ITMI951417A1

ITMI951417A1 - Composizioni farmaceutiche e procedimento per la loro preparazione

Info

Publication number: ITMI951417A1
Application number: IT95MI001417A
Authority: IT
Inventors: Zoltan Budai; Istvan Gacsalyi; Tibor Mezei; Aniko Kovacs; Gabor Szenasi; Gabor Blasko; Katalin Szemeredi; Gyula Simig; Luiza Petocz; Reiter Nata Esses Klara
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1994-07-01
Filing date: 1995-07-03
Publication date: 1997-01-03
Also published as: GR1002576B; ES2164727T3; JPH08188531A; IL114302A0; ATE205707T1; HU214588B; FI953260A0; CA2153083A1; FI953260A; DE69522764D1; ITMI951417A0; EP0694299B1; CN1126590A; BE1009060A3; AU701585B2; TW383222B; DE69522764T2; FR2721825A1; EP0694299A1; AU2325195A

Abstract

L'invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica, un procedimento per la sua preparazione ed un nuovo uso medicale dei derivati del bicicloettano.Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione comprendono un derivato del bicicloettano della formula I (FORMULA I) in cuiR rappresenta un gruppo fenile o benzile.R1 R2 stanno per un gruppo alchile inferiore o uno tra R1 e R2 è idrogeno e l'altro è un gruppo alchile inferiore, eA indica un gruppo alchilene a catena diritta o ramificata avente da 2 a 4 atomi di carbonio, o un suo isomero ottico o ossido di azoto o una eventuale miscela degli isomeri ottici o un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile o un derivato di ammonio quaternario del composto della formula 1, il suo isomero ottico o una miscela degli isomeri ottici come ingrediente attivo e veicoli farmaceutici solidi inerti o liquidi e/o materiali ausiliari. Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione sono adatte per il trattamento delle malattie o dei disturbi che sono collegati con l'influenza sul sistema della colecistochinina in special modo per impedire la contrazione spastica della cistifelia.

Description

"COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE A BASE DI DERIVATI DEL BICICLOEPTANO, PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE E LORO IMPIEGO"

TESTO DELLA DESCRIZIONE

L'invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica, un procedimento per la sua preparazione e un nuovo uso medicale dei derivati del bicicloettano.

E' noto che i derivati del bicicloettano della formula I

in cui

R<1 >e R<2 >possono essere uguali o diversi e rappresentano un gruppo C1- alchile o un gruppo C3- cicloalchile oppure formano, assieme all'atomo adiacente di idrogeno, un anello eterociclico contenente 4-7 atomi di carbonio e facoltativamente un ulteriore eteroatomo, per esempio un atomo di ossigeno, zolfo o azoto, e quest'ultimo può' essere facoltativamente sostituito da un gruppo C1-, alchile, benzile o fenile, R rappresenta un gruppo fenile, fenil C1- alchile) o tienile facoltativamente sostituito da uno o più sostituente(i) alogeno C1- alcossi, A rappresenta una catena C2- alchilene diritta o ramificata e rappresenta un legame di valenza di configurazione β, hanno attività anticonvulsive, analgesiche e che inibiscono la motilità, potenziano inoltre la narcosi indotta da esobarbitale. Nel caso di certi composti, le attività principali di cui sopra sono integrate da deboli effetti di antiserotonina, effetti che inibiscono la peristalsi gastrointestinale ed effetti anti infiammatori (brevetto US-4.342.762).

La contrazione spastica della coleciste avviene, in molte circostanze, se nella cistifellea vi sono calcoli biliari che bloccano il condotto della bile. In caso di ostruzione, il flusso biliare viene ridotto o interrotto, la conseguenza di ciò' è una pressione elevata nella cistifellea che porta ad una sofferenza molto forte.

