CN116075302A - GABAAα5激动剂和SV2A抑制剂的组合以及在认知损害的治疗中的使用方法 - Google Patents

GABAAα5激动剂和SV2A抑制剂的组合以及在认知损害的治疗中的使用方法 Download PDF

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CN116075302A CN202180062022.9A CN202180062022A CN116075302A CN 116075302 A CN116075302 A CN 116075302A CN 202180062022 A CN202180062022 A CN 202180062022A CN 116075302 A CN116075302 A CN 116075302A
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Abstract

本公开内容涉及方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的用途的组合和用于所述用途的药物组合物。具体地，它涉及与GABAAα5受体激动剂组合的突触囊泡糖蛋白2A(SV2A)的抑制剂在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的用途，所述受试者包括、但不限于具有年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI(aMCI)、年龄相关的记忆损害(AAMI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默氏病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化、癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病、孤独症、强迫行为和物质成瘾或处于其风险中的受试者。此外，本公开内容涉及方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害或用于在有此需要的受试者中治疗脑癌本身的用途的组合和用于所述用途的药物组合物。另外，本公开内容涉及方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病的用途的组合和用于所述用途的药物组合物。

Description

GABAAα5激动剂和SV2A抑制剂的组合以及在认知损害的治疗 中的使用方法
政府支持的声明
本发明是在美国国立卫生研究院(the National Institutes of Health,NIH)和特别是它的国立老龄研究所(National Institute on Aging,NIA)部门(美国政府的一个机构)颁布的授权编号UH3NS101856下在政府支持下完成。美国政府具有本发明的某些权利。
相关申请
本申请要求2020年7月10日提交的美国临时申请63/050,730的权益和优先权，其通过引用整体并入本文。
本公开内容的领域
本公开内容涉及通过与GABAAα5受体激动剂联合使用突触囊泡糖蛋白2A(SV2A)抑制剂可用于治疗认知损害和改善认知功能的方法、用途、组合和药物组合物。具体地，它涉及与GABAAα5受体激动剂组合的SV2A抑制剂在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的用途，所述受试者包括、但不限于患有以下病症或处于患有以下病症的风险中的受试者：年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI(aMCI)、年龄相关的记忆损害(AAMI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默氏病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症、强迫行为和物质成瘾。本公开内容也提供了用于治疗认知损害和改善认知功能的用途的组合和用于所述用途的药物组合物。此外，本公开内容涉及方法、用途、组合、药物组合物、用于在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害或用于在有此需要的受试者中治疗脑癌本身的用途的组合和用于所述用途的药物组合物。另外，本公开内容涉及方法、用途、组合、药物组合物、用于在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病的用途的组合和用于所述用途的药物组合物。
本公开内容的背景
作为衰老的正常结果，或者作为中枢神经系统(CNS)障碍或脑癌的结果，认知能力可能下降。
例如，大部分老年人会经历认知能力的减退，其超过在正常衰老中典型的认知能力的减退。认知功能的这类年龄相关的丧失在临床上的特征在于记忆、认知、推理和判断的进行性丧失。年龄相关的记忆损害(AAMI)、年龄相关的认知减退(ARCD)或类似的临床分组可能与这样的年龄相关的认知功能丧失有关。根据一些估计，仅美国就有超过1,600万人患有AAMI(Barker等人,1995)。
认知损害也与其它中枢神经系统(CNS)障碍相关，诸如轻度认知损害(MCI)、痴呆、阿尔茨海默氏病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相型障碍(例如，躁狂症)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症、强迫行为和物质成瘾。例如，据估计MCI影响美国550万至700万65岁以上的人(Plassman等人,2008)。
因此，需要这些认知损害以及与其它中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的有效治疗。
此外，需要在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害或脑癌本身。另外，需要在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病。
本公开内容的简单概要
本公开内容提供了可用于治疗认知损害和改善认知功能的方法、用途、组合和药物组合物。具体地，它涉及可用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的SV2A抑制剂和GABAAα5受体激动剂的组合，所述受试者包括、但不限于患有以下病症或处于患有以下病症的风险中的受试者：年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI(aMCI)、年龄相关的记忆损害(AAMI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默氏病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症、强迫行为和物质成瘾。本公开内容也提供了用于治疗认知损害和改善认知功能的用途的组合和用于所述用途的药物组合物。此外，本公开内容提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害或用于在有此需要的受试者中治疗脑癌本身的用途的组合和用于所述用途的药物组合物。另外，本公开内容提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病的用途的组合和用于所述用途的药物组合物。
本公开内容的一个方面涉及一种药物组合物，其包含：
A)SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物；和
B)GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物选自由以下成员组成的集合：
i)式I的化合物：
Figure BDA0004117190580000031
Figure BDA0004117190580000041
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中：
U与由α和β标识的2个碳原子一起形成具有0-2个氮原子的5或6元芳族环；
A是C、CR6或N；
B和F各自独立地选自由以下成员组成的集合：C、CR6和N，其中B和F不可都是N；
D是N、NR7、O、CR6或C(R6)2；
E是N、NR7、CR6或C(R6)2；
W是N、NR7、CR6或C(R6)2；
X是N、NR7、O、CR6或C(R6)2；
Y和Z各自独立地选自由以下成员组成的集合：C、CR6和N，其中Y和Z不可都是N；
V是C或CR6，
或当Z是C或CR6时，V是C、CR6或N；
其中当由X、Y、Z、V和W形成的环是
Figure BDA0004117190580000042
时，则R2是-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8或-(CH2)nN(R”)R10；且其中R2独立地被0-5个R’取代；
m和n独立地是选自0-4的整数；
p是选自2-4的整数；
键
Figure BDA0004117190580000043
的每次出现独立地是单键或双键；
R1、R2、R4和R5的每次出现各自独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF2H-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)1-3-O(CR2)1-3-R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(H)(OR)、-C≡C-R8、-CH2CF3和CHF2；
R8的每次出现独立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基或-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基；
其中除-H和-(C1-C6)烷基之外的每个R8独立地被-卤素、-(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3或O-(C1-C6)烷基中的0-5个取代；
R3不存在或者选自由以下成员组成的集合：卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(H)(OR)、C≡C-R9、COOMe、COOEt、-(C1-C6)烷基-C≡C-R10、CH2-OR10和CH2-O-CH2-R10；
其中每个R9独立地选自由以下成员组成的集合：-H,-(C1-C6)烷基,-(C6-C10)芳基,-5-10元杂芳基,-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基,-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基,-(C3-C6)环烷基,-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基,-C(O)-(C6-C10)芳基,-(C3-C6)环烷基-(C6-C10)芳基，
Figure BDA0004117190580000051
Figure BDA0004117190580000061
其中每个R9独立地被0-5个R11取代；
其中R11的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-卤素、-CF3、-OH、-OCF3、OCHF2、-O-(C1-C6)烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基、-CN、-SCH3-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基，
其中R10选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C6-C10)芳基和-CH2-5-10元杂芳基，
其中每个R10独立地被0-5个R’取代；
其中R7选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-5至10元杂芳基、-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基-(C1-C6)烷基和-5-10元杂芳基，
其中每个R7独立地被0-5个R’取代；
每个R6独立地是-H或-(C1-C6)烷基；
每个R7独立地是-H或-(C1-C6)烷基；
每个R8独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基，其中R8的每次出现独立地被0-5个R’取代；
每个R10独立地是-(C3-C10)-环烷基、3-10元杂环基-、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基，其中R10的每次出现独立地被0-5个R’取代；
每个R独立地选自由以下成员组成的集合：
H-，
(C1-C12)-脂族基-，
(C3-C10)-环烷基-，
(C3-C10)-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
3-10元杂环基-，
(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
5-10元杂芳基-，
(5-10元杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-，
(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-；和
(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-；
其中所述杂环基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，且所述杂芳基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O和S；
其中R的每次出现独立地被0-5个R’取代；
或当两个R基团结合至同一个原子时，所述两个R基团可以与它们所结合的原子一起形成具有0-4个杂原子的3-10元芳族或非芳族环，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，其中所述环任选地被0-5个R’取代，且其中所述环任选地稠合至(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-10元杂环基；
其中R’的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2；
其中R”的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-，其中R”的每次出现独立地被0-3个取代基取代，所述取代基选自由以下成员组成的集合：卤素、-Ro、-ORo、氧代、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(Ro)2，其中Ro的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基-；
ii)式II的化合物：
Figure BDA0004117190580000081
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中：
m是0-3；
每个R1独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-H、-(C1-C6)烷基、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OMe、-C≡C-R8、-CHF2、-CH2CF3、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基和-(C3-C6)环烷基；其中R1独立地被0-5个R’取代；
R2选自由以下成员组成的集合：-H、卤素、-OH、-(C1-C6)脂族、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)O((C1-C6)烷基)、-C(O)NR2、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)1-3-O(CR2)1-3-R、-OR9、-C(O)R8、-CH2R8、-CH3、-CH2-OR8、
(C6-C10)-芳基-、
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-、
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-、
(5-10元杂芳基)-(C1-C12)脂族基-、
(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)脂族基-、
(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-、
(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-、
(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-和
(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
其中R2独立地被0-5个R’取代；
R3选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-C≡CH、-C≡CR9、-CN、卤素、-SO2((C6-C10)-芳基)、-SO2((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、-(C1-C6)烷基-C≡C-R10、-CH2-O-R10、-CH2-O-CH2-R10
Figure BDA0004117190580000091
其中每个5元杂环或杂芳基被0-4个R7取代；
其中R3独立地被0-5个R’取代；
R4和R5各自独立地选自由以下成员组成的集合：-H、卤素、-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基；所述(C6-C10)芳基独立地被0-5个卤素取代；
R6选自由以下成员组成的集合：-H和-(C1-C6)烷基；
其中R7选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-5至10元杂芳基、-(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基-、-5至10元杂芳基-(C1-C6)烷基和-5-10元杂芳基；其中每个R7独立地被0-5个R’取代；
其中每个R8独立地选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基和-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基；
其中除-H和-(C1-C6)烷基之外的每个R8独立地被-卤素、-(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3或O-(C1-C6)烷基中的0-5个取代；
其中R9选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、5-10元杂环、
Figure BDA0004117190580000101
其中每个R9独立地被0-5个R11取代；
其中R10选自由以下成员组成的集合：-H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C6-C10)芳基和-CH2-5-10元杂芳基，
其中每个R10被0-5个R’取代；
其中R11的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-卤素、-CN、SCH3、-CF3、-OH、-OCF3、OCHF2、-O(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基；
每个R独立地选自由以下成员组成的集合：
H-，
(C1-C12)-脂族基-，
(C3-C10)-环烷基-，
(C3-C10)-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
3-10元杂环基-，
(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
5-10元杂芳基-，
(5-10元杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-，
(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-；和
(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-；
其中所述杂环基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，且所述杂芳基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O和S；
其中R的每次出现独立地被0-5个R’取代；
或当两个R基团结合至同一个原子时，所述两个R基团可以与它们所结合的原子一起形成具有0-4个杂原子的3-10元芳族或非芳族环，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，其中所述环任选地被0-5个R’取代，且其中所述环任选地稠合至(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-10元杂环基；
其中R’的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2；
其中R”的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-，
其中R”的每次出现独立地被0-5个取代基取代，所述取代基选自由以下成员组成的集合：卤素、-Ro、-ORo、氧代、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(Ro)2，其中Ro的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基；和
iii)式IV的化合物：
Figure BDA0004117190580000131
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中：
m是0-3；
每个R1独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-H、-(C1-C6)烷基、-C≡C-R9、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CHF2、-CH2CF3、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基和-(C3-C6)环烷基；
其中R1独立地被0-5个R’取代；
R2选自由以下成员组成的集合：-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8和-(CH2)nN(R”)R10，其中n是选自0-4的整数；p是选自2-4的整数；
其中R2独立地被0-5个R’取代；
每个R3独立地选自由以下成员组成的集合：-H、-CN、卤素、-(C1-C6)脂族、-CH＝CR9、-C≡CR9、-SO2((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2)、-C(O)NH((C1-C6)脂族)、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-C(O)O((C1-C6)烷基)、5或6元杂环基、5或6元杂芳基、-CH2-O-R10、-CH2-O-CH2-R10
Figure BDA0004117190580000132
其中每个5-10元杂环或杂芳基被0-3个R7取代；
其中R3独立地被0-5个R’取代；
R4和R5各自独立地选自由以下成员组成的集合：-H、卤素和-(C1-C6)烷基；
R6选自由以下成员组成的集合：-H和-(C1-C6)烷基；
R7选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-5至10元杂芳基、-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基-(C1-C6)烷基和-5-10元杂芳基；
其中每个R7独立地被0-5个R’取代；
R8独立地选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基和-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基；
其中R8的每次出现独立地被0-5个R’取代；
其中R9选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基、5-10元杂环、-C(O)-(C6-C10)芳基、
Figure BDA0004117190580000141
其中每个R9独立地被0-5个R11取代；
R10选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、3-10元杂环基-、(C6-C10)-芳基、5-10元杂芳基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C6-C10)芳基和-CH2-5-10元杂芳基，
其中R10的每次出现独立地被0-5个R’取代；
其中R11的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-卤素、-CF3、-OCF3、OCF2H、-O-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基和-5至10元杂芳基；
其中R’的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2；
其中R”的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：H、-(C1-C6)-脂族、-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-；
其中R”的每次出现独立地被0-5个Rt取代，所述Rt独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-Ro、-ORo、氧代、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(Ro)2，其中Ro的每次出现独立地选自：-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基-。
在某些实施方案中，可用于本公开内容的具体化合物是在公开的专利申请WO2018130868和WO2018130869中公开的化合物1-471。在其它实施方案中，具体化合物是在公开的专利申请WO2019246300中公开的化合物180-730。在其它实施方案中，具体化合物是在公开的专利申请WO2021127543中公开的化合物731-740。这些公开的文件中的每一篇通过引用整体并入本文且尤其是在列举的化合物的上下文中。
在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是左乙拉西坦、塞曲西坦(seletracetam)、布瓦西坦(brivaracetam)或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是选自由以下成员组成的集合的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体：
Figure BDA0004117190580000161
Figure BDA0004117190580000171
Figure BDA0004117190580000181
Figure BDA0004117190580000191
Figure BDA0004117190580000201
Figure BDA0004117190580000211
Figure BDA0004117190580000221
Figure BDA0004117190580000231
Figure BDA0004117190580000241
Figure BDA0004117190580000251
Figure BDA0004117190580000261
Figure BDA0004117190580000271
Figure BDA0004117190580000281
Figure BDA0004117190580000291
Figure BDA0004117190580000301
Figure BDA0004117190580000311
或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在某些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是化合物1或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是化合物1的结晶形式，其中所述多晶型物结晶形式是形式A、形式B、形式C、形式E或形式F。在某些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的一种或多种结晶形式，其中所述一种或多种结晶形式选自由以下成员组成的集合：形式A、形式B、形式C、形式E和形式F。在本文公开的药物组合物的某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物以5mg至1000mg之间的量存在。在本文公开的药物组合物的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物以0.07mg至350mg之间的量存在。在本文公开的药物组合物的某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。在本文公开的药物组合物的某些实施方案中，所述药物组合物被配制为片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末剂、颗粒剂、溶液或混悬剂。在本文公开的药物组合物的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式、非延长释放形式或立即释放形式。在本文公开的药物组合物的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式。在本文公开的药物组合物的某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式、非延长释放形式或立即释放形式。在本文公开的药物组合物的某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式。在本文公开的药物组合物的某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈非延长释放形式。
本公开内容的另一个方面涉及一种组合，其包含：
组分A：SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物；或第一药物组合物，其包含SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；和组分B：GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物；或第二药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；和式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：化合物1-114或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是化合物1或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是化合物1的结晶形式，其中所述多晶型物结晶形式是形式A、形式B、形式C、形式E或形式F。在某些实施方案中，所述组合包含化合物1的一种或多种结晶形式，其中所述一种或多种结晶形式选自由以下成员组成的集合：形式A、形式B、形式C、形式E和形式F。
在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是左乙拉西坦、塞曲西坦、布瓦西坦或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本文公开的组合的某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物以5mg至1000mg之间的量存在。在本文公开的组合的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物以0.07mg至350mg之间的量存在。在本文公开的组合的某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物、以及所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物被配制为片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末剂、颗粒剂、溶液或混悬剂。在本文公开的组合的某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物，以及所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物被配制在单一药物组合物中或分开配制。在某些实施方案中，所述组合包含组分A：第一药物组合物，其包含SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；和组分B：第二药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂，所述激动剂选自由以下成员组成的集合：式I的化合物、式II的化合物和式IV的化合物或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在本文公开的组合的某些实施方案中，所述第一药物组合物和所述第二药物组合物包含药学上可接受的载体。在本文公开的组合的某些实施方案中，所述第一药物组合物和所述第二药物组合物被配制为片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末剂、颗粒剂、溶液或混悬剂。在本文公开的组合的某些实施方案中，所述第一药物组合物和所述第二药物组合物被配制在单一药物组合物中或分开配制。在本文公开的组合的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式、非延长释放形式或立即释放形式。在本文公开的组合的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式。在本文公开的组合的某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式、非延长释放形式或立即释放形式。在本文公开的组合的某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式。在本文公开的组合的某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈非延长释放形式。
本公开内容的一个方面涉及一种在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的方法，所述方法包含给所述受试者施用本公开内容的药物组合物或组合。
本公开内容的另一个方面涉及一种在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害的方法，所述方法包含给所述受试者施用本公开内容的药物组合物或组合。
本公开内容的一个方面涉及一种在有此需要的受试者中治疗脑癌的方法，所述方法包含给所述受试者施用本公开内容的药物组合物或组合。
本公开内容的另一个方面涉及一种在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病的方法，所述方法包含给所述受试者施用本公开内容的药物组合物或组合。
本公开内容的一个方面涉及本公开内容的药物组合物或组合用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的用途。
本公开内容的另一个方面涉及本公开内容的药物组合物或组合用于在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害的用途。
本公开内容的一个方面涉及本公开内容的药物组合物或组合用于在有此需要的受试者中治疗脑癌的用途。
本公开内容的另一个方面涉及本公开内容的药物组合物或组合用于在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病的用途。
本公开内容的一个方面涉及本公开内容的药物组合物或组合在制备药物中的用途。
本公开内容的另一个方面涉及本公开内容的药物组合物或组合在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害。
本公开内容的一个方面涉及本公开内容的药物组合物或组合在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害。
本公开内容的另一个方面涉及本公开内容的药物组合物或组合在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗脑癌。
本公开内容的一个方面涉及本公开内容的药物组合物或组合在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病。
本公开内容的另一个方面涉及本公开内容的药物组合物或组合，其用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害。
本公开内容的一个方面涉及本公开内容的药物组合物或组合，其用于在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害。
本公开内容的另一个方面涉及本公开内容的药物组合物或组合，其用于在有此需要的受试者中治疗脑癌。
本公开内容的一个方面涉及本公开内容的药物组合物或组合，其用于在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病。
本公开内容的另一个方面涉及一种在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的方法中，增加SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物的治疗指数的方法，所述方法包含给所述受试者施用本公开内容的含有GABAAα5激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药的药物组合物或组合。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数是当在没有所述GABAAα5激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药存在下施用时所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数的至少约1.5倍、或约2.0倍、或约2.5倍、或约3.0倍、或约3.5倍、或约4.0倍、或约4.5倍、或约5.0倍、或约5.5倍、或约6.0倍、或约6.5倍、或约7.0倍、或约7.5倍、或约8.0倍、或约8.5倍、或约9.0倍、或约9.5倍、或约10倍、或大于约10倍。
本公开内容的一个方面涉及一种在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的方法中，增加GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物的治疗指数的方法，所述方法包含给所述受试者施用本公开内容的含有SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物或组合。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数是当在没有所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体存在下施用时所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数的至少约1.5倍、或约2.0倍、或约2.5倍、或约3.0倍、或约3.5倍、或约4.0倍、或约4.5倍、或约5.0倍、或约5.5倍、或约6.0倍、或约6.5倍、或约7.0倍、或约7.5倍、或约8.0倍、或约8.5倍、或约9.0倍、或约9.5倍、或约10倍、或大于约10倍。
在所述方法、用途、用于所述用途的组合或用于所述用途的组合物的某些实施方案中，所述CNS障碍是年龄相关的认知损害。在所述方法、用途、用于所述用途的组合或用于所述用途的组合物的某些实施方案中，所述CNS障碍是轻度认知损害(MCI)。在所述方法、用途、用于所述用途的组合或用于所述用途的组合物的某些实施方案中，所述CNS障碍是遗忘性轻度认知损害(aMCI)。在所述方法、用途、用于所述用途的组合或用于所述用途的组合物的某些实施方案中，所述CNS障碍是痴呆。在所述方法、用途、用于所述用途的组合或用于所述用途的组合物的某些实施方案中，所述CNS障碍是阿尔茨海默氏病。在所述方法、用途、用于所述用途的组合或用于所述用途的组合物的某些实施方案中，所述CNS障碍是精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、创伤后应激障碍(PTSD)、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症、强迫行为、物质成瘾、双相型障碍或癌症疗法相关的认知损害。在所述方法、用途、用于所述用途的组合或用于所述用途的组合物的某些实施方案中，皮下地、静脉内地、口服地、舌下地、含服地、透皮地、动脉地、皮内地、肌肉内地、腹膜内地，经眼地、鼻内地、脊髓内地或大脑内地施用所述药物组合物或组合。在所述方法、用途、用于所述用途的组合或用于所述用途的组合物的某些实施方案中，口服地施用所述药物组合物或组合。在所述方法、用途、用于所述用途的组合或用于所述用途的组合物的某些实施方案中，所述受试者是人。在所述方法、用途、用于所述用途的组合或用于所述用途的组合物的某些实施方案中，每天1次施用所述药物组合物或组合。在所述方法、用途、用于所述用途的组合或用于所述用途的组合物的某些实施方案中，每天2次施用所述药物组合物或组合。在所述方法、用途或用于所述用途的组合的某些实施方案中，同时施用所述组合的组分A和组分B。在所述方法、用途或用于所述用途的组合的某些实施方案中，依次施用所述组合的组分A和组分B。
在所述方法、用途、用于所述用途的组合或用于所述用途的组合物的某些实施方案中，所述治疗在所述受试者中具有更长的治疗效果，其为在没有所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体存在下通过施用所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物所达到的效果的至少1.5倍、或至少2.0倍、或至少2.5倍、或至少3.0倍、或至少3.5倍、或至少4.0倍、或至少4.5倍、或至少5.0倍、或至少5.5倍、或至少6.0倍、或至少6.5倍、或至少7.0倍、或至少7.5倍、或至少8.0倍、或至少8.5倍、或至少9.0倍、或至少9.5倍、或至少10倍、或大于10倍。在所述方法、用途、用于所述用途的组合或用于所述用途的组合物的某些实施方案中，所述治疗在所述受试者中具有更长的治疗效果，其为在没有所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物存在下通过施用所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体所达到的效果的至少1.5倍、或至少2.0倍、或至少2.5倍、或至少3.0倍、或至少3.5倍、或至少4.0倍、或至少4.5倍、或至少5.0倍、或至少5.5倍、或至少6.0倍、或至少6.5倍、或至少7.0倍、或至少7.5倍、或至少8.0倍、或至少8.5倍、或至少9.0倍、或至少9.5倍、或至少10倍、或大于10倍。
附图简述
图1描绘了基于老年受损害的大鼠(aged-impaired rat)研究和aMCI患者的II期研究的有效血浆水平范围。基于老年受损害的大鼠和aMCI患者中的有效血浆水平范围建立可接受的范围目标，即在1.9至4.4μg/ml之间。基于aMCI患者中的有效血浆水平范围建立优选范围目标，即在2.9至4.4μg/ml之间。
图2描绘了在莫里斯水迷宫(MWM)试验中施用左乙拉西坦对六只老年受损害的大鼠(AI)的空间记忆保留的影响。采用三种处理条件：媒介物对照、左乙拉西坦(5mg/kg/天)和左乙拉西坦(10mg/kg/天)。将AI大鼠训练连续两天，每天在训练试验前进行一次性处理。24小时后，对AI大鼠进行试验。在不同条件下处理和训练两天后24小时，AI大鼠在记忆保留试验中在目标象限或目标环(annulus)中游泳所花费的时间被用作空间记忆保留的量度。目标象限表示在训练试验中逃逸平台所在的迷宫(其为圆形水池)的象限。目标环表示在训练试验期间逃逸平台的确切位置。
图3描绘了在八臂径向臂迷宫(RAM)试验中施用左乙拉西坦对十只老年受损害的大鼠(AI)的空间记忆保留的影响。采用六种处理条件：媒介物对照、左乙拉西坦(1.25mg/kg)、左乙拉西坦(2.5mg/kg)、左乙拉西坦(5mg/kg)、左乙拉西坦(10mg/kg)和左乙拉西坦(20mg/kg)。在使用的RAM任务中，在臂子集呈现(5个臂可用和3个臂封闭)和八臂赢则转移任务完成(8个臂可用)之间存在1小时延迟。在每天试验前30-40分钟用一次性药物/对照处理对大鼠进行预处理。延迟后大鼠犯错的次数被用作空间记忆保留的量度。错误被定义为这样的情况：大鼠进入一只臂，在试验的延迟前部分中已经从该臂中取出食物；或者大鼠在延迟后期间重新访问已经访问过的臂。配对t检验用于对比不同剂量的左乙拉西坦和媒介物对照之间的错误数目。
图4描绘了用于左乙拉西坦治疗的人试验的实验设计。
图5A描绘了接受安慰剂治疗的aMCI受试者和接受安慰剂治疗的年龄匹配的对照受试者在受试者正确识别为“类似”的诱饵刺激物呈现期间的剩余CA3的平均活动。
图5B描绘了接受安慰剂治疗或左乙拉西坦治疗(125mg，每天2次，持续两周)的aMCI受试者在受试者正确识别为“类似”的诱饵刺激物呈现期间的剩余CA3的平均活动。
图5C是图5A和5B中表示的数据的表格。
图6A描绘了接受安慰剂治疗的年龄匹配的对照受试者和接受安慰剂治疗的aMCI受试者在受试者正确识别为“类似”的诱饵刺激物呈现期间的剩余内嗅皮质的平均活动。
图6B描绘了接受安慰剂治疗或左乙拉西坦治疗(125mg，每天2次，持续两周)的相同aMCI受试者在受试者正确识别为“类似”的诱饵刺激物呈现期间的剩余内嗅皮质的平均活动。
图6C是图6A和6B中表示的数据的表格。
图7A描绘了在实施例2中描述的明确3选项强迫选择任务(explicit 3-alternative forced choice task)中向受试者显示的图像序列的一个例子。
图7B显示了类似(“诱饵”)图像的样品对。
图8显示了aMCI(安慰剂)受试者和年龄匹配的对照(安慰剂)受试者在它们执行实施例2中描述的明确3选项强迫选择任务时的差异。当呈现诱饵图像时，每个条代表受试者应答(旧的、类似的或新的)的比例。
图9显示了接受安慰剂治疗或左乙拉西坦治疗(125mg，每天2次，持续两周)的相同aMCI受试者在它们执行实施例1中描述的明确3选项强迫选择任务时的差异。当呈现诱饵图像时，每个条代表受试者应答(旧的、类似的或新的)的比例。
图10是图8和9中表示的数据的表格。
图11A显示了年龄匹配的对照(安慰剂)受试者和用安慰剂或左乙拉西坦(125mg，每天2次，持续两周)治疗的aMCI受试者在它们执行Buschke选择性提醒试验-延迟回忆时的差异。
图11B是图11A中表示的数据的表格。
图12A显示了对照(安慰剂)受试者和用安慰剂或左乙拉西坦(125mg，每天2次，持续两周)治疗的aMCI受试者在它们执行本顿视觉保留试验时的差异。
图12B是图12A中表示的数据的表格。
图13A显示了对照(安慰剂)受试者和用安慰剂或左乙拉西坦(125mg，每天2次，持续两周)治疗的aMCI受试者在它们执行言语配对联合试验-识别时的差异。
图13B是图13A中表示的数据的表格。
图14A显示了对照(安慰剂)受试者和用安慰剂或左乙拉西坦(125mg，每天2次，持续两周)治疗的aMCI受试者在它们执行言语配对联合试验-延迟回忆时的差异。
图14B是图14A中表示的数据的表格。
图15A是显示实施例1中描述的人左乙拉西坦试验的受试者选择过程的表格。
图15B是显示为实施例1中描述的人左乙拉西坦试验选择的受试者的特征的表格。
图16描绘了在八臂径向臂迷宫任务中施用布瓦西坦对九只老年受损害的大鼠的记忆表现的影响。施用给AI大鼠的布瓦西坦的剂量包括0.0625mg/kg、0.125mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg和4mg/kg。错误数目的均值和SEM显示为y轴。
图17描绘了在八臂径向臂迷宫试验中施用塞曲西坦对九只老年受损害的大鼠的记忆表现的影响。施用给AI大鼠的塞曲西坦的剂量包括0.0625mg/kg、0.125mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg和4mg/kg。错误数目的均值和SEM显示为y轴。
图18A和图18B描绘了在水迷宫任务中在14天后用布瓦西坦以2mg/kg/天的剂量处理的老年受损害的大鼠(n＝3/组)的表现。用布瓦西坦在2mg/kg/天(t(2)＝10.000,p＝0.010)而非媒介物(t(2)＝1.964,p＝0.188)处理的大鼠显示目标象限相对于其它对照象限的显著空间偏差。布瓦西坦处理的大鼠(2mg/kg/天)在目标象限中度过的时间也显著多于媒介物处理的大鼠，t(4)＝3.881,p＝0.018。布瓦西坦处理的大鼠(2mg/kg/天)在目标环(在逃逸平台位置周围的区域)中花费的时间显著多于媒介物处理的大鼠,t(4)＝3.109,p＝0.036。
图19A和图19B描绘了左乙拉西坦在62.5mg每天2次和250mg每天2次的剂量对aMCI患者的齿状回/CA3区域中的fMRI活动的影响。
图20A和图20B显示了aMCI(安慰剂)受试者和年龄匹配的对照(安慰剂)受试者在它们执行实施例3中描述的明确3选项强迫选择任务时的差异，剂量为62.5mg每天2次安慰剂和250mg每天2次安慰剂。当呈现诱饵图像时，每个条代表受试者应答(旧的、类似的或新的)的比例。
图21A和图21B显示了接受安慰剂治疗或左乙拉西坦治疗(62.5mg每天2次和250mg每天2次)的相同aMCI受试者在它们执行实施例3中描述的明确3选项强迫选择任务时的差异。当呈现诱饵图像时，每个条代表受试者应答(旧的、类似的或新的)的比例。
图22表明，在老年受损害的大鼠中在渗透微型泵中施用10mg/kg/天剂量的左乙拉西坦和媒介物4周恢复了DG门中的生长抑素。
图23表明，在老年受损害的大鼠中在渗透微型泵中施用10mg/kg/天剂量的左乙拉西坦和媒介物4周恢复了内嗅皮质(EC2)中的颤蛋白(reelin)。
图24A-24C描绘了接受62.5mg每天2次、125mg每天2次和250mg每天2次左乙拉西坦的剂量的aMCI患者的左乙拉西坦血浆水平。
图25是化合物1的无水多晶型形式的XRPD图样叠加。顶部衍射图对应于无水形式A，从顶部的第二图对应于去溶剂化形式B，从顶部的第三图对应于无水物质D(作为与形式A的混合物)，且底部对应于无水形式E。
图26是化合物1的溶剂化多晶型形式的XRPD图样叠加。顶部衍射图对应于甲醇化物形式C，且底部对应于一水合物形式F。
图27A和27B描绘了无水形式A的热分析图。图27A(顶部)对应于热重分析(TGA)曲线，且图27B(底部)对应于差示扫描量热法(DSC)曲线。
图28描绘了无水形式A的原子置换椭圆体简图(atomic displacement ellipsoiddiagram)。非氢原子由50％概率各向异性热椭圆体(probability anisotropic thermalellipsoids)表示。
图29是无水形式A的实验性(顶部)和计算(底部)图样的XRPD叠加。
图30描绘了无水形式A的动态蒸汽吸附等温线。
图31描绘了去溶剂化形式B的索引XRPD图样。
图32是在制备以后最初采集(顶部)和在环境储存7周以后采集(中间)的物质D的XRPD叠加。提供形式A的XRPD图样作为参考(底部)。
图33A和33B描绘了物质D(作为与形式A的混合物)的热分析图。图33A(顶部)对应于TGA曲线，且图33B(底部)对应于DSC曲线。
图34描绘了无水形式E的原子置换椭圆体简图。非氢原子由50％概率各向异性热椭圆体表示。
图35是实验性(顶部)和计算性(底部)的无水形式E的XRPD叠加。
图36A和36B描绘了无水形式E的热分析图。图36A(顶部)对应于TGA曲线，且图36B(底部)对应于DSC曲线。
图37是一水合物形式F(顶部)和用作参考的化合物1的HCl盐(底部)的XRPD叠加。
图38是一水合物形式F的索引XRPD图样。
图39A和39B描绘了一水合物形式F的热分析图。图39A(顶部)对应于TGA曲线，且图39B(底部)对应于DSC曲线。
图40描绘了一水合物形式F的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。
图41是甲醇化物形式C的索引XRPD图样。
图42A和42B描绘了甲醇化物形式C的热分析图。图42A(顶部)对应于TGA曲线，且图42B(底部)对应于DSC曲线。
图43是粗制化合物1(顶部)、计算形式A(中间)和实验形式B(底部)的XRPD叠加。*符号表示不可归因于形式A或形式B的另外峰。
图44的图显示了使用径向臂迷宫行为任务，在老年受损害的大鼠中与媒介物对照相比，化合物1的作用。所述图显示了用不同剂量的化合物1(2.5mg/kg、5mg/kg和10mg/kg)处理的老年受损害的大鼠所犯错误的平均数目。
图45A和45B的图显示了使用莫里斯水迷宫行为任务，在老年受损害的大鼠中与媒介物对照相比，化合物1的作用。图45A显示了在用化合物1(10mg/kg)急性处理以后在目标象限中花费的时间量；图45B显示了在用化合物1(10mg/kg)长期处理(12周)以后在目标象限中花费的时间量。
图46A和46B描绘了使用径向臂迷宫行为任务，在老年受损害的大鼠中，与媒介物对照相比，化合物1和左乙拉西坦的组合的作用。图46A显示了用剂量为2.5mg/kg的化合物1和剂量为2.5mg/kg的左乙拉西坦的组合或剂量为5mg/kg的化合物1和剂量为2.5mg/kg的左乙拉西坦的组合处理的老年受损害的大鼠所犯错误的平均数目。图46B显示了化合物1和左乙拉西坦的组合的等辐射分析(isobolographic analysis)，以评估相对于用单独的化合物1或左乙拉西坦处理在组合处理中是否存在协同作用。
本公开内容的详细描述
GABAA受体(GABAAR)是来自不同亚基(α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、π、θ)库的五聚体装配物，所述不同亚基形成由神经递质γ-氨基丁酸(GABA)门控的Cl-可透过的通道。不同的药理学效应(包括焦虑症、癫痫症、失眠症、前驱麻醉镇静和肌松弛)由不同的GABAA亚型介导。
各种研究已经证明，减少的GABA信号传递与具有认知损害的不同CNS障碍相关。例如，一些先前的研究已经证实，在具有年龄相关的认知减退的大鼠中，GABAA受体的α5亚基的海马表达减少(参见，国际专利公开WO 2007/019312)。并且其它研究已经证实，含有α5的GABAAR的正变构调节剂即GABAAα5受体激动剂可用于治疗与所述CNS障碍相关的认知损害、与脑癌相关的认知损害、脑癌或帕金森病精神病。参见，例如，WO 2015/095783、WO 2018/130868、WO 2016/205739、WO 2018/130869、WO 2019/246300和美国62/950、886，它们都特别通过引用并入本文。
突触囊泡蛋白-2(SV2)是由命名为SV2A、SV2B和SV2C的三个成员组成的突触囊泡蛋白家族。SV2A是分布最广的家族成员，在脑中无处不在地表达。所述蛋白是整合膜蛋白，并且与转运糖、柠檬酸盐和外源性物质的细菌和真菌转运蛋白的十二个跨膜家族具有低水平同源性(20-30％)(Bajjalieh等人,Science,257:1271-1273(1992))。SV2家族蛋白存在于脑和内分泌细胞中，并进一步存在于所有突触和内分泌囊泡中。据报道，SV2蛋白在正常的突触功能中发挥作用，并且在将囊泡转化为Ca2+-和突触结合蛋白-应答状态的引发囊泡(primed vesicle)的成熟步骤中发挥作用(Sudhof等人,2009)。据报道，SV2蛋白通过维持易于释放的囊泡池的大小来增强突触电流并增加递质释放的概率(Custer等人,2006)。各种研究已经证实，SV2A抑制剂，即结合SV2A并通过减少突触前囊泡释放来降低突触功能的化合物(参见，例如，Noyer等人.1995；Fuks等人.2003；Lynch等人.2004；Gillard等人.2006；Custer等人,2006；Smedt等人,2007；Yang等人,2007；Meehan，“Levetiracetam hasan activity-dependent effect on inhibitory transmission,”Epilepsia,2012年1月31日；和WO 2001/62726的实施例8，它们都特别通过引用并入本文)，可以有效治疗与CNS障碍相关的认知损害。参见，例如，国际专利申请PCT/US2009/005647(公开号WO2010/044878)、国际专利申请PCT/US2011/024256(公开号WO2011/100373)、国际专利申请PCT/US2012/024556(公开号WO2012/109491)、国际专利申请PCT/US2013/070144(公开号WO2014/078568)、国际专利申请PCT/US2014/029170(公开号WO2014/144663)、国际专利申请PCT/US2014/029362(公开号WO2014/144801)和国际专利申请PCT/US2016/033567(公开号WO2016/191288)，它们都特别通过引用并入本文。
令人惊奇的是，发现SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合对与CNS障碍相关的认知损害诸如年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI(aMCI)、年龄相关的记忆损害(AAMI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默氏病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症、强迫行为和物质成瘾的治疗具有协同超累加(super-additive)作用。所述组合对所述认知损害的治疗的作用大于简单累加所述作用所预期的作用。此外，在有此需要的受试者中在与脑癌相关的认知损害、脑癌和帕金森病精神病的治疗中将观察到该作用。所述协同作用也是惊人的，因为所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体具有不同的作用机制。
所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的这种协同组合使得能够在较低的亚治疗量(subtherapeuticamount)给药，该量小于当单独使用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体治疗涉及认知功能障碍的障碍时通常使用的量。这样的较低剂量给药可以减轻或预防与所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的施用相关的可能负面副作用或毒性。另外，尽管施用较低剂量，但由于所述组合的协同作用，效力没有丧失反而提高，并且可以观察到更长的治疗效果。通过使用该组合来增强治疗效果可以导致改善的治疗结果，而无需增加施用的剂量或施用的频率。虽然在某些情况下增加的给药在治疗上可能是有利的，但它有时也可能加重负面副作用或导致毒性，从而导致需要新的治疗方案，特别是对于为慢性病症或在长时间段中施用的治疗剂。另外，负面副作用和增加的给药频率可以导致降低的患者对治疗的顺应性。由于SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合可用于与CNS障碍相关的认知损害诸如年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI(aMCI)、年龄相关的记忆损害(AAMI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默氏病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症、强迫行为和物质成瘾的长期治疗，观察到的协同作用是有利的。另外，所述组合可用于在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害、脑癌和帕金森病精神病。
一般信息
