой как циклопропилметил, циклопентилметил и циклогексилметил. "Гидрокси-С1-4алкильная группа" обозначает С1-4алкильную группу, замещенную гидроксигруппой, такой как гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и 3-гидроксипропил. "Атом галогена" обозначает фтор, бром, хлор и йод. "Моно- или ди(С1-4алкил)аминогруппа" обозначает аминогруппу, замещенную 1 или 2 алкильными группами, имеющими 1-4 атомов углерода, такие как метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и этилметиламино.
Подходящими примерами "фенильной группы, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранные из галогена, С1-7алкила, С1-7алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, циано и нитро" являются фенил; 2-, 3- или 4-хлорфенил; 2-, 3- или 4-бромфенил; 2-, 3- или 4-фторфенил; 2,4-дихлорфенил; 2,4-дибромфенил; 2,4-дифторфенил; 2-, 3- или 4-метилфенил; 2-, 3- или 4-метоксифенил; 2-, 3- или 4-трифторметилфенил; 2-, 3- или 4-гидроксифенил; 2-, 3- или 4-аминофенил; 2-, 3- или 4-метиламинофенил; 2-, 3- или 4-диметиламинофенил; 2-, 3- или 4-цианофенил и 2-, 3- или 4-нитрофенил.
Подходящими примерами "C1-4алкильной группы, замещенной фенильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси. трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, циано и нитро" являются бензил; 2-, 3- или 4-хлорбензил; 2-, 3- или 4-бромбензил; 2-, 3- или 4-фторбензил; 2,4-дихлорбензил; 2,4-дибромбензил; 2,4-дифторбензил; 2-, 3- или 4-метилбензил; 2-, 3- или 4-метоксибензил; 2-, 3- или 4-трифторметилбензил; 2-, 3- или 4-гидроксибензил; 2-, 3- или 4-аминобензил; 2-, 3- или 4-метиламинобензил; 2-, 3- или 4-диметиламинобензил; 2-, 3- или 4-цианобензил; 2-, 3- или 4-нитробензил; фенетил и 2-(4-хлорфенил)этил.
Примерами следующей формулы [В]:
являются указанная выше "фенильная группа, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C1-6алкила, С1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, циано и нитро" и алкильная группа, имеющая 1 и 2 атома углерода, которая замещена указанной выше "фенильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, циано и нитро", и представляющей собой предпочтительно фенил; 4- или 3-хлорфенил; 4- или 3-бромфенил; 4- или 3-фторфенил; 4-метоксифенил; 4-трифторметилфенил; 4-гидроксифенил; бензил; 2-, 3- или 4-хлорбензил; 4-бромбензил; 3- или 4-фторбензил; 4-метилбензил; 4-метоксибензил; 4-трифторметилбензил; 4-гидроксибензил; фенетил и 2-(4-хлорфенил)этил.
Подходящими примерами "моноциклической 5-или 6-членной гетероарильной группы или бициклической гетероарильной группы, состоящей из 5- или 6-членных гетероарилов, которые имеют по крайней мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода или атома серы и необязательно замещенной C1-3алкилом или трифторметилом" являются 2-, 3- или 4-пиридил; 5-метил-2-пиридил; 2- или 3-тиенил; 2- или 3-фурил; 2-, 4- или 5-пиримидинил; 2- или 3-пиразинил; 1-пиразолил; 2-имидазолил; 2-тиазолил; 3-изоксазолил; 5-метил-3-изоксазолил; хинолил и изохинолил.
Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых А представляет собой группу формулы [А']:
(где R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, трифторметильную группу, гидроксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-4алкил)аминогруппу, цианогруппу или нитрогруппу и R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу или гидроксигруппу), пиридильную группу, тиенильную группу или фурильную группу; и W, Х и Y являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Более предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых:
(а) Х представляет собой группу следующей формулы [Qx]:
где R11 представляет собой C1-6алкильную группу и R21 представляет собой C1-6алкильную группу или группу формулы [В]:
где R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, трифторметильную группу, гидроксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-4алкил)аминогруппу, цианогруппу или нитрогруппу; R7 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу или гидроксигруппу; и m представляет собой 0, 1, или 2, или
R11 и R21 могут быть взяты вместе с соседним атомом азота с образованием пиперидинового кольца, пирролидинового кольца, морфолинового кольца или пиперазинового кольца, которые могут необязательно иметь 1 или 2 низших алкильных заместителя соответственно; R31 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу или гидрокси-С1-4алкильную группу,
Y представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу,
(b) Х представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу или карбамоильную группу; Y представляет собой группу формулы [Qy]:
где R11, R21 и R31 являются такими, как указано выше;
А представляет собой группу указанной выше формулы [А'], пиридильную группу, тиенильную группу или фурильную группу;
W является таким, как определено выше, или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Более предпочтительными являются соединения формулы (I), где:
(c) Х представляет собой группу как определено выше формулы [Qx] (где R11 представляет собой метильную группу; этильную группу; пропильную группу; изопропильную группу или бутильную группу;
R21 представляет собой этильную группу; пропильную группу; изопропильную группу; бутильную группу; фенильную группу; фенильную группу, замещенную галогеном, метокси, трифторметилом или гидрокси; бензильную группу; бензильную группу, замещенную галогеном, метокси, трифторметилом или гидрокси;
R31 является таким, как определено выше;
Y представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, или
