JP2000159688A

JP2000159688A - 子宮内膜症の処置又は予防剤

Info

Publication number: JP2000159688A
Application number: JP10335435A
Authority: JP
Inventors: Hiroo Takahashi; 洋夫高橋; Tomohito Fujii; 智仁藤井; Yasushi Shimizu; 泰清水; Takamichi Sato; 孝道佐藤
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-11-26
Filing date: 1998-11-26
Publication date: 2000-06-13

Abstract

(57)【要約】【課題】抗エストロゲン作用物質を含有してなる子宮
内膜症の処置又は予防のための医薬組成物、そのような
医薬組成物を製造するための抗エストロゲン作用物質の
使用、並びに包装材料及び該包装材料内の該医薬組成物
を含む医薬製品を提供する。【解決手段】本発明は、抗エストロゲン作用物質を有
効成分として含有する医薬組成物であって、月経周期の
月経期から排卵直前までの期間中の連続した５〜１３日
間のみ投与されることを特徴とする子宮内膜症の処置又
は予防のための医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗エストロゲン作
用物質を有効成分として含有する子宮内膜症の処置又は
予防のための医薬組成物に関し、特に、抗エストロゲン
作用物質を有効成分として含有する医薬組成物であっ
て、月経周期の月経期から排卵直前までの期間中の連続
した５〜１３日間のみ投与されることを特徴とする子宮
内膜症の処置又は予防のための医薬組成物、そのような
医薬組成物を製造するための抗エストロゲン作用物質の
使用、並びに包装材料及び該包装材料内の該医薬組成物
を含む医薬製品に関する。

【０００２】

【従来の技術】子宮内膜症は、子宮内膜組織が異所性
に、通常は骨盤内の諸組織、例えば子宮体部、卵巣、骨
盤腹膜とくにダグラス窩、卵管、仙骨子宮靭帯、直腸な
どに存在することによる疾患であり、病巣の部位によっ
て、子宮筋層内に見られる内性子宮内膜症（子宮腺筋
症）と、それ以外の部位の外性子宮内膜症とに分けられ
る。子宮内膜症は、性成熟婦人に好発し、異所性に増
殖、出血、再生を繰り返すため種々の障害を引き起こ
し、症状として月経困難症、下腹部痛、性交痛、不妊等
を訴える。その治療法は、主訴、挙児の有無、年齢など
を考慮して、手術療法と薬物療法とが症状に応じて適宜
用いられている。近年、機器の進歩により手術療法の比
重が高まりつつあるが、温存手術でも再発の可能性があ
ること、術前、術後に薬物療法を行うことも少なくない
ことや若年患者も増えていることなどから、薬物療法の
ニーズも高い。

【０００３】薬物療法としては、現在、ＬＨ−ＲＨア
ゴニスト療法とダナゾール療法が主流となっているが、
これらの薬物は更年期症状、肝機能障害、男性化などの
副作用が比較的多く見られるという問題があり、これら
副作用の少ない薬物の開発が望まれている。一方、子宮
内膜症は、月経周期に対応して病巣組織の増殖、退行を
繰り返すことや、妊娠中や閉経後には発症しないことか
ら、エストロゲン依存性の疾患であると考えられ、この
ために近年、抗エストロゲン作用物質を子宮内膜症の治
療に応用する試みがなされている。例えば、抗エストロ
ゲン作用物質であるタモキシフェンを、子宮内膜症の患
者に月経周期５日目より投与を始め、月経期間中のみ休
薬する以外は連続して、３〜６月経周期投与したとこ
ろ、下腹部痛、腰痛などの自覚症状が改善されたとの報
告がある（エンドメトリオージス研究会会誌第10巻，
224-230頁，1989年）。また、抗エストロゲン作用物質
であるラロキシフェンを含有する子宮内膜症の抑制のた
めの医薬組成物も知られている（特開平７−１８８０１
４号公報）。しかし、一般に医薬の長期にわたる連続投
与は種々の副作用を引き起こし、その為に目的とする患
者の治療に制限が発生して、十分な治療効果が得られな
いことが多い。従って、医薬の使用においては、これら
の副作用をできる限り軽減させるような方向が望まれて
いる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗エ
ストロゲン作用物質の副作用をできる限り軽減できるよ
うに設計された子宮内膜症の処置又は予防のための医薬
組成物を提供することである。

