CN117715644A - 纯孕激素口服避孕 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种提供纯孕激素避孕的方法。该方法由向期望避孕的人类对象口服施用片剂达至少28天的治疗期组成，所述片剂由约0.115mg至约0.145mg的左炔诺孕酮(LNG)和和一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。

Description

纯孕激素口服避孕
技术领域
本发明涉及提供口服避孕的方法。所述方法包括口服施用包含孕激素，优选左炔诺孕酮(以下称为“LNG”)或炔诺孕酮(以下称为“NG”)的剂型，每日至少一次，其中所述孕激素是所述剂型中唯一的活性成分。
背景技术
纯孕激素避孕药(仅孕激素避孕药，Progestogen only pills)(以下称为“POP”)已使用多年，但无论是要求避孕的女性还是开处方的医生，其可接受性仍然有限。它们的作用模式是多方面的，主要包括外周作用机制，如子宫颈粘液性质的变化、子宫内膜变化、输卵管能动性(motility)的改变。在一些对象中，可以看到排卵抑制。
纯孕激素避孕药的剂量水平往往在排卵抑制水平以下，例如LNG 0.03mg，NG0.075mg，炔诺酮0.35mg，炔诺酮醋酸酯0.3mg，甲地孕酮醋酸酯0.7mg。然而，POP的失败率高于联合避孕药，因此可接受性有限。例如，0.03mg LNG/天的纯LNG药(28/>)仍然是一种利基产品(niche-product)，尽管其具有不增加血栓形成风险的巨大优势，目前市场上所有主要的联合口服避孕药(combined oral contraceptives)(以下称为“COC”)都是如此。
去氧孕烯是一种POP，剂量为0.075mg/天，由于其处方剂量在排卵抑制水平以上，因此显示出更好的避孕功效，然而，出血行为仍是个问题。据报道，对于每一例可用0.075mg去氧孕烯预防的妊娠，有5名女性会因不规律出血而提前中止妊娠。就屈螺酮而言，不规律出血问题可通过中断服药4天来控制。然而，这种出血模式仍非最佳，且避孕功效似乎低于去氧孕烯-POP。
因此，POP仍是一个利基市场，因为它们的避孕功效相对较低、存在出血问题和/或剂量计划问题。
极大剂量的LNG用于性交后(紧急)激素避孕，例如LNG 1.5mg——每日以单剂量或0.75mg给予，连续两天。美国专利申请公开号2011/0245211描述了用此极大剂量的LNG紧急避孕，随后在此紧急剂量之后直至下一个月经期使用低剂量的POP。尽管美国专利申请公开号2011/0245211建议低POP剂量可为小于0.150mg的POP，但这一申请仅描述了使用0.30mg剂量的LNG作为桥接法(bridging method)，直至开始常规避孕法时的下一次月经。
国际专利申请号WO2014/072245描述了一种POP方案，使用0.60mg至0.100mg之间的LNG剂量范围作为连续治疗，即连续每日施用，不涉及其它的药物活性剂、添加剂或佐剂。Oettel等人，"The Progestin-Only Pill(POP)Is Not ANiche Option:New Preclinicaland Clinical Data about the Interrelations between Levonorgestrel-Dose,Peripheral as Well as Central Contraceptive Effects and Bleeding Behavior,"J.Reproduktionsmed Endokrinol,2015；12(Special Issue 1):第1-5页报道了WO 2014/07245中描述的0.90mg LNG/天方案未显示出血异常，且0.90mg LNG/天方案比0.60mg LNG/天方案导致更好的出血特征。基于WO 2014/07245和Oettel 2015一文中呈现的数据，据信如果口服LNG大于0.100mg/天，则需要雌激素化合物来避免高剂量的LNG产生不期望的不良作用。更具体地，据信如果出于避孕目的将大于0.100mg/天的LNG向对象施用，则可能发生以下不期望的副作用:(i)卵巢中卵泡生长的过度抑制导致雌激素缺乏，产生不期望的作用，例如情绪不稳定、血管舒缩症状/热潮红、生殖器机能减退和骨质减少/骨质疏松症；和/或(ii)雄激素性副作用。
仍需要一种具有高避孕功效(即完全或基本完全抑制排卵)、可接受的出血模式且无低雌激素副作用的POP，其可每日服用，需要或无需中断孕激素药。
发明内容
本发明提供了一种新的POP避孕方案，其满足上述需求和其它需求。
在某些实施方式中，本发明是一种向需要或期望避孕的人类对象或患者提供避孕的方法，其包括口服施用包含LNG或NG的POP剂型。在某些方面，所述POP剂型包含0.110mg至0.150mg的LNG，每日施用一次。在另一方面，所述POP剂型包含0.220mg至0.300mg的NG，每日施用一次。所述方法将提供高避孕功效、可接受的出血模式、减少的低雌激素副作用和/或减少的雄激素副作用。
