EA029329B1 - Композиция левоноргестрела для оптимальной пероральной контрацепции с определенным содержанием левоноргестрела, режим дозирования и фармацевтический препарат - Google Patents
Композиция левоноргестрела для оптимальной пероральной контрацепции с определенным содержанием левоноргестрела, режим дозирования и фармацевтический препарат Download PDFInfo
- Publication number
- EA029329B1 EA029329B1 EA201590936A EA201590936A EA029329B1 EA 029329 B1 EA029329 B1 EA 029329B1 EA 201590936 A EA201590936 A EA 201590936A EA 201590936 A EA201590936 A EA 201590936A EA 029329 B1 EA029329 B1 EA 029329B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- levonorgestrel
- tablets
- dose
- ovulation
- contraception
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу и композиции, применения левоноргестрела, для предкоитальной пероральной контрацепции в непрерывном режиме с подбором соответствующего фармацевтического препарата с теми же показаниями и с определенным содержанием левоноргестрела. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату для предкоитальной пероральной контрацепции для женщин фертильного возраста и способу его применения. Препарат состоит из 28 отдельно упакованных и индивидуально извлекаемых дозированных единиц, предназначенных для ежедневного приема, где каждая дозированная единица состоит из левоноргестрела в количестве от 60 до 100 мкг и одного или более фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных веществ. Способ приема заключается в ежедневном приеме фармацевтического препарата для предкоитальной пероральной контрацепции в течение всего менструального цикла. Заявленное изобретение направлено на повышение эффективности препарата и снижение проявления побочных эффектов.
Description
Изобретение относится к способу и композиции, применения левоноргестрела, для предкоитальной пероральной контрацепции в непрерывном режиме с подбором соответствующего фармацевтического препарата с теми же показаниями и с определенным содержанием левоноргестрела. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату для предкоитальной пероральной контрацепции для женщин фертильного возраста и способу его применения. Препарат состоит из 28 отдельно упакованных и индивидуально извлекаемых дозированных единиц, предназначенных для ежедневного приема, где каждая дозированная единица состоит из левоноргестрела в количестве от 60 до 100 мкг и одного или более фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных веществ. Способ приема заключается в ежедневном приеме фармацевтического препарата для предкоитальной пероральной контрацепции в течение всего менструального цикла. Заявленное изобретение направлено на повышение эффективности препарата и снижение проявления побочных эффектов.
029329
Данное изобретение основано на конкретных экспериментальных исследованиях и относится к композиции, содержащей исключительно левоноргестрел, для пероральной контрацепции в непрерывном режиме с подбором соответствующего фармацевтического препарата с теми же показаниями и с определенным содержанием левоноргестрела.
Комбинированные пероральные контрацептивы (КПК), содержащие эстроген и прогестин, являются наиболее распространенным методом контрацепции. При приеме в качестве пероральных контрацептивов данные КПК вызывают некоторые хорошо описанные побочные эффекты, такие как тромбоз, инфаркт миокарда, инсульт и др. (Саскоу1с е! а1., 2008 г.). Тем не менее, эти осложнения связаны с эстрогеновым компонентом КПК, а не с использованием таблеток, содержащих исключительно прогестин (таблетки РОР; Всемирная организация здравоохранения, 1998 г.). Таблетки РОР принимали каждый день, без использования плацебо или интервала в приеме; их состав не был изменен.
Согласно Медицинским критериям приемлемости (МКП) США, описано гораздо больше состояний, которые являются относительными (3-я категория) и абсолютными (4-я категория) противопоказаниями к приему КПК в сравнении с таблетками РОР (Всемирная организация здравоохранения, 1998 г.; \У1Шс е! а1., 2012 г.). Например, гипертензия, мигрень с аурой и курение среди женщин в возрасте 35 лет и старше - это состояния, наиболее распространенные в клинических исследованиях с участием женщин репродуктивного возраста, которые не являются противопоказаниями для приема таблеток РОР (Центры по контролю и профилактике заболеваний, 1998 г.; §йог!г1б§е апб МШет, 2007 г.; Сто88тап е! а1. 2008 г.; Сто88шап е! а1. 2011 г.). Наиболее важным является то, что риск тромбоза, связанный с приемом таблеток РОР, является минимальным либо отсутствует вообще (Сатегои е! а1., 2011 г.).
Интересна история создания таблеток РОР (также называемых "мини-пили"), которая была впервые описана в середине шестидесятых Г.У. Руделем, Дж. Мартинесом Манатоу и М. Топете 1965 г. Первые таблетки РОР, содержащие 0,5 мг хлормадинона ацетата, вышли на рынок в 1968 г. (Кшейат! 1975 г.).
В 1969 г. Е.Т. Тайлер сообщил о продолжительном ежедневном приеме 50 или 75 мкг норгестрела (что соответствует 25 или 37,5 мкг левоноргестрела, изомера норгестрела).
Помимо этого, мини-пили были протестированы с 0,5 мг этинодиола диацетата и 0,3 мг квингестанола. Первые таблетки РОР, или мини-пили, появились на рынке Германии в 1971 г. и содержали 30 мкг левоноргестрела (М1сто1и!®), после этого появились таблетки РОР с 0,5 мг норэтистерона или 0,5 мг линестренола (КиЫ Н. Э1е Рй1е, Ое8сЫсй!е ипб Ое8сЫсй!еи, Н.И.Р. Ует1ад Ми1йе1т/Сеттапу, 2012).
