CN1108091A - 抑制妇女生育力的方法 - Google Patents

Abstract

抑制妇女生育力的方法，该方法包括给妇女施用 有效量的式I化合物或其药学上适用的盐或溶剂化 物，

Description

在希望限制妊娠的妇女中广泛使用涉及施用化学物质的避孕方法。这些方法通过各种生物学机制控制生育力。目前使用的控制生育力的化学方法中，最重要的那些方法通过下述机制起作用：（a）通过抑制促性腺激素释放抑制排卵；（b）变化女性生殖道以防止精子移行至受精场所，或者如果发生了受精，阻止合子的植入（着床）；（c）杀精子作用；或者（d）堕胎。

口服避孕药是最重要的化学避孕药。药物的两种类型是（a）雌激素与孕激素联合用药，和（b）单独使用孕激素。联合用药型的避孕药基本作用机制是：通过负反馈防止下丘脑释放促性腺激素（LH和FSH）进而抑制排卵，但生殖道的变化也有助于避孕作用。所述变化包括子宫颈粘液（其增加精子移行的难度）和子宫内膜（其降低着床的可能性）中的变化。以很低的口服剂量（“mill-pill”）单独使用孕激素，其作用表现为主要涉及女性生殖道的变化，但也可抑制排卵。虽然口服避孕药是高效的，但其应用伴有令人反感的副作用（例如噁心、抑郁、体重增加、以及头痛）和增加严重疾病（例如血栓栓塞、中风、心肌梗死、肝腺瘤、胆囊疾病、和高血压）的长期风险。出血不规则（例如突破性出血、点样出血和闭经）也是常见的。当单独施用一种孕激素时，会引起月经模式变化的增多发生，尤其是月经出血量和周期的明显增加。

避孕的其它化学方法包括在性交后施用雌激素类药物（例如己烯雌酚、抗孕激素类或乙炔雌二醇）以防止着床，或者施用作为堕胎药起作用的前列腺素类。这两种方法目前都局限于意外情况。在很早期的发展阶段，仍然是免疫方法（接种）和涉及通过LHRH激动剂或拮抗剂直接控制垂体分泌LHRH的方法。

另外一类化学避孕药是局部杀精子剂例如壬苯聚醇或辛苯聚醇，在性交之前将它们在霜剂、泡沫剂、凝胶剂或栓剂的形式直接放置在阴道内。杀精子作用或者发生在阴道内，或者发生在生殖道的其它地方。对于发生后一种情况，杀精子剂或者被吸收在精子膜上，或者在子宫收缩作用的影响下被转移至子宫内。在防止妊娠中该杀精子方法并不完全可依赖并且使用不方便。

从上文可明显看出，由于各种原因，目前使用的避孕方法均有不足之处。尽管存在这些不足，很多妇女仍实行避孕，因此医学上需要新的避孕方法。

本发明提供了抑制妇女生育力的方法，该方法包括给妇女施用有效量的式Ⅰ化合物和其药学上适用的盐和溶剂化物，

本发明涉及发现了式Ⅰ化合物可用于抑制妇女生育力。本发明提供的治疗方法是通过给妇女施用一定剂量的对于抑制生育力有效的雷洛昔芬或其药学上适用的盐或溶剂化剂实施的。术语抑制生育力包括降低生育力，并且还包括在用药期间以及之后一段时间降低妇女怀孕的可能性。其包括任何其中生育力被降低的时间期。因此，如果合适，本发明方法包括治疗和/或预防治疗。

雷洛昔芬是式Ⅰ化合物的盐酸盐，已表明它具有与雌激素受体结合的能力，由于其具有抑制雌激素激活子宫组织和抑制依赖雌激素的乳房癌的能力，因此原先认为其分子的功能和药理作用是抗雌激素。雷洛昔芬确实在一些细胞中具有抑制雌激素的作用，但在另一些细胞中雷洛昔芬可激活如雌激素所激活的相同的基因，并且显示出相同的药理作用（如骨质疏松、血脂过多）。雷洛昔芬所显示和不同于雌激素的独特性质，现在认为是由于与通过雌激素-雌激素受体复合物激活和/或抑制各种基因功能相反，雷洛昔芬通过雷洛昔芬-雌激素受体复合物独特地激活和/或抑制各种基因功能。因此，虽然雷洛昔芬与雌激素利用和竞争同一受体，但是由两者的基因调节所引起的药理学结果不易被预测，并且各自是独特的。

