KR20240040774A - 프로게스토겐만을 이용한 경구 피임법 - Google Patents

프로게스토겐만을 이용한 경구 피임법 Download PDF

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미카엘 오에텔
헤르만 오스테르발트
프리티 코흐하르
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나바드 라이프 사이언시스 피티이
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Abstract

프로게스토겐만으로 피임을 제공하는 방법.

Description

프로게스토겐만을 이용한 경구 피임법
발명의 분야
본 발명은 경구 피임을 제공하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 프로게스토겐, 바람직하게는 레보노르게스트렐(이하 "LNG") 또는 노르게스트렐(이하 "NG")을 포함하는 제형을 1일 1회 이상 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 프로게스토겐은 해당 제형의 유일한 활성 성분이다.
발명의 배경
프로게스토겐만을 함유하는 환제(이하 "POP")은 수년 동안 사용되어 왔지만 여전히 피임을 요청하는 여성과 이를 처방하는 의사 모두에게 제한적으로 이용되고 있다. 이들의 작용 방식은 다면적이며 주로 자궁경부 점액의 특성 변화, 자궁내막 변화, 나팔관 운동성 변화와 같은 말초 작용 메커니즘을 포함한다. 일부 대상체에서는 배란 억제가 나타날 수 있다.
프로게스토겐만을 함유하는 환제는 배란 억제 이하의 수준(예: LNG 0.03mg, NG, 0.075mg, 노르에티스테론 0.35mg, 노르에티스테론 아세테이트 0.3mg, 메게스트롤 아세테이트 0.7mg)으로 투여되는 경향이 있다. 그러나 POP의 실패율은 복합 피임약의 실패율보다 높기 때문에 이용가능성이 제한된다. 예를 들어, 0.03 mg LNG/일을 함유하는 LNG만을 함유한 환제(MICROLUT®, 28 mini®)는 현재 시판되고 있는 모든 주요 복합 경구 피임약(이하 “COC”의 경우와 마찬가지로 혈전증 위험을 높이지 않는다는 엄청난 이점에도 불구하고 여전히 틈새 시장의 제품일 뿐이다.
1일 0.075mg 용량의 POP인 데소게스트렐은 처방된 용량이 배란을 억제하는 수준보다 높기 때문에 더 나은 피임 효과를 나타내지만 출혈 거동이 여전히 문제가 된다. 데소게스트렐 0.075mg으로 예방할 수 있는 모든 임신에 있어서, 5명의 여성이 불규칙한 출혈로 인해 조기에 사용을 중단하는 것으로 보고되었다. 드로스피레논의 경우, 불규칙한 출혈 문제는 4일간의 복용 중단으로 조절된다. 그러나 출혈 패턴은 여전히 최적이 아니었고, 데소게스트렐-POP에 비해 피임 효능도 낮은 것으로 보인다.
따라서 POP는 상대적으로 낮은 피임 효능, 출혈 문제 및/또는 투약 일정(dosage scheduling)으로 인해 틈새 시장으로 남아 있다.
성교 후(긴급) 호르몬 피임에는 매우 많은 양의 LNG가 사용되는데, 예를 들어 LNG 1.5mg이 단회 용량으로 제공되거나 2일 연속으로 매일 0.75mg씩 제공된다. 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0245211은 긴급 피임을 위해 매우 많은 용량의 LNG를 사용하고, 이러한 긴급 용량 이후 다음 월경 기간까지 더 적은 용량의 POP를 사용하는 방법을 설명한다. 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0245211에서는 더 적은 POP 용량이 0.150mg 미만일 수 있다고 제안하고 있지만, 해당 출원에서는 일반 피임법을 시작하였을 때 다음 월경까지 중간 방법으로서 0.30mg 용량의 LNG를 사용하는 것에 대해서만 설명하고 있다.
국제 특허 출원 번호 WO2014/072245는 추가 약학적 활성제, 첨가제 또는 보조제를 포함하지 않고, 연속 치료, 즉, 연속 일일 투여를 위한 0.60mg 내지 0.100mg의 용량 범위의 LNG를 사용하는 POP 요법을 설명한다. Oettel 외, “Progestin-Only Pill (POP) Is Not A Niche Option: New Preclinical and Clinical Data about the Interrelations between Levonorgestrel-Dose, Peripheral as Well as Central Contraceptive Effects and Bleeding Behavior,” J. Reproduktionsmed Endokrinol, 2015; 12 (Special Issue 1): pp. 1-5에서는 WO 2014/07245에 설명된 0.90mg LNG/일 요법에 대해 출혈 불규칙성이 나타나지 않았으며 0.90mg LNG/일 요법에 대한 결과가 0.60mg LNG/일 요법보다 더 나은 출혈 프로파일을 생성하였다고 보고한다. WO 2014/07245 및 Oettel 2015 논문에 제시된 데이터에 기초하여, 0.100mg/일 보다 많은 양의 LNG를 경구 투여하는 경우, 더 많은 용량의 LNG로 인한 원치 않는 부작용을 피하기 위해 에스트로겐 화합물이 필요하다고 여겨졌다. 보다 구체적으로, 피임 목적으로 1일 0.100 mg 보다 많은 LNG를 대상체에게 투여하면 다음과 같은 바람직하지 않은 부작용이 발생할 수 있는 것으로 여겨졌다: (i) 난소의 여포 성장을 너무 많이 억제하여 에스트로겐 결핍과 다음과 같은 원치 않는 효과, 예를 들어, 기분 불안정, 혈관 운동 증상/안면 홍조, 생식기 위축 및 골감소증/골다공증을 초래; 및/또는 (ii) 남성호르몬 부작용.
높은 피임 효능(즉, 완전하거나 실질적으로 완전한 배란 억제), 허용 가능한 출혈 패턴을 가지며 저에스트로겐성 부작용이 없고 프로게스토겐 환제 중단 여부와 관계없이 매일 복용할 수 있는 POP가 여전히 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 전술한 요구 사항 및 기타 사항을 충족하는 새로운 POP 피임 요법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LNG 또는 NG를 포함하는 POP 제형의 경구 투여를 포함하는, 피임을 필요로 하거나 원하는 인간 대상체 또는 환자에게 피임을 제공하는 방법이다. 특정 측면에서, POP 제형은 1일 1회 투여를 위해 0.110mg 내지 0.150mg의 LNG를 포함한다. 다른 측면에서, POP 제형은 1일 1회 투여를 위해 0.220mg 내지 0.300mg의 NG를 포함한다. 이 방법은 높은 피임 효능, 허용 가능한 출혈 패턴, 감소된 저에스트로겐성 부작용 및/또는 감소된 남성호르몬성 부작용을 제공할 것이다.