Основной концепцией применения всех вышеописанных мини-пилей было положение о том, что периферических эффектов низких доз прогестинов достаточно для эффективной контрацепции. К периферическим эффектам прогестина относятся угнетение миграции сперматозоидов через шейку матки, матку и трубы, снижение оплодотворения и транспорта овулировавшей яйцеклетки в трубу и, возможно, блокада нидации бластоцисты в эндометрий. Существовало и существует мнение о том, что низкие дозы прогестинов (ниже дозы ингибирования овуляции) обладают всеми периферическими противозачаточными свойствами, необходимыми для успешной контрацепции.
С точки зрения безопасности, таблетки РОР представляются лучшим выбором для пероральной контрацепции. Но, в отличие от КПК, таблетки РОР используются редко (На11 е! а1., 2012 г.). Эта ситуация обсуждается далее.
В отличие от таблеток РОР с левоноргестрелом (таблетки ЬРОР), которые принимают ежедневно без перерыва, таблетки для посткоитальной экстренной контрацепции содержат 750 мкг левоноргестрела (принимают в течение двух дней) или 1,5 мг левоноргестрела (принимают однократно), например, препарат ипоГет®.
Целью данного изобретения является расширение показаний к применению классических таблеток ЬРОР.
Наиболее известными и широко изученными среди таблеток РОР являются таблетки, содержащие исключительно левоноргестрел (таблетки ЬРОР), в пероральной дозе 30 мкг/сут на одну женщину (например, Мюто1и!®, 28 т1ш®).
Механизм действия таблеток РОР, обсуждаемый в научной литературе, является многосторонним и включает периферические предовулярные (неблагоприятная реакция цервикальной слизи, подвижность сперматозоидов) и периферические постовулярные эффекты (оплодотворение и миграция яйцеклетки), при этом, в большинстве случаев, овуляция не угнетается (см. выше).
Несмотря на то что таблетки ЬРОР используются уже много лет, приверженность к ним женщин, использующих контрацепцию, и врачей, их назначающих, остается ограниченной. Причиной тому является высокая частота неэффективности таблеток ЬРОР (0,7-1,8/100 женщин в год). Из-за отсутствия антиовуляторной активности частота неэффективности существенно выше, чем у КПК (0,17-0,41/100 женщин в год; см.: ОхГотб/РРА §!ибу; 1982 г.). Поэтому данные таблетки не являются методом контрацепции первой линии.
Простым решением данной проблемы могло служить увеличение дозы прогестина до уровня, угнетающего овуляцию. Но только повышение дневной дозы принимаемого прогестина до уровня, угнетающего овуляцию, не удовлетворяет всем критериям, как было видно на примере дезогестрела. Был проде- 1 029329
монстрирован относительно высокий индекс Перля, равный 0,41 при применении ДЗГ в диапазоне доз, угнетающих овуляцию. На практике, ориентация только на дозы, угнетающие овуляцию, не является оптимальной. Идеальным подходом является комбинация периферических (не связанных с овуляцией) противозачаточных эффектов с антиовуляторным действием.
Но, как продемонстрировано ниже, необходим новый взгляд на существующее предположение, что низкой дозы левоноргестрела (ниже антиовуляторной дозы) достаточно для полной контрацепции. Эти новые данные и неожиданные результаты привели к возникновению новых фармацевтических препаратов для пероральной контрацепции.
Цель была достигнута путем создания фармацевтического препарата для пероральной контрацепции у женщин фертильного возраста, который содержит от 60 до 100 мкг левоноргестрела и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных веществ. Предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция содержала 75-100 мкг левоноргестрела. Какой-либо дополнительный активный ингредиент, например прогестин или эстроген, не присутствует. Понятие "женщина фертильного возраста" также включает женщин, не достигших менопаузы, т.е. женщин в пременопаузе.
Термин "фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества" охватывает вспомогательные вещества, а также растворители, ароматизаторы и корректоры вкуса, стабилизаторы, а также формообразующие и формостабилизирующие добавки, которые общеприняты в фармацевтической практике. "Контрацепция" означает предкоитальную контрацепцию, а не посткоитальную.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату, содержащему несколько отдельно упакованных и отдельно извлекаемых дозированных единиц; каждая дозированная единица содержит от 60 до 100 мкг левоноргестрела и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных веществ.
Предпочтительно, чтобы каждая дозированная единица содержала 75-100 мкг левоноргестрела. Дозированные единицы предназначены для последовательного ежедневного приема. Предпочтительный вариант содержит 28 отдельно упакованных и индивидуально извлекаемых дозированных единиц. Дозированные единицы предназначены для последовательного ежедневного приема в течение, по меньшей мере, 28 последовательных дней, т.е. ежедневное применение на протяжении всего менструального цикла. Не используются дозированные единицы с другой композицией и плацебо, а также перерывы в приеме.
Кроме того, настоящее изобретение относится к режиму дозирования, т.е. использованию режима перорального приема дозы, состоящей из 60-100 мкг левоноргестрела и одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных веществ в одной дозированной единице для пероральной контрацепции у женщин фертильного возраста (в пременопаузе) посредством приема одной дозированной единицы в день в течение всего менструального цикла. Предпочтительно, чтобы каждая дозированная единица содержала 75-100 мкг левоноргестрела. Дозы принимаются последовательно каждый день без перерывов между принимаемыми упаковками препарата. Не используются дозированные единицы с другой композицией и плацебо, а также перерывы в приеме. Это означает, что новый цикл приема начинается непосредственно после окончания последнего цикла в первый день последующего цикла.