(d) X представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу или бутильную группу;
Y представляет собой группу указанной выше формулы [Qy] (где R11 представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу или бутильную группу;
R21 представляет собой этильную группу; пропильную группу; изопропильную группу; бутильную группу; фенильную группу; фенильную группу, замещенную галогеном, метокси, трифторметилом или гидрокси; бензильную группу; бензильную группу, замещенную галогеном, метокси, трифторметилом или гидрокси;
R31 является таким, как определено выше;
А представляет собой группу указанной выше формулы [А'], пиридильную группу, тиенильную группу или фурильную группу;
W является таким, как определено выше; или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Кроме того, предпочтительными являются производные 2-арил-8-оксодигидропурина формулы (Ia):
где:
R12 и R22 являются одинаковыми или различными и представляют собой этильную группу, пропильную группу или бутильную группу; или R12 представляет собой метальную группу, этильную группу или пропильную группу, и R22 представляет собой фенильную группу, галогенфенильную группу, метоксифенильную группу, бензильную группу, галогенбензильную группу или метоксибензильную группу;
R32 представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;
Y1 представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;
R42 представляет собой атом водорода, атом галогена, метильную группу, метоксигруппу, нитрогруппу или трифторметильную группу; или следующей формулы (Ib):
где:
X1 представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или пропильную группу;
R13 и R23 являются одинаковыми или различными и представляют собой этильную группу, пропильную группу или бутильную группу; или R13 представляет собой метильную группу, этильную группу или пропильную группу, и R23 представляет собой фенильную группу, галогенфенильную группу, метоксифенильную группу, бензильную группу, галогенбензильную группу или метоксибензильную группу;
R33 представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;
R43 представляет собой атом водорода, атом галогена, метильную группу, метоксигруппу, нитрогруппу или трифторметильную группу;
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Предпочтительными являются соединения формул (Ia) и (Ib), где оба R32 и R33 каждый являются атомами водорода.
Конкретными примерами соединений формул (Ia) и (Ib) являются следующие:
N-(4-метоксифенил)-7,8-дигидро-7-метил-N-метил-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-ацетамид (тестируемое соединение А как указано ниже);
N-бензил-N-этил-8,9-дигидро-9-метил-8-оксо-2-фенил-7Н-пурин-7-ацетамид (тестируемое соединение В как указано ниже); и
N-бензил-7-этил-N-этил-7,8-дигидро-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-ацетамид (тестируемое соединение D как указано ниже),
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Особенно предпочтительными примерами являются следующие соединения:
N-этил-8,9-дигидро-9-метил-8-оксо-2-фенил-N-фенил-7Н-пурин-7-ацетамид (тестируемое соединение С как указано ниже); и
N-бензил-N-этил-7,8-дигидро-7-метил-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-ацетамид (тестируемое соединение Е как указано ниже),
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Подходящими примерами соединений формулы (I) являются соединения по примерам в WO 99/28320 (соединения в Примерах 1-206).
Соединения формулы (I) могут быть получены, например, способом, описанным в WO 99/28320.
Лучший вариант осуществления изобретения
Пригодность соединений настоящего изобретения в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики слабоумия показано на результатах тестирования типичных соединений настоящего изобретения, но не ограничиваются ими.
WO 99/28320 описывает действия соединений формулы (I) на BZω3 рецептор, где показано, что соединения формулы (I) обладают селективностью и высоким сродством к BZω3 рецептору.
В качестве тестируемых соединений использовались следующие соединения.
Тестируемое соединение А: N-(4-метоксифенил)-7,8-дигидро-7-метил-N-метил-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-ацетамид (соединение Примера 163 в WO 99/28320).
Тестируемое соединение В: N-бензил-N-этил-8,9-дигидро-9-метил-8-оксо-2-фенил-7Н-пурин-7-ацетамид (соединение Примера 54 в WO 99/28320).
Тестируемое соединение С: N-этил-8,9-дигидро-9-метил-8-оксо-2-фенил-N-фенил-7Н-пурин-7-ацетамид (соединение Примера 1 в WO 99/28320).
Тестируемое соединение D: N-бензил-7-этил-N-этил-7,8-дигидро-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-ацетамид (соединение Примера 150 в WO 99/28320).
Тестируемое соединение Е: N-бензил-N-этил-7,8-дигидро-7-метил-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-ацетамид (соединение Примера 146 в WO 99/28320).
Скополамин описан, например, в Merck Index, 12th Edition, 8550 (1996), и является коммерчески доступным, (например, Sigma Aldrich Japan).
МК-801 описан, например, в Merck Index, 12th Edition, 3451 (1996), и является коммерчески доступным, (например, Sigma Aldrich Japan).
FGIN-1-27 может быть получен способом, описанным в JP-A-6-501030 (=WO 93/00334).
Затруднения обучения/памяти у животных обычно вызываются систематическим введением МК-801 (неконкурентный антагонист NMDA рецептора, который является подтипом рецептора глутаминовой кислоты) и скополамина (конкурентный антагонист ацетилхолинового рецептора), или внутримозговой инъекцией β-амилоидного пептида [Stephanie, D. и др., Eur. J. Pharmacol., 319, 1-4 (1997)].