본 발명의 특정 실시형태에서, LNG 또는 NG는 피임 목적으로 투여되는 유일한 약학 활성제, 첨가제 또는 보조제이다. 본 실시형태의 일부 측면에서, 피임 방법 및 제형에는 임의의 추가 호르몬, 예를 들어, 특히 에티닐 에스트라디올을 비롯한(그러나 이에 제한되지 않음) 에스트로겐 화합물이 없고, 임의의 폴레이트, 예를 들어, 엽산 또는 이들의 조합이 없다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 원하는 피임 치료의 시작으로부터 적어도 1개월 이상 동안 동일한 용량의 LNG 또는 NG를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 이러한 측면에서 처음 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15일 또는 그 이상 동안 LNG 또는 NG의 용량을 올리거나 내리는 용량 적정 필요성은 사라진다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 제형, 바람직하게는 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 제형의 투여를 포함하며, 여기서 제형은 0.110 mg 내지 0.150 mg의 LNG 또는 0.220 mg 내지 0.300 mg의 NG를 포함하고 이러한 제형은 LNG 또는 NG 투여를 중지 또는 중단하거나 중단할 필요 없이 적어도 23일 이상 동안 동일한 용량으로 1일 1회 투여된다. 동일한 용량의 투여는 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 125일 이상 동안 지속될 수 있으며 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42 또는 48개월을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 제형, 바람직하게는 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 제형의 투여를 포함하며, 여기서 제형은 0.110 mg 내지 0.150 mg의 LNG 또는 0.220 mg 내지 0.300 mg의 NG를 포함하고 이러한 제형은 적어도 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일 동안 1일 1회 동일한 용량으로 투여된 후, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8일의 중단 기간이 이어지는데, 이러한 중단 기간 동안 LNG 또는 NG는 투여되지 않고/않거나 에스트로겐과 같은 추가 호르몬제가 투여되지 않는다. 중단 기간 후, 0.110 mg 내지 0.150 mg의 LNG 또는 0.220 mg 내지 약 0.300 mg의 NG를 포함하는 제형의 1일 1회 투여를 적어도 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일 동안 재개한 후, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8일의 추가 중단 기간이 이어지며, 이러한 중단 기간 동안 LNG 또는 NG는 투여되지 않고/않거나 에스트로겐과 같은 추가 호르몬제가 투여되지 않는다. 이러한 투여 및 중단 패턴은 최대 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48개월 또는 그 이상 동안 반복될 수 있다.
본 발명의 특정 측면에서, LNG 또는 NG의 1일 용량은 치료 28일 후, 바람직하게는 치료 45일 후, 가장 바람직하게는 치료 과정 전반에 걸쳐 120 pmol/L, 125pmol/L, 130pmol/L, 135pmol/L, 140pmol/L, 145pmol/L 또는 150pmol/L 초과의 평균 에스트라디올 수준을 제공하는 양이다. 이러한 측면의 특정 실시형태에서, 경구 LNG 또는 NG 제형의 1일 1회 투여 중 적어도 45일 이상 이후 평균 에스트라디올 수준은 375 pmol/L, 350 pmol/L, 325pmol/L, 300pmol/L, 290pmol/L, 280pmol.L, 270pmol/L, 260pmol/L, 250pmol/L, 240pmol/L, 230p/mol/L, 220pmol/ L, 210pmol/L 또는 200pmol/L 미만의 평균 에스트라디올 혈장 농도를 생성해야 한다.
본 발명의 특정 측면에서, LNG 또는 NG의 1일 용량은 경구용 LNG 또는 NG 제형을 1일 1회 적어도 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 투여한 후 5 nmol/L 미만, 바람직하게는 4 nmol/L 미만, 가장 바람직하게는 3.5 nmol/L 미만의 평균 프로게스테론 수준(P)을 제공하는 양이다. 전술한 P 수준은 능동 치료 과정 동안, 즉, LNG 또는 NG를 1일 1회 투여하는 동안 유지되어야 한다.
본 발명의 특정 측면에서, LNG 또는 NG의 일일 용량은 다음과 같은 평균 LNG 혈장 농도를 제공하게 되는 양이다:
1일 1회 LNG 또는 NG 투여 후 약 2시간에 약 800 pg/mL 내지 약 2600 pg/ml, 바람직하게는 약 1000 pg/mL 내지 약 2500 pg/mL, 보다 바람직하게는 약 1200 pg/mL 내지 약 2400 pg/mL, 가장 바람직하게는 적어도 약 1600 pg/mL 내지 약 2300 pg/mL;
1일 1회 LNG 또는 NG 투여 후 약 6시간에 약 300 pg/mL 내지 약 1200 pg/ml, 바람직하게는 약 350 pg/mL 내지 약 1000 pg/mL, 보다 바람직하게는 약 400 pg/mL 내지 약 900 pg/mL, 가장 바람직하게는 적어도 약 700 pg/mL 이상;
1일 1회 LNG 또는 NG 투여 후 약 24시간에 약 200 pg/mL 내지 약 800 pg/ml, 바람직하게는 약 250 pg/mL 내지 약 700 pg/mL, 보다 바람직하게는 약 300 pg/mL 내지 약 600 pg/mL, 가장 바람직하게는 적어도 약 350 pg/mL 이상.
특정 실시형태에서, LNG 또는 NG의 1일 용량은 적어도 약 900 pg/mL, 바람직하게는 적어도 약 1000 pg/mL, 보다 바람직하게는 적어도 약 1100 pg/mL, 가장 바람직하게는 적어도 약 1200 pg/mL의 평균 최대 LNG 혈장 농도(Cmax)를 제공하는 양이고 최대 LNG 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax)은 약 0.5시간 내지 약 6시간이다.
