CN1466587A - 含有2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物作为活性成分的痴呆症治疗剂 - Google Patents
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Abstract
用于治疗或预防痴呆症的药物，所述药物包含作为活性成分的下式(I)的2－芳基－8－氧代二氢嘌呤衍生物或其药学上可接受的酸加成盐。其中：W为H、C1－6烷基、卤素、C1－6烷氧基等；X为H、C1－6烷基、式(Q)的基团：－CH(R3)CON(R1)(R2)(其中R1为C1－6烷基等；R2为苯基取代的C1－4烷基等；R3为H等)等；Y为H、C1－6烷基、上式(Q)的基团等；A为取代的苯基等；条件是X和Y中的一个为式(Q)的基团，则另一个为选自上述X或Y定义中的(Q)以外的基团。上述化合物对学习障碍和/或记忆障碍表现出极其有效的改善效果，因而可用于治疗或预防阿兹海默氏型痴呆症、脑血管性痴呆症和老年性痴呆症等。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物，更具体而言在嘌呤环的7-位或9-位处具有乙酰胺部分的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物的用于治疗痴呆症的药物。
背景技术
随着社会老年化的增长，患有痴呆症的病人数量的日益增加已成为社会问题，其中阿兹海默氏型痴呆和脑血管痴呆约占90％。就痴呆的症状而论，短期和长期的记忆障碍是一种主要和常见的核心症状，因此人们认为痴呆包括记忆障碍、基于记忆障碍的定向力障碍和与此相伴的高度大脑机能障碍。在患有痴呆症的病人中，其各种神经递质系统(主要是大脑皮质和边缘系统)的功能显著下降，并且其大脑能量代谢的功能也降低。尤其是在患有阿兹海默氏型痴呆的病人中，神经传导的机能减退见于胆碱能系统、谷氨酸能(glutamatergic)系统、神经肽能(neuropeptidergic)系统和单胺能(monoaminergic)系统，有人提出阿兹海默氏型痴呆的主因是这些神经递质系统的机能减退[Coyle，J.T.等人，Science，
219，1184-1190(1983)；Gottfries，C.G.等人，Psychopharmacology，
86，245-252(1985)]。此外，从由β-淀粉状蛋白肽所引起的神经毒性的角度来看，推测海马神经原通过β-淀粉状蛋白肽在细胞表面上的向老年斑的累积而造成脱落与发病机理有关，并且也是阿兹海默氏型痴呆的主要原因之一[Selkoe D.J.，Annu.Rev.Neurosci.，
12，463-490(1989)]。
基于上述提出的与胆碱能系统相关的显著神经原机能减退是痴呆症中记忆障碍的成因的发现，人们开发了通过激活胆碱能系统来改进痴呆症症状的各种药物。另外，注意到谷氨酸能神经原和作为谷氨酸受体之一的N-甲基-D-天冬氨酸(以下简写为“NMDA”)受体的减少，人们也已开发出激活NMDA受体活性的药物。
最近，人们也尝试开发用于末梢型苯并二氮杂(以下有时简写为“BZω3”)受体的激动剂作为改进痴呆症状的治疗剂。例如，已有报道作为BZω3受体激动剂的N，N-二正己基-2-(4-氟苯基)吲哚-3-乙酰胺(以下简写为“FGIN-1-27”)和一些种类的神经甾族化合物(如孕烯醇酮硫酸盐、别孕烷醇酮)在动物学习障碍模型(自动回避实验、放射状迷宫实验和水迷宫实验)中具有微弱的改善效果[Flood，J.F.等人，Brain Res.，
448，178-181(1988)；Flood，J.F.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，
89，1567-1571(1992)；Romeo，E.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，
270，89-96(1994)]。
迄今人们已报道了许多对BZω3受体功能的研究报告，因而已表明在大脑中BZω3受体通常存在于神经胶质细胞中的线粒体的外膜上，并且与将胆固醇摄取进线粒体的内膜有关，还影响各种神经甾族化合物如孕烯醇酮和随后的别孕烷醇酮及别四氢脱氧皮质酮的生物合成。也就是说，人们认为刺激BZω3受体能够促进大脑中各种神经甾族化合物的生物合成，并且这些神经甾族化合物结合在γ-氨基丁酸A(以下有时简写为“GABA-A”)受体-苯并二氮杂草受体-C1-离子管络合物上所存在的神经甾族化合物-识别部位(不同于苯并二氮杂受体的部位)，并影响C1-管的开启过程[Romeo，E.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，
262，971-978(1992)]。
由于BZω3受体激动剂通过神经甾族化合物的生物合成作用调节GABA-A受体的功能，因此人们提议BZω3受体激动剂可以用作抗焦虑药、抗抑郁剂、安眠药、镇癫痫剂等。例如，WO 99/28320公开了式(I)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物是选择性及高亲合性的BZω3受体激动剂，并可用作治疗例如与焦虑有关的病症和精神沮丧。
除了上述之外，还有一些报告指出BZω3受体激动剂显示出抗焦虑作用，但除了上述的FGIN-1-27报告之外，很少报道所述激动剂在学习障碍方面显示出改善效果。
本发明的公开
BZω3受体激动剂具有与已知的抗痴呆药物不同的作用机理，因此如果能够从其中发现一种对痴呆症具有有效改善效果的化合物，则似乎可以提供一种具有不同于目前所用痴呆症药物性能的可用的抗痴呆药物。
