ES2908657T3 - Composición farmacéutica que comprende drospirenona para su uso como anticonceptivo - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica que comprende drospirenona para su uso como anticonceptivo para una paciente que lo necesita, en la que: (a) una unidad de dosificación activa diaria de dicha composición comprende una cantidad de drospirenona de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 6 mg de drospirenona, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y no contiene ningún estrógeno, y en la que dicha unidad de dosificación activa diaria ha de administrarse según una pauta posológica que comprende administrar dicha unidad de dosificación activa diaria durante 24 días consecutivos seguido por 4 días consecutivos en los que no se administra ninguna unidad de dosificación activa a dicha paciente; y en la que (b) la velocidad de disolución de dicha unidad de dosificación activa diaria es tal que cuando se somete a una prueba de disolución in vitro según el método de paletas de la USP XXIII, (i) no más del 50% de la drospirenona presente inicialmente en dicha unidad de dosificación activa diaria se disuelve en el plazo de 30 minutos, y (ii) al menos el 50% de la drospirenona presente inicialmente en dicha unidad de dosificación activa diaria se disuelve en un intervalo de tiempo de desde 3 horas hasta 4 horas.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende drospirenona para su uso como anticonceptivo
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de kits, composiciones y métodos anticonceptivos.
Descripción de la técnica anterior relacionada
Están disponibles comercialmente varios anticonceptivos que comprenden progestágenos sintéticos y ningún estrógeno. Estos anticonceptivos denominados “anticonceptivos de progestágeno solo” abarcan implantes, sistemas de administración uterina y píldoras.
Las píldoras de progestágeno solo (PPS) tienen la ventaja de evitar la administración combinada de estrógenos en comparación con las píldoras anticonceptivas combinadas tradicionales.
Sin embargo, las PPS presentan varios inconvenientes importantes. Debido a su baja fiabilidad anticonceptiva, las PPS deben tomarse todos los días a la misma hora sin intervalos de placebo o sin píldora.
Los patrones de sangrado para mujeres que toman PPS también pueden verse profundamente alterados en comparación con el ciclo menstrual natural, puesto que puede producirse amenorrea u oligometrorragia o sangrado imprevisto.
Resulta que, a pesar de sus posibles beneficios, las PPS se usan poco y están indicadas habitualmente para mujeres que no pueden tolerar los estrógenos, para mujeres en el periodo de posparto y para mujeres que están en periodo de lactancia materna (Amy, Tripathi, 2009, BMJ, 339, 563-568 ; Mandisk, 2008, Obstetric Medicine, 1, 78-87).
La drospirenona (CAS: 67392-87-4; 6p,7p,15p,16p-dimetilen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbo-lactona) es un progestágeno sintético con un perfil farmacológico muy estrechamente relacionado con el de la progesterona natural. La drospirenona (o DRSP) carece de actividad androgénica, glucocorticoide y antiglucocorticoide pero sí posee potentes propiedades antimineralocorticoides y antiandrogénicas. Se demostró que dosis diarias orales de al menos 3 mg de drospirenona pueden inhibir la ovulación a lo largo de un único ciclo de tratamiento de 21 días. La combinación de 3 mg de drospirenona/30 |ig de etinilestradiol proporciona un margen de seguridad anticonceptiva razonable al inhibir la ovulación con una baja frecuencia de maduración folicular (Rosenbaum et al., 2000, The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 5, 16-24).
Por tanto, la drospirenona (DRSP) es un componente de progestina apropiado que puede evitar los efectos secundarios que se producen con los progestágenos sintéticos convencionales tales como aumento de peso y tensión mamaria cuando se combinan con un estrógeno para su uso como anticonceptivo. También es probable que la DRSP minimice la retención de líquidos y tenga efectos neutros sobre los riesgos metabólicos y vasculares (Blode et al., 2000, The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 5, 256-264; Sitruk-Ware, 2006, Human Reproduction Update, 12, 169-178). También se ha notificado que la drospirenona puede tratar el acné moderado debido a sus propiedades antiandrogénicas bien establecidas.
La drospirenona como componente anticonceptivo está disponible sólo en píldoras combinadas orales tales como las comercializadas con el nombre de Yasmin® (3 mg de DRSP/30 |ig de etinilestradiol), Yaz® (3 mg de DRSP/20 |ig de etinilestradiol) y Yasminelle® (3 mg de DRSP/20 |ig de etinilestradiol). Estas píldoras comprenden etinilestradiol que actúa para aumentar el efecto inhibidor de la ovulación de la drospirenona y para garantizar la anticoncepción y la estabilidad del ciclo.
La solicitud de patente WO2008031631 describe anticonceptivos orales combinados en los que se usa drospirenona como agente progestativo y el etinilestradiol se reemplaza por el fitoestrógeno 8-prenilnaringenina. Estos anticonceptivos pueden consistir en formulaciones de liberación modificada de 8-prenilnaringenina y drospirenona que pueden distribuir de manera continua los componentes activos durante el tiempo de tránsito gastrointestinal de generalmente 12 h-16 h.
Los anticonceptivos disponibles comercialmente Yasmin®, Yaz® y Yasminelle® comprenden drospirenona en forma micronizada que fomenta su rápida disolución in vitro y garantiza su buena biodisponibilidad oral. También es el caso para Angeliq® que es un medicamento de reposición hormonal que combina drospirenona y estradiol.
Sin embargo, tales formulaciones se caracterizan por un pico alto de concentración plasmática para la drospirenona después de la toma oral.
No se prefieren concentraciones plasmáticas altas en pacientes tratadas con drospirenona debido a una correlación entre una Cmáx alta y determinados efectos secundarios no deseados, así como una mala tolerancia general cuando los niveles hormonales fluctúan demasiado todos los días.
Sigue existiendo la necesidad en la técnica de kits anticonceptivos nuevos y de composiciones farmacéuticas nuevas que comprendan drospirenona.
Sumario de la invención
La invención se define mediante el conjunto de reivindicaciones adjunto.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: distribución de tamaño de partícula
La figura 1 muestra la curva de distribución acumulada (cdf, rombos rellenos) y la curva de la función de densidad de probabilidad (pdf, cuadrados rellenos) para el lote de drospirenona (DRSP) 080053. Los datos experimentales de distribución se obtuvieron mediante el método de difracción láser. Coordenada X: tamaño de partícula (|im) en escala logarítmica. Coordenada Y izquierda: distribución acumulada en porcentaje. Coordenada Y derecha: función de densidad de probabilidad.
Figura 2: perfiles de disolución in vitro
La figura 2 muestra los perfiles de disolución in vitro para un comprimido (A-3mg) obtenido del lote de DRSP 080053 tal como se describe en el ejemplo 1 (inventivo, curva n.° 2) y comprimidos comparativos, concretamente Yasminelle® (curva n.° 4), comprimidos CO1-3mg (curva n.° 3) y comprimidos CO2-3mg (curva n.° 1). Cada comprimido comprende 3 mg de DRSP. Los perfiles de disolución in vitro se determinaron mediante el método de paletas de la USP XXIII tal como se describe en el ejemplo 2.
Coordenada X: tiempo en horas. Coordenada Y: porcentaje medio de disolución de DRSP en relación con la cantidad inicial de DRSP contenida en el comprimido sometido a prueba.
Figura 3a y figura 3b: curvas de concentración sérica media de drospirenona frente al tiempo
La figura 3a muestra curvas de concentración plasmática media de DRSP frente al tiempo obtenidas después de la administración oral de un único comprimido del producto de referencia, es decir, Yasminelle® (cuadrados vacíos) o después de la administración oral de un único comprimido obtenido del lote de DRSP 080053 tal como se describe en el ejemplo 1 (producto de prueba, cuadrados rellenos). En ambos casos, la dosificación de DRSP fue de 3 mg. Estos datos clínicos se obtuvieron durante ensayos clínicos monocéntricos, abiertos, aleatorizados, de dosis única, de dos periodos con grupos cruzados realizados en 14 voluntarias sanas tal como se describe en el ejemplo 3, parte 1. Cada voluntaria recibió de manera aleatoria una dosis única oral de 1 comprimido del producto de prueba o un comprimido Yasminelle® en dos únicas ocasiones, siempre en ayunas. Los periodos de estudio estaban separados por una fase de reposo farmacológico real de 7 días. En cada estudio, se extrajeron muestras de sangre antes de la administración del comprimido (antes de la dosis, tiempo 0) y a las 0:30, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 5:00, 6:00, 8:00, 12:00, 24:00, 48:00 y 72:00 horas tras la administración de dosis para someter a ensayo la concentración plasmática de DRSP.
Coordenada X: tiempo después de la administración oral del comprimido (en horas). Coordenada Y: concentración plasmática media de DRSP en ng/ml (media aritmética).
La figura 3b muestra curvas de concentración plasmática media de DRSP frente al tiempo obtenidas después de la administración oral de un único comprimido del producto de referencia, es decir, Yasminelle® (cuadrados vacíos) o después de la administración oral de un único comprimido CO1-3mg (rombos rellenos) o después de la administración oral de un único comprimido CO2-3mg (cuadrados rellenos) en ayunas (véase el ejemplo 3, parte 2).
Coordenada X: tiempo después de la administración oral del comprimido (en horas). Coordenada Y: concentración plasmática media de DRSP en ng/ml (media aritmética).
Figura 4a, 4b y 4c: simulación basada en resultados farmacocinéticos del ensayo clínico descrito en el ejemplo 3
La figura 4a y la figura 4b muestran las curvas experimentales de concentración plasmática media de DRSP frente al tiempo obtenidas (i) para la administración oral de un único comprimido Yasminelle® (comparativo, cuadrados rellenos) y (ii) para la administración oral de un único comprimido tal como se describe en el ejemplo 1 (A-3mg, invención, triángulos vacíos). Tanto el comprimido Yasminelle® como el comprimido A-3mg contienen 3 mg de DRSP. Las figuras 4a y 4b también muestran la curva predicha de concentración plasmática media de DRSP frente al tiempo (invención, rombos vacíos) obtenida para la administración oral de un comprimido similar al descrito en el ejemplo 1 pero que contiene 4 mg de DRSP (comprimido A-4mg). Una curva de este tipo se extrapoló a partir de los datos farmacocinéticos experimentales obtenidos en el ensayo clínico descrito en el ejemplo 3, parte 1.
Coordenada X: tiempo después de la administración oral del comprimido (en horas). Coordenada Y: concentración plasmática media de DRSP en ng/ml.
La figura 4c muestra curvas de concentración plasmática media de DRSP frente al tiempo que resultan de la administración repetida de un comprimido Yasminelle® (curva n.° 1), de la de un comprimido A-3mg (curva n.° 3) y de la de un comprimido A-4mg (curva n.° 2), cada 24 horas. Estas curvas se obtuvieron mediante extrapolación de los datos farmacocinéticos experimentales obtenidos en el ensayo clínico descrito en el ejemplo 3.
Coordenada X: tiempo después de la administración oral del primer comprimido (en horas). Coordenada Y: concentración plasmática media de DRSP en ng/ml.
Figura 5a y figura 5b: perfil de disolución in vitro y curva de concentración sérica media de drospirenona frente al tiempo para un comprimido que comprende 4 mg de DRSP (B-4mg)
La figura 5a muestra el perfil de disolución in vitro medio para comprimidos obtenidos a partir del lote de DRSP n.° PR100003 tal como se describe en el ejemplo 5 (véase la parte 1). El comprimido comprende 4 mg de DRSP.
Coordenada X: tiempo en horas. Coordenada Y: porcentaje de disolución medio de DRSP en relación con la cantidad inicial de DRSP contenida en el comprimido sometido a prueba.
La figura 5b muestra curvas de concentración plasmática media de DRSP frente al tiempo obtenidas después de la administración oral de un único comprimido del producto de referencia, es decir, Yasminelle® (cuadrados vacíos) o después de la administración oral de un único comprimido B-4mg (cuadrados rellenos) en ayunas (véase el ejemplo 5, parte 2).
Coordenada X: tiempo después de la administración oral del comprimido (en horas). Coordenada Y: concentración plasmática media de DRSP en ng/ml.
Figuras 6a y 6b: niveles plasmáticos individuales de progesterona y estradiol en pacientes durante el periodo de tratamiento y el periodo de seguimiento
Las figuras 6a y 6b muestran los resultados de un ensayo clínico con el objetivo de ilustrar la eficacia anticonceptiva de las composiciones anticonceptivas según la invención. La metodología del ensayo clínico se describe en el ejemplo 4. En resumen, el periodo de tratamiento comprende dos ciclos de tratamiento en los que las pacientes tomaron una píldora de 4 mg de DRSP (comprimido B-4mg) desde el día 1 hasta el día 24 y un comprimido de placebo desde el día 25 hasta el día 28 de cada ciclo de tratamiento a una hora fija. El día 5 y el día 13 del segundo ciclo, la toma de la píldora se retrasó 24 horas (es decir, que no se tomó ninguna píldora el día 5 y el día 13 y que se tomaron 2 píldoras el día 6 y el día 14, respectivamente). El estudio completo consistió en un periodo de tratamiento de 56 días y un periodo de seguimiento de 28 días tras el tratamiento. La píldora se corresponde con el comprimido B-4mg.
