KR20010080254A - 주기 투여용 의약조성물 - Google Patents

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KR20010080254A
KR20010080254A KR1020017004929A KR20017004929A KR20010080254A KR 20010080254 A KR20010080254 A KR 20010080254A KR 1020017004929 A KR1020017004929 A KR 1020017004929A KR 20017004929 A KR20017004929 A KR 20017004929A KR 20010080254 A KR20010080254 A KR 20010080254A
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menstrual
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후지이토모히토
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사토코도
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야마구찌 다까시
데이꼬꾸 조끼 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

항에스트로겐 작용물질을 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방을 위하여 투여하는 경우, 처치 또는 예방을 위하여 투약할 필요가 있는 기간 중에 항구적으로 연속하여 투여 (연속 투여) 할 필요는 없고, 월경주기의 월경기에서 배란직전까지의 기간중 연속된 5~13 일간만 투여 (주기 투여) 하는 것만으로, 연속 투여한 경우와 거의 동등한 치료효과를 얻을 수 있다. 또한 이러한 주기 투여에 의하여 항에스트로겐 작용물질의 연속 투여시에 보이는 부작용을 거의 발현시키지 않으므로, 주기 투여는 항에스트로겐 작용물질을 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방을 위하여 투여하는 경우에 있어서의 투여방법으로서 유용하다.

Description

주기 투여용 의약조성물 {MEDICINAL COMPOSITIONS FOR PERIODIC ADMINISTRATION}
자궁내막증은, 자궁내막조직이 이소성(異所性)으로, 통상적으로는 골반내의 제조직, 예를 들어 자궁체부, 난소, 골반복막 특히 더글라스와, 난관, 선골자궁 인대, 직장 등에 존재함에 따른 질환으로, 병소의 부위에 따라서, 자궁근층 내에서 볼 수 있는 내성 자궁내막증 (자궁선근증)과, 그 이외의 부위의 외성 자궁내막증으로 분류된다. 자궁내막증은, 성적으로 성숙한 부인에게서 다발하고 이소성으로증식, 출혈, 재생을 반복하기 때문에 각종 장해를 일으키고, 증상으로서 월경 곤란증, 하복부통, 성교통, 불임 등을 초래한다. 그 치료법은 주요 증상, 태아의 유무, 연령 등을 고려하여 수술요법과 약물요법을 증상에 따라서 적절히 사용하고 있다. 최근, 기기의 진보에 의하여 수술요법의 비중이 높아지고 있으나, 온존 (溫存) 수술의 경우에서도 재발 가능성이 있어 수술전, 수술후에 약물요법을 취하는 경우도 적지 않으고 어린 나이의 환자도 늘고 있는 점 등에서 약물요법의 필요성도 높다.
약물요법으로는, 현재 LH-RH 아고니스트 요법과 다나졸 요법이 주류를 이루고 있다. 이들 약물은 갱년기증상, 간기능장해, 남성화 등의 부작용이 비교적 많이 나타난다는 문제가 있어, 그 부작용들이 적은 약물 개발이 요망되고 있다. 한편, 자궁내막증은 월경주기에 대응하여 병소조직의 증식, 퇴행을 반복하거나, 임신중 또는 폐경후에는 발증하지 않는 점에서 에스트로겐 의존성의 질환인 것으로 보이고, 그래서 최근에는 항에스트로겐 작용물질을 자궁내막증의 치료에 응용하는 시도가 이루어지고 있다. 예를 들어, 항에스트로겐 작용물질인 타목시펜을 자궁내막증의 환자에게 월경주기 5 일째부터 투여하기 시작하고, 월경기간중에만 투약을 중지하는 것 이외에는, 연속하여 3~6 월경주기 투여한 결과, 하복부통, 요통 등의 자각증상이 개선된 것으로 보고되고 있다 (엔드메트리오디스 연구회 회지 제 10 권, 224-230 페이지, 1989 년). 또한, 항에스트로겐 작용물질인 라록시펜을 함유하는 자궁내막증을 억제하기 위한 의약조성물도 알려져 있다 (EP-A-652,005). 그러나, 일반적으로 의약의 장기에 걸친 연속 투여는 각종 부작용을 일으키고, 따라서 목적하는 환자의 치료에 제한이 있어 충분한 치료효과를 얻을 수 없는 경우가 많다. 따라서, 의약의 사용에 있어서는 이들 부작용을 가능한 한 경감시키도록 하는 방향이 요망되고 있다.