本发明人经广泛研究后在已知的BZω3受体激动剂中发现了对痴呆症具有有效改善效果的化合物，并发现式(I)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物及其药学上可接受的酸加成盐对由下述原因引起的动物的学习和/或记忆障碍显示出意想不到的有效改善效果，所述学习和/或记忆障碍系由NMDA受体的非竞争性拮抗剂MK-801[dizocilpine马来酸盐：(+)-5-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烷-5，10-亚胺马来酸盐]和乙酰胆碱受体的竞争性拮抗剂(-)-莨菪胺氢溴酸盐(以下简写为“scopolamine”)的全身给药所致。基于这些新发现，本发明得以完成。
本发明的目的是提供一种用于治疗痴呆症的药物，所述药物包含2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物，对由谷氨酸能系统或胆碱能系统的机能减退所导致的学习和/或记忆障碍具有极其有效的改善效果，可用于治疗痴呆症(如认知障碍)，例如阿兹海默氏型痴呆症、脑血管性痴呆症和老年性痴呆症。通过以下的描述，本发明的本目的和其它目的及优点对本领域的技术人员来说将是显而易见的。
本发明提供一种治疗或预防痴呆症的药物，所述药物包含下式(I)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其药学上可接受的酸加成盐(以下简写为“本发明的化合物”)：其中：
W为氢原子；C1-6烷基；卤素原子；C1-6烷氧基；氨基；一-或二-(C1-4烷基)氨基；任选具有1或2个下列取代基的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；
X为氢原子；C1-6烷基；C3-8环烷基-C1-4烷基；被任选具有1或2个下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；C3-6链烯基；氨基甲酰基；二(C1-4烷基)氨基甲酰基；或下式[Q]的基团：
-CH(R3)CON(R1)(R2) [Q]其中R1为C1-6烷基；C3-6链烯基；C3-8环烷基；C3-8环烷基-C1-4烷基；或羟基-C1-4烷基；
R2为C1-6烷基；C3-8环烷基；任选具有1或2个下列取代基的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；被任选具有1或2个下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或者任选被C1-3烷基或三氟甲基取代的、具有至少一个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5-或6-元单环杂芳基或由5-或6-元杂芳基组成的双环杂芳基；或者R1和R2可任选与相邻氮原子一起形成可分别被1或2个C1-6烷基任选取代的哌啶环、吡咯烷环、吗啉环或哌嗪环；
R3为氢原子；C1-6烷基或羟基C1-4烷基；
Y为氢原子；C1-6烷基；C3-8环烷基；C3-8环烷基-C1-4烷基；C3-6链烯基；被任选具有1或2个下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或下式[Q]的基团：
-CH(R3)CON(R1)(R2) [Q]其中R1、R2和R3如上定义；
A为任选具有1或2个下列取代基的苯基：卤素、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或者任选被C1-3烷基或三氟甲基取代的、具有至少一个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5-或6-元单环杂芳基或由5-或6-元杂芳基组成的双环杂芳基；
条件是上式(I)的X或Y为上式[Q]所示基团；并且当X为上式[Q]所示基团时，则Y为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C3-6链烯基、或被任选具有1或2个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基的取代基的苯基所取代的C1-4烷基；而当Y为式[Q]所示基团时，则X为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、被任选具有1或2个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基的取代基的苯基所取代的C1-4烷基、C3-6链烯基、氨基甲酰基或二(C1-4烷基)氨基甲酰基。
更具体而言，本发明提供一种包含上式(I)的化合物作为活性成分的用于治疗或预防阿兹海默氏型痴呆症、脑血管性痴呆症和/或老年性痴呆症的药物。
此外，作为改善机能障碍的一个实施方案，还提供了一种改进哺乳动物(包括人类)学习和/或记忆障碍的药物。
式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐指的是具有足以形成酸加成盐的碱度的式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐，例如无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或磷酸盐；以及有机酸盐如马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐或甲磺酸盐。
本发明的式(I)化合物及其酸加成盐可任选以水合物和/或溶剂合物的形式存在，并且这些水合物及溶剂合物也包括在本发明范围内。
式(I)的化合物可任选具有至少一个不对称碳原子，也任选具有各种几何异构体。因此，式(I)的化合物偶尔会以两种或多种立体异构体的形式存在，并且本发明的化合物可包括所述立体异构体、其混合物和外消旋物。
本发明的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物具有下式(I)中所示的嘌呤环的位置编号：其中，A、W、X和Y如上所定义，