Эксперимент 1. Улучшающее действие на пространственное расстройство памяти, вызванное скополамином.
Тест на пространственную память с использованием Y-лабиринтового аппарата, является тестом, использующим поведенческие свойства животных для входа через новый проход, избегая проход, в который они входили до этого (альтернативное поведение). Этот способ часто используют для изучения пространственной рабочей памяти.
Этот эксперимент проводят в соответствии с методикой Itoh, J., и др. [Eur. J. Pharmacol., 236, 341-345 (1993)].
В эксперименте используют Std-ddY самцов мышей весом 25-30 г (8 мышей в одной группе). Раствор скополамина в физиологическом солевом растворе (концентрация: 0,06 мг/мл) подкожно вводят мышам в объеме 0,1 мл/10 г веса тела, то есть, 0,6 мг/кг. Мышам в группе, тестирующей соединения, орально вводят тестируемое соединение, суспендированное в 0,5% растворе трагаканта в объеме 0,1 мл/10 г веса тела за 1 час до введения скополамина, тогда как животным в контрольной группе с амнезией и сравнительной контрольной группе вводят 0,5% раствор трагаканта способом, описанным выше. Однако сравнительной контрольной группе вводят физиологический солевой раствор вместо скополамина. Через 30 минут после введения скополамина мышей помещают в конец А прохода Y-лабиринтового аппарата, который состоит из трех черных акриловых трапециевидных проходов (ширина дна: 3 см, высота боковой стенки: 12 см, ширина открытого потолка: 10 см, длина: 40 см), где указанные три прохода соединены с одного конца каждого прохода с образованием Y-формы и другие концы закрыты, и три прохода различаются названиями А, В и С соответственно, и позволяют искать свободно лабиринт в течение 8 минут. Когда мышь затрудняется войти в проход при длине не менее чем 10 см от входа в проход, название прохода (А, В или С) записывают. Считается правильным выбором, когда мышь выбирает различных три прохода последовательно, и подсчитывают число альтернативного поведения, то есть, число правильных выборов. В случае, когда общее число входов в проход было менее 10 [максимальное число альтернативного поведения (число, полученное при вычитании 2 из общего числа входов в проход) составляет менее чем 8], полученные данные не используют и проводят повторный тест, так как способность к обучению подчас не может отражать альтернативное поведение. Для полученных конечных данных определяют соотношение числа альтернативного поведения к числу входов (полученное вычитанием 2 из общего числа входов в проходы) в качестве скорости альтернативного поведения.
При статистическом анализе скорость альтернативного поведения в контрольной группе с амнезией сравнивают со скоростью в сравнительной контрольной группе беспараметральным тестом суммарного ряда Вилкоксона (Wilcoxon) и это показывает, была ли вызвана значительная амнезия в контрольной группе с амнезией. Далее рассчитывают эффективность тестируемых соединений по сравнению с контрольной группой с амнезией и группой тестируемого соединения беспараметральным множественным сравнительным тестом Дюннетт (Dunnett). Статистические вычисления проводят с помощью SAS системы версии 6.12 (SAS Institute Japan Ltd.). Таблица 1 показывает минимальную эффективную дозу (МЭД), при которой наблюдается значительное улучшающее действие тестируемого соединения на скополамин-индуцированное расстройство пространственной памяти при 5% уровне значения скорости альтернативного поведения. Скорость альтернативного поведения в контрольной группе с амнезией со скополамином значительно уменьшается до 40-47%, тогда как до 61-70% в сравнительной контрольной группе, и следовательно, это подтверждает, что гипофункция холинергической системы вызывает расстройство пространственной памяти.
| Таблица 1 | |
| Тестируемые соединения | МЭД (мг/кг) |
| А | 3 |
| В | 3 |
| С | 0,01 |
| D | 3 |
| Е | 1 |
| FGIN-1-27 | 10 |
Тестируемые соединения А-Е проявляют более высокое улучшающее действие (МЭД <=3 мг/кг), чем FGIN-1-27, особенно более всего тестируемое соединение С (МЭД=0,01 мг/кг).
Эксперимент 2. Улучшающее действие на расстройство предметной памяти, вызванное скополамином.
Тест распознаваемого объекта представляет собой тестовый метод с использованием свойства, при котором животным нравится искать новый объект. Этот метод часто используют для изучения запоминания и вспоминания эпизодической памяти.
Этот эксперимент проводят в соответствии с частично модифицированным методом Bartolini, L. и др. [Pharmacol. Biochem. Behav., 53, 277-283 (1996)].
