SK1292003A3 - Dementia remedies containing 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives as the active ingredient - Google Patents
Dementia remedies containing 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives as the active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- SK1292003A3 SK1292003A3 SK129-2003A SK1292003A SK1292003A3 SK 1292003 A3 SK1292003 A3 SK 1292003A3 SK 1292003 A SK1292003 A SK 1292003A SK 1292003 A3 SK1292003 A3 SK 1292003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- dementia
- amino
- prevention
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Prihláška sa týka lieku na liečbu demencie, ktorý obsahuje 2-aryl-8-oxodihydropurínový derivát a detailnejšie 2-aryl-8-oxodihydropurinový derivát, ktorý má v pozícii 7 alebo 9 purínového kruhu acetamidovú skupinu.
Doterajší stav techniky
So zvyšujúcim starnutím spoločnosti spôsobuje nárast pacientov trpiacich demenciou sociálny problém a okolo 90% z nich má demenciu Alzheimerovho typu a cerebrovaskulárnu demenciu. Čo sa týka symptómov demencie, ich základným a spoločným symptómom je krátko- a dlhodobá dysmnezia, preto sa predpokladá, že sa demencia skladá z dysmnezie, dezorientácie spôsobenej dysmneziou a ňou asociovanou vyššou mozgovou dysfunkciou. Pacienti trpiaci demenciou majú výrazne znížené funkcie rôznych neurotransmiterových systémov, najmä v kôre 'mozgovej a limbickom systéme, a znížené je tiež fungovanie mozgového energetického metabolizmu. Najmä u pacientov s Alzheimerovým typom demencie sa hypofunkcia neurotransmisie nachádza v cholinergnom, glutamatergnom, neuropeptidergnom a monoamingernom systéme, a predpokladá sa, že hlavnou príčinou demencie Alzheimerovho typu je dysfunkcia týchto neurotransmiterových systémov (Coyle, J.T. et al., Science, 219, 1184-1190 (1983); Gottfries, C.G. et al.,
Psychopharmacology, 86, 245-252 (1985)). Okrem hladiska neurotoxicity indukovanej β-amyloidným peptidom sa predpokladá, že strata neurónov v hippokampe vďaka akumulácii β-amyloidného peptidu v senilnom plaku na povrchu bunky sa zúčastní mechanizmu začiatku choroby a je tiež jednou z hlavných príčin demencie Alzheimerovho typu (Selkoe, D.J., Annu.Rev.Neurosci., 12, 463-490 (1989) ) .
Na základe poznatku, že výrazná neuronálna dysfunkcia asociovaná s cholinergným systémom je príčinou dysrririezie pri demencii, boli vyvinuté lieky na zlepšenie symptómov demencie aktivujúce cholinergný systém. Venovala sa tiež pozornosť kyseliny ktoré patria zníženia glutamatergných neurónov a receptorov N-metyl-D-aspartovej (ďalej skrátenú na „NMDA) medzi receptory kyseliny glutamovej, a tiež boli vyvinuté lieky pre aktiváciu funkcie receptora NMDA.
V súčasnosti sa vykonáva niekoľko pokusov s cieľom vyvinúť agonisty pre periférny typ receptorov benzodiazepínu (ďalej látky na zlepšenie symptómov že N,N-di-n-hexyl-2- ( 4„FGIN-1-27), ktorý je ,,ΒΖω3) ako terapeutickej demencie. Napr. bolo uverejnené,
-fluórfenyl)indol-3-acetamid (ďalej agonista ΒΖω3 receptorov, a niektoré druhy neurosteroidov (napr. pregnenolón-sulfát, alopregnanolón) majú mierne v lúčovito usporiadanom bludisku test vodného bludiska („water maze Brain Res., 448 , 178-181 (1988);
Natl.Acad.Sci. USA, 89, 1567-1571
| nia u | zvieracích | modeloch | |
| ! avoidance test | ) , | test | |
| („radial-arm maze . | test | ) a | |
| test) | (Flood, J.F. | et | al., |
| Blood, | J.F. et al | • f | Proc. |
| (1992) | ; Romeo, E. | et | al., |
| (1994)) | |||
| i veľa | štúdií o | funkcii |
mitochondriálnej membrány neurosteroidov, ako sú receptorov ΒΖω3, a bolo zistené, že v mozgu sú ΒΖω3 receptory často prítomné na vonkajšej mitochondriálnej membráne gliových buniek a zúčastňujú sa na príjme cholesterolu do vnútornej a tým ovplyvňujú biosyntézu pregnenolón, alopregnanolón a alotetrahydrodeoxykortikosterón. Predpokladá sa, že stimulácia ΒΖω3 receptoru spúšťa biosyntézu neurosteroidov v mozgu a tieto neurosteroidy sa viažu na poznávacie miesto pre neurosteroidy (iné miesto ako benzodiazepínový receptor) v komplexe receptor γ-aminobutyrovej kyseliny A (ďalej ako „GABA-A)benzodiazepínový receptor- Cl-iónový kanál a ovplyvňujú proces otvárania Cl-kanála (Romeo, E. et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 262, 971-978 (1992)).
Keďže agonisty ΒΖω3 receptora modulujú funkciu GABA-A receptorov cez biosyntézu neurosteroidov, navrhuje sa možnosť ich použitia ako anxiolytiká, antidepresiva, hypnotiká, antiepileptiká atď. Napr. WO 99/28320 uvádza, že 2-aryl-8-oxodihydropurínové deriváty podľa všeobecného vzorca (T) sú selektívne a vysoko afinné agonisty ΒΖω3 receptora a sú použiteľné na liečbu napr. porúch, spojených s pocitmi úzkosti a depresie.
Navyše, k horeuvedenému existuje niekoľko ďalších správ, ktoré naznačujú, že agonisty ΒΖω3 receptora vykazujú anxiolytické vlastnosti, ale zriedka sa písalo, že by agonisty vykazovali zlepšenie účinku pri poruchách učenia, s výnimkou horeuvedenej správy k EGIN-1-27.
Podstata vynálezu
Agonisty receptora ΒΖω3 majú odlišný mechanizmus pôsobenia ako známe lieky proti demencii, pričom sa zdá, že je možné poskytnúť účinný liek proti demencii s rozdielnou vlastnosťou od súčasného lieku proti demencii, ak je možné medzi nimi nájsť zlúčeninu s výrazne lepším účinkom.
Predkladatelia vynálezu sa extenzívne snažili nájsť medzi známymi agonistami receptoru ΒΖω3 zlúčeninu s vysokým účinkom na demenciu a zistili, že 2-aryl-8-oxodihydropurínové deriváty so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický prijateľné soli s kyselinou vykazujú neočakávané zlepšenie porúch učenia a/alebo pamäti u zvierat; uvedené poruchy boli indukované systematickým podávaním MK-801 (dizocilpinmaleát; (+)-5-metyl-10,1l-dihydro-5tf-dibenzo(a,d)cykloheptán-5,10-imín-maleát) , ktorý je nekompetetívnym antagonistorn receptora NMDA, a (-)-skopolamín-hydrobromidu (ďalej „skopolamín), ktorý je kompetetívnym antagonistom acetylcholínového receptora. Na základe nového zistenia bola prihláška dopracovaná.
Predmetom prihlášky je poskytnutie lieku na liečbu demencie, obsahujúceho 2-aryl-8-oxodihydropurínový derivát, ktorý ma extrémne veľký zlepšujúci účinok na poruchy učenia a/alebo pamäti vzniknutej hypofunkciou glutamatergného systému alebo cholinergného systému a je použiteľný na liečbu demencie (napr. kognitívna porucha) ako je demencia Alzheimerovho typu cerebrovaskulárna demencia a senilná demencia. Predmety a výhody tejto prihlášky budú zrejmé osobám s vedomosťami v odbore z nasledujúceho opisu.
