CZ2003234A3 - 2-Aryl-8-oxodihydropurinové deriváty jako léčivo - Google Patents

2-Aryl-8-oxodihydropurinové deriváty jako léčivo Download PDF

Info

Publication number
CZ2003234A3
CZ2003234A3 CZ2003234A CZ2003234A CZ2003234A3 CZ 2003234 A3 CZ2003234 A3 CZ 2003234A3 CZ 2003234 A CZ2003234 A CZ 2003234A CZ 2003234 A CZ2003234 A CZ 2003234A CZ 2003234 A3 CZ2003234 A3 CZ 2003234A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
dementia
prevention
treatment
Prior art date
Application number
CZ2003234A
Other languages
English (en)
Inventor
Kiyoshi Furukawa
Satoshi Kurumiya
Takashi Hashimoto
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ2003234A3 publication Critical patent/CZ2003234A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Leky proti-demenei obsahující 2-4}ryI-8-oxodihydropurinové deriváty jako aJktivní látku
Oblast techniky
Přihláška se týká léku pro léčbu demence, který obsahuje 2-aryl-8oxodihydropurinový derivát a detailněji 2-aryl-8-oxodihydropurinový derivát, který má v pozici 7 nebo 9 purinového kruhu acetamidovou skupinu.
Dosavadní stav techniky
S postupujícím stárnutím společnosti způsobuje nárůst pacientů trpících demencí sociální problém a okolo 90 % z nich má demenci Alzheimerova typu a cerebrovaskulámí demenci. Co se týče symptomů demence, je základním a společným symptomem krátko- a dlouhodobá dysmnézie, a proto se má za to, že se demence skládá z dysmnézie, dezorientace způsobené dysmnézií a sní asociovanou vyšší mozkovou dysfunkcí. U pacientů trpících demencí jsou funkce různých neurotransmiterových systémů výrazně sníženy, zejména v mozkové kůře a limbickém systému, a navíc je také sníženo fungování mozkového energetického metabolizmu. Zvláště u pacientů s Alzheimerovým typem demence jsou hypofunkce neurotransmise nacházeny u cholinergního, glutamatergního, neuropeptidergního a monoamingemího systému a předpokládá se, že hlavní příčinou demence Alzheimerova typu je dysfunkce těchto neurotransmiterových systémů [Coyle, J. T. et al., Science, 219, 1184-1190 (1983); Gottfnes, C. G. et al., Psychopharmacology, 86, 245-252 (1985)]. Kromě hlediska neurotoxicity indukované β-amyloidním peptidem se předpokládá, že ztráta neuronů vhippokampu díky akumulaci β-amyloidního peptidu v senilním plaku na povrchu buňky se účastní mechanizmu začátku nemoci a je také jednou z hlavních příčin demence Alzheimerova typu [Selkoe, D. J., Annu. Rev. Neurosci., 12. 463-490 (1989)].
Na základě poznatku, že výrazná neuronální dysfunkce asociovaná s cholinergním systémem je příčinou dysmnézie u demence, jak je navrhováno výše, byly vyvinuty léky pro zlepšení symptomů demence aktivující cholinergní systém. Dále byla věnována pozornost snížení glutamatergních neuronů a receptorů pro kyselinu /V-methyl-P-aspartovou (dále zkracovanou na „NMDA“), které patří mezi jedny z receptorů kyseliny glutamové, a také byly vyvinuty léky pro aktivaci funkce receptoru NMDA.
V současnosti se také provádí několik pokusů s cílem vyvinout agonisty pro periferní typ receptorů benzodiazepinu (dále případně zkracováno na ,,ΒΖω:!“) jako terapeutické látky pro zlepšení symptomů demence. Například bylo uveřejněno, že /V,/V-di-n-hexyl-2-(4·· ···· ·· · · * · · · ·· · • ·· · · · · φ · ···*·· * · · 9 9
9 · · · · 9 9··
999 9· ·· ···· ·· 99 fluorfenyl)indol-3-acetamid (nadále zkracováno na „FGIN-1-27“), který je agonistou ΒΖω3 receptoru, a některé druhy neurosteroidů (například pregnenolon-sulfát, allopregnanolon) mají mírné zlepšující účinky ve zvířecím modelech poruchy učení (aktivní vyvarovací test („active avoidance test“), test v paprsčitě uspořádaném bludiště („radial-arm maze test“) a test vodního bludiště („water maze test“)) [Flood, J. F. et al., Brain Res., 448, 178-181 (1988); Flood, J. F. et al., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 89, 1567-1571 (1992); Romeo, E. et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 270, 89-96 (1994)].
Do dnešní doby bylo publikováno mnoho studií o funkci receptorů ΒΖω3 a bylo ukázáno, že jsou v mozku ΒΖω3 receptory často přítomny na vnější mitochondriální membráně u gliových buněk a účastní se na příjmu cholesterolu do vnitřní mitochondriální membrány a tím ovlivňují biosyntézu neurosteroidů, jako jsou pregnenolon a následně allopregnanolon a allotetrahydrodeoxykortikosteron. Předpokládá se tedy, že stimulace ΒΖω3 receptoru spouští biosyntézu neurosteroidů v mozku a tyto neurosteroidy se vážou na rozpoznávací místo pro neurosteroidy (jiné místo než benzodiazepinový receptor) v komplexu receptor γ-aminobutyrové kyseliny A (nadále příležitostně zkracována na „GABA-A“) benzodiazepinový receptor - Cl-iontový kanál a ovlivňují proces otevírání Cl-kanálu [Romeo, E. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992)].
Protože agonisté ΒΖω3 receptoru modulují funkci GABA-A receptorů přes biosyntézu neurosteroidů, je navrhováno, že by agonisté ΒΖω3 receptoru mohly být možná používány jako anxiolytika, antidepresiva, hypnotika, antiepileptika atd. Například WO 99/28320 uvádí, že 2-aryl-8-oxodihydropurinové deriváty podle obecného vzorce (I) jsou selektivní a vysoce afinní agonisté ΒΖω3 receptoru a jsou použitelné jako léky pro léčbu například poruch spojených s pocity úzkostí a deprese.
Navíc k řečenému výše existuje několik dalších zpráv, které naznačují, že agonisté ΒΖω3 receptoru vykazují anxiolytické vlastnosti, ale bylo zřídka popsáno, že by zmínění agonisté vykazovaly zlepšující účinek při poruchách učení s výjimkou výše uvedené zprávy k FGIN-1-27.
Podstata vynálezu
Agonisté receptoru BZ<o3 mají odlišný mechanizmus působení než známé léky proti demenci, přičemž se zdá, že je možné poskytnout účinný lék proti demenci s odlišnou vlastností od současného léku proti demenci, jestliže je mezi nimi možné nalézt sloučeninu se silným zlepšujícím účinkem.
• · · · · · · · · · 999 99 99 9999 99 99
Předkladatelé vynálezu se extenzívně snažili nalézt mezi známými agonisty receptoru BZ©3 sloučeninu se silným zlepšujícím účinkem na demenci a zjistili, že 2-aryl-8oxodihydropurinové deriváty s obecným vzorcem I a jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou vykazují neočekávaně silné zlepšující účinky na poruchy učení a/nebo paměti u zvířat, zmíněné poruchy byly indukovány systematickým podáváním MK-801 [dizocilpinmaleát; (+)-5-methyl-10,11 -dihydro-5//-dibenzo[a,d]cykloheptan-5,10-imin-maleát], který je nekompetetivním antagonistou receptoru NMDA, a (-)-skopolamin-hydrobromidu (nadále zkracován na „skopolamin“), který je kompetetivním antagonistou acetylcholinového receptoru. Na základě nových zjištění byla přihláška dohotovena.
