-
Orale
Kontrazeptiva kamen erstmals in den frühen 60er Jahren
auf den Markt. Durch fortlaufende Forschungs- und Entwicklungsarbeiten
gelang es, neue besser verträgliche Gestagene einzusetzen
und die notwendigen Dosierungen sehr erheblich zu reduzieren. Heute
werden hauptsächlich Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparate
(Einphasenpräparate) oder abgestufte Kombinationspräparate
(Stufenpräparate) sowie Sequenzpräparate (z. B.
Zweiphasenpräparate) über einen Zeitraum von 21
oder 24 Tagen mit anschließender 7- oder 4-tägiger „Pillenpause” eingesetzt
bzw. die „Pillenpause” für 3- bis 12
Monate völlig weggelassen, d. h. die Kontrazeptiva werden
durchgängig jeden Tag eingenommen. Darüberhinaus
sind reine Gestagenpräparate (Minipille) bekannt, die aber
eine geringe Markt-Akzeptanz gefunden haben. Die Ursache dafür
sind eine nicht optimale Zykluskontrolle, aber auch die im Vergleich
zu den Kombinationspräparaten geringere kontrazeptive Sicherheit
(TAUBERT H.-D., KUHL, H. Kontrazeption mit Hormonen, Georg-Thieme-Verlag
Stuttgart/New York, 2. Auflage 1995, S. 166–171).
-
Bei
allen Formen der Kombinationspräparate wird der ovulatorische
LH-Gipfel zuverlässig supprimiert, so dass sowohl Ovulation
als auch die nachfolgende Corpus-luteum(Gelbkörper)-Bildung
mit starkem Anstieg der endogenen Progesteronsekretion unterdrückt
werden (Hormonal contraception: recent advances and controversies.
Practice Committee oft he American Society for Reproductive Medicine.
Fertility and Sterility. 2008, 90 (Suppl-3): S103–SS112; BENAGIANO
G, Bastianelli C, Farris M. Hormonal contraception: Present and
Future. Drugs of Today 2008, 44: 905–923).
-
Die
tägliche Einnahme der oben beschriebenen oralen Kontrazeptiva
(OC's) beinhalted nun, dass – unabhängig ob sie überhaupt
bzw. wie viel sie Kohabitationen haben – Frauen täglich
Hormone einnehmen müssen. Insbesondere aber bei Paaren,
die sich an unterschiedlichen Wohn- und Arbeitsorten aufhalten,
ist die Koitus-Frequenz vergleichsweise geringer. Dasselbe trifft
für Heranwachsende und Alleinstehende ohne feste Partnerbindung
zu. Daher ist das Interesse sehr groß, die hormonale Kontrazeption
nur an das Ereignis eines stattgefundenen Geschlechtsverkehrs zu
koppeln.
-
Diese
Form der Kontrazeption wird „Emergency Contraception„ („Notfall-Kontrazeption”)
oder „the morning after pill” bezeichnet und wurde
entwickelt, um das Auftreten einer Schwangerschaft nach ungeschütztem
Geschlechtsverkehr zu verhindern.
-
Albert
Yuzpe war der Erste, der 1974 die postkoitale Verwendung einer Östrogen/Gestagen-Kombination
(Ethinylestradiol plus Levonorgestrel) vorschlug (YUZPE
AA, THURLOW HJ, RAMZY I, LEYSON JI. Post-coital contraception – A
pilot study. J Reprod Med 1974, 13: 53–58). Bei
diesem Verfahren werden 50 μg Ethinylestradiol und 250 μg
Levonorgestrel im Abstand von 12 Stunden, so früh als möglich
innerhalb der ersten 72 Stunden nach dem Geschlechtsverkehr eingenommen.
Es wurde kalkuliert, dass mit diesem Regime das Risiko einer ungewollten
Schwangerschaft um etwa zwei Drittel (56–89%) reduziert
wird. Leider besitzt diese Methode den großen Nachteil
von unerwünschten Nebenwirkungen wie z. B. Schwindel und
Erbrechen (World Health Organization. Task Force an Post-Ovulatory
Methods for Fertility Regulation. [Special Programme for Research
Training in Human Reproduction]. Post coital contraception with
levonorgestrel during the peri-ovulatory Phase of the menstrual
cycle. Contraception 1987, 36: 257–286).