한편, 정상적인 월경은, 성숙한 부인에게서는 통상 약 25~35 일의 주기성과 약 3~7 일간의 월경지속일수 및 약 50~250 g 의 월경혈량인 것으로 보이고, 월경주기, 월결지속일수 또는 월경혈량이 이러한 정상 범위에서 현저히 일탈되어 있는 경우에는 통상적으로 월경이상이라고 한다. 또한 월경 곤란증은, 월경시 또는 그 직전부터 하복통, 요통 등의 월경통 또는 메스꺼움, 구토, 두통 등이 과도하게 심하게 나타나고, 일상생활에 지장을 초래하여 치료를 필요로 하는 증후군으로서, 자궁 발육부전 또는 내분비 실조 등의 원인으로 일어나는 원발성 월경 곤란증과, 자궁내막증 또는 자궁근종 등의 기질적 질환이 원인이 되어 일어나는 속발성 월경 곤란증으로 분류되는데, 광의의 월경이상에는 이 월경 곤란증도 포함되는 것으로 되어 있다. 이 월경이상은 원인이 명확하지 않은 것 또는 원인이 복잡하게 얽혀 있는 것이 많고, 그 치료법으로는 대처요법 또는 호르몬요법이 일반적으로 행하여지고 있다.
이 호르몬요법으로서, 통상적으로 황체ㆍ난포호르몬 혼합제제의 투여가 행하여지고 있는데, 이들 약물은 에스트라겐 의존성 종양 또는 혈전증의 의심이 가는 환자 등에게는 사용할 수 없다는 문제가 있어, 이런 문제가 없는 약물의 개발이 요망되고 있다.
최근, 항에스트로겐 작용물질을 월경이상의 치료에 사용하는 것이 시도되고있다. 예를 들어, 항에스트로겐 작용물질인 라록시펜을 함유하는 월경시의 증상을 완화시키기 위한 의약조성물이 보고되어 있다 (EP-A-659,421). 또한 라록시펜을 월경과다를 포함하는 기능장해성 자궁출혈을 억제하기 위하여 사용하는 것도 보고되어 있다 (EP-A-659,417).
그러나, 일반적으로 의약의 장기에 걸친 연속 투여는 각종 부작용을 일으키고, 그래서 목적하는 환자의 치료에 제한이 생기고, 충분한 치료효과를 얻을 수 없는 경우가 많다. 또한 항에스트로겐 작용물질의 연속 투여는 월경주기에 영향을 주어 일반적으로 월경주기가 길어지는 부작용을 갖는다. 따라서, 의약 사용시에는 이런 부작용을 가능한 한 경감시키는 방향이 요망되고 있다.
본 발명은 항에스트로겐 작용물질을 유효성분으로 함유하는 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방을 위한 의약조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항에스트로겐 작용물질을 유효성분으로 함유하는 의약조성물에 있어서, 월경주기의 월경기에서 배란직전까지의 기간중 연속된 5~13 일간만 투여되는 것을 특징으로 하는 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방을 위한 의약조성물, 그러한 의약조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방방법, 그러한 의약조성물을 제조하기 위한 항에스트로겐 작용물질의 사용, 그리고 포장재료 및 이 포장재료내에 상기 의약조성물을 포함하는 의약제품에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 항에스트로겐 작용물질의 부작용을 가능한 한 경감시킬 수 있도록 설계된 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방을 위한 의약조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은, 그러한 의약조성물을 제조하기 위한 항에스트로겐 작용물질의 사용, 및 포장재료와 이 포장재료내에 상기 의약조성물을 포함하는 의약제품을 제공하는 데 있다.