Předmětem přihlášky je poskytnutí léku pro léčbu demence obsahujícího 2-aryl-8oxodihydropurinový derivát, který má extrémně silný zlepšující účinek na poruchy učení a/nebo paměti vzniklé hypofúnkcí glutamatergního systému nebo cholinergního systému a je použitelný pro léčbu demence (např. kognitivní porucha), jako je demence Alzheimerova typu, cerebrovaskulámí demence a senilní demence. Tento a další předměty a výhody této přihlášky budou zřejmé osobám zkušeným v oboru z následujícího popisu.
Přihláška poskytuje lék pro léčbu nebo prevenci demence obsahující 2-aryl-8~ oxodihydropurinový derivát s obecným vzorcem I:
kde:
W je atom vodíku; Cm alkylová skupina; halogenový atom; Cm alkoxylová skupina; aminoskupina; mono- nebo di(Ci4 alkyl)aminová skupina; fenylová skupina, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Cm alkylovou skupinu, Cm alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(C1-4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu;
X je atom vodíku; Ciy, alkylová skupina; C3-8 cykloalkyl-Ci-4 alkylová skupina; Cm alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Cm alkylovou skupinu, Cm alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(CM
0 9 9 9 9 9··· · • 99 999 9999
999 99 99 9999 99 99 alkylaminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; C3-6 alkenylová skupina; karbamoylová skupina; di(Ci-4 alkyl)karbamoylová skupina nebo skupina s obecným vzorcem Π:
-CH^jCON^XR2) (Π) kde R1 je Ci_6 alkylova skupina, C3-6 alkcnylova skupina; C3-8 cykloalkylova skupina; C3-8 cykloalkyl-Ci-4 alkylová skupina nebo hydroxy-Ci-4 alkylová skupina;
R je Cb6 alkylová skupina; C3-s cykloalkylová skupina; fenylová skupina, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Cm alkylovou skupinu, Ci-e alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo úí(Cm alkylaminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; Cm alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Cm alkylovou skupinu, Cm alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-4 alkylaminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; nebo monocyklická 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina tvořená 5- nebo 6-člennými heteroaryly, které mají nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a je popřípadě substituován C1.3 alkylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou; nebo R1 a R2 mohou být případně vzaty společně se sousedním dusíkem za vzniku piperidinového kruhu, pyrolidinového kruhu, morfolinového kruhu nebo piperazinového kruhu, který může být popřípadě substituován 1 nebo 2 Cm alkylovými skupinami;
R3 je atom vodíku; Cm alkylová skupina nebo hydroxy-CM alkylová skupina;
Y je atom vodíku; Cm alkylová skupina; C3.8 cykloalkylová skupina; C3-8 cykloalkylCm alkylová skupina; C« alkenylová skupina; Cm alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Cm alkylovou skupinu, Cm alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou sj^pjpn, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(CM alkylaminoskupinu, kyahoskupinu a nitroskupinu; nebo skupina s obecným vzorcem Π:
-CíflR^CONflťXR2) (Π) kde fl.1, fl2 p R3 jsou takové, jak byly definovány výše;
v« ·♦ ·♦ • * · · ·« · · · · « ·
A je fenylová skupina, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Ci-6 alkylovou skupinu, Ci^ alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(C,.4 alkylaminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; nebo monocyklická 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina tvořená 5- nebo 6-člennými heteroaryly, které mají nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a je popřípadě substituován C1.3 alkylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou;
s podmínkou, že buď X, nebo Y z obecného vzorce I uvedeného výše je skupina s obecným vzorcem II uvedeným výše a když je X skupina s obecným vzorcem II, pak Y je atom vodíku; Ci^ alkylová skupina; C3-8 cykloalkylová skupina; C3.8 cykloalkyl-C^i alkylová skupina; C3-6 alkenylová skupina nebo CM alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Ci-6 alkylovou skupinu, C1-6 alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(CM alkylaminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu, a když je Y skupina s obecným vzorcem II, pak je X atom vodíku; C1.6 alkylová skupina; C3-8 cykloalkyl-Ci-4 alkylová skupina; Ch alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Ci^ alkylovou skupinu, C,^ alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci_4 alkylaminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; C3-6 alkenylová skupina; karbamoylová skupina nebo di(Ci_4 alkyl)karbamoylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl s kyselinou (nadále zkracováno na „sloučenina přihlášky“).
Specifičtěji, přihláška poskytuje lék pro léčbu nebo prevenci demence Alzheimerova typu, cerebrovaskulámí demence a/nebo senilní demence obsahující jako aktivní látku sloučeninu s výše uvedeným obecným vzorcem I.
Dále jako provedení zlepšující dysfunkci je poskytován lék pro zlepšení poruch učení a/nebo paměti u savců (včetně člověka).
Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny s obecným vzorcem I s kyselinou označuje farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny s obecným vzorcem I s kyselinou, přičemž tato sloučenina je dostatečně zásaditá, aby vytvářela soli s kyselinou, například soli anorganických kyselin, jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát nebo fosfát, a soli • «♦ ··» <·· ······ • · · · » » · · ·· · « · · · · · ♦ · · · ··· ·* ···· ·· ·· organických kyselin, jako jsou maleát, fumarát, oxalát, citrát, vinan, laktát, benzoát nebo methan-sulfonát.
Sloučeniny s obecným vzorcem I této přihlášky a jejich soli s kyselinami mohou popřípadě existovat ve formě hydrátu a/nebo solvátu a tyto jejich hydráty a solváty jsou zahrnuty v této přihlášce.
mít popřípadě nejméně jeden asymetrický uhlík a také mohou mít popřípadě geometrické izomery. Tak mohou sloučeniny s obecným vzorcem I příležitostně existovat jako dva nebo více stereoizomerů a sloučeniny této přihlášky mohou zahrnovat tyto stereoizomery, jejich směs a racemát.
2-atyl-8-oxodihydropurinové deriváty této přihlášky mají pozice purinového kruhu číslovány tak, jak je ukázáno v následujícím obecném vzorci I:
kde A, W, X a Y jsou takové, jak bylo definováno výše, a nomenklatura zde používaná je založena na uvedených číslech pozic.
Následující definice se vztahují k termínům, které jsou používány v této specifikaci.
Ci-6 alkylová skupina a Cm alkylový zbytek mohou znamenat přímý řetězec nebo větvený řetězec. Vhodnými příklady „Cw alkylové skupiny“ jsou methyl, ethyl, propyi, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl a hexyl, s výhodou ty, které obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy. Vhodnými příklady „Cm alkoxylové skupiny“ jsou methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a butoxy. „C3_6 alkenylová skupina“ zahrnuje skupiny s3 až 6 uhlíkovými atomy obsahující jednu dvojnou vazbu v pozici jiné než mezi pozicemi 1 a 2, jako jsou alyl a 2-butenyl.
Vhodnými příklady „C3-8 cykloalkylové skupiny“ jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cycloheptyl a cyklooktyl. „C3.8 cykloalkyl-CM alkylová skupina“ označuje alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou substituovány výše uvedenými „C3.8 cykloalkylovými skupinami“, jako jsou cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl a cyklohexylmethyl. „Hydroxy-Ci-4 alkylová skupina“ označuje Cm alkylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, jako jsou hydroxymethyl, 2hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl. „Halogenový atom“ označuje fluor, brom, chlór a jód.
• ·· ** ·· ·· ···· • · · · * · · · · · · •·« · · · * · · • · · ··· ···· ·«· ·· ···· ·· ·· „Mono- nebo óí(Cm alkyl)aminoskupina“ označuje aminoskupinu substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako jsou methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino a ethylmethylamino.
Vhodnými příklady „fenylové skupiny, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Ci^ alkylovou skupinu, Cm alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu“ jsou fenyl; 2-, 3- nebo 4-chlorfenyl; 2-, 3nebo 4-bromfenyl; 2-, 3- nebo 4-fluorfenyl; 2-, 4-dichlorfenyl; 2-, 4-dibromfenyl; 2-, 4difluorfenyl; 2-, 3- nebo 4-methylfenyl; 2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl; 2-, 3- nebo 4trifluormethylfenyl; 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl; 2-, 3- nebo 4-aminofenyl; 2-, 3- nebo 4methylaminofenyl; 2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyI; 2-, 3- nebo 4-kyanofenyl a 2-, 3- nebo
4-nitrofenyl.