-
Etwas
später wurde ein Regime vorgeschlagen, bei dem nur das
Gestagen Levonorgestrel allein eingesetzt wird. Dieses Verfahren
erscheint wirksamer als das Yuzpe-Regime und ersetzte daher schrittweise
die Ethinylestradiol-Levonorgestrel-Kombination (HOFFMANN
KO. Postcoital contraception: Experiences with ethinyl estradiol/norgestrel
and levonorgestrel only. In: Harrison RF, Bonnar J, Thompson W (eds.)
Proceedings of the Xlth Congress an Fertility. Lancaster: MTP Press
Ltd., 1984, pp. 311–316). Zwei Tabletten zu je 750 μg
Levonorgestrel werden auf einmal zum frühestens möglichen
Zeitpunkt nach dem ungeschützten Geschlechtsverkehr, aber
nicht später als 72 Stunden appliziert. Alternativ können
die beiden Tabletten auch im Abstand von 12 Stunden eingenommen
werden. Man schätzt, dass das Risiko einer ungewollten
Schwangerschaft um 60 bis 93% gesenkt wird (VON HERTZEN
H, PIAGGIO G, DING J et al. Low dose mifepristone and two regimens
of levonorgestrel for emergency contraception: A WHO multicenter
randomized trial. Lancet 2002, 360 (9348): 1803–1810).
Es wird aber auch empfohlen, die Gesamtdosis von 1.5 mg Levonorgestrel
auf einmal innerhalb der ersten 72 h nach dem ungeschützten
Geschlechtsverkehr einzunehmen. Aber auch diese Verfahren mit Levonorgestrel
allein hat wegen seiner Nachteile keine große Akzeptanz
gefunden. Zu nennen sind hier die Befunde, dass diese Form der hormonalen
Kontrazeption eine deutlich geringere kontrazeptive Sicherheit als
die traditionellen OC's gewährleistet, dass die o. g. Nebenwirkungen
wie Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, Schwächezustände,
Bauchkrämpfe, Brustspannen aber auch das mögliche
Risiko ektopischer Schwangerschaften und vor allem aber Zyklus-
bzw. Blutungsstörungen für viele Frauen inakzeptabel sind
(RAYMOND EG, CREININ MD, GARNHART KT, LOVVORN AE, ROUNTREE
RW, TRUSSELL J. Medizine for preventiom of nausea associated with
use of emergency contraceptive pills: a ranomized trila. Obstet Gynecol
2000; 95: 271–277; FONTENOT HB, HARRIS
AL. The tatest advances in hormonal contraception. J Obstet Gynecol
Neonatal Nurs 2008, 37: 369–374). Eine breite
Anwendung der hormonellen postkoitalen Kontrazeption scheiterte
bisher an diesen unerwünschten Wirkungen.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt nun postkoitale Applikationsregimes
für Gestagene bzw. Gerstagen/Östrogenkombinationen
vor, bei denen die hier geschilderten Nachteile der bisherigen postkoitalen
Kontrazeption aufgehoben bzw. deutlich reduziert werden können.
-
Um
das Wesen der vorliegenden Erfindung besser erläutern zu
können, muss zunächst auf die heutigen Vorstellungen
zum Wirkungsmechanismus der hormonellen Kontrazeption eingegangen
werden. Zunächst glaubte man, dass eine Schwangerschaft
dadurch entsteht, dass zum Zeitpunkt der Kohabitation die Ovulation
(Eisprung) bereits stattgefunden hat und die Eizelle in der Tube
(Eileiter) auf die Spermien „wartet”. Eine postkoitale
Kontrazeption würde demnach alle physiologischen Prozesse
der Eiwanderung durch die Eileiter, der Zellteilung und der Implantation
(Einnistung der Blastozyste in die Gebärmutterschleimhaut
sowie des Spermientransportes beeinflussen. Für diese Annahme
sprachen Befunde zur Beeinflussung der Eizellen- und Spermienmigration,
eine Alkalisierung des Gebärmutterraumes und eine erhöhte
Viskosität des Cervixschleimes (KESERÜ E, GARMENDIA
F, WESTPHAL N, PARADA J. The hormonal peripheral effects of dl-norgestrel
in post-coital contraception. Contraception 1974, 10: 411–424; YEUNG
WSB, CHIU PCN WANG CHYQ et al. The effects of levonorgestrel an
various sperm functions. Contraception 2002; 66: 453–457; BAHAMONDES
L, NASCIMENTO JAA, MUNUCE MJ et al. The in vitro effect of levonorgestrel
an the acrosome reaction of human spermatozoa from fertile men.
Contraception 2003, 68: 55–59).