La figura 6a muestra la variación de los niveles plasmáticos individuales de progesterona durante el periodo de tratamiento y el periodo de seguimiento. Coordenada X: tiempo en días después de la primera toma de píldora. Coordenada Y: nivel de progesterona en ng/ml.
La figura 6b muestra la variación de los niveles plasmáticos individuales de estradiol durante el periodo de tratamiento y el periodo de seguimiento. Coordenada X: tiempo en días después de la primera toma de píldora. Coordenada Y: nivel de estradiol en pg/ml.
Descripción detallada de la invención
1. Composición farmacéutica
Las píldoras anticonceptivas que contienen drospirenona disponibles comercialmente comprenden tanto etinilestradiol como drospirenona micronizada. Según el documento EP1214076, la forma micronizada de la drospirenona fomenta su rápida disolución in vitro. Se afirma que esta rápida disolución in vitro es una condición necesaria para obtener una buena biodisponibilidad a través de la vía oral. Se evalúa que la rápida velocidad de disolución de drospirenona in vitro se correlaciona con una rápida absorción in vivo de DRSP, lo que evita su degradación por los entornos gástricos o intestinales.
Otras diversas patentes y solicitudes de patente, tales como el documento WO2006128907 o el documento WO2009138224, describen composiciones de drospirenona que presentan una rápida disolución de drospirenona in vitro.
Por consiguiente, la solicitud internacional WO2006128907 enseña que los tensioactivos pueden potenciar la velocidad de disolución de la drospirenona no micronizada que tiene un área de superficie específica menor de 10.000 cm2/g.
La solicitud internacional WO2009138224 describe que la velocidad de disolución de la drospirenona puede mejorarse significativamente moliendo conjuntamente drospirenona con un portador apropiado para obtener drospirenona en estado amorfo.
Tal como se menciona en el documento EP1214076, una rápida disolución de drospirenona in vitro generalmente significa que al menos el 70% de la drospirenona se disuelve en el plazo de 30 minutos cuando la composición se somete a un ensayo de disolución in vitro tal como el método II de paletas de la USP XXIII.
Sorprendentemente, el solicitante se opuso a este prejuicio y demostró, a través de ensayos farmacocinéticos in vivo, que no se requiere una rápida disolución de drospirenona in vitro para obtener una buena biodisponibilidad oral. A este respecto, el solicitante concibió composiciones que contienen drospirenona con una velocidad de disolución de drospirenona in vitro lenta y que presentan un valor medio de AUC (área bajo la curva) similar en comparación con Yasminelle® cuando se administra por vía oral a las pacientes.
Además, el solicitante logró concebir composiciones que contienen DRSP que también presentan un valor medio de Cmáx (concentración plasmática máxima) significativamente reducido asociado con un valor medio de tmáx retardado para drospirenona en comparación con Yasminelle®.
La disminución de la Cmáx de DRSP es probable que mejore la tolerancia de la composición que contiene DRSP reduciendo o evitando los efectos secundarios, en particular los relacionados con el nivel plasmático de potasio.
La drospirenona tiene una propiedad antimineralocorticoide que conduce a un aumento de la excreción de potasio y también a un aumento del nivel plasmático de potasio. Se ha sugerido que la Cmáx de drospirenona se correlaciona con la Cmáx de potasio liberado después de la administración de drospirenona. Un aumento de la concentración plasmática de potasio de este tipo después de la administración de drospirenona puede conducir a hiperpotasemia que se sabe que induce diversos trastornos tales como mareos, palpitaciones, debilidad muscular e incluso arritmia cardiaca.
Únicamente como referencia, cuando se administra por vía oral, la composición que contiene DRSP descrita en el presente documento induce una Cmáx plasmática reducida para drospirenona. Se espera que una Cmáx reducida para DRSP reduzca la liberación de potasio en plasma. Por consiguiente, en el caso de la composición descrita en el presente documento, la tolerancia para drospirenona puede mejorarse especialmente para mujeres con predisposición a hiperpotasemia, para mujeres que padecen enfermedades renales, hepáticas o suprarrenales, y para mujeres que están en tratamiento diario a largo plazo para un estado crónico con medicamentos predisponentes a hiperpotasemia. Los medicamentos predisponentes a hiperpotasemia incluyen, sin limitarse a, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, diuréticos ahorradores de potasio, aporte complementario de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas del receptor de angiotensina II y heparina.
Por consiguiente, la composición que contiene DRSP descrita en el presente documento puede ser particularmente apropiada para preparar cualquier medicamento oral en el que el valor medio de Cmáx para DRSP debe controlarse con el fin de mejorar la tolerancia para drospirenona. Puesto que la composición que contiene DRSP descrita en el presente documento combinó una Cmáx reducida con un tmáx retardado y un AUCüh-tútimo suficiente para proporcionar un efecto anticonceptivo, dicha composición puede ser apropiada para su uso en píldoras de progestágeno solo.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende drospirenona para su uso como anticonceptivo para una paciente que lo necesita, en la que:
(a) una unidad de dosificación activa diaria de dicha composición comprende una cantidad de drospirenona de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 6 mg de drospirenona, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y no contiene ningún estrógeno, y en la que dicha unidad de dosificación activa diaria ha de administrarse según una pauta posológica que comprende administrar dicha unidad de dosificación activa diaria durante 24 días consecutivos seguido por 4 días consecutivos en los que no se administra ninguna unidad de dosificación activa a dicha paciente; y en la que
(b) la velocidad de disolución de dicha unidad de dosificación activa diaria es tal que cuando se somete a una prueba de disolución in vitro según el método de paletas de la USP XXIII,
(i) no más del 50% de la drospirenona presente inicialmente en dicha unidad de dosificación activa diaria se disuelve en el plazo de 30 minutos, y
(ii) al menos el 50% de la drospirenona presente inicialmente en dicha unidad de dosificación activa diaria se disuelve en un intervalo de tiempo de desde 3 horas hasta 4 horas.
También se denomina en el presente documento composición anticonceptiva de la invención.
Tal como se ilustra en el ejemplo 5, parte 3, el solicitante demostró que las composiciones para su uso como anticonceptivo según la invención proporcionan un nivel en sangre de drospirenona anticonceptivo eficaz y estable cuando se administra diariamente a una paciente. Por tanto, no se requiere la administración conjunta de un estrógeno para garantizar la anticoncepción y la estabilidad del ciclo.
Únicamente como referencia, puesto que el valor medio de Cmáx se reduce significativamente, la composición anticonceptiva descrita en el presente documento proporciona una concentración plasmática de drospirenona más estable, es decir, una concentración plasmática de DRSP con bajas fluctuaciones entre dos administraciones consecutivas. Una característica de este tipo puede reducir adicionalmente la incidencia de oligometrorragia y sangrado imprevisto y, por tanto, puede mejorar significativamente el perfil de sangrado en comparación con PPS convencionales.
Tal como se describe en el ejemplo 5, el solicitante también demostró que dicha composición sigue siendo anticonceptiva incluso cuando se introduce un periodo de placebo en el régimen anticonceptivo y se olvidan algunas píldoras diarias. Por tanto, se describe que la composición anticonceptiva de la invención presentará una fiabilidad anticonceptiva mayor que otras píldoras de progestágeno solo, lo que permitirá a las pacientes ser un poco menos cumplidoras con el tratamiento sin arriesgarse a un embarazo no deseado.
También se describe que la composición anticonceptiva de la invención, que no contiene estrógenos, será tan eficaz como la píldora oral combinada sin inducir los efectos secundarios relacionados con los estrógenos, en particular, sin aumentar el riesgo de acontecimientos cardiovasculares.
Por tanto, en algunas realizaciones de la invención, dicha composición farmacéutica es apropiada para su uso como anticonceptivo oral. En algunas otras realizaciones específicas, la composición farmacéutica se usa como píldora de progestágeno solo.
Tal como se usa en el presente documento “anticonceptivo de progestágeno solo” o “píldora de progestágeno solo” significa una píldora o un anticonceptivo que comprende progestágenos como únicos agentes anticonceptivos y que no comprende ningún estrógeno.
Únicamente como ilustración, por “composición que tiene un perfil farmacocinético mejorado para drospirenona” tal como se usa en el presente documento se entiende, por tanto, que la administración oral de una única unidad de dosificación diaria de dicha composición que contiene drospirenona proporciona un perfil farmacocinético para drospirenona caracterizado por un tmáx medio retardado y una Cmáx media reducida en comparación con la administración de una única unidad de dosificación diaria de Yasminelle®.
El perfil farmacocinético de Yasminelle® se describe anteriormente en el ejemplo 3.
En algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que contiene DRSP para su uso como anticonceptivo de la invención caracterizada además porque, cuando se administra por vía oral, una única unidad de dosificación diaria de dicha composición se adapta para proporcionar un perfil farmacocinético para DRSP que tiene una Cmáx media que es de menos del 85% de la Cmáx media obtenida después de la administración oral de una única unidad de dosificación de Yasminelle®.
La composición farmacéutica que contiene DRSP para su uso como anticonceptivo según la presente invención puede caracterizarse además porque, cuando se administra por vía oral, una única unidad de dosificación diaria de dicha composición se adapta para proporcionar un perfil farmacocinético para DRSP que tiene un tmáx medio que es de al menos el 150% del tmáx medio obtenido después de la administración oral de una única unidad de dosificación de Yasminelle®.
Huelga decir que la administración de una única unidad de dosificación de dicha composición proporciona un AUCühtúltimo media que es suficiente para producir el efecto farmacéutico o biológico que se busca mediante la administración de drospirenona. Dicho efecto farmacéutico o biológico generalmente se refiere a un efecto anticonceptivo.
Cuando la composición de la invención se usa como anticonceptivo, puede requerirse además que el AUCüh-túltimo media obtenida tras la administración de una única unidad de dosificación diaria de dicha composición sea de al menos el 70% del AUCüh-túltimo media obtenida en el caso de Yasminelle®.
La unidad de dosificación diaria de la composición farmacéutica para su uso como anticonceptivo según la invención puede poseer además una combinación de características físicas y/o químicas de manera que, cuando se administra por vía oral, dicha unidad de dosificación diaria se adapta para proporcionar un perfil farmacocinético que tiene las siguientes características:
- (i) una Cmáx media que no es de más del 85% de la Cmáx media obtenida después de la administración oral de una única unidad de dosificación de Yasminelle®, y
- (ii) un tmáx medio que es de al menos el 150% del tmáx medio obtenido después de la administración oral de una única unidad de dosificación de Yasminelle®,
y, opcionalmente, un AUCoh-túitimo que es de al menos el 70% del AUCoh-túitimo media obtenida después de la administración oral de una única unidad de dosificación de Yasminelle®.
En algunas realizaciones, el AUC0h-túltimo media puede ser además de al menos el 85% del AUC0h-túltimo media obtenida después de la administración oral de una única unidad de dosificación de Yasminelle®.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica para su uso como anticonceptivo de la invención puede presentar además todas las características farmacocinéticas mencionadas antes.
El AUC0h-túltimo, la Cmáx y el tmáx se determinan basándose en la curva de concentración plasmática de drospirenona frente al tiempo.
Para una composición que contiene drospirenona dada, la curva de concentración plasmática de drospirenona frente al tiempo puede determinarse siguiendo la concentración plasmática de drospirenona a lo largo de un periodo de aproximadamente 72 h después de una única toma oral de una unidad de dosificación diaria de dicha composición que contiene drospirenona.
La única administración oral de dicha composición que contiene drospirenona se realiza preferiblemente en ayunas, es decir, sin alimentos y no próxima a la hora de comer (es decir, en general, aproximadamente 6 h-10 h después de la comida) puesto que la ingesta de alimentos puede modificar la velocidad de absorción de la drospirenona en el tracto gastrointestinal.
Los valores de Cmáx y tmáx se refieren a la concentración plasmática máxima de DRSP y al tiempo para alcanzarla, respectivamente, después de la administración oral de una única unidad de dosificación diaria de la composición que contiene DRSP de interés.
Dicho de otro modo, tmáx y Cmáx se refieren a las características del pico de concentración plasmática de drospirenona observado después de la toma oral de una única unidad de dosificación diaria de la composición de interés.