Фармацевтическая композиция для пероральной контрацепции, также как и дозированная единица, могут быть в виде твердых или жидких лекарственных форм, например, таблетки (с оболочкой или без), капсулы, пили или порошки. Жидкие композиции могут быть в виде, например, растворов, включая спреи, например, для ингаляции.
Целью данного изобретения была разработка таблеток для контрацепции, содержащих исключительно прогестин (таблетки РОР), в частности с левоноргестрелом в качестве прогестеронового компонента. Для этого были проведены определенные исследования на животных, исследующие влияние различных доз на периферические и центральные контрацептивные эффекты левоноргестрела. Хорошо известно, что в отношении половых гормонов взаимосвязь/пропорция между разными направлениями профиля фармакодинамики определенного прогестин-подобного антигонадотропного действия (например, угнетение овуляции) по сравнению с прогестагенным действием (например, пре- и постовуляторные противозачаточные эффекты) в хорошо разработанных исследованиях на животных отображают зависимость доза-действие для людей и являются надежными для определения дозы для человека (Ыеитапп с1 а1. 1977; 5>Пгик-\Уаге 2006). Поэтому, результаты наших доклинических исследований стали основой для нового режима дозирования таблеток ЬОР, который ранее не был известен.
Согласно вышеуказанному, таблетки РОР, содержащие левоноргестрл в ежедневной дозе, равной 0,03 мг (30 мкг), были известны многие годы. Данная доза составляет половину дозы 0,06 мг/сут., которая ингибирует овуляцию. Установлено, что механизм действия таблетки РОР дозировкой 0,030 мг состоит в стимуляции определенных не связанных с овуляцией, периферических противозачаточных эффектов, которых достаточно для пероральной контрацепции. Но, как было показано на практике, противозачаточный эффект таблеток РОР с 30 мкг левоноргестрела недостаточен из-за высокого показателя наступления беременности.
На основании наших соответствующих исследованиях на животных было обнаружено, что доза для
- 2 029329
центрального антигонадотропного/антиовуляторного эффектов левоноргестрела, в зависимости от выбранного вида животных, ниже, чем для всех или полных периферических противозачаточных эффектов. Данная "обратная" зависимость еще не была задокументирована для других прогестинов.
Контрацептивы, содержащие исключительно левоноргестрел в дозе выше дневной дозы, угнетающей овуляцию у человека (по меньшей мере >0,06 мг/сут. на одну женщину), проявляют большую эффективность. На основании данных неожиданных результатов было установлено, что при повышении дневной дозы левоноргестрела дополнительный противозачаточный эффект (эффект превышения) вызван усилением периферических, несвязанных с овуляцией контрацептивных эффектов, которые не наблюдались при низких дозах. Этот дополнительных контрацептивный эффект высоких доз таблеток РОР, содержащих левоноргестрел, также полезен в том случае, если женщина забыла принять дневную дозу, в результате чего возникла овуляция.
Фактическое научное обоснование связано со следующей парадигмой: таблетки РОР с низким содержанием левоноргестрела, например 30 мкг/сут., в основном действуют на периферические механизмы, а не ингибируют овуляцию. Установлено и отображено в официальной доктрине, что первичных механизм действия низкодозированных таблеток ЬРОР не включает угнетение овуляции (МсСапп апб Ройег, 1994 г.). Ингибирование овуляции у женщин наблюдается при дозе 0,06 мг левоноргестрела/день (ТаиЬеп аий КиЫ, 1995 г.). Следовательно, более высокие дозы (выше дозы, угнетающей овуляцию у женщин) дополнительно блокируют овуляцию и, в результате, улучшается эффективность контрацепции. Это стало причиной разработки таблеток РОР, содержащих дезогестрел (ДЗГ) в более высокой дозе, равной 0,75 мкг/сут. (Ктсе е1 а1. 1999 г.). Соответственно, эффективность контрацепции, исходя их индекса Перля (количество беременностей у 100 женщин в год), таблеток РОР, содержащих ДЗГ, лучше, чем у таблеток ЬОР (0,41 по сравнению с 1,55; см. : Вепад1апо апй Рпт1его, 2003 г.). Тем не менее, относительно высокий индекс Перля, равный 0,41 для таблеток РОР с ДЗГ в диапазоне доз, угнетающих овуляцию, ошеломляет и не является удовлетворительным. Для сравнения: для современных КПК рекомендуется индекс Перля, равный 0,1 (ТаиЬей апй КиЫ, 1995 г.).
Почему же эффективность контрацепции при приеме таблеток РОР, содержащих ДЗГ в дозе, ингибирующей овуляцию, ниже, чем у широко используемых КПК? В клинических исследованиях таблетки РОР были связаны с показателем наступления беременности в диапазоне 1-13% в 12-месячный период. Уровни неэффективности в связи с неправильным применением находятся в диапазоне 8-9% в год. Так как уровни прогестина в крови определяются не ранее, чем через 24 часа после приема таблетки РОР, существует опасность, что их уровень отказа может быть выше, чем у комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) из-за необходимости более строгого следования режиму (Витке, 2011). Рекомендации относительно особенностей приема таблеток РОР, такие как строгое соблюдение времени приема (таблетки РОР следует принимать ежедневно в одно и то же время), и правила, используемые при пропуске или позднем приеме (резервная контрацепция рекомендуется в случае приема таблеток на 3 ч позже положенного!), также играют важную роль в отношении врачей к таблеткам РОР и, в конечном счете, снижают уровень их назначений (На11 е1 а1., 2012 г.).