-
Neuere
Untersuchungen zeigen aber, dass die Mehrzahl der Schwangerschaften
durch Geschlechtsverkehr vor der Ovulation entsteht, d. h. die Spermien „warten” auf
die Eizelle. Levonorgestrel post coitum eingenommen besitzt daher
in der Hauptsache ovulationshemmende Aktivitäten, d. h.
es sind die Effekte des Gestagens auf Eizelle/Blastozyste, Tube
oder Endometrium (Gebärmutterschleimhaut) zu vernachlässigen (OETTEL
M. Die Egon und Ann Diczfalusy Foundation soll die reproduktionsmedizinische
Forschung fördern. Gyne, Oktober 2007: 216–219; GEMZELLDANIELSSON
K, MARIONS L. Mechanism of action of mifepristone and levonorgestrel
when used for emergency contraception. Hum Reprod Update 2004; 10:
341–348; CROXATTO H. Response to letter
to editor. Contraception 2007, 75: 401–403).
-
Wenn
also die postkoitale Fertilitätshemmung in Wirklichkeit
eine präovulatorische Kontrazeption darstellt, lassen sich
die Nachteile der bisherige „Pille danach” sehr
gut erklären. Es kommt zur Ovulationshemmung mit einer
unphysiologischen Verkürzung des Menstruationszyklus (TIRELLI
A, CAGNACCI A, VOLPE A. Levonorgestrel administration in emergency
contraception: bleeding Pattern and pituitary-ovarian function. Contraception
2008, 77: 328–332). Wenn eine Ovulationshemmung
nur mit zwei Gestagengaben kurz vor der Ovulation und nur in der
Zeitspanne von 12 Stunden erforderlich ist, dann muss die Dosierung
der Steroide sehr hoch, d. h. an der Unverträglichkeitsgrenze
liegend gewählt werden. Und tatsächlich bedeuten
die erforderlichen 1,5 mg Levonorgestrel in dem bisherigen Verfahren
eine Erhöhung der Steroiddosis im Vergleich zu den üblichen
Levonorgestrel-enthaltenden OC's um das 10- bis 12-fache. Zwangsläufig
sind daraus die unerwünschten, oben beschriebenen Nebenwirkungen
ableitbar.
-
Fehlt
eine Eizelle, kommt es auch nicht zur Bildung eines ordnungsgemäßen
corpus luteum (Gelbkörper), der mit seiner Progesteron-Sekretion
die ordnungsgemäße Transformation des Endometriums
und damit die Zyklusstabilität gewährleistet.
Eine zweimalige Gabe von Gestagenen innerhalb von 12 Stunden kann
also in keinem Falle eine physiologische Gelbkörperphase
nachahmen. Die erheblichen Zyklus- und Blutungsstörungen
infolge der bisherigen Methode belegen das sehr eindringlich. Funktionale
Alterationen des Endometriums nach postkoitaler Kurzzeiteinnahme
von Levonorgestrel belegen das (KESERÜ E, GARMENDIA
F, WESTPHAL N, PARADA J. The hormonal peripheral effects of dl-norgestrel
in post-coital contraception. Contraception 1974, 10: 411–424; DURAND
M, CRAVIOTO MC, RAYMOND EG et al. On the mechanism of action of
shortterm levonorgestrel administration in emergency contraception.
Contraception 2001; 64: 227–234; CROXATTO
HB, DEVOTO L, DURAND M et al. Mechanism of action of hormonal preparations
used for emergency contraception: a review of the litersture. Contraception
2001; 63: 11–121; SWAHN ML, Westlund P,
JOHANISSON E, BYGDEMAN M. Effect of post-coital contraceptive methods
an the endometrium and the menstrual cycle. Acta Obstet Gynecol
Scand 1996, 75: 738–744; MARIONS L, Hultenby
K, Lindell I et al. Emergency contraception with mifepristone and
levonorgestrel: mechanism of action. Obstet Gynecol 2002, 100: 65–71).
-
Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht also darin, durch geeignete
pharmakologische Verfahren die fehlende Gelbkörperphase
zu ersetzen mit dem Ziel, dass die Nebenwirkungen der bisherigen
Methoden erheblich reduziert bzw. ausgeschaltet werden (durch die
Reduzierung der täglichen Gestagendosis), die Verminderung
bzw. Vermeidung der Zyklus- bzw. Blutungsanomalien durch eine pharmakologisch-nachgeahmte
Gelbkörperphase und die deutliche Erhöhung der
kontrazeptiven Sicherheit durch eine Gestagen- oder Gestagen/Östrogen-Dosierung,
die eine sichere Ovulationshemmung gewährleistet. Dafür
kommen verschiedene pharmazeutische Zubereitungsformen in Frage,
die beispielhaft in den nachfolgenden Anwendungsbeispielen erläutert
werden.