El AUC0h-túltimo corresponde al área obtenida mediante la integración de la concentración plasmática de drospirenona frente al tiempo a lo largo del intervalo [0h-túltimo], refiriéndose el punto “0h” a la toma oral de una única unidad de dosificación diaria de la composición de interés y el punto “túltimo” se refiere al tiempo último para el que puede cuantificarse la concentración plasmática de DRSP.
La concentración plasmática de DRSP puede determinarse mediante métodos bien conocidos de la técnica anterior. Por ejemplo, un método de cuantificación apropiado comprende la extracción de DRSP de plasma humano y luego su cuantificación usando cromatografía de líquidos acoplada con espectrometría de masas en tándem.
El experto en la técnica puede adaptar el método analítico descrito por Kirk et al (Rapid Communication in Mass Spectrometry, 2006;20:1247-1252). Un método de este tipo comprende una etapa de derivatización de drospirenona con disolución de hidrazina de Girard-P con el fin de aumentar la respuesta de DRSP durante el posterior análisis de EM. Este método es generalmente apropiado para cuantificar DRSP en plasma humano con EDTA a lo largo de un intervalo de concentración de desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 100 ng/ml.
Tal como se usa en el presente documento, el AUC0h-túltimo media, la Cmáx media y el tmáx medio se refieren a los valores de media aritmética determinados a partir de datos farmacocinéticos individuales obtenidos para un grupo de voluntarias sanas en edad de procrear sometidas a una única administración oral de una unidad de dosificación diaria de una composición que contiene drospirenona.
El grupo de voluntarias sanas puede comprender suficientes mujeres para proporcionar resultados farmacocinéticos estadísticamente fiables. Preferiblemente, dicho grupo comprende al menos diez mujeres sanas en edad de procrear. Tal como se usa en el presente documento, una mujer sana en edad de procrear se refiere a una mujer de raza blanca premenopáusica de entre 18 y 40 años, con un peso corporal normal y sin problemas de salud, en particular, sin trastornos metabólicos, renales, hepáticos o ginecológicos. Un “peso corporal normal” se refiere a un índice de masa corporal (IMC) que oscila entre 18 y 29 kg/m2.
Preferiblemente, tales voluntarias no han tomado ninguna composición que contenga hormonas en el plazo de 3 meses antes del ensayo para determinar los parámetros farmacocinéticos de interés.
La Cmáx, el tmáx y el AUC0h-túltimo medios para Yasminelle® y para la composición que contiene drospirenona se determinan para el mismo grupo de pacientes. Entre la administración de la única unidad de dosificación diaria de Yasminelle® y la de la composición que contiene DRSP, las voluntarias pueden someterse a un periodo de reposo farmacológico de al menos 7 días.
La Cmáx media, el tmáx medio y el AUCoh-túitimo media para DRSP pueden determinarse a partir de datos farmacocinéticos individuales sin procesar mediante métodos estadísticos bien conocidos de la técnica anterior.
Por ejemplo, todos los criterios de valoración enumerados anteriormente pueden determinarse de manera independiente del modelo. La concentración más alta realmente medida y el tiempo al que se registró después de cada dosis en cualquier voluntaria dada pueden considerarse como la Cmáx y el tmáx respectivamente según el algoritmo del programa NC_PKP.sas.
La unidad de dosificación diaria de la composición que contiene DRSP para su uso como anticonceptivo de la invención comprende preferiblemente una cantidad diaria de DRSP de desde 3 mg hasta 4,5 mg.
Tal como se usa en el presente documento como referencia, Yasminelle® es una píldora oral combinada comercializada por Bayer/Schering. La unidad de dosificación diaria de Yasminelle® es un comprimido recubierto que comprende 3 mg de drospirenona micronizada y etinilestradiol como clatrato de Betadex, en una cantidad correspondiente a 20 |ig de etinilestradiol. El comprimido comprende además lactosa monohidratada, almidón de maíz y estearato de magnesio como excipientes principales. El recubrimiento del comprimido comprende hipromelosa, talco, óxido de titanio y rojo de óxido de hierro.
Tal como se usa en el presente documento, Yasminelle® (comercializado con el nombre de Jasminelle® en Francia) se refiere al producto farmacéutico cubierto por la Autorización de Comercialización Francesa relacionado con el número CIS (del francés, Code d’Identification de Spécialité) 65052799 y revisado el 17 de septiembre de 2009.
En una realización preferida, los parámetros farmacocinéticos (concretamente Cmáx, tmáx y AUC0h-túltimo) se determinan después de la primera administración oral de una única unidad de dosificación de la composición que contiene DRSP de interés, produciéndose dicha primera administración oral en ayunas.
En un aspecto más general, la composición farmacéutica que contiene DRSP para su uso como anticonceptivo de la invención se caracterizada además porque, cuando se administra por vía oral, una única unidad de dosificación diaria de dicha composición se adapta para proporcionar un perfil farmacocinético para DRSP que tiene una Cmáx media que es de menos de aproximadamente 30 ng/ml. Dicha composición farmacéutica anticonceptiva de la invención que contiene DRSP puede caracterizarse además porque, cuando se administra por vía oral, una única unidad de dosificación diaria de dicha composición se adapta para proporcionar un perfil farmacocinético para DRSP que tiene un tmáx medio que es de al menos aproximadamente 2,2 h.
Huelga decir que la administración de una única unidad de dosificación de dicha composición proporciona un AUC0h-túltimo media que es suficiente para producir el efecto farmacéutico o biológico que se busca mediante la administración de drospirenona.
Puede requerirse además que el AUC0h-túltimo media obtenida tras la administración de una única unidad de dosificación diaria de dicha composición sea de al menos aproximadamente 300 ng*ml/h.
Dicho de otro modo, en algunas realizaciones, la unidad de dosificación diaria de la composición farmacéutica para su uso como anticonceptivo según la invención puede poseer además una combinación de características físicas y/o químicas de manera que, cuando se administra por vía oral, dicha unidad de dosificación diaria se adapta para proporcionar un perfil farmacocinético que tiene las siguientes características:
(i) una Cmáx media que es de menos de aproximadamente 30 ng/ml,
(ii) un tmáx medio de al menos aproximadamente 2,2 h,
y, opcionalmente, un AUC0h-túltimo media de al menos aproximadamente 300 ng*h/ml.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica para su uso como anticonceptivo de la invención presenta además todas las características farmacocinéticas mencionadas antes.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” antes de un “valor específico” define un intervalo desde “el valor específico menos el 10% del valor específico” hasta “el valor específico más el 10% del valor específico”. Por ejemplo, “aproximadamente 50” define un intervalo de desde 45 hasta 55.
Un AUC0h-túltimo media de al menos aproximadamente 300 ng*h/ml incluye un AUC0h-túltimo media de al menos aproximadamente 310 ng*h/ml, al menos aproximadamente 320 ng*h/ml, al menos aproximadamente 330 ng*h/ml, al menos aproximadamente 340 ng*h/ml, al menos aproximadamente 350 ng*h/ml, al menos aproximadamente 360 ng*h/ml, al menos aproximadamente 370 ng*h/ml, al menos aproximadamente 380 ng*h/ml, al menos aproximadamente 390 ng*h/ml, al menos aproximadamente 400 ng*h/ml, al menos aproximadamente 410 ng*h/ml, al menos aproximadamente 420 ng*h/ml, al menos aproximadamente 430 ng*h/ml.
En algunas realizaciones, el AUCoh-túitimo media es de al menos aproximadamente 350 ng*h/ml.
Un tmáx medio de al menos aproximadamente 2,2 h incluye un tmáx medio de al menos aproximadamente 2,5 h, de al menos 3,0 h, de al menos aproximadamente 3,5 h, de al menos 4 h.
En una realización preferida, el tmáx medio no supera 6 horas con el fin de no afectar significativamente a la biodisponibilidad de DRSP. Por tanto, el tmáx medio oscila preferiblemente entre 2,2 h y 6 h.
En algunas realizaciones, se prefiere un tmáx que oscila entre 3,0 h y 4,0 h.
Una Cmáx media que es de menos de aproximadamente 30 ng/ml incluye una Cmáx de menos de aproximadamente 28 ng/ml, menos de aproximadamente 26 ng/ml, menos de aproximadamente 24 ng/ml, menos de aproximadamente 22 ng/ml, menos de aproximadamente g/ml, menos de aproximadamente 19 ng/ml, menos de aproximadamente 18 ng/ml, menos de aproximadamente
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g/ml, menos de aproximadamente 16 ng/ml, menos de aproximadamente 15 ng/ml, menos de aproximadamente 14 ng/ml.
En algunas realizaciones, la Cmáx media oscila entre 15 ng/ml y 30 ng/ml.
En otras realizaciones, la Cmáx media oscila entre 15 ng/ml y 26 ng/ml.
En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación diaria de la composición farmacéutica según la invención se adapta para proporcionar un perfil farmacocinético que tiene las siguientes características:
(i) una Cmáx media que oscila entre 15 ng/ml y 30 ng/ml,
(ii) un tmáx medio que oscila entre 2,2 h y 6 h, y
(iii) opcionalmente, un AUC0h-túltimo media de al menos aproximadamente 300 ng*h/ml,
cuando dicha unidad de dosificación diaria se administra en ayunas.
En una realización preferida, los parámetros farmacocinéticos (concretamente Cmáx, tmáx y AUC0h-túltimo) se determinan después de la primera administración oral de una única dosificación unitaria de la composición que contiene DRSP de interés, produciéndose dicha primera administración oral en ayunas.
La composición farmacéutica que comprende drospirenona para su uso como anticonceptivo de la invención es particularmente apropiada para su uso como anticonceptivo de progestágeno solo.
Sin desear limitarse a ninguna teoría, el solicitante cree que la velocidad de disolución de drospirenona in vitro se correlaciona con su perfil farmacocinético in vivo.
Una composición que presenta un perfil farmacocinético para drospirenona tal como se describió por completo anteriormente puede mostrar una velocidad de disolución de drospirenona in vitro lenta de manera que no más del 50% de la drospirenona presente inicialmente en dicha composición se disuelve en el plazo de 30 minutos.
Tal como se pretende en el presente documento, no más del 50% de la drospirenona abarca no más del 45%, el 40%, el 35%, el 30%, el 25%, el 20%, el 15%, el 10% de la drospirenona presente inicialmente en la composición anticonceptiva.
En algunas realizaciones, no más del 40% de la drospirenona presente inicialmente en la composición se disuelve en el plazo de 30 min.
Tal como se usa en el presente documento, el porcentaje de drospirenona se refiere a la cantidad de drospirenona presente inicialmente en dicha composición anticonceptiva.
La velocidad de disolución de drospirenona in vitro puede evaluarse mediante uno cualquiera de los métodos bien conocidos descritos en la técnica anterior.
La velocidad de disolución de drospirenona in vitro se evalúa preferiblemente mediante el método de paletas de la USP XXIII. En resumen, se coloca un comprimido que consiste en la composición anticonceptiva que comprende drospirenona que va a someterse a prueba en 900 ml de agua a 37°C(±0,5°C). La prueba de disolución se realiza usando un aparato 2 de prueba de disolución de la USP a una velocidad de agitación de 50 rpm.
Tal como se describió anteriormente en el presente documento, la composición farmacéutica es una composición anticonceptiva. Tal como se usa en el presente documento, por “composición anticonceptiva” se entiende una composición que puede impedir el embarazo cuando se administra diariamente en una cantidad eficaz a una paciente a lo largo de un periodo de 21 a 28 días consecutivos. La composición anticonceptiva puede impedir que se produzca el embarazo mediante diversos efectos biológicos. Por ejemplo, el embarazo puede impedirse mediante la inhibición de la ovulación, mediante el engrosamiento del moco cervicouterino (que reduce la viabilidad y la penetración de los espermatozoides) y/o impidiendo la implantación del embrión.
El término “drospirenona” se refiere a la propia drospirenona, es decir, la entidad química identificada por el número de registro CAS 67392-87-4, solvatos de drospirenona y derivados o profármacos de drospirenona.
La drospirenona puede prepararse mediante métodos bien conocidos descritos en la técnica anterior, por ejemplo, descritos en los documentos US 4129564, WO9806738, EP11746101 o WO2006061309. El método descrito en el documento WO2006061309 puede ser particularmente adecuado para preparar drospirenona.
Huelga decir que el método para preparar drospirenona puede realizarse para cumplir con los requisitos de las buenas prácticas de fabricación (BPF).
Para garantizar una buena biodisponibilidad de drospirenona, ha de liberarse una cantidad significativa de la drospirenona comprendida inicialmente en la composición anticonceptiva en un intervalo de tiempo razonable.