在本发明的某些实施方式中，LNG或NG是唯一用于避孕目的的药物活性剂、添加剂或佐剂。在此实施方式的一些方面中，所述避孕方法和所述剂型具体不含任何额外的激素如雌激素化合物(包括但不限于炔雌醇)、不含任何叶酸盐如叶酸或其组合。
在某些实施方式中，本发明的方法包括从所需避孕治疗开始，施用相同剂量的LNG或NG至少一个月或更长时间。本发明的这一方面避免了在前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15天或更长时间内向上或向下滴定LNG或NG剂量的需要。
在某些实施方式中，本发明的方法包括施用剂型，优选固体口服剂型，如片剂或胶囊，其中所述剂型包含0.110mg至0.150mg的LNG或0.220mg至0.300mg的NG，并且所述剂型以相同剂量每日施用一次，持续至少23天或更长时间，而无需中断或停止LNG或NG的给药。所述相同剂量的施用可持续30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、125天或更长时间，包括但不限于6、12、18、24、30、36、42或48个月。
在某些实施方式中，本发明的方法包括施用剂型，优选固体口服剂型如片剂或胶囊，其中所述剂型包含0.110mg至0.150mg的LNG或0.220mg至0.300mg的NG，并且所述剂型以相同剂量每日施用一次，持续至少23、24、25、26、27、28、29或30天，随后中断1、2、3、4、5、6、7或8天，其中在中断期期间不施用LNG或NG和/或不施用额外的激素剂如雌激素。中断期后，重新开始包含0.110mg至0.150mg LNG或0.220mg至约0.300mg NG的剂型的每日施用一次，持续至少23、24、25、26、27、28、29或30天，随后再中断1、2、3、4、5、6、7或8天，其中在中断期期间不施用LNG或NG和/或不施用额外的激素剂如雌激素。这种给药和中断模式可重复上至6、12、18、24、30、36、42、48个月或更长时间。
在本发明的某些方面，所述LNG或NG的每日剂量是在28天治疗后，优选在45天治疗后，最优选在治疗过程中将提供大于120pmol/L、125pmol/L、130pmol/L、135pmol/L、140pmol/L、145pmol/L或150pmol/L的平均雌二醇水平的量。在这一方面的某些实施方式中，在每日一次口服LNG或NG剂型施用至少45天或更长时间后的平均雌二醇水平应产生小于375pmol/L、350pmol/L、325pmol/L、300pmol/L、290pmol/L、280pmol/L、270pmol/L、260pmol/L、250pmol/L、240pmol/L、230p/mol/L、220pmol/L、210pmol/L或200pmol/L的平均雌二醇血浆浓度。
在本发明的某些方面，所述LNG或NG的每日剂量是在每日一次口服LNG或NG剂型施用至少5、6、7、8、9或10天后将提供小于5nmol/L，优选小于4nmol/L，最优选小于3.5nmol/L的平均孕酮水平(P)的量。在活性治疗过程中，即在每日一次LNG或NG施用期间应维持上述P水平。
在本发明的某些方面，所述LNG或NG的每日剂量是将提供下列平均LNG血浆浓度的量：
每日施用一次LNG或NG后约2小时，约800pg/mL至约2600pg/ml，优选约1000pg/mL至约2500pg/mL，更优选约1200pg/mL至约2400pg/mL，最优选至少约1600pg/mL至约2300pg/mL；
每日施用一次LNG或NG后约6小时，约300pg/mL至约1200pg/ml，优选约350pg/mL至约1000pg/mL，更优选约400pg/mL至约900pg/mL，最优选至少约700pg/mL或更高；
每日施用一次LNG或NG后约24小时，约200pg/mL至约800pg/ml，优选约250pg/mL至约700pg/mL，更优选约300pg/mL至约600pg/mL，最优选至少约350pg/mL或更高。
在某些实施方式中，所述LNG或NG的每日剂量是将提供至少约900pg/mL，优选至少约1000pg/mL，更优选至少约1100pg/mL，最优选至少约1200pg/mL的平均最大LNG血浆浓度(Cmax)和约0.5小时至约6小时的达到最大LNG血浆浓度的时间(Tmax)的量。
在本发明的某些方面，所述LNG或NG的每日剂量是将提供给药24小时后平均浓度时间曲线下面积(AUC)(AUC0-24)为至少约14,000hr·pg/mL，优选至少约14,500hr·pg/mL，最优选至少约14,700hr·pg/mL的量。在某些方面，所述LNG AUC0-24应为小于20,000hr·pg/mL，优选小于19,000hr·pg/mL，最优选小于18,500hr·pg/mL AUC。
