CN1108099A - 抑制性早熟的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了抑制性早熟的方法，包括给需要的 人施用有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物；其中R¹和R³各自为氢，-CH₃，

(C₁-C₆烷基)或

Ar，其中Ar是任意取代的苯基；R²选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。

Description

性早熟被定义为在低于平均年龄（女孩为8岁）两个标准离差以上年龄下任何第二性成熟特征的出现。在性早熟的情况下，在较早年龄时，内源雌激素的产生会导致青春期的早熟性开始。现已确定了几种不同类型的性早熟，也叫作过早性成熟，包括真性早熟（完全同性早熟）、不完全同性早熟和异性早熟。各种变异包括早熟性乳房初长、早熟性离体月经初潮和早熟性肾上腺皮质机能初现。

完全同性早熟起因于下丘脑LHRH脉博发生器垂体促性腺激素-性腺轴的过早活化，因此是LHRH依赖型的。这类性早熟女孩比男孩更为普遍，并导致乳房发育的出现、小阴唇的增大、阴道粘膜的成熟性变化以及阴毛的出现。因此，性成熟比正常的青春期阶段更快。这种快速发育与血清IGFI浓度的增大有关，因为这增加了性腺雌激素的分泌。真性早熟常常是由CNS肿瘤引起的（包括视神经胶质瘤和下丘脑神经胶质瘤、星形细胞瘤和室管膜瘤），它们干扰了儿童期中的LHRH脉博发生器。与这类性早熟有关的其他常见CNS疾病包括脑积水、脑炎、静位大脑病和脑脓肿。

目前已使用三种主要药剂来治疗真性早熟，包括醋酸甲羟孕酮、醋酸氯羟甲烯孕酮和LHRH激动剂。前两种药剂可以逆转或制止第二性特征，但不影响最终身高，特别是对于女孩。据推测缺乏对最终身高的影响是由于循环雌二醇对骨胳生长的作用，因此，这些药剂不能排除过量的循环雌二醇。LHRH激动剂是普遍采用的治疗真性早熟的疗法，它能够阻断内源LHRH的作用及作为雌激素分泌的选择性、高度专一性抑制剂，而不直接干扰其他垂体激素的释放。停止治疗会导致雌激素抑制的逆转并使性成熟发展。副作用包括局部系统的过敏反应。

不完全同性早熟起因于与内源LHRH分泌无关的早熟性雌激素的产生。对于女孩，这种紊乱是由卵巢囊肿或肿瘤、肾上腺瘤或雌激素的疏忽性暴露引起的雌激素的自主性分泌而产生的。产生雌激素的卵巢块包括自主性卵巢滤泡囊肿、卵巢粒膜细胞肿瘤及其他。该疾病的其他变异体包括McCune-Albright综合征和青少年的甲状腺机能减退。

本发明提供了抑制性早熟的方法，包括给需要的人施用有效量的式Ⅰ化合物及其药物可接受的盐和溶剂化物，

其中R¹和R³各自为氢、-CH₃、

(C₁-C₆烷基)、或 ，其中Ar是任意取代的苯基；R²选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。

本发明涉及发现了挑选的一组2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类化合物（苯并噻吩类），即式Ⅰ化合物可用于抑制性早熟。本发明提供的使用方法的实施是通过给需要的人施用可有效地抑制性早熟或伴随症状的剂量的式Ⅰ化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。术语抑制被限定为包括其通常可接受的意义，即包括给发生性早熟或其症状的人预防性用药，并控制和/或治疗出现的性早熟或其症状。因此，根据需要，本发明方法包括医疗和/或预防性治疗。