El solicitante demostró que se lograba una buena biodisponibilidad de drospirenona en el caso de composiciones que comprendían drospirenona que tenía una velocidad de disolución de drospirenona in vitro de manera que al menos el 50% de la drospirenona presente inicialmente en dichas composiciones se disolvía en un intervalo de tiempo de desde 3 horas hasta 4 horas.
Un intervalo de tiempo de desde 3 horas hasta 4 horas abarca un intervalo de tiempo de desde 3,25 horas hasta 3,5 horas, hasta 3,75 horas, hasta 4 horas.
Al menos el 50% de la drospirenona abarca al menos el 50%, el 55%, el 60%, el 65%, el 70%, el 75%, el 80%, el 85%, al menos el 88%, al menos el 90%, al menos el 91%, al menos el 92%, al menos el 93%, al menos el 94%, al menos el 95%, al menos el 96%, al menos el 97%, al menos el 98%, al menos el 99%, al menos el 99,5%.
En algunas realizaciones, al menos el 60% de la DRSP presente inicialmente se disuelve en un intervalo de tiempo de desde 3 horas hasta 4 horas.
En algunas otras realizaciones, dicha composición anticonceptiva se caracteriza además porque al menos el 70% de la drospirenona se disuelve en el plazo de 6 horas.
El solicitante ha demostrado que el área de superficie específica de DRSP tiene un impacto directo sobre la velocidad de disolución de drospirenona in vitro y su perfil farmacocinético in vivo.
Un modo para obtener la composición que contiene DRSP para su uso como anticonceptivo de la invención es usar drospirenona en forma de partículas que tienen un área de superficie específica apropiada.
La drospirenona puede estar presente en las composiciones farmacéuticas para su uso como anticonceptivo de la invención en forma de partículas no micronizadas.
También se ha demostrado que la drospirenona en forma de partículas que tienen un área de superficie específica de desde aproximadamente 2000 cm2/g hasta aproximadamente 8500 cm2/g puede ser adecuada para obtener las composiciones anticonceptivas de la invención. El área de superficie específica puede determinarse experimentalmente usando el método BET (método de adsorción de gases).
En algunas realizaciones, la composición anticonceptiva de la invención comprende drospirenona en forma de partículas que tienen un área específica de desde aproximadamente 2000 cm2/g hasta aproximadamente 8500 cm2/g. Un intervalo de área específica de este tipo incluye valores de aproximadamente 2000 cm2/g, 2500 cm2/g, 3000 cm2/g, 3500 cm2/g, 4000 cm2/g, 4500 cm2/g, 5000 cm2/g, 5500 cm2/g, 6000 cm2/g, 6100 cm2/g, 6200 cm2/g, 6300 cm2/g, 6400 cm2/g, 6500 cm2/g, 6600 cm2/g, 6700 cm2/g, 6800 cm2/g, 6900 cm2/g, 7000 cm2/g, 7500 cm2/g, 8000 cm2/g y 8500 cm2/g.
En cuanto a la distribución de tamaño de partícula, deben evitarse partículas de drospirenona que tengan un diámetro mayor de 200 |im con el fin de no alterar drásticamente la velocidad de disolución in vitro y, por tanto, la biodisponibilidad in vivo, puesto que tales partículas son escasamente solubles.
La drospirenona puede tener preferiblemente un d50 menor de 70 |im. En una realización preferida, el d50 de las partículas de drospirenona oscila entre 10 |im y 60 |im.
Un d50 que oscila entre aproximadamente 10 |im y aproximadamente 60 |im abarca un d50 de 10 |im, de 15 |im, de
20 |im, de 25 |im, de 30 |im, de 35 |im, de 40 |im, de 45 |im, de 50 |im, de 55 |im y de 60 |im.
En algunas realizaciones, la distribución de tamaño de partícula de la drospirenona presente en la composición para su uso como anticonceptivo según la invención se caracteriza por:
(i) un tamaño de partícula d90 menor de aproximadamente 100 |im, y/o
(ii) un tamaño de partícula d50 que oscila entre aproximadamente 10 |im y aproximadamente 60 |im, y/o
(iii) un tamaño de partícula d10 mayor de aproximadamente 3 |im.
En algunas otras realizaciones, el d50 de las partículas de drospirenona oscila entre aproximadamente 10 |im y aproximadamente 30 |im. En tales realizaciones, la distribución de tamaño de partícula de la drospirenona presente en la composición para su uso como anticonceptivo según la invención se caracteriza por al menos una de las siguientes características:
(i) un tamaño de partícula d90 menor de aproximadamente 100 |im,
(ii) un tamaño de partícula d50 que oscila entre aproximadamente 10 |im y aproximadamente 30 |im, y
(iii) un tamaño de partícula d10 mayor de aproximadamente 3 |im.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” antes de un “valor específico” define un intervalo desde “el valor específico menos el 10% del valor específico” hasta “el valor específico más el 10% del valor específico”. Por ejemplo, “aproximadamente 50” define un intervalo de desde 45 hasta 55.
Tal como se usa en el presente documento, por “tamaño de partícula d90” se entiende que la distribución de tamaño de partícula es tal que al menos el 90% de las partículas tienen un diámetro de tamaño de partícula menor que el valor especificado.
Tal como se usa en el presente documento, por “tamaño de partícula d50” se entiende que la distribución de tamaño de partícula es tal que al menos el 50% de las partículas tienen un diámetro de tamaño de partícula menor que el valor especificado.
Tal como se usa en el presente documento, por “tamaño de partícula d10” se entiende que la distribución de tamaño de partícula es tal que al menos el 10% de las partículas tienen un diámetro de tamaño de partícula menor que el valor especificado.
El tamaño de partícula d90 menor de aproximadamente 100 |im incluye tamaños de partícula d90 menores de aproximadamente 90 |im, 80 |im, 70 |im, 60 |im, 55 |im, 50 |im, 45 |im, 40 |im, 38 |im, 36 |im, 34 |im, 32 |im, 30 |im,
28 |im, 26 |im, 24 |im, 22 |im, 20 |im.
Los valores de tamaño de partícula d50 que oscilan entre aproximadamente 10 |im y aproximadamente 30 |im incluyen valores de aproximadamente 10 |im, 11 |im , 12 |im, 13 |im, 14 |im, 15 |im, 16 |im, 18 |im, 19 |im, 20 |im, |im, 23 |im, 24 |im, 25 |im, 26 |im, 27 |im, 28 |im, 29 |im, 30 |im.
Los valores de tamaño de partícula d10 mayores de aproximadamente 3 |im incluyen valores de tamaño de partícula d10 mayores de aproximadamente 3 |im, 3,5 |im 4,5 |im, 5 |im, 6 |im, 7 |im, 8 |im, 9 |im, 10 |im, 11 |im, 12 |im.
Huelga decir que el valor de tamaño de partícula d10 es más pequeño que el valor de tamaño de partícula d50 que es más pequeño que el valor de partícula d90.
La distribución de tamaño de partícula de drospirenona, en particular los valores de d90, d10 y d50, puede determinarse mediante métodos bien conocidos de la técnica anterior, tales como análisis por tamizado, métodos de difracción láser, fotoanálisis o métodos de recuento óptico. Los métodos de difracción láser son particularmente preferidos. Tal como se ilustra en el ejemplo 1, la distribución de tamaño de partícula puede determinarse mediante difracción laser en dispersión húmeda. El dispersante es preferiblemente agua.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica para su uso como anticonceptivo de la invención comprende drospirenona en forma de partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula que tiene una combinación de dos características seleccionadas de:
(i) un tamaño de partícula d90 menor de aproximadamente 100 |im,
(ii) un tamaño de partícula d50 que oscila entre aproximadamente 10 |im y aproximadamente 30 |im, y (iii) un tamaño de partícula d10 mayor de aproximadamente 3 |im.
Dicho de otro modo, la distribución de tamaño de partícula de DRSP muestra una combinación de características seleccionadas de la característica (i) y la característica (ii), la característica (i) y la característica (iii), y la característica (ii) y la característica (iii).
En algunas otras realizaciones, la composición farmacéutica para su uso como anticonceptivo de la invención comprende drospirenona en forma no micronizada que tiene una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque:
(i) el tamaño de partícula d90 es menor de aproximadamente 100 |im,
(ii) el tamaño de partícula d50 oscila entre aproximadamente 10 |im y aproximadamente 30 |im, y
(iii) el tamaño de partícula d10 es mayor de aproximadamente 3 |im
En una realización preferida, la distribución partículas de DRSP se caracteriza además porque el valor de tamaño de partícula d90 es menor de 50 |im y porque ninguna partícula tiene un tamaño mayor de 80 |im.
En algunas realizaciones, la composición anticonceptiva de la invención comprende drospirenona en forma de partículas que tienen un tamaño de partícula d90 que oscila entre aproximadamente 20 |im y aproximadamente 40 |im, un tamaño de partícula d50 que oscila entre aproximadamente 10 |im y aproximadamente 30 |im y un d10 que oscila entre aproximadamente 3 |im y aproximadamente 9 |im, y en la que ninguna partícula tiene un tamaño mayor de 80 |im, más preferiblemente ninguna partícula tiene un tamaño mayor de 60 |im.
En algunas otras realizaciones, la composición anticonceptiva de la invención comprende drospirenona en forma de partículas que tienen
(i) un tamaño de partícula d90 que oscila entre aproximadamente 30 |im y aproximadamente 40 |im, (ii) un tamaño de partícula d50 que oscila entre aproximadamente 15 |im y aproximadamente 25 |im, y (iii) un d10 que oscila entre aproximadamente 5 |im y aproximadamente 9 |im, y en la que ninguna partícula tiene un tamaño superior a 80 |im, más preferiblemente ninguna partícula tiene un tamaño superior a 60 |im. A modo de ilustración, en la figura 1 se muestra una distribución de tamaño de partícula apropiada de drospirenona. En algunas otras realizaciones, la composición anticonceptiva de la invención comprende drospirenona en forma de partículas que tienen un área de superficie específica desde aproximadamente 2000 cm2/g hasta aproximadamente 8000 cm2/g y que tienen un tamaño de partícula d50 que oscila entre 10 |im y 60 |im.
Para obtener drospirenona en forma de partículas que tienen el área de superficie específica y/o la distribución de tamaño de partícula tal como se describió anteriormente, el experto en la técnica puede usar métodos bien conocidos de la técnica anterior, tales como un procedimiento de molienda combinado opcionalmente con un procedimiento de tamizado.
Por ejemplo, la drospirenona, obtenida mediante uno cualquiera de los métodos de síntesis descritos en la técnica anterior, puede someterse a una etapa con molino de bolas o molino de martillos, opcionalmente seguido por unas etapas con tamiz vibratorio. Las etapas de tamizado vibratorio posteriores pueden retirar las partículas de drospirenona más finas y más grandes que alterarían el perfil farmacocinético y el perfil de disolución in vitro de drospirenona. El experto en la técnica puede ajustar los parámetros de las etapas de molienda y tamizado mediante experimentos de rutina para obtener la forma de partícula de drospirenona apropiada. Los molinos apropiados que pueden usarse incluyen molino de energía de fluido, molino de bolas o molino de barras, molino de martillos, molino de corte y granulador oscilante.
Una forma de partícula de drospirenona apropiada también puede prepararse mediante un procedimiento de cristalización o precipitación combinado opcionalmente con una etapa de tamizado con el fin de controlar completamente el tamaño de las partículas de drospirenona. El procedimiento de precipitación puede comprender las etapas de (i) disolver drospirenona en un disolvente miscible en agua y luego (ii) dispersar la disolución resultante en agua fría con agitación para inducir la precipitación de drospirenona. Luego pueden recuperarse las partículas de drospirenona mediante un procedimiento de filtración.
Los disolventes miscibles en agua pueden ser un disolvente habitualmente usado en un procedimiento de cristalización o precipitación, tal como metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilsulfóxido, dimetilacetamida o acetona.
Un procedimiento de este tipo permite obtener drospirenona esencialmente en forma cristalizada.
Mediante experimentos de rutina, el experto en la técnica puede determinar los parámetros del procedimiento de precipitación que va a usarse para obtener la forma apropiada de drospirenona.
El experto en la técnica puede ajustar los parámetros de dicho procedimiento de precipitación (tales como las cantidades de disolvente, de agua y opcionalmente la de tensioactivo que va a usarse) mediante experimentos de rutina.
Tal como se describió anteriormente, la composición anticonceptiva no comprende ningún estrógeno, incluyendo fitoestrógeno. Tal como se usa en el presente documento, el término “estrógeno” se refiere a compuestos, tales como etinilestradiol, mestranol o el fitoestrógeno 8-prenilnaringenina, que son capaces de unirse a y activar receptores de estrógenos.