Prihláška poskytuje liek na liečbu alebo prevenciu demencie, obsahujúcej 2-aryl-8-oxodihydropurínový derivát so všeobecným vzorcom I:
W je atóm vodíka; Ci-6 alkylová skupina; halogénový atóm; Ci-6 alkoxylová skupina; aminoskupina; mono- alebo di(Ci_4 alkyl)aminová skupina; .fenylová skupina, ktorá môže mať príp. 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Ci_g alkylovú skupinu, 0χ_6 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci_4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu;
X je atóm vodíka; Ci_6 alkylová skupina; C3_8 cykloalkyl-Ci-4 alkylová skupina; Ci_4 alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, ktorá môže mať príp.
substituenty vybrané zo skupiny alebo 2 halogén, Ci_e obsahujúcej alkylovú skupinu, Ci_6 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci_4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; c3_6 alkenylová skupina; karbamoylová skupina; di (Ci-4alkyl) karbamoylová skupina alebo skupina so všeobecným vzorcom II:
-CH (R3) CON (R1) (R2)
II kde R1 je Ci_6 alkylová skupina; C3-6 alkenylová skupina; C3_8 cykloalkylová skupina; Cg-gcykioalkyl-Ci^alkylová skupina alebo hydroxy-CjL-^alkýlová skupina;
R2 je Ci-6 alkylové skupina; C3-8 cykloalkylová skupina; fenylová skupina, ktorá môže mať príp. 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Ci_6 alkylovú skupinu, C3-6 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di (Ci-4alkyl) ) aminoskupinu, kyanoskupinu a nit roskupinu; Ci-4 alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, ktorá môže mať príp. 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, C1-6 alkylovú skupinu, Ci-g alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci_4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; alebo monocyklická 5- alebo 6-členná heteroarylová skupina alebo bicyklická heteroarylová skupina vytvorená 5- alebo 6-člennými heteroarylmi, ktoré majú najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, a je príp. substituovaný Ci_3 alkylovou skupinou alebo tri fluórmetylovou skupinou; alebo R1 a R2 môžu byť pripadne zobraté spoločne so susedným dusíkom počas vzniku piperidínového kruhu, pyrolidínového kruhu, morfolínového kruhu alebo piperazinového kruhu, ktorý môže byť príp. substituovaný 1 alebo 2 Ci_6 alkylovými skupinami;
R3 je atóm vodíka; Ci-6 alkylová skupina alebo hydroxy-Ci-4 alkylová skupina;
Y je atóm vodíka; Ci-6 alkylová skupina; C3-8 cykloalkylová skupina; C3-8 cykloal kyl-Ci-4 alkylová skupina; C3-6 alkenylová skupina; Ci_4 alkylová skupina substituované fenylovou skupinou, ktorá môže mať prip. 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Ci-6 alkylovú skupinu, Ci_6 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di (Ci-4alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; alebo skupina so všeobecným vzorcom II:
-CH ( R3) CON ( R1) (R2) (II) kde R1, R2 a R3 sú také, ako boli definované hore;
A je fenylové skupina, ktoré môže mať príp. 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Ci_6 alkylovú skupinu, Ci_6 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; alebo monocyklická 5- alebo 6-členná heteroarylová skupina alebo bicyklická heteroarylová skupina vytvorená 5- alebo 6-člennými heteroarylmi, ktoré majú najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry a je príp. substituovaný C1-3 alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou;
s podmienkou, že X alebo Y zo všeobecného vzorca I uvedeného hore je skupina so všeobecným vzorcom II uvedeným hore a keď je X skupina so všeobecným vzorcom II, potom je Y atóm vodíka; C1-6 alkylová skupina; C3-8 cykloalkylová skupina; C3-8 cykloalkyl-Ci-4 alkylová skupina; C3-0 alkenylová skupina alebo CX-4 alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, ktorá môže mať príp. 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Ci-6 alkylovú skupinu, Ci-6 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu a keď je Y skupina so všeobecným vzorcom II, potom je X atóm vodíka; C1-6 alkylová skupina; C3-8 cykloal kyl-Ci-4 alkylová skupina; Ci-4 alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, ktorá môže mať príp. 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Ci_6 alkylovú skupinu, Ci-g alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci_4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; C3-6 alkenylová skupina; karbamoylová skupina alebo di(Ci_4 alkyl)karbamoylová skupina;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ s kyselinou (ďalej „zlúčenina prihlášky'').
Prihláška poskytuje liek na liečbu alebo prevenciu demencie Alzheimerovho typu, cerebrovaskulárnu demenciu a/alebo senilnú demenciu obsahujúcu ako aktívnu látku zlúčeninu s horeuvedeným všeobecným vzorcom I.
Na zlepšenie dysfunkcie je poskytovaný liek na zlepšenie poruchy učenia a/alebo pamäti u cicavcov (vrátane človeka).
Farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny so všeobecným vzorcom .1 s kyselinou označuje farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny so všeobecným vzorcom I s kyselinou, pričom táto zlúčenina je dostatočne zásaditá, aby vytvárala soli s kyselinou, napr. soli anorganických kyselín, ako sú hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát alebo fosfát a soli organických kyselín, ako sú maleát, fumarát, oxalát, citrát, vinan, laktát, benzoát alebo metán-sulfonát.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I tejto prihlášky a ich soli s kyselinami môžu príp. existovať vo forme hydrátu a/alebo solvátu a tieto ich hydráty a solváty sú zahrnuté v tejto prihláške.
Môžu mať príp. najmenej jeden asymetrický uhlík a tiež môžu mať príp. geometrické izoméry. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu príležitostne existovať ako dva alebo viac stereoizomérov a zlúčeniny tejto prihlášky môžu zahrnovať tieto stereoizoméry, ich zmes a racemát.
2-aryl-8-oxodihydropurínové deriváty tejto prihlášky majú pozície purínového kruhu číslované tak, ako je ukázané v nasledujúcom všeobecnom vzorci I:
kde A,W X a Y sú také, ako bolo definované hore, a nomenklatúra tu používaná je založená na uvedených číslach pozícií.
Nasledujúce definície sa vzťahujú na termíny, ktoré sú používané v tejto špecifikácii.
Ci-6 alkylová skupina a Ci-6 alkylový zvyšok môžu znamenať priamy reťazec alebo rozvetvený reťazec. Vhodnými príkladmi „Ci-6 alkylovej skupiny sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl·, výhodne tie, ktoré obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy. Vhodné príklady „Ci-6 alkoxylové skupiny sú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy a butoxy. „C3-6 alkenylová skupina zahrnuje skupiny s 3 až 6 uhlíkovými atómami obsahujúcimi jednu dvojitú väzbu v pozícii inej ako medzi pozíciami 1 a 2, ako sú alyl a 2-butenyl.
Vhodné príklady „C3-8 cykloal kýlové j skupiny sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. „C3-8 cykloalkyl-Ci-4 alkylová skupina” označuje alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktoré sú substituované horeuvedenými „C3-s cykloalkylovými skupinami, ako sú cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl a cyklohexylmetyl. „Hydroxy-Ci-4 alkylová skupina označuje C1-4 alkylovú skupinu substituovanú hydroskupinou, ako sú hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl a 3-hydroxypropy1. „Halogénový atóm označuje fluór, bróm, chlór a jód. „Mono- alebo di(Ci-4 al kyl) aminos kupi.na označuje aminoskupinu substituovanú 1 alebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako sú metylamino, etylamino,
4-fluórfenyl; 2-, 4-difluórfeny1; 2-, fenylovou skupinou, substituenty vybrané alebo 2 halogén, Ci-6 skupinu, trifluórmetylovú propylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino a etylmetylamino.
Vhodné príklady „fenylovej skupiny, ktorá môže mať príp. 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Ci-6 alkylovú skupinu, Cj._6 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu” sú fenyl; 2-, 3alebo 4-chlórfenyl; 2-, 3- alebo 4-brómfenyl; 2-, 3- alebo
4-dichlórfenyl; 2-, 4-dibrómfenyl; 2-,
3- alebo 4-metyifenyl; 2-, 3- alebo
4-metoxyfenyl; 2-, 3- alebo 4-trifluórmetylfenyl; 2-, 3- alebo
4-hydroxyfenyl; 2-, 3- alebo 4-arninofenyl; 2-, 3- alebo
4-metylaminofenyl; 2-, 3- alebo 4-dimetylaminofenyl; 2-, 3alebo 4-kyanofenyl 2-, 3- alebo 4-nitrofenyl.
Vhodné príklady „C1-4 alkylovej skupiny substituovanej ktorá môže mať príp zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, Ci_6 alkoxylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu” sú benzyl; 2-,
3- alebo 4-chlórbenzyl; 2-, 3- alebo 4-brómbenzyl; 2-, 3alebo 4-fluórbenzyl; 2-, 4-dichlórbenzyl; 2-, 4-dibrómbenzyl;
2-, 4-difluórbenzyl; 2-, 3- alebo 4-metylbenzyl; 2-, 3- alebo
4- metoxybenzyl; 2-, 3- alebo 4-trifluórmetylbenzyl; 2-, 3alebo 4-hyd.roxybenzyl; 2-, 3- alebo 4-aminobenzyl; 2-, 3alebo 4-metylaminobenzyl; 2-, 3- alebo 4-dimetylaminobenzyl;
2-, 3- alebo 4-kyanobenzyl; 2-, 3- alebo 4-nitrobenzyl;
fenetyl a 2-í4-chlórfenyl)etyl.