本发明化合物雷洛昔芬（Raloxifene）是其中R¹和R³为氢且R²为1-哌啶基的式Ⅰ化合物的盐酸盐，并且该化合物是核调节分子。雷洛昔芬已表明与雌激素受体结合，并且最初被认为是这样一种分子：即其功能和药理上是抗雌激素的，即它具有阻断雌激素激活子宫组织和雌激素依赖型乳腺癌的能力。实际上，在某些细胞中雷洛昔芬阻断了雌激素的作用；然而在其他各类细胞中，雷洛昔芬与雌激素激活相同的基因并显示同样药理，例如骨质疏松、高脂血。结果，雷洛昔芬被称作具有兴奋-拮抗双重性质的抗雌激素。与通过雌激素-雌激素受体复合物活化和/或抑制基因相反，雷洛昔芬所显示和不同于雌激素的独特的特征，目前被认为是由雷洛昔芬-雌激素受体复合物独特地活化和/或抑制了各种基因功能。因此，尽管雷洛昔芬和雌激素利用和竞争同样的受体，但是它们调节基因的药理学结果是难以预见的，并且是彼此不同的。

通常可以将本发明化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并压成便于口服的片剂、或者配制成酏剂或溶液剂；或者通过肌内或静脉途径给药。该化合物可以经皮给药，并且可以配制成持续释放等剂型。

本发明方法中所使用的化合物可以按既定的方法（例如US    4，133，814、4，418，068和4，380，635中所述的方法，这些专利引入本文 作为参考）制备。一般，该方法用具有6-羟基和2-（4-羟苯基）的苯并[b]噻吩开始。将起始化合物保护、酰基化并脱保护，形成式Ⅰ化合物。在上述美国专利中提供了这些化合物的制备实例。取代的苯基包括由C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三（氯或氟）甲基一次或两次取代的苯基。

用于本发明方法的化合物可以与各种有机和无机酸和碱反应生成药学上适用的酸和碱加成盐，药学上适用的酸和碱加成盐包括通常用于制药化学的生理上适用的盐。所述的盐也是本发明的一部分。生成所述盐的常用无机酸包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。盐也可由有机酸得到，可以应用的有机酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。所述药学上适用的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。

药学上适用的酸加成盐通常由式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应而制得。通常使反应物于互溶剂如乙醚或苯中进行化合。盐通常约在1小时至10天内从溶液中析出，经过滤分离，或按常规方法除去溶剂。

通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐，以及脂肪族伯、仲和叔胺，脂肪族二胺。在制备加成盐中尤其适用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺和环己胺。

与其衍生的化合物比较，药学上适用的盐通常可提高溶解性能，因此常常更适用于配制成如液体剂或乳剂。

药用制剂可按本技术领域已知的方法制备。例如，将该化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体进行配制，并制成片剂、胶囊、悬浮液、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括如下：填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；阻滞溶解剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油脂；吸附载体如高岭土和膨润土；润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，以及固态聚乙基乙二醇。

该化合物也可配制成便于口服的酏剂或溶液剂，或适于非肠道给药的溶液剂，例如经肌内、皮下或静脉内途径给药。此外，该化合物也非常适合配制成持续释放等剂型。该制剂也可这样构成，使他们仅仅或最好在肠道的特定部位，可能在一定的时间内释放有效成分。包衣、包膜和保护基质可以由例如聚合物质或蜡制成：

根据本发明，抑制性早熟或伴随症状所需的式Ⅰ化合物的特定剂量将取决于疾病的严重程度、给药途径和由护理医生所决定的相关因素。通常，可接受的且有效的日剂量为约0.1至约1000mg/天，较优选约50至约200mg/天。以每天一次至约三次或根据需要分更多次将这种剂量给药予需要的患者，以便有效地治疗或预防性早熟或其症状。此外，更好的是将孕激素或LHRH激动剂与式Ⅰ化合物一起给药。因为服用的药物带有碱基（如哌啶子基环），因此通常最好服用酸加成盐形式的式Ⅰ化合物。口服本发明化合物对服用者是有利的。为此目的，以下口服剂量形式是适用的。