Dicho de otro modo, la DRSP está presente en la composición anticonceptiva sin estrógeno, lo que significa que la DRSP no se asocia ni se combina con un estrógeno como en el caso de la píldora oral combinada.
En algunas realizaciones preferidas, la drospirenona es el único componente anticonceptivo comprendido en las composiciones anticonceptivas, es decir, el único principio activo capaz de impedir el embarazo cuando se administra a una paciente en edad de procrear.
Sin embargo, en algunas realizaciones específicas, la drospirenona puede combinarse con uno o más progestágenos.
El término “progestágeno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto que se une a y activa el receptor de progesterona.
Los progestágenos incluyen, pero no se limitan a, ésteres de 17-hidroxiprogesterona, ésteres de 19-nor-17-hidroxiprogesterona, 17a-etiniltestosterona y derivados de la misma, 17a-etinil-19-nor-testosterona y derivados de la misma, noretindrona, acetato de noretindrona, diacetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linoestrenol, acetato de fuingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetideroma, etisterona, acetato de ciproterona, levonorgestrel, norgestrel, oxima de d-17a-acetoxi-13p-etil-17a -a-etinil-gon-4-en-3-ona, acetato de ciproterona, gestodeno, desogestrel, etonorgestrel, norgestimato, norelgestromina, clormadiona y dienogest.
En algunas otras realizaciones, la drospirenona puede combinarse con uno o más principios activos que no tienen actividades anticonceptivas. Tales principios activos incluyen, sin limitarse a, agentes antieméticos, vitaminas tales como ácido fólico, vitamina B12, vitamina D, minerales y oligoelementos tales como hierro, yodo, selenio y otros.
Tal como se describe en el ejemplo 3 en relación con un ensayo clínico, el solicitante demostró que la administración oral de una única unidad de dosificación diaria de una composición descrita en el presente documento y que comprende 3 mg de DRSP permite obtener un valor medio de AUCüh-túltimo de 368 ng*h/ml, que corresponde al 88% del AUCüh-túltimo media resultante de la administración oral de una dosis única de Yasminelle®.
En una realización preferida, la composición anticonceptiva de la invención comprende drospirenona en una cantidad correspondiente a una dosis diaria de al menos 3 mg de drospirenona, al menos 3,5 mg de drospirenona, al menos 4 mg de drospirenona.
Una dosis diaria que oscila entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 6 mg abarca dosis diarias de 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6 mg.
Preferiblemente, la dosis diaria de drospirenona oscila entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 6 mg, más preferiblemente desde 3 mg hasta 4,5 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de drospirenona corresponde a una dosis diaria de aproximadamente 4,0 mg.
Sin embargo, la dosis diaria de drospirenona que va a administrarse a una paciente que lo necesita también puede ajustarse dependiendo de factores individuales tales como la edad, el peso corporal, la salud general y la dieta de la paciente. Dicha dosis diaria también puede variar según la interacción farmacológica que puede producirse. Dicha dosis diaria también puede variar según el/los efecto(s) biológico(s) adicional(es), distinto(s) de la prevención de embarazo, que puede(n) buscarse a través de la administración de DRSP.
La dosis diaria de drospirenona que va a administrarse diariamente a una paciente puede ser menor o mayor que las dosis mencionadas previamente. Por ejemplo, una paciente en perimenopausia puede requerir una mayor o menor dosificación diaria de drospirenona, con el fin de mejorar su estado general y, por ejemplo, con el fin de mejorar la regularidad de sus ciclos menstruales.
Los médicos pueden determinar de manera rutinaria el ajuste de la dosificación diaria.
En una realización preferida, la composición farmacéutica para su uso como anticonceptivo de la invención comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede formularse según métodos convencionales tales como los descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins; vigesimoprimera edición, 2005). Los excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para formular la composición anticonceptiva se describen, en particular, en el Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6a edición revisada, 2009).
Los ejemplos de excipientes apropiados incluyen, pero no se limitan a, cargas, portadores, diluyentes, aglutinantes, agentes antiaglomerantes, plastificantes, disgregantes, lubricantes, aromas, agentes tamponantes, estabilizadores, colorantes, tintes, antioxidantes, antiadherentes, ablandadores, conservantes y deslizantes.
En algunas realizaciones, la composición anticonceptiva comprende uno o más excipientes seleccionados del grupo de aglutinantes, cargas, deslizantes y lubricantes.
Los ejemplos de cargas incluyen, sin limitarse a, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, almidón, almidón pregelatinizado, almidón modificado, fosfato de calcio dibásico dihidratado, sulfato de calcio trihidratado, sulfato de calcio dihidratado, carbonato de calcio, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol y sorbitol, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de lubricantes incluyen, sin limitarse a, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, talco, propilenglicol, PEG, ácido esteárico, aceite vegetal, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, monoestearato de polioxietileno de aceite mineral, y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen, sin limitarse a, almidones, por ejemplo, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de maíz; gomas tales como goma tragacanto, goma arábiga y gelatina; celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona, y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de deslizantes incluyen dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
En una realización preferida, la composición farmacéutica para su uso como anticonceptivo según la invención no comprende una cantidad significativa de agente tensioactivo. Una cantidad significativa de un agente tensioactivo puede alterar el perfil de disolución in vitro de DRSP al aumentar su velocidad de disolución inicial. Los agentes tensioactivos incluyen tensioactivos no iónicos tales como ésteres de ácidos grasos de polioxietileno-sorbitano y tensioactivos iónicos tales como laurilsulfato de sodio.
En algunas realizaciones, la composición anticonceptiva comprende drospirenona, al menos un aglutinante y al menos una carga, en la que:
(i) la cantidad de drospirenona representa del 1% al 10% en peso,
(ii) la cantidad del al menos un aglutinante representa del 50% al 65% en peso, y
(iii) la cantidad de la al menos una carga representa del 25% al 35% en peso,
estando los porcentajes en peso relacionados con el peso total de dicha composición anticonceptiva.
En algunas realizaciones, dicha composición anticonceptiva comprende además al menos un deslizante y al menos un lubricante, en la que:
(iv) la cantidad del al menos un deslizante representa del 0,2% al 6% en peso, y
(v) la cantidad del al menos un lubricante representa del 0,2% al 0,6% en peso,
estando los porcentajes en peso relacionados con el peso total de dicha composición anticonceptiva.
Huelga decir que la drospirenona que va a usarse puede estar en forma de partículas que tienen el área de superficie específica y/o los tamaños de partícula d90, d l0 y d50 que se describen por completo en la presente memoria descriptiva.
Dicha composición anticonceptiva puede comprender opcionalmente excipientes adicionales que pueden representar de aproximadamente el 0,1% al 10% en peso.
En algunas otras realizaciones, la composición anticonceptiva comprende drospirenona, al menos un aglutinante, al menos una carga, al menos un deslizante y al menos un lubricante, en la que:
(i) el al menos un aglutinante es celulosa microcristalina,
(ii) la al menos una carga es lactosa anhidra,
(iii) el al menos un deslizante es dióxido de silicio, y
(iv) el al menos un lubricante es estearato de magnesio.
La composición anticonceptiva puede formularse en una forma galénica adecuada para administración oral. Tales formas incluyen, sin limitarse a, comprimidos, comprimidos oblongos, gránulos, píldoras, cápsulas, polvos y suspensión.
En realizaciones preferidas, la composición anticonceptiva se formula en una forma sólida para administración oral tal como comprimidos, cápsulas, gránulos, comprimidos oblongos y píldoras.
Tales formas sólidas son particularmente apropiadas para su uso como unidad de dosificación activa diaria en un kit anticonceptivo.
Cuando la composición farmacéutica para su uso como anticonceptivo se formula en formas sólidas tales como comprimidos o píldoras, dichas formas sólidas pueden recubrirse de manera conveniente con un agente de formación de película adecuado tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o etilcelulosa, al que puede añadírsele opcionalmente un excipiente adecuado, por ejemplo, un ablandador tal como glicerol, propilenglicol, ftalato de dietilo o triacetato de glicerol, una carga tal como sacarosa, sorbitol, xilitol, glucosa o lactosa, o un colorante tal como hidróxido de titanio, etc.
La composición farmacéutica en forma de comprimidos, píldoras o gránulos puede prepararse mediante métodos convencionales tales como compresión directa, granulación en seco y granulación en húmedo.
En algunas realizaciones, las formas sólidas se obtienen mediante compresión directa.
A modo de referencia, se describe además en el presente documento un método para preparar la composición anticonceptiva tal como se describe en el presente documento, que comprende las etapas que consisten en:
(i) proporcionar drospirenona en forma de partículas tal como se describió por completo previamente en la presente memoria descriptiva;
(ii) proporcionar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y
(iii) mezclar la drospirenona proporcionada en la etapa (i) con el uno o más excipientes proporcionados en la etapa (ii).
Tal como se describió por completo anteriormente, el solicitante proporciona directrices técnicas para obtener una composición que comprende DRSP en una forma tal que:
(i) no más del 50% de la drospirenona presente inicialmente en dicha composición se disuelve en el plazo de 30 minutos, y
(ii) al menos el 50% de dicha drospirenona se disuelve en un intervalo de tiempo de desde 3 horas hasta 4 horas,
cuando la composición se somete a una prueba de disolución in vitro, estando relacionados los porcentajes de drospirenona con la cantidad de drospirenona presente inicialmente en dicha composición.
Puede lograrse una composición que contiene DRSP con un perfil de disolución in vitro de este tipo o el perfil farmacocinético in vivo descrito por completo anteriormente mediante otras maneras diversas.
Mediante experimentos de rutina y en vista de su conocimiento general, el experto en la técnica puede modificar (i) la distribución de tamaño de partícula de DRSP y (ii) las cantidades y la naturaleza de los excipientes con el fin de obtener otras composiciones alternativas que muestren el perfil de disolución in vitro y el perfil farmacocinético in vivo descritos en la presente solicitud.
Por ejemplo, el experto en la técnica puede concebir una composición que comprende (i) DRSP micronizada junto con (ii) un agente de liberación lenta con el fin de disminuir la velocidad de disolución de dicha DRSP.
El experto en la técnica también puede contemplar combinar (i) partículas grandes de DRSP junto con (ii) un tensioactivo y/o un agente humectante con el fin de garantizar la disolución de dicha DRSP.
En un aspecto general, se usa preferiblemente DRSP en forma no micronizada y esencialmente cristalizada para preparar la composición farmacéutica para su uso como anticonceptivo de la invención.
Cuando se administra por vía oral, la composición farmacéutica para su uso como anticonceptivo de la invención puede proporcionar además un perfil farmacocinético para la drospirenona caracterizado por una AUC[0h-túltimo] similar, un tmáx retardado y una Cmáx reducida en comparación con los obtenidos con Yasminelle®.
La composición farmacéutica para su uso como anticonceptivo de la invención no requiere la presencia de ningún estrógeno, tal como etinilestradiol u 8-prenilnaringenina, para garantizar la inhibición de la ovulación y la estabilidad del ciclo.
Además, se describe que dicha composición anticonceptiva puede ser más fiable que las PPS descritas en la técnica anterior.
Las composiciones anticonceptivas de la invención no comprenden ningún estrógeno y, por tanto, son particularmente apropiadas para su uso como anticonceptivo de progestágeno solo.
La composición anticonceptiva de la invención puede proporcionar una alta eficacia anticonceptiva sin las desventajas (es decir, oligometrorragia, sangrados irregulares...) observadas para los métodos anticonceptivos de progestágeno solo comercializados tales como Cerazette®.
Dicha composición anticonceptiva puede mostrar una mayor fiabilidad que otros métodos anticonceptivos de progestágeno solo permitiendo a las pacientes que sean un poco menos cumplidoras con el tratamiento (es decir, permitiendo saltarse píldoras episódicas) sin arriesgarse a un embarazo no deseado (véase el ejemplo 4 a continuación).
La composición anticonceptiva de la invención es adecuada para mujeres en edad de procrear.
Debe señalarse que la composición anticonceptiva de la invención puede ser adecuada para mujeres cuyo estado de salud no sea compatible con picos altos de concentración plasmática de drospirenona. Tales mujeres incluyen, sin limitarse a, pacientes con disfunción renal, mujeres con predisposición a hiperpotasemia y pacientes que toman simultáneamente fármacos ahorradores de potasio.
La composición anticonceptiva de la invención también es particularmente adecuada para mujeres para las que no se recomienda la administración de estrógenos. Tales mujeres incluyen, sin limitarse a, mujeres con predisposición a trastornos cardiovasculares, mujeres fumadoras y mujeres en periodo de lactancia materna.