并且此处的命名原则基于所述的位置编号。
以下的定义应用于整篇本说明书内所用的术语。
C1-6烷基和C1-6烷基部分可指直链或支链的烷基。“C1-6烷基”的适宜例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基，优选含有1-4个碳原子。“C1-6烷氧基”的适宜例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。“C3-6链烯基”包括具有3-6个碳原子、在除1-2之间位置的其它位置上具有一个双键的基团，如烯丙基和2-丁烯基。
“C3-8环烷基”的适宜例子有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“C3-8环烷基-C1-4烷基”指的是被上述“C3-8环烷基”取代的具有1-4个碳原子的烷基，如环丙基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。“羟基-C1-4烷基”指的是被羟基取代的C1-4烷基，如羟基甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。“卤素原子”指的是氟原子、溴原子、氯原子和碘原子。“一-或二-(C1-4烷基)氨基”指的是被1或2个具有1-4个碳原子的烷基所取代的氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和乙基甲基氨基。
“任选具有1或2个下列取代基的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基”的适宜例子有苯基；2-、3-或4-氯代苯基；2-、3-或4-溴代苯基；2-、3-或4-氟代苯基；2，4-二氯苯基；2，4-二溴苯基；2，4-二氟苯基；2-、3-或4-甲基苯基；2-、3-或4-甲氧基苯基；2-、3-或4-三氟甲基苯基；2-、3-或4-羟基苯基；2-、3-或4-氨基苯基；2-、3-或4-甲基氨基苯基；2-、3-或4-二甲基氨基苯基；2-、3-或4-氰基苯基；和2-、3-或4-硝基苯基。
“被任选具有1或2个下列取代基的苯基所取代的C1-6烷基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基”的适宜例子有苄基；2-、3-或4-氯代苄基；2-、3-或4-溴代苄基；2-、3-或4-氟代苄基；2，4-二氯苄基；2，4-二溴苄基；2，4-二氟苄基；2-、3-或4-甲基苄基；2-、3-或4-甲氧基苄基；2-、3-或4-三氟甲基苄基；2-、3-或4-羟基苄基；2-、3-或4-氨基苄基；2-、3-或4-甲基氨基苄基；2-、3-或4-二甲基氨基苄基；2-、3-或4-氰基苄基；2-、3-或4-硝基苄基；苯乙基；和2-(4-氯代苯基)乙基。
下式[B]：的例子有上述的“任选具有1或2个下列取代基的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基”以及具有1和2个碳原子、被上述“任选具有1或2个下列取代基的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基”所取代的烷基，优选苯基、4-或3-氯代苯基、4-或3-溴代苯基、4-或3-氟代苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羟基苯基、苄基、2-、3-或4-氯代苄基、4-溴代苄基、3-或4-氟代苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-三氟甲基苄基、4-羟基苄基、苯乙基和2-(4-氯代苯基)乙基。
“任选被C1-3烷基或三氟甲基取代的、具有至少一个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5-或6-元单环杂芳基或由5-或6-元杂芳基组成的双环杂芳基”的适宜例子有2-、3-或4-吡啶基；5-甲基-2-吡啶基；2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-、4-或5-嘧啶基；2-或3-吡嗪基；1-吡唑基；2-咪唑基；2-噻唑基；3-异噁唑基；5-甲基-3-异噁唑基；喹啉基；和异喹啉基。
优选的是式(I)中A为下式[A’]：(其中，R4为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基或硝基；R5为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基)所示基团、吡啶基、噻吩基或呋喃基，W、X和Y如上所定义的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
更优选的是式(I)的化合物或药学上可接受的酸加成盐，其中：
(a)X为下式[Qx]的基团：
-CH(R31)CON(R11)(R21) [Qx]其中，R11为C1-6烷基，R21为C1-6烷基或下式[B]的基团：
其中R6为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基或硝基，R7为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基，m为0、1或2，或者
R11和R21任选与相邻氮原子一起形成可分别任选具有1或2个低级烷基取代基的哌啶环、吡咯烷环、吗啉环或哌嗪环，R31为氢原子、C1-6烷基或羟基-C1-4烷基，
Y为氢原子或C1-6烷基；
(b)X为氢原子、C1-6烷基或氨基甲酰基，Y为下式[Qy]的基团：
-CH(R31)CON(R11)(R21) [Qy]其中R11、R21和R31如上所定义，