在本发明的某些实施方式中，所述方法包括向需要或期望口服避孕的对象或患者提供包含23、24、25、26、27、28、29或30片片剂的试剂盒，其中每片片剂包含0.110mg至0.150mg的LNG或0.220mg至0.300mg的NG和至少一种药学上可接受的赋形剂，以及施用一片片剂，每日一次，优选在早晨与食物一起或不与食物一起施用的说明书。在这一实施方式的某些方面，所述片剂被包装在泡罩型包装中。
附图说明
图1是显示了实施例2中报道的研究处置对象的流程图。
图2A-2E显示了实施例2中报道的研究中平均卵泡直径、雌二醇(E2)、孕酮(P)、促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)血清浓度随时间的变化。
图3显示了实施例2中报道的研究用LNG 0.095mg、0.115mg或0.135mg/天治疗55(±1)天后的平均血浆浓度。
具体实施方式
除非有所说明，否则所有术语都具有其在本领域中的正常含义，并且其使用方式与公开时普通技术人员所使用的方式相同。应当理解，在本申请全文中，为了方便起见，经常使用单数形式，如“一”、“一个/种”和“该/所述”；然而，除非另有规定，或者除非语境清楚地只要求单数，否则这些单数形式都旨在涵盖复数。还应当理解，本申请中引用的所有出版物、专利、书籍、期刊文章等都通过引用以其整体并入本文，并且在不与本公开有出入的程度上用于所有目的。
如本文所用，术语“左炔诺孕酮”或“LNG”(也称为17α-乙炔基-18-甲基-19-去甲睾酮；17α-乙炔基-18-甲基雌-4-烯-17β-醇-3-酮(17α-Ethynyl-18-methylestr-4-en-17β-ol-3-one)和13β-乙基-17α-羟基-18,19-地诺前列素-4-烯-20-炔-3-酮(17α-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one))是外消旋化合物炔诺酮或“NG”的d异构体。
如本文所用，术语“孕激素”广义指一类结合并激活孕酮受体的类固醇激素。术语孕激素包括天然和合成孕激素。天然孕激素是孕酮。合成孕激素有时被称为孕甾酮。
“约”是指具有足够接近参考值，从而具有与参考值相同或基本相同的性质的值。因此，取决于语境，“约”可意为例如±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％或±小于1％。
“药学上可接受的”是指可用于药物或药物组合物中的材料或方法。
术语“剂型”、“药物制剂”和“药物组合物”可互换使用并且是指与一种或多种药学上的赋形剂混合或组合以将药物递送给对象或患者的药物或活性药物成分。本文所述的剂型可以是各种剂型，如口服固体或口服液体剂型。在一些实施方式中，剂型是片剂或胶囊剂型。
“施用”包括口服，除非另有说明。“施用”还可包括针对包含特定化合物如LNG的剂型开处方或装填处方的步骤。“施用”还可包括提供实施涉及特定化合物或包含该化合物的剂型的方法的指导。
“立即释放”(也称为速释或IR)是指这样一种剂型，其在施用时基本上立即释放或递送一种或多种药物或药剂，并且当在美国药典溶出度仪(dissolution apparatus)中用500至900mL水性介质进行测试时将导致在约1小时(或更短时间)，优选小于45分钟，最优选约30分钟或更短时间内基本上完全溶解。
除非另有说明，否则术语“对象”和“患者”可互换使用，并且包括需要或期望避孕的人，优选绝经前女性。
可用于本发明的剂型的一个实施方式是包含治疗量的LNG或NG的片剂或胶囊。片剂或胶囊可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和0.110mg至0.150mg LNG，优选约0.115mg至约0.145mg LNG，更优选约0.115mg至约0.140mg LNG。可选地，片剂或胶囊可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和0.220mg至0.300NG，优选约0.230mg至约0.290mg NG，更优选约0.230mg至约0.280mg NG。将用于本发明的片剂的某些实施方式包含约0.115mg、约0.120mg、约0.125mg、约0.130mg、约0.135mg、约0.140mg或约0.145mg LNG和一种或多种药学上可接受的赋形剂。可选地，将用于本发明的片剂包含约0.230mg、约0.240mg、约0.250mg、约0.260mg、约0.270mg、约0.280mg或约0.290mg NG和一种或多种药学上可接受的赋形剂。片剂将以立即释放的方式释放LNG或NG。LNG或NG将是本发明和/或本发明方法所用剂型中唯一的药物或活性药物成分。本发明的剂型和/或方法还应不含其它潜在药物活性物质或不施用任何其它避孕相关药物活性物质如叶酸盐，即叶酸。本发明的方法涵盖共同施用其它非避孕药物，正如但不限于镇痛药、抗糖尿病药物、心血管/高血压药物、降胆固醇药物、抗生素、杀真菌剂、抗抑郁药、抗精神病药、肌肉松弛剂、镇静剂或上述的组合。