В эксперименте используют Std-ddY самцов мышей весом 25-30 г (шесть мышей в одной группе). Скополамин, растворенный в физиологическом солевом растворе (концентрация: 0,04 мг/мл), подкожно вводят мышам в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела, то есть, 0,4 мг/кг. Для группы, изучающей тестируемое соединение, суспендированное в 0,5% раствора трагаканта, орально вводят в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела, через 30 минут после введения скополамина, и для контрольной группы с амнезией и сравнительной контрольной группы вводят 0,5% раствор трагаканта таким же способом, как указано выше. Однако для сравнительной контрольной группы вместо скополамина вводят физиологический солевой раствор. Через 30 минут после введения скополамина проводят первое испытание в течение 5 минут, и через 1 час после первого испытания проводят второе испытание в течение 5 минут. В первом испытании два объекта одинаковой формы [красные адаптеры в виде воронки усеченного конуса, сделанные из силикона (дно диаметром: 6,1 см, потолок диаметром: 4,5 см, высота: 3,5 см)] размещают в двух подходящих углах коробки для теста, сделанной из коричневого акрила (длина: 22,5 см, ширина: 24,5 см, высота: 11 см), и замеряют время, за которое мышь изучит каждый объект. Во втором испытании объект (обычно: F), у которого было выше время изучения в первом испытании, оставляли, тогда как другой объект в первом испытании заменяли новым объектом [новое: N, красное спасательное кольцо (внешний диаметр: 7,5 см, внутренний диаметр: 2,5 см, толщина: 2,0 см)] в том же положении, и затем измеряли время изучения каждого объекта. Скорость улучшения предметной памяти находят по формуле: (N-F)/(N+F) как индекс дискриминации, и проводят сравнение между сравнительной контрольной группой и контрольной группой с амнезией, и между контрольной группой с амнезией и группой тестируемого соединения на основании указанного индекса дискриминации.
В статистическом анализе сравнение между сравнительной контрольной группой и контрольной группой с амнезией проводят тестом t Student и он показывает, вызывалась ли существенная амнезия. Эффективность тестируемых соединений оценивается на основании сравнения между контрольной группой с амнезией и группой тестируемого соединения параметрическим множественным сравнительным тестом Dunnett. Статистическое вычисление проводят с помощью SAS системы версии 6,12 (SAS Institute Japan Ltd.). Таблица 2 показывает минимальную эффективную дозу (МЭД), при которой наблюдается значительное различие в индексе дискриминации, как улучшающее действие тестируемого соединения на скополамин-индуцированное расстройство памяти объекта при 5% уровне значения.
Индекс дискриминации в группе со скополамин-индуцированной амнезией значительно понижается до 0,00-0,07, тогда как он составляет 0,49-0,71 в сравнительной контрольной группе, и следовательно, это подтверждает, что гипофункция холинергической системы вызывает ухудшение предметной памяти.
| Таблица 2 | |
| Тестируемые соединения | МЭД (мг/кг) |
| С | 0,01 |
| Е | 0,1 |
| FGIN-1-27 | >30 |
Тестируемое соединение Е проявляет значительно улучшенное действие при дозе 0,1 мг/кг и тестируемое соединение С проявляет значительно улучшенное действие при низкой дозе 0,01 мг/кг. Однако FGIN-1-27 не проявляет значительного улучшенного действия при дозе 30 мг/кг.
Эксперимент 3. Улучшающее действие на ухудшение памяти расположения объекта, вызванное МК-801.
Тест на память расположения объекта является тестовым методом, использующим свойство, при котором животным нравится искать новизну, вызванную изменением расположения объекта. Этот способ часто используется для изучения способности памяти расположения объекта. Этот метод тесно связан с гипофункцией глутаматергической системы и селективно вызывает ухудшение памяти расположения без ухудшения предметной памяти, которая вызывается гипофункцией холинергической системы.
Этот эксперимент проводят в соответствии с частично измененным методом Sophie L. Dix, и др. [Behav. Brain Res., M, 191-200 (1999)].
В эксперименте используют Std-ddY самцов мышей весом 25-30 г (шесть мышей в одной группе). Раствор МК-801 в физиологическом солевом растворе (концентрация: 0,005 мг/мл) подкожно вводят в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела, то есть, 0,05 мг/кг. Для группы тестируемого соединения орально вводят тестируемое соединение, суспендированное в 0,5% раствора трагаканта в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела, за 30 минут до введения МК-801, и для контрольной группы с амнезией и сравнительной контрольной группы вводят 0,5% раствор трагаканта таким же способом, как описано выше. Однако для сравнительной контрольной группы вместо МК-801 вводят физиологический солевой раствор. Через 30 минут после введения МК-801 первое испытание проводят в течение 5 минут, и через 1 час после первого испытания проводят второе испытание в течение 5 минут. В первом испытании два объекта одинаковой формы [красные адаптеры в виде воронки усеченного конуса, сделанные из силикона (дно диаметром: 6,1 см, потолок диаметром: 4,5 см, высота: 3,5 см)] помещают соответственно в центре и одном из углов тестируемой коробки, сделанной из коричневого акрила (длина: 22,5 см, ширина: 24,5 см, высота: 11 см), и замеряют время, за которое мышь изучит объект. Во втором испытании объект (перемещенный объект: ПО), который находился в центре в первом испытании, перемещают в противоположный угол относительно другого объекта (неперемещенный объект: НПО), и затем замеряют время, за которое мышь изучит каждый объект. Рассчитывают различие во времени изучения ПО и НПО соответственно между первым испытанием и вторым испытанием, и проводят сравнение между сравнительной контрольной группой и контрольной группой с амнезией, и между контрольной группой с амнезией и группой тестируемого соединения.