除非本文另有定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域技术人员通常所理解的含义。通常，本文描述的细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学以及蛋白和核酸化学的技术和与之关联使用的命名法是本领域众所周知和常用的那些。参见，例如，“Principles ofNeural Science,”McGraw-Hill Medical,New York,N.Y.(2000)；Motulsky，“IntuitiveBiostatistics,”Oxford University Press,Inc.(1995)；Lodish等人，“Molecular CellBiology，第4版，”W.H.Freeman & Co.,New York(2000)；Griffiths等人，“Introductionto Genetic Analysis，第7版，”W.H.Freeman & Co.,N.Y.(1999)；Gilbert等人，“Developmental Biology，第6版，”Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA(2000)。
根据本领域的常规用法使用本文中使用的化学术语，如“The McGraw-HillDictionary of Chemical Terms,”Parker S.，编,McGraw-Hill,San Francisco,CA(1985)所举例说明的。
在本申请中提及的所有出版物、专利和公开的专利申请特别通过引用并入本文。在冲突的情况下，以本说明书包括其具体定义为准。
贯穿本说明书，词语“包含(comprise)”或变体诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”应被理解为暗示包括所述的整数(或组分)或整数(或组分)的组，但是不排除任何其他整数(或组分)或整数(或组分)的组。
除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数。
“包括”用于指“包括、但不限于”。“包括”和“包括、但不限于”可互换使用。
“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用，并可以表示人或非人动物。患者、受试者或个体可以包括哺乳动物，诸如人类、灵长类动物、家畜动物(包括牛、猪等)、伴侣动物(例如，犬科动物、猫科动物等)和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，所述患者、受试者或个体是人。
“认知功能”或“认知状态”可以分别表示在学习和/或记忆中涉及的任何高阶智力脑过程或脑状态，包括、但不限于注意力、信息采集、信息加工、工作记忆、短期记忆、长期记忆、顺行性记忆、逆行性记忆、记忆提取、辨别学习、决策制定、抑制响应控制(inhibitoryresponse control)、注意力定势转移(attentional set-shifting)、延迟强化学习、逆向学习、自发行为的瞬时整合和对某环境和自我护理表示关注、处理速度、推理和问题解决、以及社会认知。
“促进”认知功能可以表示影响受损的认知功能，使得它更接近地类似于正常受试者的功能。可以将认知功能促进到任何可检测的程度，但在人类中可以充分促进以允许受损的受试者进行正常生活的日常活动，其熟练程度尽可能接近正常受试者或年龄匹配的正常受试者。
在某些实施方案中，在受年龄相关的认知影响的受试者中“促进”认知功能可以表示影响受损的认知功能，使得它更接近地类似于年龄匹配的正常受试者的功能，或年轻成年受试者的功能。可以将该受试者的认知功能促进到任何可检测的程度，但在人类中可以充分促进以允许受损的受试者进行正常生活的日常活动，其熟练程度尽可能接近正常受试者或年轻成年受试者或年龄匹配的正常受试者。
“保持”认知功能可以表示影响正常的或受损的认知功能，使得它不减退或不下降至低于首次呈现或诊断后在受试者中观察到的水平或延迟这样的下降。
“改善”认知功能可以包括在受试者中促进认知功能和/或保持认知功能。
“认知损害”可以表示受试者的认知功能不如在正常受试者中所预期的稳健。在某些情况下，与正常受试者中预期的认知功能相比，认知功能降低约5％、约10％、约30％或更多。在某些情况下，受年龄相关的认知损害影响的受试者中的“认知损害”可以表示受试者的认知功能不如在年龄匹配的受试者中所预期的稳健，或不如年轻成年受试者(例如，在认知试验中具有给定年龄的平均评分的受试者)的功能稳健。
在有此需要的患者中“治疗与脑癌相关的认知损害”或“治疗脑癌”可以表示采取步骤以获得有益的或期望的结果，包括临床结果。有益的或期望的临床结果可能包括、但不限于：改善脑癌患者的认知功能；延迟或减慢脑癌患者的脑癌或认知损害的进展；降低脑癌患者的认知功能下降的速度；预防或减慢脑癌或与脑癌相关的认知损害的进展；或减轻、改善或减慢脑癌或与脑癌相关的认知损害的一种或多种相关症状的进展。
在有此需要的患者中“治疗帕金森病精神病”可以表示采取步骤以获得有益的或期望的结果，包括临床结果。有益的或期望的临床结果可能包括、但不限于：改善帕金森病精神病；延迟或减慢帕金森病精神病的进展；预防或减慢帕金森病精神病的进展；或减轻、改善或减慢与帕金森病精神病相关的一种或多种症状的进展。
“治疗认知损害”可以表示采取步骤以改善具有认知损害的受试者的认知功能，使得所述受试者在一项或多项认知试验中的表现改善到任何可检测的程度或防止进一步下降。在治疗认知损害以后，该受试者的认知功能可能更接近地类似于正常受试者的功能。在人类中认知损害的治疗可以将认知功能改善到任何可检测的程度，但可以充分改善以允许受损的受试者以与正常受试者相同的熟练水平进行正常生活的日常活动。在某些情况下，“治疗认知损害”可以表示采取步骤以改善具有认知损害的受试者的认知功能，使得所述受试者在一项或多项认知试验中的表现改善至任何可检测的程度或防止进一步下降。在治疗认知损害以后，该受试者的认知功能可能更接近地类似于正常受试者的功能。在某些情况下，在受年龄相关的认知损害影响的受试者中“治疗认知损害”可以表示采取步骤以改善受试者的认知功能，使得在治疗认知损害以后，所述受试者的认知功能更接近地类似于年龄匹配的正常受试者的功能，或年轻成年受试者的功能。在某些情况下，在受试者中“治疗认知损害”可以表示采取步骤以延迟或减慢具有认知损害的受试者的认知损害的进展。在某些情况下，在受试者中“治疗认知损害”可以表示采取步骤以降低具有认知损害的受试者的认知功能下降的速度。有益的或期望的临床结果包括、但不限于：改善认知功能；延迟或减慢认知损害的进展；降低认知功能下降的速度；预防或减慢疾病或障碍的进展；或减轻、改善或减慢与CNS障碍相关的认知损害的一种或多种相关症状的进展，所述与CNS障碍相关的认知损害是诸如年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI、年龄相关的记忆损害(AAMI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默氏病(AD)、前驱AD、PTSD、精神分裂症或双相型障碍(特别是躁狂症)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症、强迫行为或物质成瘾。治疗年龄相关的认知损害进一步包含减慢年龄相关的认知损害向痴呆(例如，AD)的转变。
可用于本公开内容的方法、用途、药物组合物和组合中的化合物
可用于本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物中的化合物包括突触囊泡糖蛋白2A(SV2A)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体以及GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
SV2A抑制剂
“SV2A抑制剂”可以表示结合SV2A并通过减少突触前囊泡释放来降低突触功能的任何化合物(参见，例如，Noyer等人.1995；Fuks等人.2003；Lynch等人.2004；Gillard等人.2006；Custer等人,2006；Smedt等人,2007；Yang等人,2007；Meehan，“Levetiracetam hasan activity-dependent effect on inhibitory transmission,”Epilepsia,2012年1月31日；和WO 2001/62726的实施例8，它们都特别通过引用并入本文)。化合物可以是SV2A抑制剂，即使它本身不结合SV2A，只要它造成另一种化合物结合SV2A，或影响另一种化合物结合SV2A的能力，或通过减少突触前囊泡释放来降低突触功能。适用于本公开内容的方法、用途、药物组合物或组合的SV2A抑制剂包括本文描述的具体SV2A抑制剂及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：左乙拉西坦、布瓦西坦和塞曲西坦、或前述任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。左乙拉西坦表示化合物(2S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)名称)。左乙拉西坦是一种广泛使用的抗癫痫药物。左乙拉西坦结合CNS中的特定位点：突触囊泡蛋白2A(SV2A)(参见，例如，Noyer等人.1995；Fuks等人.2003；Lynch等人.2004；Gillard等人.2006)，并已经被进一步证实通过抑制突触前神经递质释放而直接抑制突触活动和神经传递(Yang等人,2007)。左乙拉西坦作为FDA批准的抗癫痫药物开浦兰(Keppra)出售。通常，左乙拉西坦(开浦兰)的治疗有效剂量是在1000-3000mg/天的范围内。
在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。布瓦西坦表示化合物(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺(IUPAC名称)。它具有抗惊厥活性并结合脑中的SV2A。
在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。塞曲西坦表示化合物(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丁酰胺(IUPAC名称)。它是抗癫痫药并结合脑中的SV2A。
GABAAα5受体激动剂
本文中使用的“含有α5的GABAA受体激动剂”、“含有α5的GABAAR激动剂”或“GABAAα5受体激动剂”和本文中使用的其它变体表示增强含有α5的GABAA受体(GABAAR)的功能的化合物，即，增加GABA-门控的Cl-电流的化合物。在某些实施方案中，本文中使用的GABAAα5受体激动剂可以表示正变构调节剂，其增强GABA的活性。适合用于本公开内容中的用途的GABAAα5受体激动剂包括所有式的含有α5的GABAA受体激动剂和本文描述的具体GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。示例性的GABAAα5受体激动剂公开在WO 2015/095783、WO 2016/205739、WO 2018/130868、WO 2018/130869、WO2019/246300和WO2021/127543中。
在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂选自由以下成员组成的集合：
i)式I的化合物：
Figure BDA0004117190580000541
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中：
U与由α和β标识的2个碳原子一起形成具有0-2个氮原子的5或6元芳族环；
A是C、CR6或N；
B和F各自独立地选自由以下成员组成的集合：C、CR6和N，其中B和F不可都是N；
D是N、NR7、O、CR6或C(R6)2；
E是N、NR7、CR6或C(R6)2；
W是N、NR7、CR6或C(R6)2；
X是N、NR7、O、CR6或C(R6)2；
Y和Z各自独立地选自由以下成员组成的集合：C、CR6和N，其中Y和Z不可都是N；
V是C或CR6，
或当Z是C或CR6时，V是C、CR6或N；
其中当由X、Y、Z、V和W形成的环是
Figure BDA0004117190580000551
时，则R2是-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8或-(CH2)nN(R”)R10；且其中R2独立地被0-5个R’取代；
m和n独立地是选自0-4的整数；
p是选自2-4的整数；
键
Figure BDA0004117190580000552
的每次出现独立地是单键或双键；
R1、R2、R4和R5的每次出现各自独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF2H-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)1-3-O(CR2)1-3-R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(H)(OR)、-C≡C-R8、-CH2CF3和CHF2；
R8的每次出现独立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基或-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基；
其中除-H和-(C1-C6)烷基之外的每个R8独立地被-卤素、-(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3或O-(C1-C6)烷基中的0-5个取代；
R3不存在或者选自由以下成员组成的集合：
卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0- 3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(H)(OR)、C≡C-R9、COOMe、COOEt、-(C1-C6)烷基-C≡C-R10、CH2-OR10和CH2-O-CH2-R10；
其中每个R9独立地选自由以下成员组成的集合：-H,-(C1-C6)烷基,-(C6-C10)芳基,-5-10元杂芳基,-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基,-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基,-(C3-C6)环烷基,-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基,-C(O)-(C6-C10)芳基,-(C3-C6)环烷基-(C6-C10)芳基，
Figure BDA0004117190580000561
Figure BDA0004117190580000571
其中每个R9独立地被0-5个R11取代；
其中R11的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-卤素、-CF3、-OH、-OCF3、OCHF2、-O-(C1-C6)烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基、-CN、-SCH3-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基，
其中R10选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C6-C10)芳基和-CH2-5-10元杂芳基，
其中每个R10独立地被0-5个R’取代；
其中R7选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-5至10元杂芳基、-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基-(C1-C6)烷基和-5-10元杂芳基，
其中每个R7独立地被0-5个R’取代；
每个R6独立地是-H或-(C1-C6)烷基；
每个R7独立地是-H或-(C1-C6)烷基；
每个R8独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基，其中R8的每次出现独立地被0-5个R’取代；
每个R10独立地是-(C3-C10)-环烷基、3-10元杂环基-、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基，其中R10的每次出现独立地被0-5个R’取代；
每个R独立地选自由以下成员组成的集合：
H-，
(C1-C12)-脂族基-，
(C3-C10)-环烷基-，
(C3-C10)-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
3-10元杂环基-，
(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
5-10元杂芳基-，
(5-10元杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-，
(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-；和
(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-；
其中所述杂环基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，且所述杂芳基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O和S；
其中R的每次出现独立地被0-5个R’取代；
或当两个R基团结合至同一个原子时，所述两个R基团可以与它们所结合的原子一起形成具有0-4个杂原子的3-10元芳族或非芳族环，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，其中所述环任选地被0-5个R’取代，且其中所述环任选地稠合至(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-10元杂环基；
其中R’的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2；
其中R”的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-，其中R”的每次出现独立地被0-3个取代基取代，所述取代基选自由以下成员组成的集合：卤素、-Ro、-ORo、氧代、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(Ro)2，其中Ro的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基-；
ii)式II的化合物：
Figure BDA0004117190580000591
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中：
m是0-3；
每个R1独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-H、-(C1-C6)烷基、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OMe、-C≡C-R8、-CHF2、-CH2CF3、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基和-(C3-C6)环烷基；其中R1独立地被0-5个R’取代；
R2选自由以下成员组成的集合：-H、卤素、-OH、-(C1-C6)脂族、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)O((C1-C6)烷基)、-C(O)NR2、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)1-3-O(CR2)1-3-R、-OR9、-C(O)R8、-CH2R8、-CH3、-CH2-OR8、
(C6-C10)-芳基-、
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-、
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-、
(5-10元杂芳基)-(C1-C12)脂族基-、
(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)脂族基-、
(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-、
(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-、
(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-和
(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
其中R2独立地被0-5个R’取代；
R3选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-C≡CH、-C≡CR9、-CN、卤素、-SO2((C6-C10)-芳基)、-SO2((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、-(C1-C6)烷基-C≡C-R10、-CH2-O-R10、-CH2-O-CH2-R10
Figure BDA0004117190580000601
其中每个5元杂环或杂芳基被0-4个R7取代；
其中R3独立地被0-5个R’取代；
R4和R5各自独立地选自由以下成员组成的集合：-H、卤素、-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基；所述(C6-C10)芳基独立地被0-5个卤素取代；
R6选自由以下成员组成的集合：-H和-(C1-C6)烷基；
其中R7选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-5至10元杂芳基、-(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基-、-5至10元杂芳基-(C1-C6)烷基和-5-10元杂芳基；其中每个R7独立地被0-5个R’取代；
其中每个R8独立地选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基和-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基；
其中除-H和-(C1-C6)烷基之外的每个R8独立地被-卤素、-(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3或O-(C1-C6)烷基中的0-5个取代；
其中R9选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、5-10元杂环、
Figure BDA0004117190580000611
其中每个R9独立地被0-5个R11取代；
其中R10选自由以下成员组成的集合：-H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C6-C10)芳基和-CH2-5-10元杂芳基，
其中每个R10被0-5个R’取代；
其中R11的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-卤素、-CN、SCH3、-CF3、-OH、-OCF3、OCHF2、-O(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基；
每个R独立地选自由以下成员组成的集合：
H-，
(C1-C12)-脂族基-，
(C3-C10)-环烷基-，
(C3-C10)-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
3-10元杂环基-，
(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
5-10元杂芳基-，
(5-10元杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-，
(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-；和
(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-；
其中所述杂环基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，且所述杂芳基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O和S；
其中R的每次出现独立地被0-5个R’取代；
或当两个R基团结合至同一个原子时，所述两个R基团可以与它们所结合的原子一起形成具有0-4个杂原子的3-10元芳族或非芳族环，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，其中所述环任选地被0-5个R’取代，且其中所述环任选地稠合至(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-10元杂环基；
其中R’的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2；
其中R”的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-、
其中R”的每次出现独立地被0-5个取代基取代，所述取代基选自由以下成员组成的集合：卤素、-Ro、-ORo、氧代、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(Ro)2，其中Ro的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基；和
iii)式IV的化合物：
Figure BDA0004117190580000631
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中：
m是0-3；
每个R1独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-H、-(C1-C6)烷基、-C≡C-R9、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CHF2、-CH2CF3、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基和-(C3-C6)环烷基；
其中R1独立地被0-5个R’取代；
R2选自由以下成员组成的集合：-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8和-(CH2)nN(R”)R10，其中n是选自0-4的整数；p是选自2-4的整数；
其中R2独立地被0-5个R’取代；
每个R3独立地选自由以下成员组成的集合：-H、-CN、卤素、-(C1-C6)脂族、-CH＝CR9、-C≡CR9、-SO2((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2)、-C(O)NH((C1-C6)脂族)、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-C(O)O((C1-C6)烷基)、5或6元杂环基、5或6元杂芳基、-CH2-O-R10、-CH2-O-CH2-R10
Figure BDA0004117190580000641
其中每个5-10元杂环或杂芳基被0-3个R7取代；
其中R3独立地被0-5个R’取代；
R4和R5各自独立地选自由以下成员组成的集合：-H、卤素和-(C1-C6)烷基；
R6选自由以下成员组成的集合：-H和-(C1-C6)烷基；
R7选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-5至10元杂芳基、-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基-(C1-C6)烷基和-5-10元杂芳基；
其中每个R7独立地被0-5个R’取代；
R8独立地选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基和-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基；
其中R8的每次出现独立地被0-5个R’取代；
其中R9选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基、5-10元杂环、-C(O)-(C6-C10)芳基，
Figure BDA0004117190580000651
其中每个R9独立地被0-5个R11取代；
R10选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、3-10元杂环基-、(C6-C10)-芳基、5-10元杂芳基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C6-C10)芳基和-CH2-5-10元杂芳基，
其中R10的每次出现独立地被0-5个R’取代；
其中R11的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-卤素、-CF3、-OCF3、OCF2H、-O-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基和-5至10元杂芳基；
其中R’的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2；
其中R”的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：H、-(C1-C6)-脂族、-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-；
其中R”的每次出现独立地被0-5个Rt取代，所述Rt独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-Ro、-ORo、氧代、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(Ro)2，其中Ro的每次出现独立地选自：-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基-。
在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是选自由以下成员组成的集合的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体：
Figure BDA0004117190580000661
Figure BDA0004117190580000671
Figure BDA0004117190580000681
Figure BDA0004117190580000691
Figure BDA0004117190580000701
Figure BDA0004117190580000711
Figure BDA0004117190580000721
Figure BDA0004117190580000731
Figure BDA0004117190580000741
Figure BDA0004117190580000751
Figure BDA0004117190580000761
Figure BDA0004117190580000771
Figure BDA0004117190580000781
Figure BDA0004117190580000791
Figure BDA0004117190580000801
Figure BDA0004117190580000811
或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是化合物1或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
本公开内容的化合物还包括所述GABAAα5受体激动剂的结晶形式或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体，其可以用在本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物中。这样的结晶形式包括化合物1、形式A(多晶型物结晶形式)；化合物1、形式B(多晶型物结晶形式)；化合物1、形式C(溶剂化物结晶形式)；化合物1、形式E(多晶型物结晶形式)；和化合物1、形式F(水合物结晶形式)。在某些实施方案中，本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可以包含一种或多种结晶形式，其选自由以下成员组成的集合：化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；和化合物1、形式F。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式A。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式B。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式C。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式E。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式F。
本公开内容的化合物还包括所述GABAAα5受体激动剂的结晶形式或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体，其可以用在本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物中。这样的结晶形式包括化合物1、形式A(多晶型物结晶形式)；化合物1、形式B(多晶型物结晶形式)；化合物1、形式C(溶剂化物结晶形式)；化合物1、形式E(多晶型物结晶形式)；和化合物1、形式F(水合物结晶形式)。在某些实施方案中，本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可以包含一种或多种结晶形式，其选自由以下成员组成的集合：化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；和化合物1、形式F。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式A。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式B。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式C。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式E。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式F。这样的结晶形式包括化合物1，其已经被发现以至少5种结晶性多晶型形式(即，形式A、形式B、形式C、物质D、形式E和形式F)存在。在某些实施方案中，所述方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可以包含化合物1的结晶形式，其中所述结晶形式对应于形式A、形式B、形式C、物质D、形式E或形式F或其任何混合物。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1的无水结晶形式，其中所述结晶形式对应于形式A、形式B、物质D或形式E。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1的溶剂化结晶形式，其中所述结晶形式对应于形式C或形式F。在某些这样的实施方案中，所述化合物1的溶剂化结晶形式是甲醇化物或水合物。
在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式A，其特征在于基本上如在图29中所示的x-射线粉末衍射(XRPD)图样，所述图样具有3.0和/或21.0度2θ±0.2度2θ中的至少一个，并且进一步包含选自9.1、10.7、13.8、22.0、23.1、23.9、24.4和27.1度2θ±0.2度2θ的另外峰中的一个或多个。在某些实施方案中，所述结晶形式是特征在于C2/c单晶x-射线衍射空间群的化合物1、形式A。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式A，其特征在于具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：
Figure BDA0004117190580000831
α＝90°，β＝90.261(2)°，γ＝90°，
Figure BDA0004117190580000832
在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式A，其特征在于基本上如在图27B中所示的差示扫描量热法(DSC)曲线。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式A，其特征在于具有在约207℃的起点放热的差示扫描量热法(DSC)曲线。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式A，其特征在于以下中的两个或更多个：(a)基本上如在图29中所示的x-射线粉末衍射(XRPD)图样；(b)C2/c单晶x-射线衍射空间群；(c)具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：
Figure BDA0004117190580000841
Figure BDA0004117190580000842
α＝90°，β＝90.261(2)°，γ＝90°，
Figure BDA0004117190580000843
(d)基本上如在图27B中所示的差示扫描量热法(DSC)曲线；和(e)具有在约207℃的起点放热的差示扫描量热法(DSC)曲线。
在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式B，其特征在于基本上如在图34中所示的x-射线粉末衍射(XRPD)图样，所述图样具有至少一个选自13.0和/或15.3度2θ±0.2度2θ的峰，并且进一步包含选自7.0、9.3、10.2、10.4、12.5、13.6、14.0、22.0、23.0、23.6和27.3度2θ±0.2度2θ的另外峰中的一个或多个。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式B，其特征在于单斜单晶x-射线衍射晶胞。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式B，其特征在于约
Figure BDA0004117190580000846
的单晶x-射线衍射式单位体积((x-ray diffractionformula unit volume))。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式B，其特征在于具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(DSC)曲线。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式B，其特征在于以下中的两个或更多个：(a)基本上如在图34中所示的x-射线粉末衍射(XRPD)图样；(b)约
Figure BDA0004117190580000844
的单晶x-射线衍射式单位体积；和(c)具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(DSC)曲线。
在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式C，其特征在于基本上如在图41中所示的x-射线粉末衍射(XRPD)图样，所述图样具有至少一个选自8.5和/或18.9度2θ±0.2度2θ的峰,并且进一步包含选自7.1、9.4、10.3、12.3、12.5、14.2、20.7、22.1、23.2、23.7、24.0和26.4度2θ±0.2度2θ的另外峰中的一个或多个。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式C，其特征在于单斜单晶x-射线衍射晶胞。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式C，其特征在于约
Figure BDA0004117190580000845
的单晶x-射线衍射式单位体积。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式C，其特征在于基本上如在图42B中所示的差示扫描量热法(DSC)曲线。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式C，其特征在于具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(DSC)曲线。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式C，其特征在于以下中的两个或更多个：(a)基本上如在图41中所示的x-射线粉末衍射(XRPD)图样；(b)单斜单晶x-射线衍射晶胞；(c)约
Figure BDA0004117190580000856
的单晶x-射线衍射式单位体积；(d)基本上如在图42B中所示的差示扫描量热法(DSC)曲线；和(e)具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(DSC)曲线。
在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式E，其特征在于基本上如在图35中所示的x-射线粉末衍射(XRPD)图样，所述图样具有至少一个选自11.4、18.1和/或21.6度2θ±0.2度2θ的峰，并且进一步包含选自7.2、22.0、23.0、24.2、25.0和26.6度2θ±0.2度2θ的另外峰中的一个或多个。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式E，其特征在于P21/n单晶x-射线衍射空间群。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式E，其特征在于具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：
Figure BDA0004117190580000851
α＝90°，β＝101.5333(11)°，γ＝90°，
Figure BDA0004117190580000852
在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式E，其特征在于基本上如在图36B中所示的差示扫描量热法(DSC)曲线。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式E，其特征在于具有在约201℃的起点放热的差示扫描量热法(DSC)曲线。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式E，其特征在于以下中的两个或更多个：(a)基本上如在图35中所示的x-射线粉末衍射(XRPD)图样；(b)P21/n单晶x-射线衍射空间群；(c)具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：
Figure BDA0004117190580000853
Figure BDA0004117190580000854
α＝90°，β＝101.5333(11)°，γ＝90°，
Figure BDA0004117190580000855
(d)基本上如在图36B中所示的差示扫描量热法(DSC)曲线；和(e)具有在约201℃的起点放热的差示扫描量热法(DSC)曲线。
在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式F，其特征在于基本上如在图37中所示的x-射线粉末衍射(XRPD)图样，所述图样具有至少一个选自9.9、11.9、17.3、19.4和/或25.7度2θ±0.2度2θ的峰，并且进一步包含选自9.7、12.1、20.8、23.2、23.7、24.2、25.0和26.4度2θ±0.2度2θ的另外峰中的一个或多个。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式F，其特征在于三斜单晶x-射线衍射晶胞。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式F，其特征在于约
Figure BDA0004117190580000861
的单晶x-射线衍射式单位体积。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式F，其特征在于具有高于约120℃的放热的差示扫描量热法(DSC)曲线。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式F，其特征在于以下中的两个或更多个：(a)基本上如在图37中所示的x-射线粉末衍射(XRPD)图样；(b)三斜单晶x-射线衍射晶胞；(c)约
Figure BDA0004117190580000862
的单晶x-射线衍射式单位体积；和(d)具有高于约120℃的放热的差示扫描量热法(DSC)曲线。
本公开内容包括本文描述的化合物的药学上可接受的盐。代表性的“药学上可接受的盐”包括、但不限于、例如，水溶性的和不溶于水的盐，诸如乙酸盐、安索酸盐(4,4-二氨基均二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(sethionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(1,1-亚甲基-二-2-羟基-3-萘甲酸盐，einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、布拉胺盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
“药学上可接受的盐”还包括酸和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”可以表示这样的盐：其保留在生物学上或其它方面不是不希望的游离碱的生物学有效性和性能，并且其用以下酸形成：无机酸诸如、但不限于氢卤酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸诸如、但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡萄庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、羟乙酸、马尿酸、羟基乙酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”可以表示这样的盐：其保留游离酸的生物学有效性和性能，其在生物学上或其它方面不是不希望的。这些盐可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备。源自无机碱的盐包括、但不限于碱金属盐和碱土金属盐、钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。源自有机碱的盐包括、但不限于以下的盐：N-甲基-D-葡糖胺；伯胺、仲胺和叔胺；被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺、环胺；碱性离子交换树脂；异丙胺；三甲胺；二乙胺；三乙胺；三丙胺；二乙醇胺；乙醇胺；二甲基乙醇胺；2-二甲基氨基乙醇；2-二乙基氨基乙醇；二环己胺；氨基酸；赖氨酸；精氨酸；组氨酸；咖啡因；普鲁卡因；哈胺(hydrabamine)；胆碱；甜菜碱；苯乙苄胺；二苄基乙二胺；乙二胺；葡糖胺；甲基葡糖胺；可可碱；三乙醇胺；氨丁三醇；嘌呤；哌嗪；哌啶；N-乙基哌啶；多胺树脂；等。
相反，所述盐形式可以通过用适当的碱或酸处理而转化为游离形式。
本文描述的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、多晶型物或异构体或本文描述的GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、多晶型物或异构体可以呈溶剂化物的形式，其被包括在本公开内容的范围内。这样的溶剂化物包括、例如水合物、醇化物等。参见，例如，WO01/062726。
本文中使用的“水合物”可以表示水与化合物的组合，其中水保持其作为水的分子状态并且被吸收、吸附或包含在化合物的晶格内。
本文中使用的“多晶型物”可以表示相同化合物的不同结晶形式和其它固态分子形式，包括假多晶型物，诸如相同化合物的水合物(例如，存在于晶体结构中的结合水)和溶剂化物(例如，水以外的结合溶剂)。由于晶格中分子的不同堆积，不同的结晶性多晶型物具有不同的晶体结构。这会导致不同的晶体对称性和/或晶胞参数，其直接影响其物理性质，诸如晶体或粉末的X-射线衍射特征。例如，不同的多晶型物通常会在不同的角度组发生衍射，并且会给出不同的强度值。因此，X-射线粉末衍射可以用于以可再现的和可靠的方式鉴定不同的多晶型物，或包含超过一种多晶型物的固体形式。结晶性多晶型形式引起制药业的兴趣，尤其是参与开发合适剂型的那些人。如果多晶型形式在临床或稳定性研究期间没有保持不变，则使用或研究的确切剂型可能无法在批次之间进行对比。当将化合物用于临床研究或商业产品时，还合乎需要的是，具有生产具有所选多晶型形式的高纯度化合物的方法，因为存在的杂质可能产生不希望的毒理学效应。某些多晶型形式可能表现出增强的热力学稳定性，或者可能更容易以高纯度大量制备，并因此更适合包含在药物制剂中。由于不同的晶格能量，某些多晶型物可能显示出其它有利的物理性能，诸如缺乏吸湿倾向、提高的溶解度和增强的溶解速率。
本申请考虑本公开内容的化合物的所有异构体。本文中使用的“异构体”包括光学异构体(诸如立体异构体，例如，对映异构体和非对映异构体)、Z(zusammen)或E(entgegen)异构体和互变异构体。许多可用于本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物中的化合物在其结构中具有至少一个立体中心。该立体中心可以以R或S构型存在，所述R和S符号根据在Pure Appl.Chem.(1976),45,11-30中描述的规则使用。本公开内容也涉及所述化合物的所有立体异构形式诸如对映异构形式和非对映异构形式或其混合物(包括立体异构体的所有可能的混合物)。参见，例如，WO 01/062726。此外，某些含有烯基基团的化合物可以作为Z(zusammen)或E(entgegen)异构体存在。在每种情况下，本公开内容包括混合物和分开的单一异构体。在哌啶基或氮杂环庚烷基环上的多个取代基也可以相对于哌啶基或氮杂环庚烷基环的平面彼此呈顺式或反式关系。一些化合物也可以以互变异构形式存在。这样的形式虽然未明确指出，但意图被包括在本公开内容的范围内。关于本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物，对一种或多种化合物的提及意图包括该化合物的每一种可能的异构形式及其混合物，除非具体提到特定异构形式。参见，例如，WO 01/062726。
本文中使用的“脂族”可以表示直链或支链烷基、烯基或炔基。应当理解，烯基或炔基实施方案在脂族链中需要至少2个碳原子。脂族基团通常含有1(或2)至12个碳，诸如1(或2)至4个碳。
本文中使用的“芳基”可以表示单环或二环碳环芳族环系统。本文中使用的芳基包括(C6-C12)-芳基-。例如，本文中使用的芳基可以是C6-C10单环或C8-C12二环碳环芳族环系统。在某些实施方案中，本文中使用的芳基可以是(C6-C10)-芳基-。苯基(或Ph)是单环芳族环系统的一个例子。二环芳族环系统包括其中两个环是芳族的系统，例如，萘基；和其中两个环中的仅一个是芳族的系统，例如，四氢萘。
本文中使用的“杂环”可以表示化学上稳定排列的单环或二环非芳族环系统，其具有1至4个选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子或杂原子基团。本文中使用的杂环包括具有1-4个独立地选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子的3-12元杂环基-。例如，本文中使用的杂环可以是化学上稳定排列的3-10元单环或8-12元二环非芳族环系统，其具有1-4个选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子或杂原子基团。在某些实施方案中，本文中使用的杂环可以是具有1-4个独立地选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子的3-10元杂环基-。在“杂环基”的二环非芳族环系统实施方案中，一个或两个环可以含有所述杂原子或杂原子基团。在另一个二环“杂环基”实施方案中，所述两个环中的一个可以是芳族的。在又另一个杂环系统实施方案中，非芳族杂环可以任选地稠合至芳族碳环。
杂环的例子包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1,3-二氢-咪唑-2-酮。
本文中使用的“杂芳基”可以表示化学上稳定排列的单环或二环芳族环系统，其具有1-4个选自O、N、NH或S的杂原子或杂原子基团。本文中使用的杂芳基包括具有1-4个独立地选自O、N、NH或S的杂原子的5-12元杂芳基。在某些实施方案中，本文中使用的杂芳基可以是具有1-4个独立地选自O、N、NH或S的杂原子的5-10元杂芳基。例如，本文中使用的杂芳基可以是化学上稳定排列的5-10元单环或8-12元二环芳族环系统，其在一个或两个环中具有1-4个选自O、N、NH或S的杂原子或杂原子基团。在“杂芳基”的这样的二环芳族环系统实施方案中：
-两个环是芳族的；并且
-一个或两个环可以含有所述杂原子或杂原子基团。
杂芳基环的例子包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如，5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如，2-吲哚基)、吡唑基(例如，2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
“环烷基或环烯基”可以表示非芳族的单环碳环环系统或稠合的或桥连的二环碳环环系统。例如，本文中使用的环烷基或环烯基可以是非芳族的C3-C10单环碳环环系统或稠合的或桥连的C8-C12二环碳环环系统。环烯基环具有一个或多个不饱和单元。优选的环烷基或环烯基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基和十氢萘基。
“杂芳烷基”可以表示其中用杂芳基基团取代烷基H原子的烷基。例如，所述烷基基团可以是任何直链烃，并且可以包括1-12个碳原子(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基)，其中所述烷基基团可以被任何杂芳基基团取代，所述杂芳基基团包括、但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如，5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如，2-吲哚基)、吡唑基(例如，2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基。
当描述被取代的部分而没有指明这样的部分被键合到取代基所经由的原子时，则所述取代基可以经由这样的部分中的任何适当的原子被键合。例如，对于被取代的5-10元杂芳基，在杂芳基上的取代基可以被键合到杂芳基环的可取代的任何成环原子(即，结合至一个或多个氢原子的原子)。
当与取代基的键显示成与连接环中两个原子的键交叉时，则这样的取代基可以键合至该环中可取代的任何成环原子(即，结合至一个或多个氢原子的原子)，除非另外指出或从上下文中另外暗示。例如，当R基团被定义为吡啶且所述吡啶被如下描绘时：
Figure BDA0004117190580000921
所述吡啶环可以通过吡啶环中的任意一个环碳原子被结合至苯并二氮杂
Figure BDA0004117190580000924
衍生物。作为另一个例子，当R基团被定义为吡唑且所述吡唑被如下描绘时：
Figure BDA0004117190580000922
所述吡唑环可以通过吡唑环中的任意一个环碳原子被结合至苯并二氮杂
Figure BDA0004117190580000923
衍生物，或被结合至sp3N-原子。
本文中使用的碳原子名称可以具有指示的整数和任何介于中间的整数。例如，在(C1-C4)-烷基基团中的碳原子的数目是1、2、3或4。应当理解，这些名称表示适当基团中的原子总数。例如，在(C3-C10)-杂环基中，碳原子和杂原子的总数是3(如在氮杂环丙烷中)、4、5、6(如在吗啉中)、7、8、9或10。
本公开内容的药物组合物和组合
在一个方面，本公开内容提供了药物组合物和组合，其包含SV2A抑制剂(如贯穿本文使用的，本公开内容的SV2A抑制剂中的任何一种或多种，例如，在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂是左乙拉西坦，在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂是布瓦西坦，且在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂是塞曲西坦)或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物以及GABAAα5受体激动剂(如贯穿本文使用的，本公开内容的GABAAα5受体激动剂中的任何一种或多种，例如，在某些实施方案中，式I的化合物、式II的化合物或式IV的化合物中的一种；指定的化合物1-740中的一种，化合物1-114中的一种；或以下中的一种:化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。具体地，在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物和组合包含左乙拉西坦和上文提及的具体GABAAα5受体激动剂之一，布瓦西坦和上文提及的具体GABAAα5受体激动剂之一，以及塞曲西坦和上文提及的具体GABAAα5受体激动剂之一。例如，在本公开内容的某些实施方案中，所述药物组合物或其组合可以包含左乙拉西坦和化合物1，布瓦西坦和化合物1，布瓦西坦和化合物17，诸如此类。
本公开内容提供了药物组合物，其包含本文中公开的化合物。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物包含左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物包含左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物包含布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物包含布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物包含塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物包含塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；和式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：化合物1-114中的一种或多种或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是化合物1或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物可以包含一种或多种结晶形式，其选自由以下成员组成的集合：化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；和化合物1、形式F中的一种或多种。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式A。
本公开内容还提供了组合，其包含本文中公开的化合物和药物组合物。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些这样的实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起包装。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开包装。本公开内容的组合还包括所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体一起在一个制剂中或在分开的制剂中的制剂。
在某些实施方案中，本公开内容的组合包含左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；和式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：化合物1-114之一或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是化合物1或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合可以包含一种或多种结晶形式，其选自由以下成员组成的集合：化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；和化合物1、形式F之一。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式A。
在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是一起在一个制剂中。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是分开的。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起包装。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开包装。