본 발명의 특정 측면에서, LNG 또는 NG의 1일 용량은 투여 24시간 후 적어도 약 14,000 hr pg/mL, 바람직하게는 적어도 약 14,500hr·pg/mL, 가장 바람직하게는 적어도 약 14,700hr·pg/mL의 평균 농도 시간(AUC) 곡선하 면적(AUC0-24)을 제공할 양이다. 특정 측면에서, LNG AUC0-24는 20,000hr·pg/mL 미만, 바람직하게는 19,000hr·pg/mL 미만, 가장 바람직하게는 18,500hr·pg/mL 미만의 AUC이어야 한다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 상기 방법은 경구 피임이 필요하거나 이를 원하는 대상체 또는 환자에게 23, 24, 25, 26, 27, 28 29 또는 30개의 정제를 포함하는 키트를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 각 정제는 0.110 mg 내지 0.150 mg의 LNG 또는 0.220mg 내지 0.300mg의 NG 및 적어도 약학적으로 허용되는 부형제 및 1정을 1일 1회, 바람직하게는 식사와 함께 또는 식사 없이 아침에 투여하는 것에 관한 지침을 포함한다. 이 실시형태의 특정 측면에서, 정제는 블리스터 포장으로 포장된다.
도 1은 실시예 2에서 보고된 연구에 대한 대상체 분포를 보여주는 흐름도이다.
도 2A-2E는 실시예 2에 보고된 연구로부터 얻은, 시간 경과에 따른 평균 여포 직경, 에스트라디올(E2), 프로게스테론(P), 여포 자극 호르몬(FSH) 및 황체형성 호르몬(LH) 혈청 농도를 보여준다.
도 3은 실시예 2에 보고된 연구에 대해 1일 0.095mg, 0.115mg 또는 0.135mg의 LNG로 치료하고 55(± 1)일 후의 평균 혈장 농도를 보여준다.
발명의 상세한 설명
언급된 경우를 제외하고, 모든 용어는 해당 기술 분야에서 일반적인 의미를 갖는 것으로 하며 본원 공개 시점에 당업자가 사용했던 것처럼 사용된다. 본 출원 전반에 걸쳐 “하나(a”, “an”) 및 “그것(the)”와 같은 단수형은 편의상 종종 사용된다는 점을 이해해야 한다. 그러나 이러한 단수형은 달리 명시되지 않는 한, 또는 문맥상 명확하게 단수형만을 요구하지 않는 한 복수형을 포함하는 것으로 한다. 또한, 본 출원에서 언급된 모든 간행물, 특허, 서적, 학술지 논문 등은 본 명세서의 내용과 모순되지 않는 범위 내에서 그 전체가 모든 목적을 위해 참고로 포함된다는 점을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 용어 “레보노르게스트렐” 또는 “LNG”(17α-에티닐-18-메틸-19-노르테스토스테론으로도 알려짐; 17α-에티닐-18-메틸에스터-4-엔-17β-올-3-온 및 13β-에틸-17α-하이드록시-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-3-온)은 라세미 화합물 노르게스트렐 또는 “NG”의 d 이성질체이다.
본원에서 사용된 용어 “프로게스토겐”은 프로게스테론 수용체에 결합하여 이를 활성화시키는 스테로이드 호르몬 부류를 광범위하게 지칭한다. 프로게스토겐이라는 용어에는 천연 및 합성 프로게스토겐이 모두 포함된다. 천연 프로게스토겐은 프로게스테론이다. 합성 프로게스토겐은 때때로 프로게스틴이라고도 한다.
“약”이란 기준값과 동일하거나 실질적으로 동일한 특성을 가질 정도로 기준값에 충분히 가까운 값을 갖는 것을 의미한다. 따라서 문맥에 따라 “약”은 예를 들어 ±10%, ±9%, ±8%, ±7%, ±6, ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1% 또는 ±1% 미만을 의미할 수 있다.
“약학적으로 허용되는”은 의약품 또는 약학 조성물에 사용될 수 있는 물질 또는 방법을 의미한다.
“제형”, “약학 제형” 및 “약학 조성물”이라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 대상체 또는 환자에게 약물을 전달하기 위해 하나 이상의 약학적 부형제와 혼합되거나 조합된 약물 또는 활성 약학 성분을 의미한다. 본원에 기재된 제형은 경구용 고체 또는 경구용 액체 제형과 같은 다양한 제형일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 정제 또는 캡슐 제형이다.
“투여”에는 달리 명시하지 않는 한 경구 투여가 포함된다. “투여”는 또한 LNG와 같은 특정 화합물을 포함하는 제형에 대한 처방전을 처방하거나 작성하는 단계를 포함할 수 있다. “투여”는 또한 특정 화합물 또는 해당 화합물을 포함하는 제형을 포함하는 방법을 수행하기 위한 지침을 제공하는 것을 포함할 수 있다.
“즉시 방출”(즉시 방출 또는 IR로도 알려짐)은 투여 즉시 하나 이상의 약물 또는 약학 제제를 실질적으로 방출 또는 전달하며 500 내지 900 mL의 수성 매질을 사용하여 미국 약전 용해 장치에서 시험할 때 약 1시간(또는 그 미만), 바람직하게는 45분 미만 그리고 가장 바람직하게는 약 30분 미만 이내에 실질적으로 완전히 용해되는 제형을 의미한다.
