CN1070052C - 二环庚烷衍生物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有式Ⅰ所示的二环庚烷衍生物,或其N-氧化物或光学异构体及其混合物或者药学上可接受的酸加成盐或者季铵衍生物、它的光学异构体或者其混合物作为活性成分,和惰性固体或液体药物载体和/或辅料的药物组合物及其制备方法,和二环庚烷衍生物新药物用途。
式Ⅰ中:R代表苯基或苄基;R1和R2代表低级烷基或者R1和R2之中一个为氢而另一个为低级烷基;A代表含有2至4个碳原子的支链或直链烯基。
Description
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法,和二环庚烷衍生物的新药物用途。
众所周知,如式Ⅰ所示的二环庚烷衍生物具有抗惊厥、抑制能动性和止痛的功效,甚至可增强由环己烯巴比妥引发的麻醉作用。其某些具体的化合物,除具有以上的主要功效外,还具有抗5羟色胺、抑制胃肠蠕动和抗炎的作用(美国专利4,342,762)。
R1和R2可相同或不同,它们代表C1-5烷基或C3-6环烷基,或是他们与相邻的氮原子一起形成含有4-7个碳原子的杂环,该杂环含有或不合有一个其他的杂原子(例如氧、硫、或氮原子),而且后者可选择性地由C1-3烷基、苄基或苯基取代,
R代表苯基、苯基-(C1-3烷基),或是选择性地被一个或多个卤原子或C1-3烷氧基取代基取代的噻吩基,
A代表C2-5直链或支链烯烃链,
代表β构型的共价键。
如果胆囊中有胆结石阻塞胆管,则经常要发生胆囊的痉挛性收缩。如果阻塞,胆汁的流动就要减少甚至停止,结果引起胆囊内压力的升高,以致剧烈的痛疼。
胆石病是一种常发性疾病,约每十个人中便有一人患有此病(W.C Bowman and M.J.Rand,Textbook of Pharmacology,Blackwell Scientific Publications,Oxford,1980,P.2610)。在文献中胆结石被分为三种主要类型:胆固醇型、色素型及混合型。其中混合型结石最常见。女性胆结石的发生率要比男性高二倍。同样,体重过重的人的胆结石发病率也更高。
对于胆石病,由于目前市售的药物尚不能选择性地抑制胆囊的痉挛性收缩,所以痉挛状态的化学疗法还没有被解决。
通常情况下,优选手术治疗(即取出胆结石或切除胆囊)。化学疗法包括服用硝酸甘油、阿托品、止痛药及解痉药(J.Knoll,Gyógyszertan,Medicina,Budapest,1983,P.372;I.Magyar, Rvid belgyógyászat,Medicina,Budapest,1985,p.554;Goodman and Gilman′s,The pharmacological basis of therapeutics,Macmillan,Now York,1985,p.822)。
因为阿托品和硝酸甘油具有广谱的功效,而且也有许多其他的影响(即副作用),所以他们极少用于医疗实践中。
本发明的目的在于提供可极好地用于临床治疗包括诸如胆汁过多及胆石绞痛的胆囊挛缩症状的药物组合物。
以上目的是通过对本发明的了解以及以此为基础进行临床实践来实现的。
本发明是以以下认识为基础的,即本发明的药物组合物中的活性成分通过抑制外周缩胆囊素(CCK)系统来发挥其作用。
缩胆囊素是由位于十二指肠远端粘膜中的分泌细胞释放的。在最初部位,缩胆囊素是由于脂类和基本氨基酸的存在而被释放出来的。随着血液循环,缩胆囊素到达胆囊并引起它的收缩增强,这样,就释放出了胆汁。根据对人类的调查结果显示,在生理条件下,CCK对胆囊释放胆汁要起到80%的作用。
因此,如果由于生理刺激而释放的CCK的效能被阻断,那么胆囊的收缩也就可以被阻止了,而这正是本发明所要达到的治疗目的。也就是说,被认为是极度收缩的胆汁过多(W.C.Bowman and M.J.Rand,Textbook of Pharmacology,Blackwell Scientific Publications,Oxford,1980,P.2520-2521)可以被受体拮抗剂CCKA阻断(Beglinget等,Lancet,Vol.334,No.8655,1989,P.167).