La colelitiasi è una malattia che si verifica frequentemente, all'incirca il 10 per cento della popolazione è affetto da essa (W.C. Bowman e M.J. Rnad, Textbook of Pharmacology, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1980, p.2610). Sono distinti nella letteratura tre tipi principali di calcoli biliari: calcoli biliari di tipo colesterolo, di tipo pigmento e di tipo misto. I calcoli biliari di tipo misto si verificano più spesso. Nel caso delle donne, il verificarsi di calcoli biliari è due volte più alto che in caso di uomini. Inoltre in persone aventi sovrappeso, il verificarsi di calcoli biliari è più frequente.

Nella colelitiasi, la chemioterapia di stati spastici non è attualmente applicata dal momento che i medicinali disponibili non inibiscono la contrazione spastica della cistifellea in un modo selettivo.

In generale, l'intervento chirurgico (cioè la rimozione del calcolo biliare o della coleciste) è preferito. La chemioterapia include la somministrazione di nitroglicerina, atropina, analgesici e spasmolitici (J. «noli, Gyógyszertan, Medicina, Budapest, 1983, pagina 372; I. Magyar, Ròvid belgyógyàszat, Medicina, Budapest, 1985, pagina 554; Goodman e Gilman, The pharmacological basis of therapeutics, Macmillan, New York, 1985, pagina 822).

A causa del loro spettro di effetto estremamente ampio, l'atropina e la nitroglicerina sono raramente utilizzate in pratica dal momento che si verifica anche un gran numero di altri effetti ( cioè effetti collaterali).

Lo scopo dell'invenzione è di fornire composizioni farmaceutiche che possono essere usate favorevolmente nel trattamento di forme cliniche includenti la contrazione spastica della cistifellea come un attacco bilioso e una colica biliare.

Lo scopo di cui sopra viene ottenuto mediante il riconoscimento su cui si basa l'invenzione così come mettendola in pratica.

L'invenzione è basata sul riconoscimento che gli ingredienti attivi delle composizioni farmaceutiche dell'invenzione esercitano il loro effetto attraverso l’inibizione del sistema periferico della colecistochinina (CCK).

La colecistochinina è rilasciata dalle cellule secretorie che si trovano nella parte distale del duodeno nella mucosa. Anzitutto, il rilascio della colecistochinina è causato dalla presenza lìpidi e di amminoacidi essenziali. A causa della circolazione sanguigna, la colecistochinina raggiunge la coleciste dando luogo alla sua contrazione, così viene realizzato lo scarico di bile. Basandosi sui risultati di ricerche eseguite su esseri umani, sembra che, in condizioni fisiologiche, la CCK sia responsabile dello scarico della cistifellea per l'80 per cento.

Così, se l'effetto della CCK che si rilascia come conseguenza di uno stimolo fisiologico può' essere bloccato, allora la contrazione della cistifellea può' essere evitata, e questo è lo scopo della terapia nel caso presente. Cioè, l'attacco bioloso può' essere considerato come una contrazione estrema (W.C. Bowman e M.J. Rand, Textbook of Pharmacology, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1980, pagine 2520-2521) che viene evitato dagli antagonisti ricettori CCK* (Beglinget ed altri, Lancet, Volume 334, N. 8655, 1989, pagina 167).

Sorprendentemente, si è trovato che i composti deila formula I inibiscono il sistema della CCK.

L'invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di un composizione farmaceutica in cui l'ingrediente attivo è un derivato del bicicloettano della formula I in cui

R rappresenta un gruppo fenile o benzile;

R<1 >ed R<2 >stanno per un gruppo alchile inferiore o uno tra R<1 >e R<2 >è idrogeno e l'altro è un gruppo alchile inferiore; e

A indica un gruppo alchilene a catena diritta o ramificata avente da 2 a 4 atomi di carbonio;

o un suo ossido di azoto o isomero ottico o una eventuale miscela degli isomeri ottici o un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile o derivato di ammonio quaternario del composto della formula I, un suo isomero ottico o una eventuale miscela degli isomeri ottici, detto procedimento essendo caratterizzato dal mescolare l'ingrediente attivo preparato in un modo di per sè noto a veicoli farmaceutici convenzionali e/o materiali ausiliari e trasformare la miscela ottenuta in una composizione farmaceutica adatta per il trattamento di malattie e disturbi che sono collegati all'influenza sul sistema della colecistochinina (CCK).