Кроме того, дезогестрел относится к группе прогестинов с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ). В отличие от него, левоноргестрел - это наиболее безопасный прогестин, известный на данный момент (МагОпе/ Р е1 а1., 2012 г.). Таким образом, предпочтительной является оптимизация таблеток РОР с левоноргестрелом. При этом усиление контрацептивного эффекта таблеток ЬОР должно включать угнетение овуляции, а также дополнительные и обязательные общие, полного спектра пре- и постовуляторные мишени противозачаточного действия с целью нейтрализации вышеупомянутых уровней отказа.
С этой точки зрения, экспериментальные исследования показывают очень интересные и неожиданные результаты. Для использования полной или не связанной с овуляцией контрацепции требуются не низкие дозы, как для угнетения овуляции. Для воздействия на все периферические механизмы требуется доза прогестина левоноргестрела значительно выше, чем та, что используется для существенного угнетения лютеинизирующего гормона (ЛГ) и, соответственно, блокирования овуляции.
Для обеспечения преовуляторных контрацептивных эффектов у кроликов требуется пероральная доза не меньше 5,25 мг левоноргестрела на одно животное (1,75 мг/кг массы тела) (см. примеры, табл. 1). Эти эффекты по своей сути не зависят от влияния на овуляцию, так как в данной модели у животных овуляцию вызывали экзогенным введением гонадотропинов (ГСЖК и ХГЧ).
По сравнению с этим, существенное ингибирование физиологической овуляции левоноргестрелом наблюдалось у кроликов при введении пероральной дозы, равной всего лишь 0,5 мг/кг массы тела (РН11трк е1 а1., 1987 г.). Иными словами: у кроликов доза левоноргестрела, вызывающая полный спектр периферический противозачаточных эффектов, должна быть приблизительно в 3 раза выше, чем таковая угнетающая овуляцию. Полученные нами результаты подчеркивают, что более высокие, чем те, что вызывают угнетение овуляции, дозы необходимы для воздействия на весь спектр не связанных с овуляцией противозачаточных мишеней.
Для получения постовуляторного контрацептивного эффекта у крыс необходимо использовать ежедневно 0,5 мг левоноргестрела на одно животное (2,5 мг/кг массы тела, подкожно) в течение 4 дней (см.
- 3 029329
примеры, табл. 2). В отличие от этого, существенного ингибирования секреции ЛГ (который отвечает за овуляцию) у крыс можно добиться ежедневным введением 0,01 мг на одно животное (0,05 мг/кг массы тела, подкожно). В этом же диапазоне доз происходит снижение массы половых желез, что говорит об антигонадотропной активности левоноргестрела.
Другими словами: доза левонорнестрела, вызывающая центральные (гипоталамус, гипофиз) антигонадотропные/антиовуляторные эффекты, у крыс в 50 раз, а у кроликов в 3 раза ниже дозы, вызывающей периферические контрацептивные эффекты (см. табл. 3 и 4). Эта "обратная" зависимость оказалась неожиданной для левоноргестрела и еще не была описана для других прогестинов.
Исключением в этом отношении являются наблюдения из РЫШрк с1 а1. (1987 г.). Они обнаружили ингибирующую овуляцию дозу левоноргестрела у крыс после однократного перорального приема в очень высокой дозе, равной 128 мк/кг массы тела. Но эти результаты не релевантны, так как левоноргестрел и другие 19-нор-прогестины не работают на крысах при пероральном применении, в отличие от подкожного (п/к) пути введения (Ыеитапп с1 а1., 1977 г.).
В совокупности: разработка контрацептива, содержащего исключительно левоноргестрел, в концентрации выше суточной дозы, ингибирующей овуляцию у человека (по меньшей мере > 0,06 мг/сут. на одну женщину), демонстрирует значительно улучшенную эффективность, сочетая угнетение овуляции с периферическим преовуляторным и постовуляторным действием.
Противозачаточная активность новых таблеток РОР, содержащих левоноргестрел в дозе >60 мкг, лучше, чем таковая широко известных таблеток РОР, содержащих 30 мкг левоноргестрела. Это основано на наших неожиданных наблюдениях, что более высокие дозы, выше угнетающей овуляцию дозы, имеют дополнительный контрацептивный эффект (эффект превышения), вызванный усилением периферических контрацептивных эффектов, которые не наблюдаются при низких дозах.
Относительно определения точной дозы левоноргестрела для человека существует два значимых ориентировочных и ограничивающих фактора. Первый - это доза, угнетающая овуляцию, равная 0,06 мг/сут. у женщины во время менструального цикла. Второй фактор -это хорошо известное наблюдение, что суточная доза левоноргестрела выше 0,125 мг вызывала неприемлемые нарушения менструальных кровотечений. Это причина, по которой "классические" пероральные контрацептивы, содержащие левоноргестрел в дозе от 0,125 мг до 0,250 мг, требуют комбинации с эстрогеном этинилэстрадиолом (от 0,02 мг до 0,05мг) во избежание нарушений менструального кровотечения. Таким образом, на основании полученных нами результатов разработки контрацептивов, содержащих исключительно левоноргестрел (без добавления эстрогенов), остается небольшое окно в диапазоне от 0,006 до 0,1 мг/сут., предпочтительно от 0,075 до 0,1мг/сут.
Для определения этого узкого окна между низкой дозой левоноргестрела с неудовлетворительным контрацептивным эффектом и высокой дозой левоноргестрела с неприемлемым нарушением менструального кровотечения были начаты клинические исследования на людях (см. ниже).
Примеры/Экспериментальная часть.
1. Периферические контрацептивные эффекты.
1.1. Преовуляторное введение.
