EA028680B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая дроспиренон, и набор для предупреждения зачатия - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая дроспиренон, и набор для предупреждения зачатия Download PDF

Info

Publication number
EA028680B1
EA028680B1 EA201291372A EA201291372A EA028680B1 EA 028680 B1 EA028680 B1 EA 028680B1 EA 201291372 A EA201291372 A EA 201291372A EA 201291372 A EA201291372 A EA 201291372A EA 028680 B1 EA028680 B1 EA 028680B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
drospirenone
daily use
contraceptive
dosage unit
drsp
Prior art date
Application number
EA201291372A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291372A1 (ru
Inventor
Филипп Перрин
Хосе Велада
Доминик Друен
Original Assignee
Лабораториос Леон Фарма Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42671710&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028680(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Лабораториос Леон Фарма Са filed Critical Лабораториос Леон Фарма Са
Publication of EA201291372A1 publication Critical patent/EA201291372A1/ru
Publication of EA028680B1 publication Critical patent/EA028680B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material

Abstract

Предложена фармацевтическая контрацептивная композиция, содержащая дроспиренон, где (a) активная дозированная единица для ежедневного применения упомянутой композиции содержит дроспиренон в кристаллизованной и немикронизированной форме в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 6 мг без эстрогена, причем частицы дроспиренона имеют определенную удельную площадь поверхности; и (b) однократная активная дозированная единица для ежедневного применения в случае перорального применения натощак адаптирована для обеспечения фармакокинетического профиля дроспиренона, имеющего (i) среднее t, варьирующее от 2,2 до 6 ч, (ii) среднюю Cменее чем приблизительно 30 нг/мл. Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая дроспиренон в такой форме, что (i) не более чем 50% дроспиренона, изначально присутствующего в активной дозированной единице, растворяется в течение 30 мин и (ii) по меньшей мере 50% дроспиренона растворяется в течение от 3 до 4 ч. Также предложены наборы, содержащие упомянутые фармацевтические композиции, и их применение в способах контрацепции. Композиции согласно изобретению характеризуются сниженными побочными эффектами, а также обеспечивают высокую надежность контрацепции.

Description

Настоящее изобретение относится к области контрацептивных наборов, композиций и способов. Предшествующий уровень техники
Коммерчески доступно несколько контрацептивов, содержащих прогестагены и не содержащих эстрогены. Эти контрацептивы, называемые только прогестагенные контрацептивы, включают имплантаты, маточные системы доставки и пилюли.
Преимуществом только прогестагенных пилюль (ΡΟΡδ) является то, что они позволяют избежать комбинированного применения эстрогенов по сравнению с обычными комбинированными контрацептивными пилюлями.
Однако ΡΟΡδ имеют несколько основных недостатков. Учитывая их низкую надежность контрацепции, ΡΟΡδ необходимо принимать каждый день в одно и то же время без периодов отсутствия приема пилюль или периодов приема плацебо.
Характер менструаций у женщин, принимающих ΡΟΡδ, также может быть сильно изменен по сравнению с естественным менструальным циклом, поскольку могут возникать аменорея, внеочередное кровотечение или небольшие кровянистые выделения.
Это приводит к тому, что, несмотря на их потенциальные преимущества, ΡΟΡδ применяют мало, и обычно они показаны женщинам, не переносящим эстроген, женщинам послеродового периода и женщинам, кормящим грудью (Ату, ΤΓίραΐΗί. 2009, ВМТ 339, 563-568; Мапй18к, 2008, ΟόδΙοπα Мейюше, 1, 78-87).
Дроспиренон (СА§: 67392-87-4; 6в,7в,15в,16в-диметилен-3-оксо-17а-прегн-4-ен-21,17карболактон) представляет собой синтетический прогестаген с фармакологическим профилем, очень близким к таковому естественного прогестерона.
Дроспиренон (или ДРСП) лишен андрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности, но обладает сильной антиминералокортикоидной активностью и антиандрогенными свойствами. Было показано, что пероральные суточные дозы, по меньшей мере 3 мг, дроспиренона способны ингибировать овуляцию при однократном цикле лечения в течение 21 дня. Комбинация 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола обеспечивает приемлемый профиль безопасности контрацепции посредством ингибирования овуляции с низкой частотой фолликулярного созревания (КозепЪаит с1. а1., 2000, ТЬе Еигореап 1оигпа1 οί СойтасерЬоп апй КергойисЬуе НеаЬЬ Саге, 5, 16-24).
Поэтому дроспиренон (ДРСП) является приемлемым прогестиновым ингредиентом, позволяющим избежать побочных эффектов, возникающих при использовании обычных синтетических прогестагенов, таких как увеличение веса и напряженность груди; при комбинировании с эстрогеном для применения в качестве контрацептива. Также ДРСП способен минимизировать задержку жидкости и оказывает нейтральное влияние на риск возникновения метаболических и сосудистых нарушений (Вгойе е1.а1._ 2000, ТЬе Еигореап 1оитпа1 оГ СоШтасерЬоп апй КергойисЬуе НеаЬЬ Саге, 5, 256-264; §Ьгик-^ате, 2006, Нитап КертойисЬоп Ирйа1е, 12, 169-178). Также сообщалось о том, что дроспиренон может лечить умеренное акне, учитывая его общепризнанные антиандрогенные свойства.
Дроспиренон в качестве контрацептивного ингредиента доступен только в виде пероральных комбинированных пилюль, таких как продаваемые под торговым названием Уазпип® (3 мг ДРСП/30 мкг этинилэстрадиола), Уа/® (3 мг ДРСП/20 мкг этинилэстрадиола) и УазтшеПе® (3 мг ДРСП/20 мкг этинилэстрадиола). Эти пилюли содержат этинилэстрадиол, вызывающий повышение эффекта ингибирования овуляции дроспиренона, и гарантируют контрацепцию и стабильность цикла.
Заявка на патент νΟ 2008/031631 описывает комбинированные пероральные контрацептивы, в которых дроспиренон применяют в качестве прогестативного агента, и этинилэстрадиол замещен фитоэстрогеном 8-пренилнаренгенином. Эти контрацептивы могут состоять из препаратов с модифицированным высвобождением 8-пренилнаренгенина и дроспиренона, которые могут непрерывно высвобождать активные ингредиенты в течение времени нахождения в желудочно-кишечном тракте, обычно составляющего 12-16 ч.
Коммерчески доступные контрацептивы Уазтш®, Уа/® и УазттеПе® содержат дроспиренон в микронизированной форме, обеспечивающей его быстрое растворение ш уйго и гарантирующей его хорошую пероральную биодоступность. Это справедливо также и для АпдеЬц®, который представляет собой гормон-заместительный лекарственный препарат, сочетающий дроспиренон и эстрадиол.
Однако такие препараты характеризуются высокой пиковой плазменной концентрацией дроспиренона после перперорального приема.
Высокие плазменные концентрации не являются предпочтительными для пациентов, принимающих дроспиренон, из-за корреляция между высокой Стах и некоторыми нежелательными побочными эффектами, а также плохой общей переносимостью в случае слишком сильного ежедневного колебания уровня каждого из гормонов.
В области техники все еще существует потребность в новых контрацептивных наборах и новых фармацевтических композициях, содержащих дроспиренон.
- 1 026680
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к контрацептивному набору, содержащему одну или более упаковочных единиц, где каждая упаковочная единица содержит 21-28 активных дозированных единиц для ежедневного применения и где в случае перорального применения натощак одна активная дозированная единица для ежедневного применения из упомянутого набора адаптирована для обеспечения фармакокинетического профиля дроспиренона, имеющего следующие черты:
(ί) среднее значение 1тах по меньшей мере приблизительно 2,2 ч и (ίί) среднее значение Сшах менее чем приблизительно 30 нг/мл.
Настоящее изобретение также относится к контрацептивному набору, содержащему одну или более упаковочных единиц, где каждая упаковочная единица содержит 21-28 активных дозированных единиц для ежедневного применения и где каждая активная дозированная единица для ежедневного применения содержит дроспиренон в таком виде, что:
(ί) не более чем 50% дроспиренона, изначально присутствующего в упомянутой активной дозированной единице для ежедневного применения, растворяется в течение 30 мин;
(й) по меньшей мере 50% упомянутого дроспиренона растворяется в течение интервала времени от 3 до 4 ч, в случае, когда активную дозированную единицу для ежедневного применения подвергают испытанию на растворимость ίη νίΐτο в способе с использованием лопастной мешалки согласно Фармакопее США (И8Р XXIII РаДД1е МсОюД). процентное содержание дроспиренона будет зависеть от количества дроспиренона, изначально присутствующего в упомянутой активной дозированной единице для ежедневного применения.
Каждая активная дозированная единица для ежедневного применения состоит из фармацевтической композиции, содержащей дроспиренон, без эстрогена.
Другой объект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую дроспиренон для применения в качестве контрацептива.
Еще один объект настоящего изобретения представляет собой способ контрацепции для пациентов женского пола, нуждающихся в этом.
Краткое описание фигур
Фиг. 1: распределение частиц по размеру.
На фиг. 1 изображена кривая интегрального распределения (кр, закрашенные ромбы) и кривая плотности вероятности (кпв, закрашенные квадраты) для дроспиренона (ДРСП) партии 080053. Распределение экспериментальных данных получено при помощи способа лазерной дифракции. Х-координата: размер частиц (мкм) в логарифмической шкале. Левая Υ-координата: функция интегрального распределения в процентах. Правая Υ-координата: функция плотности вероятности.
Фиг. 2: профили растворимости ίη νίΐτο.
На фиг. 2 изображены профили растворимости ίη νίΐτο для таблетки (А-3 мг), полученной из ДРСП партии 080053, как описано в примере 1 (по изобретению, кривая № 2), и таблеток сравнения, а именно Υ;·ΐ5ΐηπκ1Κ® (кривая № 4), таблетки СО1-3 мг (кривая № 3) и таблетки СО2-3 мг (кривая № 1). Каждая таблетка содержит 3 мг ДРСП. Профили растворимости ίη νίΐτο определяли в способе с использованием лопастной мешалки согласно Фармакопее США (И8Р XXIII РаДД1е ΜеίЬοά), как описано в примере 2.
Х-координата: время в часах, Υ-координата: средний процент растворимости ДРСП, относящийся к начальному количеству ДРСП, содержащемуся в тестируемой таблетке.
Фиг. 3 а и 3Ь: кривые зависимости средней сывороточной концентрации дроспиренона от времени.
На фиг. 3а изображены кривые зависимости средней плазменной концентрации ДРСП от времени, полученные после перорального применения одной таблетки препарата сравнения, т.е. Уа^тшеПе® (пустые квадраты), или после перорального применения одной таблетки, полученной из ДРСП партии 080053, как описано в примере 1 (тестовый препарат, закрашенные квадраты). В обоих случаях дозировка ДРСП составила 3 мг. Эти клинические данные были получены во время моноцентровых, открытых, рандомизированных, однодозовых, двухпериодных перекрестных клинических испытаний, выполненных на 14 здоровых женщинах-добровольцах, как описано в первой части примера 3. Каждый доброволец принимал случайным образом пероральную однократную дозу 1 таблетки тестового препарата или одну таблетку Уакштейе® в течение двух отдельных периодов, всегда натощак. Периоды исследования были разделены при помощи реальной 7-дневной фазы выведения. Для оценки плазменной концентрации ДРСП в каждом исследовании образцы крови собирали до приема таблетки (до приема, время 0) и на 0:30, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 5:00, 6:00, 8:00, 12:00, 24:00, 48:00 и 72:00 часу после введения дозы.
Х-координата: время после перперорального приема таблетки (в часах). Υ-координата: средняя плазменная концентрация ДРСП в нг/мл (среднее арифметическое).
На фиг. 3Ь изображены кривые зависимости средней плазменной концентрации ДРСП от времени, полученные после перорального приема одной таблетки препарата сравнения, т.е. Υ;·ΐ5ΐηπκ1Κ® (пустые квадраты) или после перперорального приема одной таблетки СО1-3 мг (закрашенные ромбы) или после перорального приема одной таблетки СО2-3 мг (закрашенные квадраты) натощак (см. пример 3, часть 2).
- 2 026680
Х-координата: время после перорального приема таблетки (в часах). Υ-координата: средняя плазменная концентрация ДРСП в нг/мл (среднее арифметическое).
Фиг. 4а-4с: симуляция, основанная на фармакокинетических результатах клинического испытания, описанного в примере 3.
На фиг. 4а и 4Ь изображены кривые зависимости экспериментальной средней плазменной концентрации ДРСП от времени, полученные (ί) в случае перперорального приема одной таблетки ΥαδΜηοΙΙο® (сравнение, закрашенные квадраты) и (ίί) в случае перорального приема одной таблетки, как описано в примере 1 (А-3 мг, по изобретению, пустые треугольники). Как таблетка Υαδίηίηοΐΐο®. так и таблетка А-3 мг содержат 3 мг ДРСП. На фиг. 4а и 4Ь также изображена кривая зависимости предполагаемой средней плазменной концентрации ДРСП от времени (по изобретению, пустые ромбы), полученная в случае перперорального приема таблетки, сходной с таковой, описанной в примере 1, но содержащей 4 мг ДРСП (таблетка А-4 мг). Такая кривая была экстраполирована исходя из экспериментальных фармакокинетических данных, полученных в клиническом испытании, описанном в примере 3, часть 1.
Х-координата: время после перорального приема таблетки (в часах). Υ-координата: средняя плазменная концентрация ДРСП в нг/мл.
На фиг. 4с изображены кривые зависимости средней плазменной концентрации ДРСП от времени, полученные в результате повторного приема одной таблетки УачшпсПс® (кривая № 1), одной таблетки А-3 мг (кривая № 3) и одной таблетки А-4 мг (кривая № 2) каждые 24 ч. Эти кривые получены посредством экстраполяции экспериментальных фармакокинетических данных, полученных в клиническом испытании, описанном в примере 3.
Х-координата: время после перорального приема первой таблетки (в часах). Υ-координата: средняя плазменная концентрация ДРСП в нг/мл.
Фиг. 5а и 5Ь: кривая зависимости профиля растворимости ίη νΐίΓΟ и средней сывороточной концентрации ДРСП от времени для таблетки, содержащей 4 мг ДРСП (В-4мг).
На фиг. 5а изображен средний профиль растворимости ίη νΐίΓΟ для таблеток, полученных из ДРСП партии № РКТ00003, как описано в примере 5 (см. часть 1). Таблетка содержит 4 мг ДРСП.
Х-координата: время в часах, Υ-координата: средний процент растворимости ДРСП, относящийся к изначальному количеству ДРСП, содержащемуся в тестируемой таблетке.
На фиг. 5Ь изображены кривые зависимости средней плазменной концентрации от времени, полученные после перорального приема одной таблетки препарата сравнения, ΥαδίηίηοΙΙο® (пустые квадраты), или после перорального приема одной таблетки В-4мг (закрашенные квадраты) натощак (см. пример 5, часть 2).
Х-координата: время после перорального приема таблетки (в часах). Υ-координата: средняя плазменная концентрация ДРСП в нг/мл.
Фиг. 6а и 6Ь: индивидуальные плазменные уровни прогестерона и эстрадиола у пациентов в течение периода лечения и периода последующего наблюдения.
На фиг. 6а и 6Ь изображены результаты клинического испытания, имеющего целью проиллюстрировать эффективность контрацепции контрацептивных композиций по изобретению. Методология клинического испытания описана в примере 4. Вкратце, период лечения включает два цикла лечения, в течение которых субъекты принимали по одной пилюле 4 мг ДРСП (таблетка В-4 мг) с 1 по 24 день и по одной плацебо-таблетке с 25 по 28 день каждого цикла лечения в определенный час. На 5 и 13 день второго цикла прием пилюли был отложен на 24 ч (т.е. на 5 и 13 день пилюлю не принимали и на 6 и 14 день принимали по две пилюли, соответственно). Полное исследование включало 56-дневный период лечения и 28-дневный период наблюдения после лечения. Пилюля соответствует таблетке В-4мг.
На фиг. 6а изображено изменение индивидуальных плазменных уровней прогестерона в течение периода лечения и последующего периода наблюдения. Х-координата: время в днях после первого приема пилюли. Υ-координата: уровень прогестерона в нг/мл.