용어 “대상체” 및 “환자”는 달리 표시되지 않는 한 상호교환적으로 사용될 수 있으며 피임을 필요로 하거나 원하는 인간, 바람직하게는 폐경전 여성을 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 제형의 실시형태는 치료량의 LNG 또는 NG를 포함하는 정제 또는 캡슐이다. 정제 또는 캡슐은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및 0.110 mg 내지 0.150 LNG, 바람직하게는 약 0.115 mg 내지 약 0.145 mg의 LNG, 그리고 보다 바람직하게는 약 0.115 mg 내지 약 0.140 mg의 LNG를 포함할 수 있다. 대안적으로, 정제 또는 캡슐은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및 0.220 mg 내지 0.300의 NG, 바람직하게는 약 0.230 mg 내지 약 0.290 mg의 NG, 그리고 보다 바람직하게는 약 0.230 mg 내지 약 0.280 mg의 NG를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용될 정제의 특정 실시형태는 약 0.115 mg, 약 0.120 mg, 약 0.125 mg, 약 0.130 mg, 약 0.135 mg, 약 0.140 mg 또는 약 0.145 mg의 LNG 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 대안적으로, 본 발명에 사용될 정제는 약 0.230 mg, 약 0.240 mg, 약 0.250 mg, 약 0.260 mg, 약 0.270 mg, 약 0.280 mg 또는 약 0.290 mg의 NG 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 정제는 즉시 방출 방식으로 LNG 또는 NG를 방출한다. LNG 또는 NG는 본 발명 및/또는 본 발명의 방법에 사용되는 제형에서 유일한 약물 또는 활성 약학 성분일 것이다. 본 발명의 제형 및/또는 방법은 또한 다른 잠재적인 약학적 활성 물질이 없어야 하며, 폴레이트, 즉, 엽산과 같은 임의의 다른 피임 관련 약학적 활성 물질의 투여도 없어야 한다. 본 발명의 방법은 진통제, 항당뇨병 약물, 심혈관/고혈압 약물, 콜레스테롤 저하제, 항생제, 항진균제, 항우울제, 항정신병약, 근육 이완제, 진정제 또는 전술한 것들의 조합(그러나 이에 제한되는 것은 아님)과 같은 다른 비-피임 약물의 병용 투여를 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 윤활제, 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 향미제, pH 조절제, 항산화제, 킬레이트제, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 전술한 부형제의 예는 당업계에 잘 알려져 있으며 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed. 2009 및 미국 약전, 29판. 2006, pp. 3257-3261]에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 사용되는 제형은 적어도 하나의 충전제 또는 희석제, 적어도 하나의 결합제 및 적어도 하나의 윤활제 또는 활택제 또는 전술한 것들의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 제형은 LNG 또는 NG를 적어도 하나의 충전제 및 적어도 하나의 결합제와 함께 과립화하고 과립을 하나 이상의 윤활제 및 활택제와 혼합하고 혼합물을 정제로 압축하여 제조된 정제이다.
본 발명의 고형 제형에 사용될 수 있는 충전제의 예에는 이염기성 인산칼슘(무수), 미세결정질 셀룰로스, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 분말형 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 고체 제형에 사용될 수 있는 결합제의 예에는 아카시아, 포비돈, 히프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 전젤라틴화 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 제인, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 결합제는 포비돈, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 메틸 셀룰로스, 젤라틴 및 에틸 셀룰로스, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특히 바람직한 결합제는 포비돈, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 젤라틴 및 이들의 혼합물과 같은 수용성 결합제를 포함한다. 결합제가 중합체 결합제인 경우, 결합제는 20℃에서 2%(w/v) 수성 제제의 농도로 테스트했을 때 저분자량을 갖고/갖거나 200mPa·s 미만, 바람직하게는 100mPa·s 미만, 가장 바람직하게는 50mPa·s 미만의 점도를 나타내는 것이 바람직합니다.
본 발명의 고체 제형에 사용될 수 있는 붕해제의 예에는 크로스카르멜로스 소듐, 전분, 크로스포비돈, 전분 글리콜산 나트륨, 알긴산, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 분말 셀룰로스, 키토산, 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 고체 제형에 사용될 수 있는 활택제의 예에는 콜로이드성 이산화규소, 옥수수 전분, 활석 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 고체 제형에 사용될 수 있는 윤활제의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜(바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 6000 이상임), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 올리에이트, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
정제는 또한 하나 이상의 수용성의 미적 또는 보호 코팅을 포함할 수 있다. 정제는 건조제가 포함되거나 포함되지 않은 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌 병과 같은 일반적인 의약품 패키지에 넣을 수 있으며, 병은 어린이에게 안전한 마개로 밀봉되고 뚜껑이 닫혀 있다. 코팅된 정제는 또한 기존의 블리스터 팩에 넣을 수도 있다.
본 발명의 방법은 피임이 필요하거나 피임을 원하는 대상체 또는 환자, 바람직하게는 폐경 전 인간 여성에게 피임을 제공할 것이다. 이 방법은 제형, 바람직하게는 0.110 mg 내지 0.150 mg의 LNG, 바람직하게는 약 0.115 mg 내지 약 0.145 mg의 LNG, 보다 바람직하게는 약 0.115 mg 내지 약 0.140 mg의 LNG를 포함하는 고체 제형을 1일 1회, 바람직하게는 아침에 음식과 함께 또는 음식 없이 경구 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, 이 방법은 제형, 바람직하게는 0.220 mg 내지 0.300 mg의 NG, 바람직하게는 약 0.230 mg 내지 약 0.290 mg의 NG, 보다 바람직하게는 약 0.230 mg 내지 약 0.280 mg의 NG를 포함하는 고체 제형을 1일 1회, 바람직하게는 아침에 음식과 함께 또는 음식 없이 경구 투여하는 것을 포함한다. 필수는 아니지만, 일일 투여는 매일 거의 같은 시간, 즉, 약 24시간 ± 2시간마다 이루어져야 한다.
본 발명의 방법은 배란을 완전히(100%) 또는 실질적으로 완전히(90%, 91%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 억제함으로써 높은 피임 효능을 제공할 것이다.
본 발명의 방법은 허용 가능한 출혈 패턴, 즉, 상기 방법의 시작 또는 제1 치료 주기 후 처음 5 내지 7일을 제외하고 28일 주기 동안 17, 16, 15, 14 또는 13일 미만의 경미한 출혈 또는 반점의 평균 출현 횟수를 제공할 것이다. 본원에 사용된 치료 주기는 일반적으로 23-30일 요법, 그리고 바람직하게는 28일 요법을 의미한다.
본 발명의 방법은 저에스트로겐성 부작용 및/또는 감소된 남성호르몬성 부작용을 감소시킬 것이다. 감소된 저에스트로겐성 부작용 및/또는 감소된 남성호르몬성 부작용은 허용 가능한 에스트라디올 혈장 수준, 바람직하게는 17β-에스트라디올(E2) 혈장 수준의 유지에 기인하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 특정 측면에서, LNG 또는 NG의 1일 용량은 치료 28일 후, 바람직하게는 치료 45일 후, 가장 바람직하게는 치료 과정 전반에 걸쳐 120 pmol/L, 125 pmol/L, 130 pmol/L, 135 pmol/L, 140 pmol/L, 145 pmol/L, or 150 pmol/L and less than 375 pmol/L, 350 pmol/L, 325 pmol/L, 300 pmol/L, 290 pmol/L, 280 pmol.L, 270 pmol/L, 260 pmol/L, 250 pmol/L, 240 pmol/L, 230 p/mol/L, 220 pmol/L, 210 pmol/L 또는 200 pmol/L 보다 큰 평균 E2 수준을 제공하는 양이다.