在某些实施方案中，本公开内容的组合包含一种药物组合物，其包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含一种药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含一种药物组合物，其包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含一种药物组合物，其包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(即，第一药物组合物)；和一种药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(即，第二药物组合物)。在某些这样的实施方案中，所述第一和第二药物组合物被分开配制。在某些这样的实施方案中，所述第一和第二药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述第一和第二药物组合物被分开包装。在某些实施方案中，所述第一和第二药物组合物被一起配制。
在某些实施方案中，本公开内容的组合包含一种药物组合物，其包含左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含一种药物组合物，其包含左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含一种药物组合物，其包含左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(即，第一药物组合物)；和一种药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(即，第二药物组合物)。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含一种药物组合物，其包含布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含一种药物组合物，其包含布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含一种药物组合物，其包含布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(即，第一药物组合物)；和一种药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(即，第二药物组合物)。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含一种药物组合物，其包含塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含一种药物组合物，其包含塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的组合包含一种药物组合物，其包含塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(即，第一药物组合物)；和一种药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(即，第二药物组合物)。在某些实施方案中，所述第一和第二药物组合物被分开配制。在某些这样的实施方案中，所述第一和第二药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述第一和第二药物组合物被分开包装。在某些实施方案中，所述第一和第二药物组合物被一起配制。
在某些实施方案中，所述药物组合物或组合(或其组分，诸如SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)呈固体形式。在某些实施方案中，所述药物组合物或组合(或其组分)呈液体形式。在某些实施方案中，所述药物组合物或组合(或其组分)呈水溶液。在某些实施方案中，所述药物组合物或组合(或其组分)呈悬浮液形式。在某些实施方案中，所述药物组合物或组合(或其组分)呈单位剂型。在某些实施方案中，所述药物组合物或组合(或其组分)呈胶囊剂或片剂形式。在某些实施方案中，所述药物组合物或组合(或其组分)是用于口服施用。
本公开内容的组合的“组分”可以包括SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容的组合的“组分”还可以包括一种药物组合物，其包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容的组合的“组分”可以进一步包括其它药剂，诸如用于增强和/或补充所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的有效性的药剂。
在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制在单一药物组合物中。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体可以存在于单次剂量单位形式中(例如，一起组合在一个胶囊剂、片剂、粉末剂或液体等中)。
本文描述的药物组合物或组合可以包含超过一种SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(例如，2、3、4或5种SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)和/或超过一种GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(例如，2、3、4或5种GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)。在某些实施方案中，本文描述的药物组合物或组合包含超过一种SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(例如，2、3、4或5种SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)。在某些实施方案中，本文描述的药物组合物或组合包含超过一种GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(例如，2、3、4或5种GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)。在某些实施方案中，本文描述的药物组合物或组合包含超过一种SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(例如，2、3、4或5种SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)，以及超过一种GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(例如，2、3、4或5种GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)。在某些实施方案中，本文描述的药物组合物或组合包含超过一种SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(例如，2、3、4或5种SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)，以及仅一种GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本文描述的药物组合物或组合包含仅一种SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及超过一种GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(例如，2、3、4或5种GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)。在某些实施方案中，本文描述的药物组合物或组合包含仅一种SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及仅一种GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制。在某些这样的实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起包装。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开包装。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体可以存在于分离的剂量单位形式中。
本文描述的药物组合物和组合可以进一步包含用于增强和/或补充所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的有效性的其它药剂。所述药物组合物和组合还可以包含已知可用于治疗认知损害的另外药剂。这样的药剂的例子包括抗精神病药、美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂。这些另外的药剂可以与所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体一起在单一药物组合物中。在某些实施方案中，这些另外的药剂可以与所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物和组合包含超过一种另外药剂(例如，抗精神病药、美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂)。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物和组合包含超过两种另外药剂(例如，抗精神病药、美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂)。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物和组合包含超过三种另外药剂(例如，抗精神病药、美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂)。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物和组合包含超过四种另外药剂(例如，抗精神病药、美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂)。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物和组合包含超过五种另外药剂(例如，抗精神病药、美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂)。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物和组合包含一种另外药剂(例如，抗精神病药、美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂)。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物和组合包含两种另外药剂(例如，抗精神病药、美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂)。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物和组合包含三种另外药剂(例如，抗精神病药、美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂)。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物和组合包含四种另外药剂(例如，抗精神病药、美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂)。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物和组合包含五种另外药剂(例如，抗精神病药、美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂)。
“抗精神病药”、“抗精神病药剂”、“抗精神病药物”或“抗精神病化合物”可以表示(1)典型的或非典型的抗精神病药；(2)选自多巴胺能药剂、谷氨酸能药剂、NMDA受体正变构调节剂、甘氨酸重摄取抑制剂、谷氨酸重摄取抑制剂、代谢型谷氨酸受体(mGluR)激动剂或正变构调节剂(PAM)(例如，mGluR2/3激动剂或PAM)、谷氨酸受体glur5正变构调节剂(PAM)、M1毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)正变构调节剂(PAM)、组胺H3受体拮抗剂、AMPA/红藻氨酸受体拮抗剂、安帕金(ampakines)(CX-516)、谷胱甘肽前药、去甲肾上腺素能药剂、血清素受体调节剂、胆碱能药剂、大麻素CB1拮抗剂、神经激肽3拮抗剂、神经降压肽激动剂、MAO B抑制剂、PDE10抑制剂、nNOS抑制剂、神经类固醇和神经营养因子、α-7激动剂或正变构调节剂(PAM)PAM、血清素2C激动剂的药剂；和/或(3)可用于治疗精神分裂症或双相型障碍(具体地，躁狂症)的一种或多种征象或症状的药剂。
本文中使用的“典型抗精神病药”可以表示常规抗精神病药，其产生抗精神病作用以及与黑质纹状体多巴胺系统中的紊乱相关的运动相关不良作用。这些锥体束外副作用(EPS)包括帕金森症、静坐不能、迟发性运动障碍和张力失常。参见Baldessarini和Tarazi，Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 10 Edition,2001，第485-520页。
本文中使用的“非典型抗精神病药”可以表示产生抗精神病作用而很少或没有EPS的抗精神病药物，并且包括、但不限于阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、鲁拉西酮、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齐拉西酮。“非典型的”抗精神病药在其药理学特性方面不同于常规抗精神病药。虽然常规抗精神病药的主要特征是D2多巴胺受体阻断，但非典型抗精神病药对多种受体(包括5HTa和5HTc血清素受体)显示出拮抗作用和不同程度的受体亲和力。非典型抗精神病药物通常被称作血清素/多巴胺拮抗剂，这反映了一个有影响力的假设，即比对D2受体的亲和力更大的对5HT2受体的亲和力是“非典型的”抗精神病药物作用或“第二代”抗精神病药物的基础。但是，非典型抗精神病药经常表现出副作用，包括、但不限于体重增加、糖尿病(例如，II型糖尿病)、高脂血症、QTc间期延长、心肌炎、性副作用、锥体束外副作用和白内障。因此，考虑到它们在缓解临床症状及其诱发副作用(诸如上面列出的那些)的可能性方面的差异，非典型抗精神病药并不代表同质类别。此外，如上所述的非典型抗精神病药的常见副作用常常限制可以用于这些药剂的抗精神病药剂量。
美金刚在化学上称为3,5-二甲基金刚烷-1-胺或3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺，其为一种具有中等亲和力的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。美金刚的专有名称包括：
Figure BDA0004117190580001091
和
Figure BDA0004117190580001092
(Merz)、
Figure BDA0004117190580001093
(ForestLaboratories)、
Figure BDA0004117190580001094
和
Figure BDA0004117190580001095
(Lundbeck)和
Figure BDA0004117190580001096
(Unipharm)。美金刚在美国被批准以至多28mg/天的剂量用于治疗中度至重度阿尔茨海默氏病(AD)。美金刚的衍生物或类似物(其包括结构上或化学上类似于美金刚的化合物)也可用在本公开内容中。美金刚的这样的衍生物或类似物包括、但不限于在以下文献中公开的那些化合物：美国专利号3,391,142、4,122,193、4,273,774和5,061,703；美国专利申请公开US20040087658、US20050113458、US20060205822、US20090081259、US20090124659和US20100227852；欧洲专利申请公开EP2260839A2；欧洲专利EP1682109B1；和PCT申请公开WO2005079779，它们都通过引用并入本文。在本公开内容中使用的美金刚包括美金刚及其衍生物和类似物、以及其水合物、多晶型物、前药、盐和溶剂化物。本文中使用的美金刚还包括组合物，其包含美金刚或衍生物或类似物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药，其中所述组合物任选地进一步包含至少一种另外的治疗剂(诸如可用于治疗CNS障碍或其相关认知损害的治疗剂)。在某些实施方案中，适合用于本公开内容中的美金刚组合物包含美金刚和第二种治疗剂，所述第二种治疗剂为多奈哌齐(商品名为Aricept)。
本文中使用的“乙酰胆碱酯酶抑制剂”或“AChE-I”可以表示抑制胆碱酯酶的分解神经递质乙酰胆碱的能力从而增加主要在脑突触或神经肌肉接头中的乙酰胆碱的浓度和持续时间的药剂。适用于此应用的AChE-I可以包括例如以下子类别：(i)可逆的非竞争性抑制剂或可逆的竞争性抑制剂，(ii)不可逆的和(iii)准不可逆的(quasi-irreversible)抑制剂。多奈哌齐是AChE-I的一个例子。
在公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与药学上可接受的载体被一起配制。可以用在这些药物组合物或组合(或其组分，诸如SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)中的药学上可接受的载体包括、但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，诸如人血清白蛋白，缓冲物质，诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡类，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。可以用在本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)中的合适的水性和非水性载体的例子包括水，乙醇，多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适混合物，植物油，诸如橄榄油，和可注射的有机酯，诸如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料，诸如卵磷脂，通过维持所需的颗粒尺寸(在分散体的情况下)，和通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。
在某些实施方案中，不使用载体。例如，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体可以单独施用或作为药物组合物或组合的组分施用。所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体可以被配制用于以用于药物中的任何方便的方式施用。
本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)(例如，药物组合物或组合(或其组分)，其包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)可以被特别配制用于通过如本文描述的和本领域已知的任何合适途径施用。本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)可以被特别配制用于局部(topical)、全身和局部(local)施用。用于胃肠外施用(例如，皮下地、静脉内地、动脉地、皮内地、肌肉内地、腹膜内地)或椎管内或大脑内施用的本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)包括无菌的水性和非水性可注射溶液、分散体、混悬剂或乳剂以及在使用前在无菌可注射溶液或分散体中被重构的无菌粉末，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使药物组合物或组合(或其组分)与预期接受者的血液等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。当胃肠外地施用时，本公开内容的化合物(例如，SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)可以呈无热原的、生理上可接受的形式。技术和制剂通常可以见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,Meade Publishing Co.,Easton,PA。
用于口内和口服递送(包括舌下和含服施用，例如Danckwerts等人，和口服)的本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)包括、但不限于生物粘附聚合物、片剂、贴剂、薄膜、液体和半固体(参见例如，Smart等人)。
本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)(例如，药物组合物或组合(或其组分)，其包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)可以呈固体剂型诸如胶囊剂、片剂、药用糖锭剂、丸剂、锭剂、扁囊剂、粉末剂、药片、糯米纸囊剂或颗粒剂。在用于口服施用的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、药用糖锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，本公开内容的一种或多种化合物(例如，SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)可以与一种或多种药学上可接受的载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任一种混合：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂(solutionretarding agent)，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和皂粘土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)还可以包含缓冲剂。类似类型的固体药物组合物或组合(或其组分)还可以用作在软和硬填充的明胶胶囊剂中的填充剂，所述胶囊剂使用赋形剂诸如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等。
本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)(例如，药物组合物或组合(或其组分)，其包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)也可以呈水性或非水性液体剂型，包括溶液、乳剂、微乳剂、混悬剂、糖浆剂、软锭剂或酏剂。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)呈水溶液。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)呈悬浮液形式。在适当的情况下，本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)可以用包衣诸如肠溶包衣制备，或可以根据本领域众所周知的方法配制它们从而提供本公开内容的一种或多种化合物(例如，SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)的延长释放(例如，控释、延长释放、持续释放、延迟释放或缓慢释放)。液体剂型也可以包含本领域中常用的惰性稀释剂诸如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇(乙醇)、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurylalcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服药物组合物或组合(或其组分)还可以包括辅助剂诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。除了本公开内容的化合物(例如，SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)以外，混悬剂还可以包含助悬剂诸如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、皂土、琼脂和黄蓍胶、及其混合物。
用于呼吸道递送(肺和鼻递送)的本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)包括、但不限于多种增压定量剂量吸入器、干燥粉末吸入器、喷雾器、水雾吸入器、滴剂、溶液、混悬剂、喷雾剂、粉剂、凝胶、软膏剂和专门系统诸如脂质体和微球体(参见例如Owens等人，“Alternative Routes of Insulin Delivery”和Martini等人)。用于透皮递送的本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)包括、但不限于胶体、贴剂和微乳剂。
用于本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)的其它合适施用形式包括贮库可注射制剂、栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏、凝胶、吸入剂、真皮贴剂、植入物、装置、用于眼部施用的制剂等。
本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)也可以包含辅助剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等，可以确保阻止微生物的作用。还可能需要在药物组合物或组合(或其组分)中包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，通过包含延迟吸收的试剂诸如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射药物形式的延长吸收。
通过药学领域众所周知的方法，参见，例如，Goodman等人,2001；Ansel，等人,2004；Stoklosa等人,2001；和Bustamante，等人,1993，可以制备本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)。
在本公开内容的某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物包含0.07mg-60mg、0.07mg-350mg、25mg-60mg、25mg-125mg、50mg-250mg、5mg-140mg、0.7mg-180mg、125mg-240mg、3mg-50mg或3mg-60mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物包含0.05mg-35mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物包含7mg-350mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物包含0.07mg-35mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物包含7mg-35mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物包含50mg-350mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物包含190mg-220mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物包含190mg-240mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物包含约220mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740.,化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物包含0.05mg-35mg、0.07mg-60mg、0.07mg-350mg、25mg-60mg、25mg-125mg、50mg-250mg、5mg-15mg、5mg-30mg、5mg-140mg、0.7mg-180mg、125mg-240mg、3mg-50mg或0.07mg-50mg、3mg-60mg或约0.1mg-500mg、0.1mg-350mg、0.7mg-350mg、3mg-300mg、3mg-150mg、3mg-110mg、7mg-70mg、70mg-350mg、100mg-300mg或125mg-250mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在其它实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的量小于500mg、小于350mg、小于300mg、小于250mg、小于200mg、小于150mg、小于110mg、小于100mg、小于70mg、小于50mg、小于35mg、小于10mg、小于7mg、小于5mg、小于3mg、小于1mg、小于0.7mg、小于0.5mg、小于0.1mg、小于0.07mg或小于0.05mg。在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物包含0.1mg-500mg、0.1mg-300mg、0.7mg-300mg、3mg-300mg、3mg-150mg、3mg-110mg、7mg-70mg、7mg-300mg、70mg-300mg、100mg-300mg、125mg-250mg、0.5mg-50mg、0.5mg-75mg、0.5mg-100mg、0.5mg-150mg、0.5mg-200mg、0.5mg-225mg、0.5mg-250mg、0.5mg-300mg、1.5mg-50mg、1.5mg-75mg、1.5mg-100mg、1.5mg-150mg、1.5mg-200mg、1.5mg-225mg、1.5mg-250mg、1.5mg-300mg、3mg-50mg、3mg-75mg、3mg-100mg、3mg-150mg、3mg-200mg、3mg-225mg、3mg-250mg、3mg-300mg、5mg-50mg、5mg-75mg、5mg-100mg、5mg-150mg、5mg-200mg、5mg-225mg、5mg-250mg、5mg-300mg、7mg-50mg、7mg-75mg、7mg-100mg、7mg-150mg、7mg-200mg、7mg-225mg、7mg-250mg、7mg-300mg、15mg-50mg、15mg-75mg、15mg-100mg、15mg-150mg、15mg-200mg、15mg-225mg、15mg-250mg、15mg-300mg、30mg-50mg、30mg-75mg、30mg-100mg、30mg-150mg、30mg-200mg、30mg-225mg、30mg-250mg或30mg-300mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物包含0.05mg至5000mg或5mg至1000mg的量的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述药物组合物可以包含约0.5mg、约5mg、约20mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg、约1250mg、约2500mg、约3500mg或5000mg的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合包含0.07mg-60mg、0.07mg-350mg、25mg-60mg、25mg-125mg、50mg-250mg、5mg-140mg、0.7mg-180mg、125mg-240mg、3mg-50mg或3mg-60mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合包含0.05mg-35mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合包含7mg-350mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合包含0.07mg-35mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合包含7mg-35mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合包含50mg-350mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合包含190mg-220mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合包含190mg-240mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合包含约220mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合包含0.05mg-35mg、0.07mg-60mg、0.07mg-350mg、25mg-60mg、25mg-125mg、50mg-250mg、5mg-15mg、5mg-30mg、5mg-140mg、0.7mg-180mg、125mg-240mg、3mg-50mg或0.07mg-50mg、3mg-60mg或约0.1mg-500mg、0.1mg-350mg、0.7mg-350mg、3mg-300mg、3mg-150mg、3mg-110mg、7mg-70mg、70mg-350mg、100mg-300mg或125mg-250mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在其它实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的量小于500mg、小于350mg、小于300mg、小于250mg、小于200mg、小于150mg、小于110mg、小于100mg、小于70mg、小于50mg、小于35mg、小于10mg、小于7mg、小于5mg、小于3mg、小于1mg、小于0.7mg、小于0.5mg、小于0.1mg、小于0.07mg或小于0.05mg。
在本公开内容的某些实施方案中，包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合包含0.1mg-500mg、0.1mg-300mg、0.7mg-300mg、3mg-300mg、3mg-150mg、3mg-110mg、7mg-70mg、7mg-300mg、70mg-300mg、100mg-300mg、125mg-250mg、0.5mg-50mg、0.5mg-75mg、0.5mg-100mg、0.5mg-150mg、0.5mg-200mg、0.5mg-225mg、0.5mg-250mg、0.5mg-300mg、1.5mg-50mg、1.5mg-75mg、1.5mg-100mg、1.5mg-150mg、1.5mg-200mg、1.5mg-225mg、1.5mg-250mg、1.5mg-300mg、3mg-50mg、3mg-75mg、3mg-100mg、3mg-150mg、3mg-200mg、3mg-225mg、3mg-250mg、3mg-300mg、5mg-50mg、5mg-75mg、5mg-100mg、5mg-150mg、5mg-200mg、5mg-225mg、5mg-250mg、5mg-300mg、7mg-50mg、7mg-75mg、7mg-100mg、7mg-150mg、7mg-200mg、7mg-225mg、7mg-250mg、7mg-300mg、15mg-50mg、15mg-75mg、15mg-100mg、15mg-150mg、15mg-200mg、15mg-225mg、15mg-250mg、15mg-300mg、30mg-50mg、30mg-75mg、30mg-100mg、30mg-150mg、30mg-200mg、30mg-225mg、30mg-250mg或30mg-300mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含0.07mg-60mg、0.07mg-350mg、25mg-60mg、25mg-125mg、50mg-250mg、5mg-140mg、0.7mg-180mg、125mg-240mg、3mg-50mg或3mg-60mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含0.05mg-35mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含7mg-350mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含0.07mg-35mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含7mg-35mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含50mg-350mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含190mg-220mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含190mg-240mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含约220mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述组合进一步包含一种药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含0.05mg-35mg、0.07mg-60mg、0.07mg-350mg、25mg-60mg、25mg-125mg、50mg-250mg、5mg-15mg、5mg-30mg、5mg-140mg、0.7mg-180mg、125mg-240mg、3mg-50mg或0.07mg-50mg、3mg-60mg或约0.1mg-500mg、0.1mg-350mg、0.7mg-350mg、3mg-300mg、3mg-150mg、3mg-110mg、7mg-70mg、70mg-350mg、100mg-300mg或125mg-250mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在其它实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的量小于500mg、小于350mg、小于300mg、小于250mg、小于200mg、小于150mg、小于110mg、小于100mg、小于70mg、小于50mg、小于35mg、小于10mg、小于7mg、小于5mg、小于3mg、小于1mg、小于0.7mg、小于0.5mg、小于0.1mg、小于0.07mg或小于0.05mg。在某些实施方案中，所述组合进一步包含一种药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含0.1mg-500mg、0.1mg-300mg、0.7mg-300mg、3mg-300mg、3mg-150mg、3mg-110mg、7mg-70mg、7mg-300mg、70mg-300mg、100mg-300mg、125mg-250mg、0.5mg-50mg、0.5mg-75mg、0.5mg-100mg、0.5mg-150mg、0.5mg-200mg、0.5mg-225mg、0.5mg-250mg、0.5mg-300mg、1.5mg-50mg、1.5mg-75mg、1.5mg-100mg、1.5mg-150mg、1.5mg-200mg、1.5mg-225mg、1.5mg-250mg、1.5mg-300mg、3mg-50mg、3mg-75mg、3mg-100mg、3mg-150mg、3mg-200mg、3mg-225mg、3mg-250mg、3mg-300mg、5mg-50mg、5mg-75mg、5mg-100mg、5mg-150mg、5mg-200mg、5mg-225mg、5mg-250mg、5mg-300mg、7mg-50mg、7mg-75mg、7mg-100mg、7mg-150mg、7mg-200mg、7mg-225mg、7mg-250mg、7mg-300mg、15mg-50mg、15mg-75mg、15mg-100mg、15mg-150mg、15mg-200mg、15mg-225mg、15mg-250mg、15mg-300mg、30mg-50mg、30mg-75mg、30mg-100mg、30mg-150mg、30mg-200mg、30mg-225mg、30mg-250mg或30mg-300mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述组合进一步包含一种药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，包含含有GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含0.05mg至5000mg或5mg至1000mg的量的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述组合可以包含一种药物组合物，其包含约0.5mg、约5mg、约20mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg、约1250mg、约2500mg、约3500mg或5000mg的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述组合进一步包含一种药物组合物，其包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含0.07mg-60mg、0.07mg-350mg、25mg-60mg、25mg-125mg、50mg-250mg、5mg-140mg、0.7mg-180mg、125mg-240mg、3mg-50mg或3mg-60mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含0.05mg-35mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含7mg-350mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含0.07mg-35mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含7mg-35mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含50mg-350mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含190mg-220mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含190mg-240mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含约220mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含0.05mg-35mg、0.07mg-60mg、0.07mg-350mg、25mg-60mg、25mg-125mg、50mg-250mg、5mg-15mg、5mg-30mg、5mg-140mg、0.7mg-180mg、125mg-240mg、3mg-50mg或0.07mg-50mg、3mg-60mg或约0.1mg-500mg、0.1mg-350mg、0.7mg-350mg、3mg-300mg、3mg-150mg、3mg-110mg、7mg-70mg、70mg-350mg、100mg-300mg或125mg-250mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在其它实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的量小于500mg、小于350mg、小于300mg、小于250mg、小于200mg、小于150mg、小于110mg、小于100mg、小于70mg、小于50mg、小于35mg、小于10mg、小于7mg、小于5mg、小于3mg、小于1mg、小于0.7mg、小于0.5mg、小于0.1mg、小于0.07mg或小于0.05mg。
在本公开内容的某些实施方案中，包含含有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含0.1mg-500mg、0.1mg-300mg、0.7mg-300mg、3mg-300mg、3mg-150mg、3mg-110mg、7mg-70mg、7mg-300mg、70mg-300mg、100mg-300mg、125mg-250mg、0.5mg-50mg、0.5mg-75mg、0.5mg-100mg、0.5mg-150mg、0.5mg-200mg、0.5mg-225mg、0.5mg-250mg、0.5mg-300mg、1.5mg-50mg、1.5mg-75mg、1.5mg-100mg、1.5mg-150mg、1.5mg-200mg、1.5mg-225mg、1.5mg-250mg、1.5mg-300mg、3mg-50mg、3mg-75mg、3mg-100mg、3mg-150mg、3mg-200mg、3mg-225mg、3mg-250mg、3mg-300mg、5mg-50mg、5mg-75mg、5mg-100mg、5mg-150mg、5mg-200mg、5mg-225mg、5mg-250mg、5mg-300mg、7mg-50mg、7mg-75mg、7mg-100mg、7mg-150mg、7mg-200mg、7mg-225mg、7mg-250mg、7mg-300mg、15mg-50mg、15mg-75mg、15mg-100mg、15mg-150mg、15mg-200mg、15mg-225mg、15mg-250mg、15mg-300mg、30mg-50mg、30mg-75mg、30mg-100mg、30mg-150mg、30mg-200mg、30mg-225mg、30mg-250mg或30mg-300mg的量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，包含含有GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物的组合包含0.05mg至5000mg或5mg至1000mg的量的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述组合可以包含一种药物组合物，其包含约0.5mg、约5mg、约20mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg、约1250mg、约2500mg、约3500mg或5000mg的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在本公开内容的某些实施方案中，包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合包含0.05mg至5000mg或5mg至1000mg的量的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述组合可以包含约0.5mg、约5mg、约20mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg、约1250mg、约2500mg、约3500mg或5000mg的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在某些实施方案中，本公开内容的化合物或药物组合物呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)。“延长释放”在制药科学领域中得到广泛认可，并可以表示活性化合物在(贯穿或期间)延长的时间段(例如，大于或等于1小时)内从剂型向环境的受控释放。延长释放剂型将在延长的时间段内以基本恒定的速率释放本公开内容的化合物，或者将在延长的时间段内递增地释放基本恒定量的本公开内容的化合物。本文中使用的“延长释放”可以包括“控释”、“延长释放”、“持续释放”、“延迟释放”或“缓慢释放”，因为这些术语在制药科学中使用。在某些实施方案中，可以以贴剂或泵的形式施用延长释放剂量。本文中使用的“延长释放剂型”或“延长释放形式”可以表示包含一种或多种活性成分的剂型，其中当置于水或其它生物流体或溶剂中时，至少一种活性成分的释放可以在延长的阶段内发生，诸如至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约10天、至少约20天、至少约30天、至少约60天、至少约90天或至少约150天的阶段。可替换地，本公开内容的化合物或药物组合物可以呈“立即释放”形式或“非延长释放”形式。
在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体中的仅一种呈延长释放剂型(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体各自呈延长释放剂型(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体可以被一起配制或被配制在单独制剂中。在某些这样的实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体可以一起在一种药物组合物中或分开在两种药物组合物中。
在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物(例如，一种药物组合物，其包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；一种药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；或一种药物组合物，其包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物(例如，一种药物组合物，其包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；一种药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；或一种药物组合物，其包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)呈立即释放形式。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物(例如，一种药物组合物，其包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；一种药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；或一种药物组合物，其包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)呈非延长释放形式。在某些实施方案中，其中所述药物组合物包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，所述化合物呈相同的释放形式(例如，二者都呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式))。在某些实施方案中，其中所述药物组合物包含SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，所述化合物呈不同的释放形式(例如，一种呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)，且另一种呈立即释放形式)。
在本公开内容的组合的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)。在本公开内容的组合的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式。在本公开内容的组合的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式。在本公开内容的组合的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈相同的释放形式(例如，二者都呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式))。在本公开内容的组合的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈不同的释放形式(例如，一种呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)，且另一种呈立即释放形式)。在本公开内容的组合的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在本公开内容的组合的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在本公开内容的组合的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是在单一药物组合物中。在本公开内容的组合的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式。
在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式。
在某些实施方案中，呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制在单一药物组合物中。
在某些实施方案中，呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在某些实施方案中，呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，呈立即释放形式的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，呈立即释放形式的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制在单一药物组合物中。
在某些实施方案中，呈立即释放形式的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在某些实施方案中，呈立即释放形式的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，呈非延长释放形式的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，呈非延长释放形式的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制在单一药物组合物中。
在某些实施方案中，呈非延长释放形式的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在某些实施方案中，呈非延长释放形式的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制在单一药物组合物中。
在某些实施方案中，呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在某些实施方案中，呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，呈立即释放形式的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，呈立即释放形式的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制在单一药物组合物中。
在某些实施方案中，呈立即释放形式的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制。在某些实施方案中，呈立即释放形式的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，呈非延长释放形式的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，呈非延长释放形式的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制在单一药物组合物中。
在某些实施方案中，呈非延长释放形式的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在某些实施方案中，呈非延长释放形式的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体也呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是在单一药物组合物中。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式。在某些这样的实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是在单一药物组合物中。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式。在某些这样的实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是在单一药物组合物中。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体也呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)。在某些这样的实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是在单一药物组合物中。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是在单一药物组合物中。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是在单一药物组合物中。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体也呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是在单一药物组合物中。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是在单一药物组合物中。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被一起配制。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是在单一药物组合物中。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被分开配制，并且可以被一起或分开包装。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。
本公开内容的方法和用途
本公开内容的方法、用途、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合可以包含与GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体联合施用或应用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及施用或应用本公开内容的一种或多种药物组合物。
本公开内容的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合可用于在遭受认知损害或与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知功能下降或处于此风险的受试者中治疗认知损害、延迟或减慢认知损害的进展或降低认知功能下降的速度，这通过给所述受试者施用治疗有效量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体来实现。在某些实施方案中，本公开内容的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合可用于在所述受试者中治疗认知损害。在某些实施方案中，本公开内容的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合可用于在所述受试者中改善认知功能。在某些实施方案中，本公开内容的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合可用于在所述受试者中延迟或减慢认知损害的进展。在某些实施方案中，本公开内容的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合可用于在所述受试者中降低认知功能下降的速度。在某些实施方案中，本公开内容的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合可用于在所述受试者中预防或减慢认知损害的进展。在其它实施方案中，本公开内容的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合可用于在所述受试者中减轻、改善或减慢与认知损害相关的一种或多种症状的进展。