可用于本发明的一种或多种药学上可接受的赋形剂包括润滑剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、增溶剂、调味剂、pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂或上述的混合物。上述赋形剂的实例为本领域公知，并描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients,6thed.2009and United States Pharmacopeia,29th ed.2006,pp.3257-3261，其通过引用并入本文。
在某些实施方式中，用于本发明的剂型包含至少一种填充剂或稀释剂、至少一种粘合剂和至少一种润滑剂或助流剂，或上述的组合。优选地，剂型是通过将LNG或NG与至少一种填充剂和至少一种粘合剂造粒和将颗粒与一种或多种润滑剂和助流剂混合，以及将混合物压制成片剂制备而成的片剂。
可用于本发明固体剂型的填充剂的实例包括二元磷酸钙(无水)、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙、粉状纤维素、硅化微晶纤维素、碳酸镁、氧化镁、淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇及其混合物。
可用于本发明固体剂型的粘合剂的实例包括阿拉伯胶、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、预胶化淀粉、明胶、黄蓍胶、玉米素或其混合物。优选地，粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、甲基纤维素、明胶和乙基纤维素，或其混合物。尤其优选的粘合剂包括水溶性粘合剂如聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、明胶及其混合物。如果粘合剂是聚合物粘合剂，粘合剂优选当在20℃下以2％(w/v)水性制剂浓度测试时具有低分子量和/或表现出小于200mPa·s，优选小于100mPa·s，最优选小于50mPa·s的粘度。
可用于本发明固体剂型的崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠、海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、粉状纤维素、壳聚糖、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、海藻酸钠及其混合物。
可用于本发明固体剂型的助流剂的实例包括胶体二氧化硅、玉米淀粉、滑石及其混合物。
可用于本发明固体剂型的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)、聚乙二醇(优选其中聚乙二醇的分子量为6000或更高)、聚氧乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸镁、油酸钠及其混合物。
片剂还可包含一种或多种水溶性美学或防护性包衣。片剂可置于常规药物包装如聚乙烯或聚丙烯瓶中，含或不含干燥剂，并且将瓶密封并加盖防儿童开启瓶盖。包衣的片剂也可置于常规泡罩型包装中。
本发明的方法将向需要或期望避孕的对象或患者，优选绝经前人类女性提供避孕。方法包括口服剂型，优选固体剂型，其包含0.110mg至0.150mg的LNG，优选约0.115mg至约0.145mg的LNG，更优选约0.115mg至约01.40mg的LNG，每日一次，优选在早晨与食物一起或不与食物一起施用。可选地，方法包括口服剂型，优选固体剂型，其包含0.220mg至0.300mg的NG，优选约0.230mg至约0.290mg的NG，更优选约0.230mg至约0.280mg的NG，每日一次，优选在早晨与食物一起或不与食物一起施用。尽管不是必需的，但每日施用应在每天约相同的时间，即约每24小时±2小时发生。
本发明的方法将通过完全(100％)或基本上完全(90％、91％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)抑制排卵来提供高避孕功效。
本发明的方法将提供可接受的出血模式，即在28天周期期间(不包括方法开始后的前5至7天或第一个治疗周期)平均发生少于17、16、15、14或13天的轻度出血或血斑(spotting)。本文所用的治疗周期通常是指23-30天方案，优选28天方案。
本发明的方法将提供减少的低雌激素副作用和/或减少的雄激素副作用。据信减少的低雌激素副作用和/或减少的雄激素副作用是由于可接受的雌二醇血浆水平，优选17β-雌二醇(E2)血浆水平的维持。在本发明的某些方面，LNG或NG的每日剂量是在治疗28天后，优选在治疗45天后，最优选在治疗过程中将提供大于120pmol/L、125pmol/L、130pmol/L、135pmol/L、140pmol/L、145pmol/L或150pmol/L且小于375pmol/L、350pmol/L、325pmol/L、300pmol/L、290pmol/L、280pmol/L、270pmol/L、260pmol/L、250pmol/L、240pmol/L、230p/mol/L、220pmol/L、210pmol/L或200pmol/L的平均E2水平的量。