A为上式[A’]的基团、吡啶基、噻吩基或呋喃基，
W如上所定义。
还更优选式(I)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中：
(c)X为上式[Qx]中所定义的基团(其中R11为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，
R21为乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、被卤素、甲氧基、三氟甲基或羟基取代的苯基、苄基、被卤素、甲氧基、三氟甲基或羟基取代的苄基，
R31如上所定义)，
Y为氢原子、甲基或乙基；或
(d)X为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，
Y为上式[Qy]的基团(其中R11为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，
R21为乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、被卤素、甲氧基、三氟甲基或羟基取代的苯基、苄基、被卤素、甲氧基、三氟甲基或羟基取代的苄基，
R31如上所定义)，
A为上式[A’]的基团、吡啶基团、噻吩基团或呋喃基团，
W如上所定义。
更加优选的还有式(Ia)或式(Ib)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其药学上可接受的酸加成盐：
其中：
R12与R22相同或不同，为乙基、丙基或丁基，或者R12为甲基、乙基或丙基，R22为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、苄基、卤代苄基或甲氧基苄基，
R32为氢原子、甲基或乙基，
Y1为氢原子、甲基或乙基，
R42为氢原子、卤素原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基；其中：
X1为氢原子、甲基、乙基或丙基，
R13与R23相同或不同，为乙基、丙基或丁基，或者R13为甲基、乙基或丙基，R23为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、苄基、卤代苄基或甲氧基苄基，
R33为氢原子、甲基或乙基，
R43为氢原子、卤素原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。
优选的有其中R32和R33各自都为氢原子的式(Ia)和(Ib)的化合物。
式(Ia)和(Ib)化合物的具体例子有下列化合物或其药学上可接受的酸加成盐：
N-(4-甲氧基苯基)-7，8-二氢-7-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(下述的试验化合物A)；
N-苄基-N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(下述的试验化合物B)；和
N-苄基-7-乙基-N-乙基-7，8-二氢-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(下述的试验化合物D)。
特别优选的例子有如下的化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(下述的试验化合物C)；和
N-苄基-N-乙基-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(下述的试验化合物E)。
式(I)化合物的适宜例子有WO 99/28320实施例中的化合物(实施例1-206中的化合物)。
可通过例如WO 99/28320中所述的方法制备式(I)的化合物。
实施本发明的最佳方式
本发明化合物作为治疗或预防痴呆症的药物的实用性将通过本发明典型化合物的实验结果来加以说明，但本发明不受其限制。
WO 99/28320公开了式(I)化合物对于BZω3受体的效果，其中结果表明式(I)化合物对BZω3受体具有选择性和高亲合性。
将以下化合物用作试验化合物：
试验化合物A：N-(4-甲氧基苯基)-7，8-二氢-7-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(WO 99/28320中实施例163的化合物)。
试验化合物B：N-苄基-N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(WO 99/28320中实施例54的化合物)。
试验化合物C：N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(WO 99/28320中实施例1的化合物)。
试验化合物D：N-苄基-7-乙基-N-乙基-7，8-二氢-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(WO 99/28320中实施例150的化合物)。
试验化合物E：N-苄基-N-乙基-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(WO 99/28320中实施例146的化合物)。
莨菪胺见述于例如Merck Index，第12版，8550(1996)，并且可从市面购得(例如Sigma Aldrich Japan)。
MK-801见述于例如Merck Index，第12版，3451(1996)，并且可从市面购得(例如Sigma Aldrich Japan)。
FGIN-1-27可通过JP-A-501030(＝WO 93/00334)中所述的方法进行制备。
动物中的学习/记忆障碍通常是由全身给予MK-801(作为谷氨酸受体亚型的NMDA受体的一种非竞争性拮抗剂)和莨菪胺(乙酰胆碱受体的一种竞争性拮抗剂)或大脑内注射β-淀粉状肽[Stephanie，D.等人，Eur.J.Pharmacol.，