出人意料的是发现如式Ⅰ所示的化合物有抑制CCK系统的作用。
本发明涉及制备一种药物组合物的方法,该组合物中的活性成分是式Ⅰ所示的双环庚烷衍生物,或是其N-氧化物或光学异构体或光学异构体的可能的混合物或是其药学上可接受的酸加成盐或是式Ⅰ化合物的季铵衍生物、其光学异构体或是光学异构体的可能的混合物;所说的方法的特征在于将通过公知的方法制备的活性成分与常规的药用载体和/或辅料混合,然后将得到的混合物制备成适于治疗受CCK系统影响的疾病及紊乱的药物组合物。
其中:
R代表苯基或苄基,
R1和R2代表低级烷基或者是其中一个为氢而另一个则是低级烷基,
A表示为有2至4个碳原子的直链或支链烯基。
根据本发明的优选方法,可制备能阻断胆囊痉挛性收缩的药物组合物。
进一步地,本发明还涉及一种适于治疗受CCK系统影响的疾病和紊乱的药物组合物,所述的药物组合物含有式Ⅰ的双环庚烷衍生物,或其N-氧化物或光学异构体或光学异构体的可能的混合物或其药学上可接受的酸加成盐或是式Ⅰ化合物的季铵衍生物、其光学异构体或是光学异构体的可能的混合物作为活性成分,及惰性的固体或液体药物载体和/或辅料。
其中:R代表苄基或苯基;R1和R2代表低级的烷基或者R1和R2其中一个为氢则为一个为低级烷基;A则表示为有2至4个碳原子的直链或支链烯基。
本发明优选的药物组合物可防止胆囊的痉挛性收缩。
本发明的药物组合物有极佳的疗效,可以选择性地影响直接与胆囊有关的系统,因此,除可增强疗效外,其有害的副作用也被降低。
说明书中所用的“低级烷基”意为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基等)。若R1和R2代表烷基,则优选为甲基。
符号“A”优选为乙烯基、丙烯基或2-甲基丙烯基。
本发明的式Ⅰ化合物包括双环庚烷衍生物所有可能的光学异构体及其混合物。式Ⅰ化合物可对应的构型为(1R,2S,4R),(1S,2R,4S)或(1RS,2RS,4RS),优选构型为(1R,2S,4R)。
式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐是与无机酸(如卤化氢例如盐酸或氢溴酸,或硫酸、磷酸或硝酸等)或有机酸(如酒石酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等)形成的。
式Ⅰ化合物的季铵衍生物可以通过式Ⅰ的双环庚烷衍生物与烷基卤化物(如甲基、乙基、正丙基或异丙基的氯化物、溴化物或碘化物等)反应而生成。
式Ⅰ化合物优选为如下的双环庚烷衍生物:
(1R,2S,4R)-(-)-2-苄基-2-(3’-二甲基氨基丙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷;
(1R,2S,4R)-(-)-2-苄基-(2’-甲基-3’-二甲基氨基丙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷;
(1RS,2RS,4RS)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷;
(1S,2R,4S)-(+)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷,或其药学上可接受的酸加成盐。
下列式Ⅰ化合物有非常优选的性质:(1R,2S,4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷及其在药学上可接受的酸加成盐。
在其药学上可接受的酸加成盐中,与富马酸形成的(E)-2-丁烯二酸盐为最优选。
在以下的试验中式Ⅰ化合物的功效各不相同。用已知的解痉药(氢乙罂栗碱,罂粟碱)作对照。(以上两个解痉药是临床中最常用的)。
试验是在NMRI种的雄性小鼠上进行的,每组有8至12只小鼠。开始试验时,称选20至30g的小鼠。
在第一次处理之前,先将雄鼠禁食24小时,然而允许其随意地饮水。以10ml/kg的量给雄鼠口服试验化合物及载体(0.4%的甲基纤维素溶液)。
以上处理45分钟后,再口服30%的羊毛脂在0.4%甲基纤维素溶液中形成的乳剂。每只鼠口服0.5ml该乳剂。对照组雄鼠口服0.5ml载体,即0.4%的甲基纤维素溶液。