В табл. 1 показаны результаты преовуляторного перорального введения левоноргестрела (ЛНГ) кроликам в течение трех дней. В последний день введения ЛНГ вызывали форсированную овуляцию внутривенным (в/в) введением хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Было продемонстрировано, что этот повторяемый режим дозозависимо снижал количество оплодотворенных яйцеклеток, указывая на наличие противозачаточного эффекта при пролонгированном преовуляторном применении ЛНГ, не зависимого от овуляции.
Табл. 1: влияние многократного перорального преовуляторного введения левоноргестрела (ЛНГ) на количество оплодотворенных яйцеклеток у новозеландских кроликов.
Метод:
1- й день: стимуляция роста фолликулов при помощи введения 50 Ι.Ε;
ГСЖК (гонадотропин из сыворотки жерёбой кобылы) подкожно (п/к) на одно животное;
2- 4 дни: терапия ЛНГ перорально (рег 08, п/о);
4-й день: Искусственное оплодотворение; после чего вызывали овуляцию в/в введением 100 Ι.Ε. ХГЧ на одно животное;
6-й день: вскрытие; подсчет желтых тел (Согрога 1и1еа или Согрога гиЬга) и обнаружение оплодотворенных и неоплодотворенных яйцеклеток в трубах и в матке.
- 4 029329
Таблица 1
Общая п/о доза мг на одно животное За 3 дня | η | Желтое тело (значение) | Общее количество яйцеклеток по сравнению с общим количеством оплодотворенных (делящихся) яйцеклеток | % | |
Контроль масло) | (кунжутное | 32 | 14,4 | 351/318 | 90, 6 |
ЛНГ 0,35 | 9 | 12,6 | 92/78 | 84,8 | |
ЛНГ 1,75 | 9 | 10, 6 | 81/49 | 60, 5 | |
ЛНГ 5,25 | 8 | 14,8 | 112/61 * | 54,5 |
* Отличие значимо по отношению к контролю (р< 0,05).
1.2. Постовуляторное введение.
Биодоступность прогестинов при пероральном введении у крыс очень не значительна, поэтому левоноргестрел необходимо вводить парентерально (например, в отличие от кроликов).
В табл. 2 показано постовуляторное контрацептивное действие ЛНГ при введении самкам крыс после спаривания в дозе 20 мг/кг массы тела (м/т). Разовое посткоитальное применение (непосредственно после спаривания) было неэффективно, потребовалось пролонгированное введение 5 мг/кг м/т в течение 4 дней для полной эффективности.
Табл. 2: влияние подкожного (п/к) постовуляторного введения левоноргестрела (ЛНГ) на оплодотворение у спаренных самок крыс линии Вистар.
Метод:
1-й день: обнаружение сперматозоидов во влагалище;
10-й день: Вскрытие и макроскопический осмотр матки.
Таблица 2
Режим | Общая доза мг на одно животное за 4 дня | Количество обработанных животных и количество незатронутых беременностей | Угнетение оплодотво рения (%) |
Кунжутное масло п/к на 1-4 день после оплодотворения (п/о) | 12/12 | 0 | |
ЛНГ п/к однократно на 1-й день п/о | 4,0 | 12/12 | 0 |
ЛНГ п/к на 1-4 день п/о | 0,2 | 10/9 | 10 |
ЛНГ п/к на 1-4 день п/о | 2,0 | 10/0 | 100 |
2. Центральные контрацептивные (антиовуляторные) эффекты.
Влияние левоноргестрела на секрецию гонадотропинов гипофиза можно определить, фиксируя взаимосвязь доза/эффект на снижение массы половых желез у неполовозрелых самцов крыс. Результаты приведены в табл. 3.
Табл. 3: влияние левоноргестрела при ежедневном подкожном введении в течение 14 дней на массу половых желез у неполовозрелых самцов крыс линии Вистар.
- 5 029329
Таблица 3
Группа | Общая доза мг на | N | Масс половых |
одно животное за | желез/мг | ||
14 дней | Среднее ± | ||
(С.О.С.) | |||
Начальный | - | 10 | 216, 9 ±11,0 |
контроль | |||
Итоговый | - | 9 | 873,5 ±62,5 |
контроль | |||
левоноргестрел | 0, 14 | 10 | 579, 7 ± 4 4,7* |
левоноргестрел | 0,42 | 10 | 385,7 ±74,3 * |
левоноргестрел | 1,40 | 10 | 180,8 ± 105,5* |
* отличие значимо по отношению к итоговому контролю (р< 0,05).
Непосредственное влияние левоноргестрела на секрецию гипофизарного литеинизирующего гормона (ЛГ) приведено в табл. 4.
Табл. 4: влияние левоноргестрела при ежедневной подкожном введении на уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови кастрированных самцов крыс линии Вистар (определен с помощью радиоиммуноанализа).
Таблица 4
Группа | Общая доза мг на одно животное за 14 дней | Лют еинизирующий гормон нг/мл крови |
Интактный контроль (п= 8) | 4,9 ± 1,0 | |
Гонадэктомированный контроль (п=б) | 127,0 ± 11,0 | |
левоноргестрел (п = 5) | 0, 14 | 68,4 ± 15,4 * |
левоноргестрел ( η = 7 ) | 1,40 | 2,2 ± 0,3* |
* отличие значимо по отношению к гонадэктомированному
контролю (р< 0,05).
3. Клиническое исследование.