319，1-4(1997)]所诱发。实验1：对由莨菪胺所诱发的空间记忆障碍的改善效果
采用Y-迷宫装置进行的空间记忆实验是一种利用动物避开刚进入的分支而进入一个新的分支的行为特性(交替行为)所进行的实验。常采用该方法来研究空间作业记忆(spatial working memory)。
根据Itoh，J.等人的方法[Eur.J.Pharmacol.，
236，341-345(1993)]进行该试验。
试验中使用重25-30g的Std-ddY雄性小鼠(每组8只小鼠)。以0.1ml/10g体重，即0.6mg/kg的量对小鼠皮下注射莨菪胺的生理盐水溶液(浓度为0.06mg/ml)。注射莨菪胺1小时前，按0.1ml/10g体重的量，使试验化合物组的小鼠口服悬浮于0.5％黄芪胶溶液中的试验化合物，使健忘对照组和溶剂对照组的动物口服0.5％的黄芪胶溶液。但溶剂对照组注射生理盐水代替莨菪胺。注射莨菪胺30分钟后，将小鼠置于由三个黑色丙烯酸制梯形分支(底部宽度：3cm，侧壁高度：12cm，开启的天花板宽度：10cm，长度：40cm)组成的Y-迷宫装置的分支A的终端，并允许其自由探索8分钟，其中所述三个分支是将各分支的一端连接成Y-形，另一端密闭，分别以A、B和C命名三个分支以便区别。当受试小鼠从分支入口处进入分支的长度不小于10cm时，记录分支的编号(A、B或C)。当小鼠顺序选择不同的三个分支时可定义为正选择，并计算交替行为的回数，即正选择的回数。在全部分支进入回数不到10次[最大交替行为数(从全部分支进入回数中减去2所得的回数)不到8]的情况下，不采用所得的数据并重新进行实验，因为这种情况下的交替行为有时不能反映出学习能力。对最后所得的数据，将交替行为回数与进入回数(从全部分支进入回数减去2得到)之比作为交替行为率加以评价。
在统计分析中，通过非参数Wilcoxon秩和检验法将健忘对照组的交替行为率与溶剂对照组的交替行为率相比较，确认是否在健忘对照组中诱发了严重的健忘。接着，通过非参数Dunnett多重比较法进行健忘对照组与试验化合物组之间的比较，评估试验化合物的药效。采用6.12版本的SAS系统(SAS Institute Japan Ltd.)进行统计计算。表1显示在交替行为率的5％有效水平可观测到试验化合物对莨菪胺所诱发的空间记忆障碍的明显改善效果的最低有效剂量(MED)。
溶剂对照组的交替行为率为61-70％，而采用莨菪胺的健忘对照组则为40-47％，有显著降低，因此可以证实胆碱能系统的机能减退导致了空间记忆障碍。
表1
| 试验化合物 | MED(mg/kg) |
| A | 3 |
| B | 3 |
| C | 0.01 |
| D | 3 |
| E | 1 |
| FGIN-1-27 | 10 |
试验化合物A-E比FGIN-1-27显示出更为有效的改善效果(MED≤3mg/kg)，试验化合物C尤其如此(MED＝0.01mg/kg)。实验2：对由莨菪胺诱发的物体记忆障碍的改善效果
物体认知实验是一种利用动物喜欢探索新目标这一特性而进行的实验方法。该方法常用于研究事件记忆的记录及保持。
根据Bartolini，L.等人的方法[Pharmacol.Biochem.Behav.，
53，277-283(1996)]经部分修正后进行本试验。
试验中采用重25-30g的Std-ddY雄性小鼠(每组6只小鼠)。以0.1ml/10g体重，即0.4mg/kg的量对小鼠皮下注射莨菪胺的生理盐水溶液(浓度为0.04mg/ml)。注射莨菪胺30分钟前，按0.1ml/10g体重的量，使试验化合物组的小鼠口服试验化合物的0.5％黄芪胶悬浮液，使健忘对照组和溶剂对照组的小鼠口服0.5％黄芪胶溶液。但溶剂对照组注射生理盐水代替莨菪胺。注射莨菪胺30分钟后，进行第一次试验5分钟，在第一次试验进行1小时后进行第二次试验5分钟。在第一次试验中，将两件形状相同的物体[由硅做成的红色锥体状漏斗接合器(底部直径：6.1cm，顶部直径：4.5cm，高度：3.5cm)]放置在由褐色丙烯酸制造的实验盒(长度：22.5cm，宽度：24.5cm，高度：11cm)的两个相邻角落，测量小鼠探察各个物体的时间。在第二次试验中，将第一次试验中探察时间较长的物体保持原状(熟悉：F)，而在探察时间较短的物体处放置取而代之的新物体[新：N，红色潜水环(外径：7.5cm，内径：2.5cm，厚度：2.0cm)]，然后测量小鼠探察各个物体的时间。从式(N-F)/(N+F)得到物体记忆障碍比作为辨别指数，基于所述辨别指数在溶剂对照组与健忘对照组之间以及在健忘对照组与试验化合物组之间进行比较。
在统计学分析中，通过斯氏t-检验进行溶剂对照组与健忘对照组之间的比较，确认是否诱发了显著的健忘。通过参数Dunnett多重比较法进行健忘对照组与试验化合物组之间的比较，评估试验化合物的药效。采用6.12版本的SAS系统(SAS Institute Japan Ltd.)进行统计计算。表2显示在辨别指数的5％有效水平可观测到试验化合物对莨菪胺所诱发的空间记忆障碍的明显改善效果的最低有效剂量(MED)。
溶剂对照组的辨别指数为0.49-0.71，而采用莨菪胺的健忘对照组则为0.00-0.07，有显著降低，因此可以证实胆碱能系统的机能减退导致了物体记忆障碍。
表2
| 试验化合物 | MED(mg/kg) |
| C | 0.01 |
| E | 0.1 |
| FGIN-1-27 | ＞30 |
试验化合物E在0.1mg/kg的剂量下显示出明显的改善效果，而试验化合物C在0.01mg/kg的低剂量下也显示出明显的改善效果。但FGIN-1-27在30mg/kg的剂量下没有明显的改善效果。试验3：对由MK-801诱发的物体位置记忆障碍的改善效果
物体位置记忆实验是一种利用动物对物体位置变化所造成的新奇性具有探索特性的实验方法。该方法通常用于研究物体位置记忆能力。该方法与谷氨酸能系统的机能减退密切相关，谷氨酸能系统的机能减退选择性导致位置记忆障碍，而与由于胆碱能系统的胆碱能系统的机能减退所诱发的物体记忆障碍无关。