再过15分钟后,将雄鼠拉断颈椎处死,然后一一切除胆囊并称重。试验化合物的效能以抑制由羊毛脂所引起的胆囊质量减少的百分数来表示。在以百分数表示的效能中,ID50值(即引起50%抑制所用的剂量)是通过对剂量与效能的相关关系作线性回归而求得的(Makovec等,Pharm.Res.Com.,Vol.19,No.1,P.41,1987)。所得结果总结于下表中:试验化合物 口服的ID50(mg/kg)
化合物“A” 7.0
化合物“B” 大于100
化合物“C” 10-100
化合物“D” 大于100
化合物“E” 10-100
化合物“F” 10-100
化合物“G” 10-100
氢乙罂粟碱 大于100
罂粟碱 大于100
试验化合物分别如下:
化合物“A”:(1R,2S,4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸盐;
化合物“B”:(1S,2R,4S)-(+)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸盐;
化合物“C”:(1RS,2RS,4RS)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2,1)庚烷(E)-2-丁烯二酸盐;
化合物“D”:(1R,2S,4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸盐;
化合物“E”:(1R,2S,4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-甲基氨基乙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸盐;
化合物“F”:(1R,2S,4R)-(-)-2-苄基-2-(2’-甲基-3-二甲基氨基丙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸盐;
化合物“G”:(1R,2S,4R)-(-)-2-苄基-3-(3’-二甲基氨基丙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸盐。
由以上的对比可以看出,式Ⅰ化合物的活性已达到甚至超过了已知的用于作对照的解痉药。而且,化合物“A”在低至7mg/kg的剂量即以1个数量级比已知的用作对照的解痉药更有效地抑制由羊毛脂引起的胆囊收缩。
因此,式Ⅰ的二环庚烷衍生物可有效地用于治疗包括CCK系统为致病因素的临床病症,如原发的胆囊痉挛性收缩,及其他临床病症,如急性胰腺炎。
据认为在治疗胆汁过多时,式Ⅰ化合物的解痉机理与已知的解痉药不同。所谓解痉药就是可以缓解平滑肌痉挛的药物。例如罂粟碱和氢乙罂粟碱这样的平滑肌解痉药不能减缓骨胳肌的痉挛。
在对单独器官的试验中,式Ⅰ化合物没有表现出直接的解痉作用,然而,他们都可以缓解实验中引起的胆汁过多。此矛盾的现象可以用式Ⅰ化合物能影响CCK系统这一事实来解释。本发明活性物质的功效是新的,而且对于专家来说也是令人惊奇的。
本发明的药物组合物可以通过制备药物组合物常用的方法来制备。
对于口服药,可制成片剂、肠衣片、糖衣片或胶囊剂。在每一单位剂量中,该药物组合物含有10至100mg的活性成分。优选的是,以上固体的药物组合物含有二氧化硅或是如聚乙烯吡咯烷酮或明胶的粘合剂。再者,如硬脂酸镁、滑石粉或十二烷基硫酸钠的润滑剂可以加入片剂的活性成分中。
若制备适于口服的水悬浮液和/或酏剂,活性成分可以与不同的调味剂、染色剂、乳化剂和/或稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油等掺合。
本发明的片剂可以采用干法造粒或湿法造粒制备。糖衣片通过以常规方法在芯料上包衣来制备。若制备胶囊剂,则将合适的混合物填入硬或软的胶囊中。
本发明的用以抑制胆囊痉挛性收缩的药物组合物,通常以每公斤体重0.25至40mg的剂量服用,优选为每公斤体重服用1至20mg,每日1到3份。实际剂量取决于活性成份的活性,治疗方法,病人的状态及其他因素,或遵医嘱。
式Ⅰ化合物的剂量要依具体情况而定(如,病人的体重或年龄,所治病情的严重程度),而且要由医生来确定。通常情况下,一个成年病人的剂量为约1mg至约100mg活性成分。