La composición anticonceptiva de la presente invención puede formar parte de un kit anticonceptivo.
Dicho kit anticonceptivo comprende una o más unidades de acondicionamiento.
Una o más unidades de acondicionamiento incluye, sin limitarse a, 1 unidad de acondicionamiento, 2 unidades de acondicionamiento, 3 unidades de acondicionamiento, 4 unidades de acondicionamiento, 5 unidades de acondicionamiento y 6 unidades de acondicionamiento.
En algunas otras realizaciones, cada unidad de acondicionamiento del kit comprende 24 unidades de dosificación diarias que comprenden una cantidad eficaz de una composición anticonceptiva tal como se describe en el presente documento y, opcionalmente, 4 unidades de dosificación diarias de un placebo farmacéuticamente aceptable.
La unidad de acondicionamiento tal como se describió anteriormente puede tener una de las formas convencionales habitualmente usadas para los anticonceptivos orales.
Por ejemplo, la unidad de acondicionamiento puede ser un envase alveolado (blíster) convencional que comprende el número apropiado de unidades de dosificación en un envase alveolado sellado con un soporte de cartón, cartulina, lámina de aluminio o plástico y encerradas en una cubierta adecuada. Cada envase alveolado puede numerarse o marcarse de manera conveniente con el fin de facilitar el cumplimiento.
La unidad de acondicionamiento puede contener unidades de dosificación diarias en el orden en que han de tomarse, es decir, comenzando con la primera de las 24 unidades de dosificación que contienen la combinación de drospirenona opcionalmente seguido por 4 envases alveolados vacíos o por 4 unidades de dosificación que comprenden un placebo farmacéuticamente aceptable.
El kit descrito en el presente documento puede comprender otros componentes apropiados, tales como instrucciones para su uso.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención tal como se reivindica.
Ejemplos
Ejemplo 1: preparación de comprimidos
a. Preparación de drospirenona
Se preparó drospirenona según un procedimiento similar al descrito en el documento WO2006/061309. Con el fin de obtener DRSP con una distribución de tamaño de partícula apropiada, se sometió la DRSP a un procedimiento de precipitación adicional tal como se menciona en la presente solicitud.
Se prepararon cinco lotes de DRSP mediante variantes del procedimiento de precipitación anteriormente mencionado. Se realizó el análisis de la distribución de tamaño de partícula de cada lote mediante un método de difracción láser en dispersión húmeda (sensor Helos de Sympatec con el dispersor en húmedo Quixel). El dispersante usado fue agua. Se garantizó la completa dispersión de partículas mediante ultrasonicación.
Se determinó el área específica mediante el método BET. En la tabla 1 se muestran los resultados obtenidos.
Tabla 1: parámetros de la distribución de tamaño de partícula y área específica de los lotes de DRSP
Figure imgf000017_0001
En la figura 1 se muestra la función de distribución acumulada y la función de densidad de probabilidad para el lote 080053.
b. Preparación de comprimidos según la presente invención
Se preparan los comprimidos mediante compresión directa. A continuación se describe la composición de los comprimidos.
Tabla 2: composición de los comprimidos (A-3mg, inventivos)
Figure imgf000017_0002
Ejemplo 2: perfiles de disolución in vitro
a. Comparación de comprimidos A-3mg (inventivos) con Yasminelle® (comparativo)
Se determinó la velocidad de disolución de drospirenona de los comprimidos preparados en el ejemplo 1 (A-3mg) mediante el método de paletas de la USP XXIII usando un aparato 2 de prueba de disolución de la USP que incluía 6 recipientes de vidrio cubiertos y 6 paletas.
Se colocaron los comprimidos en 900 ml de agua a una temperatura de 37°C±(0,5°C) y se agitaron a 50 rpm. Se midió la cantidad de drospirenona liberada en agua a lo largo de varias horas. Se calcularon los porcentajes medios de DRSP liberada (que se relacionaban con la cantidad de drospirenona presente inicialmente en cada comprimido) y se representaron gráficamente frente al tiempo con el fin de proporcionar el perfil de disolución in vitro de DRSP.
En la figura 2 se muestra el perfil de disolución in vitro de los comprimidos A-3mg (inventivos) (véase la curva n.° 2). La figura 2 también proporciona el perfil de disolución obtenido para comprimidos Yasminelle® que comprendían DRSP micronizada (comparativos) (véase la curva n.° 4).
Parece que la velocidad de disolución inicial para los comprimidos obtenidos en el ejemplo 1 (A-3mg) se redujo significativamente en comparación con la del comprimido Yasminelle®, puesto que sólo se liberó aproximadamente el 22% de la DRSP presente inicialmente en los comprimidos en el plazo de 30 min (frente a casi el 100% para Yasminelle® en 30 min). El porcentaje de disolución final de DRSP de los comprimidos obtenidos en el ejemplo 1 fue mayor del 80%. Tal como se describe en el ejemplo 3, parte 1, un perfil de disolución in vitro de este tipo se correlaciona con un perfil farmacocinético mejorado en comparación con Yasminelle®.
b. Ejemplos de otros perfiles de disolución in vitro
Con el fin de ilustrar la correlación entre el perfil de disolución in vitro de la drospirenona y su perfil farmacocinético tras la administración oral, se prepararon otros dos tipos de comprimidos que contenían DRSP (comparativos). La composición de estos comprimidos es distinta de la del comprimido A-3mg. Cada comprimido comprende 3 mg de DRSP en forma no micronizada.
El primer tipo de comprimido (CO1-3mg) proporciona una rápida disolución in vitro, puesto que se liberó aproximadamente el 60% de la DRSP presente inicialmente en los comprimidos en el plazo de 30 min según el método de paletas de la USP XXIII (véase la curva n.° 3, figura 2).
El segundo tipo de comprimido (CO2-3mg) muestra una velocidad de disolución de DRSP muy baja in vitro. No se liberó más del 5% de la DRSP presente inicialmente en los comprimidos en el plazo de 30 min y no se disolvió más de aproximadamente el 40% de dicha DRSP en el plazo de 4 horas (véase la curva n.° 1, figura 2).
Ejemplo 3: estudios farmacocinéticos
Parte 1: evaluación de los parámetros farmacocinéticos para la composición según la invención (comprimido A-3mg) en comparación con Yasminelle®
Objetivos:
El principal objetivo del presente ensayo fue evaluar la biodisponibilidad de una preparación de prueba oral que contenía 3,0 mg de drospirenona (comprimidos descritos en el ejemplo 1 obtenidos a partir del lote 080053 (es decir, A-3mg), denominados a continuación “producto de prueba”) en comparación con un producto estándar del mercado (YASMINELLE®, Schering AG, denominado a continuación “producto de referencia”) después de la administración oral de una dosis única de 3,0 mg de drospirenona en ayunas en dos periodos diferentes, con 7 días de diferencia. Yasminelle® comprende 3,0 mg de DRSP en forma micronizada y 0,030 mg de etinilestradiol.
Con el fin de investigar la biodisponibilidad relativa de los productos, se determinaron los intervalos de confianza del 90% para las razones intraindividuales (prueba frente a referencia) para el/los criterio(s) de valoración (AUCü.túltimo y Cmáx de drospirenona).
El objetivo secundario del presente ensayo fue investigar la seguridad de ambas preparaciones basándose en exámenes de laboratorio y clínicos de seguridad (al comienzo y al final del ensayo) y el registro de acontecimientos adversos y/o reacciones farmacológicas adversas.
Metodología:
El estudio se realizó como un ensayo monocéntrico, abierto, aleatorizado, de dosis única, de dos periodos con grupos cruzados en voluntarias sanas, con una duración de la hospitalización de aproximadamente 12 h -13 h después de la administración de dosis el día 1 y con un periodo de reposo farmacológico real de 7 días.
Pacientes (previstas y analizadas): - previstas para finalización: 10
- inscritas: 19
- sólo cribadas: 5
- aleatorizadas: 14
- abandonos: 0
-finalizaron según el protocolo: 14
- conjunto de datos para el análisis farmacocinético: 14 - conjunto de datos para el análisis estadístico: 14 - conjunto de datos para el análisis de seguridad: 14 Diagnóstico y principales criterios para la inclusión: [1] mujer de raza blanca
[2 ] edad entre 18 y 40 años
[3] sana física y mentalmente tal como se determina por medio de un examen médico, de laboratorio convencional y ginecológico
[4] no fumadoras desde hace al menos 6 meses (confirmado mediante una prueba de cotinina en orina) [5] uso de un método anticonceptivo no hormonal eficaz Lista de métodos anticonceptivos aceptados
- combinación de dos métodos de barrera (preservativos femeninos/masculinos, diafragmas, espermicidas) - dispositivo intrauterino (DIU de liberación de cobre o inerte)
- esterilización existente (oclusión tubárica femenina)
Duración del tratamiento:
Cada voluntaria recibió de manera aleatoria una dosis única oral de 1 comprimido del producto de prueba o 1 del fármaco de referencia en dos únicas ocasiones, siempre en ayunas.
Ambos periodos de estudio estaban separados por una fase de reposo farmacológico real de al menos 7 días.
Momentos de extracción de muestras de sangre en cada periodo de estudio:
Antes de la dosis y 0:30, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 5:00, 6:00, 8:00, 12:00, 24:00, 48:00 y 72:00 horas tras la administración de dosis con separación de plasma.
Para cada criterio de valoración, se realizó la cuantificación de la DRSP en plasma según un método analítico adaptado de Kirk et al., Rapid Communications in mass Spectrometry, 2006, 20:1247-1252.
En resumen, se extrajo drospirenona a partir de plasma humano con EDTA usando un procedimiento de extracción en fase sólida con cartuchos HLB 60 mg Oasis y, después de eso, se derivatizó con disolución de Girard-P, luego se inyectó en un cromatógrafo de líquidos equipado con un detector de espectrometría de masas en tándem. Este método permite la determinación de drospirenona en plasma humano con EDTA a lo largo del intervalo de 0,25 a 100,40 ng/ml.
Criterios para la evaluación:
Farmacocinética:
Criterios de valoración primarios: AUCü.túltimo y Cmáx de drospirenona
Criterio de valoración secundario: tmáx de drospirenona
Criterios de valoración adicionales: no previstos
Seguridad
Acontecimientos adversos, parámetros de cribado de laboratorio y clínicos.
Métodos estadísticos:
Para los criterios de valoración farmacocinéticos:
• método paramétrico (ANOVA-log) para AUCü.túltimo y Cmáx de drospirenona
• covariables en el modelo: secuencia, tratamiento, periodo, voluntaria dentro de la secuencia
• método no paramétrico (Hauschke et al. 1990) para tmáx de drospirenona
• intervalo de confianza del 90% para las razones (prueba frente a referencia) para AUCo-túitimo y Cmáx de drospirenona
Para la evaluación de la seguridad:
• evaluación estadística descriptiva sólo.
Biodisponibilidad:
Se calcularon los intervalos de confianza del 90% de valores transformados a logaritmo para la razón intraindividual prueba frente a referencia para AUC0-túltimo y Cmáx de drospirenona, luego sólo se interpretaron de manera descriptiva y no se compararon con los intervalos de aceptación habituales para los parámetros respectivos (CPMP/EWP/QWP/1401/98, julio de 2001) ya que el ensayo actual no tenía el objetivo de comprobar la bioequivalencia). Se calculó el intervalo de confianza del 90% para la razón intraindividual para la diferencia de tmáx (prueba-referencia) y se evaluó de manera descriptiva.
RESULTADOS
Farmacocinética:
Un número total de 14 voluntarias completaron el ensayo según el protocolo. Se analizaron las muestras de 14 voluntarias y se sometieron a evaluación estadística 14 voluntarias. A continuación en la tabla 3 se resumen los criterios de valoración del análisis de drospirenona después de una dosis única oral de 1 comprimido (=3,0 mg de drospirenona) de la preparación de prueba o 1 comprimido recubierto con película (=0,03 mg/3 mg de etinilestradiol y drospirenona) del producto de referencia de las 14 voluntarias que se sometieron a evaluación farmacocinética y estadística.
Tabla 3: criterios de valoración farmacocinéticos (primarios, secundarios y adicionales) de drospirenona para el producto de prueba (PRUEBA) y el producto de referencia (REFERENCIA).
Figure imgf000020_0001
A continuación en la tabla 4 se presentan los intervalos de confianza del 90% para las razones intraindividuales (prueba/referencia) para AUC0-túltimo y Cmáx de drospirenona, así como para las diferencias (prueba-referencia) para tmáx de drospirenona.
Tabla 4: intervalos de confianza del 90% de drospirenona
Figure imgf000021_0001
En la figura 3a se hallan las curvas de concentración-tiempo de drospirenona después de la administración de una dosis única oral de 1 comprimido de la preparación de prueba y comprimido del producto de referencia para ambas preparaciones (medias aritméticas).