另外，所述方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害或用于在有此需要的受试者中治疗脑癌本身。另外，所述方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病。
在本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；和式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：化合物1-114或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是化合物1或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可以包含一种或多种结晶形式，其选自由以下成员组成的集合：化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；和化合物1、形式F。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式A。
在某些实施方案中，所述认知损害与CNS障碍(诸如年龄相关的认知损害、MCI、AAMI、ARCD)相关。在某些这样的实施方案中，所述MCI是遗忘性MCI。在某些实施方案中，所述认知损害与CNS障碍(诸如年龄相关的认知损害)相关。在某些实施方案中，所述认知损害与CNS障碍(诸如MCI)相关。在某些实施方案中，所述认知损害与痴呆、阿尔茨海默氏病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化、癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病、孤独症、强迫行为或物质成瘾相关。在某些实施方案中，所述认知损害与脑癌相关。在某些实施方案中，所述认知损害与痴呆相关。在某些实施方案中，所述痴呆是阿尔茨海默氏病。在某些实施方案中，所述CNS障碍是精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、创伤后应激障碍(PTSD)、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症、强迫行为、物质成瘾、双相型障碍或癌症疗法相关的认知损害。在某些实施方案中，遭受认知损害或认知功能下降的受试者是人。
在某些实施方案中，方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害或用于在有此需要的受试者中治疗脑癌本身。在某些实施方案中，所述方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病。在某些实施方案中，所述有此需要的受试者是人。
本公开内容提供了在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的方法，所述方法包含给所述受试者施用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些这样的实施方案中，施用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的方法，所述方法包含给所述受试者施用本公开内容的组合或药物组合物。在某些这样的实施方案中，施用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害的方法，所述方法包含给所述受试者施用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些这样的实施方案中，施用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害的方法，所述方法包含给所述受试者施用本公开内容的组合或药物组合物。在某些这样的实施方案中，施用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了在有此需要或处于此风险的受试者中治疗脑癌的方法，所述方法包含给所述受试者施用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些这样的实施方案中，施用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了在有此需要或处于此风险的受试者中治疗脑癌的方法，所述方法包含给所述受试者施用本公开内容的组合或药物组合物。在某些这样的实施方案中，施用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了在有此需要或处于此风险的受试者中治疗帕金森病精神病的方法，所述方法包含给所述受试者施用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些这样的实施方案中，施用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了在有此需要或处于此风险的受试者中治疗帕金森病精神病的方法，所述方法包含给所述受试者施用本公开内容的组合或药物组合物。在某些这样的实施方案中，施用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的用途。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了本公开内容的组合或药物组合物用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的用途。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害的用途。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了本公开内容的组合或药物组合物用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害的用途。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗脑癌的用途。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了本公开内容的组合或药物组合物用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗脑癌的用途。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗帕金森病精神病的用途。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了本公开内容的组合或药物组合物用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗帕金森病精神病的用途。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体在制备药物中的用途。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了本公开内容的组合或药物组合物在制备药物中的用途。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了本公开内容的组合或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了本公开内容的组合或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗脑癌。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了本公开内容的组合或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗脑癌。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗帕金森病精神病。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了本公开内容的组合或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗帕金森病精神病。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了本公开内容的组合或药物组合物，其用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了本公开内容的组合或药物组合物，其用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗脑癌。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了本公开内容的组合或药物组合物，其用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗脑癌。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
本公开内容提供了SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗帕金森病精神病。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。本公开内容提供了本公开内容的组合或药物组合物，其用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗帕金森病精神病。在某些这样的实施方案中，使用治疗有效量的本公开内容的组合或药物组合物。
在本公开内容的方法、用途、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合的某些实施方案中，与在没有所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体存在下通过施用所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体所达到的效果相比，组合的治疗在受试者中具有更长或改善的治疗效果，为至少约1.5倍、或2.0倍、或2.5倍、或3.0倍、或3.5倍、或4.0倍、或4.5倍、或5.0倍、或5.5倍、或6.0倍、或6.5倍、或7.0倍、或7.5倍、或8.0倍、或8.5倍、或9.0倍、或9.5倍、或10倍、或大于约10倍。
在本公开内容的方法、用途、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合的某些实施方案中，与在没有所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体存在下通过施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体所达到的效果相比，组合的治疗在受试者中具有更长或改善的治疗效果，为至少约1.5倍、或2.0倍、或2.5倍、或3.0倍、或3.5倍、或4.0倍、或4.5倍、或5.0倍、或5.5倍、或6.0倍、或6.5倍、或7.0倍、或7.5倍、或8.0倍、或8.5倍、或9.0倍、或9.5倍、或10倍、或大于约10倍。
根据本公开内容的另一个方面，提供了用于在治疗方法中增加GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数或用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合，其包含给所述受试者施用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
根据本公开内容的另一个方面，提供了用于在治疗方法中增加GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数或用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害或用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗脑癌本身的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合，其包含给所述受试者施用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
根据本公开内容的另一个方面，提供了用于在治疗方法中增加GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数或用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗帕金森病精神病的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合，其包含给所述受试者施用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数是当在没有所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体存在下施用时所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数的至少约1.5倍、或2.0倍、或2.5倍、或3.0倍、或3.5倍、或4.0倍、或4.5倍、或5.0倍、或5.5倍、或6.0倍、或6.5倍、或7.0倍、或7.5倍、或8.0倍、或8.5倍、或9.0倍、或9.5倍、或10倍、或大于约10倍。
根据本公开内容的另一个方面，提供了用于在治疗方法中增加SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数或用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合，其包含给所述受试者施用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
根据本公开内容的另一个方面，提供了用于在治疗方法中增加SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数或用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害或用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗脑癌本身的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合，其包含给所述受试者施用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
根据本公开内容的另一个方面，提供了用于在治疗方法中增加SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数或用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗帕金森病精神病的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合，其包含给所述受试者施用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数是当在没有GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体存在下施用时所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数的至少约1.5倍、或2.0倍、或2.5倍、或3.0倍、或3.5倍、或4.0倍、或4.5倍、或5.0倍、或5.5倍、或6.0倍、或6.5倍、或7.0倍、或7.5倍、或8.0倍、或8.5倍、或9.0倍、或9.5倍、或10倍、或大于约10倍。
本公开内容提供了一种在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的方法中增加SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物的治疗指数的方法，所述方法包含给所述受试者施用本公开内容的药物组合物或组合。在某些这样的实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数是当在没有所述GABAAα5激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药存在下施用时所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数的至少约1.5倍、或约2.0倍、或约2.5倍、或约3.0倍、或约3.5倍、或约4.0倍、或约4.5倍、或约5.0倍、或约5.5倍、或约6.0倍、或约6.5倍、或约7.0倍、或约7.5倍、或约8.0倍、或约8.5倍、或约9.0倍、或约9.5倍、或约10倍、或大于约10倍。
本公开内容提供了一种在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的方法中增加GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物的治疗指数的方法，所述方法包含给所述受试者施用本公开内容的药物组合物或组合。在某些这样的实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数是当在没有所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体存在下施用时所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数的至少约1.5倍、或约2.0倍、或约2.5倍、或约3.0倍、或约3.5倍、或约4.0倍、或约4.5倍、或约5.0倍、或约5.5倍、或约6.0倍、或约6.5倍、或约7.0倍、或约7.5倍、或约8.0倍、或约8.5倍、或约9.0倍、或约9.5倍、或约10倍、或大于约10倍。
具有认知损害(例如，年龄相关的认知损害、MCI、AAMI、ARCD、遗忘性MCI、痴呆、阿尔茨海默氏病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化、癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病、孤独症、强迫行为或物质成瘾)的各种CNS障碍可以具有多种病因。但是，每种障碍的认知损害症状可能具有重叠的原因。因此，治疗一种CNS障碍中的认知损害的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合也可以治疗另一种CNS障碍中的认知损害。
在本公开内容的方法、用途、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合的某些实施方案中，通过检测在所述施用或应用步骤之前和之后所述受试者中颤蛋白水平之间的差异，测量治疗的效果、认知损害的进展或认知功能下降的速度。
在本公开内容的方法、用途、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合的某些实施方案中，通过检测在所述施用或应用步骤之前和之后所述受试者中生长抑素水平之间的差异，测量治疗的效果、认知损害的进展或认知功能下降的速度。
评估认知损害的方法
动物模型充当用于开发和评价与CNS障碍或脑癌相关的认知损害的治疗的重要资源。在动物模型中表征认知损害的特征通常扩展至人类中的认知损害。因此，预期在这类动物模型中的效力可预测在人类中的效力。CNS障碍或脑癌的动物模型中的认知损害程度以及用于所述CNS障碍或脑癌的治疗方法的效力可以通过使用多种认知试验来试验和确认。
在动物模型系统中，可以以本领域中已知的各种常规方式测量认知功能，所述常规方式包括使用莫里斯水迷宫(MWM)、巴恩斯环形迷宫、高架径向臂迷宫、T形迷宫或其中动物使用空间信息的任何其它迷宫。通过逆转学习、外维度定势转换(extradimensional setshifting)、条件性辨别学习和奖赏期望的评估，可以评估认知功能。本领域已知的其它试验也可以用于评估认知功能，诸如新物体识别和气味识别任务。在动物中，也可以用电生理学技术来测量认知功能。
径向臂迷宫(RAM)行为任务是认知试验的一个例子，具体地试验空间记忆(Chappell等人.Neuropharmacology 37:481-487,1998)。RAM设备由例如8个等距隔开的臂组成。迷宫臂从中心平台的每个小平面伸出。食物孔位于每个臂的远端处。食物用作奖赏。可以放置阻挡物以阻止进入任何臂。也可提供环绕该设备的众多额外的迷宫线索。在习惯化和训练阶段之后，在对照或试验化合物处理的条件下可以在RAM中测试受试者的空间记忆。作为该试验的一部分，在试验之前将受试者用媒介物对照或试验化合物的一系列剂量之一进行预处理。在每个试验开始时，将八臂迷宫的一小组臂阻挡。在该试验的最初“信息阶段”期间，允许受试者在允许进入的未阻挡的臂上得到食物。随后在信息阶段和接下来的“保留试验”之间的延迟阶段(例如，60秒延迟、15分钟延迟，1小时延迟、2小时延迟、6小时延迟、24小时延迟、或更长)将受试者从该迷宫移除，在此期间移除该迷宫上的屏障，由此允许进入所有八个臂。在延迟阶段之后，在该试验的保留试验阶段期间将受试者放回中心平台上(移除先前阻挡臂的屏障)并允许得到剩下的食物奖赏。阻挡臂的特性和配置因试验而异。追踪受试者在保留试验阶段形成的“错误”数。如果受试者进入已经在试验的延迟部分前从中取回食物的臂，或如果它在延迟阶段后再探访已经探访过的臂，那么错误就在试验中出现。错误数越少表明空间记忆越好。然后可以关于试验化合物在治疗与CNS障碍或脑癌相关的认知损害中的效力，对比在各种试验化合物治疗方案下试验受试者做出的错误数目。
另一种可以用于评估试验化合物对CNS障碍模型或脑癌动物的认知损害的影响的认知试验是莫里斯水迷宫(MWM)。水迷宫是环绕着相对于迷宫的一组新颖的图案的水池。用于水迷宫的训练方案可以是基于已经被证实海马依赖性的改良水迷宫任务(de Hoz等人,Eur.J.Neurosci.,22:745-54,2005；Steele和Morris,Hippocampus 9:118-36,1999)。训练受试者定位隐藏在水池表面下的浸没的逃逸平台。在训练试验期间，将受试者从围绕水池周边的随机开始的位置放入迷宫(水池)中。开始位置在试验之间变化。如果受试者在规定的时间内未找到逃逸平台的位置，那么实验者就将受试者引导并放在平台上以“教导”它们找到平台的位置。在最后一次训练试验后的延迟阶段之后，进行不存在逃逸平台的保留试验以评估空间记忆。受试者对(现在不存在的)逃逸平台位置的偏好水平，如通过例如由小鼠做出的在该位置花费的时间或穿过该位置的次数所测量的，指示更好的空间记忆，即，认知损害的治疗。然后可以关于试验化合物在治疗与CNS障碍或脑癌相关的认知损害中的效力，对比在不同处理条件下对逃逸平台位置的偏好。
有用于评估在人类中的认知功能的本领域已知的多种试验，例如但不限于临床总体印象的变化量表(CIBIC-+量表)；简明精神状态检查(MMSE)；神经精神问卷(NPI)；临床痴呆评定量表(CDR)；剑桥神经心理测试自动成套测试(CANTAB)；老年医学的桑多临床评价(SCAG)，Buschke选择联想测试(Buschke和Fuld,1974)；口头配对相关子试验；逻辑记忆子试验；修订的韦克斯勒记忆量表的视觉复现子试验(WMS-R)(Wechsler,1997)；本顿视觉保持试验，或MATRICS一致性神经心理学试验组，其包括工作记忆、处理的速度、注意力、语言学习、视觉学习、推理和问题解决以及社会认知的试验。参见Folstein等人,J PsychiatricRes 12:189-98,(1975)；Robbins等人,Dementia 5:266-81,(1994)；Rey,L’examenclinique en psychologie,(1964)；Kluger等人,J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168-79,(1999)；Marquis等人,2002和Masur等人,1994。也参见Buchanan,R.W.,Keefe,R.S.E.,Umbricht,D.,Green,M.F.,Laughren,T.，和Marder,S.R.(2011),The FDA-NIMH-MATRICSguidelines for clinical trial design of cognitive-enhancing drugs:what do weknow 5years later？Schizophr.Bull.37,1209-1217。在人类中的认知试验的另一个实例是明确3选项强迫选择任务。在该试验中，向受试者呈现常见物体的彩色照片，所述照片由3种类型的图像对的混合物组成：类似对、相同对和无关衬托(foils)。类似物体对中的第二个被称作“诱饵”。这些图像对是完全随机的，并作为系列图像单独呈现。受试者被指示做出关于所看到的物体是否是新的、旧的或类似的判断。对呈现诱饵刺激物的“类似”反应表明受试者记忆提取成功。相比之下，称诱饵刺激物为“旧的”或“新的”则表明正确的记忆提取未出现。
除了评估认知表现之外，通过评估受试者脑中的替代变化可以监测年龄相关的认知损害和痴呆的进展以及年龄相关的认知损害向痴呆的转化。替代变化包括、但不限于局部脑体积变化、前穿质通路退化和通过静息态fMRI(R-fMRI)、正电子发射断层摄影术(PET)、单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(FDG-PET)或允许测量脑功能的任何其它成像技术观察到的脑功能变化。可以用于监测年龄相关的认知损害和痴呆的进展的局部脑体积的例子包括海马体积的减小和内嗅皮质的体积或厚度的减小。可以通过例如MRI在受试者中测量这些体积。Aisen等人,Alzheimer’s &Dementia 6:239-246(2010)。已经证实前穿质通路退化与年龄以及降低的认知功能有关。例如，具有更多前穿质通路退化的老年成年人倾向于在海马依赖性记忆试验中表现更差。可以通过超高分辨率弥散张量成像(DTI)在受试者中监测前穿质通路退化。Yassa等人,PNAS 107:12687-12691(2010)。静息态fMRI(R-fMRI)涉及在静息期间对脑成像，并记录在fMRI信号中的大振幅自发低频(<0.1Hz)波动，所述波动在时间上与功能相关区域的相关。使用信号的基于种子的功能连接、独立组分分析和/或频域分析来揭示脑区域(特别是其连接性随年龄以及认知损害和/或痴呆的程度增加或减少的那些区域)之间的功能连接。FDG-PET使用FDG的摄取作为脑中区域代谢活性的量度。已经证实，在诸如后扣带回皮质、颞顶皮质和前额叶联络皮质(prefrontal association cortex)的区域中FDG摄取的下降与认知减退和痴呆的程度相关。Aisen等人,Alzheimer’s & Dementia 6:239-246(2010),Herholz等人,NeuroImage 17:302-316(2002)。
年龄相关的认知损害、年龄相关的记忆损害和年龄相关的认知减退
本公开内容提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于治疗年龄相关的认知损害或其风险的用途的组合或用于所述用途的药物组合物，其中使用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，治疗包含在具有年龄相关的认知损害的患者中改善认知功能。在某些实施方案中，治疗包含减慢或延迟年龄相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含降低与年龄相关的认知损害相关的认知功能下降的速度。在某些实施方案中，治疗包含预防或减慢年龄相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含减轻、改善或减慢与年龄相关的认知损害相关的一种或多种症状的进展。在某些实施方案中，治疗年龄相关的认知损害包含减慢年龄相关的认知损害向痴呆(例如，AD)的转变。
所述方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可以在人患者中用于临床应用中，所述临床应用可用于治疗年龄相关的认知损害(ARCD)和年龄相关的记忆损害(AAMI)或用于其风险。如本文所述，所述药物组合物或组合的剂量以及用于所述方法或用途的剂量间隔是在那些应用中安全且有效的那些。
“年龄相关的认知损害”可以表示老年受试者中的认知损害，其中他们的认知功能不像在年龄匹配的正常受试者中所预期的那样或在年轻成年受试者中所预期的那样强健。在某些情况下，与在年龄匹配的正常受试者中预期的认知功能相比，认知功能降低了约5％、约10％、约30％或更多。在某些情况下，认知功能与在年龄匹配的正常受试者中所预期的一样，但与在年轻成年受试者中所预期的认知功能相比降低约5％、约10％、约30％、约50％或更多。年龄相关的受损的认知功能可能与年龄相关的轻度认知损害(MCI)(包括遗忘性MCI和非遗忘性MCI)、年龄相关的记忆损害(AAMI)和年龄相关的认知减退(ARCD)相关。
在某些实施方案中，要通过本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物治疗的受试者表现出年龄相关的认知损害或处于这样的损害的风险中。在某些实施方案中，所述年龄相关的认知损害可以包括、而不限于年龄相关的记忆损害(AAMI)和年龄相关的认知减退(ARCD)。
“年龄相关的记忆损害(AAMI)”可以表示由衰老导致的记忆下降。如果患者是至少50岁并符合所有以下标准，则可以认为他/她具有AAMI：(1)患者已经注意到记忆表现下降；(2)与年轻成年人相比，患者在记忆的标准试验中表现更差；(3)除了正常衰老之外，记忆下降的所有其它明显原因已被排除(换而言之，记忆下降不可归因于其它原因，诸如近期心脏病发作或头损伤、抑郁、对药物的不良反应、阿尔茨海默氏病等)。
“年龄相关的认知减退(ARCD)”可以表示作为人衰老的正常结果的记忆和认知能力的下降(例如，Craik和Salthouse，1992)。这在几乎所有的哺乳动物物种中都适用。年龄相关的记忆损害可以表示老年人具有相对于其年轻时代而言的客观记忆下降，但相对于其同龄人而言认知功能正常(Crook等人,1986)。年龄一致性记忆下降是不太贬义的标签，其强调这些是正常的发育变化(Crook,1993；Larrabee,1996)，不是病理生理学的(Smith等人，1991)，并且极少进展为显性痴呆(Youngjohn和Crook，1993)。DSM-IV(1994)已经编纂了ARCD的诊断分类。
动物模型充当用于开发和评价用于这样的年龄相关的认知损害的治疗的重要资源。表征动物模型中年龄相关的认知损害的特征通常延伸到人类中的年龄相关的认知损害。因此，预期在这类动物模型中的效力可预测在人类中的效力。
年龄相关的认知损害的各种动物模型是本领域已知的。例如，广泛的行为表征已经在老年Long-Evans大鼠的远交品系中鉴定出认知损害的天然存在形式(Charles RiverLaboratories；Gallagher等人,Behav.Neurosci.107:618-626,(1993))。在用莫里斯水迷宫(MWM)的行为评估中，大鼠学习并记住由迷宫周围的空间线索的构造引导的逃逸平台的位置。使用动物在搜寻逃逸平台的位置时的空间偏差的测量，在探索试验中试验表现的认知基础。研究群体中的老年大鼠没有游动至看得见的平台的困难，但是当平台被隐蔽时检测到年龄依赖性损害，需要使用空间信息。在远交Long-Evans品系中个体老年大鼠的表现差异很大。例如，那些大鼠中的一部分与年轻成年大鼠表现一致。但是，大约40％-50％落在年轻表现的范围之外。老年大鼠之中的这种差异性反映了可靠的个体差异。因此，在老年群体内，一些动物是认知受损害的并且被指定为老年受损害的(AI)，并且其它动物是未受损害的并且被指定为老年未受损害的(AU)。参见，例如，Colombo等人,Proc.Natl.Acad.Sci.94:14195-14199,(1997)；Gallagher和Burwell,Neurobiol.Aging10:691-708,(1989)；Gallagher等人.Behav.Neurosci.107:618-626,(1993)；Rapp和Gallagher,Proc.Natl.Acad.Sci.93:9926-9930,(1996)；Nicolle等人,Neuroscience 74:741-756,(1996)；Nicolle等人,J.Neurosci.19:9604-9610,(1999)；国际专利公开WO2007/019312和国际专利公开WO 2004/048551。这样的年龄相关的认知损害的动物模型可以用于测定本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗年龄相关的认知损害中的有效性。
使用多种认知试验，包括如本文中讨论的莫里斯水迷宫和径向臂迷宫，可以评估本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗年龄相关的认知损害中的效力。
轻度认知损害
在某些实施方案中，要用本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物治疗的受试者表现出MCI或处于这样的损害的风险中。所述方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可以在人患者中用于临床应用中，所述临床应用可用于治疗MCI(包括遗忘性MCI和非遗忘性MCI)。
本公开内容提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于治疗轻度认知损害或其风险的用途的组合或用于所述用途的药物组合物，其中使用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，治疗包含在具有轻度认知损害的患者中改善认知功能。在某些实施方案中，治疗包含减慢或延迟轻度认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含降低与轻度认知损害相关的认知功能下降的速度。在某些实施方案中，治疗包含预防或减慢轻度认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含减轻、改善或减慢与轻度认知损害相关的一种或多种症状的进展。
“轻度认知损害”或“MCI”可以表示以孤立的记忆损害和相对正常的功能能力为特征的病症，不伴有其它认知异常。用于MCI的临床表征的一组标准规定了以下特征：(1)记忆主诉(由患者、答问人或医师报告)，(2)日常生活的正常活动(ADL)，(3)正常的整体认知功能，(4)异常的年龄记忆(定义为比给定年龄的平均值低超过1.5个标准差的评分)，以及(5)没有痴呆的指标(由DSM-IV指南定义)。Petersen等人,Srch.Neurol.56:303-308(1999)；Petersen，“Mild cognitive impairment:Aging to Alzheimer’s Disease,”OxfordUniversity Press,N.Y.(2003)。MCI可以是遗忘性MCI或非遗忘性MCI。
MCI的诊断可能需要对认知损害的客观评估，这可以通过使用非常确定的神经心理学试验来获得，包括细微精神状态检查(MMSE)、剑桥神经心理测试自动成套测试(CANTAB)和个别试验诸如莱氏听觉言语学习试验(AVLT)、修订版韦氏记忆量表(WMS-R)的逻辑记忆子试验和纽约大学(NYU)段落回忆试验。参见Folstein等人,J Psychiatric Res12:189-98(1975)；Robbins等人,Dementia 5:266-81(1994)；Kluger等人,J GeriatricPsychiatry Neurol 12:168-79(1999)。本文描述的用于评估治疗对年龄相关的认知损害的效力的模型也可以用于评估治疗对轻度认知损害的效力。
痴呆
本公开内容还提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于治疗与痴呆相关的认知损害的用途的组合或用于所述用途的药物组合物，其中使用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，治疗包含在具有痴呆的患者中改善认知功能。在某些实施方案中，治疗包含减慢或延迟与痴呆相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含降低与痴呆相关的认知功能下降的速度。在某些实施方案中，治疗包含预防或减慢与痴呆相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，所述痴呆是阿尔茨海默氏病(AD)、血管性痴呆、路易小体痴呆或额颞叶痴呆。所述方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于在人患者中在临床应用中治疗与痴呆相关的认知损害。如本文所述，所述药物组合物或组合的剂量以及用于所述方法或用途的剂量间隔是在那些应用中安全且有效的那些。
与AD相关或与AD有关或在AD中的“认知损害”可以表示受试者中的认知功能，其不如使用常规方法和标准在未被诊断出AD的受试者中预期的那样强健。
阿尔茨海默氏病(AD)可以通过在其早期阶段中的记忆缺失来表征。后来的症状包括受损的判断、定向障碍、意识错乱、行为改变、说话困难和运动缺陷。在组织学上，AD可以通过β-淀粉样蛋白斑块和蛋白tau的缠结来表征。
血管性痴呆可能由中风引起。症状与AD的症状重叠，但重点不在于记忆损害。
路易小体痴呆可以通过在脑中的神经元内部形成的α-突触核蛋白的异常沉积来表征。认知损害可能类似于AD，包括记忆和判断损害以及行为改变。
额颞叶痴呆可以通过神经胶质增生、神经元损失、额皮质和/或前颞叶中的浅表海绵状变性和皮克氏小体来表征。症状可能包括性格和行为的改变，包括社交技能和语言表达/理解力的下降。
动物模型充当用于开发和评价痴呆治疗的重要资源。表征动物模型中的痴呆的特征通常延伸到人类中的痴呆。因此，预期在这样的动物模型中的效力可以预测在人类中的效力。痴呆的各种动物模型是本领域已知的，诸如PDAPP、Tg2576、APP23、TgCRND8、J20、hPS2Tg和APP+PS1转基因小鼠。Sankaranarayanan,Curr.Top.Medicinal Chem.6:609-627,2006；Kobayashi等人.Genes Brain Behav.4:173-196.2005；Ashe和Zahns,Neuron.66:631-45,2010。痴呆的这样的动物模型可以用于测定本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗痴呆中的有效性。
如本文中讨论的，使用本领域已知的多种认知试验，可以在痴呆的动物模型、以及具有痴呆的人受试者中评估本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗与痴呆相关的认知损害中的效力。
创伤后应激障碍
本公开内容还提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于治疗与创伤后应激障碍(PTSD)相关的认知损害的用途的组合或用于所述用途的药物组合物，其中使用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，治疗包含在具有PTSD的患者中改善认知功能。在某些实施方案中，治疗包含减慢或延迟与PTSD相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含降低与PTSD相关的认知功能下降的速度。在某些实施方案中，治疗包含预防或减慢与PTSD相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含减轻、改善或减慢与PTSD相关的认知损害的进展。所述方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于在人患者中在临床应用中治疗与PTSD相关的认知损害。如本文所述，所述药物组合物或组合的剂量以及用于所述方法或用途的剂量间隔是在那些应用中安全且有效的那些。
“创伤后应激障碍(PTSD)”可以表示以对灾难性事件的立即或延迟应答为特征的焦虑障碍，其特征在于重新体验创伤、精神麻木或与创伤相关的刺激物的回避，以及增加的觉醒。重新体验现象可以包括侵入性记忆、闪回现象、梦魇、以及响应于创伤提醒的心理学或生理学不良应激。这样的应答可以产生焦虑，并可以对患者的生活质量以及身心健康产生长期和急性的重大影响。PTSD也可以与受损的认知表现相关，并且与对照患者相比，具有PTSD的较老个体具有更大的认知表现下降。
具有PTSD的患者(以及在更低程度上，没有PTSD的暴露于创伤的患者)具有更小的海马体积(Woon等人,Prog.Neuro-Psychopharm.& Biological Psych.34,1181-1188；Wang等人,Arch.Gen.Psychiatry 67:296-303,2010)。PTSD还与受损的认知表现相关。具有PTSD的较老个体具有与对照患者相比更大的认知表现下降(Yehuda等人,Bio.Psych.60:714-721,2006)并且具有更大发生痴呆的可能性(Yaffe等人,Arch.Gen.Psych.678:608-613,2010)。
动物模型充当用于开发和评价用于与PTSD相关的认知损害的治疗的重要资源。表征动物模型中PTSD的特征通常延伸到人类中的PTSD。因此，预期在这样的动物模型中的效力可以预测在人类中的效力。PTSD的各种动物模型是本领域已知的。
PTSD的一种大鼠模型是时间依赖性致敏(TDS)。TDS包括将动物暴露于严重应激事件，随后是先前应激的情境提醒。以下是TDS的一个例子。将大鼠置于限制器中，然后置于游泳槽中并使其游动一段时间，例如，20分钟。此后，然后将每只大鼠立即暴露于气态麻醉剂直至意识丧失，并且最后干燥。使动物数天(例如一周)不受干扰。然后将所述大鼠暴露于由初始应激源组成的“再应激”期间，例如，在游泳槽中的游动期间(Liberzon等人,Psychoneuroendocrinology 22:443-453,1997；Harvery等人,Psychopharmacology 175:494-502,2004)。TDS导致大鼠的声音惊恐应答(acoustic startle response,ASR)的增强，其与作为PTSD的显著症状的夸张的声音惊恐相当(Khan和Liberzon,Psychopharmacology172:225-229,2004)。PTSD的这样的动物模型可以用于测定本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗PTSD中的有效性。
如本文中讨论的，使用本领域已知的多种认知试验，也可以在PTSD的动物模型、以及具有PTSD的人受试者中评估本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗PTSD或与PTSD相关的认知损害中的效力。
精神分裂症和双相型障碍
本公开内容提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于治疗与精神分裂症或双相型障碍(具体地，躁狂症)相关的认知损害的用途的组合或用于所述用途的药物组合物，其中使用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，治疗包含在具有精神分裂症的患者中改善认知功能。在某些实施方案中，治疗包含减慢或延迟与精神分裂症相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含降低与精神分裂症相关的认知功能下降的速度。在某些实施方案中，治疗包含预防或减慢与精神分裂症或双相型障碍(具体地，躁狂症)相关的认知损害的进展。
“精神分裂症”可以表示一种慢性衰弱性障碍，其特征在于一系列精神病理学，包括阳性症状诸如异常的或扭曲的心理表征(例如，幻觉、妄想)，特征在于动机和适应性目标导向动作的减少(例如，快感缺失、情感平淡、意志减退)和认知损害的阴性症状。虽然脑中的异常被认为是精神分裂症中的精神病理学的整个谱系的基础，但目前可得到的抗精神病药在治疗患者的认知损害方面基本上无效。
“双相型障碍”、“BP”、“躁狂抑郁障碍”或“躁狂抑郁症”可以表示一种慢性心理学/情绪障碍，其特征可以是显著的情绪变化，包括抑郁期和欣快狂躁期。BP可以由熟练的医师基于个人和医疗史、面谈会诊和体格检查进行诊断。“躁狂症”或“躁狂期”或其它变体可以表示个体表现出部分或全部以下特征的时期：思绪万千、语速加快、活动水平升高和激越以及膨胀的自尊心感觉、欣快、判断力差、失眠、注意力受损和攻击性。
精神分裂症的特征是广谱的精神病理学，包括阳性症状诸如异常的或扭曲的心理表征(例如，幻觉、妄想)，特征在于动机和适应性目标导向动作的减少(例如，快感缺失、情感平淡、意志减退)和认知损害的阴性症状。在某些实施方案中，治疗包含减轻、改善或减慢与精神分裂症相关的认知损害的进展。此外，存在许多其它精神病学疾病诸如分裂型和分裂情感障碍、其它急性和慢性精神病和双相型障碍(具体地，躁狂症)，它们具有与精神分裂症重叠的症状学。在某些实施方案中，治疗包含减轻、改善或减慢与双相型障碍(具体地，躁狂症)相关的认知损害的进展。所述方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于在人患者中在临床应用中治疗与精神分裂症或双相型障碍(具体地，躁狂症)相关的认知损害。如本文所述，所述药物组合物或组合的剂量以及用于所述方法或用途的剂量间隔是在那些应用中安全且有效的那些。
认知损害与精神分裂症相关。他们早于精神病发作并且存在于未受影响的亲属中。与精神分裂症相关的认知损害构成功能结果的良好预测指标并且是该障碍的一个核心特征。在精神分裂症中的认知特征反映了额叶皮质和海马回路中的功能障碍。具有精神分裂症的患者还呈现海马病理学，诸如海马体积的减小、神经元大小的减小和功能失调性活动过度。在精神分裂症患者中也已经记录了在这些脑区域中的兴奋和抑制的不平衡，这提示靶向抑制机制的药物可以是治疗性的。参见，例如，Guidotti等人,Psychopharmacology180:191-205,2005；Zierhut,Psych.Res.Neuroimag.183:187-194,2010；Wood等人,NeuroImage 52:62-63,2010；Vinkers等人,Expert Opin.Investig.Drugs 19:1217-1233,2009；Young等人,Pharmacol.Ther.122:150-202,2009。
动物模型充当用于开发和评价用于与精神分裂症相关的认知损害的治疗的重要资源。表征动物模型中的精神分裂症的特征通常延伸到人类中的精神分裂症。因此，预期在这样的动物模型中的效力可以预测在人类中的效力。精神分裂症的各种动物模型是本领域已知的。
精神分裂症的一种动物模型是用甲硫氨酸长期处理。甲硫氨酸处理的小鼠在额皮质和海马中表现出GAD67的表达不足，这类似于在死后精神分裂症患者的脑中所报道的那些。它们还表现出惊恐和社交互动缺陷的前脉冲抑制(Tremonlizzo等人,PNAS,99:17095-17100,2002)。精神分裂症的另一种动物模型是大鼠中的甲基偶氮氧乙酸甲酯(methylaoxymethanol acetate)(MAM)处理。给怀孕的雌性大鼠在妊娠第17天施用MAM(20mg/kg，腹膜内)。MAM处理概括了后代中精神分裂症样表型的病理发展过程，包括解剖学变化、行为缺陷和改变的神经元信息处理。更具体地，MAM处理的大鼠显示出前额皮质和海马的部分中小清蛋白阳性的GABA能中间神经元的密度降低。在行为试验中，MAM处理的大鼠显示出降低的潜伏抑制。潜伏抑制是一种行为现象，其中对先前已经暴露并具有任何后果的刺激的学习减少。忽略先前良性刺激并减少与这样的刺激相关的形成的这种倾向被认为会阻止感觉过载。低潜伏抑制指示精神病。可以以下述方式在大鼠中试验潜伏抑制。将大鼠分成两组。一组在多次试验中被预先暴露于音调(tone)。另一组没有音调呈现。然后将两组均暴露于听觉恐惧条件反射程序，其中将相同的音调与有害刺激(例如对脚的电击)并行呈现。随后，向两组均呈现音调，并监测在音调呈现期间大鼠的自发活动变化。在恐惧条件反射之后，大鼠通过强烈地减少自发活动而对音调呈现做出响应。但是，在条件反射阶段之前已经暴露于音调的组显示出稳健的潜伏抑制：响应于音调呈现的自发活动的抑制减少。相比之下，MAM处理的大鼠显示出受损的潜伏抑制。也就是说，在恐惧条件反射程序之前向音调的暴露在抑制恐惧条件反射方面没有显著效果。(参见Lodge等人,J.Neurosci.,29:2344-2354,2009)。精神分裂症的这样的动物模型可以用于测定本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗与精神分裂症或双相型障碍(具体地，躁狂症)相关的认知损害中的有效性。
MAM处理的大鼠对低剂量D-苯丙胺施用显示出显著增强的运动应答(或异常的自发活动)。MAM处理的大鼠还显示出显著更大数目的自发性放电的腹侧被盖多巴胺(DA)神经元。这些结果被认为是过度海马活动的结果，因为在MAM处理的大鼠中，腹侧海马(vHipp)失活(例如，通过钠通道阻滞剂河豚毒素(TTX)向MAM大鼠的vHipp内施用)完全逆转了升高的DA神经元群体活动，并且还使增强的苯丙胺诱导的运动行为正常化。海马功能障碍和DA系统的超应答性的关联被认为是MAM处理的动物中对苯丙胺的增强应答和精神分裂症患者中的精神病的基础。参见Lodge D.J.等人.Neurobiology of Disease(2007),27(42),11424-11430。MAM处理的大鼠在以上研究中的应用可以适合用于测定本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗与精神分裂症或双相型障碍(具体地，躁狂症)相关的认知损害中的有效性。例如，使用MAM处理的动物，可以评价本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物的关于它们在MAM处理的动物中对中枢海马(vHipp)调节、升高的DA神经元群体活性和对苯丙胺的活动过度的运动应答的作用。
在MAM处理的大鼠中，海马(HPC)功能障碍导致多巴胺系统活动过度。试验了对GABAA受体的α5亚基具有选择性的苯并二氮杂
Figure BDA0004117190580001921
-正变构调节剂(PAM)SH-053-2’F-R-CH3对海马(HPC)的输出的作用。还检查了SH-053-2’F-R-CH3对MAM处理的动物中对苯丙胺的活动过度的运动应答的作用。当全身施用时以及当直接输注到腹侧HPC中时，α5GABAA受体PAM将MAM大鼠的腹侧被盖区(VTA)中自发性活动的DA神经元的数目降低至在盐水处理的大鼠(对照组)中观察到的水平。此外，在盐水处理的和MAM处理的动物中的HPC神经元在α5GABAA受体PAM治疗后均显示出减少的皮质诱发的应答。另外，在MAM处理的大鼠中观察到的对苯丙胺的增加的运动应答在α5GABAA受体PAM治疗后减少。参见Gill K.M等人.Neuropsychopharmacology(2011),1-9。MAM处理的大鼠在以上研究中的应用可以适合用于在本公开内容中测定本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗与精神分裂症或双相型障碍(具体地，躁狂症)相关的认知损害中的有效性。例如，使用MAM处理的动物，可以评价本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物的关于它们在MAM处理的动物中对海马(HPC)的输出以及对苯丙胺的活动过度的运动应答的作用。
MAM在胚胎第15天(E15)向怀孕大鼠的施用严重地损害后代中的空间记忆或在八臂放射迷宫上学习四个项目的空间位置的能力。另外，胚胎第17天(E17)MAM处理的大鼠能够在训练的初始阶段达到对照大鼠的表现水平，但是当插入30分钟延迟时不能处理和回忆空间信息，表明工作记忆的显著损害。参见Gourevitch R.等人.(2004).Behav.Pharmacol,15,287-292。精神分裂症的这样的动物模型可以用于测定本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗与精神分裂症或双相型障碍(具体地，躁狂症)相关的认知损害中的有效性。
小鼠中阿扑吗啡诱导的攀爬(AIC)和刻板行为(AIS)是可用于本公开内容的另一种动物模型。以期望的剂量水平向小鼠施用化合物、药物组合物和组合(例如，经由腹膜内施用)。随后，例如三十分钟以后，用阿扑吗啡(例如，1mg/kg皮下)攻击实验小鼠。在阿扑吗啡注射之后五分钟，对每只动物的由阿扑吗啡诱导的嗅-舔-啃综合征(刻板行为)和攀爬行为进行评分和记录。在30-min试验期间，可以每5min重复读数。在30-min试验期间内，关于每种综合征(刻板行为和攀爬)对每只动物的评分进行总计。如果效果达到至少50％抑制，则使用具有逆向预测的非线性最小二乘法计算来计算ID50值(95％置信区间)。平均攀爬和刻板行为评分可以表示为在接受阿扑吗啡的媒介物处理的(例如，盐水处理的)小鼠中观察到的对照值的百分比。参见Grauer S.M.等人.Psychopharmacology(2009)204,37-48。这种小鼠模型可以用于测定本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗与精神分裂症或双相型障碍(具体地，躁狂症)相关的认知损害中的有效性。
如本文中讨论的，使用本领域已知的多种认知试验，也可以在精神分裂症或双相型障碍(具体地，躁狂症)的动物模型、以及具有精神分裂症的人受试者中评估本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗与精神分裂症相关的认知损害中的效力。
肌萎缩性侧索硬化(ALS)
本公开内容另外地提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于治疗肌萎缩性侧索硬化ALS的用途的组合或用于所述用途的药物组合物，其中使用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，治疗包含在具有ALS的患者中改善认知功能。在某些实施方案中，治疗包含减慢或延迟与ALS相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含降低与ALS相关的认知功能下降的速度。在某些实施方案中，治疗包含预防或减慢与ALS相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含减轻、改善或减慢与ALS相关的认知损害的进展。所述方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于在人患者中在临床应用中治疗与ALS相关的认知损害。如本文所述，所述药物组合物或组合的剂量以及用于所述方法或用途的剂量间隔是在那些应用中安全且有效的那些。
“肌萎缩性侧索硬化”(也被称作ALS)可以表示一种进行性、致死的、神经变性疾病，其特征在于运动神经元的变性，所述运动神经元是中枢神经系统中控制随意肌肉运动的神经细胞。ALS的特征还可以在于内嗅皮质和海马中的神经元变性、记忆缺失以及不同脑区域(诸如皮质)中的神经元过度兴奋。
除了运动神经元的变性以外，ALS的特征还在于内嗅皮质和海马中的神经元变性、记忆缺失以及不同脑区域(诸如皮质)中的神经元过度兴奋。
如本文中讨论的，使用本领域已知的多种认知试验，也可以在ALS的动物模型、以及具有ALS的人受试者中评估本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗与ALS相关的认知损害中的效力。
癌症疗法相关的认知损害
本公开内容另外地提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于治疗癌症疗法相关的认知损害的用途的组合或用于所述用途的药物组合物，其中使用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，治疗包含在具有癌症疗法相关的认知损害的患者中改善认知功能。在某些实施方案中，治疗包含减慢或延迟癌症疗法相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含降低与癌症疗法相关的认知损害相关的认知功能下降的速度。在某些实施方案中，治疗包含预防或减慢癌症疗法相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含减轻、改善或减慢与癌症疗法相关的认知损害相关的一种或多种症状的进展。所述方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于在人患者中在临床应用中治疗癌症疗法相关的认知损害。如本文所述，所述药物组合物或组合的剂量以及用于所述方法或用途的剂量间隔是在那些应用中安全且有效的那些。
“癌症疗法相关的认知损害”可以表示在用癌症疗法(诸如化学疗法和辐射)治疗的受试者中发展的认知损害。癌症疗法对脑的细胞毒性和其它不利副作用可能导致诸如记忆、学习和注意力等功能的认知损害。
用于癌症治疗中的疗法，包括化学疗法、辐射或其组合，可以在患者中造成诸如记忆、学习和注意力等功能的认知损害。癌症疗法对脑的细胞毒性和其它不利副作用是这种形式的认知损害的基础，这种认知损害可以持续数十年。(Dietrich等人,Oncologist 13:1285-95,2008；Soussain等人,Lancet 374:1639-51,2009)
在癌症疗法后的认知损害反映了正常认知所必需的额叶皮质和海马回路中的功能障碍。在动物模型中，向化学疗法或辐射的暴露会对特别依赖于这些脑系统(尤其是海马)的认知试验的表现产生不利影响(Kim等人,J.Radiat.Res.49:517-526,2008；Yang等人,Neurobiol.Learning and Mem.93:487-494,2010)。因此，靶向这些皮质和海马系统的药物可能在接受癌症疗法的患者中具有神经保护作用，并能有效治疗可能持续超过用作癌症疗法的干预措施的认知损害的症状。
动物模型充当用于开发和评价癌症疗法相关的认知损害的治疗的重要资源。表征动物模型中癌症疗法相关的认知损害的特征通常延伸到人类中癌症疗法相关的认知损害。因此，预期在这样的动物模型中的效力可以预测在人类中的效力。癌症疗法相关的认知损害的各种动物模型是本领域已知的。
癌症疗法相关的认知损害的动物模型的例子包括用抗赘生剂诸如环磷酰胺(CYP)或用辐射(例如，60Coγ-射线)治疗动物。(Kim等人,J.Radiat.Res.49:517-526,2008；Yang等人,Neurobiol.Learning and Mem.93:487-494,2010)。然后可以用认知试验来试验癌症疗法相关的认知损害的动物模型的认知功能，以测定本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗癌症疗法相关的认知损害中的有效性。如本文中讨论的，使用本领域已知的多种认知试验，可以评估本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗癌症疗法相关的认知损害、以及具有癌症疗法相关的认知损害的人受试者中的效力。
帕金森病(PD)
本公开内容提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于治疗与PD或PD精神病相关的认知损害的用途的组合或用于所述用途的药物组合物，其中使用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的、盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，治疗包含预防或减慢与PD或PD精神病相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含减轻、改善或减慢与PD或PD精神病相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，要治疗的症状是认知损害。在某些实施方案中，要治疗的症状是帕金森病精神病。例如，本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于改善帕金森病的运动/认知损害症状。此外，本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于治疗帕金森病的记忆损害症状。另外，本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于治疗帕金森病精神病。
帕金森病(PD)是以随意运动的减少为特征的神经学障碍。与正常个体相比，患病患者具有运动活动的减少和更慢的随意运动。患者可能具有特征性的“面具”脸、在行走时匆忙的倾向、弯腰的姿势和肌肉的全身无力。存在被动运动的典型的“铅管样”强直。该疾病的另一个重要特征是在休息时发生并且在运动期间减少的四肢震颤。
约三分之一的PD患者经历帕金森病精神病，并且其显著影响患者的生活质量。精神病的特征在于幻觉、妄想和其它感觉紊乱，包括错觉和“存在感”幻觉。PD患者中的精神病的根本原因尚不清楚。但是，PD患者中认知损害的发生已被鉴定为与精神病发展相关的风险因素(Laura B.Zahodne和Hubert H.Fernandez,Drugs Aging.2008,25(8),665-682)。
其病因未知的帕金森病属于被称为帕金森症的一组最常见的运动障碍，其影响大约千分之一的人。在帕金森症的名称下分组的这些其它障碍可能起因于病毒感染、梅毒、动脉硬化和创伤以及暴露于有毒化学物质和麻醉品。尽管如此，据信突触稳定性的不适当损失可能导致神经元回路的破坏和脑疾病。无论是否作为遗传学、药物使用、衰老过程、病毒感染或其它各种原因的结果，神经元通讯中的功能障碍都被认为是许多神经学疾病诸如PD的根本原因(Myrrhe van Spronsen和Casper C.Hoogenraad,Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010,10,207-214)。