制剂

在以下制剂中，“活性成分”是指式Ⅰ化合物。

制剂1：明胶胶囊

用下列成分制备硬明胶胶囊：

成分        量（mg/胶囊）

活性成分        0.1-1000

淀粉，NF        0-650

可流动的粉末状淀粉        0-650

硅流体（350厘沲）        0-15

将各成分混合，通过美国45号筛，装填入硬明胶胶囊。

已制备的具体的雷洛昔芬胶囊制剂实例包括如下所示那些：

制剂2：雷洛昔芬胶囊剂

成分        量（mg/胶囊）

雷洛昔芬        1

淀粉，NF        112

可流动的淀粉粉末        225.3

硅流体（350厘沲）        1.7

制剂3：雷洛昔芬胶囊剂

成分        量（mg/胶囊）

雷洛昔芬        5

淀粉，NF        108

可流动的淀粉粉末        225.3

硅流体（350厘沲）        1.7

制剂4：雷洛昔芬胶囊剂

成分        量（mg/胶囊）

雷洛昔芬        10

淀粉，NF        103

可流动的淀粉粉末        225.3

硅流体（350厘沲）        1.7

制剂5：雷洛昔芬胶囊剂

成分        量（mg/胶囊）

雷洛昔芬        50

淀粉，NF        150

可流动的淀粉粉末        397

硅流体（350厘沲）        3.0

可以对上述具体的制剂进行合理的改变。

用下列成分制备片剂：

制剂6：片剂

成分        量（mg/片）

活性成分        0.1-1000

微晶纤维素        0-650

雾化二氧化硅        0-650

硬脂酸        0-15

将各成分混合，压成片剂。

另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片剂按以下方法制备：

制剂7：片剂

成分        量（mg/片）

活性成分        0.1-1000

淀粉        45

微晶纤维素        35

聚乙烯吡咯烷酮（10%的水溶液）        4

羧甲基纤维素钠        4.5

硬脂酸镁        0.5

滑石        1

将活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛并充分地混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后通过美国14号筛。将制备的颗粒于50°～60℃干燥并通过美国18号筛。然后将预先通过美国60号筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石加入此颗粒中，混合后将颗粒在压片机上压片，得到片剂。

每5ml含0.1-1000mg药物的悬浮液按下法制备：

制剂8：悬浮液

成分        量（mg/5ml）

活性成分        0.1-1000mg

羧甲基纤维素钠        50mg

糖浆        1.25mg

苯甲酸溶液        0.10ml

调味剂        适量

着色剂        适量

纯化水        至        5ml

将药物通过美国45号筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合制成调匀的糊状物。苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用一部分水稀释，并在搅拌下加入糊状物中。然后加入足够的水到所需体积。

试验步骤

选择5至50名女性用于临床研究。这些女性的年龄为12至18岁之间，并且已被诊断为性早熟，但除此之外她们具有良好的健康状况。该研究设有无效剂对照组，即将女性分成两组，一组接受本发明活性剂，而另一组接受无效剂。试验组的女性通过口服途径每天接受50-200mg活性剂。该治疗持续2-12个月。保持准确的记录两组的疾病状态及其症状，并在研究结束时比较这些结果。比较每组成员之间的结果，并将每一病人的结果与研究开始之前对每一病人所报告的状态进行比较。

通过本发明化合物对用于上述研究中的性早熟和/或一种或多种伴随症状的正性效果，可说明本发明化合物的实用性。

Claims (4)

1、适用于抑制性早熟的药物组合物，包括作为活性成分的下式化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物

其中R¹和R³各自为氢、-CH₃、 (C₁-C₆烷基)、或

，其中Ar是任意取代的苯基；R²选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。

2、权利要求1的药物组合物，其中所述化合物是其盐酸盐。

3、权利要求1的药物组合物，其中所述组合物适于预防性给药。

4、权利要求1的药物组合物，其中所述化合物是下式化合物或其盐酸盐。