На фиг. 6Ь изображено изменение индивидуальных плазменных уровней эстрадиола в течение периода лечения и последующего периода наблюдения. Х-координата: время в днях после первого приема пилюли. Υ -координата: уровень эстрадиола в пг/мл.
- 3 026680
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к контрацептивному набору, содержащему совокупность активных дозированных единиц для ежедневного применения. Каждая дозированная единица для ежедневного применения состоит из фармацевтической композиции, содержащей дроспиренон. В предпочтительных воплощениях упомянутая фармацевтическая композиция содержит дроспиренон без эстрогена. Другими словами, контрацептивный набор предпочтительно представляет собой только прогестагеновый контрацептивный набор.
Дроспиренон может быть единственным контрацептивным агентом, присутствующим в фармацевтической композиции.
Упомянутая активная дозированная единица для ежедневного применения позволяет предотвратить беременность при ежедневном приеме женщиной детородного возраста в течение периода от 21 до 28 последовательных дней.
Количество активных дозированных единиц для ежедневного применения, содержащихся в контрацептивном наборе, может сильно зависеть от способа контрацепции, согласно которому контрацептивный набор назначен для применения.
С целью достаточно точно и полностью раскрыть контрацептивный набор по изобретению (ί) фармацевтическая композиция активных дозированных единиц для ежедневного применения упомянутого набора и (ίί) способ контрацепции, для которого предназначен упомянутый набор, полностью описаны ниже в разделах 1 и 2 настоящего документа. В разделе 3 также описаны конкретные воплощения контрацептивного набора по изобретению.
1. Фармацевтическая композиция.
Коммерчески доступные дроспиренон-содержащие контрацептивные пилюли содержат как этинилэстрадиол, так и микронизированный дроспиренон. Согласно ЕР 1214076 микронизированная форма дроспиренона обеспечивает его быстрое растворение ίη νίίτο. Такая быстрая скорость растворения ίη νίίτο является необходимым условием для получения хорошей биодоступности при пероральном применении. Согласно оценке быстрая скорость растворения дроспиренона ίη νίίτο будет коррелировать с быстрой адсорбцией ДРСП ίη νίνο, что позволит избежать его деградации в условия желудочного или кишечного трактов.
Несколько других патентов и патентных заявок, таких как \УО 2006/128907 или \УО 2009/138224, описывают композиции дроспиренона, которые проявляют быстрое растворение дроспиренона ίη νίίτο.
Соответственно, международная заявка на патент \УО 2006/128907 сообщает, что поверхностноактивные вещества могут усиливать скорость растворения немикронизированного дроспиренона, имеющего удельную площадь поверхности менее 10000 см2/г. Международная заявка на патент \УО 2009/138224 описывает, что скорость растворения дроспиренона может быть существенно улучшена посредством совместного измельчения дроспиренона с соответствующим носителем для получения дроспиренона в аморфном состоянии.
Как упомянуто в ЕР 1214076 быстрое растворение дроспиренона ίη νίίτο обычно означает, что по меньшей мере 70% дроспиренона растворяется в течение 30 мин в случае, когда композицию подвергают испытанию на растворимость ίη νίίτο, такому как способ с использованием лопастной мешалки согласно Фармакопее США (И8Р XXIII Рабб1е Μοίΐιού II).
Неожиданно, заявитель оспорил этот предрассудок и показал в фармакокинетических исследованиях ίη νίνο, что быстрое растворение дроспиренона ίη νίίτο не требуется для получения хорошей пероральной биодоступности. В этой связи заявитель разработал дроспиренон-содержащие композиции с низкой скоростью растворения дроспиренона ίη νίίτο и проявляющие сходное значение ЛИС (площадь под фармакокинетической кривой) по сравнению с УамшиеПе® при пероральном приеме пациентками.
Более того, заявителю удалось разработать ДРСП-содержащие композиции, которые также демонстрируют существенно сниженное среднее значение Стах (максимальная плазменная концентрация), ассоциированное с замедленным средним значением для дроспиренона по сравнению с УамшиеПе®.
Понижение Стах ДРСП способно улучшить переносимость ДРСП-содержащей композиции посредством снижения или избегания побочных эффектов, в частности, таковых, которые относятся к уровню калия в плазме.
Дроспиренон обладает антиминерало-кортикоидным свойством, которое приводит к повышению выделения калия и также к повышению уровня калия в плазме. Было подтверждено, что Стах дроспиренона коррелирует с Стах калия, высвобождаемого после применения дроспиренона. Такое повышение концентрации калия в плазме после применения дроспиренона может привести к гиперкалиемии, которая, как известно, способна индуцировать различные расстройства, такие как головокружение, учащенное сердцебиение, мышечную слабость и даже аритмию сердца.
При пероральном применении ДРСП-содержащая композиция по изобретению вызывает пониженную Стах дроспиренона. Пониженная Стах ДРСП предположительно снижает высвобождение калия в плазму. Поэтому в случае композиции по изобретению переносимость дроспиренона может быть улучшена, в частности, для женщин, которые предрасположены к гиперкалиемии, женщинам, страдающих
- 4 026680 заболеваниями почек, печени или надпочечников или женщин, проходящих ежедневное длительное лечение хронического состояния при помощи лекарственных препаратов, предрасполагающих к гиперкалиемии. Лекарственные препараты, предрасполагающие к гиперкалиемии, включают, без ограничения, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, калийсберегающие диуретики, калиевую добавку, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), антагонисты рецептора для ангиотензина-П и гепарин.
Поэтому ДРСП-содержащая композиция по изобретению, в частности, может быть приемлемой для приготовления какого-либо перорального лекарственного препарата, у которого необходимо контролировать среднее значение Стах для ДРСП в целях улучшения переносимости дроспиренона. Например, композиция по изобретению может быть применена для приготовления лекарственных препаратов для гормон-заместительной терапии (ГЗТ).
Поскольку ДРСП-содержащая композиция по изобретению сочетала пониженную Стах с поздним 1тах и АиСоь-Яазь достаточным для обеспечения контрацептивного эффекта, упомянутая композиция может быть приемлемой для применения в виде пилюлей, содержащих только прогестаген.
Как проиллюстрировано в примере 5, часть 3, заявитель показал, что композиции по изобретению обеспечивают эффективный и стабильный контрацептивный уровень дроспиренона в крови при ежедневном применении пациентками. Поэтому не требуется совместное применение эстрогена для обеспечения контрацепции и стабильности цикла.
Поскольку среднее значение Стах существенно понижено, контрацептивная композиция по изобретению обеспечивает более стабильную плазменную концентрацию дроспиренона, т.е. плазменную концентрацию ДРСП с небольшими колебаниями между двумя последовательными приемами. Такое свойство может дополнительно уменьшить возникновение внеочередных кровянистых выделений и менструации и, таким образом, может значительно улучшить профиль кровотечений по сравнению с обычными ΡΘΡδ.
Как описано в примере 5, заявитель также показал, что упомянутая композиция остается контрацептивной даже при введении периода плацебо в схему контрацепции и при нескольких днях пропуска ежедневного приема пилюль. Таким образом, предполагается, что упомянутые композиции будут проявлять более высокую надежность контрацепции, чем другие пилюли, содержащие только прогестаген, что позволит пациенткам быть немного менее дисциплинированными при лечении без риска нежелательной беременности.
Также предполагается, что контрацептивная композиция по изобретению, не содержащая эстроген, будет такой же эффективной, как и комбинированная пероральная пилюля без возникновения побочных эффектов, связанных с эстрогеном, в частности, без риска возникновения сердечно-сосудистых патологий.
Таким образом, в некоторых воплощениях изобретения упомянутая фармацевтическая композиция является приемлемой для применения в качестве перорального контрацептива. В некоторых других конкретных воплощениях фармацевтическую композицию по изобретению применяют в качестве пилюли, содержащей только прогестаген.
Как употреблено в данном документе, контрацептив, содержащий только прогестаген или пилюля, содержащая только прогестаген означают пилюлю или контрацептив, которые содержат прогестагены в качестве единственного контрацептивного агента и не содержат какой-либо эстроген.
Таким образом, как употреблено в данном документе, посредством признака композиция, имеющая улучшенный фармакокинетический профиль дроспиренона обозначено, что пероральное применение однократной дозированной единицы для ежедневного применения упомянутой дроспиренонсодержащей композиции обеспечивает фармакокинетический профиль дроспиренона, характеризующийся поздним средним 1тах и сниженной средней Стах по сравнению с применением однократной дозированной единицы для ежедневного применения УашипсПс®.
Фармакокинетический профиль Уа8тше11е® описан выше в примере 3.
В некотором аспекте изобретения предлагается фармацевтическая ДРСП-содержащая композиция, характеризующаяся тем, что при пероральном применении однократная дозированная единица для ежедневного применения упомянутой композиции адаптирована для обеспечения фармакокинетического профиля ДРСП, имеющего среднюю Стах менее чем 85% от средней Стах, полученной после перорального применения однократной дозированной единицы УакттеПе®.
Фармацевтическая ДРСП-содержащая композиция по настоящему изобретению может дополнительно характеризоваться тем, что при пероральном применении однократная дозированная единица для ежедневного применения упомянутой композиции адаптирована для обеспечения фармакокинетического профиля ДРСП, имеющего среднее 1т,|х. которое составляет по меньшей мере 150% от среднего 1тах, полученного после перорального применения однократной дозированной единицы УашипеПе®.
Разумеется, применение однократной дозированной единицы упомянутой композиции обеспечивает среднее АиС0Ма81, достаточное для оказания фармакологического или биологического эффекта, который является желаемым при применении дроспиренона. Упомянутый фармацевтический и биологиче- 5 026680 ский эффект обычно относится к контрацептивному эффекту.
В случае применения композиции по изобретению в качестве контрацептива дополнительно может быть необходимым, чтобы среднее АиСоь-Иазъ полученное при применении однократной дозированной единицы для ежедневного применения упомянутой композиции, составляло по меньшей мере 70% среднего АиСь-иай, получаемого в случае с УамшпсПс®.
Другими словами, в некотором аспекте изобретения дозированная единица для ежедневного применения фармацевтической композиции по изобретению обладает сочетанием физических и/или химических черт таких, что при пероральном применении упомянутая дозированная единица для ежедневного применения адаптирована для обеспечения фармакокинетического профиля, имеющего следующие характеристики:
(ί) средняя Стах, составляющая не более чем 85% от средней Стах, полученной после перорального применения однократной дозированной единицы УащипсПс®; и (ίί) среднее 1т,|х. составляющее по меньшей мере 150% от среднего 1т,|х. полученного после перорального применения однократной дозированной единицы УактшеИе®, и, возможно, среднее АиС0Ь.аа81, составляющее по меньшей мере 70% от среднего АиС0ь-аа81, полученного после перорального применения однократной дозированной единицы УащипеПе®.
В некоторых воплощениях среднее АиС0ша81 составляет по меньшей мере 85% от среднего АиС0||1[а81, полученного после перорального применения однократной дозированной единицы УащипеПе®.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция по изобретению проявляет все ранее упомянутые фармакокинетические характеристики.
АиСоь-Ишл, Стах и 1т,|х определяют на основании кривой зависимости плазменной концентрации дроспиренона от времени.
Согласно настоящему изобретению для данной дроспиренон-содержащей композиции кривая зависимости плазменной концентрации дроспиренона от времени может быть определена посредством отслеживания плазменной концентрации дроспиренона в течение периода приблизительно 72 ч после однократного перорального приема одной дозированной единицы для ежедневного применения упомянутой дроспиренон-содержащей композиции.
Однократное пероральное применение упомянутой дроспиренон-содержащей композиции, предпочтительно выполняют натощак, т.е. без еды, и спустя время после приема пищи (т.е. обычно приблизительно 6-10 ч после еды), поскольку прием пищи может изменять скорость адсорбции дроспиренона в желудочно-кишечном тракте.
Значения Стах и 1т,|х относятся к максимальной плазменной концентрации ДРСП и времени ее достижения соответственно после перорального применения однократной дозированной единицы для ежедневного применения интересующей дроспиренон-содержащей композиции.
Другими словами, 1т,|х и Стах относятся к характеристикам пика плазменной концентрации дроспиренона, наблюдаемым после перорального приема однократной дозированной единицы для ежедневного применения интересующей композиции.
АСС... соответствует области, полученной посредством интегрирования плазменной концентрации дроспиренона по времени в течение интервала (0-1:^), точка 0 относится к пероральному приему однократной дозированной единицы для ежедневного применения интересующей композиции, и точка Дй относится к последнему моменту времени, при котором может быть измерена плазменная концентрация дроспиренона.
Плазменная концентрация дроспиренона может быть определена посредством хорошо известных способов уровня техники. Например, приемлемый способ измерения включает экстракцию ДРСП из плазмы человека и затем его измерение при помощи жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией.
В предпочтительном воплощении специалист в области техники может адаптировать аналитический способ, описанный Кттк е1.,1. (Κ,ρίά ί'.’οιηιηιιηΚ;·ιΙίοη ίη Μ;·ΐ55 8рес1готе1ту, 2006; 20:1247-1252). Такой способ включает этап дериватизации дроспиренона при помощи раствора гидразина Сшиб Р для увеличения ответа ДРСП в течение последующего МС-анализа. Этот метод обычно подходит для измерения ДРСП в плазме человека с ЭДТА в отношении концентрации, варьирующей от приблизительно 0,25 до приблизительно 100 нг/мл.
Как употреблено в данном документе, среднее АиСь-Ишя, средняя Ст,|х и среднее 1т,|х относятся к арифметическим средним значениям, определенным из отдельных фармакокинетических данных, полученных для группы здоровых женщин добровольцев детородного возраста, подвергнутым однократному пероральному применению одной дозированной единицы для ежедневного применения дроспиренонсодержащей композиции.
Группа здоровых женщин-добровольцев может содержать достаточно женщин для обеспечения статистической достоверности фармакокинетических результатов. Предпочтительно упомянутая группа содержит по меньшей мере десять здоровых женщин детородного возраста.
- 6 026680
Как употреблено в данном документе, здоровая женщина детородного возраста относится к белой женщине пременопаузального периода от 18 до 40 лет с нормальной массой тела и без проблем со здоровьем, в частности без расстройств метаболизма, почек, печени и гинекологических расстройств. Нормальная масса тела относится к индексу массы тела (ИМТ), варьирующему от 18 до 29 кг/м2.
Предпочтительно такие добровольцы не принимали каких-либо гормон-содержащих композиций в течение 3 месяцев до определения интересующих фармакокинетических параметров.
Средние Стах, 1тах и АиС0-||,ы для УаыпшеПе® и для дроспиренон-содержащей композиции по изобретению определяют для той же группы пациенток. Между применением однократной дозированной единицы для ежедневного применения УаышпеПе® и таковой ДРСП-содержащей композиции по изобретению женщины-добровольцы могут проходить период выведения по меньшей мере 7 дней.
Средняя Стах, среднее 1тах и среднее АиС0-1|,ы для ДРСП могут быть определены на основании исходных индивидуальных фармакокинетических данных посредством хорошо известных статистических методов известного уровня техники.
Например, все вышеупомянутые конечные критерии могут быть определены внемодельным образом. Наивысшая концентрация, действительно измеренная, и время, при котором она была зарегистрирована после каждой дозы у какого-либо из данных добровольцев, могут быть рассмотрены как Стах и 1тах соответственно согласно алгоритму программы N6' РКР.как.
Однократная дозированная единица ДРСП-содержащей композиции по изобретению содержит по меньшей мере 2 мг дроспиренона.
Ежедневное количество ДРСП от 3 до 4,5 мг может быть предпочтительно при применении композиции по изобретению в качестве контрацептива.
Как употреблено в данном документе, УаышпсПс® представляет собой комбинированную пероральную пилюлю, коммерциализированную Вауег/8сйегш§. Дозированная единица для ежедневного применения УакттеПе® представляет собой покрытую таблетку, содержащую 3 мг микронизированного дроспиренона и этинилэстрадиола бетадекс клатрат в количестве, соответствующем 20 мкг этинилэстрадиола. Таблетка дополнительно содержит моногидрат лактозы, кукурузный крахмал и стеарат магния в качестве эксцепиентов. Покрытие таблетки содержит гипромеллозу, тальк, оксид титана и оксид железа красный.