Secondo un procedimento preferito dell'invenzione, viene preparata una composizione farmaceutica che impedisce la contrazione spastica della cistifellea.

Inoltre, l'invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica adatta al trattamento di malattie e disturbi collegati con l'influenza sul sistema della colecistochinina (CCK), detta composizione farmaceutica comprendendo come ingrediente attivo un derivato del bicicloettano della formula I in cui

R rappresenta un gruppo fenile o benzile;

R<1 >e R<2 >stanno per un gruppo alchile inferiore o uno tra R<1 >e R<2 >è idrogeno e l'altro è un gruppo alchile inferiore; e

o ossido di azoto o suo isomero ottico o una eventuale miscela degli isomeri ottici o un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile o derivato di ammonio quaternario del composto della formula I, un suo isomero ottico o una eventuale miscela degli isomeri ottici e veicoli solidi inerti o farmaceutici liquidi e/o materiali ausiliari.

Composizioni farmaceutiche preferite dell'invenzione impediscono la contrazione spastica della cistifellea.

Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione hanno il vantaggio terapeutico che sono in grado di influenzare, in un modo selettivo, il sistema che è in collegamento diretto con la cistifellea, così, oltre ad aumentare l'efficacia della terapia, la probabilità del verificarsi di effetti collaterali dannosi è ridotta.

Con l'espressione usata nella descrizione "gruppo alchilé inferiore" si intendono gruppi alchile a catena diritta o ramificata aventi da 1 a 4 atomi di carbonio (per esempio gruppi metile, etile, n-propile o isopropile eccetera). Quando R<1 >e R<2 >stanno per alchile, preferibilmente rappresentano gruppi metile.

Il simbolo "A" è preferibilmente un gruppo etilene, propilene o 2-metilpropilene. La formula I dell'invenzione include tutti gli isomeri ottici possibili dei derivati del bicicloettano e qualsiasi loro miscela. I composti della formula I possono corrispondere a configurazioni (1 R, 2$, 4R), (1S,2R,4S) o (1 RS,2RS,4RS); una configurazione preferita è (1 R,2S,4R).

I sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili dei composti della formula 1 possono essere formati con acidi inorganici (per esempio acidi alogenidrici come acido cloridrico o acido bromidrico o acido solforico, acido fosforico o acido nitrico, eccetera) o acidi organici (per esempio acido tartarico, acido succinico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido citrico, acido lattico, acido metansolfonico o acido p-toluensoffonico, eccetera).

I derivati di ammonio quaternario dei composti della formula I possono essere formati facendo reagire i derivati del bicicloettano della formula I con alchilalogenuri (per esempio cloruro, bromuro o ioduro di metile, etile, n-propile o isopropile).

Composti preferiti della formula I sono i seguenti derivati di bicicloettano:

(1R,2S,4RH-)-2-benzil-2-(3'-dimetilamminopropossi)-1 jy-trimetil-biciclo//2.2. 1/ettano; (1 R,2S,4R)-(-)-2-benzil-(2'-metil-3'-dimetilamminopropossi)-1 , 7, 7-trimeti I -biciclo/2.2. 1/ettano;

(1RS,2RS,4RS)-2^fenil-2-(2'-dimetilamminoacetossi)-1, 7, 7-trimetil-biciclo/2.2. 1/ettano; (1 S,2R,4S)-(+)-2-fenil-2-(2'dimetilamminoetossi)-1 , 7, 7-trimetil-biciclo/2.2. 1/ettano o loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili.

Il composto seguente della formula I ha proprietà in special modo preferite: (1 R,2S,4R)-(-)-2-feni!-2-(2,-dimetilamminoetossi)-1,7,7-trimetil-biciclo/2.2. 1/ettano e suoi sale di addizione acida farmaceuticamente accettabili.