La evaluación de la biodisponibilidad de los criterios de valoración primarios AUCü.túltimo y Cmáx de drospirenona se basó en un método paramétrico (ANOVA-log).
El intervalo de confianza del 90% calculado por medio de ANOVA-log para el primer criterio de valoración primario, la razón intraindividual (T/R) de AUCü.túltimo de drospirenona, fue de entre 0,8081 y 0,9380. El intervalo de confianza del 90% calculado por medio de ANOVA-log para el segundo criterio de valoración primario, la razón intraindividual (T/R) de Cmáx de drospirenona, fue de entre 0,3930 y 0,5658.
En cuanto al criterio de valoración secundario, tmáx, el intervalo de confianza del 90% para las diferencias intraindividuales fue de entre 1,5000 y 2,5000 horas. El estimador puntual para la diferencia de tmáx de drospirenona fue de 106 minutos (observándose más tarde los picos de concentración después de la administración de la preparación de prueba).
Se sabe bien en la técnica que la drospirenona se isomeriza para dar un isómero biológicamente inactivo en condiciones ácidas, incluyendo en las condiciones ácidas que se encuentran en el estómago humano.
Al realizar el presente estudio farmacocinético, se han realizado ensayos para detectar la posible presencia del isómero inactivo de drospirenona en el plasma de las mujeres tratadas. Los resultados han mostrado que la cantidad del isómero inactivo de drospirenona en las muestras de plasma recogidas de las pacientes sometidas a pruebas clínicas estaba por debajo del nivel detectable (< 1 ng/ml), lo que significa que la composición farmacéutica que se ha usado se adapta para liberar toda la cantidad de drospirenona en su forma biológicamente activa a los órganos diana. Seguridad:
Se toleraron bien la formulación de prueba y el fármaco de referencia. Se registraron diecisiete acontecimientos adversos (AA) no graves en 11 pacientes en el transcurso del ensayo:
• se observaron nueve AA en 8 pacientes después de la administración del producto de prueba.
• se observaron ocho AA en 7 pacientes después de la administración del fármaco de referencia.
Se evaluaron todos los acontecimientos adversos como no graves. El investigador evaluó todos los acontecimientos adversos como posiblemente relacionados. Todos los AA se resolvieron por completo en el plazo de un periodo de tiempo relativamente corto. Los resultados del cribado de laboratorio no proporcionaron indicios de acontecimientos adversos ni reacciones farmacológicas adversas.
CONCLUSIONES
Basándose en el AUC0-túltimo de drospirenona, el grado de absorción del producto de prueba es similar al del producto de referencia, pero la velocidad de absorción se retrasa significativamente, lo que da como resultado un aumento de tmáx y una disminución de Cmáx. La tolerabilidad del producto de prueba y el producto de referencia fueron igual de buenas.
Parte 2: evaluación de otros comprimidos comparativos, CO1-3mg y CO2-3mg, en comparación con Yasminelle® El principal objetivo de este segundo ensayo fue ilustrar adicionalmente la correlación entre el perfil de disolución in vitro y los parámetros farmacocinéticos para comprimidos orales que comprenden DRSP.
Los comprimidos de prueba orales fueron el comprimido CO1-3mg y el comprimido CO2-3mg, que muestran una rápida velocidad de disolución in vitro para DRSP y una velocidad de disolución muy lenta para DRSP, respectivamente (véase el ejemplo 2b).
El producto de referencia fue Yasminelle®. La metodología para este segundo ensayo fue similar a la del ensayo descrito en la parte 1 anteriormente.
En resumen, se evaluó la biodisponibilidad de dos preparaciones de prueba orales (concretamente CO1-3mg y CO2-3mg) en comparación con la del producto estándar del mercado (JASMINELLE, Schering AG) después de la administración oral de un único comprimido en cada caso (correspondiente a 3 mg de DRSP) en ayunas en tres periodos diferentes, con 7 días de diferencia. Con el fin de investigar la biodisponibilidad relativa de los productos, se determinaron los intervalos de confianza del 90% para las razones intraindividuales (CO1-3mg frente a producto de referencia y CO2-3mg frente a producto de referencia) para el/los criterio(s) de valoración (AUCü-túltimo y Cmáx de drospirenona).
Se realizó el estudio como un ensayo monocéntrico, abierto, aleatorizado, de dosis única, de tres periodos con grupos cruzados en voluntarias sanas, con una duración de la hospitalización de aproximadamente 12 h -13 h después de la administración de dosis.
Cada voluntaria recibió de manera aleatoria una dosis única oral de 3,0 mg de drospirenona (o bien 1 comprimido de prueba CO1-3mg o bien 1 comprimido de prueba CO2-3mg o bien 1 comprimido recubierto con película Yasminelle®) en tres únicas ocasiones en ayunas.
Los tres periodos de estudio estaban separados por una fase de reposo farmacológico real de entre 7 días y 10 días.
Pacientes (previstas y analizadas): - previstas para finalización: 10
- inscritas: 18
- sólo cribadas: 4
- aleatorizadas: 14
- abandonos: 0
-finalizaron según el protocolo: 14
- conjunto de datos para el análisis farmacocinético: 14 - conjunto de datos para el análisis estadístico: 14 - conjunto de datos para el análisis de seguridad: 14
RESULTADOS
En la figura 3b se hallan las curvas de concentración-tiempo de drospirenona después de la administración de una dosis única oral de 1 comprimido de cada producto (concretamente, CO1-3mg, CO2-3mg y Yasminelle®) (medias aritméticas).
Como recordatorio, CO1-3mg mostraba una rápida velocidad de disolución de DRSP in vitro (aproximadamente el 60% en el plazo de 30 min). Tal como se esperaba, el perfil farmacocinético obtenido para CO1-3mg es muy próximo al de Yasminelle®, excepto para Cmáx. Curiosamente, la Cmáx media de CO1-3mg fue de 30 ng/ml frente a 36 ng/ml para Yasminelle®. El AUCüh-túltimo para CO1-3mg fue similar al de Yasminelle® (410,58 ng*h/ml frente a 440,14 ng*h/ml).
Por otro lado, CO2-3 mg muestra una velocidad de disolución muy lenta de DRSP in vitro, puesto que no se liberó más del 5% de la DRSP presente inicialmente en los comprimidos en el plazo de 30 min y no se disolvió más de aproximadamente el 40% de dicha DRSP en el plazo de 4 horas. Tal como se esperaba, dicha composición muestra una Cmáx reducida y un tmáx retardado en comparación con Yasminelle®. Sin embargo, el AUC media de dicha composición fue baja. Dicha composición puede no ser apropiada para su uso como píldora de progestágeno solo, puesto que puede proporcionar una baja fiabilidad anticonceptiva.
Estos resultados farmacocinéticos combinados con los resultados in vitro descritos en el ejemplo 2 ilustran la correlación entre la velocidad de disolución in vitro de DRSP y su perfil farmacocinético (en particular para Cmáx y tmáx) tras la administración oral.
Ejemplo 4: curvas de simulación basadas en los datos experimentales obtenidos en el ensayo clínico descrito en el ejemplo 3, parte 1.
Se extrapolaron las curvas de concentración plasmática media de DRSP frente al tiempo que se espera que se obtengan a partir de la administración oral de un comprimido descrito en la tabla 2, pero que contenía 4 mg de DRSP del lote 080053 (concretamente, A-4mg), a partir de los datos experimentales obtenidos en el ensayo clínico descrito en el ejemplo 3, suponiendo que la concentración plasmática de DRSP es proporcional a la cantidad de DRSP oral administrada.
En la figura 3a y la figura 4a se muestra la curva resultante para el comprimido A-4mg y se compara con la obtenida con Yasminelle® y con el comprimido A-3mg descrito en la tabla 2.
Tal como se ilustra en las figuras 4a y 4b, se espera que el aumento de la cantidad de DRSP desde 3 mg hasta 4 mg en el comprimido descrito en la tabla 2 no modifique el tmáx, el cual pueda permanecer significativamente retardado en comparación con el de Yasminelle®. Se espera que la Cmáx aumente, pero que permanezca significativamente más baja que la de Yasminelle® (no más del 60% la de Yasminelle®). Curiosamente, se espera que la concentración plasmática media sea más alta que la de Yasminelle® después del pico de concentración.
La figura 4c muestra las curvas de concentración plasmática media de DRSP frente al tiempo que se espera que resulten de la administración repetida cada 24 horas de un comprimido Yasminelle® (curva n.° 1), de un comprimido A-3mg (curva n.° 3) y de un comprimido A-4mg (curva n.° 2).
Las curvas obtenidas para las composiciones de la invención (concretamente las curvas n.° 3 y n.° 2) muestran una menor diferencia entre la Cmáx media y la Cmín media (concentración de DRSP mínima) que la composición de Yasminelle®. Por tanto, se espera que la administración repetida de las composiciones de la invención proporcione una concentración plasmática de DRSP más estable con una Cmáx más baja que Yasminelle®. Se espera que un hecho de este tipo mejore el perfil de hemorragia y reduzca los efectos secundarios de la DRSP cuando las composiciones de la invención se usen como anticonceptivo.
En el caso del comprimido A-4mg, debe señalarse que se espera que la concentración plasmática media sea más alta que la obtenida de Yasminelle® para el periodo de tiempo entre tmáx y el tiempo de la siguiente toma del comprimido, lo que proporciona una mayor fiabilidad anticonceptiva.
Por tanto, se espera que el comprimido A-4mg sea apropiado para su uso como píldora de progestágeno solo. Ejemplo 5: otro ejemplo de composición según la invención
Parte 1: perfil de disolución in vitro
Se prepararon comprimidos (B-4mg) tal como se describe en el ejemplo 1 a partir del lote de DRSP n.° PR100003. Cada comprimido comprende 4,0 mg de DRSP y excipientes en una cantidad similar a la descrita en la tabla 1. Se recubrieron adicionalmente los comprimidos (B-4mg) con un agente de formación de película adecuado, tal como se describe en la memoria descriptiva.
Se sometieron los comprimidos resultantes a una prueba de disolución in vitro tal como se describe en el ejemplo 2. En la figura 5a se muestra el perfil de disolución in vitro medio de dichos comprimidos.
La velocidad de disolución inicial para DRSP se redujo significativamente en comparación con Yasminelle®, puesto que sólo se liberó aproximadamente el 22% de la DRSP presente inicialmente en los comprimidos en el plazo de 30 min. Sin embargo, se liberaron aproximadamente el 66% y aproximadamente el 77% de la DRSP presente inicialmente en los comprimidos en el plazo de 4 h y 6 h, respectivamente.
El perfil de disolución in vitro para los comprimidos B-4mg fue similar al del comprimido A-3mg (véase el ejemplo 1). Un hecho de este tipo ilustra que el área específica de DRSP no altera significativamente su disolución in vitro si dicha DRSP muestra unos d50, d90 y d10 apropiados.
Parte 2: evaluación de los parámetros farmacocinéticos para la composición según la invención (comprimido B-4mg) en comparación con Yasminelle®
a. Metodología
Se determinaron los parámetros farmacocinéticos para el comprimido B-4mg tal como se describe en el ejemplo 1, parte 1.
En resumen, se evaluó la biodisponibilidad de la preparación de prueba (concretamente B-4mg) en comparación con la del producto estándar del mercado (JASMINELLE, Schering AG) después de la administración oral de un único comprimido en cada caso en ayunas en tres periodos diferentes, con 7 días de diferencia.
La dosis oral de DRSP fue de 3 mg para Yasminelle® frente a 4 mg para el comprimido B-4mg (inventivo).
Con el fin de investigar la biodisponibilidad relativa de los productos, se determinaron los intervalos de confianza del 90% para las razones intraindividuales (B-4mg frente a Yasminelle®) para el/los criterio(s) de valoración (AUCo-túltimo y Cmáx de drospirenona).
Se realizó el estudio como un ensayo monocéntrico, abierto, aleatorizado, de dosis única, de tres periodos con grupos cruzados en voluntarias sanas, con una duración de la hospitalización de aproximadamente 12 h -13 h después de la administración de dosis.
Cada voluntaria recibió de manera aleatoria una dosis única oral de drospirenona (o bien un comprimido de prueba B-4mg o bien un comprimido Yasminelle®) en dos únicas ocasiones en ayunas.
Ambos periodos de estudio estaban separados por una fase de reposo farmacológico real de entre 7 días y 10 días.