Как употреблено в данном документе, УаышпеПе® (продаваемое под торговым названием 1а5тте11е® во Франции) относится к фармацевтическому продукту, предусмотренному разрешением на реализацию во Франции, относящемуся к идентификационному номеру С18 (Собе б'1бепййсабоп бе 8рес1а1йе) 65052799 и пересмотренному 17 сентября 2009 г.
В предпочтительном воплощении фармакокинетические параметры (а именно Стах, 1тах и АИСоыш) определяют после первого перорального применения однократной единичной дозированной формы интересующей ДРСП-содержащей композиции, упомянутого первого перорального применения натощак.
В более общем аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую ДРСП, характеризующуюся тем, что при пероральном применении однократную дозированную единицу для ежедневного применения упомянутой композиции адаптируют для обеспечения фармакокинетического профиля ДРСП, имеющего среднее Стах, которое составляет менее чем приблизительно 30 нг/мл. Упомянутая фармацевтическая ДРСП-содержащая композиция может дополнительно характеризоваться тем, что при пероральном применении однократную дозированную единицу для ежедневного применения упомянутой композиции адаптируют для обеспечения фармакокинетического профиля ДРСП, имеющего среднее 1тах, которое составляет по меньшей мере приблизительно 2,2 ч.
Разумеется, применение однократной дозированной единицы упомянутой композиции обеспечивает среднее АиС0ь-^а8|, достаточное для оказания фармацевтического или биологического эффекта, желаемого при применении дроспиренона.
В случае применения композиции по изобретению в качестве контрацептива дополнительно может потребоваться, чтобы среднее АИС0Ь-11а81, полученное при применении однократной дозированной единицы для ежедневного применения упомянутой композиции, составляло по меньшей мере приблизительно 300 нг-ч/мл.
Другими словами, в некоторых воплощениях дозированная единица для ежедневного применения фармацевтической композиции по изобретению обладает сочетанием физических и/или химических свойств таким, что при пероральном применении упомянутая дозированная единица для ежедневного применения адаптирована для обеспечения фармакокинетического профиля, имеющего следующие характеристики:
(ί) средняя Стах, составляющая менее чем приблизительно 30 нг/мл;
(ίί) среднее 1тах по меньшей мере приблизительно 2,2 ч, и, возможно, среднее АИС0-^а8| по меньшей мере приблизительно 300 нг-ч/мл.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция по изобретению проявляет все упомянутые ранее фармакокинетические характеристики.
- 7 026680
Как употреблено в данном документе, термин от приблизительно до конкретного значения обозначает диапазон от конкретного значения минус 10% от конкретного значения до конкретного значения плюс 10% от конкретного значения. Например, приблизительно 50 обозначает диапазон от 45 до 55.
Среднее АиС0-||,ы по меньшей мере приблизительно 300 нг-ч/мл включает среднее АиС0-||ал, по меньшей мере приблизительно 310 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 320 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 330 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 340 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 350 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 360 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 370 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 380 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно мере мере приблизительно приблизительно
390 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 400 нг-ч/мл, по меньшей 410 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 420 нг-ч/мл, по меньшей 430 нг-ч/мл.
В некоторых воплощениях среднее АиС0-1|(.ы составляет по меньшей мере приблизительно 350 нг-ч/мл.
Среднее 1тах по меньшей мере приблизительно 2,2 ч включает среднее 1тах по меньшей мере приблизительно 2,5 ч, по меньший мере 3,0 ч, по меньшей мере приблизительно 3,5 ч, по меньшей мере 4 ч.
В предпочтительном воплощении среднее 1тах не превышает 6 ч для того, чтобы существенно не ослабить биодоступность ДРСП. Таким образом, среднее 1тах предпочтительно варьирует от 2,2 до 6 ч.
В некоторых воплощениях предпочтительно 1тах, варьирующее от 3,0 до 4,0 ч.
Средняя Стах, составляющая менее чем приблизительно 30 нг/мл, включает Стах менее чем приблизительно 28 нг/мл, менее чем приблизительно 26 нг/мл, менее чем приблизительно 24 нг/мл, менее чем приблизительно 22 нг/мл, менее чем приблизительно 20 нг/мл, менее чем приблизительно 19 нг/мл, менее чем приблизительно 18 нг/мл, менее чем приблизительно 17 нг/мл, менее чем приблизительно 16 нг/мл, менее чем 15 нг/мл, менее чем приблизительно 14 нг/мл.
В некоторых воплощения средняя Стах варьирует от 15 до 30 нг/мл.
В других воплощениях средняя Стах варьирует от 15 до 26 нг/мл.
В определенных воплощениях дозированная единица для ежедневного применения фармацевтической композиции по изобретению адаптирована для обеспечения фармакокинетического профиля, имеющего следующие характеристики:
(ί) средняя Стах варьирует от 15 до 30 нг/мл;
(ίί) среднее 1тах варьирует от 2,2 до 6 ч;
(ίίί) возможно, среднее АиС0-||,ы по меньшей мере приблизительно 300 нг-ч/мл, в случае, когда упомянутую дозированную единицу для ежедневного применения применяют натощак.
В предпочтительном воплощении фармакокинетические параметры (а именно Стах, 1тах и АиС0Н-1|а,1) определяют после первого перорального приема однократной единичной дозированной формы интересующей ДРСП-содержащей композиции, где упомянутое первое пероральное применение проводится натощак.
Фармацевтическая композиция по изобретению, в частности, приемлема для применения в качестве контрацептива, в частности в качестве только прогестагенового контрацептива.
Также фармацевтическая композиция по изобретению может быть применена для приготовления каких-либо других лекарственных препаратов, для которых может быть желательно улучшение переносимости ДРСП.
Такие лекарственные препараты включают, без ограничения, лекарственные препараты ГЗТ.
Не ограничиваясь какой-либо теорией, заявитель полагает, что скорость растворения дроспиренона ίη νίίτο коррелирует с его фармакокинетическим профилем ίη νίνο.
Композиция, проявляющая фармакокинетический профиль для дроспиренона, как полностью описанный выше, может проявлять низкую скорость растворения дроспиренона ίη νίίτο, такую, что не более 50% дроспиренона, изначально присутствующего в упомянутой композиции, растворяют в течение 30 мин.
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую дроспиренон, которая характеризуется низкой скоростью растворения дроспиренона ίη νίίτο.
Как употреблено в данном документе, низкая скорость растворения дроспиренона ίη νίίτο означает, что высвобождение дроспиренона является таким, что не более чем 50% дроспиренона, изначально присутствующего в упомянутой композиции, растворяют в течение 30 мин, в случае, когда упомянутую композицию подвергают испытанию на растворимость.
Как определено в данном документе, не более чем 50% дроспиренона охватывает не более чем 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10% дроспиренона, изначально присутствующего в контрацептивной композиции.
В некоторых воплощениях не более чем 40% дроспиренона, изначально присутствующего в композиции, растворяется в течение 30 мин.
Как употреблено в данном документе, процентное содержание дроспиренона относится к количеству дроспиренона, изначально присутствующему в упомянутой контрацептивной композиции.
- 8 026680
Скорость растворения дроспиренона ίη νίίτο может быть определена при помощи какого-либо из хорошо известных способов, описанных в известном уровне техники.
Скорость растворения дроспиренона ίη νίίτο предпочтительно определяют при помощи способа с использованием лопастной мешалки согласно Фармакопее США (И8Р XXIII Рабб1е МеОюб). Вкратце, таблетку, состоящую из контрацептивной композиции, содержащей дроспиренон, подлежащую тестированию помещают в 900 мл воды при 37±0,5°С. Испытание на растворимость проводят при помощи И8Р аппарата 2 для испытания на растворимость при скорости перемешивания 50 об/мин.
В некоторых воплощениях изобретения фармацевтическая композиция представляет собой контрацептивную композицию.
Как употреблено в данном документе, посредством контрацептивной композиции обозначена композиция, которая может предотвращать беременность при ежедневном применении в эффективном количестве пациенткой в течение периода 21-28 последовательных дней. Контрацептивная композиция может предотвращать беременность, вызывая различные биологические эффекты. Например, беременность может быть предотвращена посредством ингибирования овуляции, посредством утолщения цервикальной слизи (которая снижает жизнеспособность сперматозоидов и пенетрацию) и/или посредством предотвращения имплантации эмбриона.
Термин дроспиренон относится к самому дроспиренону, т.е. химическому соединению, идентифицированному посредством регистрационного номера СА§ 67392-87-4, сольватам дроспиренона и производным или пролекарственным средствам дроспиренона.
Дроспиренон может быть приготовлен посредством хорошо известных способов, описанных в уровне техники, например, описанных в И8 4129564, \7О 98/06738, ЕР 11746101 или \7О 2006/061309. Способ, описанный в \7О 2006/061309, в частности, может быть приемлемым для приготовления дроспиренона.
Разумеется, способ приготовления дроспиренона может быть осуществлен с тем, чтобы удовлетворить требованиям надлежащей производственной практики (СМР).
Для обеспечения хорошей биодоступности дроспиренона значительное количество дроспиренона, изначально содержащегося в контрацептивной композиции, должно быть высвобождено в соответствующий период времени.
Заявитель показал, что хорошая биодоступность дроспиренона была достигнута в случае композиций, содержащих дроспиренон, которые имели скорость растворения дроспиренона ίη νίίτο такую, что по меньшей мере 50% дроспиренона, изначально присутствующего в упомянутых композициях, растворялось в течение периода времени от 3 до 4 ч.
Соответственно, объект настоящего изобретения представляет собой контрацептивную композицию, содержащую дроспиренон, где скорость растворения упомянутого дроспиренона ίη νίίτο является такой, что не более 50% упомянутого дроспиренона растворяется в течение 30 мин, и такой, что по меньшей мере 50% дроспиренона растворяется в течение периода времени от 3 до 4 ч.
Период времени от 3 до 4 ч включает период времени от 3,25 до 3,5 ч, до 3,75 ч, до 4 ч.
По меньшей мере 50% дроспиренона охватывает по меньшей мере 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,5%.
В некоторых воплощениях по меньшей мере 60% изначально присутствующего ДРСП растворяется в течение периода времени от 3 до 4 ч.
В некоторых других воплощениях упомянутая контрацептивная композиция дополнительно характеризуется тем, что по меньшей мере 70% дроспиренона растворяется в течение 6 ч.
Заявитель показал, что удельная площадь поверхности ДРСП оказывает прямое влияние на скорость растворения дроспиренона ίη νίίτο и его фармакокинетический профиль ίη νίνο.
Одним из способов получения ДРСП-содержащей композиции по изобретению является применение дроспиренона в виде частицы, имеющей соответствующую удельную площадь поверхности.
Дроспиренон может присутствовать в фармацевтических композициях по изобретению в виде немикронизированной частицы.
Также было показано, что дроспиренон в виде частицы, имеющей удельную площадь поверхности от приблизительно 2000 до приблизительно 8500 см2/г, может быть приемлем для получения контрацептивных композиций по изобретению. Удельная площадь поверхности может быть экспериментально определена при помощи способа БЭТ (способ газовой адсорбции).
В некоторых воплощениях контрацептивная композиция по изобретению содержит дроспиренон в виде частицы, имеющей удельную площадь от приблизительно 2000 до приблизительно 8500 см2/г.
Такой диапазон удельной площади включает значения приблизительно 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6100, 6200, 6300, 6400, 6500, 6600, 6700, 6800, 6900, 7000, 7500, 8000 и 8500 см2/г.
Относительно распределения частиц по размеру, следует избегать частиц дроспиренона, имеющих диаметр свыше 200 мкм для того, чтобы немного снизить скорость растворения ίη νίίτο и, таким образом, биодоступность ίη νίνο, поскольку такие частицы плохо растворимы.
- 9 026680
Предпочтительно дроспиренон может иметь диаметр ά50 менее 70 мкм. В предпочтительном воплощении ά50 частиц дроспиренона варьирует от 10 до 60 мкм.
ά50 варьирует от приблизительно 10 до приблизительно 60 мкм, включая ά50 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 и 60 мкм.
В некоторых воплощениях распределение частиц по размеру дроспиренона, присутствующего в композиции по изобретению, характеризуется:
(ί) размером частиц ά90 менее чем приблизительно 100 мкм; и/или (ίί) размером частиц ά50, варьирующим от приблизительно 10 до приблизительно 60 мкм; и/или (ίίί) размером частиц ά10 более чем приблизительно 3 мкм.
В некоторых других воплощениях ά50 частиц дроспиренона варьирует от приблизительно 10 до приблизительно 30 мкм. В таких воплощениях распределение частиц по размеру дроспиренона, присутствующего в композиции по изобретению, характеризуется по меньшей мере одной из следующих черт:
(ί) размер частиц ά90 менее чем приблизительно 100 мкм;
(ίί) размер частиц ά50, варьирующий от приблизительно 10 до приблизительно 30 мкм; и (ίίί) размер частиц ά10 более чем приблизительно 3 мкм.
Как употреблено в данном документе, термин приблизительно перед конкретным значением определяет диапазон от конкретного значения минус 10% от конкретного значения до конкретного значения плюс 10% от конкретного значения. Например приблизительно 50 означает диапазон от 45 до 55.
Как употреблено в данном документе, посредством признака размер частиц ά90 обозначено распределение частиц по размеру такое, что по меньшей мере 90% частиц имеют диаметр размера частиц менее чем заданная величина.
Как употреблено в данном документе, посредством признака размер частиц ά50 обозначено распределение частиц по размеру такое, что по меньшей мере 50% частиц имеют диаметр размера частиц менее чем заданная величина.
Как употреблено в данном документе, посредством признака размер частиц ά10 обозначено распределение частиц по размеру такое, что по меньшей мере 10% частиц имеют диаметр размера частиц менее чем заданная величина.
Размер частиц ά90 менее чем приблизительно 100 мкм включает размеры частиц ά90 менее чем приблизительно 90, приблизительно 80, 70, 60, 55, 50, 45, 40, 38, 36, 34, 32, 30, 28, 26, 24, 22, 20 мкм.
Значения размера частиц ά50, варьирующие от приблизительно 10 до приблизительно 30 мкм, включают значения приблизительно 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 мкм.
Значения размера частиц ά10 более чем приблизительно 3 мкм включают значения размера частиц ά10 более чем приблизительно 3, 3,5, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 мкм.
Разумеется, значение размера частиц ά10 является меньшим, чем значение размера частиц ά50, меньшего, чем значение размера частиц ά90.
Распределение частиц дроспиренона по размеру, в частности значения ά90, ά10 и ά50, может быть определено посредством хорошо известных способов области техники, таких как гранулометрический анализ, способы лазерной дифракции, фотоанализа или оптических способов определения. В частности, предпочтительны способы лазерной дифракции. Как проиллюстрировано в примере 1, распределение частиц по размеру может быть определено посредством лазерной дифракции во влажной дисперсии. Диспергирующее вещество предпочтительно представляет собой воду.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция по изобретению содержит дроспиренон в виде частиц, имеющих распределение по размеру частиц, обладающее сочетанием двух характеристик, выбранных из:
(ί) размера частиц ά90 менее чем приблизительно 100 мкм;
(ίί) размера частиц ά50, варьируюего от приблизительно 10 до приблизительно 30 мкм; и (ίίί) размера частиц ά10 более чем приблизительно 3 мкм.
Другими словами, распределение частиц ДРСП по размеру проявляет сочетание характеристик, выбранных из характеристики (ί), и характеристики (ίί), и характеристики (ίίί).
В некоторых других воплощениях фармацевтическая композиция по изобретению, содержащая дроспиренон в немикронизированной форме, имеет распределение частиц по размерам, характеризующееся тем, что:
(ί) размер частиц ά90 менее чем приблизительно 100 мкм;
(ίί) размер частиц ά50, варьирующий от приблизительно 10 до приблизительно 30 мкм; и (ίίί) размер частиц ά10 более чем приблизительно 3 мкм.
В предпочтительном воплощении распределение частиц ДРСП дополнительно характеризуется тем, что значение размера частиц ά90 составляет менее 50 мкм, и отсутствием частиц с размером более 80 мкм.