Dai sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili, (E)-2-butendioati formati con acido fumarico sono stati trovati essere particolarmente preferiti.

L'effetto dei composti della formula I è verificato sulla prova seguente. Spasmolitici noti (drotaverina e papaverina) vengono utilizzati per paragone. (Gli spasmolitici di cui sopra sono i più spesso usati nella pratica terapeutica).

Le prove sono state condotte su topi maschi dalla razza NMRI in gruppi da 8-12 animali. All'inizio della prova, gli animali pesano da 20 a 30 g.

Gli animali vengono tenuti a digiuno per 24 ore prima di iniziare il primo trattamento, tuttavia, gli è concesso di consumare acqua a volontà. I composti da provare e il veicolo (soluzione allo 0,4% di metilcellulosa) vengono somministrati oralmente in un volume di 10 ml/kg.

45 minuti dopo questo trattamento, una emulsione di tuorlo d'uovo al 30 per cento in una soluzione di metilcellulosa allo 0,4 per cento viene somministrata oralmente. Ciascun topo consuma 0,5 mi di emulsione. Gli animali del gruppo di controllo consumano 0,5 mi del veicolo cioè 0,4 per cento di metilcellulosa.

Dopo 15 minuti, viene effettuata la dislocazione cervicale, le cistifelle vengono rimosse e pesate, una ad una. L'effetto dei composti provati è come l'inibizione del decremento in massa della coleciste indotto da tuorlo d'uovo, in percentuale. Dagli effetti espressi in percentuale, valori ID50 (cioè dosi che provocano inibizione al 50 per cento) vengono calcolati sulla base di correlazioni di dose contro effetto mediante regressione lineare (Makovec ed altri, Pharm. Res. Corri., Volume 19, N. 1 , pagina 41 , 1987). I risultati ottenuti sono riassunti nella seguente tabella:

I composti provati sono riportati qui appresso:

Dal confronto di cui sopra si può' vedere che, per quanto riguarda l'attività, i composti della formula I raggiungono o persino sorpassano gli spasmotilici noti usati per confronto. Così, il composto A inibisce la contrazione della coleciste indotta da tuorlo d'uovo ad una dose bassa quanto 7 mg/kg più efficientemente per un ordine di grandezza rispetto agli spasmolitici noti usati per paragone.

Di conseguenza i derivati del bicicloettano della formula I possono essere usati efficacemente in forme cliniche che includono il sistema CCK come un fattore patogeno in primo luogo come la contrazione spastica della cistifellea, inoltre altre forme cliniche, per esempio pancreatiti acute.

Si ritiene che il meccanismo spasmolitico dei composti della formula I nel trattamento di attacchi bioliosi sia diverso da quello degli spasmolitici noti. Farmaci che alleviano lo stato spastico della muscolatura liscia sono chiamati spasmolitici. Gli spasmolitici per la muscolatura liscia come la papaverina o la drotaverina noli sono in grado di alleviare gli spasmi del muscolo scheletale.

I composti della formula I non mostrano un effetto spasmolitico diretto in prove con organi isolati, tuttavia, possono alleviare gli attacchi biliosi indotti sperimentalmente. Si spiega questa contraddizione col fatto che i composti della formula I influenzano il sistema CCK. Questo effetto delle sostanze attive dell'invenzione è nuovo e sorprendente per l'esperto.

Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere preparate con metodi convenzionali usati nella fabbricazione di composizioni farmaceutiche.

Per la somministrazione per via orale, possono essere preparate compresse, compresse enteriche-ricoperte, confetti o capsule. Tali composizioni farmaceutiche contengono da 10 a 100 mg di ingrediente attivo in una dose unitaria. Preferibilmente, le composizioni farmaceutiche solide di cui sopra comprendono silice od agenti leganti come poli-(vinilpirrolidone) o gelatina eccetera. Inoltre, lubrificanti come stearato di magnesio, talco o sodio laurilsolfato possono essere aggiunti all'ingrediente attivo delle compresse.