Príklady nasledujúceho všeobecného vzorca III:
R' —(ΟΗ^-ή,
(III) sú horeuvedená „fenylová skupina, ktorá môže mať príp. 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Ci-6 alkylovú skupinu, Ci-6 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di (Ci_4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu a alkylová skupina s.l alebo 2 uhlíkovými atómami, ktoré sú substituované horeuvedenou „ŕenylovou skupinou, ktorá môže mať príp. 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Ci-6 alkylovú skupinu, Ci_6 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu a výhodne sú to fenyl; 4- alebo 3-chlórfenyl; 4- alebo 3-brómfenyl; 4alebo 3-fluorfenyl; 4-metoxyfenyl;
4-hydroxyfenyl; benzyl; 2-, 33- alebo 4-fluórbenzyl;
4-trifluórmetylbenzyl;
fenetyl a 2-(4-chlórfenyl)etyl.
Vhodné príklady „monocyklické 5heteroarylové skupiny alebo bicyklické heteroarylové skupiny vytvorené 5- alebo 6-člennými heteroarylmi, ktoré majú najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry a je príp. substituovaný Ci-3 alkylovou skupinou alebo trif luórmetylovou skupinou sú 2-, 3- alebo 4-pyridyl; 5-metyl-2-pyridyl; 2- alebo 3-ti.enyl; 2alebo 3-furyl; 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl; 2- alebo
3-pyrazinyl; 1-pyrazolyl; 2-imidazolyl; 2-tiazolyl;
3-izoxazolyl; 5-metyl-3-izoxazolyl; chinolyl a izochinolyl.
Výhodné sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde A je skupina so všeobecným vzorcom IV:
4-trifiuórmetylfenyl ; alebo 4-chlórbenzyl;
4-metylbenzyl; 4-hydroxybenzyl;
4-brómbenzyl; 4-metoxybenzyl;
alebo
6-členné
(IV)
II (kde R4 je atóm vodíka, atóm halogénu, Ci-6 alkylová skupina, Ci_6 alkoxylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di(Ci_4 alkyl)aminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina; a R5 je atóm vodíka, 'atóm halogénu, Ci-θ alkylová skupina, Ci-s alkoxylová skupina alebo hydroxyskupina), pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina; a W, X a Y sú ako horeuvedené, alebo ich farmaceutický prijateľné soli s kyselinou.
Výhodnejšie sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde;
a) X je skupina s nasledujúcim všeobecným vzorcom V:
-CH (R31) CON(Rn) (R21) (V) kde R'1 je Ci-6 alkylová skupina a R21 je Ci-6 alkylová skupina alebo skupina so všeobecným vzorcom III:
R®
R7 (III) kde R6 je atóm vodíka, atóm halogénu, Ci_6 alkylová skupina, Ci-6 alkoxylová skupina, trif luórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di (Ci_4alkyl) amino skupina, kyanoskupina alebo nitroskupina; a R7 je atóm vodíka, atóm halogénu, Ci_6 alkylová skupina, Ci-6 alkoxylová skupina alebo hydroxyskupina; a m je 0, 1 alebo 2 alebo
R11 a R21 môžu byť príp. zobraté spolu so susedným dusíkom počas vzniku piperidínového kruhu, pyrolidínového kruhu, morfolínového kruhu alebo piperazrnového kruhu, ktorý môže mať príp. 1 alebo 2 nižšie alkylové susbtituenty; R31 je atóm vodíka, Ci-6 alkylová skupina alebo hydroxy-CX-4 alkylová s kupina,
Y je atóm vodíka alebo Cx_6 alkylová skupina,
b) X je atóm vodíka, Cx-6 alkylová skupina alebo karbamoylová skupina; Y je skupina so všeobecným vzorcom V:
-CH (R31) CON(RU) (R21) (V) kde R11, R21 a R31 sú také, ako bolo uvedené hore;
A je skupina so všeobecným vzorcom IV uvedeným hore, pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina;
W je také, ako bolo uvedené hore, alebo farmaceutický prijateľné soli s kyselinou.
Výhodnejšie sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde:
c) X je skupina definovaná v horeuvedenom vzorci V (kde R11 je metylová skupina; etylové skupina; propylová skupina; izopropylová skupina alebo butylová skupina;
R21 je etylová skupina; propylová skupina; izopropylová skupina; butylová skupina; fenylové skupina, fenylová skupina substituovaná halogénom, metoxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxyskupinou; benzylová sklupina; benzylová skupina substituovaná halogénom, metoxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxyskupinou;
R31 je také, ako bolo definované hore) ;
Y je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, alebo
d) X je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina alebo butylová s kupina;
Y je skupina definovaná v horeuvedenom vzorci V (kde R11 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina alebo butylová skupina;
R21 je etylová skupina; propylová skupina; izopropylová skupina; butylová skupina; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná halogénom, metoxylovou skupinou, trif luórmetylovou skupinou alebo hydroxyskupinou; benzylová skupina; benzylová skupina substituovaná halogénom, metoxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxyskupinou;
R31 je také, ako bolo definované hore;
A je skupina so všeobecným vzorcom IV uvedeným hore, pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina;
W je také, ako bolo definované hore;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli s kyselinou.
Výhodnejšie sú 2-aryl-8-oxodihydropurínové deriváty so všeobecným vzorcom VI:
kde
R12 a R22 sú rovnaké alebo rozdielne a sú to etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina; alebo R12 je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina a R22 je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogénbenzylová skupina alebo metoxybenzylová skupina;
R32 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
Y1 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
R42 je atóm vodíka, atóm halogénu, metylová skupina, metoxylová skupina, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina; alebo zlúčenina s nasledujúcim všeobecným vzorcom VII:.
(vn) kde
X1 je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina;
R13 a R23 sú rovnaké alebo rozdielne a sú to etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina; alebo R'1' je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina a R23 je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogénbenzylová skupina alebo mecoxybenzylová sKup^na;
R33 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
R43 je atóm vodíka, atóm halogénu, metylová skupina, metcxylová skupina, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina; alebo ich farmaceutický prijateľné soli s kyselinou.
Výhodné sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom VI a VII, kde R32 a R33 sú atómy vodíka.
Konkrétne príklady zlúčenín so všeobecným vzorcom VI a VII sú nasledujúce:
N- (4-nietoxyfenyl) -7, 8-dihydro-7-metyl-N-metyi-8-oxo-2-ŕenyl-9H-purín-9-acetamid (testovaná zlúčenina A, ako je uvedené dole);
AZ-benzyl-N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetamid (testované zlúčenina B, ako je uvedené dole); a
N-benzyl-7-etyl-W-etyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-9f/-purí n-9-acetamid (testovaná zlúčenina D, ako je uvedené dole) alebo ich farmaceutický prijateľné soli s kyselinou.
Výhodné príklady sú nasledujúce zlúčeniny:
N-etyl-8, 9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-A/-fenyl-7H-purín-7-acetamid (testovaná zlúčenina C, ako je uvedené dole); a
N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-mety1-8-oxo-2-fény1-9H-purin-9-acetamid (testovaná zlúčenina E, ako je uvedené dole) a ich farmaceutický prijateľné soli s kyselinou.
Vhodné príklady zlúčenín so všeobecným vzorcom I sú zlúčeniny uvedené v príkladoch vo WO 99/28320 (zlúčeniny v príkladoch 1 až 206).
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu byť pripravené napr. podľa metódy opísanej v WO 99/28320.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Úspešnosť zlúčenín prihlášky ako lieku na liečbu a prevenciu demencie bude ilustrovaná na výsledkoch z ich testov ako typických zlúčenín prihlášky, ale nie je preto na ne limitovaná.
WO 99/28320 opisuje účinky zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) na ΒΖω3 receptor a ukazuje, že zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) vykazujú selektiv.itu a vysokú afinitu k ΒΖω3 receptoru.
Nasledujúce zlúčeniny boli použité ako testované zlúčeniny.