В некоторых воплощениях контрацептивная композиция по изобретению содержит дроспиренон в виде частиц, имеющих размер частиц ά90, который варьирует от приблизительно 20 до приблизительно
- 10 026680 мкм, размер частиц б50, варьирующий от приблизительно 10 до приблизительно 30 мкм, и размер частиц бю, варьирующий от приблизительно 3 до приблизительно 9 мкм и где отсутствуют частицы размером свыше 80 мкм, более предпочтительно отсутствуют частицы размером свыше 60 мкм.
В некоторых воплощениях контрацептивная композиция по изобретению содержит дроспиренон в виде частиц, имеющих:
(ί) размер частиц б90, варьирующий от приблизительно 30 до приблизительно 40 мкм;
(ίί) размер частиц б50, варьирующий от приблизительно 15 до приблизительно 25 мкм; и (ίίί) размер частиц б10, варьирующий от приблизительно 5 до приблизительно 9 мкм и где отсутствуют частицы, обладающие размером свыше 80 мкм, более предпочтительно отсутствуют частицы размером свыше 60 мкм.
Для иллюстративных целей соответствующее распределение по размеру частиц дроспиренона по изобретению приведено на фиг. 1.
В некоторых других воплощениях контрацептивная композиция по изобретению содержит дроспиренон в виде частиц, имеющих удельную площадь поверхности от приблизительно 2000 до приблизительно 8000 см2/г и размер частиц б50, варьирующий от 10 до 60 мкм.
Для получения дроспиренона в виде частиц, имеющих удельную площадь поверхности и/или распределение частиц по размеру, как описано выше, специалисты в области техники могут применить хорошо известные способы уровня техники, такие как измельчение, возможно в сочетании с просеиванием.
Например, дроспиренон, полученный посредством какого-либо из способов синтеза, описанных в области техники, может быть подвергнут этапу шарового измельчения или молоткового измельчения, возможно, с последующими этапами вибрационного просеивания. Последующие этапы вибрационного просеивания позволят удалить мельчайшие и самые большие частицы дроспиренона, которые способны ухудшить фармакокинетический профиль и профиль растворимости дроспиренона ίη νίίτο.
Специалист в области техники может подобрать параметры этапов измельчения и просеивания посредством обычных экспериментов для получения частиц дроспиренона соответствующей формы. Приемлемые мельницы, которые могут быть применены, включают струйную мельницу, шаровую мельницу или стержневую мельницу, молотковую мельницу, режущую мельницу и вибрационный гранулятор.
Соответствующая форма частиц дроспиренона также может быть получена посредством процесса кристаллизации и осаждения, возможно, в сочетании с этапом просеивания для полного контроля размера частиц дроспиренона. Процесс осаждения может содержать этапы: (ί) растворение дроспиренона в водорастворимом растворителе и затем (ίί) диспергирование полученного раствора в холодной воде при перемешивании для того, чтобы вызвать осаждение дроспиренона. Затем частицы дроспиренона могут быть восстановлены посредством процесса фильтрации.
Водорастворимые растворители могут представлять собой растворители, обычно применяемые при процессах кристаллизации или осаждения, такие как метанол, этанол, изопропанол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан-или диметилсульфоксид, диметилацетамид или ацетон.
Такой процесс позволяет получить дроспиренон в основном в кристаллизованной форме.
Посредством обычных экспериментов специалисты в области техники определяют параметры процесса осаждения, который будет применен, для получения соответствующей формы дроспиренона.
Специалисты в области техники могут подбирать упомянутые параметры процесса осаждения (такие как количества растворителя, воды и, возможно, количество поверхностно-активного вещества, которое будет применено) посредством обычных экспериментов.
Как описано выше, в случае, когда фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой контрацептивную композицию, упомянутая композиция может обеспечить фармакокинетический профиль дроспиренона такой, что не требуется присутствие эстрогенового соединения для обеспечения эффективности контрацепции упомянутой композиции.
Соответственно, в предпочтительных воплощениях контрацептивная композиция по изобретению не содержит эстроген, включая фитоэстроген. Как употреблено в данном документе, термин эстроген относится к соединениям, таким как этинилэстрадиол, местранол или фитоэстроген-8-пренилнаренгин, которые способны связывать и активировать рецепторы эстрогена. Другими словами, ДРСП присутствует в контрацептивной композиции без эстрогена, что означает, что ДРСП не ассоциирован или скомбинирован с эстрогеном, как в случае комбинированной пероральной пилюли.
В некоторых предпочтительных воплощениях дроспиренон является единственным контрацептивным ингредиентом, содержащимся в контрацептивных композициях, т.е. единственным активным ингредиентом способным предотвратить беременность при применении пациентками детородного возраста.
Однако в некоторых конкретных воплощениях настоящего изобретения дроспиренон может быть скомбинирован с одним или более прогестагенами.
Термин прогестаген, как употреблено в данном документе, относится к любому соединению, которое связывает и активирует рецептор прогестерона.
Прогестагены включают, но не ограничены этим, 17-гидроксипрогестероновые эфиры, 19-нор-17гидроксипрогестероновые эфиры, 17а-этинилтестостерон и его производные, 17а-этинил-19-нор- 11 026680 тестостерон и его производные, норэтиндрон, ацетат норэтиндрона, диацетат этинодиола, дидрогестерон, ацетат медрокси-прогестерона, норэтинодрел, аллилэстренол, линоэстренол, ацетат фуингестанола, медрогестон, норгестриенон, диметидером, этистерон, ацетат ципротерона, левоноргестрел, норгестрел, Д-17а-ацетокси-13в-этил-17а-а-этинил-гон-4-ен-3-он оксим, ацетат ципротерона, гестоден, дезогестрел, этоноргестрел, норгестимат, норелгестромин, хлормадион и диеногест.
В некоторых других воплощениях дроспиренон может быть скомбинирован с одним или более активными ингредиентами, которые не имеют контрацептивных активностей. Такие активные ингредиенты включают, без ограничения, противорвотные средства, витамины, такие как фолиевая кислота, витамин В12, витамин Ό, минералы и олигоэлементы, такие как железо, йод, селен и др.
Контрацептивная композиция по изобретению содержит дроспиренон в количестве, соответствующем ежедневной дозированной форме, которое предотвращает беременность, в случае применения упомянутой контрацептивной композиции женщиной в течение одного периода лечения от 21 до 28 дней.
Как описано в примере 3, относящемуся к клиническому испытанию, заявитель показал, что пероральное применение однократной дозированной единицы для ежедневного применения композиции по изобретению и содержащей 3 мг ДРСП позволяет получить среднее значение АиС0-11аз1 368 нг-ч/мл, которое соответствует 88% среднего ЛиСоь-Иазь в результате перорального применения однократной дозы УазпипеПе®.
В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой контрацептивную композицию, содержащую дроспиренон в количестве, соответствующем ежедневной дозе по меньшей мере 2 мг дроспиренона. По меньшей мере 2 мг дроспиренона включает по меньшей мере 3 мг дроспиренона, по меньшей мере 3,5 мг дроспиренона, по меньшей мере 4 мг дроспиренона.
В некоторых воплощениях активная дозированная единица для ежедневного применения, состоящая из контрацептивной композиции, как описано выше, может содержать количество ДРСП, варьирующее от приблизительно 2 до приблизительно 6 мг.
Ежедневная доза, варьирующая от 2 до приблизительно 6 мг, включает ежедневные дозы 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6 мг.
В предпочтительном воплощении контрацептивная композиция по изобретению содержит ДРСП в количестве, соответствующем ежедневной дозированной форме, которая гарантирует ингибирование овуляции в случае приема упомянутой контрацептивной композиции женщиной в течение одного периода лечения от 21 до 28 дней.
Предпочтительно ежедневная доза дроспиренона варьирует от приблизительно 3 до приблизительно 6 мг, более предпочтительно от 3 до 4,5 мг. В некоторых воплощениях количество дроспиренона соответствует ежедневной дозе приблизительно 4,0 мг.
Однако ежедневная доза дроспиренона для применения пациенткой также может быть подобрана в зависимости от индивидуальных факторов, таких как возраст, масса тела, общее здоровье и диета пациентки. Упомянутая ежедневная доза также может варьировать в результате лекарственного взаимодействия, которое может происходить. Также упомянутая ежедневная доза может варьировать при дополнительном биологическом эффекте(ах), за исключением предотвращения беременности, которое может быть желательно при применении ДРСП.
Ежедневная доза дроспиренона, подлежащая ежедневному приему пациенткой, может быть ниже или выше, чем ранее упомянутая доза. Например, пациентке в перименопаузе может потребоваться более высокая или более низкая ежедневная доза дроспиренона с целью улучшения ее обычных состояний, например для улучшения регулярности ее менструальных циклов.
Обычно подбор ежедневной дозы может быть определен практикующими врачами.
В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемый эксципиент.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть изготовлена согласно стандартным способам, таким как таковые, описанные в РетищЮп: ТЬе 8шепсе апД Ргаейее о£ РЬагтасу (Ырршсой УПЬатз & ХУПкшз; Т\уеп1у Пгз! ЕДШоп. 2005).
Фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые могут быть применены для получения контрацептивной композиции по изобретению представляют собой, в частности, описанные в НапДЬоок о£ РЬагтасеиДсак Ехщр1еп!з, Лтепсап РЬагтасеийса1 Лззошайоп (РЬагтасеийса1 Ргезз; 6'1' Кеу1зеД еДДюп, 2009).
Примеры соответствующих эксципиентов включают, без ограничения, наполнители, носители, разбавители, связующие вещества, антикомкователи, пластификаторы, разрыхлители, смазывающие вещества, вещества, исправляющие вкус, буферные вещества, стабилизаторы, красители, окрашивающие вещества, красители, антиокислители, антиадгезивные вещества, смягчители, консерванты и глиданты.
В некоторых воплощениях, контрацептивная композиция по изобретению содержит один или более эксципиент, выбранный из группы связующих веществ, наполнителей, глидантов и смазывающих веществ.
- 12 026680
Примеры наполнителей включают, без ограничения, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, модифицированный крахмал, двузамещенный дигидрат фосфата кальция, тригидрат сульфата кальция, дигидрат сульфата кальция, карбонат кальция, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит и сорбит и их сочетания.
Примеры смазывающих веществ включают, без ограничения, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, тальк, пропиленгликоль, ПЭГ, стеариновую кислоту, растительное масло, бензоат натрия, лаурилсульфат магния, минеральное масло, моностеарат полиоксиэтилена или их сочетания.
Примеры связующих веществ включают, без ограничения, крахмалы, например картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал; смолы, такие как трагакантовая камедь, аравийская камедь и желатин; микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу; поливинилпирролидон и их сочетания.
Примеры глидантов включают диоксид кремния, трисиликат магния, порошковую целлюлозу, крахмал, тальк и тризамещенный фосфат кальция.
В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению не содержит существенного количества поверхностно-активного вещества. Существенное количество поверхностноактивного вещества может понизить профиль растворимости ДРСП ίη νίΐτο за счет повышения его изначальной скорости растворения. Поверхностно-активные агенты включают неионные поверхностноактивные вещества, такие как жирно-кислотные эфиры сорбитана полиоксиэтилена, и ионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция по изобретению содержит дроспиренон, по меньшей мере одно связующее вещество и по меньшей мере один наполнитель, где:
(ί) количество дроспиренона составляет от 1 до 10 мас.%;
(ίί) количество по меньшей мере одного связующего вещества составляет от 50 до 65 мас.% и (ίίί) количество по меньшей мере одного наполнителя составляет от 25 до 35 мас.%, где процентное содержание по массе относится к общей массе упомянутой контрацептивной композиции.
В некоторых воплощениях упомянутая контрацептивная композиция содержит по меньшей мере один глидант и по меньшей мере одно смазывающее вещество, где:
(ίν) количество по меньшей мере одного глиданта составляет от 0,2 до 6 мас.% и (ν) количество по меньшей мере одного смазывающего вещества составляет от 0,2 до 0,6 мас.%, где процентное содержание по массе относится к общей массе упомянутой контрацептивной композиции.
Разумеется, дроспиренон, подлежащий применению, может быть в виде частицы, имеющей удельную площадь поверхности и/или размеры частиц ά90, ά10 и ά50, которые полностью описаны в настоящем описании.
Упомянутая контрацептивная композиция, возможно, может содержать дополнительные эксципиенты, которые могут составлять приблизительно 0,1-10 мас.%.
В некоторых других воплощениях контрацептивная композиция по изобретению содержит дроспиренон, по меньшей мере одно связующее вещество, по меньшей мере один наполнитель, по меньшей мере один глидант и по меньшей мере одно смазывающее вещество, где:
(ί) по меньшей мере одно связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу;
(тт) по меньшей мере один наполнитель представляет собой безводную лактозу;
(ίίί) по меньшей мере один глидант представляет собой диоксид кремния и (ίν) по меньшей мере одно смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
Контрацептивная композиция по изобретению может быть приготовлена в галеновой форме, приемлемой для перорального применения. Такие формы включают, без ограничения, таблетки, каплеты, гранулы, пилюли, капсулы, порошки и суспензии.
В предпочтительном воплощении контрацептивную композицию готовят в виде твердой формы для перорального применения, такой как таблетки, капсулы, гранулы, каплеты и пилюли.
Такие твердые формы, в частности, приемлемы для применения в качестве активной дозированной единицы для ежедневного применения в контрацептивном наборе по настоящему изобретению.
В случае, когда фармацевтическую композицию готовят в твердых формах, таких как таблетки или пилюли, упомянутые твердые формы могут быть удобно покрыты при помощи приемлемого пленкообразующего агента, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или этилцеллюлоза, к которому, возможно, может быть добавлен приемлемый эксципиент, например, смягчитель, такой как глицерол, пропиленгликоль, диэтилфталат или триацетат глицерола, наполнитель, такой как сахароза, сорбитол, ксилитол, глюкоза или лактоза, или окрашивающее вещество, такое как гидроксид титана и т.д.
Фармацевтическая композиция в виде таблеток, пилюль или гранул может быть приготовлена посредством обычных способов, таких как прямое прессование, сухая грануляция и влажная грануляция.
В некоторых воплощениях твердые формы получают посредством прямого прессования.
- 13 026680
Дополнительная цель изобретения - предложить способ приготовления контрацептивной композиции, как описанной в данном документе, который включает стадии, состоящие из:
(ί) обеспечения дроспиренона в виде частицы, как полностью описано в настоящем описании;
(ίί) обеспечения одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов;
(ΐΐΐ) смешивания дроспиренона, предложенного на стадии (ί), с одним или более эксципиентами, предложенными на стадии (ίί).
Как полностью описано ранее, заявитель предлагает техническое руководство для получения композиции, содержащей ДРСП в такой форме, что:
(ί) не более чем 50% дроспиренона, изначально присутствующего в упомянутой композиции, растворяется в течение 30 мин;
(ίί) по меньшей мере 50% упомянутого дроспиренона растворяется в течение периода времени от 3 до 4 ч, где в случае, когда композицию подвергают испытанию на растворимость ίη νίίτο, процентные содержания дроспиренона относятся к количеству дроспиренона, изначально присутствующему в упомянутой композиции.
ДРСП-содержащая композиция с таким профилем растворимости ίη νίίτο или фармакокинетическим профилем ίη νίνο, полностью описанным ранее, может быть получена при помощи других различных способов.
Посредством обычных экспериментов и принимая во внимания общие сведения, специалисты в области техники могут модифицировать (ί) распределение частиц ДРСП по размеру и (ίί) количество и природу эксципиентов для получения других альтернативных композиций, проявляющих профиль растворимости ίη νίίτο и фармакокинетический профиль ίη νίνο, описанные в настоящем документе.
Например, специалисты в области техники могут разработать композицию, содержащую (ί) микронизированный ДРСП вместе с (ίί) агентом замедленного высвобождения для уменьшения скорости растворения упомянутого ДРСП.
Специалисты в области техники также могут запланировать сочетание (ί) больших частиц ДРСП вместе с (ίί) поверхностно-активным веществом и/или увлажнителем для обеспечения растворимости упомянутого ДРСП.
В обычном аспекте немикронизированную и в основном кристаллизованную форму ДРСП предпочтительно применяют для приготовления фармацевтической композиции по изобретению.
2. Способы контрацепции.
При пероральном применении фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает существенно улучшенный фармакокинетический профиль дроспиренона, характеризующийся схожими ЛиСоь-иазъ поздним 1тах и пониженной Стах по сравнению с полученным при помощи УакттаПе®.