본 발명의 방법은 원하는 피임 치료 시작 시점부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 그 이상 동안의 연속 치료 또는 주기 동안 동일한 용량의 LNG 또는 NG를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명은 초기 주기 이후에 LNG 또는 NG의 용량을 늘리거나 줄이는 적정을 할 필요가 없다.
필수는 아니지만, 본 발명의 방법은 주기 사이 중단 유무에 관계없이 약 0.110 mg 내지 약 0.150 mg의 LNG 또는 약 0.220 내지 약 0.300 mg의 NG를 포함하는 제형, 바람직하게는 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 제형의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제형은 바람직하게는 동일한 용량으로 적어도 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일 주기 동안 1일 1회 투여된 후, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8일의 중단 기간이 이어질 수 있으며, 여기서 중단 기간 동안 위약이 투여되거나 LNG 또는 NG가 투여되지 않으며/않거나 에티닐 에스트라디올을 비롯한(그러나 이에 제한되지 않음) 에스트로겐과 같은 추가 호르몬제는 투여되지 않는다. 중단 기간 후, 약 0.110 mg 내지 약 0.150 mg의 LNGN 또는 약 0.220 mg 내지 약 0.300 mg의 NG를 포함하는 제형의 1일 1회 투여가 적어도 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 29, 또는 30일 동안 재개되며, 이후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8일의 추가 중단 기간이 이어진다. 이러한 투여 및 중단 패턴은 최대 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48개월 또는 그 이상 동안 반복될 수 있다.
본 발명의 특정 측면에서, LNG 또는 NG의 1일 용량은 다음과 같은 평균 LNG 혈장 농도, 바람직하게는 정상 상태의 LNG 혈장 농도를 제공할 양이다:
1일 1회 LNG 또는 NG 투여 후 약 2시간에 약 800 pg/mL 내지 약 2600 pg/ml, 바람직하게는 약 1000 pg/mL 내지 약 2500 pg/mL, 보다 바람직하게는 약 1200 pg/mL 내지 약 2400 pg/mL, 가장 바람직하게는 적어도 약 1600 pg/mL 내지 약 2300 pg/mL;
1일 1회 LNG 또는 NG 투여 후 약 6시간에 약 300 pg/mL 내지 약 1200 pg/ml, 바람직하게는 약 350 pg/mL 내지 약 1000 pg/mL, 보다 바람직하게는 약 400 pg/mL 내지 약 900 pg/mL, 가장 바람직하게는 적어도 약 700 pg/mL 이상;
1일 1회 LNG 또는 NG 투여 후 약 24시간에 약 200 pg/mL 내지 약 800 pg/ml, 바람직하게는 약 250 pg/mL 내지 약 700 pg/mL, 보다 바람직하게는 약 300 pg/mL 내지 약 600 pg/mL, 가장 바람직하게는 적어도 약 350 pg/mL 이상;
또는 전술한 내용의 조합.
특정 실시형태에서, LNG 또는 NG의 1일 용량은 바람직하게는 정상 상태에서 약 900 pg/mL 내지 약 2700 pg/ml, 바람직하게는 약 1000 pg/mL 내지 약 2600 pg/mL, 보다 바람직하게는 약 1100 pg/mL 내지 약 2500 pg/mL, 가장 바람직하게는 적어도 약 1500 pg/mL 내지 약 2400 pg/mL의 평균 최대 LNG 혈장 농도(Cmax) 및 약 0.5시간 내지 약 6시간, 바람직하게는 약 0.75시간 내지 약 5시간, 가장 바람직하게는 약 1 내지 4시간의 최대 LNG 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax)을 제공하는 양이다.
본 발명의 특정 측면에서, LNG 또는 NG의 1일 용량은 바람직하게는 정상 상태에서 투여 24시간 후 적어도 약 14,000 hr pg/mL, 바람직하게는 적어도 약 14,500hr·pg/mL, 가장 바람직하게는 적어도 약 14,700hr·pg/mL의 평균 농도 시간(AUC) 곡선하 면적(AUC0-24)을 제공할 양이다. 특정 측면에서, LNG AUC0-24는 20,000hr·pg/mL 미만, 바람직하게는 19,000hr·pg/mL 미만, 가장 바람직하게는 18,500hr·pg/mL 미만의 AUC이어야 한다.
본 발명의 특정 측면에서, 상기 방법은 경구용 LNG 또는 NG 제형을 1일 1회 적어도 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 투여한 후 5 nmol/L 미만, 바람직하게는 4 nmol/L 미만, 가장 바람직하게는 3.5 nmol/L 미만의 평균 프로게스테론 혈장 수준(P)을 제공할 것이다. 전술한 P 수준은 치료 과정 또는 치료 주기 동안 유지되어야 한다.
다음은 단지 예로서 제공되며 결코 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 LNG 정제는 포비돈 분획(파트 A)과 함께 클로로포름과 에탄올의 조합에 LNG를 용해시켜 제조되었다. 이 용액을 락토스 및 옥수수 전분으로 과립화한 후 정제수 및 포비돈(파트 B) 용액으로 추가로 과립화했다.
생성된 과립을 건조시키고 사이징한 다음, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 정제로 타정(compress)하였다. 정제들의 조성을 다음 표에 나타낸다.
슬러깅, 과립화 유체 및 충전제, 붕해제 및 윤활제와 같은 다른 과립화 기술이 본 발명에서 벗어나지 않고 사용될 수 있다.
실시예 2
실시예 1에서 제조된 정제는 건강하고 주기적인 여성에서 2회 연속 치료 주기에 걸쳐 28일 동안 1일 1회 투여된 다양한 고용량의 LNG가 호르몬 및 난소 기능과 질 출혈 패턴에 미치는 영향을 평가하기 위해 단일 센터, 공개 라벨, 적응형 설계 연구에서 테스트되었다.
연구 참여자는 체질량 지수(BMI)가 ≥18kg/m2이고 >30세인 경우 비흡연자이고 >30세인 경우 하루 최대 10개비의 담배를 피우는 18-45세의 건강한 여성 지원자였다. 주요 제외 기준은 다음과 같다: 간 질환, 정맥 또는 동맥 혈전색전증 질환의 위험 요인, 알려진 주기 불규칙, 마지막 3주기의 임신 또는 수유, 연구 약물의 안전성, 흡수 또는 약동학에 영향을 미칠 수 있는 질병 또는 약물 사용. 대상체들은 연구 기간 동안 장벽 피임약을 사용하거나 이성간 성교 활동을 자제해야 했다.