本试验根据Sophie L.Dix等人的部分[Behav.Brain Res.，
99，191-200(1999)]经部分修正后进行。
试验中采用重25-30g的Std-ddY雄性小鼠(每组6只小鼠)。以0.1ml/10g体重，即0.05mg/kg的量对小鼠皮下注射MK-801的生理盐水溶液(浓度为0.005mg/ml)。给予MK-801 30分钟前，按0.1ml/10g体重的量，使试验化合物组的小鼠口服试验化合物的0.5％黄芪胶悬浮液，使健忘对照组和溶剂对照组的小鼠口服0.5％黄芪胶溶液。但溶剂对照组注射生理盐水代替MK-801。MK-801处理30分钟后，进行第一次试验5分钟，在第一次试验进行1小时后进行第二次试验5分钟。在第一次试验中，将两件形状相同的物体[由硅做成的红色锥体状漏斗接合器(底部直径：6.1cm，顶部直径：4.5cm，高度：3.5cm)]放置在由褐色丙烯酸制造的实验盒(长度：22.5cm，宽度：24.5cm，高度：11.0cm)的中央和一个角落这两个位置，测量小鼠探察各个物体的时间。在第二次试验中，将第一次试验中放置在中央的物体(替换物体：DO)移至与另一物体(非替换物体：NDO)相对的角落，然后测量小鼠探察各个物体的时间。分别计算在第一次试验和第二次试验中探察DO和NDO的时间差，然后在溶剂对照组与健忘对照组之间以及在健忘对照组与试验化合物组之间进行比较。
在统计学分析中，通过斯氏t-检验进行溶剂对照组与健忘对照组之间的比较，确认是否诱发了显著的物体位置记忆障碍。通过参数Dunnett多重比较法进行健忘对照组与试验化合物组之间的比较，评估试验化合物的药效。采用6.12版本的SAS系统(SAS Institute JapanLtd.)进行统计计算。表3显示在5％有效水平可观测到试验化合物对MK-801所诱发的物体位置记忆障碍的明显改善效果的最低有效剂量(MED)。
此外，在溶剂对照组中，第二次试验中探察NDO的时间减少，并且探察DO的时间明显长于探察NDO的时间。该结果表明物体位置的改变具有新奇性，并且动物更常探索具有新奇性的物体。另一方面，在采用MK-801的健忘对照组中，对NDO和DO的探察时间均显著减少。该结果中证明MK-801并不损害对物体本身的记忆，但损害对物体位置的记忆。
表3
| 试验化合物 | MED(mg/kg) |
| C | 0.1 |
| E | 0.01 |
| FGIN-1-27 | 10 |
试验化合物C在0.1mg/kg的剂量下显示出明显的改善效果，而试验化合物E在0.01mg/kg的低剂量下也显示出明显的改善效果，与FGIN-1-27相比，在剂量小于1/100的情况下也是有效的。试验4：急性毒性1
采用重25-30g的Std-ddY雄性小鼠(每组10只小鼠)对试验化合物C进行实验。以2000mg/kg的剂量为小鼠口服试验化合物的0.5％黄芪胶悬浮液，给药后7内观察天小鼠的死亡率。其结果采用试验化合物C处理过的小鼠没有一只死亡。试验5：急性毒性2
采用重22.9-25.6g的Std-ddY雄性小鼠(每组5只小鼠)和重126.6-136.6g的Std-Wistar雄性大鼠(每组5只小鼠)，对试验化合物E进行实验。以2000mg/kg的剂量为小鼠口服和腹膜内注射试验化合物的0.5％黄芪胶悬浮液，给药后7天内观察致死率。其结果是采用试验化合物E处理后无一只死亡。
从上述结果中显而易见，式(I)的化合物对由于全身给予MK-801(谷氨酸受体亚型NMDA受体的非竞争性拮抗剂)和莨菪胺(乙酰胆碱受体的竞争性拮抗剂)而引起的学习和/或记忆障碍即使在低剂量亦表现出极其有效的改善效果，并且毒性低，因此该化合物可用作治疗和预防哺乳动物(包括人类)的学习和/或记忆障碍的药物，同时还可作为治疗和预防痴呆症的药物。更具体而言，式(I)的化合物可用作治疗和预防学习障碍、记忆障碍、基于记忆障碍的定向力障碍和智力机能障碍(均为痴呆症的核心症状)的药物。此处的智力机能障碍不仅指记忆障碍，而且还指使患者无法维持日常生活和社会生活的计算能力、抽象思维能力、语言功能和判断力的下降状态。
此外，由于式(I)的化合物对学习和/或记忆障碍表现出有效的改善效果，因此所述化合物可以用作治疗和预防痴呆症，如阿兹海默氏型痴呆症、脑血管性痴呆症和/或老年性痴呆症的药物。
另外，基于式(I)的化合物对学习障碍和/或记忆障碍有效的改善效果，因此其可用作治疗和预防高级大脑机能障碍的药物。此处的高级大脑机能障碍指的是涉及感知、注意力、学习、记忆、概念形成、推论、判断、语言、抽象思维、行动、认知和行为等伴随着痴呆症、失语症、失用症、失认症、拼读及书写困难、半侧空间遗漏、记忆障碍、注意力障碍等的大脑机能障碍。
再者，鉴于式(I)的化合物对学习障碍和/或记忆障碍有效的改善效果，因而可以用作治疗和预防学习障碍、记忆障碍、基于记忆障碍的定向力障碍和与其相关的高级大脑机能障碍的药物。也就是说，由于式(I)的化合物对学习障碍和/或记忆障碍表现出有效的改善效果，因此可用作治疗和预防与各种可导致痴呆症(例如，阿兹海默氏病、毕克氏病、哈丁顿氏舞蹈病、帕金森氏症、唐氏症、精神分裂症、脊髓小脑变性、多发性脑梗塞、脑出血、比瓦格氏病、常压性水脑、慢性硬膜下血肿、脑瘤、甲状腺机能不足、脑炎、脑膜炎、废用性症候群、Creutzfeldt-贾克伯氏病、头部损伤)的疾病相关的痴呆症状的药物。
式(I)的化合物可通过口腔、胃肠外和直肠内的任何途径进行给药。其剂量可随化合物的种类、给药途径、病人的症状/年龄等的不同而异，但通常的剂量为0.01-50mg/kg/天，优选为0.03-5mg/kg/天。