一般来讲，本发明化合物可以与常用的赋形剂、稀释剂或载体进行配方并且可压制成片剂，或者也可以配制成方便口服给药的酏剂或溶液剂，或通过肌内或静脉途径给药。本发明化合物还可以经皮给药或阴道内给药，并且可以配制成缓释剂型等。

可以按照已有的方法制备本发明方法中使用的化合物，如按美国专利4，133，814、4，418，068和4，380，635所述方法进行制备，所有这些文献均收编在本发明中作为参考。一般来讲，该方法从带有6-羟基和2-（4-羟基苯基）基团的苯并[b]噻吩开始。起始化合物的羟基被保护，3位进行酰化，并将产物进行脱保护，生成式Ⅰ化合物。以上美国专利叙述了制备上述化合物的实施例。

用于本发明方法的化合物可以与多种有机和无机酸、碱生成药学上适用的酸和碱加成盐，药学上适用的酸和碱加成盐包括通常用于药物化学上的生理上适用的盐。所述盐也包括在本发明的范围内。用于生成上述盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。可以应用由有机酸生成的盐，有机酸例如有脂肪族一或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，以及芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此，所述药学上适用的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。

药学上适用的酸加成盐一般可通过式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应制得。反应物通常于互溶剂如乙醚或苯中进行反应。盐一般在约1小时～10天内从溶液中析出，并且可以经过滤分离，或者按常规方法除去溶剂。

通常用于生成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐，以及脂肪族的伯、仲、叔胺和脂肪族二胺。用于制备加成盐的碱尤其包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、乙二胺和环己胺。

与化合物（由该化合物衍生得到盐）相比较，药学上适用的盐一般具有提高溶解度的性质，因此它们通常更适用于配制液剂或乳剂。

药物制剂可以按本技术领域已知的方法制备。例如，将化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并可配制成片剂、胶囊剂、混悬液剂、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体包括：填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇以及硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其他的纤维素衍生物，藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；阻滞溶解剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯；吸附载体如高岭土和膨润土；以及润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固体聚乙二醇。

本发明化合物也可以配制成方便口服的酏剂或溶液剂，或者配制成适于非经胃肠道（如经肌内、皮下或静脉途径）给药的溶液剂。另外，本发明化合物还非常适用于配制成缓释剂型等。缓释制剂可以这样构成，以使它们仅仅或最好在肠道的特定部位并可能在一定时间内释放活性成分。包衣材料、包袋材料和保护材料可以由例如聚合物质或蜡制得。

为抑制妇女生育力需应用的本发明式Ⅰ化合物的具体剂量将取决于由主治医师决定的患者的身体状况、给药途径以及有关的因素。一般来讲，每天接受的有效剂量为约0.1～1000mg，更一般的是约50～200mg。该剂量每天将对接受者一次或分大约三次给药。