-
Nun
findet ja ein Geschlechtsverkehr nicht nur kurz vor der Ovulation
statt, sondern häufig auch weit vor der Ovulation oder
nach der Ovulation. In dem hier vorgestellten, erfindungsgemäßen
Verfahren kommt die pharmakologisch induzierte Gelbkörperphase
erst ab frühestens 10. Tag des Menstruationszyklus zum
Einsatz (Tag 1: 1. Tag der vorangehenden Menstruationsblutung).
Damit entsteht ein „pillenfreier” Zeitraum ab
1. Tag der Menstruationsblutung von mindestens 10 Tagen. Dadurch
unterschiedet sich das vorgestellte Regime klar von allen bisher
bekannten Verfahren zur hormonellen Kontrazeption, auch deutlich
von der reinen Gestagenpille (Minipille), bei der täglich
und durchgängig Gestagene appliziert werden. Ein weiterer
Vorteil des Verfahrens besteht darin, dass bei der mindestens 10-tägigen „Pillenpause” die
ovarielle Follikelbildung und damit die körpereigene Estrogensynthese
voll anläuft (WILLIS SA, KUEHL TJ, SPIEKERMAN AM,
SULAK PJ. Greater inhibition of the piuitary-ovaran axis in oral
contraceptive regimens with a shortened hormone-free interval. Contraception
2006; 74: 100–103) und damit ein Zweiphasenschema
wie bei den Sequenz-Kontrazeptiva (erst Estrogenphase, dann Gestagenphase)
entbehrlich wird.
-
Bei
dem gewählten Gestagen- bzw. Gestegen/Östrogenprinzip
von 1–2 Wochen Wirkdauer wären auch folgende Kohabitationen
nach dem ersten ungeschütztem Geschlechtsverkehr und dem
daraus folgenden Start der Behandlung gut „geschützt”.
Findet der Geschlechtsverkehr nach der Ovulation statt (was ja a priori
in der Praxis nicht oder nur umständlich bestimmbar ist)
wäre die Gabe einer postkoitalen „Pille” eigentlich
nicht nötig. Die im Patentanspruch beschriebenen Gestagen-
bzw. Gestagen/Östrogen-Dosierungen würden aber
nicht zu Störungen des Zyklus oder des Allgemeinbefindens
führen (nicht zuletzt infolge des ungestörten
Follikelaufbaus in den ersten 10 Zyklustagen). Prinzipiell eignen
sich für das erfindungsgemäße Verfahren
alle Gestagene oder gestagenähnlichen Verbindungen (auch
selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren), die zumindest in den
ersten 3 Tagen nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr in
einer Dosierung appliziert werden, die die Ovulation hemmt. Das
Gleiche gilt für Gestagen/Östrogendosierungen,
wobei hier neben den Gestagenen bzw. Gestagen-ähnlichen
Verbindungen auch alle verschiedenen Östrogentypen zur
Anwendung kommen können.
-
Nachfolgend
wird das erfindungsgemäße Behandlungsprinzip durch
verschiedene Anwendungsbeispiele erläutert, die jedoch
die möglichen Ausführungsformen der Erfindung
in keiner Weise begrenzen.
-
Anwendungsbeispiel 1:
-
Eine
Tablette/Dragee, die 2 mg des Gestagens Dienogest und 0.03 mg des Östrogens
Ethinylestradiol enthält, wird frühestens ab Zyklustag
10 (Tag 1 ist der erste Blutungstag des vorangehenden Menstruationszyklus)
täglich für 10 Tage eingenommen.
- Zusammensetzung:
1 Dragee enthält 2 mg Dienogest und 0.03 mg Etrhinylestradiol.
- Hilfsstoffe: Talcum, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat,
E 123, Wachs, Carnaubawachs.
- Dosierung: 10 Tage tgl. 1 Drg.
-
Anwendungsbeispiel 2:
-
Eine
Tablette/Dragee die 0,75 mg Levonorgestrel enthält und
frühestens ab Zyklustag 10 täglich für
3 Tage eingenommen wird. Danach erfolgt über 11 Tage die
tägliche Einnahme einer Tablette/Dragees, die 0.125 mg
Levonorgstrel enthält.