式(I)的化合物通常以药物制剂的形式给药，所述制剂通过与常规和药学上可接受的载体或稀释剂混合制得。所述药学上可接受的载体可以是任何常用于药物领域并且不与式(I)的化合物发生反应的载体。适宜的例子有乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露糖醇、葡聚糖、环糊精、山梨糖醇、淀粉、部分凝胶化淀粉、蔗糖、硅铝酸镁、合成硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸、藻酸钠、轻质无水硅酸、硬脂酸镁、滑石、羧基乙烯基聚合物、氧化钛、失水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油、甘油脂肪酸酯、精制羊毛脂、甘油胶冻、聚山梨醇酯、聚乙烯醇、植物油、蜡、丙二醇、水、乙醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO)、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、二元磷酸钠、一元磷酸钠、柠檬酸、谷氨酸、卞醇、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯等。
剂型的适宜例子有片剂、胶囊、颗粒、粉末、糖浆、悬浮液、栓剂、注射用制剂等。可以通过常规方法制备这些药物制剂。液体制剂可在使用时溶解或悬浮于水或其它适宜介质中而形式。此外，片剂和颗粒可以常规方式进行包衣。通常将式(I)的化合物溶解于水中，任选采用等渗剂或加溶剂制备注射用制剂，其中也可任选加入pH调节剂、缓冲剂和防腐剂。
这些制剂通常含有至少0.01％、优选0.1-70％的式(I)化合物。这些制剂可任选含有其它药物有效成分。
通过以下制剂来说明本发明用于治疗和预防痴呆症的药物制剂的各种实施例。制剂1：片剂的制备
N-苄基-N-乙基-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺 1g
乳糖 84g
玉米淀粉 30g
结晶纤维素 25g
羟丙基纤维素 3g
将上述各成分混合造粒，并且在混合物中加入轻质无水硅酸(0.7g)和硬脂酸镁(1.3g)，然后压制成1000个片剂(每片：145mg)。制剂2：胶囊的制备
N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺 2g
乳糖 165g
玉米淀粉 25g
羟丙基纤维素 3.5g
轻质无水硅酸 1.8g
硬脂酸镁 2.7g
以常规方式将上述各成分混合造粒，并将所得的颗粒填充于胶囊内制备1000个胶囊(每个200mg)。制剂3：粉末的制备
N-苄基-N-乙基-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺 10g
乳糖 960g
羟丙基纤维素 25g
轻质无水硅酸 5g
以常规的方式将上述各成分混合制备成所需的粉末。
工业实用性
如上所述，由于式(I)的化合物对由谷氨酸神经元或乙酰胆碱神经元所引起的学习障碍和/或记忆障碍表现出极其有效的改善效果，因而预期其对智力机能障碍(痴呆症如阿兹海默氏型痴呆和脑血管痴呆的核心症状)，也即学习障碍和/或记忆障碍、由于记忆障碍造成的定向力障碍和与其相关的高级大脑机能障碍也具有有效的改善效果，并且它们可用于治疗或预防各种痴呆症，例如阿兹海默氏型痴呆症、脑血管性痴呆症和老年性痴呆症。
Claims (19)
1.一种用于治疗或预防痴呆症的药物，所述药物包含下式(I)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其药学上可接受的酸加成盐：其中：
W为氢原子；C1-6烷基；卤素原子；C1-6烷氧基；氨基；一-或二-(C1-4烷基)氨基；或任选具有1或2个下列取代基的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；
X为氢原子；C1-6烷基；C3-8环烷基-C1-4烷基；被任选具有1或2个下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；C3-6链烯基；氨基甲酰基；二(C1-4烷基)氨基甲酰基；或下式[Q]的基团：
-CH(R3)CON(R1)(R2) [Q][其中：R1为C1-6烷基；C3-6链烯基；C3-8环烷基；C3-8环烷基-C1-4烷基；或羟基-C1-4烷基；
R2为C1-6烷基；C3-8环烷基；任选具有1或2个下列取代基的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；被任选具有1或2个下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或者任选被C1-3烷基或三氟甲基取代的、具有至少一个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5-或6-元单环杂芳基或由5-或6-元杂芳基组成的双环杂芳基；或者R1和R2可任选与相邻氮原子一起形成可分别被1或2个C1-6烷基任选取代的哌啶环、吡咯烷环、吗啉环或哌嗪环；
R3为氢原子；C1-6烷基或羟基C1-4烷基]；
Y为氢原子；C1-6烷基；C3-8环烷基；C3-8环烷基-C1-4烷基；C3-6链烯基；被任选具有1或2个下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或下式[Q]的基团：
-CH(R3)CON(R1)(R2) [Q](其中R1、R2和R3如上定义)；
A为任选具有1或2个下列取代基的苯基：卤素、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或者任选被C1-3烷基或三氟甲基取代的、具有至少一个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5-或6-元单环杂芳基或由5-或6-元杂芳基组成的双环杂芳基；