通过口服途径服用上述化合物也是有益的。为此，可利用下述口服剂型的药物。

制剂

制剂1：明胶胶囊剂

硬明胶胶囊剂按下面方法制备：

成分        量（mg/胶囊）

雷洛昔芬        0.1-1000

淀粉，NF        0-650

可流动的淀粉粉末        0-650

聚硅氧烷流体（350厘沲）        0-15

将上述成分混合，通过美国45号筛并将其装入硬明胶胶囊。

胶囊剂实施例包括下述制剂：

制剂2：雷洛昔芬胶囊剂

成分        量（mg/胶囊）

雷洛昔芬        1

淀粉，NF        112

可流动的淀粉粉末        225.3

聚硅氧烷流体（350厘沲）        1.7

制剂3：雷洛昔芬胶囊剂

成分        量（mg/胶囊）

雷洛昔芬        5

淀粉，NF        108

可流动的淀粉粉末        225.3

聚硅氧烷流体（350厘沲）        1.7

制剂4：雷洛昔芬胶囊剂

成分        量（mg/胶囊）

雷洛昔芬        10

淀粉，NF        103

可流动的淀粉粉末        225.3

聚硅氧烷流体（350厘沲）        1.7

制剂5：雷洛昔芬胶囊剂

成分        量（mg/胶囊）

雷洛昔芬        50

淀粉，NF        150

可流动的淀粉粉末        397

聚硅氧烷流体（350厘沲）        3.0

按照合理的改变，还可以将上述具体的制剂进行变化。

用下述成分制备片剂：

制剂6：片剂

成分        量（mg/片）

雷洛昔芬        0.1～1000

微晶纤维素        0～650

煅制的二氧化硅        0～650

硬脂酸        0～15

将上述成分混合并压制成片剂。

另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片剂可以按下法制备：

制剂7：片剂

成分        量（mg/片）

雷洛昔芬        0.1～1000

淀粉        45

微晶纤维素        35

聚乙烯吡咯烷酮（为10%的水溶液）        4

羧甲基纤维素钠        4.5

硬脂酸镁        0.5

滑石        1

将活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛，并充分地混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后再通过美国14号筛。得到的颗粒于50～60℃干燥并通过美国18号筛。将预先通过美国60号筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石加到颗粒中，在混合以后将其在压片机上压制成片剂。

每5ml剂量含0.1～1000mg药物的各个混悬液剂可按下法制备：

制剂8：混悬液剂

成分        量（mg/5ml）

雷洛昔芬        0.1～1000mg

羧甲基纤维素钠        50mg

糖浆        1.25mg

苯甲酸溶液        0.10ml

调味剂        适量

着色剂        适量

纯水        加至        5ml

将药物通过美国45号筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，得到调匀的糊状物。用一些水将苯甲酸溶液、调味剂、着色剂稀释，然后于搅拌下加入。再加入足量的水至所需体积。

试验方法

试验1

将5-50只体重为200-230g青年未交配过的雌性大鼠分成各组，每组具有相同的目的大鼠。一组用作对照组，其它组作为实验组，每一实验组均接受具体剂量水平的雷洛昔芬。将雷洛昔芬配制在玉米油中，使得每天给药0.1ml。每天对确定的组内的每只大鼠经皮（SC）给予预定量的雷洛昔芬（于载体中）。另外，给药可经口管饲法或肌内途径完成。对照组仅接受载体。以每天为基础，连续15天施用载体或合并施用雷洛昔芬和载体。在治疗的第五天，给每组增加1-2只重量至少为250g的成年雄性大鼠，持续同居直至于第15天从各组中撤出雄性大鼠。每组雌性大鼠然后另外保持7天，之后，活杀大鼠并检查有无可存活的或正消溶的胎儿存在。

显示妊娠证据的动物数与组中动物数之比乘以一百即为妊娠百分率（PRP）。当PRP为0-20%时认为化合物有活性。PRP为40%构成临界活性，更高的PRP则认为是无活性的。

试验2：

将5-50只体重为200-230g青年未交配过的雌性大鼠分成各组，每组具有相同数目的雌性大鼠，并与雄性大鼠配对。一组作为对照组，其它组作为实验组。每天对雌鼠作阴道涂片直至发现精子和阴道塞，此日与阴道动情期之日相吻合并且被指定为妊娠之日。

转移雄性大鼠，经口管饲法、肌内途径或经皮下注射给实验组的雌性大鼠施用雷洛昔芬。以每天为基础连续用药直至妊娠的第12天，将所有雌性大鼠全部活杀，并检查有无植入（胚泡在子宫内的）位置的存在。当如上定义的PRP为60%或更低时则认为化合物是有活性的。

通过至少一个上述实验中显示的活性，表明了本发明化合物的效用。

Claims (3)

1、适用于抑制妇女生育力的药物组合物，该组合物含有式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物作为活性成分，

2、权利要求1的药物组合物，其中所述化合物为其盐酸盐。

3、权利要求1的药物组合物，其中所述组合物适于预防给药。