Для разработки контрацептива на основании упомянутой фармацевтической композиции не требуется присутствие эстрогена, такого как этинилэстрадиол или 8-пренилнаренгинин для обеспечения ингибирования овуляции и стабильности цикла.
Более того, ожидается, что такие композиции могут быть более надежны, чем ΡΘΡδ, описанные в известном уровне техники.
Поэтому контрацептивные композиции по изобретению, не содержащие эстроген, в частности, являются приемлемыми для применения в качестве контрацептива, содержащего только прогестаген.
Соответственно, другой целью настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции, как описано в данном документе, для приготовления контрацептивной, содержащей только прогестаген пилюли или для приготовления контрацептивного набора.
Дополнительная цель настоящего изобретения - предложить способ пероральной контрацепции для пациенток, нуждающихся в этом, характеризующийся тем, что он содержит стадию применения активных дозированных единиц для ежедневного применения, состоящих из фармацевтической композиции, как полностью описанной в данном документе, упомянутой пациенткой в течение периода нескольких последовательных дней, предпочтительно в течение периода 21-28 дней.
Как употреблено в данном документе способ контрацепции относится к способу предотвращения беременности.
Как употреблено в данном документе, активная дозированная единица для ежедневного применения означает дозированную единицу, способную предотвращать беременность при ежедневном применении пациенткой в течение периода, выбранного из периодов от 21 до 28 последовательных дней.
В предпочтительных воплощениях активная дозированная единица для ежедневного применения способна ингибировать овуляцию при ежедневном применении пациенткой в течение периода, выбранного из периодов от 21 до 28 последовательных дней.
Как употреблено в данном документе пациентка относится к женщине детородного возраста, т.е. от периода половой зрелости до менопаузы. Женщины детородного возраста также включают женщин в перименопаузе.
В предпочтительном воплощении упомянутые дозированные единицы для ежедневного применения не содержат эстрогена.
- 14 026680
В некоторых воплощениях дроспиренон является единственным контрацептивным ингредиентом, содержащимся в упомянутой контрацептивной композиции.
Способ контрацепции по изобретению обычно осуществляют в течение периода времени, соответствующего средней длине менструального цикла, т.е. 28 дням, и может быть повторен в течение нескольких последовательных месяцев, даже в течение нескольких лет.
В некоторых воплощениях способ контрацепции по изобретению заключается в непрерывном применении дозированных единиц для ежедневного применения по изобретению. Такой способ не содержит периода свободного от контрацепции, т.е. периода, в течение которого контрацептив не применяют.
В других воплощениях способ контрацепции по изобретению содержит две последовательные фазы:
первая фаза, при которой пациентка применяет активные дозированные единицы для ежедневного применения по изобретению, не содержащие эстроген, в течение периода от 21 до 27 последовательных дней; и вторая фаза, при которой пациентка не принимает контрацептивную композицию в течение периода от 1 до 7 последовательных дней.
Как употреблено в данном документе, период от 1 до 7 последовательных дней включает периоды 1 день, 2 последовательных дня, 3 последовательных дня, 4 последовательных дня, 5 последовательных дней, 6 последовательных дней и 7 последовательных дней.
Как употреблено в данном документе период от 21 до 27 последовательных дней включает периоды из 21 последовательного дня, 22 последовательных дней, 23 последовательных дней, 24 последовательных дней, 25 последовательных дней, 26 последовательных дней и 27 последовательных дней.
Как упомянуто ранее, продолжительность первой фазы плюс второй фазы предпочтительно составляет 28 дней.
В течение первой фазы композиция активных дозированных единиц для ежедневного применения может оставаться постоянной, в частности, в отношении ежедневного количества дроспиренона.
В некоторых других воплощениях композиция активных дозированных единиц для ежедневного применения может варьировать, в частности, в отношении ежедневного количества дроспиренона.
Вторая фаза представляет собой период, свободный от контрацептива, т.е. фазу, в течение которой пациентка не принимает контрацептивных ингредиентов. В течение упомянутой второй фазы пациентка может принимать ежедневные дозированные единицы плацебо. В некоторых других случаях пациентка не принимает пилюлю.
Такая вторая фаза позволяет происходить регулярным менструальным кровотечениям, и, таким образом, позволяет имитировать естественный менструальный цикл.
Более того, полагают, что упомянутая вторая фаза делает возможной секрецию эндогенного эстрадиола, который может оказывать некоторые полезные эффекты на костный метаболизм пациентки.
Как употреблено в данном документе, термин активная дозированная единица для ежедневного применения относится к физически дискретным единицам, приемлемым в качестве однократной дозированной формы, состоящей из контрацептивной композиции, как полностью описанной ранее в настоящем описании данного документа. Как упомянуто ранее, активная дозированная единица для ежедневного применения обычно может содержать дроспиренон в количестве от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,0 мг, более предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,5 мг.
В некоторых воплощениях первая фаза способа контрацепции длится от 21 до 24 последовательных дней, и вторая фаза способа контрацепции длится от 4 до 7 последовательных дней.
В некоторых воплощениях первая фаза способа контрацепции длится 24 последовательных дня, и вторая фаза способа контрацепции длится 4 последовательных дня.
Способ контрацепции по изобретению может обеспечить высокую эффективность контрацепции без неблагоприятных состояний (т.е. кровянистых выделений, нерегулярных менструаций, ...), наблюдаемых для таких доступных на рынке способов контрацепции, использующих только прогестаген, как ссга/сОс®.
Упомянутый способ контрацепции может проявлять более высокую надежность, чем другие способы контрацепции, основанные только на прогестагене, позволяя пациентам быть немного менее дисциплинированными при лечении (т.е. позволяя иногда пропускать пилюли) без риска нежелательной беременности (см. пример 4 ниже).
Способ контрацепции по изобретению приемлем для женщин детородного возраста.
Следует отметить, что способ контрацепции по изобретению может быть приемлем для женщин, чье состояние здоровья не соответствует высокому пику плазменной концентрации дроспиренона. Такие женщины включают, без ограничения, пациентов с почечной недостаточностью, женщин, предрасположенных к гиперкалиемии и субъекты, параллельно принимающих умеренные калиевые лекарственные средства.
Способ контрацепции по изобретению также в частности приемлем для тех женщин, которым не рекомендован прием эстрогенов. Такие женщины включают, без ограничения, женщин, предрасполо- 15 026680 женных к сердечнососудистым заболеваниям, курящих и кормящих грудью женщин.
3. Контрацептивный набор.
Настоящее изобретение также предлагает контрацептивный набор, основанный на контрацептивной композиции, как полностью описанной в настоящем документе. Такой набор в частности приемлем для применения при способах контрацепции, как описано выше.
Упомянутый набор содержит одну или более упаковочных единиц.
Одна или более упаковочные единицы включают, без ограничения, 1 упаковочную единицу, 2 упаковочные единицы, 3 упаковочные единицы, 4 упаковочные единицы, 5 упаковочных единиц и 6 упаковочных единиц.
Каждая упаковочная единица содержит от 21 до 28 активных дозированных единиц для ежедневного применения. Как полностью описано выше, каждая активная дозированная единица для ежедневного применения состоит из контрацептивной композиции по изобретению.
В некоторых воплощениях контрацептивный набор содержит одну или более упаковочные единицы, где каждая упаковочная единица содержит от 21 до 28 активных дозированных единиц для ежедневного применения, и где каждая активная дозированная единица для ежедневного применения содержит дроспиренон в виде частицы немикронизированной формы такой, что:
(ί) не более чем 50% дроспиренона, изначально присутствующего в упомянутой активной дозированной единице для ежедневного применения, растворяется в течение 30 мин и (ίί) по меньшей мере 50% упомянутого дроспиренона растворяется в интервале времени от 3 до 4 ч, где в случае, когда активную дозированную единицу для ежедневного применения подвергают испытанию на растворимость ίη νΐίΓΟ, процентное содержание дроспиренона относится к количеству дроспиренона, изначально присутствующему в упомянутой активной дозированной единице для ежедневного применения.
В других воплощениях контрацептивный набор содержит одну или более упаковочных единиц, где каждая упаковочная единица содержит от 21 до 28 активных дозированных единиц для ежедневного применения, и где пероральное применение активной дозированной единицы для ежедневного применения обеспечивает фармакокинетический профиль ДРСП, характеризующийся следующими чертами:
(ί) среднее ί^χ по меньшей мере приблизительно 2,2 ч и (ίί) средняя Стах менее чем приблизительно 30 нг/мл.
В некоторых воплощениях пероральное применение упомянутой активной дозированной единицы для ежедневного применения обеспечивает фармакокинетический профиль, дополнительно характеризующийся средним ЛиС0-||,ы по меньшей мере 300 нг-ч/мл, более предпочтительно по меньшей мере 350 нг-ч/мл.
Как полностью описано ранее, активные дозированные единицы для ежедневного применения предпочтительно не содержат какого-либо эстрогена или производного эстрогена, такого как этинилэстрадиол, местранол или 8-пренилнаренгенин. Другими словами, ДРСП предпочтительно присутствует в активных дозированных единицах для ежедневного применения без эстрогена.
В более предпочтительных воплощениях ДРСП является единственным контрацептивным ингредиентом, содержащемся в активных дозированных единицах для ежедневного применения.
В некоторых других воплощениях контрацептивный набор содержит одну или более упаковочные единицы, где каждая упаковочная единица содержит 21-28 активных дозированных единиц для ежедневного применения и где:
(a) количество дроспиренона в каждой активной дозированной единице для ежедневного применения составляет по меньшей мере 2 мг, без эстрогена; и (b) пероральное применение активной дозированной единицы для ежедневного применения обеспечивает фармакокинетический профиль ДРСП, характеризующийся следующими чертами:
(ί) среднее 1тах варьирует от 2,2 до 6 ч и (ίί) средняя Стах менее чем приблизительно 30 нг/мл.
В других воплощениях контрацептивный набор содержит одну или более упаковочные единицы, где каждая упаковочная единица содержит 21-28 активных дозированных единиц для ежедневного применения и где:
(a) количество дроспиренона в каждой активной дозированной единице для ежедневного применения составляет по меньшей мере 2 мг без эстрогена и (b) каждая активная дозированная единица для ежедневного применения содержит дроспиренон в такой форме, что:
(ί) не более 50% дроспиренона, изначально присутствующего в упомянутой активной дозированной единице для ежедневного применения, растворяется в течение 30 мин и (ίί) по меньшей мере 50% упомянутого дроспиренона растворяется в течение периода времени от 3 до 4 ч, где в случае, когда активную дозированную единицу для ежедневного применения подвергают испытанию на растворимость ίη νίίτο согласно способу И8Р XXIII Рабб1е Мсбюб, процентное содержание
- 16 026680 дроспиренона относится к количеству дроспиренона, изначально присутствующему в упомянутой активной дозированной единице для ежедневного применения.
Каждая упаковочная единица дополнительно содержит от 1 до 7 дозированных единиц для ежедневного применения фармацевтически приемлемого плацебо.
В некоторых воплощениях контрацептивный набор характеризуется тем, что каждая упаковочная единица содержит 28 дозированных единиц для ежедневного применения и не содержит дозированных единиц для ежедневного применения фармацевтически приемлемого плацебо. Такой контрацептивный набор, в частности, приемлем для осуществления способа контрацепции по изобретению, который заключается в непрерывном применении ДРСП без периода, свободного от контрацептива (см. выше, параграф 2).
В других воплощениях каждая упаковочная единица содержит
21-27 активных дозированных единиц для ежедневного применения, состоящих из контрацептивной композиции, как полностью описано в настоящем документе; и возможно, 1-7 дозированных единиц для ежедневного применения фармацевтически приемлемого плацебо.
Такой контрацептивный набор в частности приемлем для осуществления способа контрацепции по изобретению, включающего первую фазу, при которой пациентка принимает активные дозированные единицы для ежедневного применения, не содержащие эстроген, в течение периода 21-27 последовательных дней с последующей второй фазой, при которой пациентка не принимает контрацептивную композицию в течение периода от 1 до 7 последовательных дней.
В некоторых других воплощениях каждая упаковочная единица набора содержит 24 дозированные единицы для ежедневного применения, содержащие эффективное количество контрацептивной композиции, как описано в данном документе, и, возможно, 4 дозированные единицы для ежедневного применения фармацевтически приемлемого плацебо.
Упаковочная единица, как описано выше, может иметь одну из традиционных форм, обычно применяемых для пероральных контрацептивов.
Например, упаковочная единица может представлять собой традиционную блистерную упаковку, содержащую соответствующее количество дозированных единиц в запечатанной блистерной упаковке на основе из картона, бумаги, фольги или пластика и заключенной в приемлемую оболочку. Каждый блистерный контейнер для удобства может быть пронумерован или маркирован для облегчения контроля.
Упаковочная единица может содержать дозированные единицы для ежедневного применения в том порядке, в котором их будут принимать, т.е. начиная с первой по меньшей мере из 21 дозированных единиц, содержащих сочетание дроспиренона, возможно с последующими 7 или менее пустыми блистерами или 7 или менее дозированными единицами, содержащими фармацевтически приемлемое плацебо.
Набор по изобретению может содержать другие соответствующие компоненты, такие как инструкция по применению.
Следующие примеры являются иллюстративными и не предназначены для ограничения заявленного объема изобретения.
Примеры
Пример 1. Приготовление таблеток.
(а) Приготовление дроспиренона.
Дроспиренон получают согласно способу, похожему на таковой, описанный в \УО 2006/061309. Для получения ДРСП с соответствующим распределением частиц по размеру ДРСП подвергают дополнительному процессу осаждения, как упомянуто в настоящем описании.
Готовили пять партий ДРСП посредством вариантов вышеупомянутых процессов осаждения.
Анализ распределения частиц по размерам каждой партии выполняли посредством способа лазерной дифракции во влажной дисперсии (сенсор Ηρίοδ, δутρаίес с влажным распылителем 0шхе1). В качестве дисперсанта применяли воду. Полную дисперсию частиц обеспечивали при помощи ультразвука.
Удельные площади определяли посредством способа БЭТ. Полученные результаты приведены в табл. 1.
- 17 026680
Таблица 1
Параметры распределения частиц по размерам и удельной площади партий ДРСП
Партия ДРСП
РК100003 080169 080204 080257 080053
050 (мкм) 22,4 24,5 13,1 12,6 19,8
090(мкм) 37,4 37,1 24,8 23,4 34,2
с!10 (мкм) 5,9 2,9 4,4 5,3 7,2
099(мкм) 56,1 48,9 34,5 35,3 44,8
Удельная площадь (м2/г) 0,26 0,45 0,83 0,77 0,63
Функция распределения и вероятностная плотность распределения для партии 080053 приведены на фиг. 1.
(Ь) Приготовление таблеток по настоящему изобретению.
Таблетки готовят посредством прямого прессования. Композиция таблеток описана в данном документе ниже.
Таблица 2
Композиция таблеток (А-3 мг, по изобретению)
материал мг/таблетка (%)
Дроспиренон (партия 080053) 3,00 4,74
Микрокристаллическая целлюлоза 102 36,48 57,60
Безводная лактоза 0СЬ21 20,16 31,83
Диоксид кремния 3,36 5,31
Стеарат магния 0,33 0,53
общее 63,33 100,00
Пример 2. Профили растворимости ΐη νίΐΓο.
(a) Сравнение таблеток А-3 мг (по изобретению) и Уаδт^ηе11е® (сравнение).
Скорость растворения дроспиренона из таблеток, приготовленных в примере 1 (А-3 мг) определяли посредством способа И8Р XXIII Рабб1е МеЙкхб при помощи И8Р аппарата 2 для испытания на растворимость, включая 6 закрытых стеклянных сосудов и 6 мешалок с лопастями.
Таблетки помещали в 900 мл воды при температуре 37±0,5°С и перемешивали при 50 об/мин. Количество дроспиренона, высвобождаемого в воду измеряли в течение нескольких часов. Вычисляли средние процентные содержания высвобождаемого ДРСП (которые относились к количеству дроспиренона, изначально присутствующему в каждой таблетке) и строили график зависимости от времени для получения профиля растворимости ДРСП ΐη νίΐΓο.
Профиль растворимости ίη νίΐΓο таблеток А-3 мг (по изобретению) приведен на фиг. 2 (см. кривую № 2).