Nel caso in cui si preparino sospensioni acquose e/o sciroppi adatti per il trattamento orale, gli ingredienti attivi possono essere mescolati diversi agenti aromatici sostanze coloranti, emulsionanti e/o diluenti come acqua, etanolo, propilenglicole, glicerina, eccetera.

Le compresse dell'invenzione possono essere fabbricate usando processi di granulazione a secco o a umido. I confetti sono preparati rivestendo il nucleo in un modo usuale. Per la preparazione di capsule, la miscèla adatta viene riempita in capsule di gelatina dura o molle.

Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione che inibiscono la contrazione spastica della cistifellea sono, in generale, somministrate in una dose tra 0,25 è 40 mg, preferibilmente da 1 a 20 mg, per ciascun kg di peso corporeo, in porzioni da 1 a 3, al giorno. Il dosaggio effettivo è determinato a seconda dell'attività dell'ingrediente attivo, dal metodo di trattamento, dallo stato del paziente e da altri fattori come descritto dal medico curante.

La dose giornaliera dei composti della formula I dipende dalle condizioni del dato caso (per esempio il peso corporeo e l'età del paziente, la severità della malattia da trattare) e viene determinata dal medico. La dose giornaliera per un paziente adulto è, in generale, da circa 1 mg a circa 100 mg dell'ingrediente attivo.

L'invenzione viene spiegata ulteriormente dagli esempi seguenti senza restringere l'invenzione agli esempi.

Esempio 1

Compressa contenente 25 mg di ingrediente attivo

Una compressa contiene:

Preparazione:

Una miscela dell'ingrediente attivo e dell'amido di mais viene granulata inumidendola con una soluzione acquosa al 15% di polivinilpirrolidone ed essiccandola a 40-45°C. I granuli vengono essiccati nuovamente, quindi mescolati con stearato di magnesio e ridotti in compresse. Il peso di una compressa è 200,0 mg.

Esempio 2

Confetto contenente 25 mg di ingrediente attivo

Preparazione:

Una miscela di ingrediente attivo e amido di mais viene inumidita con soluzione di gelatina acquosa al 10 per cento, quindi granulata facendola passare attraverso un setaccio, ed essiccata a 40-45°. I granuli secchi vengono ancora fatti passare attraverso un setaccio, omogeneizzati con talco e stearato di magnesio e compressi in nuclei di confetto che pesano ciascuno 300,0 mg.

I nuclei di confetto ottenuti vengono rivestiti con uno strato consistente in zucchero e talco in un modo di per sè noto. I confetti ottenuti vengono lucidati con cera d'api. Esempio-3

Confetto contenente 50 mg di ingrediente attivo

Preparazione:

I granuli e i nuclei di confetti sono preparati come descritto nell'esempio 2. Il peso di un nucleo di confetto è 150,0 mg. Poi, i nuclei vengono ricoperti come dato nell'esempio 2 per ottenere confetti.

Esempio 4

Capsula di gelatina contenente 25 mg di ingrediente attivo

Preparazione:

Gli ingredienti vengono omogeneizzati, quindi caricati in capsule di gelatina di dimensione adatta.