Vhodnými příklady „Cm alkylové skupiny substituované fenylovou skupinou, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, alkylovou skupinu, Cu alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu“ jsou benzyl; 2-, 3- nebo 4-chlorbenzyl; 2-, 3- nebo 4-brombenzyl; 2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl; 2-, 4dichlorbenzyl; 2-, 4-dibrombenzyl; 2-, 4-difluorbenzyl; 2-, 3- nebo 4-methylbenzyl; 2-, 3nebo 4-methoxybenzyl; 2-, 3- nebo 4-trifluormethylbenzyl; 2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl; 2-,
3- nebo 4-aminobenzyl; 2-, 3- nebo 4-methylaminobenzyl; 2-, 3- nebo 4dimethylaminobenzyl; 2-, 3- nebo 4-kyanobenzyl; 2-, 3- nebo 4-nitrobenzyI; fenethyl a 2-(4chlorfenyl)ethyl.
Příklady následujícího obecného vzorce ΙΠ:
jsou právě výše zmíněná „fenylová skupina, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Cm alkylovou skupinu, Cm, alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci_4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu“ a alkylová skupina s 1 a 2 uhlíkovými atomy, které jsou substituovány výše uvedenou „fenylovou skupinou, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Cb, alkylovou skupinu, Cm,
• 9 ·· 9 · 9« • · ·· 9 · • 9 • · • 99« •
• 9 · • · • · • 9 • tlit • 9 99 9 · • ·
alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mononebo di(CiM alkylaminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu“ a jsou to s výhodou fenyl; 4nebo 3-chlorfenyl; 4- nebo 3-bromfenyl; 4- nebo 3-fluorfenyl; 4-methoxyfenyl; 4trifluormethylfenyl; 4-hydroxyfenyl; benzyl; 2-, 3- nebo 4-chlorbenzyl; 4-brombenzyl; 3nebo 4-fluorbenzyl; 4-methylbenzyl; 4-methoxybenzyl; 4-trifluormethylbenzyl; 4hydroxybenzyl; fenethyl a 2-(4-chlorfenyl)ethyl.
Vhodnými příklady „monocyklické 5- nebo 6-členné heteroarylové skupiny nebo bicyklické heteroarylové skupiny tvořené 5- nebo 6-člennými heteroaryly, které mají nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a je popřípadě substituován C1-3 alkylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou“ jsou 2, 3- nebo 4-pyridyl; 5-methyl-2-pyridyl; 2- nebo 3-thienyl; 2- nebo 3- íuryl; 2-, 4- nebo 5pyrimidinyl; 2- nebo 3-pyrazinyl; 1-pyrazolyl; 2-imidazolyl; 2-thiazolyl; 3-isoxazolyl; 5methyl-3-isoxazolyl; chinolyl a isochinolyl.
Výhodné jsou sloučeniny s obecným vzorcem I, kde A je skupina s obecným vzorcem IV:
(IV) ^R5 (kde R4 je atom vodíku, atom halogenu, Ci-6 alkylová skupina, Ci^ alkoxylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- nebo di(Ci-4 alkyljaminoskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina; a R5 je atom vodíku, atom halogenu, Ciy, alkylová skupina, Ci^ alkoxylová skupina nebo hydroxyskupina), pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furylová skupina; a W, X a Y jsou takové, jak byly definovány výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny s obecným vzorcem I, kde:
a) Xje skupina s následujícím obecným vzorcem V:
-CH(R31)CON(R11)(R21) (V) kde R11 je Ci-6 alkylová skupina a R21 je alkylová skupina nebo skupina s obecným vzorcem III:
• ·* »« · · • *9
9 9 #·· ·· * · <
• · • · · • · ·· · ·
«· ··
4*· • » ··
(m) ··* • · ·
9 9
9 » 9
99 kde R6 je atom vodíku, atom halogenu, Ci-<, alkylová skupina, Ci^ alkoxylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- nebo di(Cm alkyljaminoskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina; a R7 je atom vodíku, atom halogenu, Ci-6 alkylová skupina, Ci^ alkoxylová skupina nebo hydroxyskupina; a m je 0, 1 nebo 2 nebo
R11 a R21 mohou být popřípadě vzaty pohromadě se sousedním dusíkem za vzniku piperidinového kruhu, pyrolidinového kruhu, morfolinového kruhu nebo piperazinového kruhu, který může popřípadě mít 1 nebo 2 nižší alkylové substituenty; R31 je atom vodíku, Ci. 6 alkylová skupina nebo hydroxy-Ci^ alkylová skupina,
Y je atom vodíku nebo Ci^ alkylová skupina,
b) X je atom vodíku, Ci-e alkylová skupina nebo karbamoylová skupina; Y je skupina s obecným vzorcem V:
-CH(R31)CON(Rn)(R21) (V) kde Rn, R21 a R31 jsou takové, jak bylo definováno výše;
A je skupina s obecným vzorcem IV uvedeným výše, pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furylová skupina;
W je takové, jak bylo definováno výše, nebo farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou.
Ještě více výhodnějšími jsou sloučeniny s obecným vzorcem I, kde:
c) X je skupina definovaná ve výše uvedeném vzorci V (kde R11 je methylová skupina;
ethylová skupina; propylová skupina; isopropylová skupina nebo butylová skupina;
R21 je ethylová skupina; propylová skupina; isopropylová skupina; butylová skupina; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná halogenem, methoxylovou skupinou, trífluormethylovou skupinou nebo hydroxyskupinou; benzylová skupina; benzylová skupina substituovaná halogenem, methoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo hydroxyskupinou;
R31 je takové, jak bylo definováno výše);
Y je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, nebo ·· · · · · · · · ·· · • · · » · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· »·
d) X je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, ísopropylová skupina nebo butylová skupina;
Y je skupina definovaná ve výše uvedeném vzorci V (kde Rn je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, ísopropylová skupina nebo butylová skupina;
R21 je ethylová skupina; propylová skupina; ísopropylová skupina; butylová skupina; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná halogenem, methoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo hydroxyskupinou; benzylová skupina; benzylová skupina substituovaná halogenem, methoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo hydroxyskupinou;
R31 je takové, jak bylo definováno výše;
A je skupina s obecným vzorcem IV uvedeným výše, pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furylová skupina;
W je takové, jak bylo definováno výše;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou.
A ještě výhodnější jsou 2-aryl-8-oxodihydropurinové deriváty s obecným vzorce VI.
kde:
R12 a R22 jsou stejné nebo odlišné a jsou to ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina; nebo R12 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina a R22 je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, methoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogenbenzylová skupina nebo methoxybenzylová skupina;
R32 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;
Y1 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;
R42 je atom vodíku, atom halogenu, methylová skupina, methoxylová skupina, nitroskupina nebo trifluormethylová skupina; nebo sloučenina s následujícím obecným vzorcem VII:
kde:
X1 je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina;
R13 a R23 jsou stejné nebo odlišné a jsou to ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina; nebo R13 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina a R23 je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, methoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogenbenzylová skupina nebo methoxybenzylová skupina;
R33 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;
R43 je atom vodíku, atom halogenu, methylová skupina, methoxylová skupina, nitroskupina nebo trifluormethylová skupina; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou.
Výhodné jsou sloučeniny s obecným vzorcem VI a VH, kde R32 i R33 jsou atomy vodíku.