Предпосылки: целью данного исследования является анализ применимости двух новых форм таблеток ЬРОР. Вместо 0,03 мг/сут. предложено 0,06 и 0,09 мг/сут. Основные показатели включают центральные прогестиновые эффекты (угнетение овуляции), а также периферические прогестиновые эффекты (свойства цервикальной жидкости).
Тип исследования: рандомизированное двойное слепое в параллельных группах и с клинической конечной точкой точной испытание для оценки целесообразности двух новых форм таблеток РОР с левоноргестрелом на здоровых женщинах-добровольцах с нормальным овуляционным циклом.
Первичная цель: определить приемлемость новых таблеток ЬРОР посредством определения средних уровней прогестерона в крови, состояния цервикальной жидкости и параметров менструального кровотечения.
Вторичная цель: определение безопасности и переносимости новых форм ЬРОР.
Параметры безопасности: мониторинг и контроль побочных эффектов в течение всего клинического испытания. Обнаружение отклонений лабораторных показателей от исходных до конца исследования.
Исследование проводилось в соответствии с положениями Надлежащей клинической практики (ОСР). Исследование одобрено Независимым этическим комитетом/1ЕС 10К00006104 (Номер протокола ЬСТ-001-13: V 02, от 29 июля 2013 г.).
Объект: было рандомизировано двадцать женщин для получения терапии в течение 56 дней. Возраст волонтеров - от 18 до 40 лет, все они находились в хорошем физическом состоянии, имели нормальный овуляционных цикл в диапазоне 24-35 дней и нормальную массу тела. Женщины ранее использовали пероральные контрацептивы (КПК). КРО это "ЛайфСан Клиникал Ресерч" (ЬЛеЗап СНтеа1 Кезеагей), отделение "Центавр Фармасеутикалс Пвт. Лтд." (Сеп!аиг РйагтаееийеаЬ РуР 1Д<±), Центавр-хаус, недалеко от отеля Гранд Хаятт, Вакола, Сантакрус [восточный], Мумбаи, 400055, Индия.
Дизайн исследования: женщинам, которые планировали использовать контрацептивы, было предложено принять лекарственное средство в первый день менструального кровотечения (после прекращения приема перорального контрацептива). Это является первым днем исследования. Таблетки необходи- 6 029329
мо принимать ежедневно в течение 56 дней без перерыва. Двадцать женщин были рандомизированы на две группы. Группа А получала 0,06 мг левоноргестрела в сутки, а группа В - 0,09 мг левоноргестрела в сутки.
Женщин попросили использовать дневник для фиксирования кровомазания, менструальных кровотечений или побочных эффектов в ходе всего периода терапии. В промежутке между 18-22 днем и еще раз между 46-50 днем (два периода посещений) женщины посещали исследовательский центр для взятия образцов крови на определение уровней прогестерона в крови (один образец в одно посещение), для проверки цервикальной жидкости и фиксирования любых изменений в физическом состоянии, относящихся к используемому лекарственному средству. Итоговый визит был на 56-й день.
Основные параметры включали уровни прогестерона в крови, состояние цервикальной жидкости и параметры менструального кровотечения. Дополнительно проводились тесты мочи на беременность (определение ХГЧ) в ходе двух периодов посещений и на 70-й день.
Результаты: набор волонтеров был задержан, но без прочих особых проблем. Причиной задержки, в основном, была неосведомленность о таблетках РОР в Индии, так как таблетки РОР с левоноргестрелом отсутствуют на индийском рынке.
В отношении уровней прогестерона в крови, состояния цервикальной жидкости, характеристик цикла и переносимости не было обнаружено отличий между двумя группами терапии. Не было выявлено положительных тестов или случаев беременности. В заключение, предложенный нами на основании доклинических результатов режим был подтвержден данным клиническим исследованием.
Примеры фармацевтических препаратов.
Для использования женщинами были изготовлены таблетки/покрытые оболочкой пили с содержанием левоноргестрела, равным 0,075 мг. Другими фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами, содержащимися в таблетках/покрытых оболочкой пилях, были тальк, магния стеарат, магния карбонат, кальция карбонат, Е123, воск и карнаубский воск. Женщины фертильного возраста принимали таблетки каждый день без перерыва, т.е. каждый день менструального цикла и без перерыва между циклами.
Дополнительно были изготовлены мягкие желатиновые капсулы, содержащие 0,100 мг левоноргестрела. Другими фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами, содержащимися в капсулах, были арахисовое масло, диоксид титана (Е 171), желатин, глицерин и лецитин. Женщины фертильного возраста принимали таблетки каждый день без перерыва, т.е. каждый день менструального цикла и без перерыва между циклами.
- 7 029329
Процитированные источники информации.
ВепадБапо С, РгБтБего ЕМ. Βενεηίγ-ίίνε тБсгодгат МезодезВгеБ πιίηίρίΐΐ. А пем регзресВ^е ίη езВгодеп-£гее сопВгасерВБоп. Αηη ΝΥ АсаМ 5οί 2003: 997: 263-173.
Вигке АЕ. ТЬе зВаВе о£ ЬогтопаБ сопВгасерВ1оп ВоМау: ЬепеИВз апЬ гБзкз оВ ЬогтопаБ сопВгасерВ^ез: ргодезВБп-опБу сопВгасерВ^ез. Ат Т ОЬзВеВ СупесоБ 2011; 205 ( 4 ЗиррБ) :514-17.
Саскс^Бс М, РаЫаз МТ. ЗЬоиБЬ огаБ сопВгасерВ^ез Ье зо1М сжег-ВЬе-соипВег? Νο. СопВетрогагу 0Β/6ΥΝ 2008; 53:63-74.