Esempio 5

Soluzione iniettabile contenente 25 mg di ingrediente attivo

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di una composizione farmaceutica in cui l'ingrediente attivo è un derivato dei bicicloettano della formula I in cui R rappresenta un gruppo fenile o benzile; R<1 >e R<2 >stanno per un gruppo alchile inferiore o uno tra R<1 >e R<2 >ò idrogeno e l'altro è un gruppo alchile inferiore; e A indica un gruppo alchilene a catena diritta o ramificata avente da 2 a 4 atomi di carbonio; o un suo isomero ottico o ossido di azoto o una eventuale miscela degli isomeri ottici o un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile o un derivato di ammonio quaternario del composto della formula I, un suo isomero ottico o una eventuale miscela degli isomeri ottici, caratterizzato dalle fasi di mescolare l'ingrediente attivo preparato in un modo di per sè noto ai veicoli farmaceutici convenzionali e/o a materiali ausiliari e trasformare la miscela ottenuta in una composizione farmaceutica adatta per il trattamento delle malattie o dei disturbi che sono collegati con l'influenza sul sistema della colecistochinina (CCK).
2. Procedimento della rivendicazione 1 caratterizzato dalla fase di preparare una composizione farmaceutica che impedisce la contrazione spastica della cistifellea.
3. Procedimento della rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dall'utilizzare (1R,S,R)-)-fenil-'-dimetilamminoetossi-l ,7,7-trimetil-biciclo/2.2.1/ettano o un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo.
4. Procedimento della rivendicazione 3 caratterizzato dali'usare (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(2'-dimetilaminoetossi)-1 ,7,7-trimetil-biciclo/2.2. 1 /ettano (E)-2-butendioato come ingrediente attivo.
5. Procedimento della rivendicazione 1 o 2 caratterizzato dali'usare (1R,S,R)-(-)-2-benzil-2-{3'-dimetilamminopropossi)-1 ,7,7-trimetil-biciclo/2.2. 1 /ettano; (1R,S,R)-)--benzil--('-metil-3'-dimetilamminopropossi)-1 ,7,7-trimetil biciclo/2.2.1 /ettano; (1 RS,2RS,4RS)-2-fenil-2-(2'-dimetilamminoetossi)-1 , 7, 7-trimetil-biciclo/2.2. 1/ettano; (1 S,2R,4S)-(+)-2-fenil-2-(2'dimetilamminoetossi)-1 ,7,7-trimetil-biciclo/2.2. 1/ettano od un loro sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile preferibilmente, (E)-2-butendioato come ingrediente attivo.
6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 caratterizzato dal preparare una composizione farmaceutica adatta per la somministrazione orale, rettale o parenterale.
7. Procedimento della rivendicazione 6, caratterizzato dai preparare composizioni farmaceutiche in forma di compressa, capsula, confetto, soluzione, sospensione, supposta o soluzione iniettabile.
8. Procedimento della rivendicazione 7, caratterizzato dal preparare composizioni farmaceutiche in forma di compresse, capsule o confetti, ciascuna contenente da 10 a 100 mg di ingrediente attivo.
9. Composizione farmaceutica adatta per il trattamento di malattie e disturbi che sono collegati con l'influenza sul sistema periferico di colecistochina (CCK), caratterizzato dal comprendere un derivato del bicicloettano della formula I in cui R rappresenta un gruppo fenile o benzile; R<1 >e R<2 >stanno per un gruppo alchile inferiore o uno tra R<1 >e R<2 >è idrogeno e l'altro è un gruppo alchile inferiore; e A indica un gruppo aichiiene a catena diritta o ramificata avente da 2 a 4 atomi di carbonio, o ossido di azoto o suo isomero ottico o una eventuale miscela degli isomeri ottici o un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile o derivato di ammonio quaternario del composto della formula I, un suo isomero ottico o una eventuale miscela degli isomeri ottici, come ingrediente attivo e veicoli farmaceutici solidi inerti o liquidi e/o materiali ausiliari.
10. Composizione farmaceutica della rivendicazione 9, caratterizzata dall 'impedire la contrazione spastica della cistifellea.