无论疾病的原因如何，主要病理特征是在基底神经节中、尤其是在黑质中的多巴胺能细胞的变性。由于黑质中含有多巴胺的神经元的过早死亡，基底神经节的最大结构即纹状体将具有减少的来自黑质的输入，从而导致减少的多巴胺释放。对根本病理学的理解导致可以缓解帕金森病的首次成功治疗的引入。几乎所有治疗疾病的方案都是基于多巴胺替代。目前在治疗中使用的药物可以在穿过血脑屏障之后被转化成多巴胺，或者它们可以促进多巴胺的合成并减少其分解。不幸的是，主要的病理事件，即黑质中细胞的变性，没有得到帮助。该疾病持续进展，并且经常在一定时间之后，多巴胺替代治疗将失去其有效性。
存在PD的许多动物模型。示例性的PD动物模型包括利血平模型、甲基苯丙胺模型、6-羟基多巴胺(6-OHDA)模型、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)模型、百草枯(PQ)-代森锰模型、鱼藤酮模型、3-硝基酪氨酸模型和使用转基因小鼠的基因模型。转基因模型包括过表达α-突触核蛋白的小鼠、表达α-突触核蛋白的人突变形式的小鼠或表达LRKK2突变的小鼠。参见Ranjita B.等人对这些模型的综述(Ranjita B.等人.BioEssays 2002,24,308-318)。关于这些动物模型的另外信息从Jackson Laboratories(也参见http://research.jax.org/grs/parkinsons.htmL)以及在许多公开这些已确认模型的使用的出版物中容易得到。
如本文中讨论的，使用本领域已知的多种认知试验，可以在本文公开的任何PD动物模型中、以及具有PD的人受试者中评估本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗PD精神病或与PD相关的认知损害中的效力。
孤独症
本公开内容提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于治疗孤独症的用途的组合或用于所述用途的药物组合物，其中使用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，治疗包含预防或减慢与孤独症相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含减轻、改善或减慢与孤独症相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，与孤独症相关的认知损害是认知缺陷。例如，本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于改善孤独症的运动/认知缺陷症状。
本文中使用的“孤独症”可以表示孤独症谱群障碍，其特征在于通过受限制的和重复的行为导致受损的社交互动和沟通的神经发育障碍。“孤独症谱群障碍”可以表示一组发育性障碍，其包括：孤独症；阿斯佩格综合征；未另行规定的综合性发育障碍(PDD-NOS或非典型孤独症)；瑞特综合征；和童年瓦解性障碍。
孤独症是以三个核心行为维度的功能障碍为特征的神经发育障碍：重复行为、社交缺陷和认知缺陷。重复行为领域包括强迫行为、对物体的不寻常的依恋、对惯例或仪式的严守以及重复性运动习性诸如刻板行为和自我刺激行为。社交缺陷维度包括交互社交互动的缺陷、目光接触的缺乏、减弱的进行会话的能力和受损的日常互动技能。认知缺陷可以包括语言异常。孤独症是影响成千上万的美国人并且包括许多亚型的失能性神经学障碍，具有各种推定的原因和很少记载的改善治疗。孤独症谱系障碍可以在出生时存在，或者可以在以后发作，例如，在两岁或三岁。对于孤独症，没有明确的生物学标志物。通过考虑儿童与行为综合征匹配的程度进行该障碍的诊断，所述行为综合征的特征在于差的沟通能力、社交能力和认知能力的特殊性以及适应不良行为模式。神经元通讯中的功能障碍被认为是孤独症的根本原因之一(Myrrhe van Spronsen和Casper C.Hoogenraad,Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010,10,207-214)。
精神发育迟滞
本公开内容考虑了与轻度精神发育迟滞、中度精神发育迟滞、重度精神发育迟滞、深度精神发育迟滞和未指定严重程度的精神发育迟滞相关的认知损害的治疗。这样的精神发育迟滞可能但不一定与染色体变化(例如由21三体引起的唐氏综合症)、遗传、妊娠和围产期问题以及其它重度精神障碍相关。本公开内容提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于治疗与精神发育迟滞相关的认知损害的用途的组合或用于所述用途的药物组合物，其中使用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，治疗包含预防或减慢与精神发育迟滞相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含减轻、改善或减慢与精神发育迟滞相关的认知损害/认知缺陷的进展。例如，本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于改善精神发育迟滞的运动/认知损害症状。
精神发育迟滞是以显著受损的认知功能和适应性行为缺陷为特征的广泛性障碍。精神发育迟滞经常被定义为小于70的智商(IQ)评分。先天原因是精神发育迟滞的许多根本原因之一。神经元通讯中的功能障碍也被认为是精神发育迟滞的根本原因之一(Myrrhevan Spronsen和Casper C.Hoogenraad,Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010,10,207-214)。
在某些情况下，精神发育迟滞包括、但不限于唐氏综合征、腭心面综合征、胎儿酒精综合征、脆性X综合征、克兰费尔特综合征、神经纤维瘤病、先天性甲状腺机能减退、威廉斯综合征、苯丙酮尿症(PKU)、史-伦-奥三氏综合征、帕-魏二氏综合征、Phelan-McDermid综合征、Mowat-Wilson综合征、纤毛疾病、Lowe综合征和铁质型X-连锁的精神发育迟滞。唐氏综合征是包括出生缺陷的组合的障碍，所述出生缺陷包括一定程度的精神发育迟滞、特征性面部特征以及常见的心脏缺陷、感染增加、视力和听力问题和其它健康问题。脆性X综合征是遗传性精神发育迟滞的一种普遍形式，出现频率为在4,000名男性中的1名和在8,000名女性中的1名。该综合征还特征在于发育迟滞、活动过度、注意力缺陷障碍和孤独症样行为。对于脆性X综合征，没有有效的治疗。
已经为精神发育迟滞开发了几种动物模型。例如，已经为脆性X综合征开发了敲除小鼠模型。脆性X综合征是由FMR1蛋白FMRP的缺乏引起的精神发育迟滞的一种常见形式。已经鉴定了FMRP的两种同系物FXR1P和FXR2P。与FMRP一样，FXR2P在脑和睾丸中显示出高表达。Fxr2和Fmr1敲除的小鼠以及Fmr1/Fxr2双敲除的小鼠均被认为是精神发育迟滞诸如脆性X综合征的有用模型。参见，Bontekoe C.J.M.等人.Hum.Mol.Genet.2002,11(5):487-498。如本文中讨论的，使用本领域已知的多种认知试验，可以在这些小鼠模型和为精神发育迟滞开发的其它动物模型、以及具有精神发育迟滞的人受试者中评估本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗与精神发育迟滞相关的认知缺陷/损害中的效力。
强迫行为(强迫性障碍)
本公开内容提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于治疗与OCD相关的认知损害的用途的组合或用于所述用途的药物组合物，其中使用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，治疗包含预防或减慢与OCD相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含减轻、改善或减慢与OCD相关的认知损害/认知缺陷的进展。例如，本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于治疗OCD中的认知缺陷，和/或改善具有OCD的患者中的认知功能。已经为OCD开发了喹吡罗致敏的大鼠模型。使喹吡罗致敏的大鼠的强迫检查行为受到中断，这是OCD强迫行为的属性特征。如本文中讨论的，使用本领域已知的多种认知试验，可以在该大鼠模型和为OCD开发的其它动物模型、以及具有OCD的人受试者中评估本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗与OCD相关的认知缺陷中的效力。
强迫性障碍(“OCD”)是一种精神病症，其最常见的特征在于导致个体感觉被驱使执行的强迫行为和心理活动(强迫行为)的插入性的、反复性的不需要的思维(强迫观念)。当前的流行病学数据表明OCD是美国第四位最常见的精神障碍。一些研究表明OCD的发病率在1％-3％之间，尽管临床公认的OCD的发病率低得多，从而提示，许多具有该障碍的个体可能未被诊断。具有OCD的患者通常由心理学家、精神病专家或精神分析学家根据Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders，第4版文本修订版(DSM-IV-TR)(2000)来诊断，诊断标准包括强迫观念和强迫行为的特征。强迫观念的特征包括：(1)作为插入而经历并且导致显著焦虑或痛苦的反复和持续性的思维、冲动或想象；(2)思维、冲动或想象不简单地是对有关现时问题的过度担忧；和(3)人尝试忽略或抑制这类思维、冲动或想象，或用一些其它思维或行动中和它们。人认识到强迫观念性思维、冲动或想象是他或她自己的思想的产物，并且不基于现实。强迫行为的特征包括：(1)人感觉被驱使响应于强迫观念或根据必须严格遵守的规则而做出的重复性行为或心理活动；(2)行为或心理活动的目的在于预防或减少苦恼或预防一些令人畏惧的事件或情况；然而，这些行为或心理活动实际上与问题无关，或它们是过度的。
具有OCD的个体通常执行任务(或强迫行为)来寻求缓解强迫观念相关的焦虑。重复行为诸如洗手、计数、检查或清洁经常被执行以希望防止强迫观念性思维或使它们消失。但是，执行这些“仪式”仅提供临时缓解。具有OCD的人也可能被诊断出一系列其它精神障碍，诸如广泛性焦虑障碍、神经性厌食、惊恐发作或精神分裂症。
神经元通讯中的功能障碍被认为是强迫观念障碍的根本原因之一(Myrrhe vanSpronsen和Casper C.Hoogenraad,Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010,10,207-214)。研究提示，OCD可能与被称为血清素的神经递质的异常水平有关。OCD的第一线治疗由行为疗法、认知疗法和药物治疗组成。用于治疗的药物包括血清素重摄取抑制剂(SRIs)诸如帕罗西汀(SeroxatTM、
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XetanorTM、ParoMerckTM、RexetinTM)、舍曲林(
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StimulotonTM)、氟西汀(
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BioxetinTM)、依他普仑
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和氟伏沙明
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以及三环抗抑郁药，特别是氯米帕明
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苯并二氮杂
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也用于治疗中。但是，多达40％至60％的患者未能对SRI疗法充分地应答，并且甚至更大部分的患者未能经历其症状的完全缓解。
物质成瘾
本公开内容提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于治疗与物质成瘾相关的认知损害的用途的组合或用于所述用途的药物组合物，其中使用SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，治疗包含预防或减慢与物质成瘾相关的认知损害的进展。在某些实施方案中，治疗包含减轻、改善或减慢与物质成瘾相关的认知损害的进展。例如，本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于在具有物质成瘾的患者中治疗认知损害和/或改善认知功能。
物质成瘾(例如药物成瘾、酒精成瘾)是一种精神障碍。物质成瘾不是在接触滥用物质后立即被触发。它涉及在数小时至数日至数个月范围的不同时间内发生的多个复杂的神经改变(Kauer J.A.Nat.Rev.Neurosci.2007,8,844-858)。物质成瘾的路径一般开始于自愿使用一种或多种管制物质，诸如麻醉品、巴比妥酸盐类、甲基苯丙胺、酒精、烟碱和多种其它这样的管制物质中的任一种。随时间的推移，由于管制物质的延长使用，自愿避开管制物质的能力因延长使用对脑功能的影响和由此对行为的影响而受损。这样，物质成瘾一般特征在于强迫的物质渴求、寻找和使用，甚至在面对消极后果时仍然持续。渴求可以代表患者的潜在神经生物学改变，如果需要恢复，则可能必须以有意义的方式解决所述改变。在许多情况下，物质成瘾还特征在于戒断症状，所述戒断症状对于一些物质(例如酒精、巴比妥酸盐类)而言是威胁生命的，而在其它情况下可以导致显著的病态(其可以包括恶心、呕吐、发热、眩晕和大量出汗)、痛苦和降低的得到恢复的能力。例如，酒精中毒(也称作酒精依赖性)是一种这样的物质成瘾。酒精中毒的主要特征在于4种症状，包括渴求、失控、身体依赖性和耐受性。这些症状还可以表征对其它管制物质的物质成瘾。对酒精以及其它管制物质的渴求经常与对食物或水的需求一样强烈。因此，尽管存在严重的家庭、健康和/或法律分歧，但是可以继续饮用酒精。
探究滥用酒精、中枢兴奋药和阿片类物质对中枢神经系统(CNS)的影响的最近工作已经证实了与精神卫生相关的多种不良作用，包括物质诱导的认知损害。参见，NybergF.Cognitive Impairments in Drug Addicts，第9章。在几个实验室和诊所中观察到这些药物导致脑功能实质损害。在滥用药物对脑的有害作用中有促成加速退化的那些。在近年期间已经引起特别关注的一项观察结果是，长期药物使用者展示出与执行和记忆功能相关的脑区域中的显著损害。由成瘾药物诸如酒精、中枢兴奋药和阿片类物质导致的显著的神经适应涉及海马的亚粒状区(SGZ)中的神经发生减少。实际上，已经提出在SGZ中减少的成年神经发生可以以促成复发和维持性的成瘾行为的方式改变海马功能。它还产生了以下可能性：减少的神经发生可以促成由这些滥用药物引起的认知缺陷。
已经开发了几种动物模型来研究物质成瘾。例如，开发了遗传上选择的Marchigian Sardinian酒精偏爱(msP)大鼠模型来研究酒精中毒的神经生物学。参见，Ciccocioppo R.等人.Substance addiction Biology 2006,11,339-355。如本文中讨论的，使用本领域已知的多种认知试验，也可以在物质成瘾的动物模型、以及具有物质成瘾的人受试者中评估本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物在治疗与物质成瘾相关的认知损害中的效力。
脑癌
本公开内容提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于可用于治疗脑癌(例如，如本文描述的脑肿瘤)的用途的组合或用于所述用途的药物组合物，其中使用含有α5的GABAA受体正变构调节剂，诸如选自如本文描述的化合物或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或其组合的那些。在某些实施方案中，治疗包含预防或减慢脑癌的进展。在某些实施方案中，治疗包含减轻、改善或减慢与脑癌相关的一种或多种症状的进展。在某些实施方案中，要治疗的症状是认知损害。例如，本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可用于在具有脑癌的患者中治疗认知损害和/或改善认知功能。在本公开内容的某些实施方案中，提供了在具有脑癌的受试者中保持或改善认知功能的方法、用于在具有脑癌的受试者中保持或改善认知功能的用途、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合，所述方法或用途包含给所述受试者施用治疗有效量的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。在某些实施方案中，所述脑肿瘤是髓母细胞瘤。
脑癌是脑的组织中异常细胞的生长，通常与恶性脑肿瘤的生长相关。脑肿瘤生长并压迫脑的附近区域，这可以阻止脑的该部分以其应有的方式工作。脑癌很少扩散到脑外的其它组织中。基于在显微镜下观察到的癌细胞的异常程度，肿瘤的等级可以用于辨别缓慢生长的肿瘤与快速生长的肿瘤之间的差异。根据肿瘤似乎起源的细胞的种类，将脑肿瘤分类。弥散性、纤维性星形细胞瘤是在成年人中最常见的原发性脑肿瘤类型。这些肿瘤在组织病理学上被分成三种恶性肿瘤等级：世界卫生组织(WHO)II级星形细胞瘤、WHO III级间变性星形细胞瘤和WHO IV级多形性胶质母细胞瘤(GBM)。WHO II级星形细胞瘤是弥散性星形细胞瘤谱中最惰性的。星形细胞瘤显示出浸润周围脑的趋势，这使局部控制的治疗尝试复杂化。这些侵袭能力在低等级以及高等级肿瘤中经常是明显的。
多形性胶质母细胞瘤是星形细胞瘤的最恶性阶段，大多数患者的存活时间小于2年。在组织学上，这些肿瘤的特征在于致密的细胞结构、高增殖指数、内皮增殖和局灶性坏死。这些病变的高度增殖性质可能源自多种促有丝分裂作用。GBM的标志之一是内皮增殖。在GBM中发现了许多血管生成性生长因子及其受体。
存在星形细胞瘤的生物学子集，其可以反映在这些肿瘤中观察到的临床异质性。这些子集包括脑干神经胶质瘤，其是经常遵循恶性病程的儿科弥散性纤维性星形细胞瘤的一种形式。脑干GBM与影响更年轻患者的那些成年GBM具有相同的基因特征。多形性黄色星形细胞瘤(PXA)是主要影响年轻成年人的浅表性、低等级星形细胞肿瘤。虽然这些肿瘤具有奇异的组织学外观，但是它们通常是生长缓慢的肿瘤，其可以适合外科手术治疗。但是，一些PXA可能作为GBM复发。毛细胞性星形细胞瘤是儿童期最常见的星形细胞肿瘤，并且在临床上和组织病理学上不同于影响成年人的弥散性、纤维性星形细胞瘤。毛细胞性星形细胞瘤不具有与弥散性、纤维性星形细胞瘤相同的基因组改变。室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)是通常与结节性硬化症(TS)相关的室周、低等级星形细胞肿瘤，并且在组织学上与排列在TS患者的脑室中的所谓的“蜡泪状改变(candle-gutterings)”相同。与TS中的其它肿瘤病变相似，这些生长缓慢，并且可能比真正的赘生物更类似于错构瘤。婴儿促结缔组织增生性脑星形细胞瘤(DCAI)和婴儿促结缔组织增生性神经节神经胶质瘤(DIGG)是在生命的第一年或两年中影响儿童的大的、浅表性的、通常囊性的、良性的星形细胞瘤。
少突神经胶质瘤和少突星形细胞瘤(混合性神经胶质瘤)是弥散性的，通常是脑肿瘤，其在临床上和生物学上与弥散性、纤维性星形细胞瘤最密切相关。但是，所述肿瘤远比星形细胞瘤更不常见，并且通常具有比弥散性星形细胞瘤更好的预后。少突神经胶质瘤和少突星形细胞瘤可能进展为WHO III级间变性少突神经胶质瘤或间变性少突星形细胞瘤或WHO IV级GBM。因此，导致少突胶质细胞肿瘤的基因变化构成了GBM的又另一个途径。
室管膜瘤是临床上多样的一组神经胶质瘤，其范围从儿童的侵袭性脑室内肿瘤到成年人的良性脊髓肿瘤。室管膜瘤向GBM的转变是罕见的。脉络丛肿瘤也是优先发生在脑室系统中的一组不同的肿瘤，其范围从儿童的侵袭性幕上脑室内肿瘤到成年人的良性桥小脑角肿瘤。脉络丛肿瘤在患有李弗劳明综合征和von Hippel-Lindau(VHL)病的患者中偶有报道。
髓母细胞瘤是高度恶性的原始性肿瘤，其发生在后窝中，主要发生在儿童中。髓母细胞瘤是最常见的儿童恶性脑肿瘤。最致命的髓母细胞瘤亚型表现出GABAA受体α5亚基基因的高表达和MYC扩增。参见，例如，J Biomed Nanotechnol.2016年6月；12(6):1297-302。
脑膜瘤是常见的颅内肿瘤，其发生在脑膜中并压迫下面的脑。脑膜瘤通常是良性的，但是一些“非典型的”脑膜瘤可能在局部复发，并且一些脑膜瘤明显是恶性的并且可能侵入脑或转移。非典型的和恶性的脑膜瘤不如良性脑膜瘤常见。许旺细胞瘤是在外周神经上发生的良性肿瘤。许旺细胞瘤可以发生在颅神经上，特别是第八颅神经的前庭部分(前庭神经鞘瘤、听神经瘤)，在那里它们作为桥小脑角块存在。血管母细胞瘤是由内皮细胞、周细胞和所谓的间质细胞组成的不确定起源的肿瘤。这些良性肿瘤最频繁地发生在年轻成年人的小脑和脊髓中。多种血管母细胞瘤是希-林二氏病(VHL)的特征。血管外皮细胞瘤(HPC)是硬脑膜肿瘤，其可以显示出局部侵袭行为并可以转移。基于硬脑膜的血管外皮细胞瘤(HPC)的组织发生长期以来存在争议，一些作者将其分类为独特实体，而其它作者将其分类为脑膜瘤的亚型。
本公开内容的化合物、组合和药物组合物的施用模式
本公开内容的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合可用于在遭受认知损害或与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知功能下降或处于此风险的受试者中治疗认知损害、延迟或减慢认知损害的进展或降低认知功能下降的速度，这通过给所述受试者施用治疗有效量的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体实现。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：左乙拉西坦、塞曲西坦和布瓦西坦或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物或异构体。在其它实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在其它实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在其它实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；和式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；和式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：化合物1-114或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是化合物1或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，本公开内容的方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可以包含一种或多种结晶形式，其选自由以下成员组成的集合：化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；和化合物1、形式F。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式A.此外，本公开内容提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可在有此需要的受试者中用于治疗与脑癌相关的认知损害或用于治疗脑癌本身。另外，本公开内容提供了方法、用途、组合、药物组合物、用于所述用途的组合或用于所述用途的药物组合物可在有此需要的受试者中用于治疗帕金森病精神病。在某些实施方案中，遭受认知损害或认知功能下降的受试者是人。
在本公开内容的组合的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是在单一药物组合物中。在本公开内容的组合的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体被配制在分开的药物组合物中。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。本公开内容的组合还包括所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体一起在一个制剂中或在单独制剂中的制剂。
在本公开内容的某些实施方案中，与当在没有另一种存在下施用时它们在治疗上有效时的剂量相比，在亚治疗剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。与所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体组合的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的应用会减少以下治疗所需的所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的量：治疗涉及认知功能障碍的CNS障碍和其它情感障碍，包括MCI、遗忘性MCI、AAMI、ARCE、痴呆、AD、PTSD、精神分裂症、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化、癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病、孤独症、强迫行为和物质成瘾；治疗与脑癌相关的认知损害或治疗脑癌本身；或帕金森病精神病。在某些实施方案中，遭受这样的涉及认知功能障碍的CNS障碍和其它情感障碍的受试者是人患者，且因此在不减少效力的情况下减少由所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体造成的副作用。此外，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合的效力超过了以其最佳剂量单独施用的任一种化合物的效力，并因此是对与认知损害相关的CNS障碍的改进治疗。
使用本领域技术人员已知的多种方法之一，可以实现本公开内容的化合物、药物组合物或组合向受试者的“施用”。例如，可以静脉内地、动脉地、皮内地、肌肉内地、腹膜内地、静脉内地、皮下地，经眼地、舌下地、口服地(通过摄取)、含服地、鼻内地(通过吸入)、脊髓内地、大脑内地和透皮地(通过吸收，例如，通过皮肤导管)施用本公开内容的化合物、药物组合物或组合。在某些实施方案中，所述施用是延长释放(例如，控释、延长释放、持续释放、延迟释放或缓慢释放)。可替换地，所述施用可以是立即释放或非延长释放。通过可再充入的或可生物降解的聚合物装置或其它装置，例如，贴剂和泵或药物组合物，其提供所述化合物的延长释放(例如，控释、延长释放、持续释放、延迟释放或缓慢释放)，也可以适当地引入本公开内容的化合物、药物组合物或组合。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。在某些方面，所述施用包括直接施用(包括自身施用)和间接施用(包括开出本公开内容的化合物、组合或组合物处方的行为)。例如，如本文中使用的，指导患者自我施用本公开内容的化合物、组合或组合物或者让患者服用由另一人施用的本公开内容的化合物、组合或组合物的医师和/或向患者提供本公开内容的化合物、组合或组合物的处方的医师是在给所述患者施用本公开内容的化合物、组合或组合物。
给受试者施用本公开内容的化合物、药物组合物或组合的适当方法还将取决于例如受试者的年龄、受试者在施用时是活动的还是非活动的、受试者在施用时是否认知受损、损害的程度以及本公开内容的化合物、药物组合物或组合的化学和生物学性能(例如，溶解度、可消化性、生物利用度、稳定性和毒性)。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物、药物组合物或组合例如通过摄取口服地施用给受试者，或例如通过注射静脉内地施用给受试者。在某些实施方案中，口服地施用的化合物或组合呈延长释放药物组合物(例如，控释、延长释放、持续释放、延迟释放或缓慢释放)，或使用用于这样的延长释放(例如，控释、延长释放、持续释放、延迟释放或缓慢释放)的装置施用。
本公开内容的化合物、药物组合物或组合的“治疗有效量”是这样的本公开内容的化合物、药物组合物或组合的量：其在施用给受试者时可能具有预期的治疗效果，例如，在受试者(例如，具有与CNS障碍或脑癌有关的认知损害或认知功能下降的患者)中改善认知功能、或延迟或减慢认知损害的进展、或降低认知功能下降的速度；在脑癌患者中改善认知功能，在脑癌患者中延迟或减慢脑癌或认知损害的进展，在脑癌患者中降低认知功能下降的速度，预防或减慢疾病或障碍的进展，或减轻、改善或减慢与脑癌相关的认知损害的一种或多种相关症状的进展；和改善帕金森病精神病，延迟或减慢帕金森病精神病的进展；预防或减慢疾病或障碍的进展，或减轻、改善或减慢与帕金森病精神病相关的一种或多种症状的进展。完全的治疗效果不一定通过一次剂量的施用而发生，并且可能仅在一系列剂量的施用之后发生。因而，可以在一次或多次施用中施用治疗有效量。受试者所需的精确治疗有效量将取决于例如受试者的体积、健康和年龄、认知损害或认知功能下降的性质和程度、以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合、以及施用模式。技术人员通过例行实验可以容易地确定给定情况的有效量。
“亚治疗量”可以表示小于治疗量的本公开内容的化合物的施用量，也就是说，为了治疗涉及认知功能障碍的障碍，小于当单独地(例如，个别地并且在没有其它治疗性化合物存在下)施用所述化合物时通常使用的量。
应当理解，在本公开内容的药物组合物、用途、组合、用于所述用途的药物组合物、用于所述用途的组合或方法中使用的化合物在外周施用时可以容易地穿透血脑屏障。然而，不可穿透血脑屏障的化合物仍可以有效地直接施用进中枢神经系统中，例如，通过脑室内或其它神经相容的途径。
在某些实施方案中，同时或依次施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物。在某些实施方案中，同时施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物。在某些实施方案中，依次施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物。
如本文中使用的，SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的“联合”、“组合”或“一起”施用包括同时施用和/或在不同时间施用，诸如依次施用。它还包括在单一药物组合物中施用或在一起或分开包装的分开的药物组合物中施用。在某些这样的实施方案中，所述分开的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述分开的药物组合物被分开包装。组合包括所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的如下施用：作为共同药物组合物(单一药物组合物)，或可替换地，作为一起使用/施用的分开的药物组合物。组合还包括所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体一起在一个制剂中或在单独制剂中的施用。
如本文中使用的，组合可以包括通过任何施用途径施用公开的药物组合物或公开的化合物中的任一种。例如，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体可以以延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)配制/施用，其可以与所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体一起施用或分开施用，其中所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体可以是或不是延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)本身。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体可以以延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)配制/施用，其可以与SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体一起施用或分开施用，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体可以是或不是延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)本身。在某些实施方案中，通过不同的途径施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，通过相同的途径施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
本文中使用的“同时施用”可以是指，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体以不超过约15分钟的时间间隔施用，且在某些实施方案中，不超过约10分钟。当同时施用本公开内容的化合物或包含所述化合物的药物组合物时，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体可以是在相同剂量单位(例如，单次剂量单位形式，其包含所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体)中或在分离的剂量单位中(例如，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是在一个剂量单位形式中，且所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是在另一个剂量单位形式中)，任选地在同一个容器或包装中或在分开的容器或包装中。所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物的同时施用可以任选地与所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体和/或所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物的补充剂量组合。同时施用还可以包括以与上面所详述类似的方式施用已知可用于治疗认知损害的另外药剂。这样的药剂的例子包括抗精神病药、美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂。
本文中使用的“依次施用”可以是指，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物以超过约15分钟的时间间隔施用，且在某些实施方案中，超过约1小时，或直到12小时。可以首先施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物。对于依次施用，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物可以呈分离的剂量单位形式，任选地在同一个容器或包装中或在分开的容器或包装中。依次施用还可以包括以与上面所详述类似的方式施用已知可用于治疗认知损害的另外药剂。这样的药剂的例子包括抗精神病药、美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂。
根据本公开内容，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物可以以延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)施用。
根据本公开内容，通过任何合适的一种或多种途径，可以将所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物施用给受试者。在某些实施方案中，口服地施用本公开内容的化合物、组合或药物组合物；但是，也考虑静脉内地、皮下地、动脉地、皮内地、肌肉内地、脊髓内地、大脑内地、直肠地、胸腔内地、腹膜内地、心室内地、舌下地、含服地、透皮地、局部地(topically)、经眼地、鼻内地或通过吸入施用。可以口服地施用所述化合物、药物组合物和组合，例如，以通过本领域公知的程序制备的片剂、糖锭、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物可以通过相同途径施用给受试者。例如，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物都口服地施用。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物可以通过不同的途径施用给受试者。例如，静脉内地施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物，并且口服地施用所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
根据本公开内容的方法和用途的本公开内容的化合物、组合和药物组合物的剂量计划将根据所选的本公开内容的特定化合物、组合或药物组合物、施用途径、正在治疗的病症的性质、患者的年龄和状况、进程或治疗的阶段而变化，并且将最终由主治医师判定。应当理解，施用的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的量、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物将是有效产生期望的生物学效应(诸如有益的结果，包括临床结果)的量，例如，使表现出异常活动的脑区域(包括、但不限于DG、CA3和/或内嗅皮质)中的神经活动正常化和/或导致认知功能的改善的量。应当理解，可以在超过一个剂量中和在一个治疗过程中施用有效量。
如果通过植入物、装置或延长释放制剂施用，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物可以施用一次，或在必要时贯穿患者寿命定期施用一次或多次。还可以使用对临床应用而言处于这些剂量间隔中间或更短的其它施用间隔，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物的期望施用持续时间可以由本领域技术人员通过例行实验确定。例如，可以将所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物施用1-4周、1-3个月、3-6个月、6-12个月、1-2年或更久的阶段，直到患者终生。
在本公开内容的某些实施方案中，本公开内容的化合物、组合或药物组合物的施用间隔是12小时(每天2次)。在本公开内容的某些实施方案中，本公开内容的化合物、组合或药物组合物的施用间隔是24小时(每天1次)。还可以使用在更低频率间隔的施用诸如每6小时1次。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。对于在数天或数周或更长时间(视情况而定)中的重复施用，治疗持续直至达到足够水平的认知功能。
在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是0.1至5mg/kg/天。在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是7mg/天至350mg/天。
在本公开内容的某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是在0.0001mg/kg/天至100mg/kg/天之间。在本公开内容的某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是在0.007mg/天至7000mg/天之间。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物的施用间隔是每12小时1次(每天2次)或每24小时1次(每天1次)。还可以使用在更低频率间隔的施用诸如每6小时1次。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。对于在数天或数周或更长时间(视情况而定)中的重复施用，治疗持续直至达到足够水平的认知功能。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；和式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体选自由以下成员组成的集合：化合物1-114或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是化合物1或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，可以施用一种或多种结晶形式，其选自由以下成员组成的集合：化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；和化合物1、形式F。在某些实施方案中，所述结晶形式是化合物1、形式A。
在某些实施方案中，施用的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)。在某些实施方案中，每天1次或2次施用所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物。
在本公开内容的方法、用途、药物组合物、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合中，可以以例如在以下文献中公开的剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体：美国专利申请12/580,464(公开号US-2010-0099735)，美国专利申请13/287,531(公开号US-2012-0046336)，美国专利申请13/370,253(公开号US-2012-0214859)，国际专利申请PCT/US2009/005647(公开号WO2010/044878)，国际专利申请PCT/US2012/024556(公开号WO2012/109491)，国际专利申请PCT/US2014/029170(公开号WO2014/144663)，美国专利申请61/105,847，美国专利申请61/152,631，美国专利申请61/175,536，美国专利申请61/441,251,和美国专利申请61/794,909。
在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物的施用间隔是每12小时1次(每天2次)或每24小时1次(每天1次)。还可以使用在更低频率间隔的施用诸如每6小时1次。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。对于在数天或数周或更长时间(视情况而定)中的重复施用，治疗持续直至达到足够水平的认知功能。
在本公开内容的某些实施方案中，以0.001至5mg/kg、约0.001至0.5mg/kg、约0.01至0.5mg/kg、约0.1至5mg/kg、或1-2mg/kg、或2-4mg/kg、或2-3mg/kg、或3-4mg/kg、或0.2至0.4mg/kg、或0.2至0.3mg/kg、或0.3至0.4mg/kg、或0.1至0.2mg/kg、或0.01至2.5mg/kg、或0.1至2.5mg/kg、或0.4至2.5mg/kg、或0.6至1.8mg/kg、或0.5至2mg/kg、或0.8至1.6、或0.8至3.6、或0.5至4mg/kg、或0.04至2.5mg/kg、或0.06至1.8mg/kg、或0.05至3mg/kg或0.08至1.6mg/kg、或0.08至3.6或0.05至2mg/kg、或0.01至1mg/kg、或0.001至1mg/kg、或0.5至5mg/kg、或0.05至0.5mg/kg、或0.8mg/kg、或1.6mg/kg、或3.6mg/kg、或0.08mg/kg、或0.16mg/kg、或0.36mg/kg的每日剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以0.1mg/kg至0.2mg/kg、或0.01mg/kg至2.5mg/kg、或0.1mg/kg至2.5mg/kg、或0.4mg/kg至2.5mg/kg、或0.6mg/kg至1.8mg/kg、或0.04mg/kg至2.5mg/kg、或0.06mg/kg至1.8mg/kg、或2.0mg/kg至4.0mg/kg、或2.0mg/kg至3.0mg/kg、或3.0mg/kg至4.0mg/kg、或0.2mg/kg至0.4mg/kg、或0.2mg/kg至0.3mg/kg、或0.3mg/kg至0.4mg/kg、或0.001mg/kg至5mg/kg、或0.001mg/kg至0.5mg/kg、或0.01mg/kg至0.5mg/kg的每日剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以0.1mg至500mg、0.1mg至350mg、0.7mg至350mg、3mg至300mg、3mg至150mg、3mg至110mg、7mg至70mg、70mg至350mg、100mg至300mg、或125mg至250mg；或0.0015mg/kg至7mg/kg、0.0015mg/kg至5mg/kg、0.01mg/kg至5mg/kg、0.05mg/kg至4mg/kg、0.05mg/kg至2mg/kg、0.05mg/kg至1.5mg/kg、0.1mg/kg至1mg/kg、1mg/kg至5mg/kg、1.5mg/kg至4mg/kg、或1.8mg/kg至3.6mg/kg的每日剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。对于在数天或数周或更长时间(视情况而定)中的重复施用，治疗持续直至达到足够水平的认知功能。
在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是0.001-5mg/kg/天。在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是0.07-350mg/天。可以使用的剂量包括、但不限于0.001mg/kg/天、0.0015mg/kg/天、0.002mg/kg/天、0.005mg/kg/天、0.0075mg/kg/天、0.01mg/kg/天、0.015mg/kg/天、0.02mg/kg/天、0.03mg/kg/天、0.04mg/kg/天、0.05mg/kg/天、0.1mg/kg/天、0.2mg/kg/天、0.3mg/kg/天、0.4mg/kg/天、0.5mg/kg/天、0.75mg/kg/天、1.0mg/kg/天、1.5mg/kg/天、2.0mg/kg/天、2.5mg/kg/天、3.0mg/kg/天、4.0mg/kg/天或5.0mg/kg/天。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是0.001-0.5mg/kg/天或0.01-0.5mg/kg/天。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是0.07-35mg/天或0.7-35mg/天。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是0.1至5mg/kg/天。在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是7-350mg/天。可以使用的剂量包括、但不限于0.1mg/kg/天、0.5mg/kg/天、1mg/kg/天、1.5mg/kg/天、2mg/kg/天、2.5mg/kg/天、3mg/kg/天、4mg/kg/天或5mg/kg/天。在某些实施方案中，所述剂量是1-2mg/kg/天。在某些实施方案中，所述剂量是70-140mg/天。在本公开内容的其它实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是0.1至0.2mg/kg/天。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是0.01至2.5mg/kg/天。在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是0.7-180mg/天。可以使用的剂量包括、但不限于0.01mg/kg/天、0.02mg/kg/天、0.03mg/kg/天、0.04mg/kg/天、0.06mg/kg/天、0.08mg/kg/天、0.12mg/kg/天、0.14mg/kg/天、0.16mg/kg/天、0.18mg/kg/天、0.2mg/kg/天、0.4mg/kg/天、0.6mg/kg/天、0.8mg/kg/天、1.0mg/kg/天、1.2mg/kg/天、1.4mg/kg/天、1.6mg/kg/天、1.8mg/kg/天、2.0mg/kg/天、2.2mg/kg/天、2.4mg/kg/天或2.5mg/kg/天。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是0.1-2.5mg/kg/天、0.1-0.2mg/kg/天、0.2-0.4mg/kg/天、0.4-2.5mg/kg/天、0.6-1.8mg/kg/天、0.04-2.5mg/kg/天或0.06-1.8mg/kg/天。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是7-180mg/天、7-15mg/天、14-30mg/天、25-180mg/天、40-130mg/天、2.5-180mg/天或4-130mg/天。在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是40-130mg、140-300mg、200-300mg或140-200mg。在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是190mg至220mg。在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是190mg至240mg。在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是约220mg。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是0.0015至7mg/kg/天。在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量是约0.1-500mg/天。可以使用的每日剂量包括、但不限于0.0015mg/kg、0.002mg/kg、0.0025mg/kg、0.005mg/kg、0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、6.0mg/kg或7.0mg/kg；或0.1mg、0.15mg、0.18mg、0.35mg、0.7mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、2.8mg、3.0mg、3.5mg、4.2mg、5mg、5.5mg、6.0mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、15mg、20mg、25mg、28mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、140mg、150mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、210mg、225mg、250mg、280mg、300mg、350mg、400mg或500mg。在某些实施方案中，在本公开内容的方法、用途、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合中可以使用的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的每日剂量包括、而不限于0.0015-5mg/kg、0.05-4mg/kg、0.05-2.0mg/kg、0.05-1.5mg/kg、0.1-1.0mg/kg、1-5mg/kg、1.5-4.0mg/kg、1.8-3.6mg/kg、0.01-0.8mg/kg、0.01-1mg/kg、0.01-1.5mg/kg、0.01-2mg/kg、0.01-2.5mg/kg、0.01-3mg/kg、0.01-3.5mg/kg、0.01-4mg/kg、0.01-5mg/kg、0.025-0.8mg/kg、0.025-1mg/kg、0.025-1.5mg/kg、0.025-2mg/kg、0.025-2.5mg/kg、0.025-3mg/kg、0.025-3.5mg/kg、0.025-4mg/kg、0.05-0.8mg/kg、0.05-1mg/kg、0.05-1.5mg/kg、0.05-2mg/kg、0.05-2.5mg/kg、0.05-3mg/kg、0.05-3.5mg/kg、0.05-4mg/kg、0.075-0.8mg/kg、0.075-1mg/kg、0.075-1.5mg/kg、0.075-2mg/kg、0.075-2.5mg/kg、0.075-3mg/kg、0.075-3.5mg/kg、0.075-4mg/kg、0.1-0.8mg/kg、0.1-1mg/kg、0.1-1.5mg/kg、0.1-2mg/kg、0.1-2.5mg/kg、0.1-3mg/kg、0.1-3.5mg/kg、0.1-4mg/kg、0.2-0.8mg/kg、0.2-1mg/kg、0.2-1.5mg/kg、0.2-2mg/kg、0.2-2.5mg/kg、0.2-3mg/kg、0.2-3.5mg/kg、0.2-4mg/kg、0.5-0.8mg/kg、0.5-1mg/kg、0.5-1.5mg/kg、0.5-2mg/kg、0.5-2.5mg/kg、0.5-3mg/kg、0.5-3.5mg/kg或0.5-4mg/kg；或0.1-350mg、0.7-50mg、0.7-75mg、0.7-100mg、0.7-150mg、0.7-180mg、0.7-225mg、0.7-250mg、0.7-280mg、1.8-50mg、1.8-75mg、1.8-100mg、1.8-150mg、1.8-180mg、1.8-225mg、1.8-250mg、1.8-280mg、3.5-50mg、3.5-75mg、3.5-100mg、3.5-150mg、3.5-180mg、3.5-225mg、3.5-250mg、3.5-280mg、5-50mg、5-75mg、5-100mg、5-150mg、5-180mg、5-225mg、5-250mg、5-280mg、7-50mg、7-75mg、7-100mg、7-150mg、7-180mg、7-225mg、7-250mg、7-280mg、15-50mg、15-75mg、15-100mg、15-150mg、15-180mg、15-225mg、15-250mg、15-280mg、35-50mg、35-75mg、35-100mg、35-150mg、35-180mg、35-225mg、35-250mg、35-280mg、0.1-500mg、3-300mg、3-150mg、3-110mg、7-70mg、70-350mg、100-300mg、190-220mg、190-240mg或125-250mg。在某些实施方案中，在本公开内容的方法、用途、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合中可以使用的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的每日剂量包括0.1-350mg/天。在某些实施方案中，在本公开内容的方法、用途、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合中可以使用的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的每日剂量包括约220mg/天。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在某些实施方案中，在本公开内容的方法、用途、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合中可以使用的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的总每日剂量包括0.1-350mg/天。在某些实施方案中，以0.1至5mg/kg的总每日剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(例如，在每日剂量为2mg/kg、每12小时施用的情况下，每次施用是1mg/kg)。在某些实施方案中，以1-2mg/kg的每日剂量每24小时施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以0.1-0.2mg/kg的每日剂量每24小时施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以0.01至2.5mg/kg的每日剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体(例如，在每日剂量为0.8mg/kg、每12小时施用的情况下，每次施用是0.4mg/kg)。在某些实施方案中，以0.1至2.5mg/kg的每日剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以0.4至2.5mg/kg的每日剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以0.6至1.8mg/kg的每日剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以0.04-2.5mg/kg的每日剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以0.06-1.8mg/kg的每日剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以0.001-5mg/kg的每日剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以0.001-0.5mg/kg的每日剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以0.01-0.5mg/kg的每日剂量施用所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。可以以1至2mg/kg、或0.1至2.5mg/kg、或0.4至2.5mg/kg、或0.6至1.8mg/kg、或2.0至3.0mg/kg、或3.0至4.0mg/kg、或2.0至4.0mg/kg、或0.1至5mg/kg、或70至140mg、或7至180mg、或25至180mg、或40至130mg、或140至300mg、或200至300mg、或140至200mg、或7至350mg的每日剂量施用左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。可以以190mg至220mg的每日剂量施用左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。可以以190mg至240mg的每日剂量施用左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。可以以220mg的每日剂量施用左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在某些实施方案中，以1mg/kg至2mg/kg、或0.1mg/kg至2.5mg/kg、或0.4mg/kg至2.5mg/kg、或0.6mg/kg至1.8mg/kg、或2.0mg/kg至3.0mg/kg、或3.0mg/kg至4.0mg/kg、或2.0mg/kg至4.0mg/kg、或0.1mg/kg至5mg/kg、或70mg至140mg、或7mg至180mg、或25mg至180mg、或40mg至130mg、或140至300mg、或200至300mg、或140至200mg、或7mg至350mg、70mg至350mg、100mg至300mg、或125mg至250mg、或0.1mg/kg至5mg/kg、1mg/kg至5mg/kg、1.5mg/kg至4mg/kg、或1.8mg/kg至3.6mg/kg的每日剂量施用所述左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以190mg至220mg的每日剂量施用所述左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以190mg至240mg的每日剂量施用所述左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以220mg的每日剂量施用所述左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在其它实施方案中，根据在表1或表2中列出的以“+”表示的每日剂量范围之一施用左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
表1-左乙拉西坦的每日剂量
Figure BDA0004117190580002341
表2–在人受试者中的左乙拉西坦的每日剂量
Figure BDA0004117190580002342
在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以0.1-5mg/kg、1-5mg/kg、1.5-4mg/kg、1.8-3.6mg/kg、7-350mg、70-350mg、100-300mg或125-250mg的每日剂量施用所述左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以190mg至220mg的每日剂量施用所述左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以190mg至240mg的每日剂量施用所述左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以220mg的每日剂量施用所述左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在某些实施方案中，施用的左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)。在某些实施方案中，每天1次或2次施用左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物。