- Zusammensetzung: 1 Dragee
enthält entweder 0.75 oder 0.125 mg Levonorgestrel
- Hilfsstoffe: Talcum, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat,
E 123, Wachs, Carnaubawachs.
- Dosierung: 3 Tage tägl. das Dragee mit der höheren
Dosierung und 11 Tage täglich das Dragee mit der niedrigeren
Dosierung
-
Anwendungsbeispiel 3:
-
Eine
Tablette/Dragee, die bei Geschlechtsverkehr ab Zyklustag 10 (Tag
1 des Zyklus ist der erste Blutungstag des vorangehenden Zyklus)
täglich für 14 Tage eingenommen wird und beispielhaft
0,06 mg Levonorgestrel enthält.
- Zusammensetzung:
1 Dragee enthält 0,06 mg Levonorgestrel.
- Hilfsstoffe: Talcum, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat,
E 123, Wachs, Carnaubawachs.
- Dosierung: 14 Tage tgl. 1 Drg.
-
Anwendungsbeispiel 4:
-
Eine
bioadhäsive Retard-Kapsel, die einmal pro Woche oder 2–3
mal je Woche über eine Woche oder über zwei Wochen
immer ab einem Geschlechtsverkehr ab Zyklustag 10 verabfolgt wird
und die ein Mehrfaches der Dosis von 2 mg Dienogest enthält.
- Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält 3 Tabletten/Dragees
mit insgesamt 7 mg Dienogest. Der schematische Aufbau ist in dargestellt,
wobei die Ziffer 1 das Kapseloberteil, die Ziffer 2 die
schnell freisetzende Tablette (Tablette A), die Ziffer 3 die
bioadhäsive verzögert freisetzende Tablette (Tablette
B), die Ziffer 4 die bioadhäsive, magensaftresistent überzogene
Retardtablette (Tablette C) und die Ziffer 5 das Kapselunterteil
zeigen.
- Hilfsstoffe Tablette A: Talcum, Magnesiumstearat, Mikrokristalline
Cellulose, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, E 123, Wachs, Carnaubawachs.
- Hilfsstoffe Tablette B: Carboxyvinylpolymeres (EudragitR E 30
D), Lactose, Kartoffelstärke, Natriumcarboxymethylstärke,
Magnesiumstearat, Gelatine, Ethanol, Wasser, Farbstoff E 123.
- Hilfsstoffe Tablette C: Carboxyvinylpolymere (Acrylsäure-Acrylsäureethylester-Copolymerisates
20/80), Lactose, Kartoffelstärke, Natriumcarboxymethylstärke,
Magnesiumstearat.
- Dosierung: 15 Tage lang alle 3 Tage 1 Kapsel
-
Anwendungsbeispiel 5:
-
Eine
bioadhäsive Vaginaltablette, die 2mal pro Woche ab Zyklustag
10 über 2 Wochen eingeführt wird und die ein Mehrfaches
der Dosis von 1 mg Cyproteronazetat enthält.
- Zusammensetzung:
1 Vaginaltablette enthält 4 mg Cyproteronazetat.
- Hilfsstoffe: Carboxyvinylpolymere (Acrylsäure-Acrylsäureethylester-Copolymerisates
20/80, teilweise neutralisiert mit Kalilauge), Lactose, Kartoffelstärke,
Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat.
-
Das
Carboxyvinylpolymere wird als eine 40%ige wässrige Dispersion
zum granulieren des Wirkstoffs mit den angegebenen weiteren Hilfsstoffen
verwendet. Das so hergestellte Granulat wird, wie allgemein üblich, zu
oblongen Tabletten mit einem großen Durchmesser von 20
mm verpreßt. Die Bioadhäsion des im Vaginalschleim
zu einem adhäsiven Gel zerfallenen Arzneimittels beträgt
je nach Flüssigkeitsangebot zwischen 100 und 500 Pa. Der
Schleim haftet bis zu 48 h an der Vaginalschleimhaut. Der enthaltene
Wirkstoff kann durch die Schleimschicht diffundieren, in tiefere
Schichten eindringen und systemisch wirken.
-
Anwendungsbeispiel 6:
-
Ein
transdermales therapeutisches System (TTS) nach dem „Drug
in Adhesive(DIA)”-Konstruktionsprinzip, das einmal pro
Woche oder 2 mal je Woche beginnend ab einem Geschlechtsverkehr
ab Zyklustag 10 verabfolgt wird und das 400 μg/Tag an Norethisteronacetat
freisetzt. Das Schema des TTS ist in dargestellt,
wobei Ziffer 1 die Deckschicht, die Ziffer 2 die
Klebeschicht mit dem Arzneistoff Norethisteronacetat und die Ziffer 3 die
Schutzfolie zeigen.