В статистическом анализе проводят сравнение между сравнительной контрольной группой и контрольной группой с амнезией с помощью Student t теста и это подтверждает, вызывается ли значительное ухудшение памяти расположения объекта. Эффективность тестируемого соединения оценивают сравнением контрольной группы с амнезией с группой тестируемого соединения с помощью параметрического множественного сравнительного теста Dunnett. Статистические вычисления проводят SAS системой версии 6.12 (SAS Institute Japan Ltd.). Таблица 3 показывает минимальную эффективную дозу (МЭД), при которой наблюдается значительное улучшающее действие на МК-801-индуцированное затруднение памяти расположения объекта при 5% уровне значения.
Кроме того, в сравнительной контрольной группе время изучения НПО во втором испытании уменьшается и время изучения ПО явно больше, чем время изучения НПО. Этот результат показывает, что изменение расположения объекта имеет новизну и животные часто изучают объект с новизной. С другой стороны, в контрольной группе с амнезией с МК-801, время изучения для НПО и ПО заметно уменьшается. Эти результаты подтверждают, что МК-801 ухудшает не саму память объекта, а ухудшает память расположения объекта.
| Таблица 3 | |
| Тестируемые соединения | МЭД (мг/кг) |
| С | 0,1 |
| Е | 0,01 |
| FGIN-1-27 | 10 |
Тестируемое соединение С проявляет значительно улучшенное действие при дозе 0,1 мг/кг и тестируемое соединение Е проявляет значительно улучшенное действие при низкой дозе 0,1 мг/кг, более того, являются эффективными при дозе FGIN-1-27 менее чем 1/100.
Эксперимент 4. Острая токсичность
Эксперимент с тестируемым соединением С проводят с помощью Std-ddY самцов мышей весом 25-30 г (10 мышей на каждую группу). Тестируемое соединение, суспендированное в 0,5% растворе трагаканта, орально вводят при дозе 2000 мг/кг, и наблюдают смерть мышей в течение 7 дней после введения. В результате мыши, обработанные тестируемым соединением С, не умирают.
Эксперимент 5. Острая токсичность 2
Эксперимент с тестируемым соединением Е проводят с помощью Std-ddY самцов мышей весом 22,9-25,6 г (5 мышей на каждую группу) и Std-Wistar самцах крыс весом 126,6-136,6 г (5 крыс на каждую группу). Тестируемое соединение, суспендированное в 0,5% растворе трагаканта, орально и внутрибрюшинно вводят мышам при дозе 2000 мг/кг, и наблюдают смерть мышей в течение 7 дней после введения. В результате мыши, обработанные тестируемым соединением Е, не умирают.
В противоположность указанным выше результатам соединения формулы (I) проявляют крайне высокое улучшающее действие при ухудшении процесса обучения и/или памяти, вызванные систематическим введением МК-801 (неконкурентный антагонист NMDA рецепторов, подтипа глутаматных рецепторов) и скополамина (конкурентный антагонист ацетилхолиновых рецепторов) даже при низкой дозе и кроме того имеют низкую токсичность, и, следовательно, соединения могут быть полезны в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики процесса ухудшения обучения и/или памяти у млекопитающих (включая человека), а также для лечения и профилактики слабоумия. Более конкретно, соединения формулы (I) могут быть полезны в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики ухудшения процесса обучения, дисмнезии, дезориентации, основанной на дисмнезии и интеллектуальной дисфункции, которая является главным симптомом слабоумия. Интеллектуальная дисфункция здесь обозначает не только дисмнезию, но также состояние, при котором снижаются вычислительная способность, способность абстрактно мыслить, лингвистическая функция и благоразумие, при котором субъект не может вести обычную жизнь и социальную жизнь.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть полезными в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики слабоумия, такого как слабоумие типа болезни Альцгеймера, церебрососудистого слабоумия и/или старческого слабоумия, так как указанные соединения проявляют высокое улучшающее действие на процесс обучения и/или памяти.
Далее, соединения формулы (I) могут быть полезными в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики высшей мозговой дисфункции ввиду их высокого улучшающего действия при ухудшении процесса обучения и/или памяти. Высокая мозговая дисфункция здесь обозначает мозговые дисфункции, включенные в восприятие, внимание, обучение, память, формирование концепции, постулирование, благоразумие, речь, абстрактное мышление, действие, узнавание и поведение, и т.д., которые сопровождаются слабоумием, афазией, апраксией, агнозией, дислексией, односторонним пространственным пренебрежением, дисмнезией, расстройством внимания и т.д.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть полезны в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики ухудшения процесса обучения, дисмнезии, дезориентации, основанной на дисмнезии, и связанной с ней высшей мозговой дисфункции, ввиду их высокого улучшающего действия при ухудшении процесса обучения и/или дисмнезию. Например, соединения формулы (I) могут быть полезны в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики симптомов слабоумия, связанных с заболеваниями, которые могут вызывать слабоумие (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, синдром Дауна, шизофрения, спинно-мозговое перерождение, рассеянный церебральный инфаркт, внутримозговое кровотечение, болезнь Бинсвангера, нормальное гидрочерепное давление, хроническая субдуральная гематома, опухоль мозга, гипотироидизм, энцефалит, менингит, синдром неупотребления, болезнь Крейтцфельда-Якоба, травма головы), так как указанные соединения оказывают высокие улучшающие действия на ухудшение процесса обучения и/или дисмнезию.