발명의 개시
본 발명자들은, 항에스트로겐 작용물질의 부작용을 가능한 한 경감시킬 수 있는 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방을 위한 의약조성물에 대하여 여러 가지로 연구를 거듭한 결과, 이번에 항에스트로겐 작용물질을 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방을 위하여 투여하는 경우, 처치 또는 예방을 위하여 투약할 필요가 있는 기간 중에 항구적으로 연속하여 투여 (연속 투여) 할 필요는 없고, 월경주기의 월경기에서 배란직전까지의 기간중 연속된 5~13 일간만 투여 (주기 투여) 하는 것만으로도 충분하고, 각 월경주기에 이러한 단지 5~13 일간의 투여만으로 상기 의약을 연속 투여한 경우와 거의 동등한 치료효과를 얻을 수 있으며, 이로써 항에스트로겐 작용물질의 투여량을 연속 투여한 경우와 비교하여 상당히 낮게 억제할 수 있고, 항에스트로겐 작용물질의 연속 투여시에 볼 수 있는 부작용도 거의 나타나지 않는다고 하는 우수한 효과를 달성할 수 있는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
그러나, 본 발명에 의하면, 항에스트로겐 작용물질을 유효성분으로 함유하는 의약조성물로서, 월경주기의 월경기에서 배란직전까지의 기간 중에 연속된 5~13 일간만 투여되는 것을 특징으로 하는 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방을 위한 의약조성물이 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면, 항에스트로겐 작용물질을 유효성분으로 함유하는, 월경주기의 월경기에서 배란직전까지의 기간중 연속된 5~13 일간만 투여되는 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방제가 제공된다.
나아가, 본 발명에 의하면, 항에스트로겐 작용물질을 월경주기의 월경기에서 배란직전까지의 기간중 연속된 5~13 일간만 투여하는 것을 특징으로 하는 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방방법이 제공된다.
또한 본 발명에 의하면, 월경주기의 월경기에서 배란직전까지의 기간중 연속된 5~13 일간만 투여되는 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방을 위한 의약조성물을 제조하기 위한 항에스트로겐 작용물질의 사용이 제공된다.
게다가 또한 본 발명에 의하면, 포장재료와 이 포장재료내의 항에스트로겐 작용물질을 함유하는 제제를 포함하여 이루어지는 자궁내막증의 처치 또는 예방을 위하여 사용되는 의약제품으로서, 상기 항에스트로겐 작용물질을 함유하는 제제가 월경주기의 월경기에서 배란직전까지의 기간중 연속된 5~13 일간만 투여되어야 한다는 용법이 기재된 표시 또는 문서 (의약품의 사용설명서) 를 이 포장재료상 또는 내에 갖는 것을 특징으로 하는 의약제품이 제공된다.
본 명세서에 있어서,「자궁내막증」이란 용어는 자궁근층 내에 보이는 자궁선근증까지 포함하는 의미로 사용한다. 또한,「월경이상」이란 용어는 월경 곤란증, 월경량 이상 (예를 들어, 과다 월경, 과소 월경 등), 월경주기 또는 월경지속일수 이상 (예를 들어, 희소발생 월경, 빈도다발 월경, 월경불순 등) 을 포함하는 의미로 사용한다.
본 발명에서 사용되는「항에스트로겐 작용물질」이란, 에스트로겐 수용체에 대하여 강한 친화성을 갖고, 에스트로겐의 작용을 차단하는 작용을 갖는 화합물을 의미하고, 구체적으로는 타목시펜 (THE MERCK INDEX 12th EDITION No.9216), 라록시펜 (THE MERCK INDEX 12th EDITION No.8281), 크로미펜 (THE MERCK INDEX 12th EDITION No. 2446), 트레미펜 (THE MERCK INDEX 12th EDITION No.9688), 드로록시펜 (THE MERCK INDEX 12th EDITION No. 3502) 이외에, 예를 들어 EP-A-641,791, 일본 공개특허공보 소52-53851 호, 일본 공개특허공보 평5-57277 호, 일본 공개특허공보 평5-112510 호, 일본 공개특허공보 평6-49673 호, 일본 공개특허공보 평6-321937 호, 일본 공개특허공보 평8-333366 호, 일본 특허공표공보 평10-503215 호, 일본 공개특허공보 평10-130211 호, 일본 공개특허공보 평10-130212 호, 일본 공개특허공보 평10-130261 호 등의 문헌에 기재되어 있는 화합물을 들 수 있다. 이들 항에스트로겐 작용물질 중에서도 특히 바람직한 화합물로는, 타목시펜, 라록시펜, 크로미펜, 트레미펜, 드로록시펜 또는 (6-히드록시-2-시클로헥실벤조[b]티엔-3-일) [4-[2-(1-피페리디닐) 에톡시]페닐]메탄올 (이하「TZE-5323」이라고 함) 을 들 수 있다.