Konkrétní příklady sloučenin s obecným vzorcem VI a VII jsou následující; V-(4-methoxyfenyl)-7,8-dihydro-7-methyl-yV-methyl-8-oxo-2-fenyl-9//-purin-9acetamid (testovaná sloučenina A, jak je uvedeno níže);
jV-benzyl-A-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-7/7-purin-7-acetamid (testovaná sloučenina B, jak je uvedeno níže); a JV-benzyl-7-ethyl-V-ethyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-9//-purin-9-acetamid (testovaná sloučenina D, jak je uvedeno níže) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou.
Obzvláště výhodné příklady jsou následující sloučeniny.
A-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-jV-fenyl-7//-purin-7-acetamid (testovaná sloučenina C, jak je uvedeno níže); a
7V-benzyl-JV-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-977-purin-9-acetamid (testovaná sloučenina E, jak je uvedeno níže) a jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou.
c · « * · · ·· · ·· · ·· · β · ··· ··· · · · · · · · ··· · · ·· « · · · ť · * ·
Vhodnými příklady sloučenin s obecným vzorcem I jsou sloučeniny uvedené v příkladech ve WO 99/28320 (sloučeniny v příkladech 1 až 206).
Sloučeniny s obecným vzorcem I mohou být připraveny například podle metody popsané ve WO 99/28320.
Příklady provedení vynálezu
Prospěšnost sloučenin přihlášky coby léku pro léčbu a prevenci demence bude ilustrována na výsledcích z jejich testů jakožto typických sloučenin přihlášky, ale není tím na ně limitována.
WO 99/28320 popisuje účinky sloučenin s obecným vzorcem (I) na ΒΖω3 receptor a ukazuje, že sloučeniny s obecným vzorcem (I) vykazují selektivitu a vysokou afinitu k ΒΖω3 receptorů.
Následující sloučeniny byly použity jako testované sloučeniny.
Testovaná sloučenina A: 7V-(4-methoxyfenyl)-7,8-dihydro-7-methyl-7ý-methyl-8-oxo2-fenyl-9//-purin-9-acetamid (sloučenina z příkladu 163 v WO 99/28320).
Testovaná sloučenina B: N-benzyl-A-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-7Z7purin-7-acetamid (sloučenina z příkladu 54 v WO 99/28320).
Testovaná sloučenina C: Ar-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-/V-fenyl-7//purin-7-acetamid (sloučenina z příkladu 1 v WO 99/28320).
Testovaná sloučenina D: JV-benzyl-7-ethyl-/V-ethyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-9//purin-9-acetamid (sloučenina z příkladu 150 v WO 99/28320).
Testovaná sloučenina E: #-benzyl-7V-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-97/purin-9-acetamid (sloučenina z příkladu 146 v WO 99/28320).
Skopolamin je popsán například v Merck Index, 12ťh Edition, 8550 (1996) a je komerčně dostupný (například Sigma Aldrich Japan).
MK-801 je popsán například v Merck Index, 12th Edition, 3451 (1996) a je komerčně dostupný (například Sigma Aldrich Japan).
FGIN-1-27 může být připraven podle metody popsané v JP-A-6-501030 (=WO 93/00334).
Poruchy učení/paměti se u zvířat obvykle navozují systematickým podáváním MK801 (nekompetitivní antagonista NMDA receptorů, který je subtypem receptorů pro kyselinu glutamovou) a skopolaminu (kompetitivní antagonista acetylcholinového receptorů), nebo « Λ
..... ...... .. .· intracerebrální injekcí β-amyloidního peptidu [Stephanie, D. et al., Eur. J. Pharmacol., 319. 14 (1997)].
Experiment 1: Zlepšující účinek na poruchu prostorové paměti indukovanou skopolaminem.
Test prostorové paměti s použitím zařízení s bludištěm ve tvaru Y je test, který využívá behaviorální vlastnost zvířat, která vstupují do nového ramene a vyhýbají se tomu rameni, do kterého těsně před tím vstoupila (alternační chování). Tato metoda se často používá pro studium prostorově pracující paměti.
Tento experiment byl proveden podle metody dle Itoh, I, et al. [Eur. J. Pharmacol., 236, 341-345 (1993)].
Pro experiment se použijí samci Std-ddY myší vážící 25 až 30 g (8 myší na jednu skupinu). Roztok skopolaminu ve fyziologickém roztoku (koncentrace: 0,06 mg/ml) se subkutánně podává myším v objemu 0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti, tj. 0,6 mg/kg. Myším ve skupině testované sloučeniny se orálně podává testovaná sloučenina rozptýlená v 0,5 % roztoku tragantu v objemu 0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti 1 hodinu před podáním skopolaminu, zatímco zvířata v kontrolní skupině s amnézií a v kontrolní skupině s nosičem obdrží 0,5 % roztok tragantu stejným způsobem jako výše. Avšak kontrolní skupině s nosičem se injikuje fyziologický roztok namísto skopolaminu. Třicet minut po podání skopolaminu se myši umístí na konec ramena A v zařízení s bludištěm ve tvaru Y, které se skládá ze tří černých akrylových lichoběžníkových ramen (šířka dna: 3 cm, výška bočních stěn: 12 cm, šířka otevřeného stropu: 10 cm, délka: 40 cm), kde jsou všechna tato ramena spojena jedním koncem v podobě písmena Y a druhé konce mají uzavřeny. Tato tři ramena se odlišně označí jako A, B a C a myším se umožní volně se pohybovat bludištěm po dobu 8 minut. Pokud myš vstoupí do ramene do vzdálenosti alespoň 10 cm, zaznamená se název ramene (A, B nebo C). Správná volba by mohla být definována tak, pokud myš vybere postupně tři odlišná ramena a zaznamená se počet altemačního chování, tj. počet správných voleb. V případě, že celkový počet vstupů do ramen je nižší než 10 [maximální počet altemačního chování (číslo bylo získáno odečtením 2 od celkového počtu vstupů do ramen) je nižší než 8], výsledná data se nepoužijí a namísto toho se test zopakuje, protože schopnost učení by nemusela příležitostně odrážet alternační chování. U finálních získaných dat se stanoví míra altemačního chování jako poměr počtu altemačního chování vzhledem ke vstupům (získaných odečtením 2 od celkového počtu vstupů do ramen).
Co se týče statistické analýzy, porovná se míra altemačního chování u kontrolní skupiny s amnézií s kontrolní skupinou s nosičem pomocí neparametrického dvou výběrového «1« · * · · ·· · · · · • · · · · · ·· · · · · · · · · ·
Wilcoxonova testu a zkontroluje se, zda se navodí významná amnézie u kontrolní skupiny s amnézií. Dále se zhodnotí účinnost testovaných sloučenin při srovnání mezi kontrolní skupinou s amnézií a skupinou s testovanou sloučeninou pomocí neparametrického Dunnettova multivariantního srovnávacího testu. Statistické výpočty se provedou se SAS systémem verze 6.12 (SAS Institute Japan Ltd). Tabulka 1 ukazuje minimální efektivní dávku (MED), při které byl pozorován významný zlepšující účinek testované sloučeniny na skopolaminem indukovanou poruchu prostorové paměti při 5 % hladině významnosti u míry altemačního chování.
Míra altemačního chování u kontrolní skupiny s amnézií se skopolaminem se signifikantně snížila na 40 až 47 %, zatímco u kontrolní skupiny s nosičem byla 61 až 70 %, a tak se potvrdilo, že hypoíúnkce cholinergního systému způsobuje poruchy prostorové paměti.
Tabulka 1
Testované sloučeniny MED (mg/kg)
A 3
B 3
C 0,01
D 3
E 1
FGIN-1-27 10
Testované sloučeniny A až E vykazují mnohem výraznější zlepšující efekt (MED <- 3 mg/kg) než FGIN-1-27 a zejména sloučenina C funguje ještě lépe (MED = 0,01 mg/kg).
Experiment 2: Zlepšující účinek na poruchu objektové paměti indukovanou skopolaminem.
Test na rozpoznávání objektů je testovací metoda, která využívá vlastnosti zvířat neustále hledat nové objekty. Tato metoda se často používá pro studium memorizace a udržení epizodické paměti.