Соединения формулы (I) могут вводиться орально, парентерально и интраректально. Их доза может варьироваться в зависимости от типа соединений, способов введения, симптома/возраста пациентов и т.д., но она составляет обычно 0,01-50 мг/кг/день, предпочтительно 0,03-5 мг/кг/день.
Соединения формулы (I) обычно вводят в виде фармацевтического состава, который получают при смешении с обычным и фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Фармацевтически приемлемым носителем может являться обычный носитель, который широко используется в фармацевтической области и не реагирует с соединениями формулы (I).
Подходящими примерами являются лактоза, инозит, глюкоза, маннит, декстран, циклодекстрин, сорбит, крахмал, частично желатинизированный крахмал, сахароза, алюмосиликат магния, синтетический алюмосиликат, кристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилированный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза кальция, ионообменные смолы, метилцеллюлоза, желатин, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, альгиновая кислота, альгинат натрия, слабая безводная кремниевая кислота, стеарат магния, тальк, карбоксивиниловый полимер, оксид титана, эфир жирной кислоты сорбита, натрия лаурилсульфат, глицерин, глицериновый эфир жирной кислоты, очищенный ланолин, глицерожелатин, полисорбат, макроголь, растительное масло, воск, пропиленгликоль, вода, этанол, полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло (ГКМ), хлорид натрия, гидроксид натрия, соляная кислота, двухосновный фосфат натрия, моноосновный фосфат натрия, лимонная кислота, глутаминовая кислота, бензиловый спирт, метил п-оксибензоат, этил п-оксибензоат и т.д.
Подходящими примерами дозированных форм являются таблетки, капсулы, гранулы, порошки, сиропы, суспензии, свечи, инъекционные препараты и т.д. Эти фармацевтические препараты могут быть получены обычными способами. Жидкие препараты могут быть в форме, которая растворяется или суспендируется в воде или другой подходящей среде при использовании. Кроме того, таблетки и гранулы могут быть покрыты обычным способом. Препараты для инъекций обычно могут получать растворением соединения формулы (I) в воде, необязательно используя изотонический агент или солюбилизатор, и туда же может также необязательно добавляться агент, регулирующий рН, буферный агент и консервант.
Эти препараты обычно могут содержать соединение формулы (I) в количестве по крайней мере 0,01%, предпочтительно 0,1-70%. Эти препараты могут необязательно содержать другие терапевтически эффективные ингредиенты.
Примеры составов лекарственного средства для лечения и профилактики слабоумия в соответствии с настоящим изобретением приведены в следующих составах.
Состав 1. Получение таблеток:
| N-бензил-N-этил-7,8-дигидро-7-метил-8-оксо-2- | |
| фенил-9Н-пурин-9-ацетамид | 1 г |
| Лактоза | 84 г |
| Кукурузный крахмал | 30 г |
| Кристаллическая целлюлоза | 25 г |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 3 г |
Указанные выше компоненты смешивают и гранулируют, и к смеси добавляют слабую безводную кремниевую кислоту (0,7 г) и стеарат магния (1,3 г) и затем прессуют с получением 1000 таблеток (каждая таблетка: 145 мг).
Состав 2. Состав капсул:
| N-этил-8,9-дигидро-9-метил-8-оксо-2-фенил- | |
| N-фенил-7Н-пурин-7-ацетамид | 2 г |
| Лактоза | 165 г |
| Кукурузный крахмал | 25 г |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 3,5 г |
| Слабая безводная кремниевая кислота | 1,8 г |
| Стеарат магния | 2,7 г |
Указанные выше компоненты смешивают и гранулируют обычным способом, и полученные гранулы помещают в капсулу с получением 1000 капсул (каждая по 200 мг).
Состав 3. Состав порошков:
N-бензил-N-этил-7,8-дигидро-7-метил-8-оксо-2-фенил-
| 9Н-пурин-9-ацетамид | 10 г |
| Лактоза | 960 г |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 25 г |
| Слабая безводная кремниевая кислота | 5 г |
Указанные выше компоненты смешивают с получением нужных порошков обычным способом.
Промышленная применимость
Как объяснялось выше, соединения формулы (I) проявляют крайне высокое улучшенное действие на ухудшающийся процесс обучения и/или дисмнезию, вызванную гипофункцией нейронов глутаминовой кислоты или ацетилхолиновых нейронов, и, следовательно, ожидается, что они будут обладать сильным улучшенным действием при интеллектуальной дисфункции, которая является центральным симптомом слабоумия, такого как слабоумие типа болезни Альцгеймера и церебрососудистое слабоумие, то есть, ухудшение процесса обучения и/или дисмнезия, дезориентация, обусловленная дисмнезией и связанная с ней высшая мозговая дисфункция, и они полезны для лечения или профилактики слабоумия, такого как слабоумие типа болезни Альцгеймера, церебрососудистое слабоумие и старческое слабоумие.