通过以下实施例对本发明作进一步阐述,而非将本发明限制于这些实施例。
实施例1
含25mg活性成分的片剂
每片含有:式Ⅰ的活性成分 25.0mg玉米淀粉 97.0mg聚乙烯吡咯烷酮 75.0mg硬脂酸镁 3.0mg
200.0mg
制备方法:将活性成分和玉米淀粉的混合物用15%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿造粒,然后于40-45℃干燥。再行干燥颗粒,然后与硬脂酸镁混合并压片。片重200.0mg。
实施例2
含有25mg活性成分的糖衣片
每个糖衣片芯含有:式Ⅰ的活性成分 25.0mg玉米淀粉 245.0mg明胶 8.0mg滑石粉 18.0mg硬脂酸镁 4.0mg
300.0mg
制备方法:
将活性成分与玉米淀粉的混合物用10%的明胶水溶液润湿,然后过筛造粒,再在40-45℃干燥。干燥的颗粒再过筛,然后与滑石粉和硬脂酸镁搅匀,最后压成每片重300.0mg的糖衣芯片。
所得的糖衣芯以公知的方法包上由糖和滑石粉组成的糖衣。得到的糖衣片再用蜂蜡上光。
实施例3
含有50mg活性成分的糖衣片
每个糖衣片芯含有:式Ⅰ的活性成分 50.0mg乳糖 94.0mg聚乙烯吡哆烷酮 4.0mg硬脂酸镁 2.0mg
150.0mg
制备方法:
如实施例2中描述的方法制粒和制备糖衣片芯。糖衣片芯重150.0mg。然后,药芯以实施例2的方法包糖衣,得到糖衣片。
实施例4
含有25mg活性成分的明胶胶囊
每一胶囊含有:式Ⅰ的活性成分 25.0mg玉米淀粉 265.0mgAerosil 6.0mg硬脂酸镁 4.0mg
300.0mg
制备方法将各组分混合搅匀,然后注入合适尺寸的明胶胶囊中。
实施例5
含有25mg活性成分的注射液
每一安含有式1的活性成分25.0mg,双蒸水1ml。
Claims (9)
2、如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的活性成份是制备用于防止胆囊痉挛性收缩的药物。
3、如权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所采用的活性成分为(1R,2S,4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷或者其药学上可接受的酸加成盐。
4、如权利要求3所述的应用,其特征在于,所采用的活性成份为:(1R,2S,4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸盐。
5、如权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所采用的活性成份为(1R,2S,4R)-(-)-2-苄基-2-(3’-二甲基氨基乙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷;
(1R,2S,4R)-(-)-2-苄基-2-(2’-甲基-3’-二甲基氨基丙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷;
(1RS,2RS,4RS)-(-)-2-苯基-2-(2’--二甲基氨基乙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷;
(1R,2S,4R)-(+)-2-苯基-2-(2’--二甲基氨基乙氧基)-1,7,7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷;
或其药学上可接受的酸加成盐。
6、如权利要求5所述的应用,其特征在于,所述酸加成盐为(E)-2-丁烯二酸盐。
7、如权利要求1或2所述的应用,其特征在于,将所述的药物制备成口服、直肠或非肠道给药的形式。
8、如权利要求7所述的应用,其特征在于,将所述的药物制成片剂、胶囊剂、糖衣片、溶液、悬浮液、栓剂或注射液。
9、如权利要求8所述的应用,其特征在于,将所述的药物组合物制成各含10至100mg活性成分的片剂、胶囊剂或糖衣片。
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