Pacientes (previstas y analizadas): - previstas para finalización: 10
- inscritas: 15
- sólo cribadas: 5
- aleatorizadas: 10
- abandonos: 0
-finalizaron según el protocolo: 10
- conjunto de datos para el análisis farmacocinético: 10 - conjunto de datos para el análisis estadístico: 10 - conjunto de datos para el análisis de seguridad: 10
b. Resultados
Todas las pacientes toleraron bien Yasminelle® y el producto de prueba.
En la figura 5b se hallan las curvas de concentración-tiempo de drospirenona después de la administración de una dosis única oral de 1 comprimido de cada producto (concretamente, comprimido B-4mg y Yasminelle®) (medias aritméticas). A continuación en la tabla 5 se muestran adicionalmente los resultados de dicho ensayo.
Tabla 5: criterios de valoración farmacocinéticos de drospirenona para el comprimido B-4mg (PRUEBA) y Yasminelle® (REFERENCIA)
Figure imgf000024_0001
El perfil farmacocinético para DRSP obtenido después de la administración oral de un comprimido B-4mg se correlacionó con el perfil farmacocinético de DRSP esperado basándose en simulaciones (véase el ejemplo 4).
Tal como se esperaba, el tmáx medio para el comprimido B-4mg se retrasó significativamente en comparación con el de Yasminelle® (3,9 h frente a 1,7 h). Además, la Cmáx media obtenida para el comprimido B-4mg fue significativamente más baja que la de Yasminelle® (19,8 frente a 32,9 ng*h/ml)./*/*
La Cmáx media para el comprimido B-4mg correspondía a aproximadamente el 58% de la Cmáx de Yasminelle® mientras que, en el ejemplo 1, la Cmáx media para el comprimido A-3mg correspondía al 49% de la de Yasminelle®: el aumento de la dosis de DRSP en los comprimidos no indujo ningún cambio significativo en los valores de Cmáx media.
Por otro lado, el aumento de la dosis de DRSP mejoró significativamente el AUCüh-túltimo media, puesto que el AUCühtúltimo media para el comprimido B-4mg fue el 111% el de Yasminelle. En el ejemplo 1, el AUCüh-túltimo media para el comprimido A-3mg fue sólo el 86% el de Yasminelle®.
Dicho de otro modo, los presentes resultados muestran claramente que las composiciones de la invención permiten obtener un valor alto de AUC0h-túltimo media en combinación con una Cmáx media baja y un tmáx medio retardado para DRSP en comparación con Yasminelle®.
La administración repetida de comprimidos B-4mg cada 24 horas proporcionará, sin duda, un perfil de concentración plasmática de DRSP similar al esperado para el comprimido A-4mg (véase la figura 4C, curva n.° 2).
En conclusión, es probable que los comprimidos farmacéuticos de la invención, tales como el comprimido A-4mg y el comprimido B-4mg, sean apropiados para su uso como píldoras anticonceptivas solo. Se espera que tales anticonceptivos tengan una buena tolerancia e impidan la aparición de efectos secundarios relacionados con las altas y fluctuantes concentraciones plasmáticas de DRSP.
Parte 3: evaluación de la eficacia anticonceptiva de la composición farmacéutica según la invención
El objetivo del estudio es ilustrar que una píldora anticonceptiva según la invención, que comprende DRSP como único agente anticonceptivo y que se administra tras una pauta 24/4, permite inhibir la ovulación incluso en el caso de retraso episódico de la píldora.
La píldora anticonceptiva se compone de 24 comprimidos B-4mg tal como se define en el ejemplo 5, parte 2 anterior y 4 comprimidos de placebo.
a. Metodología
El estudio fue un ensayo monocéntrico, abierto.
Las pacientes idóneas para el estudio tenían 20-30 años, tenían un índice de masa corporal < 30 kg/m2, ciclos menstruales regulares (al menos 4 ciclos regulares en los últimos 6 meses) y estaban dispuestas a usar preservativos durante toda la duración del estudio. Se excluyeron las pacientes con (presunto) embarazo, trastorno tromboembólico activo o pasado, hepatopatía grave presente o pasada, carcinoma del endometrio u otra neoplasia dependiente de estrógenos conocida o presunta, hemorragia vaginal no diagnosticada, uso de fármacos inductores de enzimas hepáticas y otros fármacos.
Se inscribieron en este ensayo un total de 20 mujeres y realizaron los dos ciclos de tratamiento y el ciclo de seguimiento.
Tabla 6: parámetros de las pacientes inscritas
Figure imgf000025_0001
La paciente recibió tratamiento diario con comprimidos que contenían 4 mg de DRSP con una pauta 24/4 durante dos ciclos. Las pacientes iniciaron el tratamiento el 1er día del ciclo (es decir, el primer día de aparición de sangrado vaginal) tras la visita de cribado. Las pacientes tomaron un comprimido de 4 mg de DRSP desde el día 1 hasta el día 24 y un comprimido de placebo desde el día 25 hasta el día 28 de cada ciclo de tratamiento a una hora fija, con la excepción del día 5 y el día 13 del segundo ciclo. En estos dos días, la toma del comprimido se retrasó durante 24 horas (es decir, que no se tomó ninguna píldora el día 5 y el día 13 y que se tomaron 2 comprimidos el día 6 y el día 14, respectivamente). El estudio completo consistió en un periodo de tratamiento de 56 días y un periodo de seguimiento tras el tratamiento de 28 días. Después de obtener el consentimiento informado, las pacientes se sometieron a un examen ginecológico y un examen médico general, pruebas de laboratorio de análisis de orina, ECG de 12 derivaciones, hematología y bioquímica. Después de confirmar el cumplimiento de los criterios de idoneidad y después de realizar una prueba de embarazo en orina con un resultado negativo en el primer día de aparición de sangrado vaginal, se incluyó a la paciente en el estudio y comenzó a tomar el medicamento del estudio.
Se realizó la extracción de muestras de sangre para la determinación hormonal (progesterona, 17-beta-estradiol, FSH y LH) cada 3 días desde el día 1 hasta el día 84 y se realizaron evaluaciones del peso, la tensión arterial y la frecuencia cardiaca en cada visita. Se midieron las concentraciones séricas de progesterona, 17-beta-estradiol, FSH y LH con kits de diagnóstico in vitro comerciales validados (VIDAS, ELFA Biomerieux). Se incluyeron controles internos en cada conjunto de muestras.
Se realizaron dos pruebas de embarazo en orina durante el estudio:
■ en la visita el día 1 del primer ciclo con el fin de verificar el criterio de exclusión “mujer embarazada” justo antes de iniciar el tratamiento del estudio: la paciente debía excluirse si esta prueba era positiva.
■ en la visita el día 7 del ciclo de seguimiento.
Se determinó la aparición de ovulación durante el tratamiento basándose en la concentración sérica de progesterona, usando los criterios de Landgren et al. Por tanto, se consideró que se había producido ovulación en el caso de concentraciones de progesterona > 5,04 ng/ml, mantenidas durante al menos 2 muestras consecutivas de progesterona.
b. Resultados
Las figuras 6a y 6b muestran los valores individuales representados gráficamente para los niveles plasmáticos de progesterona y los niveles plasmáticos de estradiol, respectivamente.
Para todas las mujeres, los valores del nivel de progesterona fueron sistemáticamente más bajos de 5,04 ng/ml durante todo el periodo de tratamiento (incluyendo el periodo de placebo). Se observó que el valor máximo de progesterona era de 3 ng/ml para una sola mujer y durante una sola vez durante los periodos de tratamiento (incluyendo el periodo de placebo).
Estos resultados muestran que, durante los 2 ciclos, no se produjo ovulación. En cambio, tras el cese del tratamiento, durante el ciclo de seguimiento de 28 días, los niveles de progesterona aumentaron por encima de 5,04 ng/ml en 17 de 20 mujeres, mostrando una reaparición de la ovulación. El tiempo mínimo hasta el primer nivel de progesterona superior a 5,04 ng/ml fue el día 15 después del último comprimido de placebo.
Durante los 2 ciclos en tratamiento, los niveles medios de estradiol fueron significativamente más bajos en comparación con los medidos durante el ciclo de seguimiento.
Evidentemente, la secreción de estradiol no se inhibe por completo durante el periodo de tratamiento.
En conclusión, estos datos confirman que la composición de la invención, cuando se usa como PPS tras una pauta 24/4, proporcionó una inhibición fiable de la ovulación incluso en presencia del periodo de placebo. Esta inhibición de la ovulación se mantuvo incluso si la toma del comprimido se retrasaba durante 24 horas en dos tiempos separados dentro de un ciclo.
En vista de estos datos experimentales, se espera que el anticonceptivo de progestágeno solo de la invención muestre una fiabilidad y una eficacia similares a la píldora combinada tradicional, tal como Yasmine®, con menos efectos secundarios sobre el sistema cardiovascular.
Ejemplo 6: otra composición de ejemplo según la invención
Se preparan comprimidos que comprenden 4 mg de drospirenona (C-4mg) mediante compresión directa. A continuación se describe la composición de los comprimidos.
Tabla 7: composición de los comprimidos (C-4mg, inventivos)
Figure imgf000026_0001
El lote de DRSP PR100311 se caracteriza por un área específica de 0,66 m2/g.
Se determinaron la velocidad de disolución in vitro y los parámetros farmacocinéticos para estos comprimidos tal como se describe en el ejemplo 2 y el ejemplo 3, respectivamente.
Tabla 8: velocidad de disolución de DRSP in vitro y perfil farmacocinético de DRSP para los comprimidos C-4mg Disolución in vitro % de DRSP disuelta en el plazo de 30 min 45,8
Figure imgf000027_0001

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Composición farmacéutica que comprende drospirenona para su uso como anticonceptivo para una paciente que lo necesita, en la que:
    (a) una unidad de dosificación activa diaria de dicha composición comprende una cantidad de drospirenona de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 6 mg de drospirenona, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y no contiene ningún estrógeno, y en la que dicha unidad de dosificación activa diaria ha de administrarse según una pauta posológica que comprende administrar dicha unidad de dosificación activa diaria durante 24 días consecutivos seguido por 4 días consecutivos en los que no se administra ninguna unidad de dosificación activa a dicha paciente; y en la que
    (b) la velocidad de disolución de dicha unidad de dosificación activa diaria es tal que cuando se somete a una prueba de disolución in vitro según el método de paletas de la USP XXIII,
    (i) no más del 50% de la drospirenona presente inicialmente en dicha unidad de dosificación activa diaria se disuelve en el plazo de 30 minutos, y
    (ii) al menos el 50% de la drospirenona presente inicialmente en dicha unidad de dosificación activa diaria se disuelve en un intervalo de tiempo de desde 3 horas hasta 4 horas.
  2. 2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que dicha composición se caracteriza además porque al menos el 70% de la drospirenona se disuelve en el plazo de 6 horas.
  3. 3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que ha de administrarse una unidad de dosificación de placebo durante dichos 4 días consecutivos en los que no se administra ninguna unidad de dosificación activa a dicha paciente.
  4. 4. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, en la que la composición en la unidad de dosificación activa se formula en una forma sólida para administración oral seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, comprimidos oblongos, gránulos, píldoras, cápsulas y polvos.
  5. 5. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 4, en la que la composición en la unidad de dosificación activa se formula como un comprimido.
  6. 6. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 5, en la que los comprimidos comprenden además un recubrimiento que comprende un agente de formación de película y opcionalmente un excipiente adecuado.
  7. 7. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 6, en la que dicho agente de formación de película se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa.
  8. 8. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 6, en la que dicho excipiente adecuado se selecciona del grupo que consiste en un ablandador, una carga y un colorante.
  9. 9. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 8, en la que dicha drospirenona se proporciona en forma de partículas que tienen una distribución de tamaño caracterizada por (ii) un tamaño de partícula d50 en el intervalo de aproximadamente 10 |im a aproximadamente 60 |im.
  10. 10. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en la que dichas partículas de drospirenona se obtienen mediante un procedimiento que consiste en molienda combinada opcionalmente con tamizado.
  11. 11. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 10, en la que dicho procedimiento de molienda se realiza mediante un molino seleccionado del grupo que consiste en: un molino de energía de fluido, un molino de bolas, un molino de barras, un molino de martillos, un molino de corte y un granulador oscilante.
  12. 12. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en la que dichas partículas de drospirenona se obtienen mediante un procedimiento que consiste en cristalización o precipitación combinada opcionalmente con una etapa de tamizado.
  13. 13. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 12, en la que dicha drospirenona es una forma no micronizada y esencialmente cristalizada.
  14. 14. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 13, en la que dicha composición farmacéutica comprende como excipientes farmacéuticamente aceptables: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, dióxido de silicio y estearato de magnesio.
  15. 15. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 14, en la que dicha drospirenona se proporciona en una cantidad de aproximadamente 4 mg.
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