Claims (12)
1. Лекарственное средство для лечения или профилактики слабоумия, содержащее производное 2-арил-8-оксодигидропурина формулы (Ia)
где R12 и R22 являются одинаковыми или различными и представляют собой этильную группу, пропильную группу или бутильную группу или R12 представляет собой метильную группу, этильную группу или пропильную группу и R22 представляет собой фенильную группу, галогенфенильную группу, метоксифенильную группу, бензильную группу, галогенбензильную группу или метоксибензильную группу;
R32 представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;
Y1 представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;
R42 представляет собой атом водорода, атом галогена, метильную группу, метоксигруппу, нитрогруппу или трифторметильную группу,
или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
или производное 2-арил-8-оксодигидропурина формулы (Ib)
где X1 представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или пропильную группу;
R13 и R23 являются одинаковыми или различными и представляют собой этильную группу, пропильную группу или бутильную группу или R13 представляет собой метильную группу, этильную группу или пропильную группу и R23 представляет собой фенильную группу, галогенфенильную группу, метоксифенильную группу, бензильную группу, галогенбензильную группу или метоксибензильную группу;
R33 представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;
R43 представляет собой атом водорода, метильную группу, метоксигруппу, нитрогруппу или трифторметильную группу,
или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
2. Лекарственное средство для лечения или профилактики слабоумия по п.1, где указанное производное представляет собой N-этил-8,9-дигидро-9-метил-8-оксо-2-фенил-N-фенил-7Н-пурин-7-ацетамид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
3. Лекарственное средство для лечения или профилактики слабоумия по п.1, где указанное производное представляет собой N-бензил-N-этил-7,8-дигидро-7-метил-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-ацетамид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
4. Лекарственное средство для лечения или профилактики слабоумия по п.1, где указанное производное представляет собой соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
5. Лекарственное средство для лечения или профилактики слабоумия по п.1, где указанное производное представляет собой соединение по любому из пп.1-3 и где слабоумием является слабоумие типа болезни Альцгеймера, церебрососудистое слабоумие и/или старческое слабоумие.
6. Лекарственное средство для лечения или профилактики высшей мозговой дисфункции, содержащее соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
7. Лекарственное средство для лечения или профилактики симптомов слабоумия, связанных с болезнями, которые могут вызывать слабоумие, содержащее соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
8. Применение производного, охарактеризованного в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики слабоумия.
9. Применение по п.8, где слабоумием является ухудшение процесса обучения, дисмнезии, дезориентации, основанной на дисмнезии, или интеллектуальной дисфункции.
10. Применение по п.8, где слабоумием является болезнь Альцгеймера, церебрососудистое слабоумие и/или старческое слабоумие.
11. Применение производного, охарактеризованного в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики высшей мозговой дисфункции.
12. Применение производного, охарактеризованного в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики симптомов слабоумия, связанных с болезнями, которые могут вызывать слабоумие.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000230209 | 2000-07-31 | ||
| JP2000-230209 | 2000-07-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003105827A RU2003105827A (ru) | 2004-08-10 |
| RU2277096C2 true RU2277096C2 (ru) | 2006-05-27 |
Family
ID=18723200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003105827/04A RU2277096C2 (ru) | 2000-07-31 | 2001-07-24 | Средства против слабоумия, содержащие производное 2-арил-8-оксодигидропурина в качестве активного ингредиента |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6962921B2 (ru) |
| EP (1) | EP1306378A4 (ru) |
| KR (1) | KR100829297B1 (ru) |
| CN (1) | CN1247578C (ru) |
| AU (1) | AU7278701A (ru) |
| BR (1) | BR0112881A (ru) |
| CA (1) | CA2416706C (ru) |
| CZ (1) | CZ2003234A3 (ru) |
| HK (1) | HK1054231A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0303714A3 (ru) |
| IL (1) | IL154049A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03000861A (ru) |
| NO (1) | NO20030474L (ru) |
| NZ (1) | NZ523812A (ru) |
| PL (1) | PL363870A1 (ru) |
| RU (1) | RU2277096C2 (ru) |
| SK (1) | SK1292003A3 (ru) |
| WO (1) | WO2002010167A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200300549B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7760101B2 (en) * | 2008-06-20 | 2010-07-20 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method of reducing sensor corrosion in absorbent articles |
| KR101820541B1 (ko) * | 2009-09-09 | 2018-02-28 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 8-옥소디히드로퓨린 유도체 |
| US20140301947A1 (en) | 2011-06-06 | 2014-10-09 | Imperial Innovations Limited | Methods to predict binding affinity of tspo imaging agents to tspo |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453428A (en) * | 1991-02-14 | 1995-09-26 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City Of New York | Method and composition for the treatment of apathy-amotivation syndrome |