-
Herstellung:
-
Das
TTS wird aus zwei Ansätzen hergestellt:
| | – Ansatz 1 enthält
Norethisteronacetat | 9 mg/TTS |
| Ethanol | 7,0 mg/TTS | |
| Wasser | 5,0 mg/TTS | |
| | – Ansatz 2 enthält
Norethisteronacetat | 5 mg/TTS |
| Carboxyvinylpolymere: | Eudragit L 100 | 1,41 mg/TTS, | Eudragit S 100 | 1,41 mg/TTS |
| Farbstoff E 123 | 0,02 mg/TTS | | | |
| Glycerol | 0,5 mg/TTS | | | |
| Wasser | 14,0 mg/TTS | | | |
-
Ansatz
1 und Ansatz 2 werden gemischt. Die Mischung wird in geeigneter
Weise z. B. im Gießverfahren oder durch Rakelauftrag dünn
ausgestrichen und zum Film getrocknet. Auf den getrockneten Film
wird in dünner Schicht eine bioadhäsive Haftschicht
(z. B. aus einem Acrylsäure-Acrylsäureethylester-Copolymerisates)
aufgebracht, so dass ein Laminat entsteht. Danach wird das Laminat
erneut getrocknet.
-
Es
ist auch möglich, das Laminat im sogenannten ”Transferverfahren” durch
Kalandrierung des Filmes, der die Arzneistoiffe enthält,
mit einem geeigneten Haftfilm herzustellen. Die Haftschicht kann
vor der Anwendung des Transdermalpflasters in bekannter Weise mit
einer Schutzfolie bedeckt sein.
-
Das
Transdermalpflaster haftet auf der menschlichen Haut, auch wenn
diese leicht behaart ist. Die Haftkraft beträgt zwischen
100 und 500 Pa. Der enthaltene Wirkstoff kann durch den Haftfilm
diffundieren, in die Haut eindringen und systemisch wirksam werden.
-
Anwendungsbeispiel 7:
-
Ein
nicht bioabbaubares einteiliges subkutanes Implantat (Rod, ),
das bei Geschlechtsverkehr ab Zyklustag 10 (Tag 1 des Zyklus ist
der erste Blutungstag des vorangehenden Zyklus) einmal unter die
Haut appliziert wird und daselbst für 14 Tage verbleibt.
-
Das
Schema ist aus zu entnehmen, wobei die Ziffer 1 den
oberen Stopfen, die Ziffer 2 das nicht bioabbaubare Wandmaterial
(z. B. Chronomer®), die Ziffer 3 das
Vehikel (z. B. hochvisköse Polymer-Lösung), die
Ziffer 4 den Arzneistoff (z. B. 3-Keto-Desogestrel) und
die Ziffer 5 den unteren Stopfen (Stopfen-Material: z.
B. Chronomer®), markieren.
- Zusammensetzung:
1 Rod enthält 1 mg 3-Keto-Desogestrel.
- Hilfsstoffe: Methacrylsäure-Methacrylsäuremethylester-Copolymerisat
(Kallocryl®, a), Knochenzement
Palacos®, b), Lactose (L), Magnesiumstearat
(M).
-
Die
Bestandteile b + L werden mit dem Wirkstoff gemischt, bis zur plastischen
Beschaffenheit bearbeitet und danach mit a + M versetzt. Die plastische
Masse wird mittels Strangpresse zu 2 mm dicken zylinderförmigen
Strängen ausgeformt, aus denen nach Trocknung 10 mm lange
Rods abgeteilt werden.
-
Die
beispielhaft gewählten Gestagene müssen immer
die Ovulationshemmdosis/Tag enthalten bzw. freisetzen: Die Funktonalität
der Tabletten nach Beispiel 1 und des TTS nach Beispiel 4 wurde
an gesunden Frauen (19–25 Jahre alt) untersucht. Die Ergebnisse
sind in den und dargestellt. zeigt den
Blutplasma-Konzentrationsverlauf von Levonorgestrel nach Applikation
einer Tablette nach Anwendungsbeispiel 1. zeigt
den Blutserum-Konzentrationsverlauf von Norethisteron (NETA) nach
der Applikation eines TTS mit einer Sollfreigabe von 400 μg
NETA/Tag.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
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