本发明的方法还可包括从所需避孕治疗开始，施用相同剂量的LNG或NG持续治疗或周期至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更长时间。本发明避免在初始周期后向上或向下剂量滴定LNG或NG的需要。
尽管不是必需的，但本发明的方法可包括施用剂型，优选固体口服剂型如片剂或胶囊，其包含约0.110mg至约0.150mg的LNG或约0.220mg至约0.300mg的NG，在周期之间有中断或无中断。例如，剂型可优选以相同的剂量施用，每日一次，持续至少23、24、25、26、27、28、29或30天的周期，随后中断1、2、3、4、5、6、7或8天，其中在中断期期间施用安慰剂或不施用LNG或NG和/或不施用额外的激素剂如雌激素，包括但不限于炔雌醇。中断期后，重新开始每日施用一次包含约0.110mg至约0.150mg LNG或约0.220mg至约0.300mg NG的剂型，持续至少23、24、25、26、27、28、29或30天，随后再中断1、2、3、4、5、6、7或8天。这种给药和中断的模式可重复上至6、12、18、24、30、36、42、48个月或更长时间。
在本发明的某些方面，LNG或NG的每日剂量是将提供下列平均LNG血浆浓度，优选稳定的LNG血浆浓度的量：
每日施用一次LNG或NG后约2小时，约800pg/mL至约2600pg/ml，优选约1000pg/mL至约2500pg/mL，更优选约1200pg/mL至约2400pg/mL，最优选至少约1600pg/mL至约2300pg/mL；
每日施用一次LNG或NG后约6小时，约300pg/mL至约1200pg/ml，优选约350pg/mL至约1000pg/mL，更优选约400pg/mL至约900pg/mL，最优选至少约700pg/mL或更高；
每日施用一次LNG或NG后约24小时，约200pg/mL至约800pg/ml，优选约250pg/mL至约700pg/mL，更优选约300pg/mL至约600pg/mL，最优选至少约350pg/mL或更高；
或上述的组合。
在某些实施方式中，LNG或NG的每日剂量是将提供，优选在稳定的状态下，约900pg/mL至约2700pg/ml，优选约1000pg/mL至约2600pg/mL，更优选约1100pg/mL至约2500pg/mL，最优选至少约1500pg/mL至约2400pg/mL的平均最大LNG血浆浓度(Cmax)和约0.5小时至约6小时，优选约0.75小时至约5小时，最优选1至4小时的达到最大LNG血浆浓度的时间(Tmax)的量。
在本发明的某些方面，LNG或NG的每日剂量是将提供，优选在稳定的状态下，给药24小时后平均浓度时间曲线下面积(AUC)(AUC0-24)为至少约14,000hr·pg/mL，优选至少约14,500hr·pg/mL，最优选至少约14,700hr·pg/mL的量。在某些方面，LNG AUC0-24应为小于20,000hr·pg/mL，优选小于19,000hr·pg/mL，最优选小于18,500hr·pg/mL AUC。
在本发明的某些方面，方法将在每日一次口服LNG或NG剂型施用至少5、6、7、8、9或10天后提供小于5nmol/L，优选小于4nmol/L，最优选小于3.5nmol/L的平均孕酮血浆水平(P)。在治疗过程中或治疗周期内应维持上述P水平。
以下内容仅以实例的方式提供，而绝不意为限制。
实施例1
可用于本发明方法的LNG片剂是通过将LNG与一部分聚维酮(A部分)一起溶解于氯仿与乙醇的组合中制备而成的。将此溶液与乳糖和玉米淀粉一起制粒，然后用纯化水和聚维酮(B部分)溶液进一步制粒。
将所得颗粒干燥并确定大小(sized)，然后与胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合并压制成片剂。片剂的组成如下表所示。
在不脱离本公开的情况下，可使用其它造粒技术(如压制)对流体和填充剂、崩解剂和润滑剂进行造粒。
实施例2
在一项单中心、开放标签、适应性设计研究中测试了实施例1中制备的片剂，以评估健康的有经期女性在两个连续治疗周期内每日一次，持续28天施用不同的高剂量LNG对激素和卵巢功能以及阴道出血模式的影响。
研究参与者为18-45岁的健康女性志愿者，体重指数(BMI)≥18kg/m2，年龄>30岁(如果不吸烟)，或年龄≤30岁(每日最多吸10支烟)。主要排除标准为：肝病、静脉或动脉血栓栓塞性疾病风险因素、已知经期不规律、过去3个经期中有妊娠或泌乳，以及可能影响研究药物的安全性、吸收或药代动力学的疾病或用药。研究期间，对象必须使用屏障避孕或避免异性性行为。