在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以0.1至0.2mg/kg、或0.01至2.5mg/kg、或0.04至2.5mg/kg、或0.06至1.8mg/kg、或0.2至0.4mg/kg、或7至15mg、或0.7至180mg、或2.5至180mg、或4.0至130mg、或14至30mg的每日剂量施用布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在其它实施方案中，以至少0.1mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.5mg或2.0mg的每日剂量施用布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，但是不超过2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg或35mg的每日剂量。在其它实施方案中，以至少0.0015mg/kg、0.0075mg/kg、0.01mg/kg、0.015mg/kg、0.02mg/kg或0.03mg/kg的每日剂量施用布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，但是不超过0.5mg/kg、0.4mg/kg、0.3mg/kg、0.2mg/kg、0.15mg/kg、0.1mg/kg、0.05mg/kg或0.04mg/kg的每日剂量。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在某些实施方案中，以约0.1mg/kg至0.2mg/kg、或约0.01mg/kg至2.5mg/kg、或约0.04mg/kg至2.5mg/kg、或约0.06mg/kg至1.8mg/kg、或约0.2mg/kg至0.4mg/kg、或约7mg至15mg、或约0.7mg至180mg、或约2.5mg至180mg、或约4.0mg至130mg、或约14mg至30mg的每日剂量施用布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在其它实施方案中，以约0.1mg至350mg、0.7mg至350mg、3mg至300mg、3mg至150mg、3mg至110mg或7mg至70mg、或0.0015mg/kg至5mg/kg、0.01mg/kg至5mg/kg、0.05mg/kg至4.0mg/kg、0.05mg/kg至2mg/kg、0.05mg/kg至1.5mg/kg或0.1mg/kg至1mg/kg的每日剂量施用布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在其它实施方案中，根据在表3或表4中列出的以“+”表示的每日剂量范围之一施用布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。例如，可以以0.1至35mg、0.5至35mg、0.75至35mg、1.0至35mg、1.5至35mg、2.0至35mg、0.1至30mg、0.1至25mg、0.1至20mg、0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至5mg、0.1至2.5mg、0.0015至0.5mg/kg、0.0075至0.5mg/kg、0.01至0.5mg/kg、0.015至0.5mg/kg、0.02至0.5mg/kg、0.03至0.5mg/kg、0.0015至0.4mg/kg、0.0015至0.3mg/kg、0.0015至0.2mg/kg、0.0015至0.15mg/kg、0.0015至0.1mg/kg、0.0015至0.05mg/kg、或0.0015至0.04mg/kg的每日剂量施用布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
表3-布瓦西坦的每日剂量
Figure BDA0004117190580002361
Figure BDA0004117190580002371
表4–在人受试者中的布瓦西坦的每日剂量
Figure BDA0004117190580002372
在其它实施方案中，以至少0.0015mg/kg、0.002mg/kg、0.0025mg/kg、0.005mg/kg、0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg的每日剂量施用布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，但是不超过1mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg或5.0mg/kg的每日剂量。在其它实施方案中，以至少0.1mg、0.15mg、0.18mg、0.35mg、0.7mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、2.8mg、3.0mg、3.5mg、4.2mg、5mg、5.5mg、6.0mg、7mg、10mg、15mg、20mg、25mg、28mg、30mg或35mg的每日剂量施用布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，但是不超过70mg、80mg、85mg、100mg、110mg、125mg、140mg、150mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、210mg、225mg、250mg、280mg、300mg或350mg的每日剂量。在某些实施方案中，可以以0.0015至5mg/kg、0.1至350mg、0.01至5mg/kg、0.7至350mg、0.05至4mg/kg、3至300mg、0.05至2.0mg/kg、3至150mg、0.05至1.5mg、3至110mg、0.1至1.0mg/kg、7至70mg的每日剂量施用布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在其它实施方案中，根据在表5或表6中列出的以“+”表示的每日剂量范围之一施用布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。例如，可以以0.01-0.8mg/kg、0.01-1mg/kg、0.01-1.5mg/kg、0.01-2mg/kg、0.01-2.5mg/kg、0.01-3mg/kg、0.01-3.5mg/kg、0.01-4mg/kg、0.01-5mg/kg、0.025-0.8mg/kg、0.025-1mg/kg、0.025-1.5mg/kg、0.025-2mg/kg、0.025-2.5mg/kg、0.025-3mg/kg、0.025-3.5mg/kg、0.025-4mg/kg、0.05-0.8mg/kg、0.05-1mg/kg、0.05-1.5mg/kg、0.05-2mg/kg、0.05-2.5mg/kg、0.05-3mg/kg、0.05-3.5mg/kg、0.05-4mg/kg、0.075-0.8mg/kg、0.075-1mg/kg、0.075-1.5mg/kg、0.075-2mg/kg、0.075-2.5mg/kg、0.075-3mg/kg、0.075-3.5mg/kg、0.075-4mg/kg、0.1-0.8mg/kg、0.1-1mg/kg、0.1-1.5mg/kg、0.1-2mg/kg、0.1-2.5mg/kg、0.1-3mg/kg、0.1-3.5mg/kg、0.1-4mg/kg、0.2-0.8mg/kg、0.2-1mg/kg、0.2-1.5mg/kg、0.2-2mg/kg、0.2-2.5mg/kg、0.2-3mg/kg、0.2-3.5mg/kg、0.2-4mg/kg、0.5-0.8mg/kg、0.5-1mg/kg、0.5-1.5mg/kg、0.5-2mg/kg、0.5-2.5mg/kg、0.5-3mg/kg、0.5-3.5mg/kg、或0.5-4mg/kg、或0.7-50mg、0.7-75mg、0.7-100mg、0.7-150mg、0.7-180mg、0.7-225mg、0.7-250mg、0.7-280mg、1.8-50mg、1.8-75mg、1.8-100mg、1.8-150mg、1.8-180mg、1.8-225mg、1.8-250mg、1.8-280mg、3.5-50mg、3.5-75mg、3.5-100mg、3.5-150mg、3.5-180mg、3.5-225mg、3.5-250mg、3.5-280mg、5-50mg、5-75mg、5-100mg、5-150mg、5-180mg、5-225mg、5-250mg、5-280mg、7-50mg、7-75mg、7-100mg、7-150mg、7-180mg、7-225mg、7-250mg、7-280mg、15-50mg、15-75mg、15-100mg、15-150mg、15-180mg、15-225mg、15-250mg、15-280mg、35-50mg、35-75mg、35-100mg、35-150mg、35-180mg、35-225mg、35-250mg、或35-280mg的每日剂量施用布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
表5-布瓦西坦的每日剂量(mg/kg)
Figure BDA0004117190580002391
表6–在人受试者中的布瓦西坦的每日剂量(mg)
Figure BDA0004117190580002392
Figure BDA0004117190580002401
在某些实施方案中，施用的布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)。在某些实施方案中，每天1次或2次施用布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物。
在本公开内容的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。在某些实施方案中，以至少0.1mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.5mg或2.0mg的每日剂量施用塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，但是不超过2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg或35mg的每日剂量。在其它实施方案中，以至少0.0015mg/kg、0.0075mg/kg、0.01mg/kg、0.015mg/kg、0.02mg/kg或0.03mg/kg的每日剂量施用塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，但是不超过0.5mg/kg、0.4mg/kg、0.3mg/kg、0.2mg/kg、0.15mg/kg、0.1mg/kg、0.05mg/kg或0.04mg/kg的每日剂量。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在其它实施方案中，以约0.1mg-350mg、0.7mg-350mg、3mg-300mg、3mg-150mg、3mg-110mg或7mg-70mg、或0.0015mg/kg-5mg/kg、0.01mg/kg-5mg/kg、0.05mg/kg-4.0mg/kg、0.05mg/kg-2mg/kg、0.05mg/kg-1.5mg/kg或0.1mg/kg-1mg/kg的每日剂量施用塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在本公开内容的某些实施方案中，根据在表7或表8中列出的以“+”表示的每日剂量范围之一施用塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。例如，可以以0.1-35mg、0.5-35mg、0.75-35mg、1.0-35mg、1.5-35mg、2.0-35mg、0.1-30mg、0.1-25mg、0.1-20mg、0.1-15mg、0.1-10mg、0.1-5mg、0.1-2.5mg、0.0015-0.5mg/kg、0.0075-0.5mg/kg、0.01-0.5mg/kg、0.015-0.5mg/kg、0.02-0.5mg/kg、0.03-0.5mg/kg、0.0015-0.4mg/kg、0.0015-0.3mg/kg、0.0015-0.2mg/kg、0.0015-0.15mg/kg、0.0015-0.1mg/kg、0.0015-0.05mg/kg或0.0015-0.04mg/kg的每日剂量施用塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
表7-塞曲西坦的每日剂量
Figure BDA0004117190580002411
表8-在人受试者中的塞曲西坦的每日剂量
Figure BDA0004117190580002412
Figure BDA0004117190580002421
在其它实施方案中，以至少0.0015mg/kg、0.002mg/kg、0.0025mg/kg、0.005mg/kg、0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg的每日剂量施用塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，但是不超过1mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg或5.0mg/kg的每日剂量。在其它实施方案中，以至少0.1mg、0.15mg、0.18mg、0.35mg、0.7mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、2.8mg、3.0mg、3.5mg、4.2mg、5mg、5.5mg、6.0mg、7mg、10mg、15mg、20mg、25mg、28mg、30mg或35mg的每日剂量施用塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，但是不超过70mg、80mg、85mg、100mg、110mg、125mg、140mg、150mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、210mg、225mg、250mg、280mg、300mg或350mg的每日剂量。在某些实施方案中，可以以0.0015-5mg/kg、0.1-350mg、0.01-5mg/kg、0.7-350mg、0.05-4mg/kg、3-300mg、0.05-2.0mg/kg、3-150mg、0.05-1.5mg、3-110mg、0.1-1.0mg/kg、7 -70mg的每日剂量施用布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
在其它实施方案中，根据在表9或表10中列出的以“+”表示的每日剂量范围之一施用塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。例如，可以以0.01-0.8mg/kg、0.01-1mg/kg、0.01-1.5mg/kg、0.01-2mg/kg、0.01-2.5mg/kg、0.01-3mg/kg、0.01-3.5mg/kg、0.01-4mg/kg、0.01-5mg/kg、0.025-0.8mg/kg、0.025-1mg/kg、0.025-1.5mg/kg、0.025-2mg/kg、0.025-2.5mg/kg、0.025-3mg/kg、0.025-3.5mg/kg、0.025-4mg/kg、0.05-0.8mg/kg、0.05-1mg/kg、0.05-1.5mg/kg、0.05-2mg/kg、0.05-2.5mg/kg、0.05-3mg/kg、0.05-3.5mg/kg、0.05-4mg/kg、0.075-0.8mg/kg、0.075-1mg/kg、0.075-1.5mg/kg、0.075-2mg/kg、0.075-2.5mg/kg、0.075-3mg/kg、0.075-3.5mg/kg、0.075-4mg/kg、0.1-0.8mg/kg、0.1-1mg/kg、0.1-1.5mg/kg、0.1-2mg/kg、0.1-2.5mg/kg、0.1-3mg/kg、0.1-3.5mg/kg、0.1-4mg/kg、0.2-0.8mg/kg、0.2-1mg/kg、0.2-1.5mg/kg、0.2-2mg/kg、0.2-2.5mg/kg、0.2-3mg/kg、0.2-3.5mg/kg、0.2-4mg/kg、0.5-0.8mg/kg、0.5-1mg/kg、0.5-1.5mg/kg、0.5-2mg/kg、0.5-2.5mg/kg、0.5-3mg/kg、0.5-3.5mg/kg或0.5-4mg/kg、或0.7-50mg、0.7-75mg、0.7-100mg、0.7-150mg、0.7-180mg、0.7-225mg、0.7-250mg、0.7-280mg、1.8-50mg、1.8-75mg、1.8-100mg、1.8-150mg、1.8-180mg、1.8-225mg、1.8-250mg、1.8-280mg、3.5-50mg、3.5-75mg、3.5-100mg、3.5-150mg、3.5-180mg、3.5-225mg、3.5-250mg、3.5-280mg、5-50mg、5-75mg、5-100mg、5-150mg、5-180mg、5-225mg、5-250mg、5-280mg、7-50mg、7-75mg、7-100mg、7-150mg、7-180mg、7-225mg、7-250mg、7-280mg、15-50mg、15-75mg、15-100mg、15-150mg、15-180mg、15-225mg、15-250mg、15-280mg、35-50mg、35-75mg、35-100mg、35-150mg、35-180mg、35-225mg、35-250mg或35-280mg的每日剂量施用塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。也可以使用高于、中间或小于这些剂量的其它剂量，并且可以由本领域技术人员按照本公开内容的方法确定。
表9-塞曲西坦的每日剂量(mg/kg)
Figure BDA0004117190580002431
Figure BDA0004117190580002441
表10-在人受试者中的塞曲西坦的每日剂量(mg)
Figure BDA0004117190580002442
在某些实施方案中，施用的塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)。在某些实施方案中，每天1次或2次施用塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、或包含前述任一种的药物组合物。
所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体当与所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体联合提供时可以以亚治疗剂量水平施用，这是由于所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数依赖于所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的增加。在某些实施方案中，由于与所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体组合，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数是在没有所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体存在下施用的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数的至少约1.5倍、或2.0倍、或2.5倍、或3.0倍、或3.5倍、或4.0倍、或4.5倍、或5.0倍、或5.5倍、或6.0倍、或6.5倍、或7.0倍、或7.5倍、或8.0倍、或8.5倍、或9.0倍、或9.5倍、或10倍、或大于约10倍。在某些实施方案中，SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合会减小其治疗效果所需的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量。
在本公开内容的某些实施方案中，与GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体联合施用的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体以约0.001mg/kg至5mg/kg、或约0.1至5mg/kg、或约1至2mg/kg、或约0.1至0.2mg/kg、或约0.01至2.5mg/kg、或约0.1至2.5mg/kg、或约0.4至2.5mg/kg、或约0.6至1.8mg/kg、或约0.04至2.5mg/kg、或约0.06至1.8mg/kg、或约0.01至1mg/kg、或约0.001至1mg/kg、或约0.5mg/kg至5mg/kg、或约0.05mg/kg至0.5mg/kg的每日剂量施用。
在某些实施方案中，与GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体联合施用的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的量是亚治疗量(相对于当单独施用时SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗剂量)。这样的亚治疗量可以是例如以小于5mg/kg、小于2.5mg/kg、小于2mg/kg、小于1.75mg/kg、小于1.6mg/kg、小于1.5mg/kg、小于1mg/kg、小于0.8mg/kg、小于0.6mg/kg、小于0.5mg/kg、小于0.4mg/kg、小于0.3mg/kg、小于0.2mg/kg、小于0.1mg/kg、小于0.05mg/kg、小于0.04mg/kg、小于0.03mg/kg、小于0.02mg/kg、小于0.01mg/kg、小于0.005mg/kg或小于0.001mg/kg的每日剂量施用的每日剂量。
可以以直到常规剂量水平的剂量水平施用GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。可替换地，当与SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体联合提供时，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体可以以不同于常规水平的剂量水平施用，这是由于所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数依赖于SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的增加。在某些实施方案中，可以以例如在以下文献中公开的剂量施用所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体：WO 2015/095783、WO 2016/205739、WO 2018/130868、WO 2018/130869、WO 2019/246300和美国62/950,886，它们都特别通过引用并入本文。
在某些实施方案中，由于与SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体组合，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数是在没有SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体存在下施用的所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数的至少约1.5倍、或2.0倍、或2.5倍、或3.0倍、或3.5倍、或4.0倍、或4.5倍、或5.0倍、或5.5倍、或6.0倍、或6.5倍、或7.0倍、或7.5倍、或8.0倍、或8.5倍、或9.0倍、或9.5倍、或10倍、或大于约10倍。在某些实施方案中，所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的组合会减小其治疗效果所需的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量。在某些实施方案中，与所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体联合施用的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的量是亚治疗量。所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的有用剂量由本领域技术人员使用本公开内容的方法容易地确定。
在某些实施方案中，其中将SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体联合施用，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量就当单独施用时治疗具有认知损害的CNS障碍而言各自是亚治疗剂量。在某些实施方案中，其中将SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体联合施用，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量就当单独施用时治疗与脑癌相关的认知损害或用于治疗脑癌本身而言各自是亚治疗剂量。在某些实施方案中，其中将SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体与GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体联合施用，所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量就当单独施用时治疗帕金森病精神病而言各自是亚治疗剂量。
在某些实施方案中，施用合适量的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体从而使所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量(例如，实现一定程度的认知功能改善或治疗年龄相关的认知损害所需的剂量)从当单独地(即，个别地且不与其它药物组合物或化合物组合)施用时通常使用的所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量减小至少约20％、至少约30％、至少约40％、或至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。可以以在给定施用时施用的量和/或在给定时间段内施用的量(降低的频率)反映减小。
在某些实施方案中，施用合适量的所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体从而使所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量(例如，实现一定程度的认知功能改善或治疗年龄相关的认知损害所需的剂量)从当单独地(即，个别地且不与其它药物组合物或化合物组合)施用时通常使用的所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的剂量减小至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。可以以在给定施用时施用的量和/或在给定时间段内施用的量(降低的频率)反映减小。
在本公开内容的某些实施方案中，SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的联合施用可以在受试者中达到更长的或改善的治疗效果，其是通过施用单独的GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体或单独的SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体所达到的效果的至少约1.5倍、或2.0倍、或2.5倍、或3.0倍、或3.5倍、或4.0倍、或4.5倍、或5.0倍、或5.5倍、或6.0倍、或6.5倍、或7.0倍、或7.5倍、或8.0倍、或8.5倍、或9.0倍、或9.5倍、或10倍、或大于约10倍。
在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)，施用是每天1次。在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)，施用是每天2次。在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)，施用是每天超过一次(例如，每天2次、3次或4次)。
在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式，施用是每天1次。在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式，施用是每天2次。在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式，施用是每天超过一次(例如，每天2次、3次或4次)。
在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式，施用是每天1次。在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式，施用是每天2次。在某些实施方案中，其中所述SV2A抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式，施用是每天超过一次(例如，每天2次、3次或4次)。
在某些实施方案中，其中所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)，施用是每天1次。在某些实施方案中，其中所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)，施用是每天2次。在某些实施方案中，其中所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈延长释放形式(例如，控释形式、延长释放形式、持续释放形式、延迟释放形式或缓释形式)，施用是每天超过一次(例如，每天2次、3次或4次)。
在某些实施方案中，其中所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式，施用是每天1次。在某些实施方案中，其中所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式，施用是每天2次。在某些实施方案中，其中所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈立即释放形式，施用是每天超过一次(例如，每天2次、3次或4次)。
在某些实施方案中，其中所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式，施用是每天1次。在某些实施方案中，其中所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式，施用是每天2次。在某些实施方案中，其中所述GABAAα5受体激动剂(例如，式I、式II或式IV的化合物；如上所述的化合物1-740，化合物1-114；或化合物1、形式A；化合物1、形式B；化合物1、形式C；化合物1、形式E；或化合物1、形式F)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体呈非延长释放形式，施用是每天超过一次(例如，每天2次、3次或4次)。
本领域普通技术人员应该理解，本文描述的药物组合物、方法、用途、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合可以根据所涉及的应用进行适当调整和修改，并且本文描述的药物组合物、方法、用途、组合、用于所述用途的药物组合物或用于所述用途的组合可以在其它合适的应用中采用，并且这样的其它添加和改变不脱离其范围。
从随后的实验细节中将更好地理解本公开内容。但是，本领域技术人员容易地认识到，所讨论的具体方法和结果仅仅是在随后的实施方案中更全面地描述的本公开内容的举例说明。
实施例
认知损害的介绍和模型
以认知损害(例如，年龄相关的记忆损害(AAMI)、轻度认知损害(MCI)和年龄相关的认知减退(ARCD))为特征的多种病症被认为是与衰老有关。其它与疾病例如AD有关。动物模型充当用于开发和评价这样的年龄相关的认知损害的治疗的重要资源。表征动物模型中年龄相关的认知损害的特征通常延伸到人类中的年龄相关的认知损害。因此，在这样的动物模型中的效力可以预测在人类中的效力。
在可用的模型中，认知损害的Long-Evans大鼠模型特别适合用于区分与疾病相关的认知损害和与衰老相关的认知损害之间的差异。实际上，广泛的行为特征已经在老年Long-Evans大鼠的远交系中鉴定出认知损害的一种天然存在形式(Charles RiverLaboratories；Gallagher等人,Behav.Neurosci.107:618-626,(1993))。在用莫里斯水迷宫(MWM)的行为评估中，大鼠学习并记住由迷宫周围的空间线索的构造引导的逃逸平台的位置。使用动物在搜寻逃逸平台的位置时的空间偏差的测量，在探索试验中试验表现的认知基础。研究群体中的老年大鼠没有游动至看得见的平台的困难，但是当平台被隐蔽时检测到年龄依赖性损害，需要使用空间信息。在远交Long-Evans品系中个体老年大鼠的表现差异很大。例如，那些大鼠中的一部分与年轻成年大鼠表现一致。但是，大约40％-50％落在年轻表现的范围之外。老年大鼠之中的这种差异性反映了可靠的个体差异。因此，在老年群体内，一些动物是认知受损害的并且被指定为老年受损害的(AI)，并且其它动物是未受损害的并且被指定为老年未受损害的(AU)。参见，例如，Colombo等人,Proc.Natl.Acad.Sci.94:14195-14199,(1997)；Gallagher和Burwell,Neurobiol.Aging10:691-708,(1989)；Rapp和Gallagher,Proc.Natl.Acad.Sci.93:9926-9930,(1996)；Nicolle等人,Neuroscience 74:741-756,(1996)；和Nicolle等人,J.Neurosci.19:9604-9610,(1999)。
我们使用上述大鼠模型来鉴别单个AI和AU大鼠。然后，我们在施用各种药理学治疗的同时对AI大鼠进行了行为评估。
实施例1：左乙拉西坦在老年受损害的大鼠中的作用
莫里斯水迷宫结果
在不同的药物/对照处理条件(媒介物对照和两种不同剂量水平的左乙拉西坦)下，试验六只老年受损害的(AI)Long-Evans大鼠(如上表征)在莫里斯水迷宫(MWM)中对新空间信息的记忆。如下所述，在训练试验之后进行了保留试验。
MWM设备由一个大的圆形水池(直径1.53m；高度0.58m)组成，水池中装有水(27℃)，通过添加无毒颜料或某种其它物质使水不透明。在典型的“隐藏平台”版本的试验中，大鼠被训练以寻找一个隐蔽的白色逃逸平台(高度,34.5cm)，该平台位于迷宫的一个象限的中心，在水表面以下约1.0cm。在行为试验期间，该平台可以缩回到槽(tank)底部或从迷宫外升高到其正常位置。平台的位置从试验到试验保持不变。由于没有标记平台位置的局部线索，因此大鼠从水池周边的任何起始位置有效定位它的能力取决于使用迷宫周围的信息。迷宫周围环绕着黑色窗帘，上面附有白色图案以提供空间线索构型。第二个平台(高度37.5cm)(其表面漆成黑色)在线索训练期间高于水表面2cm，以控制与认知无关的因素。大鼠在水池中的行为被悬挂在水池中心上方2.5米处的摄像机记录下来。摄像机连接到视频追踪系统(HVS Image Advanced Tracker VP200)和运行HVS软件的PC计算机，所述HVS软件由Richard Baker of HVS Image,Hampton,UK开发。
针对衰老对认知的影响的敏感性以及远交系Long-Evans大鼠的老年群体中可靠的个体差异的测量，优化了MWM方案(Gallagher等人.Behav.Neurosci.107:618-626,(1993))。大鼠连续8天每天接受3次试验，试验间隔为60秒。在每次训练试验中，将大鼠从围绕水池周边的四个等距起始位置之一释放到迷宫中。起始位置从试验到试验变化，因此阻止应答策略的使用(例如，总是从起始位置左转以定位逃逸平台)。如果大鼠在任何试验中没有在90秒内定位到逃逸平台，则实验者将大鼠引导到平台，并在那里停留30秒。每个第六次试验由探索试验组成，以评估迷宫中空间偏差的发展。在这些试验中，大鼠在平台缩回水池底部的情况下游泳30秒，此时平台升至其正常位置以完成逃逸试验。在使用隐藏平台完成方案时，使用看得见的平台评估大鼠的线索学习。该平台的位置在6次训练试验的单个期间中从试验到试验变化。
将动物位置相对于目标的接近度用于分析训练试验和探索试验表现。如下获得接近度测量：对动物在迷宫中的位置进行采样(10次/秒)以提供与逃逸平台的距离的记录，平均1秒。对于探索试验和训练试验，实施了一个校正程序使得试验表现不因为从水池周边的各个起始位置到目标的距离差异而出现相对偏差。在进行此校正时，为每次试验计算平均游泳速度(路径长度/潜伏时间(path length/latency))。然后，在计算试验表现之前，从记录中除去从用于试验的起始位置以该速度游到目标所需的时间量，即在训练试验中的累积距离和在探索试验中与目标的平均距离。因此，使用接近度测量获得的评分旨在反映搜寻错误，其代表与最佳搜寻(即在探索试验期间直接通往目标的路径和在该位置附近搜寻)的偏差。
对视频追踪的计算机记录进行编译以提供关于每只大鼠在迷宫中的表现的数据。通过方差分析(ANOVA)对训练试验和探索试验的测量进行了分析。
如在Gallagher等人,Behav.Neurosci.107:618-26,(1993)中详细描述的那样，将内插探索试验的平均接近度测量用于计算每个个体受试者的空间学习指数。当大鼠快速学会搜寻靠近其位置的平台时，其空间学习指数是低的。
在每个训练日对AI大鼠进行六次训练试验持续连续两天，每个训练试验之间有60秒的试验间隔。在每个训练试验中，大鼠从围绕水池周边的四个等距起始位置之一被释放到迷宫中。如果大鼠在任何试验中没有在90秒内定位到逃逸平台，则实验者将大鼠引导到平台，并在那里停留30秒。在每个训练日在所有训练试验前30分钟至1小时，通过腹膜内(i.p.)注射用三种药物条件之一预处理AI大鼠：1)媒介物对照(0.9％盐水溶液)；2)左乙拉西坦(5m/kg/天)；和3)左乙拉西坦(10mg/kg/天)。将相同的六只AI大鼠用于整个试验，使得在所有六只大鼠上试验每种处理条件。因此，为了抵消任何潜在的偏差，逃逸平台的位置和在水迷宫周围的空间线索在三种处理条件下都不同。因此，使用一组位置和空间线索，将两只大鼠用盐水对照溶液处理，将两只用左乙拉西坦(5m/kg/天)处理，并将两只用左乙拉西坦(10mg/kg/天)处理。使用第二组位置和空间线索，将在第一个试验中用盐水对照溶液处理的两只大鼠用左乙拉西坦(5m/kg/天)或左乙拉西坦(10mg/kg/天)处理，并且将先前用左乙拉西坦(5m/kg/天)处理的两只大鼠用盐水对照溶液或左乙拉西坦(10mg/kg/天)处理，并将先前用左乙拉西坦(10mg/kg/天)处理的两只大鼠用盐水对照溶液或左乙拉西坦(5m/kg/天)处理。使用最后一组位置和空间线索，再次切换大鼠分组，使得每组被用与先前处理不同的条件处理。
在第二个训练日和完成12次训练试验(在两天中)以后，将大鼠放回其居住笼中并放置在动物饲养室中。在从最后一次训练试验延迟24小时后，给大鼠进行了一次测试试验(“保留试验”)，这是与训练试验相同的MWM任务，但移除了逃逸平台。
对于保留试验，MWM圆形水池被分为4个象限。在训练试验中放置逃逸平台的特定象限被称为“目标象限”。在训练试验中平台所在的特定区域被称为“目标环”。在保留试验中，测量AI大鼠在目标象限中游泳所花费的时间，并进一步绘制为总游泳时间的百分比。图2显示了一组这样的保留试验的结果。还测量了AI大鼠在目标环中花费的时间。图2显示了一组这样的保留试验的结果。收集所有药物处理条件的时间数据。
在保留试验(其结果如图2所示)中，AI大鼠在目标象限中花费的时间为大约25％，这是相当于它们在没有平台位置记忆的情况下的表现。在以5mg/kg/天的左乙拉西坦处理的组中，这种表现没有显著改善。但是，与媒介物处理的对照组相比，以10mg/kg/天的左乙拉西坦处理的组表现出显著改善的记忆力，如在目标象限中花费的时间显著增加至总游泳时间的大约35％所示(参见图2)。该性能水平相当于年轻的和老年未受损害的大鼠，表明用10mg/kg/天的左乙拉西坦处理导致AI大鼠导航该MWM的能力的显著恢复。10mg/kg/天左乙拉西坦处理的有效性还体现于在目标环中花费的时间上(参见图2)。
径向臂迷宫结果
在径向臂迷宫(RAM)行为任务中，使用媒介物对照和五种不同剂量水平的左乙拉西坦(1.25mg/kg/天、2.5mg/kg/天、5mg/kg/天、10mg/kg/天和20mg/kg/天)评估了左乙拉西坦对老年受损害的(AI)大鼠的空间记忆保留的影响。对10只AI大鼠执行RAM行为任务。如上关于MWM试验所述，在所有十只大鼠身上试验了所有六种处理条件。
使用的RAM设备由八个等距隔开的臂组成。高架迷宫臂(7cm宽度x 75cm长度)从八角形中心平台(30cm直径,51.5cm高度)的每个小平面伸出。在臂上的透明侧壁是10cm高，并呈65°角以形成一个槽。食物井(4cm直径,2cm深)位于每条臂的远端。Froot LoopsTM(Kellogg Company)被用作奖赏。可以放置由PlexiglassTM(30cm高度x12cm宽度)构成的封闭块以防止进入任何臂。还提供了在设备周围的许多额外迷宫线索。
最初对AI大鼠进行训练前试验(Chappell等人.Neuropharmacology 37:481-487,1998)。训练前试验由习惯化阶段(4天)、在标准赢则转移任务上的训练阶段(18天)和另一个训练阶段(14天)组成，在所述另一个训练阶段中在实验者指定的臂子集的呈现(例如，5个臂可用和3个臂封闭)和八臂赢则转移任务的完成(即，所有八个臂都可用)之间设置短暂延迟。
在习惯化阶段中，连续四天让大鼠熟悉迷宫持续8-分钟期间。在这些期间中的每一个中，将食物奖赏分散在RAM上，最初是在中心平台和臂上，并然后逐渐限制在臂上。在这个习惯阶段之后，使用了标准训练方案，其中将食物颗粒定位于每只臂的末端。大鼠每天接受一次试验，持续18天。当已经获得所有八处食物颗粒时或当做出16种选择或已经过去15分钟时，每个每天试验都会终止。在这个训练阶段完成后，进行了第二个训练阶段，其中通过在试验期间设置短暂延迟来增加记忆需求。在每次试验开始时，八臂迷宫的三个臂都被封闭。在试验的该初始“信息阶段”期间，让大鼠在允许进入的五只臂上获取食物。然后将大鼠从迷宫中移出60秒，在此期间移除迷宫上的障碍物，从而允许进入所有八只臂。然后将大鼠放回中心平台，并允许在试验的该“保留试验”阶段中获得剩余的食物奖赏。受阻臂的身份(identity)和构型因试验而异。
追踪AI大鼠在保留试验阶段犯下的“错误”的数目。如果大鼠进入了在试验的延迟前部分中已经从中取出食物的臂，或者如果它在延迟后期间中重新访问了已经访问过的臂，则在试验中发生错误。
在训练前试验完成后，对大鼠进行具有更长延迟间隔的试验，即在信息阶段(呈现一些封闭的臂)和保留试验(呈现所有臂)之间有1小时延迟。在延迟间隔期间，大鼠保留在试验室中迷宫的一侧外，在手推车上在它们各自的居住笼里。在每日试验前30-40分钟用以下六种条件的一次性注射通过腹膜内(i.p.)注射预处理AI大鼠：1)媒介物对照(0.9％盐水溶液)；2)左乙拉西坦(1.25mg/kg/天)；3)左乙拉西坦(2.5mg/kg/天)；4)左乙拉西坦(5mg/kg/天)；5)左乙拉西坦(10mg/kg/天)；6)左乙拉西坦(20mg/kg/天)。每隔一天注射一次，中间有清除日。在试验的23天内，用所有六种条件处理每只AI大鼠。为了抵消任何潜在的偏差，使用升序-降序剂量系列评估药物作用，即首先以升序给出剂量系列，并然后以降序重复。因此，每个剂量有两个测定。
使用参数统计(配对t检验)来对比AI大鼠在RAM任务的1小时延迟版本中在不同剂量的左乙拉西坦和媒介物对照的背景下的保留试验表现(参见图3)。用5mg/kg/天(错误的平均数目±平均值标准误差(SEM)＝0.75±0.32)和10mg/kg/天(错误的平均数目±SEM＝0.80±0.27)的左乙拉西坦治疗在该试验中发生的错误的平均数目比使用媒介物对照(错误的平均数目±SEM＝2.00±0.42)显著更少。相对于媒介物对照处理，左乙拉西坦在5mg/kg/天(t(9)＝2.18,p＝0.057)和10mg/kg/天(t(9)＝2.37,p＝0.042)显著改善记忆表现。
为了计算左乙拉西坦用于治疗人类中年龄依赖性认知损害的剂量，我们评估了处理后大鼠中的左乙拉西坦血浆水平，确定了相应的人血浆水平，并然后外推以提供左乙拉西坦剂量。参见，图1和实施例6。
实施例2：左乙拉西坦在患有aMCI的人受试者中的作用
进行为期8周的受试者内试验，其涉及用左乙拉西坦低剂量治疗的17名遗忘性MCI(aMCI)受试者和17名年龄匹配的对照。在该研究期间，每个aMCI受试者在各两周的两个阶段中分别接受药物和安慰剂治疗，使治疗次序在不同的aMCI受试者中平衡(参见图4)。用安慰剂治疗的年龄匹配的对照受试者充当另一组对照。在每个两周阶段的药物/安慰剂治疗之后，从受试者获得认知试验和fMRI成像数据。
参与者和临床表征
从在Johns Hopkins Hospital的阿尔茨海默氏病研究中心(Alzheimer’sDisease Research Center，ADRC)和其它转诊机构招募17名惯用右手的aMCI患者。从ADRC和其它转诊机构的对照参与者库中招募另外17名惯用右手的健康志愿者。对所有参与者实施认知状态的电话会诊，以确定他们是否有可能通过该研究的入围标准(包括关于MRI扫描的标准)。所有参与者进一步接受使用标准化仪器和方法的神经学、精神病学以及神经心理学检查。精神病学评价包括施用关于DSM-IV轴I障碍的组织临床会诊(StructuredClinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders)和临床痴呆评定(CDR)量表。所有aMCI患者具有0.5的CDR评分。aMCI的诊断是基于由Petersen等人(例如，“Mild cognitiveimpairment:Aging to Alzheimer's Disease,”Oxford University Press,N.Y.(2003))提议的标准，其包括记忆主诉(由填报人确证)、在试验时受损的记忆功能(在基准之下1.5个标准差)、在其它方面保留的认知功能(在基准的1个标准差之内)、功能能力没有减退和无痴呆。通过临床共识达到最终的aMCI诊断。排除标准包括主要的神经学或精神病学障碍、伴意识丧失的头部创伤、药物滥用或依赖史、以及对MRI检查的一般禁忌症(例如心脏起搏器、动脉瘤线圈(aneurysm coil)、幽闭恐惧症)。要求每个aMCI受试者具有研究搭档(即，填报人)，其可以提供关于受试者的每日功能的信息并确保适当用药。参见图15A和15B。
研究随访：该研究由8周进程内的4次随访组成(参见图4)。基线随访是为了进行医学、神经学、精神病学和神经认知评估的目的。随访1和2与基线随访相同，但包括fMRI会期(session)。在4周清除期结束时的清除随访是为了简短临床评估和开始第二个药物/安慰剂阶段的目的。
基线随访：在筛查随访时，从受试者(和在MCI受试者的情况下的填报人)得到知情同意书。受试者和填报人参与基于临床痴呆评定(CDR)量表的用于确定受试者在日常生活中功能性损害的程度的标准化临床会诊。得到受试者的医学、神经学和精神病学史(包括当前药物的回顾)，以及痴呆的家族史。进行简短的医学、神经学和精神病学检查(包括生命体征)。抽血以便进行标准实验室试验，所述试验是确定受试者是否符合入围标准所需的。使用在Kirby成像中心采用的标准形式，对受试者重新筛查MRI扫描的禁忌症。进行简短的认知试验(描述于下面的神经心理学评估部分中)。这些评估用于确定受试者是否符合入围标准。使用标准化形式完成所有前述事项。如果受试者符合该研究的入围标准，那么给该受试者提供研究药物(药物或安慰剂，随机选择)和关于如何施用它的说明。对有潜在自杀念头的受试者进行劝导，并且如果发生这样的事，就劝导该受试者停止施用药物并立即与研究医师联系。
随访1：在基线随访之后第一个药物/安慰剂阶段2周结束时，重复医学、神经学和精神病学评价和认知试验。还对受试者的自杀观念进行临床评价。再次抽血以重复标准试验并确定是否存在与药物治疗相关的任何变化；还得到了受试者的血液左乙拉西坦水平。收集在基线随访时分配的所有药物(药物或安慰剂)，并评估受试者对药物方案的顺应性。在同一天(在临床评估之前立即或之后立即)进行第一个fMRI会期(伴有认知试验)。在该随访时受试者中断第一阶段治疗。
清除随访：在随访1之后的清除期(4周)结束时，受试者接受了简短的医学筛查，包括医学和精神病学评价。抽血以得到血液左乙拉西坦水平(以证实清除)。给受试者提供用于该研究的最终阶段的新药物(药物或安慰剂，与在先前治疗阶段中所分配的药物交替)和关于如何施用它的说明。
随访2：在清除随访之后大约2周时(即，在开始第二个治疗阶段之后2周)，重复医学、神经学和精神病学评价和认知试验。对受试者的自杀观念进行临床评价。再次抽血以重复标准试验并确定是否存在与药物治疗相关的任何变化；还得到了受试者的血液左乙拉西坦水平。收集在清除随访时分配的所有药物，并评估受试者对药物方案的顺应性。在同一天(在临床评估之前立即或之后立即)重复第二个fMRI会期(伴有认知试验)。
神经心理学评估
所有参与者在对治疗效力评估时(随访1和2)以及在基线随访时接受神经心理学评价。评价在扫描之外进行，并包括Buschke选择性提醒试验(Buschke和Fuld,1974)和言语配对联合子试验、逻辑记忆子试验、修订的韦克斯勒记忆量表的视觉复现子试验(WMS-R)(Wechsler,1997)和本顿视觉保留试验，因为这些任务对中颞叶功能和早期记忆问题特别敏感(Marquis等人,2002和Masur等人,1994)。此外，要求受试者完成更一般的认知功能试验，诸如试验以评估一般的精神状态、执行功能、注意力和一般的呼名能力。所有神经心理学试验由受过训练的研究助理在60-分钟期间实施。因为该研究中的三项神经心理学评估在8周的时间段内进行，所以使用不同版本的神经心理学试验使试验特异性实践效果最小化。按需要向该受试者提供中断。
药物施用
如上所述，药物治疗阶段是在随访1或2之前的两周(在其它随访之前的两周阶段是安慰剂阶段)。对于接受药物治疗的受试者，将半片刻痕250mg左乙拉西坦片剂用于实现每天2次的125mg剂量，其为大约3.6mg/kg/天(假定70kg的平均成年人重量)。
所有药物和安慰剂制剂均按1:1分配进行。药房在患者招募时将患者随机分配至药物剂量和条件，并保留药物分配清单。
左乙拉西坦在口服施用之后被快速且几乎完全地吸收，并且它的生物利用度不受食物影响。左乙拉西坦的血浆半衰期为大约7±1小时(在老年人中由于降低的肾功能，预期为9-10小时)。吸收是快速的，血浆浓度峰值在口服施用后约1小时出现。可以在2天的多次每天2次给药后达到稳态。
左乙拉西坦在治疗人类癫痫中的典型起始剂量是500mg每天2次，其为大约14.3mg/kg/天。随后将剂量增加直至最佳效力，多达50mg/kg/天。因此，用于该实验的剂量是用于治疗癫痫的最低人剂量的四分之一。
为了计算左乙拉西坦用于治疗人类中年龄依赖性认知损害的剂量，我们评估了治疗后大鼠中的左乙拉西坦血浆水平，确定了对应的人血浆水平，并然后外推以提供左乙拉西坦剂量。参见，图1和实施例6。
MRI数据采集
通过在Stark实验室开发的高分辨率方法得到成像数据。在位于Kennedy KriegerInstitute(Baltimore,MD)的功能性脑成像F.M.Kirby研究中心的装配8-通道SENSE(敏感度编码)头部线圈的Phillips 3 Tesla扫描仪(Eindhoven，荷兰)上收集数据。使用采集矩阵64x64、重复时间1500毫秒、回波时间30毫秒、翻转角70度、SENSE因子2、无间隙的各向同性分辨率1.5mmx1.5mmx1.5mm，收集高分辨率平面回波图像。平行于海马的主要纵向轴线并覆盖整个中颞叶区在双侧获取19张斜切片。除了功能性运行外，还获取了全脑MPRAGE结构扫描(参数：150张斜切片，1mm各向同性分辨率)。
图像分析
使用功能性神经成像分析(AFNI，版本2008_07_18_1710)软件进行数据分析。首先将图像共登记(co-registered)以纠正扫描内-和扫描间-头部运动。在其中发生显著运动事件(相对于先前采集，在任何方向上超过3度的旋转或2mm的平移)的采集，加减1.5秒的一次性重复，被排除在该分析之外。将结构解剖数据登记进标准立体定位空间(Talairach &Tournoux,1988)，并将相同的参数随后应用于功能性数据。产生行为向量以模拟不同的试验类型。
ROI-LDDMM(感兴趣区域的大变形微分度量映射)方法，即一种用于在受试者之间比对的技术，通过将比对能力特别集中在ROI(感兴趣区域)而不是脑中的其它地方，增加多受试者区域fMRI研究的能力。首先，使用AFNI将所有受试者的解剖和功能性扫描标准化至Talairach坐标系(Talairach atlas)。将中颞叶和海马的亚区域(两侧内嗅皮质、鼻周皮质、海马旁皮质、CA3/齿状区域、CA1区域和下托)在MPRAGE扫描上三维分割。将用于CA3区域和齿状回(DG)的标记组合。使用基于被试验为靶标的整个样品的平均值的定制模版，随后将解剖上定义的ROI用于为每个受试者计算ROI-LDDMM 3D向量场转换。然后将每个个体受试者的ROI的ROI-LDDMM转换应用于拟合系数图。
将试验类型和组作为固定因素并且将受试者作为嵌入组内的随机因素，使用双因素方差分析(ANOVA)来分析组数据。p<0.05的自由峰阈(liberal peak threshold)，连同10体素的空间范围阈，用于定义在整个F统计值上的功能性ROI。该方案(而不是使用直接配对对照)会减少体素选择偏好，因为允许待选的体素的各种条件之间的任何差异。随后将该阈与解剖分割组合，以仅仅包括在感兴趣区域内的体素。这帮助排除不随任何模式因素变化的体素，有效地将该分析限制于显示出任何随任务条件或组改变的体素。为进一步分析，将在每个功能性ROI内的体素解体。
在随访1和2时在fMRI扫描期间的认知试验
在受试者参与明确3选项强迫选择任务(其中参与者观察新的、重复的和类似的(“诱饵”)刺激物)期间通过功能性MRI来测量受试者的中颞叶的活动。将
Figure BDA0004117190580002661
7.0(The MathWorks,Natick,MA)中的Psychophysics Toolbox外延用于刺激物呈现和行为数据收集。刺激物是常见物体的彩色照片。每个参与者在功能性成像期期间接受一系列试验运行，每个运行由以下三种类型的图像对的混合物组成：类似对、相同对和无关衬托。这些图像对在运行中完全随机化并作为一系列图像单独呈现(参见图7A)。参与者被指示做出关于所看到的每个物体是否是新的、旧的或类似的判断。当类似物体对中的第二个(“诱饵”；参见图7B)呈现时，极为感兴趣的是参与者的应答。受试者对诱饵刺激物为“类似的”的正确识别提供了图案分离的行为证据，即将类似体验分离为不同的无重叠的表示。但是，诱饵刺激物为“旧的”或“新的”的不正确识别指示图案分离失败。诱饵刺激物为“旧的”的识别指示，受试者集中于诱饵刺激物和早期显示的搭档图像之间的相似性。诱饵刺激物为“新的”的识别指示，受试者未能完全回忆起早期显示的搭档图像。每个运行还包含许多基线试验，所述基线试验使用已知的挑战性的知觉辨认任务以提供对中颞叶中的基线活动的更低和更稳定估计(Stark & Squire,2001PNAS；Law等人,2005)。
如fMRI所测量的，在认知试验期间在中颞叶中的不同亚区的活动水平的调查表明，与年龄匹配的对照受试者相比，aMCI受试者在记忆任务的表现期间具有活动过度的DG/CA3区域和活动减退的内嗅皮质。
我们在对照和aMCI受试者中评估了在成功的记忆判断期间DG/CA3中活动的水平。在显示诱饵刺激物被受试者正确地识别为“类似的”(也就是对基线活动加以校准)期间，从如fMRI所测量的平均活动计算平均活动。图5A表明，当做出这些判断时，aMCI患者表现出DG/CA3活动过度(p＝0.013)。但是，图5B表明，用左乙拉西坦治疗减少了aMCI受试者中的DG/CA3活动过度(p＝0.037)。实际上，用药物治疗的aMCI受试者中的活动水平被正常化到了与用安慰剂治疗的对照受试者的活动无统计上差异的程度。关于图5A和5B中所示的平均活动值，参见图5C。
在成功的记忆判断期间，在安慰剂治疗的aMCI受试者中的EC中活动水平与对照相比显著更低(p＝0.003)。参见图6A。但是，左乙拉西坦治疗同样使aMCI受试者在EC中的活动正常化。参见图6B。左乙拉西坦治疗在记忆判断期间增加了aMCI受试者的EC活动，使得它与安慰剂治疗的对照受试者无统计上的差异。参见图6B。关于图6A和6B中所示的平均活动值，参见图6C。
在记忆判断期间DG/CA3和EC活动通过左乙拉西坦治疗的正常化反映在aMCI受试者在认知任务中的表现所见到的变化上。用安慰剂治疗，aMCI患者比对照受试者表现更差，更少地将诱饵物品正确识别为“类似的”，并且更经常不正确地识别它们为“旧的”(p＝0.009)。参见图8。但是，aMCI受试者的表现在左乙拉西坦治疗下显著改善。参见图9。在药物治疗下更多正确的“类似的”识别与更少不正确的“旧的”识别的相互作用导致该记忆任务的表现的显著改善(p＝0.039)。关于图8和9中所示数据的表，参见图10。
还在其它常见的认知试验中对比了对照-安慰剂受试者与用药物或安慰剂治疗的aMCI受试者的表现，所述认知试验是诸如Buschke选择性提醒试验-延迟回忆(图11A和11B)、本顿视觉保留试验(图12A和12B)、言语配对联合试验-识别(图13A和13B)和言语配对联合试验-延迟回忆(图14A和14B)。在所有这些试验中，用安慰剂治疗的aMCI受试者比安慰剂治疗的对照受试者表现更差，并且左乙拉西坦治疗未能挽救aMCI受试者的表现。
为什么在这些其它认知试验中左乙拉西坦治疗对aMCI受试者的表现没有帮助，存在许多可能的原因。在fMRI研究中所完成的明确3选项强迫选择任务是对DG/CA3功能特别敏感的任务。这样，受试者在该任务中的表现可能特别适应由左乙拉西坦治疗产生的DG/CA3活动的变化。此外，aMCI受试者在实施认知试验之前用左乙拉西坦治疗仅2周。考虑到，用于药物治疗的比2周更长的治疗持续时间(例如，16周或8个月)将会产生改善的效力。最后，对比动物研究指示，甚至剂量越低越有效。125mg每天2次的人剂量相当于22.3mg/kg/天的大鼠剂量。如在实施例1和图3中所示，20mg/kg左乙拉西坦的剂量在大鼠中太高，并且它不能改善AI大鼠在放射迷宫任务中的表现。用于该动物模型的左乙拉西坦的有效剂量是5-10mg/kg。为了计算左乙拉西坦用于治疗人类中年龄依赖性认知损害的剂量，我们评估了治疗后大鼠中的左乙拉西坦血浆水平，确定了对应的人血浆水平，并然后外推以提供左乙拉西坦剂量。参见，图1和实施例6。
实施例3:左乙拉西坦在患有aMCI的人受试者中的作用
进行为期8周的受试者内试验，其涉及用左乙拉西坦低剂量治疗的38名遗忘性MCI(aMCI)受试者和17名年龄匹配的对照。在该研究期间，每个aMCI受试者在各两周的两个阶段中分别接受药物和安慰剂治疗，使治疗次序在不同的aMCI受试者中平衡(参见图4)。用安慰剂治疗的年龄匹配的对照受试者充当另一组对照。在每个两周阶段的药物/安慰剂治疗之后，从受试者获得认知试验和fMRI成像数据。
参与者和临床表征
从在Johns Hopkins Hospital的阿尔茨海默氏病研究中心(Alzheimer’sDisease Research Center，ADRC)和其它转诊机构招募38名惯用右手的aMCI患者。从ADRC和其它转诊机构的对照参与者库中招募另外17名惯用右手的健康志愿者。对所有参与者实施认知状态的电话会诊，以确定他们是否有可能通过该研究的入围标准(包括关于MRI扫描的标准)。所有参与者进一步接受使用标准化仪器和方法的神经学、精神病学以及神经心理学检查。精神病学评价包括施用关于DSM-IV轴I障碍的组织临床会诊(StructuredClinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders)和临床痴呆评定(CDR)量表。所有aMCI患者具有0.5的CDR评分。aMCI的诊断是基于由Petersen等人(例如，“Mild cognitiveimpairment:Aging to Alzheimer's Disease,”Oxford University Press,N.Y.(2003))提议的标准，其包括记忆主诉(由填报人确证)、在试验时受损的记忆功能(通常在基准之下1.5个标准差，并且在基准之下至少1个标准差)、在其它方面保留的认知功能(在基准的1个标准差之内)、功能能力没有减退和无痴呆。通过临床共识达到最终的aMCI诊断。排除标准包括主要的神经学或精神病学障碍、伴意识丧失的头部创伤、药物滥用或依赖史、以及对MRI检查的一般禁忌症(例如心脏起搏器、动脉瘤线圈、幽闭恐惧症)。要求每个aMCI受试者具有研究搭档(即，填报人)，其可以提供关于受试者的每日功能的信息并确保适当用药。
研究随访：该研究由8周进程内的4次随访组成(参见图4)。基线随访是为了进行医学、神经学、精神病学和神经认知评估。随访1和2与基线随访相同，但包括fMRI会期。在4周清除期结束时的清除随访是为了简短临床评估和开始第二个药物/安慰剂阶段的目的。
基线随访：在筛查随访时，从受试者(和在MCI受试者的情况下的填报人)得到知情同意书。受试者和填报人参与基于临床痴呆评定(CDR)量表的用于确定受试者在日常生活中功能性损害的程度的标准化临床会诊。得到受试者的医学、神经学和精神病学史(包括当前药物的回顾)，以及痴呆的家族史。进行简短的医学、神经学和精神病学检查(包括生命体征)。抽血以便进行标准实验室试验，所述试验是确定受试者是否符合入围标准所需的。使用在Kirby成像中心采用的标准形式，对受试者重新筛查MRI扫描的禁忌症。进行简短的认知试验(描述于下面的神经心理学评估部分中)。这些评估用于确定受试者是否符合入围标准。使用标准化形式完成所有前述事项。如果受试者符合该研究的入围标准，那么将受试者随机分配至62.5mg每天2次或250mg每天2次研究组，并提供研究药物(药物或安慰剂，随机选择)和关于如何施用它的说明。对有潜在自杀念头的受试者进行劝导，并且如果发生这样的事，就劝导该受试者停止施用药物并立即与研究医师联系。