이 연구는 적응형 설계를 가지고 있었다. 각각 30명의 여성으로 구성된 최대 5개의 치료 그룹이 계획되었으며, 그 중 최소 5명은 BMI가 ≥30kg/m2였다. 계획된 투여량은 1일 0.060mg, 0.075mg, 0.095mg, 0.115mg 또는 0.135mg의 LNG였다.
첫 번째 테스트된 투여량은 1일 0.095mg이었다. 후속 투여량의 선택은 이전 치료 그룹의 배란 발생 여부에 따라 달라졌다. 배란을 완전히 억제하는 최저 용량이 확인되면 연구를 중단하고 더 많은 용량과 더 적은 용량을 조사했다.
스크리닝 검사 후, 대상체들은 호르몬 피임약을 사용한 경우 휴약주기를 가졌다. 대상체에게 배란 주기가 있는지 평가하기 위해, 치료 전 주기를 모니터링했다. 배란이 관찰될 때까지 질경유 초음파 검사(TVUS)를 통해 3(±1)일마다 여포 성장을 측정했다. 배란이 27일(±1)일까지 발생하고 배란 후 프로게스테론(P) 농도가 ≥16nmol/L인 경우 대상체는 적격이며 연구 약물을 투여받았다.
대상체들은 치료 전 주기 후 월경 출혈이 발생한 첫날부터 연구 약물 섭취를 시작했다. 연속 56일 동안 매일 아침 같은 시간에 1정을 경구 복용했다. 연구 방문은 치료 3(±1)일차부터 27(±1)일차까지, 그리고 31(±1)일차부터 55(±1)일차까지 3(±1)일마다 계획되었다. 방문할 때마다 가장 큰 여포형 구조(FLS)의 직경과 혈청 여포 자극 호르몬(FSH), 황체 형성 호르몬(LH), 에스트라디올(E2) 및 P 농도가 측정되었다.
치료 3(±1)일차에 활성 FLS가 존재하는 경우 대상체는 연구에서 제외되었다. TVUS에 의해 배란이 의심되는 경우, 배란이 의심되는 지 2, 4, 6일 후에 P 측정을 위한 추가 방문이 계획되었다.
마지막 치료일 이후, 배란이 관찰될 때까지 매 3(±1)일차마다 평가를 계속하였고, 이어서 P 측정을 2(±1)일차, 그리고 필요에 따라 배란 후 4(±1)일차에 수행했다. 배란 후 6(±1)일차, 또는 그때까지 배란이 관찰되지 않은 경우에는 30(±1)일차에 연구 종료 검사를 수행했다.
혈청 SHBG 농도는 치료 전 주기의 배란 후, 치료 55(±1)일차 및 연구 종료 검사에서 결정되었다. 다중 투여 PK 매개변수는 투여 그룹당 대략 15명의 대상체에서 조사되었으며, 이들 중 5명은 BMI가 ≥30 kg/m2였다. LNG 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 전 치료 55(±1)일차 및 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 및 24시간에 채취했다.
연구 기간 동안 대상체들은 매일 질 출혈을 기록했다. 치료 기간 동안 연구 약물 섭취 시간도 기록했다.
방문할 때마다 대상체에게 부작용과 병용 약물 사용에 대해 질문했다. 연구 기간 동안 정기적인 간격으로 안전 실험실 및 임신 테스트가 수행되었다. 신체 검사는 스크리닝 및 연구가 끝날 때 수행되었다.
일차 결과 매개변수는 각 28일 치료 기간에 대해 결정된 Hoogland-Skouby 점수(표 1)에 따른 난소 활동이었다(Hoogland HJ, Skouby SO. “Ultrasound evaluation of ovarian activity under oral contraceptives,” Contraception 1993;47: pp. 583-90).
표 1
Hoogland-Skouby 점수
FLS = 여포형 구조; LUF = 황체화되지 않은 파열되지 않은 여포
치료 중에 배란이 관찰되면 Landgren 기준을 사용하여 후속 황체기를 평가했다. 즉, P 농도가 최소 5일 동안 >16 nmol/L일 때 황체기가 적절한 것으로 간주되었다(Landgren 외, “Hormonal effect of the 300μg norethisterone (NET) minipill. 1. Daily steroid levels in 43 subjects during a pretreatment cycle and during the second month of NET administration,” Contraception 1980;21: pp. 87-113). 가장 큰 FLS(두 방향의 평균) 직경에 대한 TVUS 측정은 Voluson E8 Expert 장치(GE Medical Systems)를 사용하여 수행되었다. 혈청 FSH, LH, E2, P 및 SHBG 농도는 검증된 화학발광 미세입자 면역분석법(Abbott, Longford, Ireland)에 의해 측정되었다. 모든 약력학적 매개변수는 기술적으로(descriptively) 평가되었다.
혈장 LNG 농도는 검증된 액체 크로마토그래피에 이어 직렬 질량 분석법(ACC, Leidersbach, Germany)으로 결정되었다. PK 매개변수는 비구획 분석을 통해 도출되었다. 분산 분석(ANOVA)이 90% 신뢰 구간 계산의 기초로 사용되었으며; 곡선하 면적(AUC) 및 최대 농도(Cmax) 값에 대한 점 추정치 및 신뢰 구간과 매개변수 분석을 통해 계산된 치료법의 비교. 각 치료 그룹과 BMI <30 및 ≥30kg/m2인 하위그룹에 대한 기술 통계를 계산했다.
대상체 분포를 도 1에 나타낸다. 평균(±SD) 연령은 33.3(±6.2)세, 평균 BMI는 전체 그룹에서 25.4(±4.9) kg/m2, 낮은 BMI 하위 그룹에서 23.7(±3.0) kg/m2, 높은 BMI 하위 그룹에서 33.5(±3.1) kg/m2였다.
적응형 설계를 기반으로 LNG 0.095mg, 0.115mg 및 0.135mg의 세 가지 용량을 테스트했다. Hoogland-Skouby 점수의 분포를 표 2에 나타낸다.