Сатегоп С, Тгепог III, СЬипд НТ, МБсЬеБзоп ΑΌ, ЫеиВеБМ ЕТ, СогМоп СМ, ЪаиВег МН, Етапз 5Т. НогтопаБ сопВгасерВБоп апЬ ВЬготЬоВБс гБзк: А ти1В1- сИзсБрББпагу арргоасЬ. РесИаВгБсз 2011; 127: 347-357.
СепВегз Вог ВБзеазе СопВгоБ апЬ ΡΓθνθηΒίοη. и.5. тесИса1 еПдШШу сг1Вег1а Бог сопВгасерВ^е изе. МогЬ МогВа1 Ик1у Нер 2010; 59: 1-86.
Сгоззтап ϋ, ЕегпапМег Ъ, НоркБпз К, еВ а1. Ассигасу оВ зеБВ-зсгеепБпд Вог сопВгаБпсИсаВБопз Во сотЫпеМ ога1 сопВгасерВ^е изе. ОЬзВеВ СупесоБ 2008; 112: 572-578.
Сгоззтап Ό, ИЫВе К, НоркБпз К, еВ а1. СопВгаБпЫсаВБопз Во сотЫпеМ огаБ сопВгасерВ^ез атопд ονθΓ-ΒΒθ-οουηΒθΓ апМ οΐίηίο ρίΐΐ изегз. ОЬзВеВ СупесоБ 2011; 17:558-565.
На11 КЗ, ТгиззеИ Т, ЗсЬмагг ЕВ. РгодезВБп-опБу сопВгасерВ^е ρίΐΐ изе атопд мотеп ίη ВЬе ТТпБВеМ ЗВаВез. СопВгасерВБоп 2012 Тип 6 (ЕриЬ аЬеаЬ о£ ргБпВ) άοί:10.1016/3.сопВгасерВБоп.2012.05.003.
МагВБпег Е, НатБгег I, Регег-Сатроз Е, ЪаВогге К, ЪеВе I. Уепоиз апЬ риБтопагу ВЬготЬоетЬоНзт апЬ сотЫпеМ Ьогтопа! сопВгасерВ^ез. ЗузВетаВБс ΓθνίθΜ апЬ
- 8 029329
теЕа-апа1уз1з. Еиг б СопЕгасерЕ Нергой Неа1ЕН Саге 2012; 17:
7- 29.
МсСапп МЕ, РоЕЕег Ь5 . РгодезЕ1п-оп1у сопЕгасерЕ1оп: а сотргеНепз^е ΓβνίθΜ. СопЕгасерЕ1оп 1994; 50 (5ирр1. 1):
513-521.
Ыеитапп Е, Е1дег И, ΝίδΜηο Υ, 5Ее1пЬеск Н. РгоЫетз о£ дозе ИпсИпд: зехиа1 Ногтопез. Аггпе1т1ЕЕе1£огзсНипд/0гид НезеагсН 1977; 27 (2А): 296-318.
Ох£огс1/ЕРА. ЗЕиду герогЕ. Уеззеу М, Ьам1езз М, УеаЕез ϋ. Е££1сасу о£ сНЕЕегепЕ сопЕгасерЕ^е теЕНодз. ЬапсеЕ 1982;
10: 841-842.
РЫ1Прз А, НаНп ΏΗ, КПтек 5, МсбиАе СТЬ. А сотраг1зоп о£ ЕНе роЕепс1ез апд 3θΕίνίΕίθ3 о£ ргодезЕодепз изед ίη сопЕгасерЕ^ез. СопЕгасерЕ1оп 1987; 36: 181-192.
Н1се СЕ, КППск 5Н, ϋίθΕθη Т, СоеНпдН Вепп1пк Н. А сотраг1зоп о£ ЕНе ίηΜΕίΕίοη о£ ονηΜΕίοη ηοΕίθνθά Ьу ЕезодезЕге1 75 рд апд 1θνοηο^θ3ΕΓθ1 30 рд ЕаНу. Нит Нергод 1999;14:982-985.
МпеНагЕ И: Μίηίρίΐΐ - а ΙίπιίΕθά а1ЕегпаЕМе £ог сегЕа1п мотеп. Рори1аЕ1оп НерогЕз 1975; 5ег1егз А/3:А53-А67).
Ниде1 НИ, МагЕ1пег МапаиЕои И, Мадео ТореЕе М. ТЕе го1е о£ ргодезЕодепз ίη ЕНе Ногтопа1 сопЕго1 о£ ЕегЕШЕу. ЕегЕИ ЗЕегИ 1965; 16: 158-169
ЗНогЕМдде Е, МП1ег К. СопЕга1псИсаЕ1опз Ео ога1 сопЕгасерЕМе изе атопд мотеп ίη ЕНе υηίΕθά ЗЕаЕез,
1999-2001. СопЕгасерЕМп 2007; 75:355-360.
51Егик-Иаге К. Ыем ргодезЕадепз Еог сопЕгасерЕМе изе.
Нит Нергод ЮрдаЕе 2006: 12: 169-178.
ТаиЬегЕ Н-ϋ, КиЫ Н. КопЕгагерЕ1оп т1Е Ногтопеп (2ηά θάίΕίοη).Сеогд ТЫе- те Уег1ад ЗЕиЕЕдагЕ, Ыем Уогк 1995;раде 84 .
ИМЕе К, РоЕЕег ИЕ, Норк1пз К, Еегпапдег Ь, АтазЕае И,
Сгоззтап ϋ. СопЕга1псИсаЕ1опз Ео ргодезЕ1п-оп1у ога1 сопЕгасерЕМе рП1з атопд гергодисЕМе-адед мотеп.