这项研究采用了适应性设计。最多计划5个治疗组，每个治疗组由30名女性组成，其中至少5名的BMI≥30kg/m2。计划剂量为0.060mg、0.075mg、0.095mg、0.115mg或0.135mgLNG/天。
首个测试剂量为0.095mg/天。后续剂量的选择取决于先前治疗组中排卵的发生。当确定完全抑制排卵的最低剂量时，停止研究，并考查一个高剂量和一个低剂量。
筛选检查后，如果对象使用激素避孕药，则其要有洗脱(washout)周期。监测治疗前经期，以评估对象是否有排卵周期。经阴道超声波描记术(transvaginalultrasonography,TVUS)每3(±1)天测量一次卵泡生长，直至观察到排卵。如果排卵持续至第27(±1)天且排卵后孕酮(P)浓度≥16nmol/L，则对象符合要求，并接受研究药物。
对象在治疗前经期后月经出血的第一天开始服用研究药物。连续56天，每天早晨约同一时间口服一片片剂。研究访视计划从治疗第3(±1)天起直至第27(±1)天和从第31(±1)天起直至第55(±1)天，每3(±1)天访视一次。每次访视时，测量最大卵泡样结构(FLS)的直径和血清促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)和P浓度。
如果治疗第3(±1)天出现活性FLS，则将对象排除。如果TVUS怀疑排卵，则计划在疑似排卵后2、4和6天进行额外的P测定访视。
最后一个治疗日之后，继续每3(±1)天评估，直至观察到排卵，然后在排卵后2(±1)天——如有必要，则4(±1)天——进行P测量。排卵后6(±1)天进行研究结束检查，如果在此之前未观察到排卵，则在第30(±1)天进行研究结束检查。
在治疗前经期排卵后、治疗第55(±1)天和研究结束检查时测定血清SHBG浓度。考查每个剂量组大约15名对象的多剂量PK参数，其中5名对象的BMI≥30kg/m2。在治疗的第55(±1)天给药前以及给药后0.5、1、2、3、4、6和24小时采集LNG测定用血液样品。
在整个研究过程中，对象需每日记录阴道出血情况。在治疗期期间，他们还要记录研究药物的摄入时间。
每次访视时，均询问对象不良事件和合用药物的使用情况。在研究期间，定期进行安全性实验室和妊娠测试。在筛选和研究结束时进行体检。
主要结局参数是根据Hoogland-Skouby评分的卵巢活动，针对每一个28天治疗期测定的(Hoogland HJ,Skouby SO."Ultrasound evaluation of ovarian activity underoral contraceptives,"Contraception 1993；47:pp.583-90)。
表1Hoogland-Skouby评分
FLS＝卵泡样结构；LUF＝未破裂卵泡黄素化
如果在治疗期期间观察到排卵，则使用Landgren标准评估随后的黄体期，即当至少5天期间P浓度>16nmol/L时，认为黄体期是足够的(Landgren et al.,"Hormonaleffects of the300μg norethisterone(NET)minipill.1.Daily steroid levels in43subjects during a pretreatment cycle and during the second month of NETadministration,"Contraception 1980；21:pp.87-113)。使用Voluson E8 Expert装置(GEMedical Systems)进行最大FLS(两个方向的平均值)的直径的TVUS测量。血清FSH、LH、E2、P和SHBG浓度通过经验证的化学发光微粒免疫分析法(Abbott,Longford,爱尔兰)测定。对所有药效学参数进行描述性评估。
血浆LNG浓度通过经验证的液相色谱-串联质谱法(ACC,Leidersbach,德国)测定。PK参数由非房室分析得出。采用方差分析(ANOVA)作为计算90％置信区间的依据；曲线下面积(AUC)和最大浓度(Cmax)值的点估计和置信区间以及通过参数分析计算的治疗比较。计算每个治疗组和BMI<30和≥30kg/m2子组的描述性统计数据。
图1显示了对象处置。整个组的平均(±SD)年龄为33.3(±6.2)岁，平均BMI为25.4(±4.9)kg/m2，低BMI子组为23.7(±3.0)kg/m2，高BMI子组为33.5(±3.1)kg/m2。
根据适应性设计测试三种剂量：LNG 0.095mg、0.115mg和0.135mg。表2显示了Hoogland-Skouby评分的分布。
表2
采用LNG 0.095mg、0.115mg或0.135mg/天的两个28天治疗期期间的Hoogland-Skouby评分分布。
LNG 0.095mg组中两名对象(BMI 30.8和22.0kg/m2)在治疗期1排卵，根据Landgren标准有足够的黄体期(P>16nmol/L，在≥5天期间)。未发生排卵的最低剂量为LNG0.115mg/天。此外，在最高剂量组(0.135mg)中，没有一名对象按照Hoogland-Skouby评分的定义发生排卵。此组中的一名对象(BMI 20.4kg/m2)在治疗第3天的FLS为12.3mm，第5至11天的P浓度在6.64与12.19nmol/L之间。患者可能有小卵泡异常排卵，之前LH峰变钝，随后黄体期不足。