Testovaná zlúčenina A: N- (4-metoxyfenyl)-7,8-dihydro-7-metyl--/V-metyl-8-oxo-2-fenyl-9íí-purín-9-acetamid (zlúčenina z príkladu 163 v WO 99/28320).
Testovaná zlúčenina B: N-benzyl-N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-7//-purín-7-acetamid (zlúčenina z príkladu 54 v WO 99/28320).
Testovaná zlúčenina C: W-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-puríη-7-acetamid (zlúčenina z príkladu 1 v WO 99/28320).
Testovaná zlúčenina D: N-benzyl-7-etyl-N-etyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamid (zlúčenina z príkladu 150 v WO 99/28320). '
Testovaná zlúčenina E: N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamid (zlúčenina z príkladu 146 v WO 99/28320).
Skopolamín je opísaný napr. v Merck Index, 12th Edition, 8550 (1996) a je komerčne dostupný (napríklad Sigma Aldric’n Japan) .
MK-801 je opísaný napr. v Merck Index, 12th Edition, 3451 (1996) a je komerčne dostupný (napríklad Sigma Aldrich Japan).
EGIN-1-27 môže byť pripravený podľa metódy opísanej v JP-A-6-501030 (= WO 93/00334).
Poruchy učeňia/pamäť i sa u zvierat bežne navodzujú systematickým podávaním MK-801 (nekompetitívny antagonista NMDÄ receptora, ktorý je subtypom receptora pre kyselinu glutamovú) a skopolamínu (kompetitívny antagonista acetylcholínového receptora), alebo intracerebrálnou injekciou β-amyloidného peptidu (Stephania, D. et al., Eur.J.Pharmacol., 319, 1-4 (1997)).
Experímet 1: Zlepšujúci účinok na poruchu priestorovej pamäti .i nou kovanou skopolamínom.
Test priestorovej pamäti s použitím zariadenia s bludiskom v tvare Y je test, ktorý využíva behaviorálnu vlastnosť zvierat, ktoré vstupujú do nového ramena a ktorému sa vyhýbajú, do ktorého tesne predtým vstúpili (alternačné chovanie) . Táto metóda sa často používa pre štúdium priestorovej pracujúcej pamäti.
Tento experiment bol vykonaný podlá metódy podlá Itoh, J., et al., (Eur. J.Pharmacol., 236, 341-345 (1993)).
Pre experiment sa použijú samce Std-ddY myší, vážiace 25 až 30 g (8 myší na jednu skupinu). Roztok skopolamínu vo fyziologickom roztoku (koncentrácia: 0,06 mg/ml) sa subkutánne podáva myšiam v objeme 0,1 ml/10 g telesnej hmotnosti, t.j. 0,6 mg/kg. V skupine testovanej zlúčeniny sa myšiam orálne podáva testovaná zlúčenina rozptýlená v 0,5% roztoku tragantu v objeme 0,1 ml/10 g telesnej hmotnosti 1 hodinu pred podaním skopolamínu, pričom zvieratá v kontrolnej skupine s amnéziou a v kontrolnej skupine s nosičom dostanú 0,5% roztok tragantu rovnakým spôsobom ako hore. Kontrolnej skupine s nosičom sa injektuje fyziologický roztok namiesto skopolamínu. Tridsať minút po podaní skopolamínu sa myši umiestnia na koniec ramena A v zariadení s bludiskom vo tvare Y, ktoré sa skladá z troch č.iernych akrylových .1 ichobežníkových ramien (šírka dna: 3 cm, výška bočných stien: 12 cm, šírka otvoreného stropu: 10 cm, dĺžka: 40 cm), kde sú všetky tieto ramená spojené jedným koncom v p dobe písmena Y a druhé konce majú uzatvorené. Tieto tri. ramená sa označia ako A, B a C a myši sa voľne pohybujú bludiskom počas 8 minút, vzdialenosti aspoň 10 cm, alternačného s kontrolnou
Pokiaľ myš vstúpi do ramena . do zaznamená sa názov ramena (A, B alebo C) . Správna voľba by mohla byť definovaná tak, pokiaľ myš vyberie postupne tri odlišné ramená a zaznamená sa počet alternačného chovania, t.j. počet správnych volieb. V prípade, že celkový počet vstupov do ramien je nižší ako 10 (maximálny počet alternačného chovania (číslo bolo získané odčítaním 2 od celkového počtu vstupov do ramien) je nižší ako 8), výsledné údaje sa nepoužijú a namiesto tcho sa test zopakuje, pretože schopnosť učenia by nemusela príležitostne odrážať alternačné chovanie. Vo finálnych získaných údajoch sa stanoví, miera alternačného chovania ako pomer počtu alternačného chovania vzhľadom k vstupom (získaných odčítaním 2 od celkového počtu vstupov do ramien).
Čo sa týka štatistickej analýzy, porovná sa miera chovania kontrolnej skupiny s amnéziou, skupinou s nosičom pomocou neparametrického dvoj výberového Wilcoxonovho testu a skontroluje sa, či sa navodí významná amnézia v kontrolnej skupine s amnéziou. Ďalej sa zhodnotí účinnosť testovaných zlúčenín pri porovnaní medzi skupinou s amnéziou a skupinou s testovanou pomocou neparametrického Dunnettovho multívariantného porovnávacieho testu. Štatistické výpočty sa vykonajú so SAS systémom verzia 6.12 (SAS Inštitúte Japan Ltd.). Tabulka 1 ukazuje minimálnu efektnú dávku (MED), pri ktorej bol pozorovaný významný zlepšujúci účinok testovanej zlúčeniny na skopolamínom indukovanú poruchu priestorovej pamäti pri 5% hladine významnosti miery alternačného chovania.
Miera alternačného chovania v kontrolnej skupine s amnéziou so skopolamínom sa signifikantne znížila na 40 až kont rolnou zlúčeninou
47%, pričom v kontrolnej skupine s nosičom bola 61 až 70%, a tak sa potvrdilo, že hypofunkcia cholinergného systému spôsobuje poruchy priestorovej pamäti.
Tabuľka 1
| i Testované zlúčeniny | MED (mg/kg) |
| A | 3 |
| B | 3 |
| c | 0, 01 |
| D | 3 |
| B | 1 |
| EGIN-1-27 | 10 |
Testované zlúčeniny A až E vykazujú oveľa výraznejšie sa
| zlepšujúci | efekt (MED | <= . 3 | mg/kg) | ako EGIN-1-27 a najmä |
| zlúčenina C | funguje ešte | lepšie | (MED = | 0,01 mg/kg). |
| Experiment | 2: Zlepšujúc | i sa | účinok | na poruchu objektovej |
pamäti indukovanou skopolamínom.
Test na rozoznávanie objektov je testovacia metóda, ktorá využíva vlastnosti zvierat hľadať neustále nové objekty. Táto metóda sa často používa na štúdium memorizácie a udržania epizodickej pamäti.
Tento experiment sa vykoná podľa čiastočne modifikovanej metódy Bartolini,L. et al. (Pharmacol.Biocnem.Behav., 53, 277-283 (1996)).
Na experiment sa použijú samce Std-ddY myší vážiace 25 až 30 g (šesť myší na jednu skupinu). Skopolamín rozpustený vo fyziologickom roztoku (koncentrácia: 0,04 mg/kg) sa subkutánne podáva myšiam v objeme 0,1 ml na 10 g telesnej hmotnosti, t.j. 0,4 mg/kg. Myšiam v skupine testovanej zlúčeniny sa orálne podáva testovaná zlúčenina rozptýlená v 0,5% roztoku tragantu v objeme 0,1 ml na 10 g telesnej hmotnosti 30 minút pred podaním skopolamínu, pričom zvieratá v kontrolnej skupine s amnéziou a v kontrolnej skupine s nosičom dostanú 0,5% roztok tragantu rovnakým spôsobom ako hore. Kontrolnej skupine s nosičom sa inje'ktuje fyziologický roztok namiesto skopolamínu. Tridsať minút po podaní skopolamínu sa vykoná prvý pokus počas 5 minút a za jednu hodinu po prvom pokuse sa vykoná druhý pokus počas 5 minút. Pri. prvom pokuse sa dva rovnako tvarované objekty (červené iievikové adaptory tvaru komolového kužeľa vyrobené zo silikónu (priemer dna: 6,1 cm, priemer stropu: 4,5 cm, výška: 3,5 cm)) umiestnia do susedných rohov testovacieho boxu vyrobeného z hnedého akrylátu (dĺžka:
22,5 cm, šírka: 24,5 cm, výška: 11 cm) a meria sa čas, počas ktorého myš skúma každý objekt. V druhom pokuse sa objekt, ktorého skúmanie trvalo dlhšie (familiárne: F) nechá na mieste, a druhý objekt z prvého pokusu sa na rovnakom mieste nahradí novým objektom (nový: N), červeným potápačským kruhom (vonkajší priemer: 7,5 cm, vnútorný priemer: 2,5 cm, hrúbka: 2,0 cm) a meria sa čas skúmania každého objektu. Miera poruchy objektovej pamäti sa získa ako diskriminačný index zo vzorca: (N-F)/(N+F) a vykoná sa porovnanie medzi kontrolnou skupinou s nosičom a kontrolnou skupinou s amnéziou a medzi kontrolnou skupinou s amnéziou a skupinou testovanej zlúčeniny na základe uvedeného diskriminačného indexu.