На фиг. 2 также изображен профиль растворимости, полученный для таблеток Уаδт^ηе11е®, содержащих микронизированный ДРСП (сравнение) (см. кривую № 4).
Оказывается, что начальная скорость растворения таблеток, полученных в примере 1 (А-3 мг), была существенно снижена по сравнению с таковой таблетки Уаδт^ηе11е®, поскольку только приблизительно 22% ДРСП, изначально присутствующего в таблетках, высвобождалось в течение 30 мин (по сравнению с почти 100% Уаδт^ηе11е® в течение 30 мин). Конечный процент растворения ДРСП из таблеток, полученных в примере 1, составил более чем 80%. Как описано в примере 3, часть 1, такой профиль растворимости ΐη νίΐΓο коррелирует с улучшенным фармакокинетическим профилем по сравнению с Уаδт^ηе11е®.
(b) Примеры других профилей растворимости ΐη νίΐΓο.
С целью проиллюстрировать корреляцию между профилем растворимости ίη νίΐΓο дроспиренона и его фармакокинетическим профилем при пероральном применении, готовили два других типа таблеток, содержащих ДРСП (сравнение). Композиция этих таблеток отличалась от таковой таблетки А-3 мг. Каждая таблетка содержит 3 мг ДРСП в немикронизированной форме.
Первый тип таблетки (СО1-3 мг) обеспечивает быстрое растворение ΐη νίΐΓο, поскольку приблизительно 60% ДРСП, изначально присутствующего в таблетках, растворялось в течение 30 мин согласно способу И8Р XXIII Рабб1е Мебкхб (см. кривую № 3, фиг. 2).
Второй тип таблетки (СО2-3 мг) проявлял очень низкую скорость растворимости ДРСП ΐη νίΐΓο. Не более чем 5% ДРСП, изначально присутствующего в таблетках, высвобождалось в течение 30 мин и не более чем приблизительно 40% упомянутого ДРСП растворялось в течение 4 ч (см. кривую № 1, фиг. 2).
- 18 026680
Пример 3. Фармакокинетические исследования.
Часть 1. Оценка фармакокинетических параметров композиции по изобретению (таблетка А-3 мг) по сравнению с Уа^ттсПс®.
Цели.
Основная цель настоящего исследования состояла в определении биодоступности перорального тестового препарата, содержащего 3,0 мг дроспиренона (таблетки, описанные в примере 1, полученные из партии 080053 (т.е. А-3 мг), называемые далее в данном документе тестовый препарат) по сравнению с коммерчески доступным стандартом УАЗМШЕББЕ®. Зсйегшд АО, называемый далее в данном документе препарат сравнения после перорального применения однократной дозы 3,0 мг дроспиренона натощак в течение двух различных периодов, разделенных 7 днями. УачптсПс® содержит 3,0 мг ДРСП в микронизированной форме и 0,030 мг этинилэстрадиола.
Для исследования относительной биодоступности продуктов, определяли 90% доверительные интервалы для внутрииндивидуальных соотношений (тестовый препарат по сравнению с препаратом сравнения) для конечного критерия(ев) (АиС0-||,ы и Стах дроспиренона).
Вторичной целью настоящего исследования было изучение безопасности обоих препаратов на основании клинических и лабораторных исследований безопасности (в начале и в конце исследования) и регистрация побочных эффектов и/или неблагоприятных реакций на лекарственное средство.
Методология.
Исследование выполняли в качестве моноцентрового открытого рандомизированного однодозового двухпериодного перекрестного исследования на здоровых женщинах-добровольцах, с длительностью госпитализации приблизительно 12-13 ч после введения дозы на 1 день и с реальным периодом выведения 7 дней.
Субъекты (планируемые и анализируемые): планируемые для завершения: 10, зарегистрированные: 19, только скринированные: 5, рандомизированные: 14, пропущенные: 0, выполненные согласно протоколу: 14, набор данных для фармакокинетического анализа: 14, набор данных для статистического анализа: 14, набор данных для анализа безопасности: 14.
Диагноз и основные критерии для включения:
(1) женщина-европеоид, (2) возраст от 18 до 40 лет, (3) физически и умственно здоровые исходя из данных медицинских, стандартных лабораторных и гинекологических исследований, (4) не курящие по меньшей мере 6 месяцев (подтверждено исследованием мочи на котинин), (5) применение эффективного негормонального способа контрацепции.
Список допустимых способов контрацепции:
сочетание двух барьерных способов (женские/мужские презервативы, диафрагмы, спермициды); внутриматочное средство (инертное или медь-высвобождающее ШИ); действующая стерилизация (закрытие маточных труб женщины).
Продолжительность лечения:
Каждый доброволец принимал случайным образом пероральную однократную дозу 1 таблетки тестового препарата или 1 таблетки препарата сравнения в течение двух различных периодов, всегда натощак.
Оба периода исследования были разделены реальной фазой выведения по меньшей мере 7 дней.
Время забора крови в каждом периоде исследования.
Перед введением дозы и на 0:30, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 5:00, 6:00, 8:00, 12:00, 24:00, 48:00 и 72:00 часу после введения дозы с отделением плазмы.
Для каждого конечного критерия количественное определение ДРСП в плазме выполняли согласно модифицированному аналитическому способу согласно Клк с1.а1., Кар1б ί'.’οιηιηιιη®;·ιΙίοη5 ίη та88 8рес1готебу, 2006, 20:1247-1252.
Вкратце, дроспиренон экстрагировали из плазмы человека с ЭДТА при помощи способа твердофазной экстракции (картриджи НЬВ ОаХ, 60 мг) и затем дериватизировали при помощи раствора Опагб-Р, затем вводили в жидкостный хроматограф, оборудованный тандемным масс-спектрометрическим детектором. Данный способ позволяет определять дроспиренон в плазме человека с ЭДТА в пределах диапазона 0,25-100,40 нг/мл.
- 19 026680
Критерии оценки.
Фармакокинетика.
Основные конечные критерии: АИС0-11а81 и Стах дроспиренона.
Вторичный конечный критерий: 1тах дроспиренона.
Дополнительные конечные критерии: не запланированы.
Безопасность.
Побочные эффекты, клинические и лабораторные скрининговые параметры.
Статистические методы.
Для фармакокинетических конечных критериев:
параметрический метод (АNΟVА-1οд) для АИС0-11а81 и Стах дроспиренона;
ковариаты в модели: последовательность, лечение, период, доброволец внутри последовательности; непараметрический метод (НаизсЬке е!.а1., 1990) 1тах дроспиренона;
90% доверительный интервал для соотношений (тестовый против препарата сравнения) для АИС0-11а81 и Стах дроспиренона
Для оценки безопасности: только дескриптивная статистическая оценка.
Биодоступность.
Вычисляли 90% доверительные интервалы логарифмически преобразованных значений для внутрииндивидуального соотношения тестового препарата относительно препарата сравнения для АИС0-11а81 и Стах дроспиренона, затем только интерпретировали дескриптивным образом и не сравнивали с диапазонами приемлемых значений для соответствующих параметров ^ΡΜΡ/ΕνΡ/ρνΡ/1401/98, июль 2001 г.), поскольку настоящее исследование не имело целью подтвердить биоэквивалентность). 90% доверительный интервал вычисляли для внутрииндивидуального соотношения для разницы 1тах (тестовыйсравнения) и дескриптивно определяли.
Результаты.
Фармакокинетика.
Всего 14 добровольцев завершили исследование согласно протоколу. Образцы от 14 добровольцев анализировали и 14 добровольцев подвергали статистической оценке. Конечные критерии анализа дроспиренона после введения пероральной однократной дозы 1 таблетки (=дроспиренон 3,0 мг) тестового препарата или 1 покрытой пленкой таблетки препарата сравнения (=0,03 мг/3 мг этинилэстрадиола и дроспиренона) 14 добровольцам, подвергшимся фармакокинетической и статистической оценке, суммированы в табл. 3.
Таблица 3
Фармакокинетические конечные критерии (первичные, вторичные и дополнительные) дроспиренона для тестового продукта (ТЕСТ) и для препарата сравнения (СРАВНЕНИЕ)
ТЕСТ (N=14)
параметры Среднее геом. Среднее арифм. Стандартное отклонение (СО) Коэфф. вариации (КВ) диапазон среднее
АиС0_,посЛ(нгч/мл) 360,96 368,55 75,83 20,6 234,72-482,91 359,33
АиСоц-ϊηί (нгч/мл) 452,93 462,00 93,26 20,2 312,60-624,12 463,65
А11Сгез(%) 19,12 20,04 6,62 33,0 12,13-33,70 17,70
Стах (нг/мл) 16,46 17,36 5,50 31,6 6,39-27,79 17,41
1тах - 3,57 1,01 28,3 2,00-5,00 3,50
МКТ (ч) - 44,08 9,69 22,0 33,64-64,18 40,89
Т (ч) - 31,87 6,29 19,7 24,59-44,43 29,42
СРАВНЕНИЕ (N=14)
параметры Среднее геом. Среднее арифм. СО КВ диапазон среднее
АиС0_,поел (нг ч/мл) 414,60 418,58 60,46 14,4 337,80-527,81 397,70
АиСо-ϊηί (нгч/мл) 503,65 509,25 77,76 15,3 386,08-654,48 510,74
Аисгез(%) 17,12 17,58 4,18 23,8 11,19-27,61 18,47
Стах (НГ/МЛ) 34,91 35,43 6,32 17,8 24,30-45,96 35,24
1тах - 1,57 0,55 35,0 1,00-3,00 1,50
МРТ (ч) - 38,81 6,45 16,6 29,68-56,00 39,39
Т (ч) - 29,78 4,41 14,8 25,21-43,30 28,47
90% доверительные интервалы для внутрииндивидуальных соотношений (тестовый/сравнения) для АиС0-ца81 и Стах дроспиренона, а также различия (тестовый-сравнения) для 1тах дроспиренона приведены в табл. 4.
- 20 026680
Таблица 4
90% доверительные интервалы дроспиренона
параметры Точечная оценка Доверительные границы*** А1ЧСЛ/А-1од (%)
АиСо-(посл (тестовый/сравнения) 0,8706* 0,8081-0,9380* 11,1%
Стах (тестовый/сравнения) 0,4715* 0,3930-0,5658* 27,6%
Ттах (Ч) (разница тестовый-сравнения) 1,7650** 1,5000-2,5000** -
*: параметрический доверительный интервал **: непараметрический доверительный интервал ***: 14 добровольцев, подвергшихся статистической оценке
Кривые концентрация-время дроспиренона после применения пероральной однократной дозы 1 таблетки тестового препарата (Т) и 1 таблетки препарата сравнения (С) изображены на фиг. 3а для обоих препаратов (средние арифметические).
Оценка биодоступности исходя из первичных конечных критериев АИС0-11а81 и Стах дроспиренона основывалась на параметрическом методе (ΑΝΌνΑ-1ο§).
90% доверительный интервал, вычисленный посредством ΑΝΘνΑ-1ο§ для первого основного конечного критерия, внутрииндивидуальное соотношение (Т/С), АИС0-11а81 составлял 0,8081-0,9380. 90% доверительный интервал, вычисленный посредством ΑNΟVΑ-1ο§ для второго основного конечного критерия внутрииндивидуального соотношения (Т/С) Стах дроспиренона составлял 0,3930-3,5658.
Относительно вторичного конечного критерия !тах 90% доверительный интервал внутрииндивидуальных различий составил 1,5000-2,5000 ч. Точечная оценка для разницы !тах дроспиренона составила 106 мин (максимальная концентрация после применения тестового препарата наблюдалась позже).
Хорошо известно в области техники, что дроспиренон изомеризуется в биологически неактивный изомер в кислых условиях, включая кислые условия в желудке человека.
При проведении настоящего фармакокинетического исследования выполняли анализ выявления возможного присутствия неактивного изомера дроспиренона в плазме лечащихся женщин. Результаты показали, что количество неактивного изомера дроспиренона в образцах плазмы, полученных от клинически исследуемых женщин, было ниже детектируемого уровня (< 1 нг/мл), который означает, что применяемая фармацевтическая композиция адаптирована для высвобождения всего количества дроспиренона в его биологически активной форме в органы-мишени.
Безопасность.
Тестовый препарат и лекарственное средство сравнения были хорошо переносимы. Было зарегистрировано 17 несерьезных побочных эффектов (ПЭ) у 11 субъектов во время исследования:
девять ПЭ наблюдались у 8 субъектов после применения тестового препарата, восемь ПЭ наблюдались у 7 субъектов после применения лекарственного средства сравнения.
Все побочные эффекты были оценены как несерьезные. Все побочные эффекты были расценены как возможно связанные с исследователем. Все побочные эффекты полностью проходили в течение относительно короткого времени исследования. Результаты лабораторного исследования не свидетельствовали о побочных эффектах или неблагоприятных реакциях на лекарственное средство.
Выводы.
На основании АиС0-11а81 дроспиренона степень адсорбции тестового препарата была схожа с таковой препарата сравнения, но скорость адсорбции значительно замедлена в результате повышенного !тах и пониженной Стах. Переносимость тестового препарата и препарата сравнения была одинаково хорошей.
Часть 2. Оценка других таблеток сравнения СО1-3 мг и СО2-3 мг по сравнению с Уа§тте11е®.
Основная цель этого второго исследования - дополнительно проиллюстрировать корреляцию между профилем растворимости ΐη νΐίΓο и фармакокинетическими параметрами пероральных таблеток, содержащих ДРСП.
Пероральные тестовые таблетки представляли собой таблетку СО1-3 мг и таблетку СО2-3 мг, которые проявляют быструю скорость растворения ΐη νΐίΓο для ДРСП и очень низкую скорость растворения ΐη νΐίΓο для ДРСП соответственно (см. пример 2Ь).
Препарат сравнения представлял собой Уа§тте11е®. Методология этого второго исследования была сходной с таковой исследования, описанного выше в части 1 данного документа.
Вкратце, биодоступность двух пероральных тестовых препаратов (а именно СО1-3 мг и СО2-3 мг) по сравнению с таковой продаваемого стандарта (.ΙΛΒΜΙΝΕΙЛ2ь Зейеппд АО) оценивали после перорального применения однократной таблетки в каждом случае (соответствующей 3 мг ДРСП) натощак в
- 21 026680 течение 3 различных периодов, разделенных 7 днями. Для исследования относительной биодоступности продуктов определяли 90% доверительные интервалы для внутрииндивидуальных соотношений (СО1-3 мг по сравнению с препаратом сравнения и СО2-3 мг по сравнению с препаратом сравнения) для конечного критерия(ев) (ЛиС0-аай и Стах дроспиренона).
Исследование проводили как моноцентровое открытое рандомизированное однодозовое трехпериодное перекрестное исследование здоровых женщин-добровольцев с продолжительностью госпитализации после введения дозы приблизительно 12-13 ч.
Каждый доброволец принимал случайным образом пероральную однократную дозу дроспиренона 3,0 мг (или 1 тестовой таблетки СО1-3мг или 1 тестовой таблетки СО2-3 мг или 1 таблетки, покрытой пленкой Уа5штс11с®) в трех отдельных случаях натощак.
Три периода исследования были разделены посредством реальной фазы выведения от 7 до 10 дней.
Субъекты (планируемые и анализируемые): планируемые для завершения: 10, зарегистрированные: 18, только скринированные: 4, рандомизированные: 14, пропущенные: 0, выполненные согласно протоколу: 14, набор данных для фармакокинетического анализа: 14, набор данных для статистического анализа: 14, набор данных для анализа безопасности: 14.
Результаты.
Кривые время-концентрация дроспиренона после применения пероральной однократной дозы 1 таблетки каждого продукта (а именно, СО1-3мг, СО2-3 мг и УашнтсПс®) приведены на фиг. 3Ь (среднее арифметическое).
К сведению, СО1-3 мг проявлял быструю скорость растворения ДРСП ίη νίίτο (около 60% в течение 30 мин). Как ожидалось, фармакокинетический профиль, полученный для СО^мг, был очень похож на таковой УашнтсПс®. исключая Стах. Неожиданно среднее Стах СО1-3 мг составило 30 нг/мл по сравнению с 36 нг/мл УашнтсПс®®. ЛиС0-||,ы для СО1-3 мг было схоже с таковым УашнтсПс®® (410,58 нг-ч/мл по сравнению с 440,14 нг-ч/мл).