Tento experiment se provede podle částečně modifikované metody dle Bartolini, L. et al. [Pharmacol. Biochem. Behav., 53. 277-283 (1996)].
Pro experiment se použijí samci Std-ddY myší vážící 25 až 30 g (šest myší na jednu skupinu). Skopolamin rozpuštěný ve fyziologickém roztoku (koncentrace: 0,04 mg/ml) se subkutánně podává myším v objemu 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti, tj. 0,4 mg/kg. Myším • · • · ·« ···· • 99 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ve skupině testované sloučeniny se orálně podává testovaná sloučenina rozptýlená v 0,5 % roztoku tragantu v objemu 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti 30 minut před podáním skopolaminu, zatímco zvířata v kontrolní skupině s amnézií a v kontrolní skupině s nosičem obdrží 0,5 % roztok tragantu stejným způsobem jako výše. Avšak kontrolní skupině s nosičem se injikuje fyziologický roztok namísto skopolaminu. Třicet minut po podáni skopolaminu se provede první pokus po dobu 5 minut a za jednu hodinu po prvním pokusu se provede druhý pokus po dobu 5 minut. Při prvním pokusu se dva stejně tvarované objekty [červené nálevkové adaptory tvaru komolého kužele vyrobené ze silikonu (průměr dna: 6,1 cm, průměr stropu: 4,5 cm, výška: 3,5 cm)] umístí do sousedních rohů testovacího boxu vyrobeného z hnědého akrylátu (délka: 22,5 cm, šířka: 24,5 cm, výška: 11 cm) a měří se čas, po který myš zkoumá každý objekt. Ve druhém pokusu se objekt, jehož zkoumání trvalo déle (familiární: F) ponechá na místě, a druhý objekt z prvního pokusu se na stejném místě nahradí novým objektem (nový: N), červeným potápěčským kruhem (vnější průměr: 7,5 cm, vnitřní průměr: 2,5 cm, tloušťka: 2,0 cm) a měří se čas zkoumání každého objektu. Míra poruchy objektové paměti se získá jako diskriminační index ze vzorce: (N-F)/(N+F) a provede se porovnání mezi kontrolní skupinou s nosičem a kontrolní skupinou s amnézií a mezi kontrolní skupinou s amnézií a skupinou testované sloučeniny na základě zmíněného diskriminačního indexu.
Co se týče statistické analýzy, porovná se kontrolní skupina s nosičem s kontrolní skupinou s amnézií pomocí Studentova t-testu a zkontroluje se, zda se navodí významná amnézie. Účinnost testovaných sloučenin se zhodnotí na základě porovnání kontrolní skupiny s amnézií se skupinou s testovanou sloučeninou pomocí parametrického Dunnettova multivariantního srovnávacího testu. Statistické výpočty se provedou se SAS systémem verze 6.12 (SAS Institute Japan Ltd). Tabulka 2 ukazuje minimální efektivní dávku (MED), při které byl pozorován zlepšující účinek testované sloučeniny na skopolaminem indukovanou porupfy|j objektové paměti při 5 % hladině významnosti u signifikantního rozdílu v diskriminačním indexu.
Diskriminační index u skupiny se skopolaminem vyvolanou amnézií se signifikantně snížil na 0,00 až 0,07, zatímco u kontrolní skupiny s nosičem byl 0,49 až 0,71, a tak se potvrdilo, že hypofbnkce cholinergního systému způsobuje poruchy objektové paměti.
• * · · ·· φ · ·» • · φ φ φ « φφφ φφφ • · φφφφ φφ φφ
Tabulka 2
Testované sloučeniny MED (mg/kg)
C 0,01
E 0,1
FGIN-1-27 >30
Testovaná sloučenina Ε vykazuje signifikantní zlepšující účinek při dávce 0,1 mg/kg a testovaná sloučenina C vykazuje signifikantní zlepšující účinek při nízké dávce 0,01 mg/kg. Avšak FGIN-1-27 nevykazuje signifikantní zlepšující účinek při dávce 30 mg/kg.
Experiment 3: Zlepšující účinek na poruchu paměti objektové lokalizace indukovanou MK801.
Test paměti objektové lokalizace je testovací metoda, která využívá vlastnosti zvířat neustále vyhledávat novoty způsobené změnou polohy objektu. Tato metoda se často používá pro studium schopnosti paměti objektové lokalizace. Tato metoda je velmi podobná hypofunkci glutamatergního systému a selektivně způsobuje poruchy lokační paměti bez porušení objektové paměti, která je navozena hypofunkci cholinergního systému.
Tento experiment se provede podle částečně modifikované metody dle Sophie L. Dix, et al. [Behav. Brain Res., 99, 191-200 (1999)].
Pro experiment se použijí samci Std-ddY myší vážící 25 až 30 g (šest myší na jednu skupinu). Roztok MK-801 ve fyziologickém roztoku (koncentrace: 0,005 mg/ml) se subkutánně podává v objemu 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti, tj. 0,05 mg/kg. Myším ve skupině testované sloučeniny se orálně podává testovaná sloučenina rozptýlená v 0,5 % roztoku tragantu v objemu 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti 30 minut před podáním MK-801, zatímco kontrolní skupina s amnézií a kontrolní skupina s nosičem obdržely 0,5 % roztok tragantu stejným způsobem jako výše. Avšak kontrolní skupině s nosičem se podá fyziologický roztok namísto MK-801. Třicet minut po podání MK-801 se provede první pokus po dobu 5 minut a za jednu hodinu po prvním pokusu se provede druhý pokus po dobu 5 minut. Při prvním pokusu se dva stejně tvarované objekty [červené nálevkové adaptory tvaru komolého kužele vyrobené ze silikonu (průměr dna: 6,1 cm, průměr stropu: 4,5 cm, výška: 3,5 cm)] umístí do středu a do jednoho rohu testovacího boxu vyrobeného z hnědého akrylátu (délka: 22,5 cm, šířka: 24,5 cm, výška: 11 cm) a měří se čas, po který myš zkoumá každý objekt. Ve druhém pokusu se objekt, který byl umístěn ve středu (přemísťovaný objekt: DO), přemístí do opačného rohu vzhledem k druhému objektu (nepřemísťovaný objekt:
«· «» · a ·· «··· »*»*»· · · · ú · • · · »·· «··· ··· ·« * · «··* ·· ·*
NDO) a měří se čas, po který myš zkoumá každý objekt. Spočítá se rozdíl v čase zkoumání DO a NDO mezi prvním pokusem a druhým pokusem a provede se porovnám mezi kontrolní skupinou s nosičem a kontrolní skupinou s amnézií a mezi kontrolní skupinou s amnézií a skupinou testované látky.
Co se týče statistické analýzy, porovná se kontrolní skupina s nosičem s kontrolní skupinou s amnézií pomocí Studentova t-testu a zkontroluje se, zda se navodí významná porucha paměti objektové lokalizace. Účinnost testovaných sloučenin se zhodnotí srovnáním kontrolní skupiny s amnézií se skupinou s testovanou sloučeninou pomocí parametrického Dunnettova multivariantního srovnávacího testu. Statistické výpočty se provedou se SAS systémem verze 6.12 (SAS Institute Japan Ltd.). Tabulka 3 ukazuje minimální efektivní dávku (MED), při které byl pozorován zlepšující účinek testované sloučeniny na MK-801 indukovanou poruchu paměti objektové lokalizace při 5 % hladině významnosti.
Kromě toho je u kontrolní skupiny s nosičem čas zkoumání NDO ve druhém pokusu kratší a čas zkoumání DO je zřetelně delší než u NDO. Tento výsledek naznačuje, že změna polohy objektu představuje novotu a zvířata často zkoumají nové objekty. Na druhou stranu v kontrolní skupině s amnézii s MK-801 se časy zkoumání NDO i DO výrazně zkrátily. Na základě těchto výsledků se potvrdilo, že MK-801 nezpůsobuje poruchy objektové paměti, ale narušuje paměť objektové lokalizace.