在所有治疗组中，大部分对象的Hoogland-Skouby评分为4，即活性FLS。除最低剂量组中有2次排卵外，随着LNG剂量增加，评分没有明显降低的趋势，即卵巢抑制增加。
每个周期和整个治疗期中每名对象的最大FLS的最大直径以及最大与平均E2浓度示于表3中。
SD：标准差
图2A-2E中显示了平均FLS直径和激素浓度随时间变化的过程。这些结果与Hoogland-Skouby评分一致，在大多数对象中，治疗期期间出现了卵泡生长以及E2浓度的相应升高。0.095mg组和0.115mg组的FLS直径和E2浓度相当。在0.135mg组中，两个治疗周期中的FLS直径较小，第一个治疗周期中的E2浓度更低，这表明在最高剂量组中发生了更多的卵泡生长抑制。治疗期2中组间的差异较小，E2浓度稳定且小于治疗期1。在整个治疗期期间，0.095mg组、0.115mg组和0.135mg组中每名对象的平均E2浓度的平均值分别为241、219和180pmol/L。在所有剂量下，80-90％的对象的平均E2浓度≥110pmol/L(30pg/mL)，所有对象的平均E2浓度≥73.4pmol/L(20pg/mL)，0.115mg组中的一名对象除外。
在治疗期1期间，由于E2水平升高的负反馈，平均FSH浓度略有下降。除0.095mg组中其中一名排卵对象的LH峰值为68.0IU/L外，个体LH浓度均在12.1IU/L以下。在另一名排卵对象中，未观察到排卵前LH峰。在治疗期期间，所有个体P浓度均在5nmol/L以下，除0.095mg组中的2名排卵对象、0.135mg组中排卵异常的对象以及第一次治疗访视时单个P浓度为5.85nmol/L的另一名对象之外，可能是治疗前经期的残留物。
两个BMI组中最大FLS直径和E2浓度的比较未显示出明显差异。
在大多数对象中，排卵发生在30天的治疗后期内，之后P浓度≥16nmol/L。在每个剂量组1或2名对象中，排卵后的P浓度仍在16nmol/L以下。在每个组1或2名对象中，排卵未在30天内发生。在0.095mg组、0.115mg组和0.135mg组中，最后一次治疗后平均分别在15.5、14.1和12.8天观察到排卵。
在所有治疗组中，在治疗期2结束时，SHBG浓度被抑制了大约60％。在研究结束检查时，平均在最后一次治疗后22天，平均SHBG浓度尚未恢复至基线值。
图3显示了第55±1天研究药物施用后的平均血浆LNG浓度。给药后1小时达到最大值，此后迅速下降。平均PK参数列于表4中。统计评估表明，在所观察的给药间隔内，总暴露量与剂量成比例，并且随着剂量的增加，最大暴露量出现可忽略的下降趋势(图3B-3C)。对于所有剂量，在BMI≥30kg/m2的子组中观察到暴露量降低的趋势。
表4
整个治疗组和体重指数(BMI)<30及≥30kg/m2的子组中连续55±1天内分别口服多剂量施用0.095mg、0.115mg或0.135mg左炔诺孕酮/天后的药代动力学参数。
AUC0-24ss：从治疗第55±1天给药起至施用后24小时的血清浓度vs.时间曲线下面积，Cmax,ss：给药间隔内的最大浓度
在0.095mg组、0.115mg组和0.135mg组中，治疗期期间出现出血或血斑的平均(±SD)天数(不包括前7个治疗日)分别为12.3(±8.6)、14.5(±9.4)和16.0(±11.5)，中值分别为11.5、14.5和13.0天。血斑发生频率最高，如果发生出血，则主要为轻度出血。
与痤疮(雄激素性升高的主要症状)相关的发现示于表5中。
表5认为可能与IMP相关的痤疮事件数
三个LNG-POP组中痤疮事件的数量很低，并减少对LNG-POP雄激素相关副作用风险增加的担忧。
研究药物的耐受性良好。报道最频繁的不良事件为头痛、鼻咽炎和滤泡性囊肿。一名对象因头晕而提前停药，这可能与研究治疗有关。发生一起与治疗无关的严重不良事件(肺炎)。体检结果或常规实验室参数无临床相关变化。一名对象在随访期间怀孕，怀孕远发生在最后一次研究治疗后。
研究结果显示，增加LNG-POP的剂量会持续抑制排卵。最低有效剂量为0.115mg/天。尽管大多数对象发生了卵泡生长，同时E2浓度升高，但在LNG 0.115mg或0.135mg/天治疗期期间，LH激增和正常排卵受到抑制。0.135mg组中可能的异常排卵预计不会导致妊娠。LNG 0.115mg和0.135mg的排卵抑制效力高于传统的LNG 0.03mg POP。
纯孕激素制剂通常不能完全抑制卵泡生长和E2产生。这会防止出现低雌激素副作用，具体是骨质流失。在所有LNG治疗组中，平均E2浓度远在110pmol/L以上(30pg/mL)，下限假定不会导致加速骨质流失和其它低雌激素副作用(例如阴道干燥、情绪改变)。