| CA2112487C (en) * | 1991-06-26 | 2003-04-15 | James W. Young | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
| US5212195A (en) * | 1992-05-13 | 1993-05-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II |
| ES2232871T3 (es) * | 1996-07-03 | 2005-06-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nuevos derivados de purina. |
| ZA9810490B (en) | 1997-12-03 | 1999-05-20 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor |
| JP3814125B2 (ja) * | 1999-06-02 | 2006-08-23 | 大日本住友製薬株式会社 | ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬 |
-
2001
- 2001-07-24 EP EP01951985A patent/EP1306378A4/en active Pending
- 2001-07-24 US US10/343,453 patent/US6962921B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-24 KR KR1020037001365A patent/KR100829297B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 HU HU0303714A patent/HUP0303714A3/hu unknown
- 2001-07-24 SK SK129-2003A patent/SK1292003A3/sk unknown
- 2001-07-24 BR BR0112881-7A patent/BR0112881A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 CN CNB018163742A patent/CN1247578C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-24 CA CA002416706A patent/CA2416706C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-24 WO PCT/JP2001/006363 patent/WO2002010167A1/ja active IP Right Grant
- 2001-07-24 IL IL15404901A patent/IL154049A0/xx unknown
- 2001-07-24 PL PL01363870A patent/PL363870A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-24 AU AU7278701A patent/AU7278701A/xx not_active Withdrawn
- 2001-07-24 RU RU2003105827/04A patent/RU2277096C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 NZ NZ523812A patent/NZ523812A/en unknown
- 2001-07-24 CZ CZ2003234A patent/CZ2003234A3/cs unknown
- 2001-07-24 MX MXPA03000861A patent/MXPA03000861A/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-01-21 ZA ZA200300549A patent/ZA200300549B/en unknown
- 2003-01-30 NO NO20030474A patent/NO20030474L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-09-10 HK HK03106435.7A patent/HK1054231A1/zh unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Справочник-путеводитель практикующего врача "2000 болезней от А до Я". М.: ГЭОТАР Медицина, 1999, с.288-289. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0303714A2 (hu) | 2004-03-01 |
| CA2416706C (en) | 2009-04-07 |
| NO20030474L (no) | 2003-03-27 |
| CA2416706A1 (en) | 2002-02-07 |
| KR100829297B1 (ko) | 2008-05-13 |
| IL154049A0 (en) | 2003-07-31 |
| ZA200300549B (en) | 2003-08-19 |
| WO2002010167A1 (fr) | 2002-02-07 |
| NO20030474D0 (no) | 2003-01-30 |
| BR0112881A (pt) | 2003-07-01 |
| NZ523812A (en) | 2004-07-30 |
| EP1306378A1 (en) | 2003-05-02 |
| CN1466587A (zh) | 2004-01-07 |
| AU7278701A (en) | 2002-02-13 |
| KR20030019634A (ko) | 2003-03-06 |
| HK1054231A1 (zh) | 2003-11-21 |
| US6962921B2 (en) | 2005-11-08 |
| EP1306378A4 (en) | 2005-02-09 |
| MXPA03000861A (es) | 2004-04-05 |
| US20030166667A1 (en) | 2003-09-04 |
| SK1292003A3 (en) | 2003-08-05 |
| CZ2003234A3 (cs) | 2003-05-14 |
| HUP0303714A3 (en) | 2007-03-28 |
| PL363870A1 (en) | 2004-11-29 |
| CN1247578C (zh) | 2006-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nguyen et al. | Dextromethorphan: An update on its utility for neurological and neuropsychiatric disorders | |
| KR102559354B1 (ko) | 치매 치료 | |
| JP2010511616A (ja) | 水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（異性体）に基づいた認知機能および記憶を改善するための手段、当該手段に基づいた薬理学的手段、および当該手段の使用のための方法 | |
| US20060211686A1 (en) | Alpha7 Neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions | |
| JPH06507621A (ja) | ベンゾジアゼピンによる治療における改善 | |
| JP2010540439A (ja) | 神経保護性の及び認知を向上させる性質を備えた水素化されたピリド［４，３−ｂ］インドール類のフッ素を含有する誘導体、調製するための工程、並びに使用 | |
| CN104884053B (zh) | 用于改善记忆表现的益智组合物 | |
| US20130045988A1 (en) | Combination therapy | |
| WO2018136600A1 (en) | Use of pridopidine for the treatment of fragile x syndrome | |
| CN116075302A (zh) | GABAAα5激动剂和SV2A抑制剂的组合以及在认知损害的治疗中的使用方法 | |
| US6258807B1 (en) | Method for treating pain | |
| JP5591310B2 (ja) | ４−｛３−［ｃｉｓ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドとＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとの新規な組み合わせ、及びそれを含む医薬組成物 | |
| RU2277096C2 (ru) | Средства против слабоумия, содержащие производное 2-арил-8-оксодигидропурина в качестве активного ингредиента | |
| JPH05132430A (ja) | 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法 | |
| EP2578212B1 (en) | Compound inhibiting activation of the enzyme erk1/2 for use in the treatment of neurogenerative illnesses | |
| RU2784428C2 (ru) | Терапевтическое средство для лечения деменции, представляющее собой комбинацию производного пиразолохинолина и мемантина | |
| JP2003221337A (ja) | 酢酸アミド誘導体を有効成分とする痴呆症治療剤 | |
| BR112021004938A2 (pt) | métodos e composições para tratamento de danos associados com o envelhecimento usando inibidores de ccr3 | |
| CN114761008A (zh) | 用于在患有痴呆的患者中治疗行为和心理症状的方法 | |
| CN114901282A (zh) | 在痴呆患者中治疗行为和精神症状 | |
| JPH08507782A (ja) | 記憶障害および学習障害の治療のためのトリアジン化合物の使用 | |
| CZ284061B6 (cs) | Použití isethionátu 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu pro výrobu léčiva pro ošetřování a prevenci závislosti, tolerance a citlivosti k drogám |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080725 |