Tabulka 3
Testované sloučeniny MED (mg/kg)
C 0,1
E 0,01
FGIN-1-27 10
Testovaná sloučenina C vykazuje signifikantní zlepšující účinek při dávce 0,1 mg/kg a testovaná sloučenina E vykazuje signifikantní zlepšující účinek při nízké dávce 0,01 mg/kg, navíc jsou účinné při dávce nižší než 1/100 dávky FGIN-1-27.
Experiment 4: Akutní toxicita
Pro experiment s testovanou sloučeninou C se použijí samci Std-ddY myší vážící 25 až 30 g (10 myší na každou skupinu). Testovaná sloučenina rozptýlená v 0,5 % roztoku tragantu se orálně podává v dávce 2000 mg/kg a sleduje se úmrtnost myší po dobu 7 dnů po podání. Výsledkem je, že žádná myš ošetřená testovanou látkou C neuhynula.
• · AAAA
AAA A · · AAA
A A A A A A A « · »
A·· AAA · A « • AA A ♦ A A A · A A ·« AA
Experiment 5: Akutní toxicita 2
Pro experiment s testovanou sloučeninou E se použijí samci Std-ddY myší vážící 22,9 až 25,6 g (5 myší na každou skupinu) a samci Std-Wistar krys vážící 126,6 až 136,6 g (5 krys na každou skupinu). Testovaná sloučenina rozptýlená v 0,5 % roztoku tragantu se orálně a intraperitoneálně podává myším v dávce 2000 mg/kg a sleduje se úmrtnost myší po dobu 7 dnů po podání. Výsledkem je, že žádná myš ošetřená testovanou látkou E neuhynula.
Jak je zřejmé z výše uvedených výsledků, sloučeniny s obecným vzorcem I vykazují extrémně silné zlepšující účinky na poruchy učení a/nebo paměti způsobené systematickým podáváním MK-801 (nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, podtyp glutamátových receptorů) a skopolaminu (kompetitivní antagonista pro acetylcholinové receptory) i při nízké dávce a dále mají nízkou toxicitu, a proto budou sloučeniny užitečné jako lék pro léčbu a prevenci poruch učení a/nebo paměti u savců (včetně člověka) a také pro léčbu a prevenci demence. Detailněji, sloučeniny s obecným vzorcem I mohou být užitečné jako lék pro léčbu a prevenci deficitu učení, dysmnézie, dezorientace způsobené dysmnézií a intelektuálních dysfunkcí, což jsou základní symptomy demence. Intelektuální dysfunkce zde uvedené neznamenají pouze dysmnézii, ale také stav snížení schopnosti úvahy, schopnosti abstraktního myšlení, lingvistické funkce a rozvahy, takže dotyčný není schopen běžného života a sociálního života.
Kromě toho sloučeniny s obecným vzorcem I mohou být užitečné jako lék pro léčbu a prevenci demence, jako je demence Alzheimerova typu, cerebrovaskulámí demence a/nebo senilní demence, vzhledem ktomu, že tyto sloučeniny vykazují silný zlepšující účinek na poruchy učení a/nebo paměti.
Dále sloučeniny s obecným vzorcem I mohou být užitečné jako lék pro léčbu a prevenci vyšších mozkových dysfunkcí z pohledu jejich silného zlepšujícího účinku na poruchu učení a/nebo paměti. Vyšší mozková dysfunkce zde znamená mozkové dysfunkce účastnící se percepce, pozornosti, učení, paměti, vytváření pojmů, postulování, rozvahy, jazyka, abstraktního myšlení, jednání, rozeznávání a chování atd., které jsou doprovázeny demencí, afázií, apraxií, agnózií, dyslexií, jednostranným prostorovým neglectem (přehlížením), dysmnézií, poruchou pozornosti atd.
Navíc sloučeniny s obecným vzorcem I mohou být užitečné jako lék pro léčbu a prevenci deficitu učení, dysmnézie, dezorientace vyvolané dysmnézií a vyšší mozkové dysfunkce s nimi asociovanou z pohledu jejich silného zlepšujícího účinku na poruchu učení a/nebo dysmnézii. Je nutné říci, že sloučeniny s obecným vzorcem I mohou být užitečné jako
lék pro léčbu a prevenci symptomů demence asociovaných s chorobami, které mohou způsobovat dementi (například Alzheimerova choroba, Pickova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, Downův syndrom, schizofrenie, spinocerebrální degenerace, opakované mozkové infarkty, intramozkové krvácení, Binswangerova choroba, normotenzní hydrocephalus, chronický subdurální hematom, mozkový nádor, hypotyreoidizmus, encefalitida, meningitida, syndrom inaktivity, Creutzfeldt-Jacobova choroba, poranění hlavy), protože tyto sloučeniny vykazují silný zlepšující účinky na poruchu učení a/nebo dysmnézii.
Sloučeniny s obecným vzorcem I mohou být podávány orální, parenterální i intrarektální cestou. Jejich dávky se mohou lišit podle druhu sloučeniny, způsobu podávání, symptomů/věku pacientů atd., ale obvykle to je 0,01 až 50 mg/kg/den, s výhodou 0,03 až 5 mg/kg/den.
Sloučeniny s obecným vzorcem I jsou obvykle podávány v podobě farmaceutického prostředku, který je připraven v podobě směsi s konvenčním a farmaceuticky přijatelným nosičem nebo diluentem. Farmaceuticky přijatelným nosičem mohou být jakékoliv konvenční nosiče, které jsou ve farmacii běžně využívány a nereagují se sloučeninami s obecným vzorcem I.
Vhodnými poklady jsou laktosa, inositol, glukosa, manitol, dextran, cyklodextrin, sorbitol, škrob, částečně želatizovaný škrob, sacharosa, hořečnatý hlinitometasilikát, syntetický hlinitý silikát, krystalická celulosa, sodná karboxymethylcelulosa, hydroxypropylovaný škrob, vápenatá karboxymethylcelulosa, iontově výměnné pryskyřice, methylcelulosa, želatina, arabská guma, hydroxypropylcelulosa, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrolidon, polyvinylalkohol, kyselina alginová, alginát sodný, lehká bezvodá kyselina křemičitá, stearát hořečnatý, talek, polymer karboxyvinylu, oxid titanu, sorbitanový ester mastné kyseliny, sodný laurylsulíat, glycerin, glycerinový ester mastné kyseliny, purifíkovaný lanolin, glyceroželatina, polysorbát, macrogol, rostlinný olej, vosk, propylenglykol, voda, ethanol, polyoxyethylenem hydrogenovaný ricinový olej (HCO), chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný, kyselina citrónová, kyselina glutamová, benzylalkohol, methyl-p-oxybenzoát, ethyl-jp-oxybenzoát atd.
Vhodnými příklady dávkových forem jsou tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy, suspenze, čípky, injekční přípravky atd. Tyto farmaceutické prostředky mohou být připraveny konvenční mejodou. Tekuté prostředky mohou být při použití v podobě, kdy jsou rozpuštěny nebo rozsyspenilpvány ve vodě nebo jiném vhodném médiu. Kromě toho mohou být tablety a granule konvepřpípí Způsobem potaženy. Injekční prostředky mohou být obvykle připraveny
4 4 4·4 φ 4* · · 4 4
4 4 4 4 4 4 · 4 4 · 4
444 44 9 Λ 4444 rozpuštěním sloučeniny s obecným vzorcem I ve vodě, popřípadě za použití izotonické látky nebo solubilizéru, a proto mohou být popřípadě také přidány látky upravující pH, pufrující látky a preservativa.
Tyto prostředky mohou obvykle obsahovat sloučeninu s obecným vzorcem I v množství minimálně 0,01 %, s výhodou 0,1 až 70 %. Tyto prostředky mohou popřípadě obsahovat další terapeuticky účinné složky.