【０００５】また、本発明の別の目的は、そのような医
薬組成物を製造するための抗エストロゲン作用物質の使
用、及び包装材料と該包装材料内の該医薬組成物を含む
医薬製品を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗エスト
ロゲン作用物質の副作用をできる限り軽減することので
きる子宮内膜症の処置又は予防のための医薬組成物につ
いて種々研究を重ねた結果、抗エストロゲン作用物質を
子宮内膜症の処置又は予防のために投与する場合、処置
又は予防のために投薬する必要がある期間中コンスタン
トに連続して投与（連続投与）する必要はなく、月経周
期の月経期から排卵直前までの期間中の連続した５〜１
３日間のみ投与（周期投与）するだけで十分であり、各
月経周期においてこのようなたった５〜１３日間の投与
のみで、該医薬を連続投与した場合とほぼ同等の治療効
果が得られ、それによって、抗エストロゲン作用物質の
投与量を連続投与の場合に比較してかなり低く抑えるこ
とができ、抗エストロゲン作用物質の連続投与の際にみ
られるような副作用もほとんど発現することはないとい
う優れた効果を達成することができることを見い出し、
本発明を完成するに至った。

【０００７】

【発明の実施の形態】しかして、本発明によれば、抗エ
ストロゲン作用物質を有効成分として含有する医薬組成
物であって、月経周期の月経期から排卵直前までの期間
中の連続した５〜１３日間のみ投与されることを特徴と
する子宮内膜症の処置又は予防のための医薬組成物が提
供される。

【０００８】また、本発明によれば、抗エストロゲン作
用物質を有効成分として含有する、月経周期の月経期か
ら排卵直前までの期間中の連続した５〜１３日間のみ投
与される子宮内膜症の処置又は予防剤が提供される。

【０００９】また、本発明によれば、月経周期の月経期
から排卵直前までの期間中の連続した５〜１３日間のみ
投与される子宮内膜症の処置又は予防のための医薬組成
物を製造するための抗エストロゲン作用物質の使用が提
供される。

【００１０】更に、本発明によれば、包装材料と該包装
材料内の抗エストロゲン作用物質含有製剤を含んでなる
子宮内膜症の処置又は予防のために用いる医薬製品であ
って、該抗エストロゲン作用物質含有製剤が月経周期の
月経期から排卵直前までの期間中の連続した５〜１３日
間のみ投与されるべきであるとの用法が記載された表示
又は文書（医薬品の使用説明書）を該包装材料上又は内
に有することを特徴とする医薬製品が提供される。

【００１１】本明細書おいて、「子宮内膜症」なる語
は、子宮筋層内に見られる子宮腺筋症をも包含する意味
で用いる。

【００１２】本発明において用いられる「抗エストロゲ
ン作用物質」とは、エストロゲン受容体に対して強い親
和性を有し、エストロゲンの作用を遮断する作用を有す
る化合物を意味し、具体的には、タモキシフェン（THE
MERCK INDEX 12th EDITION No.9216）、ラロキシフェン
（特開昭５７−１８１０８１号公報）、クロミフェン
（THE MERCK INDEX 12th EDITION No.2446）、トレミフ
ェン（THE MERCK INDEX12th EDITION No.9688）、ドロ
ロキシフェン（THE MERCK INDEX 12th EDITION No.350
2）の他に、例えば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１０１
１３号パンフレット、特開昭５２−５３８５１号公報、
特開平５−５７２７７号公報、特開平５−１１２５１０
号公報、特開平６−４９６７３号公報、特開平６−３２
１９３７号公報、特開平８−３３３３６６号公報、特表
平１０−５０３２１５号公報、特開平１０−１３０２１
１号公報、特開平１０−１３０２１２号公報、特開平１
０−１３０２６１号公報等の文献に記載されている化合
物が挙げられる。