Pri štatistickej s nosičom s kontrolnou t-testu a skontroluje Účinnosť testovaných porovnania kontrolnej s testovanou zlúčenine multivariantného porovnávacieho testu. Štatistické výpočty sa vykonajú so SAS systémom verzie 6.12 (SAS Inštitúte Japan Ltd.). Tabuľka 2 ukazuje minimálnu efektívnu dávku (MED), pri ktorej bol pozorovaný zlepšujúci sa účinok testovanej zlúčeniny na skopoiarnínom indukovanú poruchu objektovej pamäti pri 5% hladine významnosti pri signifikantnom rozdiele analýze sa porovná kontrolná skupina skupinou s amnéziou pomocou Študentovho sa, či sa navodí významná amnézia, zlúčenín sa zhodnotí na základe skupiny s amnéziou so skupinou >u pomocou parametrického . Dunnettovho v diskriminačnom indexe.
Diskriminačný index v skupine so skopolamínom vyvolanej amnézii sa signifikantne znížil na 0,00 až 0,07, pričom v kontrolnej skupine s nosičom bol 0,49 až 0,71, čím sa potvrdilo, že hypofunkcia cholinergného systému spôsobuje poruchy objektovej pamäti. ,
Tabulka 2
| Testované zlúčeniny | MED (mg/kg) |
| C | 0, 01 |
| E | 0, 10 |
| EGIN-1-27 | >30 |
Testovaná zlúčenina E vykazuje signifikantný zlepšujúci účinok pri dávke 0,1 mg/kg a testovaná zlúčenina C vykazuje signifikantný zlepšujúci účinok pri nízkej dávke 0,01 mg/kg. FGIN-1-27 však nevykazuje signifikatný zlepšujúci účinok pri dávke 30 mg/kg.
Experiment 3: Zlepšujúci účinok na poruchu pamäti objektovej lokalizácie indukovanou MK-801.
Test pamäti objektovej lokalizácie je testovacia metóda, ktorá využíva vlastnosti zvierat neustále vyhľadávať novoty spôsobené zmenou polohy objektu. Táto metóda sa často používa pre štúdium schopnosti pamäti objektovej lokalizácie. Metóda, je veľmi podobná hypofunkcii glutamatergného systému a selektívne spôsobuje poruchy lokačnej pamäti bez porušenia objektovej pamäti, ktorá je navodená hypofunkciou cholinergného'systému.
Tento experiment sa vykoná podľa čiastočne modifikovanej metódy, podľa Sophia L. Dix, et al., (Behav.Brain Res., 99, 191-200 (1999)).
Pre experiment sa použijú samce Std-ddY myší vážiace 25 až 30 g (šesť myší na jednu skupinu). Roztok MK-801 vo fyziologickom roztoku (koncentrácia: 0,005 mg/ml) sa subkutánne podáva v objeme 0,1 ml na 10 g telesnej hmotnosti,
t.j. 0,05 mg/kg. Myšiam v skupine testovanej zlúčeniny sa orálne podáva testovaná zlúčenina rozptýlená v 0, 5% roztoku tragantu v objeme 0,1 ml na 10 g telesnej hmotnosti 30 minút pred podaním MK-801, pričom kontrolná skupina s amnéziou a kontrolná skupina s nosičom dostali 0,5% roztok tragantu rovnakým spôsobom ako hore. Kontrolnej skupine s nosičom sa podá fyziologický roztok namiesto MK-801. Tridsať minút po podaní MK-801 sa vykoná prvý pokus počas 5 minút a za jednu hodinu po prvom pokuse sa vykoná druhý pokus počas 5 minút.' Pri prvom pokuse sa dva rovnako tvarované objekty (červené lievikové adaptory tvaru komolového kužeľa vyrobené zo silikónu (priemer dna: 6,1 cm, priemer stropu: 4,5 cm, výška:
3.5 cm)) umiestnia do stredu a do jedného rohu testovacieho boxu vyrobeného z hnedého akrylátu (dĺžka: 22,5 cm, šírka:
24.5 cm, výška: 11 cm) a meria sa čas, počas ktorého myš skúma každý objekt. V druhom pokuse sa objekt, ktorý bol umiestnený v strede (premiestňovaný objekt: DO), premiestni do opačného rohu vzhľadom na druhý objekt (nepremiestňovaný objekt: NDO) a meria sa čas, počas ktorého myš skúma každý objekt. Spočíta sa rozdiel v čase skúmania DO a NDO medzi prvým pokusom a druhým pokusom a vykoná sa porovnanie medzi kontrolnou skupinou s nosičom a kontrolnou skupinou s amnéziou a medzi kontrolnou skupinou s amnéziou a skupinou testovanej látky.
Štatistickou analýzou sa porovná kontrolná skupina s nosičom s kontrolnou skupinou s amnéziou pomocou Študentovho t-testu a skontroluje sa, či sa navodí významná porucha pamäti objektovej lokalizácie. Účinnosť testovaných zlúčenín sa zhodnotí porovnaním kontrolnej skupiny s amnéziou so skupinou s testovanou zlúčeninou pomocou parametrického Dunnettovho multivariantného porovnávacieho testu. Štatistické výpočty sa vykonajú so SAS systémom verzia 6.12 (SAS Inštitúte Japan Ltd.). Tabuľka 3 ukazuje minimálnu efektívnu dávku (MED), pri ktorej bol pozorovaný zlepšujúci účinok testovanej zlúčeniny na MK-801 indukovanú poruchu pamäti objektovej lokalizácie pri 5% hladine významnosti.
Okrem toho je v kontrolnej skupine s nosičom čas skúmania N DO v druhom pokuse kratší a čas skúmania DO je zreteľne dlhší ako pri NDO. Tento výsledok naznačuje, že zmena polohy objektu je nová a zvieratá často skúmajú nové objekty. V kontrolnej skupine s amnéziou s MK-801 sa časy skúmania NDO a DO výrazne skrátili. Na základe týchto výsledkov sa potvrdilo, že MK-801 nespôsobuje poruchy objektovej pamäti, ale narušuje pamäť objektovej lokalizácie.
Tabuľka 3
| Testované zlúčeniny | MED (mg/kg) |
| r | 0,1 |
| E | 0, 01 |
| FGIN-1-27 | 10 |
Testovaná zlúčenina C vykazuje signifikantný zlepšujúci účinok pri dávke 0,1 mg/kg a testovaná zlúčenina E vykazuje signifikantný zlepšujúci účinok pri nízkej dávke 0,01 mg/kg, a účinné sú pri dávke nižšej ako 1/100 dávky FGIN-1-27.
Experiment 4: Akútna toxicita
Pre experiment s testovanou zlúčeninou C sa použijú samce Std-ddY myší vážiace 25 až 30 g (10 myší na každú skupinu). Testovaná zlúčenina rozptýlená v 0,5% roztoku tragantu sa orálne podáva v dávke 2000 mg/kg a sleduje sa úmrtnosť myší počas 7 dní po podaní. Výsledkom je, že žiadna myš ošetrená testovanou látkou C nezahynula.
Experiment 5: Akútna toxicita 2
Pre experiment s testovanou zlúčeninou.E sa použijú samce Std-ddY myší vážiace 22,9 až 25,6 g (5 myší na každú skupinu) a samce Std-Wistar krýs vážiace 126,6 až 136,6 g (5 krýs na každú skupinu). Testovaná zlúčenina rozptýlená v 0,5% roztoku tragantu sa orálne a intraperitoneálne podáva myšiam v dávke 2000 mg/kg a sleduje sa úmrtnosť myší počas 7 dní po podaní. Výsledkom je, že žiadna myš ošetrená testovanou látkou E nezahynula.