본 발명의 항에스트로겐 작용물질은, 필요에 따라서 무기산 또는 유기산 또는 무기염기 또는 유기염기와 제약학적으로 허용될 수 있는 염을 형성시킬 수 있다. 염을 형성시키기 위하여 사용되는 무기산으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등을 들 수 있고, 유기산으로는 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산 등을 들 수 있다. 한편, 염을 형성하는 데 사용되는 무기염기로는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼슘 등을 들 수 있고, 유기염기로는, 예를 들어 메틸아민, 디에틸아민, 시클로헥실아민, 에탄올아민, 모르폴린 등을 들 수 있다.
항에스트로겐 작용물질의 투여기간은, 본 발명자들의 연구에 의하면, 월경주기의 월경기에서 배란직전까지의 기간중 연속된 5~13 일간만으로 충분하고, 그 연속된 기간은 바람직하게는 6~11 일간이고, 더욱 바람직하게는 7~9 일간에서 선택된다. 또한, 투여 개시시기로는 일반적으로 각 월경주기의 월경발생 후 1~7 일째를 들 수 있고, 그 중에서도 특히 3~5 일째부터 투여를 시작하는 것이 바람직하다. 한편 투여 종료 시기로는, 일반적으로 각 월경주기의 월경발생 후 7~14 일째를 들 수 있고, 그 중에서도 특히 9~11 일째에 투여를 끝내는 것이 바람직하다.
본 발명의 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방을 위한 의약조성물은, 고체형태 (예를 들어, 정제, 경캡슐제, 연캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 트로치정 등), 반고체형태 (예를 들어, 좌제, 연고 등) 또는 액체형태 (예를 들어, 주사제, 유제, 현탁액, 에릭실제, 로션, 스프레이 등) 중 어느 한 제제형태로 조제하여 이용할 수 있다. 이러한 제제의 제조시에 사용할 수 있는 첨가물로는, 예를 들어, 전분, 포도당, 백당, 젖당, 과당, 말토스, 만니톨, 솔비톨, 시클로덱스트린, 규산유도체, 메틸셀룰로스, 카르복실메틸셀룰로스 또는 그의 염, 알긴산염 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탈크, 스테아르산마그네슘, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, p-히드록시벤조산알킬에스테르, 세틸알코올, 시럽, 에탄올, 프로필렌글리콜, 바셀린, 카보왁스, 글리세린, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 시트르산 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 의약조성물은, 필요에 따라서 서방성 제제로 사용할 수도 있고, 이러한 서방성 제제는 그 자체가 기지의 방법, 예를 들어 유지류 (예를 들어 트리글리셀라이트), 폴리글리세린의 지방산 에스테르류, 히드록시프로필셀룰로스 등을 사용하고, 상기 제제를 코팅하는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
이 제제 중에서의 항에스트로겐 작용물질의 함유량은, 그 제형 등에 따라서변화시킬 수 있는데, 일반적으로 고체 및 반고체 형태인 경우에는 0.1~50 중량% 범위내의 농도에서, 그리고 액체형태인 경우에는 0.05~10 중량% 범위내의 농도에서 항에스트로겐 작용물질을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 자궁내막증 및/또는 월경이상의 조치 또는 예방을 위한 항에스트로겐 작용물질의 투여량은 투여경로, 증상의 종류 및 그의 경중, 의사의 진단 등에 의하여 광범위하게 변화될 수도 있으나, 일반적으로 허용되는 유효한 1 일 용량은 약 0.1~약 1000 ㎎/일 이고, 바람직하게는 약 30~약 600 ㎎/일 로 할 수 있다. 그러나, 상기와 같이 환자의 증상의 종류 및 그의 경중, 의사의 진단에 따라서 상기 범위의 하한보다도 적은 양 또는 상한보다도 많은 양을 투여하는 것도 물론 가능하다. 상기 투여량은 1 일 1 회 또는 수회에 걸쳐 투여할 수 있다.