С другой стороны СО2-3 мг проявляет очень низкую скорость растворения ДРСП ίη νίίτο, поскольку не более чем 5% ДРСП, изначально присутствующего в таблетках, высвобождалось в течение 30 мин и не более чем приблизительно 40% упомянутого ДРСП растворялось в течение 4 ч. Как ожидалось, упомянутая композиция проявляла пониженную Стах и позднее 1тах по сравнению с УашнтсПс®®. Однако среднее ЛИС упомянутой композиции было низким. Упомянутая композиция не может быть приемлемой для применения в качестве пилюли, содержащей только прогестаген, поскольку она может проявить низкую надежность контрацепции.
Эти фармакокинетические результаты в сочетании с результатами ίη νίίτο, описанными в примере 2, иллюстрируют корреляцию между скоростью растворения ДРСП ίη νίίτο и его фармакокинетическим профилем (в частности, для Стах и Цах) при пероральном применении.
Пример 4. Кривые симуляции, основанные на экспериментальных данных, полученных в клиническом испытании, описанном в примере 3, часть 1.
Кривые зависимости средней плазменной концентрации ДРСП от времени, которую потенциально получают в результате перорального применения одной таблетки, описанной в табл. 2, но содержащей 4 мг ДРСП партии 80053 (а именно А-4 мг) экстраполировали исходя из экспериментальных данных, полученных в клиническом исследовании, описанном в примере 3, при условии, что плазменная концентрация ДРСП пропорциональна перорально примененному количеству ДРСП.
Конечная кривая для таблетки А-4 мг приведена на фиг. 3а и 4а и сравнена с таковыми, полученными для УашшнсПс®® и таблетки А-3 мг, описанной в табл. 2.
Как показано на фиг. 4а и 4Ь, повышение количества ДРСП с 3 мг до 4 мг в таблетке, описанной в табл.2, потенциально не изменяет Ц^, которое может оставаться существенно поздним по сравнению с таковым УашнтсПс®®. Стах потенциально повышена, но остается существенно ниже, чем таковая УашнтсПс®® (не более чем 60% таковой УашнтсПс®®). Неожиданно, средняя плазменная концентрация потенциально будет выше, чем таковая УашнтсПс®® после пика концентрации.
Фиг. 4с показывает кривые зависимости средней плазменной концентрации ДРСП от времени, которая потенциально является результатом повторного применения каждые 24 ч одной таблетки УашнтсПс®® (кривая № 1), применения одной таблетки А-3 мг (кривая № 3) и применения одной таблетки А-4 мг (кривая № 2).
Кривые, полученные для композиций по изобретению (а именно кривые № 3 и 2), показывают меньше различий между средней Стах и средней Стт (минимальная концентрация ДРСП), чем композиция УашнтсПс®®. Повторное применение композиций по изобретению таким образом потенциально
- 22 026680 обеспечивает более стабильную плазменную концентрацию ДРСП с Стах ниже, чем у УачптеПе®. Такой факт потенциально улучшает профиль кровотечений и уменьшает побочные эффекты ДРСП при применении композиций по изобретению в качестве контрацептива.
В случае таблетки А-4 мг следует подчеркнуть, что средняя плазменная концентрация потенциально будет выше, чем таковая, полученная для УааптеПе® в течение периода времени между 1тах и временем приема следующей таблетки, которая обеспечивает более высокую надежность контрацепции.
Таким образом, таблетка А-4 мг потенциально приемлема для применения в качестве пилюли, содержащей только прогестаген.
Пример 5. Другой пример композиции по изобретению.
Часть 1. Профиль растворимости ίη νίίτο.
Таблетки (В-4 мг) готовили, как описано в примере 1 из ДРСП партии № РК100003. Каждая таблетка содержит 4,0 мг ДРСП и эксципиенты в количествах, сходных с таковыми, описанными в табл. 1. Таблетки (В-4 мг) дополнительно покрывали при помощи приемлемого агента, образующего пленку, согласно описанию.
Полученные таблетки подвергали испытанию на растворимость ίη νίίτο, как описано в примере 2. Средний профиль растворимости ίη νίίτο упомянутых таблеток приведен на фиг. 5а.
Начальная скорость растворения ДРСП была существенно снижена по сравнению с УачптеПе®. поскольку только приблизительно 22% ДРСП, изначально присутствующего в таблетках, высвобождалось в течение 30 мин. Однако приблизительно 66 и приблизительно 77% ДРСП, изначально присутствующего в таблетках, высвобождалось в течение 4ч и 6ч соответственно.
Профиль растворимости ίη νίίτο для таблеток В-4 мг был похож на таковой, таблетки А-3 мг (см. пример 1). Эти данные иллюстрируют, что удельная площадь ДРСП не уменьшает существенно его растворимость ίη νίίτο, если упомянутый ДРСП проявляет соответствующие б50, б90 и б10.
Часть 2. Оценка фармакокинетических параметров композиции по изобретению (таблетка В-4 мг) по сравнению с УактшеПе®.
(a) Методология.
Фармакокинетические параметры для таблетки В-4 мг определяли, как описано в примере 1, часть 1.
Вкратце, биодоступность тестового препарата (а именно В-4 мг) по сравнению с таковой продаваемого стандарта (1Л§М1ИЕЬЬЕ, §сЬетш§ АС) оценивали после перорального применения однократной таблетки в каждом случае натощак в трех различных периодах, разделенных 7 днями.
Пероральная доза ДРСП составила 3 мг для УачптеПе® по сравнению с 4 мг для таблетки В-4 мг (по изобретению).
Для исследования относительной биодоступности продуктов были определены 90% доверительные интервалы для внутрииндивидуальных соотношений (В-4мг относительно УахиииеПе®) для конечного критерия(ев) (АиС0-||,ы и Стах дроспиренона).
Исследование проводили как моноцентровое открытое рандомизированное однодозовое трехпериодное перекрестное исследование здоровых женщин-добровольцев с продолжительностью госпитализации после введения дозы приблизительно 12-13 ч.
Каждый доброволец принимал случайным образом пероральную однократную дозу дроспиренона 3,0 мг (или 1 тестовой таблетки В-4 мг или 1 тестовой таблетки УахиииеПе®) в течение двух отдельных периодов натощак.
Оба периода исследования были разделены посредством реальной фазы выведения от 7 до 10 дней.
Субъекты (планируемые и анализируемые): планируемые для завершения: 10, зарегистрированные: 15, только скринированные: 5, рандомизированные: 10, пропущенные: 0, выполненные согласно протоколу: 10, набор данных для фармакокинетического анализа: 10, набор данных для статистического анализа: 10, набор данных для анализа безопасности: 10.
(b) Результаты.
УааптеПе® и тестовый препарат хорошо переносились всеми пациентами.
Кривые время-концентрация дроспиренона после применения пероральной однократной дозы 1 таблетки каждого продукта (а именно, таблетки В-4 мг и УахиииеПе®) приведены на фиг. 5Ь (среднее арифметическое). Результаты данного исследования дополнительно приведены в табл. 5.
- 23 026680
Таблица 5
Фармакокинетические конечные критерии дроспиренона для таблетки В-4мг (тестовый) и Уазтте11е® (сравнение)
ТЕСТ (N=10)
параметры Среднее геометр. Среднее арифм. СО КВ диапазон среднее
АиСо-(посл (нгч/мл) 428,07 438,85 104,53 23,8 320,74-634,58 419,05
Стах (нг/мл) 18,96 19,81 6,14 31,0 12,42-30,17 19,40
Сах - 3,900 0,876 22,5 3,000-5,000 4,000
СРАВНЕНИЕ (N=10) параметры Среднее Среднее СО КВ диапазон среднее
геометр. арифм.
АиСодпосл (нгч/мл) 386,68 394,88 90,22 22,8 271,57-615,65 391,49
Стах (НГ/МЛ) 32,52 32,85 4,85 14,8 23,97-42,80 33,39
Сах - 1,700 0,979 54,1 1,000-4,000 1,500
Фармакокинетический профиль ДРСП, полученный после перорального применения одной таблетки В-4мг коррелировал с фармакокинетическим профилем ДРСП, рассчитанным на основании симуляций (см. пример 4).
Как ожидалось, среднее 1тах для таблетки В-4мг было существенно более поздним по сравнению с таковым Уазтте11е® (3,9 ч по сравнению с 1,7 ч). Кроме того, средняя Стах, полученная для таблетки В-4мг, была значительно ниже, чем таковая для Уазтте11е® (19,8 по сравнению с 32,9 нг-ч/мл).
Средняя Стах для таблетки В-4мг соответствовала приблизительно 58% Стах Уазтте11е®, при этом, в примере 1 средняя Стах для таблетки А-3 мг соответствовала 49% таковой Уазтте11е®: повышение дозы ДРСП в таблетках не вызывало значительного изменения в средних значениях Стах.
С другой стороны, повышение дозы ДРСП значительно улучшало среднее АиС0Е-11аз1, поскольку среднее АиС0-11аз1 для таблетки В-4мг составило 111% Уазтте11е®. В примере 1 среднее АиС0-йаз1 для таблетки А-3 мг составило только 86% от такового Уазтте11е®.
Другими словами, настоящие результаты определенно показывают, что композиции по изобретению позволяют получить высокий уровень значения среднего АиС0-йаз1 в сочетании с низкой средней Стах и поздним средним 1тах для дроспиренона по сравнению с Уазтте11е®.
Повторное применение таблеток В-4мг каждые 24 ч несомненно обеспечит профиль плазменной концентрации ДРСП похожий на таковой для таблетки А-4 мг (см. фиг. 4с, кривая № 2).
В заключение, фармацевтические таблетки по изобретению, такие как таблетка А-4 мг и В-4 мг, очевидно, приемлемы для применения в качестве контрацептивных пилюль, содержащих только прогестаген. Такие контрацептивы потенциально обладают хорошей переносимостью и предотвращают возникновение побочных эффектов, связанных с высокими и варьирующими плазменными концентрациями ДРСП.
Часть 3. Оценка контрацептивной эффективности фармацевтической композиции по изобретению.
Цель исследования - показать, что контрацептивная пилюля по изобретению, содержащая ДРСП в качестве единственного контрацептивного агента и применяемая по схеме 24/4, позволяет ингибировать овуляцию даже в случае эпизодического пропуска приема пилюли.
Контрацептивный препарат готовят из 24 таблеток В-4мг, как определено в примере 5, часть 2, выше и 4 таблеток плацебо.
(а) Методология.
Исследование представляло собой открытое моноцентровое исследование.
Субъекты, подходящие для исследования, были в возрасте 20-30 лет, имели индекс массы тела <30 кг/м , регулярные менструальные циклы (по меньшей мере 4 регулярных цикла за последние 6 месяцев) и были согласны на применение презервативов в течение всей продолжительности исследования. Исключены были субъекты с беременностью (предполагаемой), действующими или посттромоэмболическими осложнениями, действующими или перенесенными ранее болезнями печени, карциномой эндометрия или другими известными или предполагаемыми эстроген-зависимыми неоплазиями, недиагностированным вагинальным кровотечением, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты печени или другие лекарственные средства.
Всего 20 женщин были включены в данное исследование и проходили 2 цикла лечения и цикл последующего наблюдения.
- 24 026680
Таблица 6
Параметры включенных пациентов
возраст Масса (кг) ИМТ (кг/м2) Систолическое кровяное давление(мм рт.ст.) Диастолическое кровяное давление (мм рт.ст.) Пульс (удары/ мин)
среднее± СО 24,6±2,4 60,28±7,95 22,76±3,19 110,3±10,3 64,1±7,0 65,4±5,7
среднее 24,5 59,1 22,39 115,0 62,5 64,0
мин., макс. 20; 29 50; 79,2 18,1; 30,0 90; 120 50; 80 58; 80
Субъекты ежедневно принимали лечение при помощи таблеток, содержащих 4 мг ДРСП по схеме 24/4 в течение двух циклов. Субъекты начинали лечение на первый день цикла (т.е. первый день начала вагинальных кровотечений) с последующим скрининговым визитом. Субъекты принимали одну таблетку 4 мг ДРСП с 1 по 24 день и одну таблетку плацебо с 25 по 28 день каждого цикла лечения в определенный час, за исключением 5 и 13 дня второго цикла. В эти два дня прием таблетки был отложен на 24 ч (т.е. на 5 и 13 день пилюлю не принимали, и на 6 и 14 день принимали 2 таблетки, соответственно). Полное исследование состояло из 56-дневного периода лечения и 28-дневного последующего периода наблюдения после лечения. После получения информированного согласия, субъекты проходили гинекологическое исследование и общее медицинское обследование, ЭКГ в 12-ти отведениях, гематологические, биохимические лабораторные анализы и анализ мочи. После подтверждения согласно критериям отбора и после выполнения теста мочи на беременность с негативным результатом на первый день начала вагинального кровотечения субъект включали в исследование и начинали прием исследуемого медицинского препарата.
Взятие образцов крови для определения гормонов (прогестерон, 17-бета-эстрадиол, ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) и ЛГ (лютеинизирующий гормон)) проводили каждые 3 дня с 1 по 84 день и оценивали массу, кровяное давление и пульс во время каждого визита. Сывороточные концентрации прогестерона, 17-бета-эстрадиола, ФСГ и ЛГ измеряли при помощи утвержденных коммерческих диагностических наборов ιη νΐίΓο (УГОАЗ, ББРА Вюшепеих). Внутренние контроли были включены в каждый набор образцов.
Два теста мочи на беременность выполняли в течение исследования:
во время визита в первый день первого цикла для проверки критерия исключения беременная женщина непосредственно перед началом исследуемого лечения: субъекта исключали в случае положительного результата данного анализа;
во время визита на 7 день цикла наблюдения.
Наступление овуляции в течение периода лечения определяли на основании сывороточной концентрации прогестерона при помощи критерия Бапбдгеп еНа1. Таким образом, считали, что овуляция наступила в случае концентраций прогестерона >5,04 нг/мл, подтвержденной для по меньшей мере 2 последовательных образцов прогестерона.
(Ь) Результаты.
Фиг. 6а и 6Ь показывают нанесенные на график индивидуальные значения уровней плазменного прогестерона и уровней плазменного эстрадиола соответственно.
Для всех женщин значения уровня прогестерона были систематически ниже чем 5,04 нг/мл в течение всего периода лечения (включая период плацебо).
Эти результаты демонстрируют, что в течение 2 циклов овуляция не наступала. В свою очередь, при прекращении лечения в течение 28-дневного цикла наблюдения уровни прогестерона повышались до 5,04 нг/мл у 17 из 20 женщин, означая возвращение овуляции. Минимальное время для повышения уровня прогестерона до 5,04 нг/мл - на 15 день после последней таблетки плацебо.
В течение 2 циклов лечения средние уровни эстрадиола были существенно ниже по сравнению с таковыми, измеренными в течение цикла наблюдения.
Примечательно, секреция эстрадиола полностью не ингибируется в течение периода лечения.
В заключение, эти данные подтверждают, что композиция по изобретению в случае применения в качестве РОР по схеме 24/4 обеспечивает надежное ингибирование овуляции даже при наличии периода плацебо. Ингибирование овуляции сохраняется даже в случае приема одной таблетки с задержкой на 24 ч в два отдельных момента времени в пределах одного цикла.
Принимая во внимание эти экспериментальные данные, рассчитано, что контрацептив по изобретению, содержащий только прогестаген, проявляет сходные надежность и эффективность, как и традиционный комбинированный препарат, такой как Уа§шше11е® с оказанием меньшего числа побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему.
- 25 026680
Пример 6. Другой пример композиции по изобретению.
Таблетки, содержащие 4 мг дроспиренона (С-4 мг) готовят посредством прямого прессования. Композиция таблеток описана ниже.
Таблица 7
Композиция таблеток (С-4 мг, по изобретению)
материал мг/таблетку
Дроспиренон (РР100311) 4,00
Микрокристаллическая целлюлоза РН102 33,02
Безводная лактоза Р5=20%, <45 мкм 17,50
Диоксид кремния 0,29
Стеарат магния 0,33
Покрытие (Ора0гу II 85Р18422 белое) 1,65
общее 56,75
ДРСП партии РК100311 характеризуется удельной площадью 0,66 м2/г.
Скорость растворения ΐη νίίτο и фармакокинетические параметры для этих таблеток определяли, как описано в примере 2 и примере 3, соответственно.