Příklady složení léku pro léčbu a prevenci demence podle této přihlášky jsou ilustrovány následujícími prostředky.
Příprava 1: Příprava tablet:
V-benzyl-V-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-9//-purin-9-acetamid 1 g
Laktosa 84 g
Kukuřičný škrob 30 g
Krystalická celulosa 25 g
Hydroxypropylcelulosa 3 g
Výše uvedené složky se smíchají a granulují a ke směsi se přidá lehká bezvodá kyselina křemičitá (0,7 g) a stearát hořečnatý (1,3 g) a vše se slisuje, aby se připravilo 1000 tablet (každá tableta: 145 mg).
Příprava 2: Příprava kapslí:
Ař-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-V-fenyl-7//-purin-7-acetamid 2 g
Laktosa 165 g
Kukuřičný škrob 25 g
Hydroxypropylcelulosa 3,5 g
Lehká bezvodá kyselina křemičitá 1,8 g
Stearát hořečnatý 2,7 g
Výše uvedené složky se smíchají a granulují obvyklým způsobem a výsledné granule se naplní do kapslí tak, aby se připravilo 1000 kapslí (každá 200 mg).
Příprava 3: Příprava prášku:
V-benzyl-V-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-9//-purin-9-acetamid 10 g
Laktosa 960 g
Hydroxypropylcelulosa 25 g
Lehká bezvodá kyselina křemičitá 5 g
Výše uvedené složky se smíchají, aby se obvyklým způsobem připravil požadovaný prášek.
tt fcfc ·» · · · · · · fcfc ♦ · · · · · · fcfc fcfc · · · · fc fc fc fc · · · fc · · fcfc · · ♦ · · · fc • ·· fcfc ···· fcfc · ·
Průmyslová aplikovatelnost
Jak bylo vysvětleno výše, sloučeniny s obecným vzorcem I vykazují extrémně silný zlepšující účinky na poruchu učení a/nebo dysmnézii indukovanou hypofúnkcí neuronů kyseliny glutamové nebo acetylcholinových neuronů, a proto se očekává, že budou mít silný zlepšující účinek na intelektuální dysfunkci, která je základním symptomem demence, jako je demence Alzheimerova typu a cerebrovaskulární demence, t. j. porucha učení a/nebo dysmnézie, dezorientace způsobená dysmnézii a s nimi asociovanou vyšší mozkovou dysfunkcí, a jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci demence, jako je demence Alzheimerova typu, cerebrovaskulární demence a senilní demence.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Lék pro léčbu nebo prevenci demence, vyznačující se tím, že obsahuje 2 aryl-8-oxodihydropurinový derivát s obecným vzorcem I:
    (I).
    kde:
    W je atom vodíku; Ci^ alkylová skupina; halogenový atom; Ci_<, alkoxylová skupina; aminoskupina; mono- nebo di(C|_4 alkyl)aminová skupina nebo fenylová skupina, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Ci^ alkylovou skupinu, Ci^ alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu;
    X je atom vodíku; Ci^ alkylová skupina; C3-8 cykloalkyl-Ci^ alkylová skupina; C1.4 alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Ci_6 alkylovou skupinu, C1-6 alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo óí(Cm alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; C3-6 alkenylová skupina; karbamoylová skupina; di(Ci-4 alkyl)karbamoylová skupina nebo skupina s obecným vzorcem Π:
    -CHCR^CON^XR2) (11)^ [kde R1 je Ci-6 alkylová skupina; alkenylová skupina; C3-8 cykloalkylová skupina; C3-8 cykloalkyl-Ci^ alkylová skupina nebo hydroxy-Ci-4 alkylová skupina;
    R2 je C1-6 alkylová skupina; C3-8 cykloalkylová skupina; fenylová skupina, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Cu alkylovou skupinu, Cj_6 alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou • · · ·· «· · · ··«· ♦« · · ···« ·· · ··· · · · · · · ··*··· ··«· · • · · · · · · · · · «·· ·· ·· ···· ·· «· skupinu, hydroxy skupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci_4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; Cm alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Ci-6 alkylovou skupinu, Cjm alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; nebo monocyklická 5- nebo 6členná heteroarylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina tvořená 5- nebo 6-člennými heteroaiyly, které mají nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a je popřípadě substituován C1.3 alkylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou; nebo R1 a R2 mohou být popřípadě vzaty společně se sousedním dusíkem za vzniku piperidinového kruhu, pyrolidinového kruhu, morfolinového kruhu nebo piperazinového kruhu, který může být popřípadě substituován 1 nebo 2 Ci_6 alkylovými skupinami;
    R3 je atom vodíku; Cm alkylová skupina nebo hydroxy-Ci.4 alkylová skupina];
    Y je atom vodíku; Cm alkylová skupina; C3-8 cykloalkylová skupina; C3.8 cykloalkyl-CiM alkylová skupina; C3-6 alkenylová skupina; Cm alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Cm alkylovou skupinu, Cjm alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci_4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; nebo skupina s obecným vzorcem II:
    -CHCR^CONÍR1)^2) (Π) (kde R1, R2 a R3 jsou takové, jak byly definovány výše);
    A je fenylová skupina, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Cm alkylovou skupinu, Cu alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci_4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; nebo monocyklická 5- nebo 6členná heteroarylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina tvořená 5- nebo 6-člennými heteroaryly, které mají nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a je popřípadě substituován C1.3 alkylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou;
    s podmínkou, že buď X, nebo Y obecného vzorce I uvedeného výše je skupina s obecným vzorcem II uvedeným výše a když je X skupina s výše uvedeným obecným vzorcem Π, pak Y je atom vodíku; Cm alkylová skupina; C3-8 cykloalkylová skupina; C3-8 cykloalkyl-Ci-4 alkylová skupina; C3-0 alkenylová skupina nebo Cm alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, alkylovou skupinu, Cm alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(CM alkylaminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu, a když je Y skupina s obecným vzorcem Π, pak je X atom vodíku; Cm alkylová skupina; C3-8 cykloalkyl-CM alkylová skupina; Cm alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, která může popřípadě mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, Cm alkylovou skupinu, Cm alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(CM alkylaminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; C3-6 alkenylová skupina; karbamoylová skupina nebo dí(CM alkyl)karbamoylová skupina;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou.
  2. 2. Lék pro léčbu nebo prevenci demence, vyznačující se tím, že obsahuje 2aryl-8-oxodihydropurinový derivát s obecným vzorcem VI:
    kde.
    R12 a R22 jsou stejné nebo odlišné a jsou to ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina; nebo R12 je methylová skupina, ethylová skupina, nebo propylová skupina a R22 je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, methoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogenbenzylová skupina nebo methoxybenzylová skupina;
    R32 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;
    Y1 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;
    R42 je atom vodíku, atom halogenu, methylová skupina, methoxylová skupina, nitroskupina nebo trifluormethylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou.
  3. 3. Lék pro léčbu nebo prevenci demence, vyznačující se tím, že obsahuje 2aryl-8-oxodihydropurinový derivát s obecným vzorcem VII:
    (VH) kde:
    X1 je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina;
    R13 a R23 jsou stejné nebo odlišné a jsou to ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina; nebo R13 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina a R23 je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, methoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogenbenzylová skupina nebo methoxybenzylová skupina;
    R33 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;
    R43 je atom vodíku, atom vodíku, methylová skupina, methoxylová skupina, nitroskupina nebo trifluormethylová skupina;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou.
  4. 4. Lék pro léčbu nebo prevenci demence, vyznačující se tím, že obsahuje Nethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-V-ťenyl-7//-purin-7-acetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou.
    • to toto ··«« to • ·
  5. 5. Lék pro léčbu nebo prevenci demence, vyznačující se t í m, že obsahuje Nbenzyl-ÝV-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-9//-purin-9-acetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou.