条件是上式(I)的X或Y为上式[Q]所示基团；并且当X为上式[Q]所示基团时，则Y为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C3-6链烯基、或被任选具有1或2个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基的取代基的苯基所取代的C1-4烷基；而当Y为式[Q]所示基团时，则X为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、被任选具有1或2个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基的取代基的苯基所取代的C1-4烷基、C3-6链烯基、氨基甲酰基或二(C1-4烷基)氨基甲酰基。
2.一种用于治疗或预防痴呆症的药物，所述药物包含下式(Ia)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其药学上可接受的酸加成盐：
其中：
R12与R22相同或不同，为乙基、丙基或丁基；或者R12为甲基、乙基或丙基，R22为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、苄基、卤代苄基或甲氧基苄基；
R32为氢原子、甲基或乙基；
Y1为氢原子、甲基或乙基；
R42为氢原子、卤素原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。
3.一种用于治疗或预防痴呆症的药物，所述药物包含下式(Ib)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其药学上可接受的酸加成盐：
其中：
X1为氢原子、甲基、乙基或丙基；
R13与R23相同或不同，为乙基、丙基或丁基；或者R13为甲基、乙基或丙基，R23为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、苄基、卤代苄基或甲氧基苄基；
R33为氢原子、甲基或乙基；
R43为氢原子、卤素原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。
4.一种用于治疗或预防痴呆症的药物，所述药物包含N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺或其药学上可接受的酸加成盐。
5.一种用于治疗或预防痴呆症的药物，所述药物包含N-苄基-N-乙基-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺或其药学上可接受的酸加成盐。
6.一种用于治疗或预防学习障碍、记忆障碍、基于记忆障碍的定向力障碍或智力机能障碍的药物，所述药物包含权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
7.一种包含权利要求1-5中任一项的化合物的用于治疗或预防痴呆症的药物，其中所述痴呆症为阿兹海默氏型痴呆症、脑血管性痴呆症和/或老年性痴呆症。
8.一种用于治疗或预防高级大脑机能障碍的药物，所述药物包含权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
9.一种用于治疗或预防与可以导致痴呆症的各种疾病相关的痴呆症状的药物，所述药物包含权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
10.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于生产治疗或预防痴呆症的药物的用途。
11.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于生产治疗或预防学习障碍、记忆障碍、基于记忆障碍的定向力障碍或智力机能障碍的药物的用途。
12.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于生产治疗或预防阿兹海默氏型痴呆症、脑血管性痴呆症和/或老年性痴呆症的药物的用途。
13.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于生产治疗或预防高级大脑机能障碍的药物的用途。
14.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于生产治疗或预防与可以导致痴呆症的各种疾病相关的痴呆症状的药物的用途。
15.一种用于治疗或预防痴呆症的方法，所述方法包括给予需要这种痴呆症治疗或预防的哺乳动物有效量的权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
16.一种用于治疗或预防学习障碍、记忆障碍、基于记忆障碍的定向力障碍或智力机能障碍的方法，所述方法包括给予需要这种学习障碍、记忆障碍、基于记忆障碍的定向力障碍或智力机能障碍的治疗或预防的哺乳动物有效量的权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
17.根据权利要求15用于治疗或预防痴呆症的方法，其中所述痴呆症为阿兹海默氏型痴呆症、脑血管性痴呆症和/或老年性痴呆症。
18.一种用于治疗或预防高级大脑机能障碍的方法，所述方法包括给予需要这种高级大脑机能障碍治疗或预防的哺乳动物有效量的权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
19.一种用于治疗或预防与可以导致痴呆症的各种疾病相关的痴呆症状的方法，所述方法包括给予需要这种与可以导致痴呆症的各种疾病相关的痴呆症状的治疗或预防的哺乳动物有效量的权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
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