이하에서, 시험예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
또한, 이하의 시험에서 항에스트로겐 작용물질로는 TZE-5323 을 사용하였다.
시험예 1
정상적인 월경주기를 보이는 암컷 원숭이 (원명: 카니구이자루) 중, 혈청 CA125 레벨이 높은 수치를 나타내고, 자연발증 자궁내막증이 의심되는 동물을 월경주기에 맞추어 복부 절개하여, 병소가 확인된 개체를 혈청 CA125 레벨에 의하여 3 군으로 나눈다. 복부 절개 진단을 행한 개체의 회복을 기다려 제 1 회째의 월경주기를 대조주기로 하여 소정의 혈중 마커 (에스트라디올, 프로게스테론, LH, FSH 등) 를 측정한다. 제 2 회째의 월경주기에서 하기와 같이 피험 화합물을 투여한다. 또한 TZE-5323 은 프룩토오스를 첨가하여 25 배산으로 하고, 플라시보는 프룩토오스만으로 사과에 묻혀 경구 투여한다.
피험 화합물 투여량(㎎/㎏) 투여기간
플라시보(프룩토오스만) 0 제 2~4 회 월경의 각 월경발생후 3~9 일째
TZE-5323(주기투여군) 3 제 2~4 회 월경의 각 월경발생후 3~9 일째
TZE-5323(연속투여군) 3 제 2 회 월경발생후 3일째부터 90일간 연일 투여
시험 종료후, 각 군 전체를 마취하에서 방혈 치사시키고, 난소, 자궁 및 자궁내막증 병소에 대하여 병리조직학적 검사를 수행한다.
상기 시험에 있어서 TZE-5323 의 투여군은, 플라시보 투여군과 비교하여, 자궁내막증의 처치에 유효하다는 것을 보여주었다. 또한 TZE-5323 의 주기 투여군과 연속 투여군의 양군 모두에서 자궁내막증의 개선효과가 나타났지만, 연속 투여군에서는 월경주기의 불순이나 혈중 LH 기초치의 상승 및 서지의 소실 그리고 이에 수반되는 혈중 에스트라디올의 우견 (右肩) 상승의 증가라는 부작용이 보이는 반면, 주기 투여군에서는 연속 투여군에서 볼 수 있던 이들 부작용이 보이지 않았다.
시험예 2
정상적인 월경주기를 보이는 암컷 원숭이 (원명: 카니구이자루)를 무작위로 3 군으로 나누고, 월경발생후 3 일째 (월경발생일을 0 일로 하여 기산함) 부터 하기와 같이 피험 화합물을 투여하였다. 또한, 피험 화합물중, TZE-5323 은 2 % 트윈 80 수용액에 현탁시킨 것을 사용하고, 플라시보는 2 % 트윈 80 수용액만을 사용하여, 코를 통해 위내 존대를 사용하여 강제 투여하였다.
피험 화합물 투여량(㎎/㎏) 투여기간
플라시보(2% 트윈80 수용액만) 0 제 1~3 회 월경의 각 월경발생후 3~9 일째
TZE-5323(주기투여군) 3 제 1~3 회 월경의 각 월경발생후 3~9 일째
TZE-5323(연속투여군) 3 제 1 회 월경발생후 3일째~제 4 회 월경 2 일째 또는 투여개시후 월경이 보이지 않은 예는 90 일간 연일 투여
투여기간 중, 매일 일반 상태를 관찰하였다. 또한 각 월경발생후 2, 7, 10, 13, 16, 20, 24 및 28 일째에 채혈하고 (월경 28 일째의 채혈 후 5 일이 지나도 다음 월경이 보이지 않은 예는 5 일마다 채혈을 계속함), 혈중 마커 (에스트라디올, 프로게스테론, LH, FSH) 를 측정하였다.
또한, 시험 종료후, 각 군 전체를 마취하에서 방혈 치사시키고 기관 및 조직의 병리조직학적 검사를 행하였다.