【００１３】本発明の抗エストロゲン作用物質は、必要
に応じて、無機酸もしくは有機酸又は無機塩基もしくは
有機塩基と製薬学的に許容しうる塩を形成せしめること
ができる。塩を形成させるのに用いられる無機酸として
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等
が挙げられ、有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオ
ン酸、蓚酸、マロン酸、こはく酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸等が挙げ
られる。一方、塩を形成させるのに用いられる無機塩基
としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カル
シウム等が挙げられ、有機塩基としては、例えば、メチ
ルアミン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、エ
タノールアミン、モルホリン等を挙げることができる。

【００１４】抗エストロゲン作用物質の投与期間は、本
発明者らの研究によると、月経周期の月経期から排卵直
前までの期間中の連続した５〜１３日間のみで十分であ
り、好ましくはその連続した期間は６〜１１日間であ
り、更に好ましくは７〜９日間が選択される。また、投
与の開始時期としては、一般に各月経周期の月経発来後
１〜７日目が挙げられ、その中でも特に３〜５日目から
投与を始めることが好ましい。一方、投与の終了時期と
しては、一般に各月経周期の月経発来後７〜１４日目が
挙げられ、その中でも特に９〜１１日目に投与を終わる
ことが好ましい。

【００１５】本発明の子宮内膜症の処置又は予防のため
の医薬組成物は、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル
剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トロ
ーチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟膏など）
又は液体形態（例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、エリキ
シル剤、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤
形態に調製して用いることができる。かかる製剤の製造
の際に使用しうる添加物としては、例えば、でん粉、ブ
ドウ糖、白糖、乳糖、果糖、マルトース、マンニット、
ソルビット、シクロデキストリン、ケイ酸誘導体、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその
塩、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、
炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
アルキルエステル、セチルアルコール、シロップ、エタ
ノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワッ
クス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。

【００１６】また、本発明の医薬組成物は、必要によ
り、徐放性製剤として用いてもよく、かかる徐放性製剤
は、それ自体既知の方法、例えば、油脂類（例、トリグ
リセライド）、ポリグリセリンの脂肪酸エステル類、ヒ
ドロキシプロピルセルロースなどを用い、前記製剤をコ
ーティングする方法により製造することができる。

【００１７】該製剤中における抗エストロゲン作用物質
の含有量はその剤形等に応じて変えることができるが、
一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重
量％の範囲内の濃度で、そして液体形態の場合には０．
０５〜１０重量％の範囲内の濃度で抗エストロゲン作用
物質を含有することが望ましい。

【００１８】本発明に従う子宮内膜症の処置または予防
のための抗エストロゲン作用物質の投与量は、投与経
路、症状の種類及びその軽重、医者の診断等により広範
に変えることができるが、一般に許容される有効な一日
用量は約０．１〜１０００ｍｇ／日であり、好適には約
３０〜６００ｍｇ／日とすることができる。しかし、上
記の如く患者の症状の種類及びその軽重、医者の診断に
応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多
い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量
は１日１回又は数回に分けて投与することができる。

【００１９】

【実施例】以下、試験例及び実施例により本発明を更に
具体的に説明する。

【００２０】試験例以下の試験において、抗エストロゲン作用物質として、
（６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン塩酸塩（以下「ＴＺＥ−５
３２３」という）を用いた。