随访1：在基线随访之后第一个药物/安慰剂阶段2周结束时，重复医学、神经学和精神病学评价和认知试验。还对受试者的自杀观念进行临床评价。再次抽血以重复标准试验并确定是否存在与药物治疗相关的任何变化；还得到了受试者的血液左乙拉西坦水平。收集在基线随访时分配的所有药物(药物或安慰剂)，并评估受试者对药物方案的顺应性。在同一天(在临床评估之前立即或之后立即)进行第一个fMRI会期(伴有认知试验)。在该随访时受试者中断第一阶段治疗。
清除随访：在随访1之后的清除期(4周)结束时，受试者接受了简短的医学筛查，包括医学和精神病学评价。抽血以得到血液左乙拉西坦水平(以证实清除)。给受试者提供用于该研究的最终阶段的新药物(药物或安慰剂，与在先前治疗阶段中所分配的药物交替)和关于如何施用它的说明。
随访2：在清除随访之后大约2周时(即，在开始第二个治疗阶段之后2周)，重复医学、神经学和精神病学评价和认知试验。对受试者的自杀观念进行临床评价。再次抽血以重复标准试验并确定是否存在与药物治疗相关的任何变化；还得到了受试者的血液左乙拉西坦水平。收集在清除随访时分配的所有药物，并评估受试者对药物方案的顺应性。在同一天(在临床评估之前立即或之后立即)重复第二个fMRI会期(具有认知试验)。
神经心理学评估
所有参与者在对治疗效力评估时(随访1和2)以及在基线随访时接受神经心理学评价。评价在扫描之外进行，并包括Buschke选择性提醒试验(Buschke和Fuld,1974)和言语配对联合子试验、逻辑记忆子试验、修订的韦克斯勒记忆量表的视觉复现子试验(WMS-R)(Wechsler,1997)和本顿视觉保留试验，因为这些任务对中颞叶功能和早期记忆问题特别敏感(Marquis等人,2002和Masur等人,1994)。此外，要求受试者完成更一般的认知功能试验，诸如试验以评估一般的精神状态、执行功能、注意力和一般的呼名能力。所有神经心理学试验由受过训练的研究助理在60-分钟期间实施。因为该研究中的三项神经心理学评估在8周的时间段内进行，所以使用不同版本的神经心理学试验使试验特异性实践效果最小化。按需要向该受试者提供中断。
药物施用
如上所述，药物治疗阶段是在随访1或2之前的两周(在其它随访之前的两周阶段是安慰剂阶段)。对于接受250mg BID(BID代表每天2次)药物治疗的受试者，使用两片250mg左乙拉西坦片剂达到每天2次250mg的剂量，即500mg/天，这是大约7.1mg/kg/天(假设70kg的平均成年人重量)。对于接受62.5mg BID药物治疗的受试者，使用刻痕250mg左乙拉西坦片剂的四分之一来达到每天2次62.5mg的剂量，即，125mg/天，这是大约1.5mg/kg/天。
所有药物和安慰剂制剂均按1:1分配进行。药房在患者招募时将患者随机分配至药物剂量和条件，并保留药物分配清单。
左乙拉西坦在口服施用之后被快速且几乎完全地吸收，并且它的生物利用度不受食物影响。左乙拉西坦的血浆半衰期为大约7±1小时(在老年人中由于降低的肾功能，预期为9-10小时)。吸收是快速的，血浆浓度峰值在口服施用后约1小时出现。可以在2天的多次每天2次给药后达到稳态。
左乙拉西坦在治疗人类癫痫中的典型起始剂量是500mg每天2次，其为大约14.3mg/kg/天。随后将剂量增加直至最佳效力，高达50mg/kg/天。因此，本实验中使用的250mg BID剂量(500mg/天)是用于治疗癫痫的最低人类剂量的一半。62.5mg BID剂量(125mg/天)是用于治疗癫痫的最低人类剂量的八分之一。
MRI数据采集
通过在Stark实验室开发的高分辨率方法得到成像数据。在位于Kennedy KriegerInstitute(Baltimore,MD)的功能性脑成像F.M.Kirby研究中心的装配8-通道SENSE(敏感度编码)头部线圈的Phillips 3 Tesla扫描仪(Eindhoven，荷兰)上收集数据。使用采集矩阵64x64、重复时间1500毫秒、回波时间30毫秒、翻转角70度、SENSE因子2、无间隙的各向同性分辨率1.5mmx1.5mmx1.5mm，收集高分辨率平面回波图像。平行于海马的主要纵向轴线并覆盖整个中颞叶区在双侧获取19张斜切片。除了功能性运行外，还获取了全脑MPRAGE结构扫描(参数：231张斜切片，0.65mm各向同性分辨率)。
图像分析
使用功能性神经成像分析(AFNI，版本2010_10_19_1028)软件进行数据分析。首先将图像共登记(co-registered)以纠正扫描内-和扫描间-头部运动。在其中发生显著运动事件(相对于先前采集，在任何方向上超过3度的旋转或2mm的平移)的采集，加减1.5秒的一次性重复，被排除在该分析之外。将结构解剖数据登记进标准立体定位空间(Talairach&Tournoux,1988)，并将相同的参数随后应用于功能性数据。产生行为向量以模拟不同的试验类型。
ROI-LDDMM(感兴趣区域的大变形微分度量映射)方法，即一种用于在受试者之间比对的技术，通过将比对能力特别集中在ROI(感兴趣区域)而不是脑中的其它地方，增加多受试者区域fMRI研究的能力。首先，使用AFNI将所有受试者的解剖和功能性扫描标准化至Talairach坐标系。将中颞叶和海马的亚区域(两侧内嗅皮质、鼻周皮质、海马旁皮质、CA3/齿状区域、CA1区域和下托)在MPRAGE扫描上三维分割。将用于CA3区域和齿状回(DG)的标记组合。使用Advanced Normalization Tools(ANTs)软件包和基于被试验为靶标的整个样品的平均值的定制模版，随后将解剖上定义的ROI用于为每个受试者计算向量场转换。然后将每个个体受试者的ROI的所得向量转换应用于拟合系数图。
将试验类型和组作为固定因素并且将受试者作为嵌入组内的随机因素，使用双因素方差分析(ANOVA)来分析组数据。p<0.07的自由峰阈，连同40体素的空间范围阈，用于定义在整个F统计值上的功能性ROI。该方案(而不是使用直接配对对照)会减少体素选择偏好，因为允许待选的体素的各种条件之间的任何差异。随后将该阈与解剖分割组合，以仅仅包括在感兴趣区域内的体素。这帮助排除不随任何模式因素变化的体素，有效地将该分析限制于显示出任何随任务条件或组改变的体素。为进一步分析，将在每个功能性ROI内的体素解体。
在随访1和2时在fMRI扫描期间的认知试验
在受试者参与明确3选项强迫选择任务(其中参与者观察新的、重复的和类似的(“诱饵”)刺激物)期间通过功能性MRI来测量受试者的中颞叶的活动。将
Figure BDA0004117190580002731
7.0(The MathWorks,Natick,MA)中的Psychophysics Toolbox外延用于刺激物呈现和行为数据收集。刺激物是常见物体的彩色照片。每个参与者在功能性成像期期间接受一系列试验运行，每个运行由以下三种类型的图像对的混合物组成：类似对、相同对和无关衬托。这些图像对在运行中完全随机化并作为一系列图像单独呈现(参见图7A)。参与者被指示做出关于所看到的每个物体是否是新的、旧的或类似的判断。当类似物体对中的第二个(“诱饵”；参见图7B)呈现时，极为感兴趣的是参与者的应答。受试者对诱饵刺激物为“类似的”的正确识别提供了图案分离的行为证据，即将类似体验分离为不同的无重叠的表示。但是，诱饵刺激物为“旧的”或“新的”的不正确识别指示图案分离失败。诱饵刺激物为“旧的”的识别指示，受试者集中于诱饵刺激物和早期显示的搭档图像之间的相似性。诱饵刺激物为“新的”的识别指示，受试者未能完全回忆起早期显示的搭档图像。每个运行还包含许多基线试验，所述基线试验使用已知的挑战性的知觉辨认任务以提供对中颞叶中的基线活动的更低和更稳定估计(Stark & Squire,2001PNAS；Law等人,2005)。
如fMRI所测量的，在认知试验期间在中颞叶中的不同亚区的活动水平的调查表明，与年龄匹配的对照受试者相比，aMCI受试者在记忆任务的表现期间具有活动过度的DG/CA3区域和活动减退的内嗅皮质。
我们在对照和aMCI受试者中评估了在成功的记忆判断期间DG/CA3中活动的水平。在显示诱饵刺激物被受试者正确地识别为“类似的”(也就是对基线活动加以校准)期间，从如fMRI所测量的平均活动计算平均活动。图19A和19B显示，在62.5mg BID组群(N＝20)和250mg BID组群(N＝17)中的aMCI患者在做出这些判断时表现出DG/CA3活动过度(分别为p＝0.0041和p＝0.0466)。在250mg BID或62.5mg BID组群中，用左乙拉西坦的治疗不会显著降低aMCI受试者中的DG/CA3活动过度。
通过左乙拉西坦治疗在记忆判断期间的DG/CA3活动水平反映在aMCI受试者在认知任务中表现的变化中。通过安慰剂治疗，aMCI患者的表现比对照受试者更差，在62.5mgBID组群和250mg BID组群中正确识别诱饵物品为“类似的”的频率更低，而错误地将它们识别为“旧的”的频率更高。参见图20A和20B。但是，aMCI受试者的表现在62.5mg BID左乙拉西坦治疗下显著改善。参见图21A。在药物治疗下更多正确的“类似的”识别与更少不正确的“旧的”识别的相互作用导致该记忆任务的表现的显著改善(p＝0.041)。aMCI受试者的表现在250mg BID左乙拉西坦治疗下没有显著改善(p＝0.2396)。参见图21B。
实施例4：布瓦西坦和塞曲西坦在老年受损害的大鼠中的作用
受试者
从Charles River Laboratories(Raleigh,NC)得到8-9个月龄的老年雄性Long-Evans大鼠，并将其圈养在约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的动物饲养所中直到24-26个月龄。从同一来源获得的幼鼠被圈养在相同动物饲养所中，并在6个月龄时进行试验。将所有大鼠都单独圈养在25℃，并维持在12小时光照/黑暗周期中。除非另外指出，否则随意提供食物和水。在整个实验过程中检查大鼠的健康和无病原体状态，以及在处死时尸检。当前研究中的所有程序根据美国国立卫生研究院指令由机构动物护理和使用委员会批准。
认知状态的背景表征
在用实验性治疗进行研究之前，在空间认知的标准化评估中筛选所有大鼠。该背景评估使用了非常确定的莫里斯水迷宫方案。MWM方案与在实施例1中描述的方案基本相同。也参见，Gallagher等人,Behav.Neurosci.107:618-626,(1993)。简而言之，将大鼠训练八天(每天三次试验)以定位一个隐蔽的逃逸平台，该平台在整个水迷宫训练过程中都保持在同一位置。每个第六次试验由探索试验(没有逃逸平台的自由游泳)组成，所述探索试验用于评估对逃逸平台的空间定位搜寻的发展。在这些探索试验过程中，从大鼠与逃逸平台的接近程度生成学习指数，并用于定义老年大鼠中的损害。学习指数是在探索试验期间获得的加权接近度评分的总和，低评分反映了在逃逸平台附近的搜寻，而高评分反映了远离平台的搜寻(Gallagher等人,1993)。线索训练(看得见的逃逸平台)发生在训练的最后一天，以试验独立于空间学习的感觉运动和动机因素。具有受损空间记忆表现(即，学习指数评分在年轻“基准”范围之外的那些)但成功的线索训练表现的老年大鼠被表征为老年受损害的大鼠(即，AI大鼠)。将AI大鼠用于如下所述的研究。
处理
径向臂迷宫实验使用在试验期间之前30-40分钟通过腹膜内注射(以1ml/kg的体积)提供的塞曲西坦(0-4mg/kg)、布瓦西坦(0-4mg/kg)或盐水媒介物的急性施用。在长期处理实验中，给记忆受损的老年大鼠在肩胛内区域皮下植入渗透微型泵(ALZET,DurectCorporation,Cupertino,CA)，在水迷宫中评估之前2周开始施用布瓦西坦(2mg/kg/天)或盐水媒介物。
在径向臂迷宫中的行为评估
将径向臂迷宫(RAM)任务用于评估使用塞曲西坦和布瓦西坦的紧急药物处理的作用。该方案允许对不同剂量的药物进行受试者内评估。放射迷宫由从八角形中心平台的每个侧面伸出的八个臂组成，食物井位于每个臂的远端。可以放置有机玻璃封闭块以防止进入任何臂。在迷宫周围的场所内提供了额外的迷宫线索，并且由顶灯提供照明。
如Chappell等人.Neuropharmacology 37:481-487,(1998)中详细描述的预先训练由习惯化、标准赢则转移训练和在信息与记忆试验阶段之间插入延迟的赢则转移训练组成。药物处理从完成预先训练后2天开始。在每次试验开始时封闭3条臂(信息阶段)。封闭的臂的身份和构型随试验而异。允许丧失食物的大鼠从5条未封闭的臂中获取食物奖赏(Kellogg’s Froot LoopsTM)。然后从迷宫中取出大鼠2小时(保留间隔)，在此期间取出封闭的臂上的障碍物，允许进入所有8条臂。然后将大鼠放回到中心平台上并且允许获取剩余的食物奖赏(记忆试验阶段)。错误由返回到已经从其得到食物的臂组成(所有4个爪都在臂上)。首先用一系列药物剂量按照升/降次序试验记忆受损的老年大鼠(对于塞曲西坦，n＝8；和对于布瓦西坦，n＝9)；由此将每个剂量试验2次，在每次测定之间有1个清除日。在2-小时延迟后的保留阶段中做出的错误数目用于评估记忆表现。参见图16和图17。试验了布瓦西坦的一系列不同剂量：0.0625mg/kg、0.125mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg和4mg/kg。试验了塞曲西坦的一系列不同剂量：0.0625mg/kg、0.125mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg和4mg/kg。如在图16中所示，布瓦西坦作为试验范围内的剂量的函数具有显著作用(对于受试者内对比，重复测量ANOVA，F(1,8)＝6.046,p＝0.039)。如在图17中所示，塞曲西坦也作为试验范围内的剂量的函数具有显著作用(对于受试者内对比，重复测量ANOVA，F(1,7)＝12.577,p＝0.009)。
在水迷宫中的行为评估
在新的水迷宫环境中训练并且试验大鼠以评估药物处理的作用。本文所用的水迷宫位于不同建筑中并且周围有一组相对于用于起始认知状态评估的迷宫而言新的图样的帘布。训练方案由持续2天的每天6次试验组成，以定位浸没的逃逸平台。在每次试验中，将大鼠从水池周边周围的四个等距起始位置之一放入迷宫中。起始位置从试验到试验变化。如果大鼠在任何试验中无法在60s内确定逃逸平台的位置，则实验者将大鼠引导并且放置在该平台上，使其在那里停留20s。然后从该平台上取走大鼠并且将其放入停留笼中另外40s，然后进行下一次试验。在最后一次训练试验后大约24小时，在没有逃逸平台存在下实施探索试验以评估空间记忆。在水迷宫任务中的行为评估的结果显示在图18A和图18B中。2mg/kg/天的布瓦西坦(t(2)＝10.000,p＝0.010)而非媒介物(t(2)＝1.964,p＝0.188)处理的大鼠显示出与其它对照象限相比对目标象限的显著空间偏好。此外，布瓦西坦处理的大鼠(2mg/kg/天)在目标象限中花费的时间显著多于媒介物处理的大鼠，t(4)＝3.881,p＝0.018。布瓦西坦处理的大鼠(2mg/kg/天)在目标环(在逃逸平台位置周围的区域)中花费的时间显著多于媒介物处理的大鼠,t(4)＝3.109,p＝0.036。
实施例5：左乙拉西坦在老年受损害的大鼠中的长期处理
受试者
从Charles River Laboratories(Raleigh,NC)得到8-9个月龄的老年雄性Long-Evans大鼠，并将其圈养在约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的动物饲养所中直到24-26个月龄。从同一来源获得的幼鼠被圈养在相同动物饲养所中，并在6个月龄时进行试验。将所有大鼠都单独圈养在25℃，并维持在12小时光照/黑暗周期。除非另外指出，否则随意提供食物和水。在整个实验过程中检查大鼠的健康和无病原体状态，以及在处死时尸检。当前研究中的所有程序根据美国国立卫生研究院指令由机构动物护理和使用委员会批准。
背景行为表征
在用实验性治疗进行研究之前，在空间认知的标准化评估中筛选所有大鼠。该背景评估使用了在Gallagher等人,1993中描述的非常确定的莫里斯水迷宫方案。简而言之，将大鼠训练八天(每天三次试验)以定位一个隐蔽的逃逸平台，该平台在整个水迷宫训练过程中都保持在同一位置。每个第六次试验由探索试验(没有逃逸平台的自由游泳)组成，所述探索试验用于评估对逃逸平台的空间定位搜寻的发展。在这些探索试验过程中，从大鼠与逃逸平台的接近程度生成学习指数，并用于定义老年大鼠中的损害。学习指数是在探索试验期间获得的加权接近度评分的总和，低评分反映了在逃逸平台附近的搜寻，而高评分反映了远离平台的搜寻(Gallagher等人,1993)。线索训练(看得见的逃逸平台)发生在训练的最后一天，以试验独立于空间学习的感觉运动和动机因素。具有受损空间记忆表现(即，学习指数评分在年轻“基准”范围之外的那些)但成功的线索训练表现的老年大鼠被用于如下所述的研究。
外科手术和处理
在异氟烷麻醉下，给记忆受损的老年大鼠在肩胛内区域皮下植入渗透微型泵(ALZET,Durect Corporation,Cupertino,CA)，在灌注前施用左乙拉西坦(10mg/kg/天)或盐水媒介物4周。用作对照组的年幼大鼠接受在微型泵中的盐水媒介物或不植入。
灌注和组织制备
在4-周处理阶段结束时，用异氟烷麻醉大鼠并且穿心脏(transcardiacally)灌注0.1M磷酸盐缓冲盐水，随后灌注在磷酸盐缓冲液中的4％低聚甲醛。取出脑并在低聚甲醛中后固定过夜。然后将脑转入含有16％蔗糖的在磷酸盐缓冲液中的4％低聚甲醛。然后将脑用冷冻切片机在冠状面上切成40μm切片，并且在4℃储存在4％低聚甲醛中用于原位杂交或在-20℃冷冻保护用于免疫组织化学。
探针合成
如Haberman等人.(2008)所述合成探针模板。用于颤蛋白的起始引物序列如下：左，agtactcagacgtgcagtgg，右，ctcatgaagcaaagtccaa；通过限制性内切核酸酶消化验证PCR产物。再用通过添加T7或SP6RNA聚合酶结合位点修饰过的相同PCR引物进一步扩增起始PCR产物。通过SVgel和PCR净化试剂盒(Promega)纯化含有T7和SP6延伸物的PCR产物。然后使用Maxiscript试剂盒(Ambion)生成35S-UTP标记的核糖核酸探针。然后将探针用苯酚/氯仿提取并且在-80℃在乙醇中沉淀。将最终探针重新悬浮于无RNA酶的水中并用闪烁计数器测定比活性。
原位杂交
如Haberman等人,(2008)所述进行原位杂交。将自由漂浮的组织切片用0.75％甘氨酸在0.1M磷酸盐缓冲液中的溶液洗涤2次，然后用磷酸盐缓冲液洗涤1次。此后，将切片在37℃在含有1.0μg/ml蛋白酶K的蛋白酶K缓冲液中反应30分钟。然后将切片在室温用乙酸酐溶液(11.3％三乙醇胺,0.25％乙酸酐,0.04M乙酸)处理10分钟。此后在2x氯化钠/柠檬酸盐缓冲液(SSC缓冲液；20倍浓度,3M NaCl,0.3M柠檬酸钠)中洗涤2次各15-分钟。接下来将切片转移至含有20％甲酰胺、0.4x登哈特溶液、4％硫酸葡聚糖和1.6x SSC的杂交缓冲液，其补充了0.25mg/ml tRNA、0.33mg/ml剪切的鲑鱼精DNA、100mM DTT和1x 107cpm/ml 35S-UTP-标记的探针，用于在60℃的过夜反应。第二天，将切片在60℃在4xSSC/0.01M DTT和2xSSC/50％甲酰胺中洗涤。然后将它们与RNA酶(20μg/ml)一起在37℃温育30min。将切片用逐步递减浓度的SSC洗涤，然后固定在载玻片上。将载玻片干燥过夜，暴露于phosphoimager屏幕，并且通过使用ImageQuant(GE Healthcare)定量。来自所有动物的相同水平的内嗅皮质切片获取数字图像，并且概述和定量感兴趣的亚区域。求切片的平均值，以得到每只动物的单一评分。
免疫组织化学
使用建立的免疫过氧化物酶方案用抗-SOM抗血清(Santa Cruz Biotechnology；目录号SC7819-P)标记组织，并且同时地处理组织切片以将复制间变异性最小化(Haberman等人,2009)。抗-SOM抗血清可以检测生长抑素。简而言之，将切片在0.1M磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤以除去冷冻保护剂，并在0.3％ H2O2在PBS中的溶液中淬灭内源性过氧化物酶。在另外的PBS洗涤后，将切片在含有0.3％ Triton的5％标准马血清的PBS溶液中封闭。然后将切片与一级抗体一起在搅拌下在4℃温育72小时，所述一级抗体在含有0.15％ Triton和3％正常血清的PBS中1:1600稀释。在一级抗体温育后，将切片在PBS中洗涤并且使其与马抗-山羊IgG生物素化的二级抗体(Vector Laboratories Inc.,Burlingame,CA)反应45分钟，所述二级抗体在含有0.15％ Triton和5％标准马血清的PBS中稀释过。用抗生物素蛋白-生物素复合物(ABC Elite；Vector Laboratories Inc.,Burlingame,CA)检测二级抗体，并且使用镍-增强的二氨基联苯胺(Vector Laboratories Inc.,Burlingame,CA)使抗生物素蛋白-生物素复合物可视化。将组织切片固定在包被的载玻片上并且干燥，用递增浓度的乙醇脱水，用二甲苯清洁，并且使用DPX固定介质覆盖盖玻片。
使用配备电动载物台的Zeiss Axioplan 2显微镜进行中间神经元定量。在对动物年龄和认知状态不知情的情况下进行所有分析。使用Paxinos和Watson大鼠脑坐标系(ratbrain atlas)(1998)定义齿状门区域。使用40倍物镜从每只动物的四个匹配的组织切片中在双侧得出背门神经元计数(前囟点-3.80mm至-4.16mm)。神经元计数被分析为每只大鼠的每个海马切片的门中间神经元总数。
结果
生长抑素是一种肽激素，其通过与G蛋白偶联的生长抑素受体的相互作用和抑制大量次级激素的释放而调节内分泌系统并影响神经传递和细胞增殖。已经证实脑中的生长抑素水平降低至与衰老和阿尔茨海默氏病进展相关的10-20％。用10mg/kg/天剂量的左乙拉西坦的4-周处理在老年受损害的大鼠中恢复了DG门中的生长抑素水平。参见图22。与年幼的和左乙拉西坦处理的老年大鼠相比，施用盐水媒介物而不是药物的老年受损害的大鼠具有显著更低数目的SOM-免疫应答性门神经元(N＝18；F2,20＝15.739,p<0.001；AI-LEVvs Y,p＝0.679；AI-LEV vs AI-VEH,p<0.01；AI-VEH vs Y,p<0.001)。
颤蛋白是一种大型分泌型细胞外基质糖蛋白，其通过控制细胞-细胞相互作用有助于调节神经元在发育的脑中迁移和定位的过程。在具有记忆丧失的老年大鼠中，在hAPPJ20 AD小鼠中，以及在人AD脑中，已经观察到在EC2神经元中减少的颤蛋白表达(Chin等人.2007；Stranahan等人.2010)。用10mg/kg/天剂量的左乙拉西坦的4-周处理在老年受损害的大鼠中恢复了内嗅皮质(EC2)中的颤蛋白水平。参见图23。单因素方差分析显示了组间的显著性差异，F(2,20)＝5.035,p＝0.017。另外的分析表明，用媒介物对照处理的AI大鼠(AI-VEH)的侧面内嗅皮质中的颤蛋白mRNA表达显著低于年幼大鼠,t(13)＝2.790,p＝0.015。用10mg/kg/天剂量的左乙拉西坦在AI大鼠中治疗28天(AI-LEV)显著增加了颤蛋白表达，t(13)＝2.386,p＝0.033(与AI-VEH相比)。
实施例6：左乙拉西坦血浆水平的评价
人：在实施例2和3所述的人研究中，在每次随访时评估受试者的左乙拉西坦血浆水平。由Johns Hopkins Phlebotomy Service抽取受试者血液并且由Johns Hopkins Corelaboratory或MedTox Laboratories(在St.Paul,MN中)对62.5mg BID组群、125mg BID组群和250mg BID组群进行左乙拉西坦血浆水平分析。在完成左乙拉西坦治疗后，在62.5mg BID组群中的受试者显示出2.88mcg/ml(SEM±0.288)的平均左乙拉西坦血浆水平，而125mgBID中的水平具有4.4mcg/ml(SEM±0.53)，且250mg BID组群中的受试者显示出7.9mcg/ml(SEM±0.92)的平均左乙拉西坦血浆水平。参见图24A-24C。
大鼠：在28-天左乙拉西坦治疗阶段后的灌注过程中通过心脏穿刺从老年受损害的大鼠中抽取血液，并且送去用于由MedTox Laboratories(在St.Paul,MN中)分析左乙拉西坦血浆水平。用10mg/kg/天的左乙拉西坦治疗的老年受损害的大鼠显示出3.8mcg/ml(SEM±0.255)的平均左乙拉西坦血浆水平，而用60mg/kg/天治疗的那些显示出22.4mcg/ml(SEM±3.371)的平均左乙拉西坦血浆水平。参见图1。
实施例7：化合物1和左乙拉西坦的协同作用
受试者
从Charles River Laboratories(Raleigh,NC)得到9个月龄的老年雄性Long-Evans大鼠，并将其圈养在约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的动物饲养所中直到在24个月龄在水迷宫中进行背景行为评估。从同一来源获得的年幼大鼠被圈养在相同动物饲养所中，并被包括在6个月龄的背景评估中，但是没有被用于在径向臂迷宫任务中的药物试验。将所有大鼠都单独圈养在25℃，并维持在12小时光照/黑暗周期。除非另外指出，否则随意提供食物和水。在整个实验过程中检查大鼠的健康和无病原体状态，以及在处死时尸检。所有程序根据NIH指南使用由约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的机构动物护理和使用委员会批准的方案。
背景行为评估
在药物研究开始之前，在空间认知的标准化评估中筛选所有大鼠。该背景评估使用了如别处详细描述的非常确定的莫里斯水迷宫方案(Gallagher等人,1993)。简而言之，将大鼠训练八天(每天三次试验)以定位一个隐蔽的逃逸平台，该平台在整个水迷宫训练过程中都保持在同一位置。每个第六次试验由探索试验(没有逃逸平台的自由游泳)组成，所述探索试验用于评估对逃逸平台的空间定位搜寻的发展。在这些探索试验过程中，从大鼠与逃逸平台的接近程度生成学习指数，并将其用于定义老年大鼠中的损害。学习指数是在探索试验期间获得的加权接近度评分的总和，低评分反映了在逃逸平台附近的搜寻，而高评分反映了远离平台的搜寻(Gallagher等人,1993)。线索训练(看得见的逃逸平台)发生在训练的最后一天，以试验独立于空间学习的感觉运动和动机因素。具有受损空间记忆表现(即，学习指数评分在年轻“基准”范围之外的那些)但成功的线索训练表现的老年大鼠被用于如下所述的研究。
1.在径向臂迷宫上通过PO用化合物1进行急性处理
在不同剂量的化合物1(GABAAα5受体激动剂)下，在径向臂迷宫任务中关于它们的海马依赖性记忆，试验了维持在大约85％自由进食重量的被剥夺食物的老年大鼠：
Figure BDA0004117190580002831
使用的径向臂迷宫设备由八个等距隔开的臂组成。高架迷宫臂(7cm宽度x 75cm长度)从八角形中心平台(30cm直径,51.5cm高度)的每个小平面伸出。在臂上的透明侧壁是10cm高，并呈65°角以形成一个槽。食物井(4cm直径,2cm深)位于每条臂的远端。FrootLoopsTM(Kellogg Company)被用作奖赏。可以放置由PlexiglassTM(30cm高度x12cm宽度)构成的封闭块以防止进入任何臂。还提供了在设备周围的许多额外迷宫线索。最初对大鼠进行训练前试验(Chappell等人,1998)。训练前试验由习惯化阶段、在标准赢则转移任务上的训练阶段和另一个训练阶段组成，在所述另一个训练阶段中在实验者指定的臂子集的呈现(5个臂可用和3个臂封闭)和八臂赢则转移任务的完成(即，所有八个臂都可用)之间设置逐渐加长的延迟。
在习惯化阶段中，让大鼠在几天中熟悉迷宫持续10-分钟期间。在这些期间中的每一个中，将食物奖赏分散在迷宫上，最初是在中心平台和臂上，并然后逐渐限制在臂上。在这个习惯阶段之后，使用了标准训练方案，其中将食物颗粒定位于每只臂的末端。大鼠每天接受一次试验。当已经获得所有八处食物颗粒时或当做出16种选择或过去10分钟时，每个每天试验都会终止。在这个训练阶段完成后，进行了第二个训练阶段，其中通过在试验期间设置短暂延迟来增加记忆需求。在每次试验开始时，八臂迷宫的三个臂都被挡住。在试验的该初始“信息阶段”期间，让大鼠在允许进入的五只臂上获取食物。然后将大鼠从迷宫中移出随天数逐渐加长的延迟(1分钟、30分钟、60分钟等)，在此期间移除迷宫上的障碍物，从而允许进入所有八只臂。然后将大鼠放回中心平台，并允许在试验的该“保留试验”阶段中获得剩余的食物奖赏。受阻臂的身份和构型因试验而异。
计数大鼠在保留试验阶段犯下的“错误”的数目。如果大鼠进入了在试验的延迟前部分中已经从中取出食物的臂，或者如果它在延迟后期间中重新访问了已经访问过的臂，则在试验中发生错误。在训练前试验完成后，使用信息和测试试验之间的5小时记忆保留延迟，使用不同剂量的化合物1对大鼠进行任务试验。
使用经口管饲法(PO)试验化合物1的效力，其中在每次信息试验前30-40分钟以10ml/kg的体积施用药物。试验的剂量为0、3、10和30mg/kg，使用升序-降序剂量系列；也就是说，将剂量系列首先按升序给出，并然后按降序重复。因此，每个剂量有两个测定；将从每个剂量的两次测定得到的平均错误数目用于分析。每隔一天进行每个药物试验，中间有清除日，并且用于递送药物的媒介物是20％吐温-80。
结果证实，用10mg/kg剂量的化合物1处理的老年受损害的大鼠以更少的错误执行径向臂迷宫(图44)。这些结果指示，化合物1改善了老年受损害的大鼠的认知。
2.在水迷宫上用化合物1的急性和长期处理
在新型水迷宫环境中训练和试验大鼠以评估治疗的效果。这里使用的水迷宫被安置在不同的房间里，房间周围环绕着窗帘，窗帘上有一组相对于用于认知状态初始评估的迷宫而言新颖的图案。使用的训练和试验方案与Haberman等人,(2008,Proceedings ofthe National Academy of Sciences USA,105,10601-10606)中描述的空间学习-活化方案相同。该任务要求大鼠在有空间线索存在下游到在固定位置的看得见的逃逸平台，进行8次训练试验，试验间隔为8分钟。在最后一次训练试验后1小时，大鼠在没有逃逸平台的情况下(自由游泳)接受了探索试验，以评估平台位置的记忆，如通过在目标位置搜寻所花费的时间所测量的。
为了评估化合物1处理的急性和慢性效应，大鼠接受15-16天的药物注射，并在处理的第一天(急性效应)和最后一天(慢性效应)在水迷宫上进行评估。在水迷宫中的不同的周围空间线索和逃逸位置用于初始和后续评估。使用腹膜内注射(IP)以1ml/kg的体积以10mg/kg施用化合物1。在水迷宫评估当天，在第一次训练试验前30-40分钟施用药物。用于递送化合物1的媒介物由10％ N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、45％PEG-400、11.25％的2-羟基丙基-β-环糊精(HPCD)(在25％浓度)和33.75％的蒸馏水组成。
结果证实，用10mg/kg剂量的化合物1急性或慢性处理的大鼠在莫里斯水迷宫的目标象限中花费更多时间(图45A和45B)。结果指示，化合物1改善了老年受损害的大鼠的认知。
3.在径向臂迷宫上的化合物1和左乙拉西坦的联合治疗
在径向臂迷宫上的训练前程序与上述相同。一旦大鼠接受了任务程序的训练，我们就评估一系列化合物1的剂量以确定在单独施用时的亚治疗剂量。然后，我们将那些亚治疗剂量的化合物1各自与左乙拉西坦(一种SV2A抑制剂)组合以评估两种药物之间的协同相互作用。之后，我们在最后重新评估了那些相同的化合物1亚治疗剂量，以确认它们在单独施用时它们确实是亚阈值。
首先用化合物1对大鼠进行试验，其中在每次信息试验前30-40分钟使用腹膜内注射(IP)以1ml/kg的体积施用药物。按以下顺序试验剂量：0、2.5、5和10mg/kg。结果表明2.5和5mg/kg的化合物1是亚治疗的；因此选择那两个剂量的化合物1用于与左乙拉西坦联合治疗(见下一段)。在联合治疗后，再次单独试验2.5和5mg/kg的化合物1以确认那两个剂量是亚阈值；按以下顺序试验剂量：5、2.5、0mg/kg。对来自两次测定(在研究开始和结束时)的每个亚阈剂量下做出的记忆错误的数目平均化以进行分析。
对于联合治疗，使用IP注射以1ml/kg的体积施用化合物1和左乙拉西坦，并在每次信息试验前30-40分钟施用。按以下顺序试验药物剂量：(1)0mg/kg的化合物1(媒介物)与0mg/kg的左乙拉西坦(媒介物)组合，(2)5mg/kg的化合物1与1.25mg/kg的左乙拉西坦组合，(3)2.5mg/kg的化合物1与2.5mg/kg的左乙拉西坦组合，和(4)0mg/kg的化合物1(媒介物)与0mg/kg的左乙拉西坦(媒介物)组合。因此，对媒介物的基线评估试验了两次(一次在系列开始时，一次在系列结束时)；从这两个基线确定的平均错误数目用于分析。每隔一天进行每个组合药物试验，中间有清除日。用于递送化合物1的媒介物由10％ N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、45％ PEG-400、11.25％的2-羟基丙基-β-环糊精(HPCD)(在25％浓度)和33.75％的蒸馏水组成，用于递送左乙拉西坦的媒介物是盐水。基于Koh等人(2010,Neuropsychopharmacology,35,1016-1025)的发现，选择了左乙拉西坦的亚治疗剂量(例如，小于5mg/kg)。
结果证实，用2.5mg/kg剂量的化合物1和2.5mg/kg剂量的左乙拉西坦的组合或5mg/kg剂量的化合物1和2.5mg/kg剂量的左乙拉西坦的组合治疗的老年受损害的大鼠以更少的错误执行径向臂迷宫(图46A和46B)。这些结果指示，化合物1和左乙拉西坦的组合可以改善老年受损害的大鼠的认知，即使是在亚治疗剂量或低剂量施用时。与左乙拉西坦组合的化合物1的剂量低于在莫里斯水迷宫和径向臂迷宫研究中如上面详述的施用的单独化合物1的剂量(2.5mg/kg或5mg/kg相对于上面的10mg/kg)，但仍然观察到效果并且它大于预期(图46B；等效线图分析)。此外，左乙拉西坦的剂量低于通常有效的剂量(参见实施例1，其中单独的左乙拉西坦以5-10mg/kg的剂量，而非1.25mg/kg或2.5mg/kg的剂量，有效减少AI大鼠在径向臂迷宫中的错误数目)，但与化合物1组合仍然有效。数据提示，化合物1和左乙拉西坦的组合对AI大鼠中的认知损害的治疗具有协同作用。
实施例8:化合物1盐和多晶型物筛选
盐和多晶型物筛选的一般程序
反溶剂添加
使溶液与反溶剂接触。加入这些反溶剂添加剂有助于降低溶剂系统的溶解度并诱导结晶。
冷却和缓慢冷却
在选定的溶剂或溶剂/反溶剂系统中制备溶液。将这些溶液在冰箱内冷却到低于室温保持不同的时间长度以试图诱导成核。记录固体的存在或不存在。在观察到足以进行分析的量的固体后，进行物质的分离。如果存在的量不足，则在冰柜中进行进一步冷却。分离样品用于湿法分析或作为干燥粉末。
快速蒸发
在选定的溶剂中制备溶液并在等分试样添加之间搅拌以帮助溶解。一旦混合物达到完全溶解(如通过目视观察所判断)，则将溶液穿过0.2-μm尼龙过滤器过滤，并允许其在环境温度下在未加盖的管形瓶中或在环境温度下在氮气下蒸发。分离形成的固体用于评价。
缓慢蒸发
在选定的溶剂中制备溶液并在等分试样添加之间搅拌以帮助溶解。一旦混合物达到完全溶解(如通过目视观察所判断)，就将溶液穿过0.2-μm尼龙过滤器过滤到样品管形瓶中。将管形瓶开口用箔纸覆盖并刺穿3次以减慢并允许在环境下蒸发。分离形成的固体用于评价。
浆化
通过将足够的固体添加到给定的溶剂中使得存在过量的固体，制备溶液。然后将混合物在环境温度或升高的温度下在密封管形瓶中搅拌。在给定量的时间后，分离固体用于分析。
溶解度估计
将各种溶剂的等分试样加入到测量的量的给定材料中，在规定的温度搅拌(通常声处理)，直到实现完全溶解，如通过目视观察所判断的。如果在添加第一个等分试样后发生溶解，则将值报告为“>”。如果没有发生溶解，则将值报告为“<”。
用于盐和多晶型物筛选的一般仪器技术
用于分析这种(这些)化合物的方法既没有经过AMRI SSCI,LLC验证也没有被正式转移至AMRI SSCI,LLC。因此，分析的结果不适用于法规要求验证方法的情形(例如，IND后开发或批次/批释放)。
差示扫描量热法(DSC)
使用Mettler-Toledo DSC3+示差扫描量热仪进行DSC。用铟、锡和锌进行tau滞后调整。用辛烷、水杨酸苯酯、铟、锡和锌调节温度和焓。然后用辛烷、水杨酸苯酯、铟、锡和锌验证调整。将样品放入气密密封的铝DSC盘中，准确记录重量，并将样品插入DSC池中。将被配置为样品盘的称重铝盘放置在池的参考侧。在样品分析之前刺穿盘盖。以10℃/min从-25℃至250℃分析样品。
动态蒸汽吸附(DVS)
在Surface Measurement System DVS Intrinsic仪器上收集动态蒸汽吸附数据。在分析前没有干燥样品。在氮气吹扫下以10％ RH增量在从5％至95％ RH的范围内收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡标准是在5分钟内0.001dm/dt重量变化，最小步长时间为30分钟，最大平衡时间为180分钟，数据记录间隔为3分钟。没有针对样品的初始水分含量校正数据。基于下表中的定义，样品被鉴定为具有低的、有限的或显著的吸湿性。
术语 定义
低吸湿性 在指定的RH范围内，物质表现出<0.5重量％的水吸收。
有限吸湿性 在指定的RH范围内，物质表现出<2.0重量％的水吸收。
显著吸湿性 在指定的RH范围内，物质表现出≥2.0重量％的水吸收。
热重法(TGA或TGA/DSC)
使用Mettler-Toledo TGA/DSC3+分析仪进行热重分析。使用草酸钙、铟、锡和锌进行温度校准。将样品置于铝盘中。将盘气密密封，刺穿盖子，并然后将盘插入TG炉中。将配置为样品盘的称重铝盘放置在参考平台上。在氮气下加热炉子。从25℃至350℃以10℃/min分析样品。
热重分析通常在每次分析开始时经历一个平衡阶段，由热分析图上的红色括号指示。为了准确度，在该区域以外的某个点(通常高于35℃)选择相关重量损失计算的起始温度。
在该仪器上的DSC分析不如在DSC3+示差扫描量热仪上敏感。因此，通过两种仪器分析了具有足够固体的样品，并且仅报告了来自该仪器的TGA热分析图。
X-射线粉末衍射(XRPD)
透射几何形状(大多数样品)
使用Optix长细焦距光源产生的Cu辐射的入射光束，用PANalytical X'Pert PROMPD或PANalytical Empyrean衍射仪收集XRPD图样。使用椭圆渐变多层镜将Cu KαX-射线聚焦穿过样本并到达检测器。在分析之前，对硅样本(NIST SRM 640e)进行了分析以验证观察到的Si 111峰位置与NIST认证的位置一致。将样品的1个样本夹在3-μm厚薄膜之间，并在透射几何形状中进行分析。使用光束挡块、短防散射延伸和防散射刀刃使空气产生的背景最小化。将用于入射光束和衍射光束的索勒狭缝用于使轴向发散引起的展宽最小化。使用距离样本240mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和数据收集器软件v.5.5收集衍射图样。
化合物1的盐筛选
除非另有说明，否则在以下程序中提及的化合物1的使用表示形式A和形式B的混合物，在某些情况下，所述混合物可在进行化合物1的合成(详见WO 2019/246300；参见图43)以后观察到，在本文中被称作“粗制物”。
基于化合物1的弱碱性pKa值，选择强酸来形成盐。使用的八种强酸包括盐酸、硫酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸和甲苯磺酸。
这些实验通常包含将0.5、1或2摩尔当量的酸性溶液直接添加到化合物1的游离碱形式的溶液或悬浮液中。如果发生足够量的沉淀，则立即收获材料。如果必要的话，进行另外步骤，包括(但不限于)冷却、反溶剂添加、熔化/冷却、蒸发和/或浆化，以试图增加所得材料的收率或结晶度。
通过偏振光显微术(PLM)和/或x-射线粉末衍射(XRPD)对产物的结晶度进行定性评价。使用所用的全部八种强酸成功分离出结晶物质。但是，如1H NMR所确定的，发现乙二磺酸盐分解。除乙二磺酸盐外，分离出来自每种抗衡离子的至少一种代表性结晶性盐。每个图样的数据采集参数显示在图像上方本报告的数据部分。无论使用何种仪器，所有图像都将仪器标记为X'Pert PRO MPD。
化合物1游离碱多晶型物筛选
除非另有说明，否则在以下程序中提及的化合物1的使用表示形式A和形式B的混合物，在某些情况下，所述混合物可在进行化合物1的合成(详见WO 2019/246300；参见图43)以后观察到，在本文中被称作“粗制物”。
在表11中总结了为鉴定化合物1的结晶形式而设计的基于溶剂的筛选。进行了超过60次蒸发、浆化、快速沉淀(crash precipitation)和冷却实验。在某些情况下，有目的地对湿固体进行分析以进一步增加鉴定水合形式或溶剂化形式的可能性。利用水活度浆评价化合物1形成水合物的倾向，并帮助确定它们可能发生的稳定性范围。还包括由热诱导的转化组成的基于非溶剂的方法。此外，还进行了有助于确定在各种温度下在无水形式之间的相对热力学稳定性的实验(参见相对热力学稳定性)。
表11.化合物1的多晶型物实验
Figure BDA0004117190580002901
Figure DA00041171905848559645
Figure DA00041171905848475533
表11.续.化合物1的多晶型物实验
Figure BDA0004117190580002912
Figure DA00041171905848630115
Figure DA00041171905848703205
表11.续.化合物1的多晶型物实验
Figure DA00041171905848740633
Figure BDA0004117190580002931
Figure BDA0004117190580002941
Figure DA00041171905848769511
表11.续.化合物1的多晶型物实验
Figure BDA0004117190580002942
Figure DA00041171905848823220
Figure DA00041171905848833533
形式A、B、物质D和形式E是化合物1的无水形式；形式F是水合物；且形式C是甲醇化物。在图25和26中对比了这些形式的X-射线粉末图样。化合物2的结晶形式A无水化物表现出有限的吸湿性，在207℃开始分解，并且被鉴定为相对于化合物1的其它无水形式热力学上最稳定的。化合物1的结晶形式B是亚稳定的去溶剂化物，并通过结晶形式C甲醇化物在暴露于80℃过夜后去溶剂化获得。化合物1的结晶形式E是亚稳定无水化物，并最频繁地通过化合物1的各种盐在水中的歧化反应观察到。化合物1的结晶形式F是一种水合物，并通过将化合物1的HCl盐在水中浆化而生成。水合物可能源自Cl-从晶体结构中的置换，如果没有HCl盐作为中间体，这种情况不太可能发生。水合物显示在环境温度在真空下保持5天不变，但在暴露于100℃后会脱水并伴随分解。在下面的后续部分中更详细地讨论表征数据。
无水形式
形式A，稳定的无水化物
结晶形式A是化合物1的无水化物，分解起点为207℃(图27A和27B)。在环境温度，形式A相对于其它无水形式是热力学上最稳定的(参见相对热力学稳定性)。
形式A从各种溶剂中常规观察到，并且可以如下产生：在具有适当溶解度的溶剂中浆化，蒸发，冷却饱和溶液，和添加溶剂/反溶剂(参见表11)。例如，将化合物1溶解在二氯甲烷(DCM)中，然后在80℃或在N2下闪蒸，从而分离出化合物1的形式A。进一步用化合物1的形式E接种DCM溶液，然后在N2下快速蒸发，也导致化合物1的纯形式A的分离。在二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)和水DMF混合物中的各种其它实验也导致化合物1的纯形式A的分离。
化合物1的形式A的XRPD图样和峰值罗列分别显示在图29(实验部分，顶部)和表12中。
表12.观察到的化合物1的形式A的峰。
Figure BDA0004117190580002961
成功地确定了形式A的单晶结构(图28)。如下获得适用于形式A的X-射线衍射的单晶：将化合物1溶解在二甲基甲酰胺中，将溶液过滤到乙醇中，并将混合物在冰箱(4℃)中冷却3天的阶段以诱导形式A的结晶。晶系为单斜的，且空间群为C2/c。晶胞参数和计算体积为：
Figure BDA0004117190580002971
α＝90°，β＝90.261(2)°，γ＝90°，
Figure BDA0004117190580002972
分子量为438.89g mol-1，Z＝8，产生1.450gcm-3的计算密度。在表13中总结了晶体数据和晶体学数据收集参数的其它细节。不对称单元含有一个化合物1分子。将噻唑和乙醚旋转180°，在主要方向上精制到88％的占有率。化合物1形式A在主要方向上的原子置换椭圆体图如图28所示。将来自单晶数据的计算XRPD图样与图29中的实验图样进行对比。
表13.形式A的晶体数据和数据收集参数
Figure BDA0004117190580002973
Figure BDA0004117190580002981
形式A的热分析图显示在图27A和27B中。TGA在直到207℃时未显示重量损失，与无水形式一致。由于开始于约207℃的分解，DSC曲线表现出放热。
动态蒸汽吸附(DVS)等温线表明，形式A表现出低吸湿性(图30)。部分地根据参考文献中提出的概念，吸湿性可以被描述为低、有限或显著(参见动态蒸汽吸附实验)。通过吸附/解吸循环的重量变化是可忽略的，为约0.3％，且没有滞后。从DVS实验中回收的材料通过XRPD被鉴定为与起始材料相同。
形式B，亚稳定的去溶剂化物
形式B是化合物1的亚稳定无水化物，其通过化合物1的多晶型形式C甲醇化物在暴露于80℃过夜后去溶剂化获得。根据形式C的热分析图，去溶剂化形式(形式B)表现出在约190℃开始的分解。在环境温度进行的溶剂介导的实验(参见相对热力学稳定性)中，形式B被证明转化为形式A，证实形式B在该条件下相对于形式A是亚稳定的。
化合物1的形式B的XRPD图样及其峰值罗列分别如图34和表14所示。形式B的XRPD图样被成功索引，并提供了通过试验性结晶晶胞参数对结晶形式的稳健描述和该图样代表单晶相的有力证据(图31)。该形式具有单斜晶胞，可能含有四个化合物1分子。结果，从索引结果计算的
Figure BDA0004117190580002992
的式单位体积将与无水形式一致。
表14.观察到的化合物1的形式B的峰
Figure BDA0004117190580002991
Figure BDA0004117190580003001
物质D，亚稳定无水化物
化合物1的物质D被暂时鉴定为无水化物。物质D仅作为与形式A(和另外的未鉴定的峰)的混合物从失败的尝试中获得以通过旋转蒸发出DCM分离无定形化合物1。尽管在环境储存7周后在XRPD衍射图中的另外的未鉴定峰不再明显，但物质D仍然存在(图32)。这意味着物质D在环境温度表现出一定的动力学稳定性。无论如何，在环境温度在溶剂介导的实验(参见相对热力学稳定性)中，物质D被证实转化为形式A，证实物质D在该条件下相对于形式A是亚稳定的。
物质D(作为与形式A的混合物)的热分析图显示在图33A和33B中。TGA在直到237℃时未显示重量损失，与无水形式的混合物一致。由于在接近174℃开始的分解，DSC表现出放热。
形式E，亚稳定无水化物
形式E是化合物1的无水化物，分解起点为201℃(图36A和36B)。形式E相对于形式A是亚稳定的；通过在环境温度、55℃和77℃进行的相互转化浆化实验证实了相对热力学关联(参见相对热力学稳定性)。最频繁地通过化合物1的各种盐在水中的歧化作用观察到形式E。通过缓慢冷却用无定形化合物1饱和的THF溶液，获得适用于单晶x-射线衍射的晶体。
化合物1的形式E的XRPD图样和峰值罗列分别显示在图35(实验部分，顶部)和表15中。
表15.观察到的化合物1的形式E的峰
Figure BDA0004117190580003011
Figure BDA0004117190580003021
成功地确定了形式E的单晶结构(图34)。晶系为单斜的，且空间群为P21/n。晶胞参数和计算体积为：
Figure BDA0004117190580003023
Figure BDA0004117190580003024
α＝90°，β＝101.5333(11)°，γ＝90°，
Figure BDA0004117190580003025
分子量为438.89g mol-1，Z＝8，产生1.475g cm-3的计算密度。在表16中总结了晶体数据和晶体学数据收集参数的其它细节。化合物1形式E的原子置换椭圆体图如图34所示。所示的不对称单元含有两个化合物1分子。将计算的粉末图样与图35中的实验图样进行对比。
表16.形式E的晶体数据和数据收集参数
Figure BDA0004117190580003022
Figure BDA0004117190580003031
形式E的热分析图显示在图36A和36B中。TGA直到约200℃没有显示重量损失，与无水形式一致。由于接近201℃开始的分解，DSC曲线表现出放热。
水合形式
形式F水合物
形式F可能是化合物1的水合物。通过将化合物1的HCl盐在水中浆化，生成形式F(参见表11)。证实该水合物在真空下在环境温度保持5天不变，但在暴露于100℃后脱水。热表征表明，在升高的温度脱水后立即发生分解。
化合物1的HCl盐和游离碱形式F水合物的XRPD图样是相似的(图37)，从而提示，晶体结构也是相似的。水合物很可能源自Cl-从结构中的置换。直接从游离碱中结晶出水合形式的多次尝试均未成功—即使接种量高达50重量％。相反，游离碱的凝胶会保留在高水活度的水性溶剂系统中，或在水活度为0.7及以下时最终结晶为形式A。因此，如果没有HCl盐作为中间体，则游离碱的水合物形成不太可能发生。
化合物1的形式F的XRPD图样及其峰值罗列分别显示在图37和表17中。XRPD图样被成功索引，并提供了该图样代表单晶相的有力证据(图38)。该形式具有三斜晶胞，可能含有两个化合物1分子。结果，从索引结果计算出的
Figure BDA0004117190580003042
的式单位体积与理论上可以容纳至多1mol/mol的水的水合物一致。
表17.观察到的化合物1的形式F的峰
Figure BDA0004117190580003041
Figure BDA0004117190580003051
表17.续.观察到的化合物1的形式F的峰
Figure BDA0004117190580003052
溶液1H NMR谱与化合物1的化学结构一致。可归因于残留有机溶剂的峰并不明显。尽管源自HCl盐，但离子色谱法定量可忽略的量的Cl-，证实形式F是游离碱的结晶形式。
形式F的热分析图提供于图39A和39B中。TGA显示直到135℃的初始3.2％重量损失和从135到187℃另外的0.8％损失。假设水是唯一的挥发物(残留有机溶剂在1H NMR谱中不明显，如上所述)，初始步骤中的重量损失相当于每摩尔化合物1约0.8摩尔水。DSC曲线表现出广泛的脱水吸热，在120℃以上立即导致放热。DSC放热提示，分解在脱水后立即发生。因此，将样品暴露于100℃几分钟会导致通过XRPD确定的结晶度损失。
DVS等温线指示，形式F表现出有限的吸湿性(图40)。观察到从5-95％ RH的1.8％重量增加和在解吸后明显滞后的1.5％重量损失。根据XRPD，回收的DVS后样品仍然是形式F。
溶剂化形式
形式C甲醇化物
形式C是从涉及甲醇的实验中观察到的甲醇化物。具体地，在N2下在环境温度将无定形化合物1在甲醇溶液中浆化30分钟。随后在60℃除去溶剂，导致形式C的分离(表11)。该溶剂化物在动力学上是稳定的，并证实在环境条件下保持9周不变。但是，在暴露于80℃过夜后，该甲醇化物将去溶剂化成形式B(参见形式B)。
化合物1的形式F的XRPD图样及其峰值罗列分别显示在图41和表18中。XRPD图样被成功索引，并提供了该图样代表单晶相的有力证据(图41)。该形式具有单斜晶胞，可能含有四个化合物1分子。结果，从索引结果计算的
Figure BDA0004117190580003061
的式单位体积与在理论上可以容纳至多1mol/mol的甲醇的溶剂化物一致。
表18.观察到的化合物1的形式C的峰
Figure BDA0004117190580003062
Figure BDA0004117190580003071
Figure BDA0004117190580003081
形式C的热分析图提供于图42A和42B中。TGA显示了直到196℃的3.2％重量损失。假设MeOH是唯一的挥发物，重量损失相当于0.5摩尔MeOH/摩尔化合物1。在DSC中在60℃之前的宽吸热是由于去溶剂化和向形式B的形式转化。由于去溶剂化形式的分解，放热表现出190℃的起点。
相对热力学稳定性
进行相互转化实验以鉴定化合物1的热力学上最稳定的无水形式(表19)。相互转化或竞争性浆化实验是一种溶液介导的过程，其为较低溶解度(更稳定)的晶体提供了一条以牺牲更高溶解度的晶体形式为代价进行生长的途径。除了溶剂化物的形成或降解之外，从相互转化实验产生的更稳定的多晶型物与所用的溶剂无关，因为热力学更稳定的多晶型物具有更低的能量并因此具有更低的溶解度。溶剂的选择影响多晶型物转化的动力学，而不影响多晶型形式之间的热力学关系。
表19.结晶形式之间的竞争性相互转化浆化实验
Figure BDA0004117190580003082
Figure BDA0004117190580003083
Figure BDA0004117190580003091
Figure BDA0004117190580003092
Figure BDA0004117190580003093
在环境温度和升高的温度，将形式B、E、F和物质D的各种组合与形式A一起浆化(对于涉及形式E的实验)。使用了不同的溶剂系统，并且其包括各种水活度。生成饱和溶液，并然后将其添加到由大约等量的形式组成的混合物中。将混合物浆化特定的持续时间，并且收获固体并通过XRPD分析。
不管使用的混合物如何，形式A在每个实验中占优势。这表明形式A在环境温度比形式B和物质D以及在环境温度、55℃和77℃比形式E热力学上更稳定。
结论
基于化合物1的弱碱性pKa值，选择较强的酸用于盐形成。用使用的所有八种强酸成功地分离出结晶物质，并且从据称的苯磺酸盐、HCl、甲磺酸酯、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、硫酸盐和甲苯磺酸盐中分离出至少一种代表性的结晶性样品。
化合物1的游离碱形式、形式A、B、物质D和形式E是无水形式；形式F是水合物；且形式C是甲醇化物。形式A无水化物表现出有限的吸湿性，在207℃开始分解，并且被鉴定为相对于其它无水形式在热力学上最稳定。通过形式C甲醇化物在暴露于80℃过夜后去溶剂化，获得形式B亚稳定的去溶剂化物。最频繁地通过化合物1的各种盐在水中的歧化作用观察到形式E亚稳定无水化物。通过将HCl盐(即HCl形式A)在水中浆化而产生形式F水合物。该水合物可能源自Cl-从晶体结构中的置换，如果没有HCl盐作为中间体，这种情况不太可能发生。该水合物被证实在真空下在环境温度保持5天不变，但在暴露于100℃后会脱水并伴随分解。从这些实验，确定化合物1的形式A与所研究的其它多晶型物相比具有更优的稳定性。

Claims (110)

1.一种药物组合物，其包含：
A)SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物；和
B)GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物选自由以下成员组成的集合：
i)式I的化合物：
Figure FDA0004117190570000011
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中：
U与由α和β标识的2个碳原子一起形成具有0-2个氮原子的5或6元芳族环；
A是C、CR6或N；
B和F各自独立地选自由以下成员组成的集合：C、CR6和N，其中B和F不可都是N；
D是N、NR7、O、CR6或C(R6)2；
E是N、NR7、CR6或C(R6)2；
W是N、NR7、CR6或C(R6)2；
X是N、NR7、O、CR6或C(R6)2；
Y和Z各自独立地选自由以下成员组成的集合：C、CR6和N，其中Y和Z不可都是N；
V是C或CR6，
或当Z是C或CR6时，V是C、CR6或N；
其中当由X、Y、Z、V和W形成的环是
Figure FDA0004117190570000021
时，则R2是-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8或-(CH2)nN(R”)R10；且其中R2独立地被0-5个R’取代；
m和n独立地是选自0-4的整数；
p是选自2-4的整数；
键
Figure FDA0004117190570000022
的每次出现独立地是单键或双键；
R1、R2、R4和R5的每次出现各自独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF2H-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)1-3-O(CR2)1-3-R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0- 3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(H)(OR)、-C≡C-R8、-CH2CF3和CHF2；
R8的每次出现独立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基或-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基；
其中除-H和-(C1-C6)烷基之外的每个R8独立地被-卤素、-(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3或O-(C1-C6)烷基中的0-5个取代；
R3不存在或者选自由以下成员组成的集合：
卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(H)(OR)、C≡C-R9、COOMe、COOEt、-(C1-C6)烷基-C≡C-R10、CH2-OR10和CH2-O-CH2-R10；
其中每个R9独立地选自由以下成员组成的集合：-H,-(C1-C6)烷基,-(C6-C10)芳基,-5-10元杂芳基,-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基,-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基,-(C3-C6)环烷基,-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基,-C(O)-(C6-C10)芳基,-(C3-C6)环烷基-(C6-C10)芳基，
Figure FDA0004117190570000031
其中每个R9独立地被0-5个R11取代；
其中R11的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-卤素、-CF3、-OH、-OCF3、OCHF2、-O-(C1-C6)烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基、-CN、-SCH3-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基，
其中R10选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C6-C10)芳基和-CH2-5-10元杂芳基，
其中每个R10独立地被0-5个R’取代；
其中R7选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-5至10元杂芳基、-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基-(C1-C6)烷基和-5-10元杂芳基，
其中每个R7独立地被0-5个R’取代；
每个R6独立地是-H或-(C1-C6)烷基；
每个R7独立地是-H或-(C1-C6)烷基；
每个R8独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基，其中R8的每次出现独立地被0-5个R’取代；
每个R10独立地是-(C3-C10)-环烷基、3-10元杂环基-、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基，其中R10的每次出现独立地被0-5个R’取代；
每个R独立地选自由以下成员组成的集合：
H-，
(C1-C12)-脂族基-，
(C3-C10)-环烷基-，
(C3-C10)-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
3-10元杂环基-，
(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
5-10元杂芳基-，
(5-10元杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-，
(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-；和
(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-；
其中所述杂环基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，且所述杂芳基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O和S；
其中R的每次出现独立地被0-5个R’取代；
或当两个R基团结合至同一个原子时，所述两个R基团可以与它们所结合的原子一起形成具有0-4个杂原子的3-10元芳族或非芳族环，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，其中所述环任选地被0-5个R’取代，且其中所述环任选地稠合至(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-10元杂环基；
其中R’的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2；
其中R”的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-，其中R”的每次出现独立地被0-3个取代基取代，所述取代基选自由以下成员组成的集合：卤素、-Ro、-ORo、氧代、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(Ro)2，其中Ro的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基-；
ii)式II的化合物：
Figure FDA0004117190570000061
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中：
m是0-3；