Z uvedených výsledkov je zrejmé, že zlúčeniny so všeobecným vzorcom i vykazujú extrémne veľké zlepšujúce účinky na poruchy učenia a/alebo pamäti spôsobené systematickým podávaním MK-801 (nekornpetitívny antagonista receptorov NMDA, podtyp glutamátových receptorov) a skopolamínu (kompetetívny antagonista pre acetylcholínové receptory) aj pri nízkej dávke a majú nízku toxicitu, a.· preto budú zlúčeniny užitočné ako liek pre liečbu a prevenciu porúch učenia a /alebo pamäti u cicavcov (vrátane človeka) a tiež pre liečbu a prevenciu demencie. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu byť užitočné ako liek na liečbu a prevenciu deficitu učenia, dysmnezie, dezorientácie spôsobenej dysmneziou a intelektuálnych dysfunkcií, čo sú základné symptómy demencie. Intelektuálne dysfunkcie neznamenajú len dysmneziu, ale tiež stav zníženia schopnosti úvahy, schopnosti abstraktného myslenia, lingvistickej funkcie a rozvahy, takže dotyčný nie je schopný bežného života a sociálneho života.
Okrem toho zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu byť užitočné ako liek na liečbu a prevenciu demencie, ako je demencia Alzheimerovho . typu, cerebrovaskulárna demencia a/alebo senilná demencia, vzhľadom k tomu, že tieto zlúčeniny vykazujú silný zlepšujúci účinok na poruchy učenia a/alebo pamäti.
Ďalej zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu byť užitočné ako liek na liečbu a prevenciu vyšších mozgových dysfunkcií z pohľadu ich silného zlepšujúceho účinku na poruchu učenia a/alebo pamäti. Vyššia mozgová dysfunkcia znamená mozgové dysfunkcie zúčastňujúce sa percepcie, pozornosti, učenia, pamäti, vytvárania pojmov, postulovania, rozvahy, jazyka, abstraktného myslenia, jednania, rozoznávania a chovania atď., ktoré sú sprevádzané demenciou, afáziou, apraxiou, agnóziou, dyslexiou, jednostranným priestorovým neglectom (prehliadaním), dysmneziou, poruchou pozornosti atď.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom T môžu byť užitočné ako iiek na liečbu a prevenciu deficitu učenia, dysmnezie, dezorientácie vyvolanej dysmneziou a vyššej mozgovej dysfunkcie s nimi asociovanou z pohľadu ich silného zlepšujúceho účinku ná poruchu učenia a/alebo dysmneziu. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu byť užitočné ako liek na liečbu a prevenciu symptómov demencie asociovaných s chorobami, ktoré môžu spôsobovať demenciu (napr. Alzheimerova choroba, Preková choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, Downov syndróm, schizofrénia, spinocerebrálna degenerácia, opakované mozgové infarkty, intramozgové krvácanie, Binswangerova choroba, normotenzný hydrocephalus, chronický subdurálny hematóm, mozgový nádor, hypotyreoidizmus, eneefalitída, meningitída, syndróm inaktivity, Creutzfeldt-Jacobova choroba, poranenie hlavy), pretože tieto zlúčeniny vykazujú silné zlepšujúce účinky na poruchu učenia a/alebo dysmneziu.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu byť podávané orálne, parenterálne a intrarektálne. Ich dávky sa môžu líšiť podľa druhu zlúčeniny, spôsobu podávania, symptómov/veku pacientov atď., ale bežne je to 0,01 až 50 mg/kg/deň, výhodne 0,03 až 5 mg/kg/deň.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sú bežne podávané v podobe farmaceutického prostriedku, ktorý je pripravený v podobe zmesi s konvenčným a farmaceutický prijateľným nosičom alebo· díluentom. Farmaceutický prijateľným nosičom môžu byt akékoľvek konvenčné nosiče, ktoré sú vo farmácii bežne využívané a nereagujú so zlúčeninami so všeobecným vzorcom I.
Vhodnými príkladmi sú laktóza, inositol, glukóza, rnanitol, dextrán, cyklodextrín, sorbitol, škrob, čiastočne želatínový škrob, sacharóza, horečnatý hlinitometasilikát, syntetický hlinitý silikát, kryštalická celulóza, sodná karboxymetylcelulóza, hydroxypropylovaný škrob, vápenatá karboxymetylcelulóza, iónové výmenné živice, metylcelulóza, želatína, arabská guma, hydroxypropyl celu lóža, n í z kosubst i tuovaná hydroxypropyl celulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, pol y viny lalkohol, kyselina alginová, alginát sodný, ľahká bezvodá kyselina kremičitá, stearát horečnatý, talok, polymér karboxyvinylu, oxid titanu, sorbitanový ester mastnej kyseliny, sodný laurylsulfát, glycerín, glycerínový ester mastnej kyseliny, purifikovaný lanolín, glyceroželatína, polysorbát, macrogol, rastlinný olej, vosk, propylénglykol·, voda, polyoxyetylénom hydrogénovaný ricínový olej sodný, hydroxid sodný, hydrogénfosforečnan sodný, etanol, (HCO), chlorid chlorovodíková, kyselina dihydrogénfosforečnan sodný, kyselina citrónová, kyselina glutámová, benzylalkohol, metyl-p~oxybenzoát, etyl-p-oxybenzoát atď.
Vhodné príklady dávkových foriem sú tablety, kapsule, granule, prášky, sirupy, suspenzie, čapíky, injekčné prípravky atď. Tieto farmaceutické prostriedky môžu byť pripravené konvenčnou metódou. Tekuté prostriedky môžu byť pri použití v podobe, kedy sú rozpustené alebo suspendované vo vode alebo v inom vhodnom médiu. Okrem toho môžu byť tablety a granule konvenčným spôsobom potiahnuté. Injekčné prostriedky môžu byť bežne pripravené rozpustením zlúčeniny so všeobecným vzorcom I vo vode, príp. pri použití izotonickej látky alebo solubilizéra a preto môžu byť tiež pridané látky upravujúce pH, pufrujúce látky a prezervatívy.
Tieto prostriedky môžu bežne obsahovať zlúčeninu so všeobecným vzorcom I v množstve minimálne 0,01%, výhodne 0,1 až 70%. Tieto prostriedky môžu obsahovať ďalšie terapeuticky účinné zložky.
Príklady zloženia lieku na liečbu a prevenciu demencie podľa tejto prihlášky sú ilustrované nasledujúcimi prostriedkami.
Príprava 1: Príprava tabliet .
N-benzyl-N-etyl-7 , 8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purí n -9-acetamid 1 g Laktóza 84 g Kukuričný škrob 30 g Kryštalická celulóza 25 g
Hydroxypropylcelulóza 3 g
Horeuvedené zložky sa zmiešajú a granulujú a k zmesi sa pridá ľahká bezvodá kyselina kremičitá (0,7 g) a stearát horečnatý (1,3 g) a všetko sa lisuje, aby sa pripravilo 1000 tabliet(každá tableta: 145 mg).
Príprava 2: Príprava kapsúl
N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid 2 g Laktóza 165 g Kukuričný škrob 25 g Hydroxypropylcelulóza 3,5 g Ľahká bezvodá kyselina kremičitá 1,8 g Stearát horečnatý 2,7 g
Horeuvedené zložky sa zmiešajú a granulujú bežným spôsobom a výsledné granule sa naplnia do kapsúl tak, aby sa pripravilo 1000 kapsúl (každá kapsula: 200 mg).
Príprava 3: Príprava prášku
N-benzyl-W-etyl-7,8-dihydro-7-mety1-8-oxo-2-fény1-9H-purín-9-acetamid 10 g Laktóza 960 g Hydroxypropylcelulóza 25 g Ľahká bezvodá kyselina kremičitá 5 g
Horeuvedené zložky sa zmiešajú, aby sa bežným spôsobom pripravil požadovaný prášok.
glutámovej alebo
Priemyselná využiteľnosť
Ako bolo uvedené hore, zlúčeniny so všeobecným vzorcom I vykazujú extrémne silné zlepšujúce účinky na poruchu učenia a/alebo dysmneziu indukovanú hypofunkciou neurónov kyseliny acetylcholínových neurónov, a preto sa zlepšujúci účinok na je základným symptómom Alzheimerovho typu a porucha učenia a/alebo očakáva, že budú mať výrazný intelektuálnu dysfunkciu, ktorá demencie, ako je demencia cerebrovaskulárna demencia, t.j.
dysmnezie, dezorientácia spôsobená dysmneziou, a s nimi asociovanou vyššou mozgovou dysfunkciou, a sú vhodné na liečbu alebo prevenciu demencie, ako je demencia Alzheimerovho typu, cerebrovaskulárna demencia a senilná demencia.