상기 시험에 있어서, TZE-5323 의 연속 투여군에서는, 월경주기의 불순이나 혈중 LH 기초치의 상승 및 서지의 소실 그리고 이에 수반되는 혈중 에스트라디올의 우견 상승의 증가라는 부작용이 보였다. 한편 주기 투여군에서는, 연속 투여군에서 볼 수 있던 이들 부작용이 보이지 않고, 또한 3~5 일 정도의 월경주기의 연장이 확인되었으며, 그 연장된 주기에서 거의 1 일 정도의 오차 범위내의 월경주기를 반복하였다. 또한, 플라시보 투여군의 월경주기의 길이는 주기 투여군과 비교하여 큰 편차를 보였다.
실시예 1
정 제 ㎎/정
TZE-5323전분젖당카르복시메틸셀룰로스칼슘탈크스테아르산마그네슘 25.05.0107.010.01.02.0
150.0
TZE-5323 을 70 미크론 이하의 입도로 분쇄하고, 거기에 전분, 젖당 및 카르복시메틸셀룰로스칼슘을 첨가하여 잘 혼합한다. 10 % 녹말풀을 상기 혼합분체에 첨가하여 교반하고 혼합하여 과립을 제조한다. 건조후 입경을 1000 미크론 전후로 정립 (整粒) 하고, 여기에 탈크 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 타정한다.
실시예 2
정 제 ㎎/정
TZE-5323전분젖당카르복시메틸셀룰로스칼슘탈크스테아르산마그네슘 50.05.0132.010.01.02.0
200.0
실시예 3
정 제 ㎎/정
TZE-5323전분젖당카르복시메틸셀룰로스칼슘탈크스테아르산마그네슘 100.010.0116.020.01.52.5
250.0

Claims (9)

  1. 항에스트로겐 작용물질을 유효성분으로 함유하는 의약조성물로서, 월경주기의 월경기에서 배란직전까지의 기간중 연속된 5~13 일간만 투여하는 것을 특징으로 하는 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방을 위한 의약조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 투여기간이 월경주기의 월경기에서 배란직전까지의 기간중 연속된 7~9 일간만인 의약조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 투여기간이 월경주기의 월경발생후 3~5 일째부터 시작하여 월경발생후 9~11 일째에 끝나도록 설정되어 있는 의약조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 월경이상이 월경 곤란증, 과다 월경, 과소 월경, 희소발생 월경, 빈도다발 월경 또는 월경불순인 의약조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 항에스트로겐 작용물질이, 타목시펜, 라록시펜, 크로미펜, 트레미펜, 드로록시펜 또는 (6-히드록시-2-시클로헥실벤조[b]티엔-3-일)[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메탄올인 의약조성물.
  6. 항에스트로겐 작용물질을 유효성분으로서 함유하는, 월경주기의 월경기에서배란직전까지의 기간중 연속된 5~13 일간만 투여되는 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방제.
  7. 항에스트로겐 작용물질을 월경주기의 월경기에서 배란직전까지의 기간중 연속된 5~13 일간만 투여하는 것을 특징으로 하는 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방방법.
  8. 월경주기의 월경기에서 배란직전까지의 기간중 연속된 5~13 일간만 투여되는 자궁내막증 및/또는 월경이상의 처치 또는 예방을 위한 의약조성물을 제조하기 위한 항에스트로겐 작용물질의 사용.
  9. 포장재료와 이 포장재료내에 항에스트로겐 작용물질을 함유하는 제제를 포함하여 이루어지는 자궁내막증의 처치 또는 예방을 위하여 사용되는 의약제품으로서, 상기 항에스트로겐 작용물질을 함유하는 제제가 월경주기의 월경기에서 배란직전까지의 기간중 연속된 5~13 일간만 투여되어야 한다는 용법이 기재된 표시 또는 문서를 상기 포장재료상 또는 내에 갖는 것을 특징으로 하는 의약제품.
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US4990538A (en) * 1989-08-23 1991-02-05 Harris Adrian L Use of toremifene and its metabolites for the reversal of multidrug resistance of cancer cells against cytotoxic drugs
GB8926171D0 (en) * 1989-11-20 1990-01-10 Applied Research Systems Treatment of infertility
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5461065A (en) * 1993-10-15 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
US5446053A (en) * 1993-12-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
US5455275A (en) * 1994-05-11 1995-10-03 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis and uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives

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