  6. 6. Lék pro léčbu nebo prevenci deficitu učeni, dysmnézie, dezorientace vyvolané dysmnézií nebo intelektuální dysfunkce, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou.
  7. 7. Lék pro léčbu nebo prevenci demence obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5, v y z n a č u j í c í se t í m, že demence je demencí Alzheimerova typu, cerebrovaskulámí demencí a/nebo senilní demencí.
  8. 8. Lék pro léčbu nebo prevenci vyšší mozkové dysfunkce, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou.
  9. 9. Lék pro léčbu nebo prevenci symptomů demence asociovaných s onemocněními, které mohou způsobovat demencí, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou.
  10. 10. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci demence.
  11. 11. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci deficitu učení, dysmnézie, dezorientace vyvolané dysmnézií nebo intelektuální dysfunkce.
  12. 12. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci demence Alzheimerova typu, cerebrovaskulámí demence a/nebo senilní demence.
  13. 13. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci vyšší mozkové dysfunkce.
  14. 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci symptomů demence asociovaných s onemocněními, které mohou způsobovat demenci.
  15. 15. Metoda léčby nebo prevence demence, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou savci, který vyžaduje takovouto léčbu nebo prevenci demence.
  16. 16. Metoda léčby nebo prevence deficitu učení, dysmnézie, dezorientace vyvolané dysmnézií nebo intelektuální dysfunkce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou savci, který vyžaduje takovouto léčbu nebo prevenci deficitu učení, dysmnézie, dezorientace vyvolané dysmnézií nebo intelektuální dysfunkce.
  17. 17. Metoda léčby nebo prevence podle nároku 15, vyznačující se tím, že demence je demenci Alzheimerova typu, cerebrovaskulámí demenci a/nebo senilní demenci.
  18. 18. Metoda léčby nebo prevence vyšší mozkové dysfunkce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou savci, který vyžaduje takovouto léčbu nebo prevenci vyšší mozkové dysfunkce.
  19. 19. Metoda léčby nebo prevence symptomů demence asociovaných s onemocněními, které mohou způsobovat demenci, vyznačující se tí m, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou savci, kteiý vyžaduje takovouto léčbu ·· ···« nebo prevenci symptomů demence asociovaných s onemocněními, které mohou způsobovat demenci.
CZ2003234A 2000-07-31 2001-07-24 2-Aryl-8-oxodihydropurinové deriváty jako léčivo CZ2003234A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000230209 2000-07-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003234A3 true CZ2003234A3 (cs) 2003-05-14

Family

ID=18723200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003234A CZ2003234A3 (cs) 2000-07-31 2001-07-24 2-Aryl-8-oxodihydropurinové deriváty jako léčivo

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6962921B2 (cs)
EP (1) EP1306378A4 (cs)
KR (1) KR100829297B1 (cs)
CN (1) CN1247578C (cs)
AU (1) AU7278701A (cs)
BR (1) BR0112881A (cs)
CA (1) CA2416706C (cs)
CZ (1) CZ2003234A3 (cs)
HK (1) HK1054231A1 (cs)
HU (1) HUP0303714A3 (cs)
IL (1) IL154049A0 (cs)
MX (1) MXPA03000861A (cs)
NO (1) NO20030474L (cs)
NZ (1) NZ523812A (cs)
PL (1) PL363870A1 (cs)
RU (1) RU2277096C2 (cs)
SK (1) SK1292003A3 (cs)
WO (1) WO2002010167A1 (cs)
ZA (1) ZA200300549B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7760101B2 (en) * 2008-06-20 2010-07-20 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method of reducing sensor corrosion in absorbent articles
ES2626246T3 (es) * 2009-09-09 2017-07-24 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado de 8-oxodihidropurina
EP2718464A1 (en) 2011-06-06 2014-04-16 Imperial Innovations Limited Methods to predict binding affinity of tspo imaging agents to tspo

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5453428A (en) * 1991-02-14 1995-09-26 The Mount Sinai School Of Medicine Of The City Of New York Method and composition for the treatment of apathy-amotivation syndrome
JPH06508836A (ja) * 1991-06-26 1994-10-06 セプラコア，インコーポレーテッド 光学的に純粋なｒ（＋）オンダンセトロンを使用する嘔吐、吐き気および他の障害の治療のための方法および組成物
GB9208492D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
US5212195A (en) * 1992-05-13 1993-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II
JP4667543B2 (ja) 1996-07-03 2011-04-13 大日本住友製薬株式会社 新規プリン誘導体
ZA9810490B (en) * 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
DE69932449T2 (de) * 1998-12-18 2007-03-15 Scios Inc., Fremont Agonisten und antagonisten von benzodiazepinrezeptoren des peripheren typs
WO2000037085A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Scios Inc. Treatment of diseases involving cyst formation
JP3814125B2 (ja) * 1999-06-02 2006-08-23 大日本住友製薬株式会社 ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬

Also Published As

Publication number Publication date
NZ523812A (en) 2004-07-30
WO2002010167A1 (en) 2002-02-07
CN1466587A (zh) 2004-01-07
MXPA03000861A (es) 2004-04-05
CA2416706A1 (en) 2002-02-07
ZA200300549B (en) 2003-08-19
KR20030019634A (ko) 2003-03-06
RU2277096C2 (ru) 2006-05-27
US6962921B2 (en) 2005-11-08
CN1247578C (zh) 2006-03-29
US20030166667A1 (en) 2003-09-04
KR100829297B1 (ko) 2008-05-13
NO20030474D0 (no) 2003-01-30
BR0112881A (pt) 2003-07-01
EP1306378A4 (en) 2005-02-09
HUP0303714A2 (hu) 2004-03-01
PL363870A1 (en) 2004-11-29
IL154049A0 (en) 2003-07-31
EP1306378A1 (en) 2003-05-02
AU7278701A (en) 2002-02-13
HK1054231A1 (en) 2003-11-21
HUP0303714A3 (en) 2007-03-28
CA2416706C (en) 2009-04-07
NO20030474L (no) 2003-03-27
SK1292003A3 (en) 2003-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102559354B1 (ko) 치매 치료
US20150352107A1 (en) Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions
JP5666910B2 (ja) 認知機能障害を治療するためのキット、組成物、製品もしくは医薬
CA3050700C (en) Use of pridopidine for the treatment of fragile x syndrome
US6512009B1 (en) Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a NMDA receptor complex modulator
US6258807B1 (en) Method for treating pain
CN115515590A (zh) 马赛替尼用于治疗多发性硬化患者亚群
JP2017533967A (ja) システアミン組成物を用いるハンチントン病の処置方法
CZ2003234A3 (cs) 2-Aryl-8-oxodihydropurinové deriváty jako léčivo
AU2012258339A1 (en) New combination between 4-{3-[Cis-Hexahydrocyclopenta[c]Pyrrol-2(1H)-yl]Propoxy}Benzamide and an NMDA receptor antagonist, and pharmaceutical compositions containing it
US20230165852A1 (en) Method for treating central nervous system disorders using dopamine d3 partial agonists
JP2019524682A (ja) 抗うつ作用の速い発現のためのボルチオキセチン投与計画
KR20230125804A (ko) 알츠하이머병의 치료를 위한 마시티닙
JP2025500088A (ja) Ｆｅｎｍ及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤をベースとする新規相乗的組合せ
JP2011520905A (ja) 向知性剤としてのムスカリンアゴニスト
KR20220108123A (ko) 치매 환자의 행동 및 심리적 증상 치료
JP2003221337A (ja) 酢酸アミド誘導体を有効成分とする痴呆症治療剤
HK40016661B (en) Pridopidine for use in the treatment of fragile x syndrome
HK40016661A (en) Pridopidine for use in the treatment of fragile x syndrome
MXPA00009464A (en) Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
HK1178442A (en) Association between 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide and an acetylcholinesterase inhibitor, and pharmaceutical compositions containing it