Claims (19)
1. Liek na liečbu alebo prevenciu demencie, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje 2-aryl-8-oxodihydropurínový derivát so všeobecným vzorcom I:
kde
W je atóm vodíka; Ci-6 alkylová skupina; halogénový atóm; Ci-β alkoxylová skupina; aminoskupina; mono- alebo di(Ci-4 alkyl)amínová skupina alebo fenylová skupina, ktorá môže mať prípadne 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén., Ci_6 alkylovú skupinu, Ci_6 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monoalebo di(Ci_4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu;
X je atóm vodíka; Ci-6 alkylová skupina; C3_8 cykloalkyl- Ci_4 alkylová skupina; Ci-4 alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, ktorá môže mať prípadne 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Ci_6 alkylovú skupinu, Ci-6 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono alebo di(Ci-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; C3-6 alkenylová skupina; karbamoylová skupina; di(Ci-4 alkyl) karbamoylová skupina alebo skupina so všeobecným vzorcom II:
-CH (R3) CONfR1) (R2) (II) (kde R1 je Ci-6 alkylová skupina; C3-6 alkenylová skupina; C3-8 cykloalkylovú skupina; C3-8 cykloalkyl-Ci_4 alkylová skupina alebo hydroxy-Ci_4 alkylová skupina;
R2 je Ci-6 alkylová skupina; C3-8 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, ktorá môže mať prípadne 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Ci-6 alkylovú skupinu, C1-5 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci_4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; Ci_4 alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, ktorá môže mať pripadne 1. alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Ci_8 alkylovú skupinu, Ci-6 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monoalebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; alebo monocyklická 5- alebo 6-členná heteroarylová skupina alebo bicyklická heteroarylová skupina vytvorená 5- alebo 6člennými heteroarylmi, ktoré majú najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry a je prípadne substituovaný C1-3 alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou; alebo R1 a R2 môžu byť prípadne zobraté spoločne so susedným dusíkom počas vzniku piperidínového kruhu, pyrolidínového kruhu, morfolínového kruhu alebo piperazinového kruhu, ktorý môže byť prípadne substituovaný 1 alebo 2 C1-6 alkylovými skupinami;
R3 je atóm vodíka; Ci_6 alkylová skupina alebo hydroxy-Ci_4 alkylová skupina);
Y je atóm vodíka; Ci-8 alkylová skupina; C3_8 cykloalkylová skupina; C3-8 cykloalkyl-Ci_4 alkylová skupina; C3_s alkenylová skupina; Ci_4 alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, ktorá môže mať prípadne 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, C1-6 alkylovú skupinu, C1-6 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; alebo skupina so všeobecným vzorcom II:
-CH (R3) CON (R1) (R2) (II) (kde R1, R2 a R sú také, ako boli definované hore);
A je fenylová skupina, ktorá môže mať prípadne 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Ci-g alkylovú skupinu, Ci-e alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di (CL_4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; alebo monocyklická 5- alebo 6- členná heteroarylová skupina alebo bicyklické heteroarylová skupina vytvorená 5- alebo 6-člennými heteroaryimi, ktoré majú najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry a je prípadne substituovaný Ci-3 alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou;
s podmienkou, že alebo X, alebo Y všeobecného vzorca I uvedeného hore je skupina so všeobecným vzorcom II uvedeným hore a keď je X skupina s horeuvedeným všeobecným vzorcom II, potom Y je atóm vodíka; Ci-6 alkylová skupina; C3-8 cykloalkyiová skupina; C3_8 cykloalkyl-Ci-4 alkylová skupina; C3-6 alkenylová skupina alebo Ci_4 alkylová skupina substituovaná fenyiovou skupinou, ktorá môže mať prípadne 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Ci_6 alkylovú skupinu, Ci-6 alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci_4 alkyl·)aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu a keď je Y skupina so všeobecným vzorcom II, potom je X atóm vodíka; Ci_6 alkylová skupina; C3..8 cykloalkyl-Ci_4 alkylová skupina, Cx-4 alkylová skupina substituovaná fenyiovou skupinou, ktorá môže mať prípadne 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, Cx_6 alkylovú skupinu, CL-s alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(C;-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu; C3_e alkenylová skupina karbamoylová skupina alebo dí(Ci_4 alkyl)karbamoylová skupina;
alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ s kyselinou.
2. Liek na liečbu alebo prevenciu demencie, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje 2-aryl-8-oxodihydropurínový derivát so všeobecným vzorcom VI:
(VI) kde
R12 a R22 sú rovnaké alebo odlišné a sú to etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina; alebo R12 je metylová skupina, etylová skupina, alebo propylová skupina a R22 je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogénbenzylová skupina alebo metoxybenzylová skupina;
R32 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
Y1 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
R42 je atóm vodíka, atóm halogénu, metylová skupina, metoxylová skupina, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina, alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol s kyselinou.
3. Liek na liečbu alebo prevenciu demencie, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje 2-aryl-8-oxodihydropurínový derivát so všeobecným vzorcom VII:
(VII) kde
X1 je atóm vodíka, metylová skupina, propylová skupina;
etylová skupina alebo
R13 a R23 sú rovnaké alebo odlišné a sú to etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina; alebo R13 je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina a R23 je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, benzylová' skupina, halogénbenzylová skupina alebo metoxybenzylová skupina;
R33 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
R43 je atóm vodíka, atóm vodíka, metylová skupina, metoxylová skupina, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina;
alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ s kyselinou.
4. Liek na liečbu alebo prevenciu demencie, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7J7-purín-7-acetamid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ s kyselinou.
5. Liek na liečbu alebo prevenciu demencie, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9tf-purín-9-acetamid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ s kyselinou.
6. Liek na liečbu alebo prevenciu deficitu učenia, dysmnezie, dezorientácie vyvolanej dysmneziou alebo intelektuálna dysfunkcia, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ s kyselinou.
7. Liek na liečbu alebo prevenciu demencie obsahujúci zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že demencia je demenciou Alzheimerovho typu, cerebrovaskulárna demencia a/alebo senilná demencia.
8. Liek na liečbu alebo prevenciu vyššej mozgovej dysfunkcie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ s kyselinou.
9. Liek na liečbu alebo prevenciu symptómov demencie asociovaných s ochorením, ktoré môže spôsobovať demenciu, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ s kyselinou.
10. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou na výrobu lieku pre liečbu alebo prevenciu demencie.
11. Použitie zlúčeniny podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou na výrobu lieku pre liečbu alebo prevenciu deficitu učenia, dysmnezie, dezorientácie vyvolanej dysmneziou alebo intelektuálnej dysfunkcie.
12. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou na výrobu lieku pre liečbu alebo prevenciu demencie Alzheimerovho typu, cerebrovaskulárnej demencie a/alebo senilnej demencie.
13. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou na výrobu lieku pre liečbu alebo prevenciu vyššej mozgovej dysfunkcie.
14. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou na výrobu lieku pre liečbu alebo prevenciu symptómov demencie asociovaných s ochorením, ktoré môže spôsobovať demenciu.
15. Metóda liečby alebo prevencie demencie, vyznačuj úca sa tým, že zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou cicavcov, ktoré vyžaduje takú liečbu alebo prevenciu demencie.
16.Metóda liečby alebo prevencie deficitu učenia, dysmnezie, dezorientácie vyvolanej dysmneziou alebo intelektuálna dysfunkcia, vyznačujúca sa t ý m, že zahrnuje podávania účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický, prijateľnej soli s kyselinou cicavcov, ktoré vyžaduje takúto liečbu alebo prevenciu deficitu učenia, dysmnezie, dezorientácie vyvolanej dysmneziou alebo intelektuálnej dysfunkcie.
17.Metóda liečby alebo podlá nároku
15, vyzná účinného prevencie vyznačujúca sa t ý m, že demencia je demenciou Alzheimerovho typu, cerebrovaskulárna demencia a/alebo senilná demencia.
18. Metóda liečby alebo prevencie vyššej mozgovej dysfunkcie, ujúca sa tým, že zahrnuje podávanie nnožstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou cicavcov, ktoré vyžaduje takú liečbu alebo prevenciu vyššej mozgovej dysfunkcie.