出乎意料地发现，使用高剂量的LNG(即大于0.10mg)，不仅发生完全排卵抑制，而且出血模式并不比低剂量差，并且高剂量似乎具有比预期更好的安全性。通常，在此剂量范围内，对于口服避孕，LNG通常与雌激素(例如E2)联合使用，以克服雌激素缺乏(低雌激素血症)和雄激素风险升高的问题。然而，上述有害的、所不期望的副作用在这些高剂量的LNG-POP中似乎并不存在。
本文描述的本发明可在缺少本文未具体公开的任意一个或多个要素、一种或多种限制的情况下实践。因此，例如，在本文的各个情况下，术语“包括”、“主要由……组成”和“由……组成”中的任何一个都可用其它两个术语中的任一个来代替。已经使用的术语和表达被用作描述术语而不是限制术语，并且在使用这些术语和表达时无意排除所示出和所述特征或其部分的任何等同物，但是应当认识到，在要求保护的发明的范围内各种修改都是可能的。因此，应当理解，尽管已通过优选实施方式和任选特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可诉诸对本文公开的构思的修改和变型，并且这种修改和变型被认为落入由权利要求限定的本发明的范围内。

Claims (16)

1.一种向需要避孕的人类对象提供避孕的方法，所述方法包括每日一次向所述对象口服施用包含约0.110mg至约0.150mg左炔诺孕酮(LNG)的剂型达至少二十八天的治疗期。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂型包含约0.115mg LNG、约0.120mg LNG、约0.125mg LNG、约0.130mg LNG、约0.135mg LNG、约140mg LNG或约145mg LNG和至少一种药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述LNG是在所述治疗期期间出于避孕目的向所述对象施用的唯一药物活性剂、添加剂或佐剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在所述治疗期期间不向所述对象施用雌激素化合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中在所述治疗期期间不向所述对象施用叶酸盐。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在所述治疗期期间不对所述LNG剂量滴定。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗期为在不中断所述LNG剂型的施用的情况下，每日施用一次所述LNG剂型至少55天或更长时间。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗期为在不中断所述LNG剂型的施用的情况下，每日施用一次所述LNG剂型至少180天或更长时间。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂型是包含所述LNG和至少一种药学上可接受的赋形剂的片剂。
10.一种向需要避孕的人类对象提供避孕的方法，所述方法由向所述对象口服施用片剂达至少二十八天的治疗期组成，所述片剂由约0.115mg至约0.145mg左炔诺孕酮(LNG)和一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述片剂包含约0.115mg LNG、约0.120mg LNG、约0.125mg LNG、约0.130mg LNG、约0.135mg LNG、约0.140mg LNG或约0.145mg LNG和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述至少一种药学上可接受的赋形剂选自润滑剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、增溶剂、调味剂、pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂或上述的混合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其中在所述治疗期期间不向所述对象施用雌激素。
13.根据权利要求10所述的方法，其中在所述治疗期期间不向所述对象施用叶酸盐。
14.根据权利要求10所述的方法，其中在所述治疗期期间不对所述LNG剂量滴定。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述治疗期为在不中断所述LNG片剂的施用的情况下，每日施用一次所述LNG片剂至少60天或更长时间。
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述治疗期为在不中断所述LNG片剂的施用的情况下，每日施用一次所述LNG片剂至少180天或更长时间。
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