표 2
1일 0.095mg, 0.115mg 또는 0.135mg의 LNG를 사용한 2회의 28일 치료 기간 동안 Hoogland-Skouby 점수 분포.
LNG 0.095 mg 그룹의 두 대상체(BMI 30.8 및 22.0 kg/m2)는 치료 기간 1에 배란되었으며 Landgren 기준(≥5일 이상 동안 P >16 nmol/L)에 따라 적절한 황체기가 있었다. 배란이 발생하지 않는 최저 투여량은 1일 LNG 0.115mg이었다. 또한 최고 용량 그룹(0.135mg)에서는 Hoogland-Skouby 점수에 따라 정의된 바와 같이 배란된 대상체가 하나도 없었다. 이 그룹(BMI 20.4kg/m2)의 한 대상체는 치료 3일차 FLS가 12.3mm였고, 5일차 내지 11일차 P 농도는 6.64 내지 12.19 nmol/L였다. 그녀는 작은 여포의 비정상적인 배란을 경험했을 수 있으며, LH 피크가 둔화되고 황체기가 부적절하게 이어졌다.
모든 치료 그룹에서 대다수의 대상체는 Hoogland-Skouby 점수 4, 즉, 활성 FLS를 가졌다. 가장 낮은 용량 그룹의 2번의 배란을 제외하고는 LNG 투여량이 증가함에 따라 점수가 낮아지는, 즉 난소 억제가 증가하는 뚜렷한 경향은 없었다.
전체 치료 기간에 걸쳐 최대 FLS의 최대 직경과 주기 당 대상체 별 최대 및 평균 E2 농도를 표 3에 나타낸다.
SD: 표준 편차
시간에 따른 평균 FLS 직경과 호르몬 농도의 과정을 도 2A-2E에 나타낸다. 결과는 Hoogland-Skouby 점수와 일치하며, 대부분의 대상체에서 치료 중에 여포 성장과 그에 상응하는 E2 농도의 증가가 발생했다. FLS 직경과 E2 농도는 0.095 및 0.115 mg 그룹에서 비슷했다. 0.135mg 투여 그룹에서는 두 치료 주기 모두에서 FLS 직경이 더 작아졌고, 첫 번째 치료 기간에서 E2 농도도 더 낮아져 최고 용량 그룹에서 여포 성장 억제가 더 많이 일어났음을 알 수 있다. 그룹 간의 차이는 치료 기간 2에서 더 작았으며 E2 농도는 안정적이고 기간 1보다 낮았다. 전체 치료 기간에 걸쳐 대상체당 평균 E2 농도의 평균값은 0.095, 0.115 및 0.135mg 그룹에서 각각 241, 219 및 180pmol/L였다. 모든 용량에서 평균 E2 농도는 대상체의 80-90%에서 ≥110 pmol/L(30 pg/mL)이었고, 0.115 mg 그룹에서 한 대상체를 제외하고 모든 대상체에서 ≥73.4 pmol/L(20 pg/mL)이었다.
평균 FSH 농도는 E2 수준 증가에 따른 음성 피드백으로 인해 치료 기간 1 동안 약간 감소했다. 개별 LH 농도는 0.095mg 그룹의 배란 대상체 중 한 명에서 LH 피크가 68.0IU/L인 것을 제외하고는 모두 12.1 IU/L 미만이었다. 다른 배란 대상체에서는 배란 전 LH 피크가 관찰되지 않았다. 0.095 mg 그룹에서 2명의 배란 대상체, 0.135 mg 그룹에서 비정상 배란을 보인 대상체, 그리고 첫 번째 치료 방문시 단일 P 농도가 5.85 nmol/L인(아마도 치료 전 주기의 잔부일 수 있음) 또 다른 대상체를 제외하고 모든 개별 P 농도는 치료 중 5 nmol/L 미만이었다.
두 BMI 그룹의 최대 FLS 직경과 E2 농도의 비교에서는 명확한 차이가 나타나지 않았다.
대부분의 대상체에서 치료 후 30일 이내에 배란이 일어났고, 이어서 P 농도가 ≥16nmol/L가 되었다. 용량 그룹당 1명 또는 2명의 대상체에서 배란 후 P 농도는 16 nmol/L 미만으로 유지되었다. 그룹당 1 또는 2명의 대상체에서는 30일 이내에 배란이 발생하지 않았다. 0.095, 0.115, 및 0.135mg 그룹에서 각각 마지막 투여 후 평균 15.5일, 14.1일, 12.8일에 배란이 관찰되었다.
모든 치료 그룹에서 SHBG 농도는 치료 기간 2 종료 시 약 60% 억제되었다. 마지막 치료 후 평균 22일차인 연구 종료 시험에서 평균 SHBG 농도는 아직 기준값으로 돌아오지 않았다.
55±1일차에 연구 약물 투여 후 평균 혈장 LNG 농도를 도 3에 나타낸다. 투여 후 1시간 후에 최대값에 도달했으며 그 이후에는 급격히 감소했다. 평균 PK 매개변수는 표 4에 나열되어 있다. 통계적 평가는 관찰된 투여 간격에 걸쳐 총 노출에 대한 투여량 비례성과 투여량 증가에 따른 최대 노출을 무시할 수 있을 정도로 낮추는 경향을 나타냈다(도 3B-C). 모든 투여량에 대해 BMI가 ≥30kg/m2인 하위 그룹에서 노출이 낮아지는 경향이 관찰되었다.
표 4
전체 치료 그룹과 체질량지수(BMI)가 <30 및 ≥30kg/m 2 인 하위 그룹에서 연속 55±1일 동안 레보노르게스트렐을 1일 각각 0.095mg, 0.115mg 또는 0.135mg의 경구 다회 용량 투여한 후의 약동학적 매개변수.
AUC0-24ss: 혈청 농도 하 면적 대 투여 후 치료 55 ± 1일차 투여시부터 투여 후 24시간까지의 시간 프로파일, Cmax, ss: 투여 구간 내 최대 농도
치료 중 출혈 또는 반점이 발생한 평균(±SD) 일수는 치료 첫 7일을 제외하고 0.095, 0.115 및 0.135mg 그룹에서 각각 12.3(±8.6), 14.5(±9.4), 16.0(±11.5)이었으며, 각각 중앙값은 11.5, 14.5 및 13.0일이었다. 반점이 출혈이 가장 많이 발생하였으며, 출혈이 발생한 경우에는 주로 경미한 출혈이었다.