11. Composizione farmaceutica della rivendicazione 9 o 10 caratterizzata dal contenere (1R,S,R)-(-)-2 -fenil-2 -2'-dimetilamminoetossi), 1 ,7,7-trimetilbiciclo/2.2.1/ettano o un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo.
12. Composizione farmaceutica della rivendicazione 11, caratterizzata dal contenere (1R,S,R)-(-)-2 -fenil-2 -2-'dimetilammino-etossi)-l ,7,7-trimetilbiciclo/2.2.1/ettano (E)-2-butendioato come ingrediente attivo.
13. Composizione farmaceutica della rivendicazione 9 o 10 caratterizzata dal contenere (1R,S,R)-(-)-2-benzil-2 -(3'-dimetilamminopropossi) -1,7 ,7-trimetil-biciclo/ 2.2.1/ ettano; (1 R,2S,4R)-(-)-2-benzil-2-(2'-metii-3'-dimetilamminopropossi)-1 ,7,7-trimetil biciclo/2.2. 1/ettano; (1 RS,2RS,4RS)-2-fenil-2-(2,-dimetilamminoetossi)-1,7,7-trimetil-biciclo/2.2.1/ettano; (1 S,2R,4S)-(+)-2-fenil-2-(2'dimetilamminoetossi)-1, 7, 7-trimetil-biciclo/2.2. 1/ettano; o un sale di adduzione acida farmaceuticamente accettabile, preferibilmente il loro (E)-2-butendioato come ingrediente attivo.
14. Composizione farmaceutica di una qualsiasi delle rivendicazioni da 9 a 13, caratterizzata dall'avere la forma adatta per la somministrazione orale, rettale o parenterale.
15. Composizione farmaceutica della rivendicazione'14, caratterizzata dall'avere la forma di compressa, capsula, confetto, soluzione, sospensione, supposta o soluzione iniettabile.
16. Composizione farmaceutica della rivendicazione 15, caratterizzata dall'avere la forma di compresse, capsule o confetti, ciascuna contenente da 10 a 100 mg di ingrediente attivo.
17. Impiego dei composti definiti nella rivendicazione 1 per la preparazione di composizioni farmaceutiche adatte al trattamento di malattie e disturbi che sono collegati con l'influenza sul sistema periferico della colecistochinina (CCK).
18. Impiego della rivendicazione 17, caratterizzato dall'usare i composti definiti nella rivendicazione 1, per la preparazione di composizioni farmaceutiche che impediscono la contrazione spastica della cistifellea.
19. Impiego della rivendicazione 17 o 18 caratterizzato dall'utilizzare (1R,S,R)-(-)-2-fenil-2 -2-'dimetilamminoetossi) -1 ,7,7-trimetil-biciclo/2.2.1/ettano o un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo.
20. Impiego della rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto di utilizzare (1R.2S.4R)-(-)-2-fenil-2-(2'-dimetilamminoetossi)-1 ,7,7-trimetil-biciclo/2.2. 1 /ettano (E)-2-butendioato come ingrediente attivo.
21. Impiego della rivendicazione 17 o 18 caratterizzato dall'utilizzare un composto definito nella rivendicazione 1 come ingrediente attivo.
22. Procedimento per il trattamento di malattie e disturbi che sono collegati con l'influenza sul sistema periferico della colecistochinina (CCK) caratterizzato dal somministrare al paziente, in una quantità che produce l'effetto richiesto, una composizione farmaceutica contenente un composto definito nella rivendicazione 1 come ingrediente attivo.
23. Procedimento della rivendicazione 22 per il trattamento della contrazione spastica della cistifellea caratterizzato dal somministrare al paziente, in una quantità che produce l'effetto richiesto, una composizione farmaceutica contenente un composto definito nella rivendicazione 1 come ingrediente attivo.
24. Procedimento della rivendicazione 22 e 23, caratterizzato dall'utilizzare (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(2'-dimetilamminoetossi)-1 ,7,7-trimetil-biciclo/2.2.1/ettano o un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo.
25. Procedimento della rivendicazione 24, caratterizzato dall'utilizzare (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(2'-dimetilamminoetossi)-1 ,7,7-trimetil-biciclo/2.2. 1 /ettano (E)-2-butendioato come ingrediente attivo.
26. Procedimento della rivendicazione 22 o 23 caratterizzato dall'utilizzare un composto definito nella rivendicazione 5 come ingrediente attivo.