Таблица 8
Скорость растворения ДРСП ΐη νΐίΓο и фармакокинетический профиль ДРСП для таблеток С-4 мг
Растворение ίη νίΐΓΟ % ДРСП, растворившегося в течение 30 мин 45,8
% ДРСП, растворившегося в течение 4 часов 88,3
фармакокинетика Среднее Стах (нг/мл) 26
Среднее 1тах (ч) 3,6
Среднее АиСо-тосл (нг-ч/мл) 643
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Контрацептивный набор, содержащий одну или более упаковочные единицы, где каждая упаковочная единица содержит 21-28 активных дозированных единиц для ежедневного применения и где:
    (a) каждая активная дозированная единица для ежедневного применения содержит дроспиренон в кристаллизованной и немикронизированной форме в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 6 мг без эстрогена, причем частицы дроспиренона имеют удельную площадь поверхности от приблизительно 2000 до приблизительно 8500 см2/г; и (b) однократная активная дозированная единица для ежедневного применения в случае перорального применения натощак адаптирована для обеспечения фармакокинетического профиля дроспиренона, имеющего:
    (ΐ) среднее 1тах, варьирующее от 2,2 до 6 ч, (ΐΐ) среднюю Стах менее чем приблизительно 30 нг/мл.
  2. 2. Контрацептивный набор по п.1, где упомянутый фармакокинетический профиль дроспиренона имеет АИС0-|1а8|, составляющую по меньшей мере 300 нг-ч/мл, предпочтительно по меньшей мере 350 нг-ч/мл.
  3. 3. Контрацептивный набор по любому из пп.1, 2, где средняя Стах варьирует от 15 до 30 нг/мл.
  4. 4. Контрацептивный набор, содержащий одну или более упаковочную единицу, где каждая упаковочная единица содержит 21-28 активных дозированных единиц для ежедневного применения и где:
    (a) количество дроспиренона в каждой активной дозированной единице для ежедневного применения составляет от приблизительно 2 до приблизительно 6 мг без эстрогена, причем частицы дроспиренона имеют удельную площадь поверхности от приблизительно 2000 до приблизительно 8500 см2/г; и (b) каждая активная дозированная единица для ежедневного применения содержит дроспиренон в такой кристаллизованной и немикронизированной форме, что:
    (ΐ) не более чем 50% дроспиренона, изначально присутствующего в упомянутой активной дозированной единице для ежедневного применения, растворяется в течение 30 мин;
    (л) по меньшей мере 50% упомянутого дроспиренона растворяется в течение времени от 3 до 4 ч, где, в случае когда активную дозированную единицу для ежедневного применения подвергают испытанию на растворимость ΐη νΐίΓο в способе с использованием лопастной мешалки согласно Фармакопее США (И8Р XXIII Рабб1е МеШоб), процентное содержание дроспиренона относится к количеству дроспиренона, изначально присутствующего в упомянутой активной дозированной единице для ежедневного применения.
  5. 5. Контрацептивный набор по любому из пп.1-4, где дроспиренон является единственным контра- 26 026680 цептивным ингредиентом.
  6. 6. Контрацептивный набор по любому из пп.1-5, где количество дроспиренона в каждой активной дозированной единице для ежедневного применения варьирует от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,5 мг.
  7. 7. Контрацептивный набор по любому из пп.1-6, где одна или более упаковочные единицы дополнительно содержат от 1 до 7 дозированных единиц фармацевтически приемлемого плацебо.
  8. 8. Контрацептивный набор по любому из пп.1-7, где каждая упаковочная единица содержит 24 активные дозированные единицы для ежедневного применения.
  9. 9. Контрацептивный набор по п.8, дополнительно содержащий 4 дозированные единицы плацебо для ежедневного применения.
  10. 10. Способ контрацепции для пациентки, нуждающейся в этом, включающий стадию применения активных дозированных единиц для ежедневного применения, определенных в любом из пп.1-9, упомянутой пациенткой в течение периода 21-28 последовательных дней.
  11. 11. Способ контрацепции по п.10, включающий две фазы:
    первая фаза, при которой пациентка принимает активные дозированные единицы для ежедневного применения в течение периода 21-27 последовательных дней, с последующей второй фазой, при которой пациентка не принимает контрацептив в течение периода 1-7 последовательных дней.
  12. 12. Способ контрацепции по п.11, где дозированные единицы плацебо для ежедневного применения применяют в течение упомянутой второй фазы.
  13. 13. Способ контрацепции по п.11 или 12, где первая фаза длится 24 последовательных дня и вторая фаза длится 4 последовательных дня.
  14. 14. Фармацевтическая контрацептивная композиция для пациентки, нуждающейся в этом, содержащая дроспиренон, где:
    (a) активная дозированная единица для ежедневного применения упомянутой композиции содержит дроспиренон в кристаллизованной и немикронизированной форме в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 6 мг без эстрогена, причем частицы дроспиренона имеют удельную площадь поверхности от приблизительно 2000 до приблизительно 8500 см2/г; и (b) однократная активная дозированная единица для ежедневного применения в случае перорального применения натощак адаптирована для обеспечения фармакокинетического профиля дроспиренона, имеющего:
    (ί) среднее 1,,,,.,.-. варьирующее от 2,2 до 6 ч; и (ίί) среднюю Стах менее чем приблизительно 30 нг/мл.
  15. 15. Фармацевтическая контрацептивная композиция для пациентки, нуждающейся в этом, содержащая дроспиренон, где:
    (a) активная дозированная единица упомянутой композиции для ежедневного применения содержит дроспиренон в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 6 мг без эстрогена, причем частицы дроспиренона имеют удельную площадь поверхности от приблизительно 2000 до приблизительно 8500 см2/г; и (b) упомянутая активная дозированная единица для ежедневного применения содержит дроспиренон в такой кристаллизованной и немикронизированной форме, что:
    (ί) не более чем 50% дроспиренона, изначально присутствующего в упомянутой активной дозированной единице для ежедневного применения, растворяется в течение 30 мин;
    (ίί) по меньшей мере 50% упомянутого дроспиренона растворяется в течение времени от 3 до 4 ч, где, в случае когда активную дозированную единицу для ежедневного применения подвергают испытанию на растворимость ίη νίίτο в способе с использованием лопастной мешалки согласно Фармакопее США (И8Р XXIII Райй1е ΜеίЬοά), процентное содержание дроспиренона относится к количеству дроспиренона, изначально присутствующего в упомянутой активной дозированной единице для ежедневного применения.
  16. 16. Применение фармацевтической композиции по п.14 или 15 в качестве контрацептива пациенткой, нуждающейся в этом, где дозированные единицы упомянутой композиции для ежедневного применения применяют согласно способу, определенному по любому из пп.10-13.
EA201291372A 2010-06-29 2011-06-28 Фармацевтическая композиция, содержащая дроспиренон, и набор для предупреждения зачатия EA028680B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10305708.9 2010-06-29
EP10305708 2010-06-29
US36839610P 2010-07-28 2010-07-28
US61/368,396 2010-07-28
PCT/EP2011/060795 WO2012000981A1 (en) 2010-06-29 2011-06-28 Pharmaceutical composition comprising drospirenone and contraceptive kit

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291372A1 EA201291372A1 (ru) 2013-06-28
EA028680B1 true EA028680B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=42671710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291372A EA028680B1 (ru) 2010-06-29 2011-06-28 Фармацевтическая композиция, содержащая дроспиренон, и набор для предупреждения зачатия

Country Status (23)

Country Link
US (6) US11452695B2 (ru)
EP (3) EP3632448B1 (ru)
JP (1) JP5810159B2 (ru)
KR (3) KR20130048227A (ru)
AR (1) AR081670A1 (ru)
BR (1) BR112012033391B1 (ru)
CA (3) CA3061421C (ru)
CY (2) CY1122544T1 (ru)
DK (1) DK3632448T3 (ru)
EA (1) EA028680B1 (ru)
ES (1) ES2908657T3 (ru)
FR (2) FR20C1020I1 (ru)
HR (1) HRP20220332T1 (ru)
HU (3) HUE058176T2 (ru)
LT (2) LT3632448T (ru)
NO (1) NO2020015I1 (ru)
NZ (1) NZ605176A (ru)
PE (2) PE20130780A1 (ru)
PL (2) PL2588114T3 (ru)
PT (1) PT3632448T (ru)
RS (2) RS59826B1 (ru)
SI (2) SI2588114T1 (ru)
WO (1) WO2012000981A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
US11351122B1 (en) 2010-07-28 2022-06-07 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
ES2877186T3 (es) 2015-06-18 2021-11-16 Estetra Sprl Comprimido orodispersable que contiene estetrol
PL3106148T3 (pl) 2015-06-18 2018-08-31 Mithra Pharmaceuticals S A Jednostka dawkowania ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawierająca składnik estetrolowy
PL3310333T3 (pl) 2015-06-18 2020-07-13 Estetra Sprl Ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jednostka dawkowana zawierająca składnik estetrolowy
ES2877476T3 (es) 2015-06-18 2021-11-16 Estetra Sprl Comprimido orodispersable que contiene estetrol
EP3108889A1 (en) 2015-06-23 2016-12-28 Philippe Perrin Drospirenone-based contraceptive for a female patient affected with excess weight
HRP20240121T8 (hr) * 2015-06-23 2024-05-10 Laboratorios Leon Farma Sa Kontracepcija na bazi drospirenona za pacijenticu s viškom tjelesne težine
KR20220144885A (ko) 2016-08-05 2022-10-27 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 월경통 및 생리통의 관리방법
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
EP4134082A1 (en) 2021-08-12 2023-02-15 Chemo Research, S.L. Method for treating endometriosis and providing effective contraception
WO2023152658A1 (en) 2022-02-10 2023-08-17 Lupin Limited Slow release drospirenone tablet composition
WO2023165988A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Chemo Research, S.L. Chewable oral contraceptive

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008031631A2 (en) * 2006-09-16 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oral modified release formulations
WO2009138224A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Helm Ag Pharmaceutical composition comprising drospirenone

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2652761C2 (de) 1976-11-16 1985-11-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3022337A1 (de) 1980-06-11 1982-01-07 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen
DE69112917T2 (de) 1990-06-15 1996-05-15 Merck & Co Inc Kristallisationsverfahren zur Verbesserung der Kristallstruktur und -grösse.
GB2256648B (en) 1991-05-29 1995-08-30 Colorcon Ltd Wax polish composition
DE19633685C1 (de) 1996-08-12 1997-10-09 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens
US6787531B1 (en) 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
JP4354667B2 (ja) 1999-08-31 2009-10-28 バイエル・シエーリング・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ
WO2001052857A1 (en) 2000-01-18 2001-07-26 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US20020132801A1 (en) 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US7786101B2 (en) 2002-11-05 2010-08-31 Bayer Schering Pharma Ag Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins
US20040087563A1 (en) 2002-11-05 2004-05-06 Siegfried Mayerhofer Hormone replacement therapy with cardiovascular protection using antialdosteronic progestins
US20050220825A1 (en) 2004-03-10 2005-10-06 Adrian Funke Molecular dispersions of drospirenone
MY142989A (en) 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
EP1980242B1 (en) 2004-03-10 2010-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Liquid compositions as a micro-emulsion pre-concentrate comprising drospirenone moleculary dispersed
MY151322A (en) 2004-04-30 2014-05-15 Bayer Ip Gmbh Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens
JP5288796B2 (ja) 2004-07-07 2013-09-11 ワイス・エルエルシー 周期的プロゲスチンレジメン及びキット
EP1625849A1 (en) 2004-08-09 2006-02-15 Liconsa, Liberacion Controlada de Sustancias Activas, S.A. Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol
ITMI20042338A1 (it) 2004-12-06 2005-03-06 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di drospirenone
US20060293295A1 (en) 2005-05-13 2006-12-28 Kai Strothmann Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl- (6S)-tetrahydrofolate
US8475838B2 (en) 2005-06-03 2013-07-02 Sandoz Ag Rapidly-dissolving pharmaceutical composition for inhibiting ovulation
TW200727920A (en) 2005-06-21 2007-08-01 Organon Nv New regimens for oral monophasic contraceptives
ATE403668T1 (de) 2005-07-21 2008-08-15 Bayer Schering Pharma Ag Verfahren zur herstellung von 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonen durch die metallfreie oxidation von 17-(3-hydroxypropyl)-3,17- dihydroxyandrostanen
CN101489563A (zh) 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
US8741329B2 (en) 2007-09-21 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system
MX2010008945A (es) 2008-02-13 2010-09-07 Bayer Schering Pharma Ag Sistema de administracion de drogas con efecto estabilizante.
TW201008569A (en) * 2008-08-08 2010-03-01 Bayer Schering Pharma Ag Progestin-containing drug delivery system
DE102008037025C5 (de) 2008-08-08 2016-07-07 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
US11351122B1 (en) 2010-07-28 2022-06-07 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008031631A2 (en) * 2006-09-16 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oral modified release formulations
WO2009138224A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Helm Ag Pharmaceutical composition comprising drospirenone

Also Published As

Publication number Publication date
PE20130780A1 (es) 2013-07-06
WO2012000981A1 (en) 2012-01-05
LT3632448T (lt) 2022-03-25
EP2588114A1 (en) 2013-05-08
JP5810159B2 (ja) 2015-11-11
PE20161410A1 (es) 2017-01-10
HUS2000016I1 (hu) 2020-07-28
BR112012033391A2 (pt) 2016-11-22
BR112012033391A8 (pt) 2018-04-17
CA3061421A1 (en) 2012-01-05
HUE058176T2 (hu) 2022-07-28
US11452695B2 (en) 2022-09-27
US20230046871A1 (en) 2023-02-16
FR20C1020I1 (fr) 2020-08-07
FR22C1031I1 (fr) 2022-09-09
EA201291372A1 (ru) 2013-06-28
KR20170085604A (ko) 2017-07-24
EP3632448B1 (en) 2022-01-12
CA3061421C (en) 2021-06-01
US11478487B1 (en) 2022-10-25
SI2588114T1 (sl) 2020-07-31
US11951213B2 (en) 2024-04-09
EP2588114B1 (en) 2019-12-25
PL3632448T3 (pl) 2022-05-02
NO2020015I1 (no) 2020-06-11
CY1125061T1 (el) 2023-06-09
KR102164693B1 (ko) 2020-10-13
CA2803721C (en) 2018-06-12
EP4056186A1 (en) 2022-09-14
BR112012033391B1 (pt) 2020-02-27
LTPA2022513I1 (ru) 2022-07-11
HRP20220332T1 (hr) 2022-05-13
EP3632448A1 (en) 2020-04-08
CY1122544T1 (el) 2021-01-27
SI3632448T1 (sl) 2022-04-29
HUS2200018I1 (hu) 2022-06-28
AR081670A1 (es) 2012-10-10
AU2011273605A1 (en) 2013-01-17
CA2803721A1 (en) 2012-01-05
KR20130048227A (ko) 2013-05-09
US11491113B1 (en) 2022-11-08
KR20210013663A (ko) 2021-02-04
RS59826B1 (sr) 2020-02-28
ES2908657T3 (es) 2022-05-03
US11504334B2 (en) 2022-11-22
DK3632448T3 (da) 2022-02-07
US20230372248A1 (en) 2023-11-23
JP2013529665A (ja) 2013-07-22
KR102539030B1 (ko) 2023-05-31
PT3632448T (pt) 2022-03-07
US20220339165A1 (en) 2022-10-27
US20220339107A1 (en) 2022-10-27
PL2588114T3 (pl) 2020-05-18
NZ605176A (en) 2015-02-27
RS63027B1 (sr) 2022-04-29
US20220339106A1 (en) 2022-10-27
AU2011273605B2 (en) 2016-05-26
US20220241209A1 (en) 2022-08-04
FR22C1031I2 (fr) 2023-12-22
CA3003062A1 (en) 2012-01-05
CA3003062C (en) 2019-12-31
AU2011273605A8 (en) 2016-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11291633B2 (en) Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US11452695B2 (en) Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US11351122B1 (en) Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
AU2011273605B8 (en) Pharmaceutical composition comprising drospirenone and contraceptive kit
KR102210982B1 (ko) 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트
OA16285A (en) Pharmaceutical composition comprising drospirenone and contraceptive kit.