19. Metóda liečby alebo prevencie symptómov demencie asociovaných s ochorením, ktoré môže spôsobovať demenciu, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou cicavcov, ktoré vyžaduje takú liečbu alebo prevenciu symptómov demencie asociovaných s ochorením, ktoré môže spôsobovať demenciu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000230209 | 2000-07-31 | ||
| PCT/JP2001/006363 WO2002010167A1 (fr) | 2000-07-31 | 2001-07-24 | Medicaments contre la demence contenant des derives de 2-aryl-8-oxodihydropurine comme ingredient actif |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1292003A3 true SK1292003A3 (en) | 2003-08-05 |
Family
ID=18723200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK129-2003A SK1292003A3 (en) | 2000-07-31 | 2001-07-24 | Dementia remedies containing 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives as the active ingredient |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6962921B2 (sk) |
| EP (1) | EP1306378A4 (sk) |
| KR (1) | KR100829297B1 (sk) |
| CN (1) | CN1247578C (sk) |
| AU (1) | AU7278701A (sk) |
| BR (1) | BR0112881A (sk) |
| CA (1) | CA2416706C (sk) |
| CZ (1) | CZ2003234A3 (sk) |
| HK (1) | HK1054231A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0303714A3 (sk) |
| IL (1) | IL154049A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03000861A (sk) |
| NO (1) | NO20030474L (sk) |
| NZ (1) | NZ523812A (sk) |
| PL (1) | PL363870A1 (sk) |
| RU (1) | RU2277096C2 (sk) |
| SK (1) | SK1292003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002010167A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200300549B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7760101B2 (en) * | 2008-06-20 | 2010-07-20 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method of reducing sensor corrosion in absorbent articles |
| US8735406B2 (en) * | 2009-09-09 | 2014-05-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 8-oxodihydropurine derivative |
| WO2012168697A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Imperial Innovations Limited | Methods to predict binding affinity of tspo imaging agents to tspo |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453428A (en) * | 1991-02-14 | 1995-09-26 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City Of New York | Method and composition for the treatment of apathy-amotivation syndrome |
| WO1993000074A1 (en) * | 1991-06-26 | 1993-01-07 | Sepracor, Inc. | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
| US5212195A (en) * | 1992-05-13 | 1993-05-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II |
| ES2232871T3 (es) | 1996-07-03 | 2005-06-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nuevos derivados de purina. |
| ZA9810490B (en) | 1997-12-03 | 1999-05-20 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor |
| JP3814125B2 (ja) * | 1999-06-02 | 2006-08-23 | 大日本住友製薬株式会社 | ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬 |
-
2001
- 2001-07-24 CA CA002416706A patent/CA2416706C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-24 AU AU7278701A patent/AU7278701A/xx not_active Withdrawn
- 2001-07-24 BR BR0112881-7A patent/BR0112881A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 KR KR1020037001365A patent/KR100829297B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 US US10/343,453 patent/US6962921B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-24 HU HU0303714A patent/HUP0303714A3/hu unknown
- 2001-07-24 SK SK129-2003A patent/SK1292003A3/sk unknown
- 2001-07-24 MX MXPA03000861A patent/MXPA03000861A/es active IP Right Grant
- 2001-07-24 PL PL01363870A patent/PL363870A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-24 IL IL15404901A patent/IL154049A0/xx unknown
- 2001-07-24 CZ CZ2003234A patent/CZ2003234A3/cs unknown
- 2001-07-24 RU RU2003105827/04A patent/RU2277096C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 NZ NZ523812A patent/NZ523812A/en unknown
- 2001-07-24 CN CNB018163742A patent/CN1247578C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-24 WO PCT/JP2001/006363 patent/WO2002010167A1/ja active IP Right Grant
- 2001-07-24 EP EP01951985A patent/EP1306378A4/en active Pending
-
2003
- 2003-01-21 ZA ZA200300549A patent/ZA200300549B/en unknown
- 2003-01-30 NO NO20030474A patent/NO20030474L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-09-10 HK HK03106435.7A patent/HK1054231A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0303714A3 (en) | 2007-03-28 |
| NO20030474D0 (no) | 2003-01-30 |
| CA2416706C (en) | 2009-04-07 |
| HK1054231A1 (zh) | 2003-11-21 |
| CZ2003234A3 (cs) | 2003-05-14 |
| RU2277096C2 (ru) | 2006-05-27 |
| ZA200300549B (en) | 2003-08-19 |
| KR100829297B1 (ko) | 2008-05-13 |
| US20030166667A1 (en) | 2003-09-04 |
| PL363870A1 (en) | 2004-11-29 |
| BR0112881A (pt) | 2003-07-01 |
| CN1247578C (zh) | 2006-03-29 |
| IL154049A0 (en) | 2003-07-31 |
| WO2002010167A1 (fr) | 2002-02-07 |
| KR20030019634A (ko) | 2003-03-06 |
| CA2416706A1 (en) | 2002-02-07 |
| EP1306378A4 (en) | 2005-02-09 |
| EP1306378A1 (en) | 2003-05-02 |
| MXPA03000861A (es) | 2004-04-05 |
| AU7278701A (en) | 2002-02-13 |
| HUP0303714A2 (hu) | 2004-03-01 |
| CN1466587A (zh) | 2004-01-07 |
| US6962921B2 (en) | 2005-11-08 |
| NO20030474L (no) | 2003-03-27 |
| NZ523812A (en) | 2004-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69924607T2 (de) | Benzimidazol-derivate als ige-modulatoren | |
| US20150352107A1 (en) | Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions | |
| Ferreri et al. | Recent clinical trials of hydroxyzine in generalized anxiety disorder | |
| BRPI0618239A2 (pt) | uso de flibanserina para o tratamento de distúrbios de desejo sexual pré-menopáusico | |
| AU2021236532A1 (en) | Methods and compositions for treating aging-associated impairments using CCR3-inhibitors | |
| CA2688035A1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of matabolic syndrome comprising compounds rhat stimulate an increase in central dopaminergic neuronal activity and decrease in central noradrenergic neuronal activity | |
| US20140051685A1 (en) | Therapeutic treatment for metabolic syndrome, type 2 diabetes, obesity or prediabetes | |
| EP3570940B1 (en) | Pridopidine for use in the treatment of fragile x syndrome | |
| Georgotas et al. | Trazodone hydrochloride: A wide spectrum antidepressant with a unique pharmacological profile: A review of its neurochemical effects, pharmacology, clinical efficacy, and toxicology | |
| US5290783A (en) | Use of spiperone derivatives as immunosuppressant agents | |
| WO2011156248A2 (en) | Therapeutic treatment for metabolic syndrome, type 2 diabetes, obesity, or prediabetes | |
| TW201822769A (zh) | 用於治療非小細胞肺癌之egfr t790m 抑制劑及cdk抑制劑之組合 | |
| TW201536295A (zh) | σ配體在與間質性膀胱炎／膀胱疼痛綜合徵（ＩＣ／ＢＰＳ）相關的疼痛的預防和治療中的應用 | |
| CA2942821A1 (en) | Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome | |
| AU2011323899A1 (en) | Methods of treatment and/or prevention of scleroderma, UV injury or sunburn, formation of scars or keloids by using haloaryl substituted Aminopurines | |
| US5484788A (en) | Buspirone as a systemic immunosuppressant | |
| JP5591310B2 (ja) | ４−｛３−［ｃｉｓ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドとＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとの新規な組み合わせ、及びそれを含む医薬組成物 | |
| CZ20011999A3 (cs) | Diazepinoindoly pro léčbu chronické obstrukční nemoci bronchopulmonální | |
| SK1292003A3 (en) | Dementia remedies containing 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives as the active ingredient | |
| ITMI951417A1 (it) | Composizioni farmaceutiche e procedimento per la loro preparazione | |
| KR20230050363A (ko) | 질환의 치료에 있어서 btk 저해제의 용도 | |
| CA2159091C (en) | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treatment of pathological conditions associated with immune responses | |
| SK12982002A3 (sk) | Liečba chorôb vzťahujúcich sa na sérotonergný systém | |
| JP2003221337A (ja) | 酢酸アミド誘導体を有効成分とする痴呆症治療剤 | |
| De Sarro et al. | Fenbufen pretreatment potentiates the anticonvulsant activity of CPPene and NBQX in DBA/2 mice |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |