HUT71328A - Pharmaceutical compositions for inhibiting fertility in women containing-2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivative and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A kémiai anyagok alkalmazásából álló fogamzásgátlás széles körben elterjedt a terhességet korlátozni kívánó nők között. Az ilyen eljárások a termékenységet különböző biológiai mechanizmusok utján szabályozzák. A termékenység-szabályozás jelenleg használt legfontosabb eljárásai a következő utón hatnak: /a/ ovuláció visszaszorítása a gonadotropin-felszabadulás gátlása utján; /b/ a női szaporodási traktus megváltoztatása, ami megakadályozza az ondó vándorlását a megtermékenyítés helyére, vagy ha megtermékenyülés jött létre, meggátolja a zigóta /megtermékenyített petesejt/ beágyazódását /nidációját/; /c/ spermaölő hatás vagy /d/ magzatelhajtás.

Az orális fogamzásgátlók a legkiválóbb kémiai kontraceptiv szerek. Két típusuk van: a/ progesztinnel kombinált ösztrogén és b/ progesztin magában. A kombinált típusú fogamzásgátlók fő hatása, hogy az ovulációt negatív visszacsatolás utján gátolva megelőzik a hipotalamusz gonadotropin /LH, luteinizáló hormon; FSH, follikulus-stimuláló hormon/ termelését, de a reproduktív traktus változásai is hozzájárulhatnak a termékenységellenes hatáshoz. Ilyen változás például a méhynak-nyák változása /ami megnehezíti a sperma vándorlását/ és az endometrium változása /ami csökkenti a petemegtapadás valószínűségét/. Úgy tűnik, hogy a nagyon alacsony dózisu progesztin magában /mini-pill'’/ primer változásokat idéz elő a női szaporodási traktusban,

- 3 de ovulációgátlás is bekövetkezhet. Bár az orális fogamzásgátlók nagyon hatásosak, használatukat kellemetlen mellékhatások /mint hányinger, depresszió, súlygyarapodás és fejfájás/, és súlyos betegségek hosszú távú kockázata /mint trombus-embólia, stroke, szívizom-infarktus, májadenoma, epehólyagbetegség és hipertenzió/ kisérhetik. Vérzési rendellenességek /áttörő vagy cseppes vérzés, amenorrhoea/ is gyakoriak. A magában adott progesztin fokozza a menstruáció jellegének megváltozását, különösen a vérzés mennyiségének és időtartamának jelentős növekedése következhet be.

A fogamzásgátlás egyéb kémiai módszerei közé tartozik az ösztrogének /például dietil-stilbösztrol, antiprogesztinek vagy etinil-ösztradiol/ coitus utáni alkalmazása a nidáció megelőzése céljából, vagy abortuszt kiváltó prosztaglandinok alkalmazása. A fenti eljárások jelenleg szükséghelyzetekre korlátozódnak. A fejlődés korai szakában immunológiai módszereket /vakcinálás/ és a hipofízis LH-RH kiválasztását közvetlenül gátló LH-RH agonistákat vagy antagonistákat alkalmaztak.

A kémiai fogamzásgátlók másik csoportját a helyi spermaölő szerek, mint nonoxynol vagy octoxynol képezik, amelyeket közvetlenül a közösülés előtt krémek, habok, zselék vagy kúpok formájában a hüvelybe helyeznek. A spermaölő hatás vagy a hüvelyben, vagy a szaporodási traktusban másutt megy végbe. Az utóbbi esetben a spermicid szer a sperma membránon abszorbeálódik, vagy a méhösszehuzódások hatására a méhbe transzportálódik. A spermicid módszerek nem teljesen megbízhatóak a terhesség megelőzésében és használatuk kényelmetlen.

A fentiekből kitűnik, hogy a jelenleg rendelkezésre álló fogamzásgátló módszerek különböző okokból nem megfelelőek. Bár ennek ellenére sok nő alkalmaz fogamzásgátlást, az orvostudományban uj módszerekre van szükség.

Találmányunk szerint eljárást fejlesztettünk ki nők termékenységének gátlására, melynek során hatásos mennyiségű /1/ általános képletü vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat vagy szolvátjaikat alkalmazzuk.

Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az /1/ általános képletü vegyületek nőknél termékenység gátlására használhatók. A találmány szerinti kezelési eljárások végrehajtása céljából a raloxifén vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja termékenységet gátló hatásos dózisát alkalmazzuk. A termékenységet gátló meghatározás a termékenység csökkentésére vonatkozik, de arra is kiterjed, hogy a szer alkalmazása alatti periódusban és utána egy ideig csökken annak a valószínűsége, hogy egy nő szülni tudjon. Magában foglal minden olyan időszakot, amikor a termékenység csökken. Ezért a találmány szerinti eljárás szükség szerint terápiás és/vagy megelőző kezelésre vonatkozik.

A raloxifénről, azaz az /1/ képletü vegyület hidrokloridsójárói kimutatták, hogy ösztrogén-receptorokhoz kötődik; eredetileg antiösztrogén funkciójú és farmakológiáju molekulának tartották, minthogy blokkolja az ösztrogén méhszövetet aktiváló képességét és az ösztrogén-függő emlőrákot, A raloxifén egyes sejtekben valóban gátolja az ösztrogénhatást; más., sejttípusokban azoban a raloxifén ugyanazokat a géneket aktiválja, mint az ösztrogén és farmakológiai hatása is azonos, például gátolja az osteroprosist és hiperlipidémiát. Ma úgy gondolják, hogy a raloxifénnek ösztrogéntől különböző sajátos profilja arra vezethető vissza, hogy a különböző génfunkciókat a raloxifén-ösztrogén receptor komplex egyedülállóan aktiválja és/vagy gátolja, szemben az ösztrogén—ösztrogén receptor komplex általi génaktiválással és/vagy szuppreszszióval. Ezért noha a raloxifén és ösztrogén azonos receptort használ” és azonos receptorért verseng, a két anyag génregulációjának sajátos farmakológiai eredményei nem jósolható meg könnyen.

A vegyületet általában szokásos töltőanyagokkal, hígítókkal vagy hordozókkal formuláijuk és tablettákká sajtoljuk, vagy kényelmes orális alkalmazáshoz elixirekké vagy oldatokká alakítjuk, vagy intramuszkuláris vagy intravénás utón adjuk be. A vegyületek transzdermálisan alkalmazhatók és nyújtott hatóanyagleadásu dózisformákká és hasonlókká formulalhatók.

A találmány szerinti eljárásban használt vegyü• ·

- 6 letek ismert eljárásokkal állíthatók elő, mint a 4,133,814; 4,418,068 és 4,380,635 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésekben részletezett módon. Az eljárásnál általában 6-hidroxilcsoportot és 2-/4-hidroxi-fenil/-csoportot tartalmazó benzo/”b_7tiofénből indulunk ki. A kiindulási vegyületet megvédjük, a három pozíciót acilezzük, majd a védőcsoportokat eltávolitva /1/ általános képletü vegyületeket kapunk. E vegyületek előállítására a fentebb idézett Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi bejelentésekben Írnak le példákat.

A találmány szerinti eljárásokban használt vegyületek számos szerves vagy szervetlen savval és bázissal gyógyszerészetileg elfogadható savas és bázisos addiciós sókat képeznek. Közéjük tartoznak a gyógyszervegyészetben gyakran használt fiziológiásán elfogadható sók, amelyek szintén a találmány részét képezik. Az ilyen sók képzéséhez használható jellemző szervetlen savak közé tartozik a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav és hasonlók. Szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alkánkarbonsavakból, hidroxi-alkánkarbonsavakból és hidroxi-alkándikarbonsavakból, aromás savakból, aromás és alifás szulfonsavakból származó sók is használhatók. így az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik az acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát,

- 7 klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, béta-hidroxi-butirát, butin-l,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, laktat, malát, raaleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, ftalát, oxalát, tereftalát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-fészfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilét, szebakát, szukcinát, szuberát, szulfát, biszulfát, piroszulfát, szulfit, biszulfit, szulfonát, benzolszulfonát, p-bróm-fenil-szulfonát, klór-benzolszulfonát, etánszulfonát, 2-hidroxi-etánszulfonát, metánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluolszulfonát, xilolszulfonát, tartarát és mások. Előnyös só a hidrokloridsó.

A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy egy /1/ általános képletű vegyületet ékvimolekuláris vagy fölös mennyiségű savval reagáltatunk. A reagáló anyagokat általában közös oldószerben, mint diet'il-éterben vagy benzolban egyesitjük. ^A só általában 1 óra - 10 nap alatt válik ki az oldatból és szűréssel izolálható, vagy az oldószer szokványos eszközökkel eltávolítható.

Sóképzésre használt szokásos bázisok közé tartozik az ammónium-hidroxid és alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok és karbonátok, valamint alifás és primer, szekunder és tercier aminok, alifás diaminok. Addiciós sók képzésére különösen alkalmas bázis például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, metil-amin, etilén-diamin és ciklohexil-amin.

Az alapvegyülettel összehasonlítva a gyógyszerészetileg elfogadható sók oldódási tulajdonságai jobbak és igy formuláláshoz gyakran alkalmasabbak folyadékok vagy emulziók alakjában.

Gyógyászati készítmények ismert módszerekkel állíthatók elő. Például a vegyületek szokásos kötőanyagokkal, hígítókkal és hordozókkal formulálhatók és tablettákká, kapszulákká, szuszpenziókká, porokká és hasonlókká dolgozhatók fel. Az alkalmas segédanyagokra, hígítókra és hordozókra példaként megemlíthetők a következők: töltőanyagok és szaporító anyagok, mint keményítő, cukrok, mannit és szilíciumszármazékok; kötőanyagok, mint karboxi-metil-cellulóz és más cellulózszármazékok, alginátok, zselatin és polivinilpirrolidon; nedvesitőszerek, mint glicerin; szétesést elősegítő anyagok, mint kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; oldódást késleltető szerek, mint paraffin; felszívódást gyorsító anyagok, mint kvaterner ammóniumvegyületek; felületaktív szerek, mint cetil-alkohol, glicerin-monosztearát; adszorpciós hordozók, mint kaolin és bentonit; és sikositóanyagok, mint talkum, kalcium- és magnézium-sztearát, és szilárd polietilén• · ·· ·

- 9 glikolok.

A vegyületek kényelmes orális alkalmazáshoz elixirekké vagy oldatokká is alakíthatók, vagy parenterális alkalmazásra, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás beadásra alkalmas oldatokká dolgozhatók fel. Ezenfelül a vegyületek nyújtott hatóanyagleadásu dózisformákká és hasonlókká alakíthatók. A készítmények úgy állíthatók össze, hogy a hatóanyag előnyösen csak a bélrendszer sajátos részében szabaduljon fel, lehetőleg bizonyos időtartamon át. A bevonatok, borítások és védő mátrixok például polimer anyagokból vagy viaszokból állíthatók elő.

Az /1/ általános képletü vegyületek női termékenység gátlásához szükséges dózisa a találmány szerint függ a beteg fizikai jellemzőitől, az alkalmazás utjától és hasonló tényezőktől, amelyeket a kezelőorvos állapit meg. Általában elfogadott és hatásos napi dózis a mintegy 0,1 - 1000 mg, jellemzőbben a mintegy 50 - 200 mg. E dózisokat a kezelésre szoruló egyénnek napi 1-3 alkalommal vagy gyakrabban adjuk be. A vegyületeket orális utón is előnyös beadni. Ilyen célokra a következő dózisformák állnak rendelkezésre.

Készítmények

1. készítmény: Zselatinkapszulák

Kemény zselatinkapszulákat állítunk elő a kö10 vetkezőképpen:

1. készítmény: Zselatinkapszulák

Komponens________________________Mennyiség, mg/kapszula

Raloxifén 0,1 -	1000
Keményítő, NF 0 -	650
Keménsitő, folyóképes por 0 -	650
Szilikon folyadék 350 centistokes 0 -	15

A komponenseket összekeverjük, 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és kemény zselatinkapszulákba töltjük.

Kapszulakészitraények például a következők:

2. készítmény: Raloxifén kapszula

Komponens_________________________Mennyiség /mg per kapaula/

Raloxifén	1
Keményítő, NF Keményítő, folyóképes por	112 225,3
Szilikon folyadék 350 centistokes	1χ7

• ·♦· ·

3. készítmény: Raloxifén kapszula /

Komponens Raloxifén	Jjrl C 1111 y XöCfi, J XkQ p O IAJLCI 5
Keményítő, NF	108
Keményítő, folyóképes por	225,3
Szilikon folyadék 350 centistokes	1,7
4. készítmény: Raloxifén kapszula
Komponens	Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén	10
Keményítő, NF	103
Keményítő, folyóképes por	225,3
Szilikon folyadék 350 centistokes	1,7 .
5. készítmény: Raloxifén kapszula
Komponens	Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén	50
Keményítő, NF	150
Keményítő, folyóképes por	397
Szilikon folyadék 350 centistokes	AQ

A fenti sajátos készítmények változtathatók az adott ésszerű módosításoknak megfelelően • ··

Tablettakészitményt az állítunk elő:	alábbi alkotórészekből
6. készítmény: Tabletták
Komponens	Mennyiség, mg/tabletta
Raloxifén	0,1 - 1000
Cellulóz, mikrokristályos	0 - 650
Szilicium-dioxid, elgőzölögtetett	0 - 650
Sztearinsav	0 - 15
A komponenseket összekeverjük és tablettákká
saj toljuk.
Egyenként 0,1 - 1000 mg hatóanyagot tartalmazó
tabletták a következőképpen is előállithatók:
7. készítmény: Tabletták
Komponens '	Mennyiség, mg/tabletta
Raloxifén	0,1 - 1000
Keményítő	45
Cellulóz, mikrokristályos	35
Polivinilpirrolidon /10% vizes oldatként/	4
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz	4,5
Magnézium-sztearát	0,5
Talkum	1