每个R1独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-H、-(C1-C6)烷基、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OMe、-C≡C-R8、-CHF2、-CH2CF3、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基和-(C3-C6)环烷基；其中R1独立地被0-5个R’取代；
R2选自由以下成员组成的集合：-H、卤素、-OH、-(C1-C6)脂族、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)O((C1-C6)烷基)、-C(O)NR2、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)1-3-O(CR2)1-3-R、-OR9、-C(O)R8、-CH2R8、-CH3、-CH2-OR8、
(C6-C10)-芳基-、
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-、
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-、
(5-10元杂芳基)-(C1-C12)脂族基-、
(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)脂族基-、
(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-、
(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-、
(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-和
(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
其中R2独立地被0-5个R’取代；
R3选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基,-(C2-C6)烯基,-C≡CH,-C≡CR9,-CN，卤素,-SO2((C6-C10)-芳基),-SO2((C1-C6)烷基),-C(O)N((C1-C6)烷基)2,-C(O)NH2,-C(O)O((C1-C6)烷基),-C(O)((C1-C6)烷基),-(C6-C10)芳基,5-10元杂芳基,5-10元杂环基,-(C1-C6)烷基-C≡C-R10,-CH2-O-R10,-CH2-O-CH2-R10
Figure FDA0004117190570000071
其中每个5元杂环或杂芳基被0-4个R7取代；
其中R3独立地被0-5个R’取代；
R4和R5各自独立地选自由以下成员组成的集合：-H、卤素、-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基；所述(C6-C10)芳基独立地被0-5个卤素取代；
R6选自由以下成员组成的集合：-H和-(C1-C6)烷基；
其中R7选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-5至10元杂芳基、-(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基-、-5至10元杂芳基-(C1-C6)烷基和-5-10元杂芳基；其中每个R7独立地被0-5个R’取代；
其中每个R8独立地选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基和-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基；
其中除-H和-(C1-C6)烷基之外的每个R8独立地被-卤素、-(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3或O-(C1-C6)烷基中的0-5个取代；
其中R9选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、5-10元杂环，
Figure FDA0004117190570000081
其中每个R9独立地被0-5个R11取代；
其中R10选自由以下成员组成的集合：-H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C6-C10)芳基和-CH2-5-10元杂芳基，
其中每个R10被0-5个R’取代；
其中R11的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-卤素、-CN、SCH3、-CF3、-OH、-OCF3、OCHF2、-O(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基；
每个R独立地选自由以下成员组成的集合：
H-，
(C1-C12)-脂族基-，
(C3-C10)-环烷基-，
(C3-C10)-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
3-10元杂环基-，
(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
5-10元杂芳基-，
(5-10元杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-，
(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-；和
(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-；
其中所述杂环基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，且所述杂芳基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O和S；
其中R的每次出现独立地被0-5个R’取代；
或当两个R基团结合至同一个原子时，所述两个R基团可以与它们所结合的原子一起形成具有0-4个杂原子的3-10元芳族或非芳族环，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，其中所述环任选地被0-5个R’取代，且其中所述环任选地稠合至(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-10元杂环基；
其中R’的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2；
其中R”的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-，
其中R”的每次出现独立地被0-5个取代基取代，所述取代基选自由以下成员组成的集合：卤素、-Ro、-ORo、氧代、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(Ro)2，其中Ro的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基；和
iii)式IV的化合物：
Figure FDA0004117190570000101
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中：
m是0-3；
每个R1独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-H、-(C1-C6)烷基、-C≡C-R9、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CHF2、-CH2CF3、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基和-(C3-C6)环烷基；
其中R1独立地被0-5个R’取代；
R2选自由以下成员组成的集合：-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8和-(CH2)nN(R”)R10，其中n是选自0-4的整数；p是选自2-4的整数；
其中R2独立地被0-5个R’取代；
每个R3独立地选自由以下成员组成的集合：-H,-CN，卤素,-(C1-C6)脂族,-CH＝CR9,-C≡CR9,-SO2((C1-C6)烷基),-C(O)N((C1-C6)烷基)2),-C(O)NH((C1-C6)脂族),(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-,-C(O)((C1-C6)烷基),-C(O)O((C1-C6)烷基),5或6元杂环基,5或6元杂芳基,-CH2-O-R10,-CH2-O-CH2-R10
Figure FDA0004117190570000111
其中每个5-10元杂环或杂芳基被0-3个R7取代；
其中R3独立地被0-5个R’取代；
R4和R5各自独立地选自由以下成员组成的集合：-H、卤素和-(C1-C6)烷基；
R6选自由以下成员组成的集合：-H和-(C1-C6)烷基；
R7选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-5至10元杂芳基、-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基-(C1-C6)烷基和-5-10元杂芳基；
其中每个R7独立地被0-5个R’取代；
R8独立地选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基和-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基；
其中R8的每次出现独立地被0-5个R’取代；
其中R9选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基、5-10元杂环、-C(O)-(C6-C10)芳基、
Figure FDA0004117190570000112
其中每个R9独立地被0-5个R11取代；
R10选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、3-10元杂环基-、(C6-C10)-芳基、5-10元杂芳基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C6-C10)芳基和-CH2-5-10元杂芳基，
其中R10的每次出现独立地被0-5个R’取代；
其中R11的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-卤素、-CF3、-OCF3、OCF2H、-O-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基和-5至10元杂芳基；
其中R’的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2；
其中R”的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：H、-(C1-C6)-脂族、-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-；
其中R”的每次出现独立地被0-5个Rt取代，所述Rt独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-Ro、-ORo、氧代、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(Ro)2，其中Ro的每次出现独立地选自：-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基-。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是左乙拉西坦、塞曲西坦、布瓦西坦或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
7.根据权利要求2-6中的任一项所述的药物组合物，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
8.根据权利要求2-6中的任一项所述的药物组合物，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
9.根据权利要求2-6中的任一项所述的药物组合物，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
10.根据权利要求2-7中的任一项所述的药物组合物，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是选自由以下成员组成的集合的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体：
Figure FDA0004117190570000141
Figure FDA0004117190570000151
Figure FDA0004117190570000161
Figure FDA0004117190570000171
Figure FDA0004117190570000181
Figure FDA0004117190570000191
Figure FDA0004117190570000201
Figure FDA0004117190570000211
Figure FDA0004117190570000221
Figure FDA0004117190570000231
Figure FDA0004117190570000241
Figure FDA0004117190570000251
Figure FDA0004117190570000261
Figure FDA0004117190570000271
Figure FDA0004117190570000281
Figure FDA0004117190570000291
Figure FDA0004117190570000301
或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是具有结构
Figure FDA0004117190570000302
的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是具有结构
Figure FDA0004117190570000303
的化合物的多晶型物结晶形式，其中所述多晶型物结晶形式是形式A并表现出包含以下峰的XRPD：
a.至少一个选自3.0和21.0度2θ±0.2度2θ的峰；和
b.至少一个另外峰，其选自由以下成员组成的集合：9.1、10.7、13.8、22.0、23.1、23.9、24.4和27.1度2θ±0.2度2θ。
13.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是具有结构
Figure FDA0004117190570000311
的化合物的多晶型物结晶形式，其中所述结晶形式是形式B并表现出包含以下峰的XRPD：
a.至少一个选自13.0和15.3度2θ±0.2度2θ的峰；和
b.至少一个另外峰，其选自由以下成员组成的集合：7.0、9.3、10.2、10.4、12.5、13.6、14.0、22.0、23.0、23.6和27.3度2θ±0.2度2θ。
14.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是具有结构
Figure FDA0004117190570000312
的化合物的溶剂化物结晶形式，其中所述溶剂化物结晶形式是形式C并表现出包含以下峰的XRPD：
a.至少一个选自8.5和18.9度2θ±0.2度2θ的峰；和
b.至少一个另外峰，其选自由以下成员组成的集合：7.1、9.4、10.3、12.3、12.5、14.2、20.7、22.1、23.2、23.7、24.0和26.4度2θ±0.2度2θ。
15.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是具有结构
Figure FDA0004117190570000313
的化合物的多晶型物结晶形式，其中所述多晶型物结晶形式是形式E并表现出包含以下峰的XRPD：
a.至少一个峰，其选自由以下成员组成的集合：11.4、18.1和21.6度2θ±0.2度2θ；和
b.至少一个另外峰，其选自由以下成员组成的集合：7.2、22.0、23.0、24.2、25.0和26.6度2θ±0.2度2θ。
16.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是具有结构
Figure FDA0004117190570000321
的化合物的水合物结晶形式，其中所述水合物结晶形式是形式F并表现出包含以下峰的XRPD：
a.至少一个峰，其选自由以下成员组成的集合：9.9、11.9、17.3、19.4和25.7度2θ±0.2度2θ；和
b.至少一个另外峰，其选自由以下成员组成的集合：9.7、12.1、20.8、23.2、23.7、24.2、25.0和26.4度2θ±0.2度2θ。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述GABAAα5受体激动剂选自由以下成员组成的集合：化合物1-740或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物。
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的药物组合物，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物以5mg至1000mg之间的量存在。
19.根据权利要求1-18中的任一项所述的药物组合物，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物以0.07mg至350mg之间的量存在。
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末剂、颗粒剂、溶液或混悬剂。
22.根据权利要求1-21中的任一项所述的药物组合物，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式、非延长释放形式或立即释放形式。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式。
24.根据权利要求1-23中的任一项所述的药物组合物，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式、非延长释放形式或立即释放形式。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式。
26.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈非延长释放形式。
27.一种组合，其包含：
组分A：SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物；或第一药物组合物，其包含SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；和
组分B：GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物；或第二药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
28.根据权利要求27所述的组合，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物选自由以下成员组成的集合：
i)式I的化合物：
Figure FDA0004117190570000341
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中：
U与由α和β标识的2个碳原子一起形成具有0-2个氮原子的5或6元芳族环；
A是C、CR6或N；
B和F各自独立地选自由以下成员组成的集合：C、CR6和N，其中B和F不可都是N；
D是N、NR7、O、CR6或C(R6)2；
E是N、NR7、CR6或C(R6)2；
W是N、NR7、CR6或C(R6)2；
X是N、NR7、O、CR6或C(R6)2；
Y和Z各自独立地选自由以下成员组成的集合：C、CR6和N，其中Y和Z不可都是N；
V是C或CR6，
或当Z是C或CR6时，V是C、CR6或N；
其中当由X、Y、Z、V和W形成的环是
Figure FDA0004117190570000351
时，则R2是-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8或-(CH2)nN(R”)R10；且其中R2独立地被0-5个R’取代；
m和n独立地是选自0-4的整数；
p是选自2-4的整数；
键
Figure FDA0004117190570000352
的每次出现独立地是单键或双键；
R1、R2、R4和R5的每次出现各自独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF2H-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)1-3-O(CR2)1-3-R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0- 3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(H)(OR)、-C≡C-R8、-CH2CF3和CHF2；
R8的每次出现独立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基或-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基；
其中除-H和-(C1-C6)烷基之外的每个R8独立地被-卤素、-(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3或O-(C1-C6)烷基中的0-5个取代；
R3不存在或者选自由以下成员组成的集合：
卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(H)(OR)、C≡C-R9、COOMe、COOEt、-(C1-C6)烷基-C≡C-R10、CH2-OR10和CH2-O-CH2-R10；
其中每个R9独立地选自由以下成员组成的集合：-H,-(C1-C6)烷基,-(C6-C10)芳基,-5-10元杂芳基,-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基,-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基,-(C3-C6)环烷基,-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基,-C(O)-(C6-C10)芳基,-(C3-C6)环烷基-(C6-C10)芳基，
Figure FDA0004117190570000361
Figure FDA0004117190570000371
其中每个R9独立地被0-5个R11取代；
其中R11的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-卤素、-CF3、-OH、-OCF3、OCHF2、-O-(C1-C6)烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基、-CN、-SCH3-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基，
其中R10选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C6-C10)芳基和-CH2-5-10元杂芳基，
其中每个R10独立地被0-5个R’取代；
其中R7选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-5至10元杂芳基、-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基-(C1-C6)烷基和-5-10元杂芳基，
其中每个R7独立地被0-5个R’取代；
每个R6独立地是-H或-(C1-C6)烷基；
每个R7独立地是-H或-(C1-C6)烷基；
每个R8独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基，其中R8的每次出现独立地被0-5个R’取代；
每个R10独立地是-(C3-C10)-环烷基、3-10元杂环基-、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基，其中R10的每次出现独立地被0-5个R’取代；
每个R独立地选自由以下成员组成的集合：
H-，
(C1-C12)-脂族基-，
(C3-C10)-环烷基-，
(C3-C10)-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
3-10元杂环基-，
(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
5-10元杂芳基-，
(5-10元杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-，
(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-；和
(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-；
其中所述杂环基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，且所述杂芳基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O和S；
其中R的每次出现独立地被0-5个R’取代；
或当两个R基团结合至同一个原子时，所述两个R基团可以与它们所结合的原子一起形成具有0-4个杂原子的3-10元芳族或非芳族环，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，其中所述环任选地被0-5个R’取代，且其中所述环任选地稠合至(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-10元杂环基；
其中R’的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2；
其中R”的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-，其中R”的每次出现独立地被0-3个取代基取代，所述取代基选自由以下成员组成的集合：卤素、-Ro、-ORo、氧代、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(Ro)2，其中Ro的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基-；
ii)式II的化合物：
Figure FDA0004117190570000391
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中：
m是0-3；
每个R1独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-H、-(C1-C6)烷基、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OMe、-C≡C-R8、-CHF2、-CH2CF3、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基和-(C3-C6)环烷基；其中R1独立地被0-5个R’取代；
R2选自由以下成员组成的集合：
-H、卤素、-OH、-(C1-C6)脂族、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)O((C1-C6)烷基)、-C(O)NR2、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)1-3-O(CR2)1-3-R、-OR9、-C(O)R8、-CH2R8、-CH3、-CH2-OR8、
(C6-C10)-芳基-、
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-、
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-、
(5-10元杂芳基)-(C1-C12)脂族基-、
(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)脂族基-、
(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-、
(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-、
(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-和
(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
其中R2独立地被0-5个R’取代；
R3选自由以下成员组成的集合：
-(C1-C6)烷基,-(C2-C6)烯基,-C≡CH,-C≡CR9,-CN，卤素,-SO2((C6-C10)-芳基),-SO2((C1-C6)烷基),-C(O)N((C1-C6)烷基)2,-C(O)NH2,-C(O)O((C1-C6)烷基),-C(O)((C1-C6)烷基),-(C6-C10)芳基,5-10元杂芳基,5-10元杂环基,-(C1-C6)烷基-C≡C-R10,-CH2-O-R10,-CH2-O-CH2-R10
Figure FDA0004117190570000401
其中每个5元杂环或杂芳基被0-4个R7取代；
其中R3独立地被0-5个R’取代；
R4和R5各自独立地选自由以下成员组成的集合：-H、卤素、-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基；所述(C6-C10)芳基独立地被0-5个卤素取代；
R6选自由以下成员组成的集合：-H和-(C1-C6)烷基；
其中R7选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-5至10元杂芳基、-(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基-、-5至10元杂芳基-(C1-C6)烷基和-5-10元杂芳基；其中每个R7独立地被0-5个R’取代；
其中每个R8独立地选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基和-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基；
其中除-H和-(C1-C6)烷基之外的每个R8独立地被-卤素、-(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3或O-(C1-C6)烷基中的0-5个取代；
其中R9选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、5-10元杂环、
Figure FDA0004117190570000411
其中每个R9独立地被0-5个R11取代；
其中R10选自由以下成员组成的集合：-H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C6-C10)芳基和-CH2-5-10元杂芳基，
其中每个R10被0-5个R’取代；
其中R11的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-卤素、-CN、SCH3、-CF3、-OH、-OCF3、OCHF2、-O(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基；
每个R独立地选自由以下成员组成的集合：
H-，
(C1-C12)-脂族基-，
(C3-C10)-环烷基-，
(C3-C10)-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
3-10元杂环基-，
(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
5-10元杂芳基-，
(5-10元杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-，
(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-；和
(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-；
其中所述杂环基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，且所述杂芳基具有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O和S；
其中R的每次出现独立地被0-5个R’取代；
或当两个R基团结合至同一个原子时，所述两个R基团可以与它们所结合的原子一起形成具有0-4个杂原子的3-10元芳族或非芳族环，所述杂原子独立地选自由以下成员组成的集合：N、NH、O、S、SO和SO2，其中所述环任选地被0-5个R’取代，且其中所述环任选地稠合至(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-10元杂环基；
其中R’的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2；
其中R”的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-，
其中R”的每次出现独立地被0-5个取代基取代，所述取代基选自由以下成员组成的集合：卤素、-Ro、-ORo、氧代、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(Ro)2，其中Ro的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基；和
iii)式IV的化合物：
Figure FDA0004117190570000431
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中：
m是0-3；
每个R1独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-H、-(C1-C6)烷基、-C≡C-R9、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CHF2、-CH2CF3、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基和-(C3-C6)环烷基；
其中R1独立地被0-5个R’取代；
R2选自由以下成员组成的集合：-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8和-(CH2)nN(R”)R10，其中n是选自0-4的整数；p是选自2-4的整数；
其中R2独立地被0-5个R’取代；
每个R3独立地选自由以下成员组成的集合：
-H,-CN，卤素,-(C1-C6)脂族,-CH＝CR9,-C≡CR9,-SO2((C1-C6)烷基),-C(O)N((C1-C6)烷基)2),-C(O)NH((C1-C6)脂族)、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、-C(O)((C1-C6)烷基),-C(O)O((C1-C6)烷基),5或6元杂环基,5或6元杂芳基,-CH2-O-R10,-CH2-O-CH2-R10
Figure FDA0004117190570000441
其中每个5-10元杂环或杂芳基被0-3个R7取代；
其中R3独立地被0-5个R’取代；
R4和R5各自独立地选自由以下成员组成的集合：-H、卤素和-(C1-C6)烷基；
R6选自由以下成员组成的集合：-H和-(C1-C6)烷基；
R7选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-5至10元杂芳基、-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基和-5至10元杂芳基-(C1-C6)烷基和-5-10元杂芳基；
其中每个R7独立地被0-5个R’取代；
R8独立地选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基和-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基；
其中R8的每次出现独立地被0-5个R’取代；
其中R9选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基、-5-10元杂芳基、-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基、5-10元杂环、-C(O)-(C6-C10)芳基、
Figure FDA0004117190570000451
其中每个R9独立地被0-5个R11取代；
R10选自由以下成员组成的集合：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、3-10元杂环基-、(C6-C10)-芳基、5-10元杂芳基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-CH2-(C6-C10)芳基和-CH2-5-10元杂芳基，
其中R10的每次出现独立地被0-5个R’取代；
其中R11的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：-卤素、-CF3、-OCF3、OCF2H、-O-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基和-5至10元杂芳基；
其中R’的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2；
其中R”的每次出现独立地选自由以下成员组成的集合：H、-(C1-C6)-脂族、-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-；
其中R”的每次出现独立地被0-5个Rt取代，所述Rt独立地选自由以下成员组成的集合：卤素、-Ro、-ORo、氧代、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(Ro)2，其中Ro的每次出现独立地选自：-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基-。
29.根据权利要求27所述的组合，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是左乙拉西坦、塞曲西坦、布瓦西坦或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
30.根据权利要求29所述的组合，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
31.根据权利要求29所述的组合，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
32.根据权利要求29所述的组合，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是布瓦西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
33.根据权利要求28-32中的任一项所述的组合，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
34.根据权利要求28-32中的任一项所述的组合，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
35.根据权利要求28-32中的任一项所述的组合，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
36.根据权利要求28-32中的任一项所述的组合，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是选自由以下成员组成的集合的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体：
Figure FDA0004117190570000471
Figure FDA0004117190570000481
Figure FDA0004117190570000491
Figure FDA0004117190570000501
Figure FDA0004117190570000511
Figure FDA0004117190570000521
Figure FDA0004117190570000531
Figure FDA0004117190570000541
Figure FDA0004117190570000551
Figure FDA0004117190570000561
Figure FDA0004117190570000571
Figure FDA0004117190570000581
Figure FDA0004117190570000591
Figure FDA0004117190570000601
Figure FDA0004117190570000611
Figure FDA0004117190570000621
或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
37.根据权利要求36所述的组合，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是具有结构
Figure FDA0004117190570000631
的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
38.根据权利要求36或37所述的组合，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是具有结构
Figure FDA0004117190570000632
的化合物的多晶型物结晶形式，其中所述多晶型物结晶形式是形式A并表现出包含以下峰的XRPD：
a.至少一个选自3.0和21.0度2θ±0.2度2θ的峰；和
b.至少一个另外峰，其选自由以下成员组成的集合：9.1、10.7、13.8、22.0、23.1、23.9、24.4和27.1度2θ±0.2度2θ。
39.根据权利要求36或37所述的组合，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是具有结构
Figure FDA0004117190570000633
的化合物的多晶型物结晶形式，其中所述多晶型物结晶形式是形式B并表现出包含以下峰的XRPD：
a.至少一个选自13.0和15.3度2θ±0.2度2θ的峰；和
b.至少一个另外峰，其选自由以下成员组成的集合：7.0、9.3、10.2、10.4、12.5、13.6、14.0、22.0、23.0、23.6和27.3度2θ±0.2度2θ。
40.根据权利要求36或37所述的组合，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是具有结构
Figure FDA0004117190570000641
的化合物的溶剂化物结晶形式，其中所述溶剂化物结晶形式是形式C并表现出包含以下峰的XRPD：
a.至少一个选自8.5和18.9度2θ±0.2度2θ的峰；和
b.至少一个另外峰，其选自由以下成员组成的集合：7.1、9.4、10.3、12.3、12.5、14.2、20.7、22.1、23.2、23.7、24.0和26.4度2θ±0.2度2θ。
41.根据权利要求36或37所述的组合，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是具有结构
Figure FDA0004117190570000642
的化合物的多晶型物结晶形式，其中所述多晶型物结晶形式是形式E并表现出包含以下峰的XRPD：
a.至少一个峰，其选自由以下成员组成的集合：11.4、18.1和21.6度2θ±0.2度2θ；和
b.至少一个另外峰，其选自由以下成员组成的集合：7.2、22.0、23.0、24.2、25.0和26.6度2θ±0.2度2θ。
42.根据权利要求36或37所述的组合，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体是具有结构
Figure FDA0004117190570000651
的化合物的水合物结晶形式，其中所述多晶型物结晶形式是形式F并表现出包含以下峰的XRPD：
a.至少一个峰，其选自由以下成员组成的集合：9.9、11.9、17.3、19.4和25.7度2θ±0.2度2θ；和
b.至少一个另外峰，其选自由以下成员组成的集合：9.7、12.1、20.8、23.2、23.7、24.2、25.0和26.4度2θ±0.2度2θ。
43.根据权利要求27所述的组合，其中所述GABAAα5受体激动剂选自由以下成员组成的集合：化合物1-740或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物。
44.根据权利要求27-43中的任一项所述的组合，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物以5mg至1000mg之间的量存在。
45.根据权利要求27-44中的任一项所述的组合，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物以0.07mg至350mg之间的量存在。
46.根据权利要求27-45中的任一项所述的组合，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物，以及所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物被配制为片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末剂、颗粒剂、溶液或混悬剂。
47.根据权利要求46所述的组合，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物，以及所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物被配制在单一药物组合物中或分开配制。
48.根据权利要求27-47中的任一项所述的组合，其中所述组合包含组分A：第一药物组合物，其包含SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体；和组分B：第二药物组合物，其包含GABAAα5受体激动剂，所述激动剂选自由以下成员组成的集合：式I的化合物、式II的化合物和式IV的化合物、或前述任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。
49.根据权利要求27-48中的任一项所述的组合，其中所述第一药物组合物和所述第二药物组合物包含药学上可接受的载体。
50.根据权利要求48或49所述的组合，其中所述第一药物组合物和所述第二药物组合物被配制为片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末剂、颗粒剂、溶液或混悬剂。
51.根据权利要求48-50中的任一项所述的组合，其中所述第一药物组合物和所述第二药物组合物被配制在单一药物组合物中或分开配制。
52.根据权利要求27-51中的任一项所述的组合，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式、非延长释放形式或立即释放形式。
53.根据权利要求52所述的组合，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式。
54.根据权利要求27-53中的任一项所述的组合，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式、非延长释放形式或立即释放形式。
55.根据权利要求54所述的组合，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈延长释放形式。
56.根据权利要求54所述的组合，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物呈非延长释放形式。
57.在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的方法，所述方法包含给所述受试者施用根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述CNS障碍是年龄相关的认知损害。
59.根据权利要求57所述的方法，其中所述CNS障碍是轻度认知损害(MCI)。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述轻度认知损害是遗忘性轻度认知损害(aMCI)。
61.根据权利要求57所述的方法，其中所述CNS障碍是痴呆。
62.根据权利要求57所述的方法，其中所述CNS障碍是阿尔茨海默氏病。
63.根据权利要求57所述的方法，其中所述CNS障碍是精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、创伤后应激障碍(PTSD)、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症、强迫行为、物质成瘾、双相型障碍或癌症疗法相关的认知损害。
64.在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害的方法，所述方法包含给所述受试者施用根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物。
65.在有此需要的受试者中治疗脑癌的方法，所述方法包含给所述受试者施用根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物。
66.在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病的方法，所述方法包含给所述受试者施用根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物。
67.根据权利要求57-66中的任一项所述的方法，其中皮下地、静脉内地、口服地、舌下地、含服地、透皮地、动脉地、皮内地、肌肉内地、腹膜内地，经眼地、鼻内地、脊髓内地或大脑内地施用所述药物组合物。
68.根据权利要求67所述的方法，其中口服地施用所述药物组合物。
69.根据权利要求57-68中的任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
70.根据权利要求57-69中的任一项所述的方法，其中每天1次施用所述药物组合物。
71.根据权利要求57-69中的任一项所述的方法，其中每天2次施用所述药物组合物。
72.在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的方法，所述方法包含给所述受试者施用根据权利要求27-56中的任一项所述的组合。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述CNS障碍是年龄相关的认知损害。
74.根据权利要求72所述的方法，其中所述CNS障碍是轻度认知损害(MCI)。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述轻度认知损害是遗忘性轻度认知损害(aMCI)。
76.根据权利要求72所述的方法，其中所述CNS障碍是痴呆。
77.根据权利要求73所述的方法，其中所述CNS障碍是阿尔茨海默氏病。
78.根据权利要求72所述的方法，其中所述CNS障碍是精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、创伤后应激障碍(PTSD)、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症、强迫行为、物质成瘾、双相型障碍或癌症疗法相关的认知损害。
79.在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害的方法，所述方法包含给所述受试者施用根据权利要求27-56中的任一项所述的组合。
80.在有此需要的受试者中治疗脑癌的方法，所述方法包含给所述受试者施用根据权利要求27-56中的任一项所述的组合。
81.在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病的方法，所述方法包含给所述受试者施用根据权利要求27-56中的任一项所述的组合。
82.根据权利要求72-81中的任一项所述的方法，其中皮下地、静脉内地、口服地、舌下地、含服地、透皮地、动脉地、皮内地、肌肉内地、腹膜内地，经眼地、鼻内地、脊髓内地或大脑内地施用所述组合的组分A和组分B。
83.根据权利要求82所述的方法，其中口服地施用所述组合的组分A和组分B。
84.根据权利要求72-83中的任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
85.根据权利要求72-84中的任一项所述的方法，其中每天1次施用所述组合。
86.根据权利要求72-84中的任一项所述的方法，其中每天2次施用所述组合。
87.根据权利要求72-86中的任一项所述的方法，其中同时施用所述组合的组分A和组分B。
88.根据权利要求72-86中的任一项所述的方法，其中依次施用所述组合的组分A和组分B。
89.根据权利要求57-88中的任一项所述的方法，其中所述治疗在所述受试者中具有更长的治疗效果，其为在没有所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体存在下通过施用所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物达到的效果的至少1.5倍、或至少2.0倍、或至少2.5倍、或至少3.0倍、或至少3.5倍、或至少4.0倍、或至少4.5倍、或至少5.0倍、或至少5.5倍、或至少6.0倍、或至少6.5倍、或至少7.0倍、或至少7.5倍、或至少8.0倍、或至少8.5倍、或至少9.0倍、或至少9.5倍、或至少10倍、或大于10倍。
90.根据权利要求57-88中的任一项所述的方法，其中所述治疗在所述受试者中具有更长的治疗效果，其为在没有所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物存在下通过施用所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体达到的效果的至少1.5倍、或至少2.0倍、或至少2.5倍、或至少3.0倍、或至少3.5倍、或至少4.0倍、或至少4.5倍、或至少5.0倍、或至少5.5倍、或至少6.0倍、或至少6.5倍、或至少7.0倍、或至少7.5倍、或至少8.0倍、或至少8.5倍、或至少9.0倍、或至少9.5倍、或至少10倍、或大于10倍。
91.在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的方法中增加SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物的治疗指数的方法，所述方法包含给所述受试者施用根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或根据权利要求27-56中的任一项所述的组合。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数是当在没有所述GABAAα5激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药存在下施用时所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数的至少约1.5倍、或约2.0倍、或约2.5倍、或约3.0倍、或约3.5倍、或约4.0倍、或约4.5倍、或约5.0倍、或约5.5倍、或约6.0倍、或约6.5倍、或约7.0倍、或约7.5倍、或约8.0倍、或约8.5倍、或约9.0倍、或约9.5倍、或约10倍、或大于约10倍。
93.在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的方法中增加GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或多晶型物的治疗指数的方法，所述方法包含给所述受试者施用根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或根据权利要求27-56中的任一项所述的组合。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数是当在没有所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体存在下施用时所述GABAAα5受体激动剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的治疗指数的至少约1.5倍、或约2.0倍、或约2.5倍、或约3.0倍、或约3.5倍、或约4.0倍、或约4.5倍、或约5.0倍、或约5.5倍、或约6.0倍、或约6.5倍、或约7.0倍、或约7.5倍、或约8.0倍、或约8.5倍、或约9.0倍、或约9.5倍、或约10倍、或大于约10倍。
95.根据权利要求91-94中的任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
96.根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或根据权利要求27-56中的任一项所述的组合用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的用途。
97.根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或根据权利要求27-56中的任一项所述的组合用于在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害的用途。
98.根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或根据权利要求27-56中的任一项所述的组合用于在有此需要的受试者中治疗脑癌的用途。
99.根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或根据权利要求27-56中的任一项所述的组合用于在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病的用途。
100.根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或根据权利要求27-56中的任一项所述的组合在制备药物中的用途。
101.根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或根据权利要求27-56中的任一项所述的组合在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害。
102.根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或根据权利要求27-56中的任一项所述的组合在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害。
103.根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或根据权利要求27-56中的任一项所述的组合在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗脑癌。
104.根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或根据权利要求27-56中的任一项所述的组合在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病。
105.根据权利要求96-99和101-104中的任一项所述的用途，其中所述受试者是人。
106.用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的用途的根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或用于所述用途的根据权利要求27-56中的任一项所述的组合。
107.用于在有此需要的受试者中治疗与脑癌相关的认知损害的用途的根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或用于所述用途的根据权利要求27-56中的任一项所述的组合。
108.用于在有此需要的受试者中治疗脑癌的用途的根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或用于所述用途的根据权利要求27-56中的任一项所述的组合。
109.用于在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病的用途的根据权利要求1-26中的任一项所述的药物组合物或用于所述用途的根据权利要求27-56中的任一项所述的组合。
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