여드름(남성호르몬 증가의 주요 증상)과 관련된 결과를 표 5에 나타낸다.
표 5
IMP와 관련되었을 가능성이 있는 것으로 간주되는 여드름 사건 수
세 가지 LNG-POP 그룹의 여드름 발생 건수는 낮았으며 LNG-POP의 안드로겐 관련 부작용 위험 증가에 대한 우려를 줄였다.
연구 약물의 내약성은 양호했다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 두통, 비인두염, 여포낭종이었다. 한 대상체는 연구 치료와 관련되었을 가능성이 있는 현기증으로 인해 조기에 중단했다. 심각한 부작용(폐렴)이 발생했는데, 이는 치료와 관련이 없었다. 신체 검사 결과나 일상적인 실험실 매개변수에는 임상적으로 관련된 변화가 없었다. 한 대상체는 추적 관찰 기간 동안 임신을 했고, 마지막 연구 치료 이후에도 임신이 이루어졌다.
연구 결과는 LNG-POP의 투여량을 늘리면 배란이 지속적으로 억제됨을 보여주었다. 최저 유효 투여량은 1일 0.115mg이었다. 대부분의 대상체에서 여포 성장과 그에 따른 E2 농도의 증가가 발생했지만, 1일 LNG 0.115mg 또는 0.135mg으로 치료하는 동안 LH 급증과 정상적인 배란은 억제되었다. 0.135mg 그룹에서 비정상적인 배란 가능성은 임신으로 이어질 것으로 예상되지 않았다. LNG 0.115mg과 0.135mg의 배란억제 효능은 기존 LNG 0.03mg POP보다 높았다.
프로게스토겐만을 함유하는 제제는 일반적으로 여포 성장과 E2 생성을 완전히 억제하지 않는다. 이는 저에스트로겐성 부작용, 특히 뼈 손실의 발생을 예방한다. 모든 LNG 치료 그룹에서 E2 농도는 110 pmol/L(30 pg/mL)을 훨씬 초과하며, 하한은 뼈 손실 가속화 및 기타 저에스트로겐성 부작용(예를 들어, 질 건조, 기분 변화)을 초래하지 않는 것으로 가정한다.
예상외로, 더 많은 용량(즉, 0.10 mg 초과)의 LNG를 사용하면 배란이 완전히 억제될 뿐만 아니라 더 낮은 용량에 비해 출혈 패턴이 나쁘지 않고 더 많은 용량은 예상했던 것보다 더 나은 안전성 프로파일을 갖는 것으로 나타났다. 일반적으로, 이러한 용량 범위에서, 경구 피임의 경우, 일반적으로 에스트로겐 부족(에스트로겐 저하증)과 안드로겐 상승 위험을 극복하기 위해 LNG를 에스트로겐(예를 들어, E2)과 조합한다. 그러나 위에서 논의된 유해하고 바람직하지 않은 부작용은 이러한 더 많은 용량의 LNG-POP에는 존재하지 않는 것으로 보인다.
본 명세서에 기술된 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들), 제한 또는 제한 없이 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 명세서의 각 사례에서 “포함하는”, “본질적으로 구성되는” 및 “구성되는”이라는 용어 중 임의의 것은 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되었으며, 그러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 표시되고 설명된 특징과 동등한 것 또는 그 일부를 배제하려는 의도는 없지만, 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 인정된다. 따라서, 본 발명을 바람직한 실시예 및 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시하였지만, 당업자는 본 명세서에 개시된 개념을 수정 및 변형시킬 수 있으며, 이러한 수정 및 변형은 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주됨을 이해하여야 한다.

Claims (16)

  1. 피임을 원하는 인간 대상체에게 피임을 제공하는 방법으로서, 적어도 28일의 치료 기간 동안 약 0.110mg 내지 약 0.150mg의 레보노르게스트렐(LNG)을 포함하는 제형을 1일 1회 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제형은 약 0.115 mg의 LNG, 약 0.120 mg의 LNG, 약 0.125 mg의 LNG, 약 0.130 mg의 LNG, 약 0.135 mg의 LNG, 약 140 mg의 LNG 또는 약 145 mg의 LNG 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, LNG는 치료 기간 동안 대상체에게 피임 목적으로 투여되는 유일한 약학적 활성제, 첨가제 또는 보조제인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 치료 기간 동안 대상체에게 에스트로겐 화합물이 투여되지 않는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 치료 기간 동안 대상체에게 폴레이트가 투여되지 않는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 치료 기간 동안 LNG의 용량 적정이 없는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 치료 기간에 1일 1회 LNG 제형을 적어도 55일 이상 투여하고 LNG 제형의 투여는 중단하지 않는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 치료 기간에 1일 1회 LNG 제형을 적어도 180일 이상 투여하고 LNG 제형의 투여는 중단하지 않는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 제형은 LNG 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제인, 방법.
  10. 피임을 원하는 인간 대상체에게 피임을 제공하는 방법으로서, 적어도 28일의 치료 기간 동안 약 0.115 mg 내지 약 0.145 mg의 레보노르게스트렐(LNG) 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제로 구성된 정제를 대상체에게 경구 투여하는 것으로 구성되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 정제는 약 0.115 mg의 LNG, 약 0.120 mg의 LNG, 약 0.125 mg의 LNG, 약 0.130 mg의 LNG, 약 0.135 mg의 LNG, 약 0.140 mg의 LNG, 또는 약 0.145 mg의 LNG 및 윤활제, 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 향미제, pH 조절제, 항산화제, 킬레이트제, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 치료 기간 동안 대상체에게 에스트로겐이 투여되지 않는, 방법.
  13. 제10항에 있어서, 치료 기간 동안 대상체에게 폴레이트가 투여되지 않는, 방법.
  14. 제10항에 있어서, 치료 기간 동안 LNG의 용량 적정이 없는, 방법.
  15. 제10항에 있어서, 치료 기간에 1일 1회 LNG 정제를 적어도 60일 이상 투여하고 LNG 정제의 투여는 중단하지 않는, 방법.
  16. 제10항에 있어서, 치료 기간에 1일 1회 LNG 정제를 적어도 180일 이상 투여하고 LNG 정제의 투여는 중단하지 않는, 방법.
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