A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és alaposan összekeverjük. A polivinilpirrolidon-oldatot összekeverjük a kapott porral, majd 14 mesh szitán átnyomjuk. A képződött szemcséket 50 60°C-on megszorítjuk és 18 mesh szitán átbocsátjuk. Az előzetesen 60 mesh szitán átszitált nátrium-karboxi-metil-keményitőt, magnézium-sztearátot és talkumot hozzadjuk a szemcsékhez, amelyeket összekeverés után tablettázógépen talettákká préselünk.

ml dózisonként 0,1 - 1000 mg gyógyszert tartalmazó szuszpenziót készítünk:

8. készítmény; Szuszpenziók

Komponens	Mennyiség, mg/5 ml
Raloxifén	0,1 - 1000 mg
llátriura-karboxi-me til-cellulóz	50 mg
Szirup	1,25 mg
Benzoesavoldat	0,10 ml
Izanyag	tetszés szerint
Színanyag	tetszés szerint
Tisztított viz	5 inl-ig

♦ ··· ·

- 14 A hatóanyagot 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és sziruppal elkeverve sima pasztát kapunk. A benzoesavoldatot, ízesítő és színező anyagot kevés vízzel hígítjuk és keverés közben hozzáadjuk a pasztához. A kívánt térfogat eléréséhez elegendő vizet adunk a keverékhez.

Vizsgálati eljárások

1. meghatározás

5-50 darab, 200 - 230 g súlyú fiatal, ivarérett, szűz nősténypatkányt azonos számú csoportokra osztunk szét. Az egyik csoport kontrollként szolgál, a többi kísérleti csoport, amelyek egy sajátos dózisszinten raloxifént kapnak. A raloxifént kukoricaolajban vesszük fel, úgyhogy a napi dózist 0,1 ml vivőanyag tartalmazza. A vivőanyagban levő, adott mennyiségű raloxifént az adott csoport minden patkányának naponta szubkután /se/ utón adjuk be. Az alkalmazás orális szondán át, vagy intramuszkuláris utón is történhet. A kontroll csoport csak vivőanyagot kap. A vivőanyagot, vagy a raloxifén és a vivőanyag kombinációját naponta, 15 napon át alkalmazzuk. A kezelés 5. napján egy vagy két ivarérett, legalább 250 g súlyú him patkányt adunk minden csoporthoz, az állatokat a 15. napig tartjuk együtt, majd a him patkányokat eltávolítjuk a csoportból. A nőstény patká- 15 nyok valamennyi csoportját további 7 napig megtartjuk, majd megöljük őket és meghatározzuk az életképes vagy felszívódott magzatok jelenlétét.

A terhesség jeleit mutató állatok számának és a csoport állatszámának hányadosát százzal megszorozva megkapjuk a terhességi arányt /PRP/. Egy vegyület hatásosnak minősül, ha a PRP 0 - 20%. 40%-os PRP marginális aktivitást jelent, és az ennél magasabb értékek a vegyület hatástalanságára utalnak.

2. meghatározás

5-50 darab, 200-230 g súlyú fiatal, ivarérett szűz nősténypatkányt azonos számú csoportokba osztunk be, és him patkányokkal pároztatjuk őket. Egy csoport kontrollként szolgál, a többi kísérleti csoport. A nőstényektől naponta hüvelykenetet veszünk mindaddig, amíg a vattatamponon spermát nem találunk. Ez egybeesik a vaginális ösztrusz napjával és a terhesség 1. napjának tekintjük.

A him patkányokat eltávolítjuk és a nőstények kísérleti csoportjainak orális szondán át, intramuszkuláris utón vagy szubkután injekcióval raloxifént adunk be. A kezelést naponta, a terhesség 12. napjáig folytatjuk, majd az állatokat megöljük és meghatározzuk a petemegtapadás helyeit. Egy vegyületet aktívnak tekintünk, ha a fentiekben meghatározott PRP 60% vagy alacsonyabb.

- 16 A leírt vegyületek hasznosságát jelzi, ha legalább egy fenti próbában aktivitást mutatnak.

Claims (3)

1. Eljárás gyógyászati készítmények előállítá- sára, azzal jellemezve, hogy egy /1/ képletü vegyületet, vagy e vegyűlet önmagában ismert módon előállított gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját alkalmas hordozóanyagokkal keverjük össze és a keveréket női termékenység gátlására alkalmas gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel.

Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve , hogy a vegyűlet hidrokloridsóját alkalmazzuk.

3. Az 1 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény profilaktikus ke zrlésre használható.

4. Gyógyászati készítmény női termékenység gátlására való felhasználásra, azzal j ellemezve , hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti /1/ képletü vegyületet tartalmazza.