【００２１】正常な月経周期がみられる雌カニクイザル
のうち、血清ＣＡ１２５レベルが高値を示し、自然発症
子宮内膜症が疑われた動物を月経周期に合わせて開腹
し、病巣が確認された個体を、血清ＣＡ１２５レベルに
より３群に分ける。開腹診断を行った個体の回復を待
ち、第１回目の月経周期を対照周期として所定の血中マ
ーカー（エストラジオール、プロゲステロン、ＬＨ、Ｆ
ＳＨなど）を測定する。第２回目の月経周期から、下記
のように被験化合物を投与する。なお、ＴＺＥ−５３２
３はフルクトースを加えて２５倍散とし、プラセボはフ
ルクトースのみで、リンゴにまぶして経口投与する。 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 被験化合物投与量（mg/kg）投与期間 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ プラセボ０第２〜４回月経の各月経発来後３〜９日目 (フルクトースのみ) TZE-5323 ３第２〜４回月経の各月経発来後３〜９日目 (周期投与群) TZE-5323 ３第２回月経発来後３日目〜９０日間連日投与 (連続投与群) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 試験終了後、各群全例を麻酔下で放血致死させ、卵巣、
子宮及び子宮内膜症病巣について病理組織学的検査を行
う。

【００２２】上記試験において、ＴＺＥ−５３２３の投
与群はプラセボ投与群に比較して、子宮内膜症の処置に
有効であることを示す。また、ＴＺＥ−５３２３の周期
投与群と連続投与群の両群共に子宮内膜症の改善効果が
見られたが、連続投与群には、月経周期の乱れや血中Ｌ
Ｈ基礎値の上昇及びサージの消失並びにそれに伴う血中
エストラジオールの右肩上がりの増加という副作用がみ
られ、一方、周期投与群には、連続投与群にみられるこ
れらの副作用がみられなかった。

【００２３】実施例１錠剤ｍｇ／錠 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＴＺＥ−５３２３２５．０でん粉５．０乳糖１０７．０カルボキシメチルセルロースカルシウム１０．０タルク１．０ステアリン酸マグネシウム２．０ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ １５０．０ＴＺＥ−５３２３を７０ミクロン以下の粒度に粉砕し、
それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカ
ルシウムを加えてよく混合する。１０％のでん粉のりを
上記混合粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾
燥後粒径を１０００ミクロン前後に整粒し、これにタル
ク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。

【００２４】実施例２錠剤ｍｇ／錠 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＴＺＥ−５３２３５０．０でん粉５．０乳糖１３２．０カルボキシメチルセルロースカルシウム１０．０タルク１．０ステアリン酸マグネシウム２．０ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ２００．０実施例３錠剤ｍｇ／錠 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＴＺＥ−５３２３１００．０でん粉１０．０乳糖１１６．０カルボキシメチルセルロースカルシウム２０．０タルク１．５ステアリン酸マグネシウム２．５ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ２５０．０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者佐藤孝道千葉県柏市増尾７−４−７Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA01 NA06 ZA812 4C086 AA01 AA02 BC21 GA04 GA12 MA01 MA04 NA06 ZA81

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】抗エストロゲン作用物質を有効成分とし
て含有する医薬組成物であって、月経周期の月経期から
排卵直前までの期間中の連続した５〜１３日間のみ投与
されることを特徴とする子宮内膜症の処置又は予防のた
めの医薬組成物。
【請求項２】投与期間が、月経周期の月経期から排卵
直前までの期間中の連続した７〜９日間のみである請求
項１記載の医薬組成物。
【請求項３】投与期間が、月経周期の月経発来後３〜
５日目から始めて月経発来後９〜１１日目に終わるよう
に設定されている請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】抗エストロゲン作用物質を有効成分とし
て含有する、月経周期の月経期から排卵直前までの期間
中の連続した５〜１３日間のみ投与される子宮内膜症の
処置又は予防剤。
【請求項５】月経周期の月経期から排卵直前までの期
間中の連続した５〜１３日間のみ投与される子宮内膜症
の処置又は予防のための医薬組成物を製造するための抗
エストロゲン作用物質の使用。
【請求項６】包装材料と該包装材料内の抗エストロゲ
ン作用物質含有製剤を含んでなる子宮内膜症の処置又は
予防のために用いる医薬製品であって、該抗エストロゲ
ン作用物質含有製剤が月経周期の月経期から排卵直前ま
での期間中の連続した５〜１３日間のみ投与されるべき
であるとの用法が記載された表示又は文書を該包装材料
上又は内に有することを特徴とする医薬製品。