СопЕгасерЕ1оп; до1:10.1016/^.сопЕгасерЕ1оп.2012.01.008.
Иог1д Неа1ЕН Огдап1гаЕ1оп СоИаЪогаЕМе ЗЕиду о£
СагдМазси1аг 01зеазе апд 5Еего1д Ногтопе СопЕгасерЕтоп.
СагдМазси1аг сИзеазе апд изе о£ ога1 апд ап^есЕаЫе ргодезЕ1п-оп1у сопЕгасерЕМез апд сотЫпес! апзесЕаЫе сопЕгасерЕМез: гези1Ез о£ ап 1пЕегпаЕ1опа1, ти1Е1сепЕег, сазе-сопЕго1 зЕиду. СопЕгасерЕ1оп 1998;57:315-324.
Claims (2)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтический препарат для предкоитальной пероральной контрацепции, состоящий по меньшей мере из 28 отдельно упакованных и индивидуально извлекаемых дозированных единиц для ежедневного приема, где каждая дозированная единица состоит из левоноргестрела в количестве от 60 до 100 мкг и одного или более фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных веществ.
- 2. Способ приема пероральной дозированной формы для предкоитальной контрацепции, состоящей из левоноргестрела в количестве от 60 до 100 мкг и одного или более фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных веществ в одной дозированной единице женщинами репродуктивного возраста, заключающийся в ежедневном приеме одной дозированной единицы в течение всего менструального цикла.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12192192.8A EP2730284A1 (en) | 2012-11-12 | 2012-11-12 | Levonorgestrel-only-composition for optimized oral contraception with defined levonorgestrel content, dosage regimen and pharmaceutical preparation |
PCT/EP2013/072915 WO2014072245A1 (en) | 2012-11-12 | 2013-11-04 | Levonorgestrel-only-composition for optimized oral contraception with defined levonorgestrel content, dosage regimen and pharmaceutical preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201590936A1 EA201590936A1 (ru) | 2015-08-31 |
EA029329B1 true EA029329B1 (ru) | 2018-03-30 |
Family
ID=47146267
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201590936A EA029329B1 (ru) | 2012-11-12 | 2013-11-04 | Композиция левоноргестрела для оптимальной пероральной контрацепции с определенным содержанием левоноргестрела, режим дозирования и фармацевтический препарат |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150283152A1 (ru) |
EP (2) | EP2730284A1 (ru) |
BR (1) | BR112015010650A2 (ru) |
EA (1) | EA029329B1 (ru) |
WO (1) | WO2014072245A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2018235778B2 (en) * | 2017-03-15 | 2024-04-18 | Agile Therapeutics, Inc. | Personalized contraceptive formulations |
US11679114B2 (en) * | 2021-07-26 | 2023-06-20 | Navad Life Sciences Pte | Progestogen-only oral contraception |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0491443A1 (en) * | 1990-12-17 | 1992-06-24 | Akzo Nobel N.V. | Progestagen-only contraceptive |
WO2000009136A1 (en) * | 1998-08-11 | 2000-02-24 | Akzo Nobel N.V. | Progestogen-only contraceptive kit providing good cycle control |
US20060030717A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-09 | Wyeth | Progesterone receptor modulators comprising pyrrole-oxindole derivatives and uses thereof |
US20080261934A1 (en) * | 2005-11-09 | 2008-10-23 | Gruenenthal Gmbh | Dosage Form for Hormonal Contraception |
CN101628002A (zh) * | 2009-07-21 | 2010-01-20 | 北京紫竹药业有限公司 | 一种微粉化的含左炔诺孕酮的组合物 |
WO2010149273A1 (de) * | 2009-06-23 | 2010-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische zusammensetzung zur notfallempfängnisverhütung |
DE102009011153A1 (de) * | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Oettel, Michael, Prof., Dr. | Neuartiges Verfahren zur postkoitalen, hormonellen Kontrazeption mittels pharmakologischinduzierter Gelbkörperphase |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3666858A (en) * | 1967-06-29 | 1972-05-30 | Gordon Alan Hughes | Utilization of gon-4-ene therapy in treatment of females and in growth stimulation |
AT393640B (de) * | 1989-09-20 | 1991-11-25 | Evg Entwicklung Verwert Ges | Vorrichtung zum biegen von stabfoermigem material zu betonbewehrungselementen |
US20060009428A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Wyeth | Cyclic progestin regimens and kits |
US9180131B2 (en) * | 2008-12-12 | 2015-11-10 | Laboratoire Hra Pharma | Method for contraception |
-
2012
- 2012-11-12 EP EP12192192.8A patent/EP2730284A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-11-04 EA EA201590936A patent/EA029329B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-11-04 EP EP13786654.7A patent/EP2916845A1/en not_active Withdrawn
- 2013-11-04 WO PCT/EP2013/072915 patent/WO2014072245A1/en active Application Filing
- 2013-11-04 BR BR112015010650A patent/BR112015010650A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-11-04 US US14/439,802 patent/US20150283152A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0491443A1 (en) * | 1990-12-17 | 1992-06-24 | Akzo Nobel N.V. | Progestagen-only contraceptive |
WO2000009136A1 (en) * | 1998-08-11 | 2000-02-24 | Akzo Nobel N.V. | Progestogen-only contraceptive kit providing good cycle control |
US20060030717A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-09 | Wyeth | Progesterone receptor modulators comprising pyrrole-oxindole derivatives and uses thereof |
US20080261934A1 (en) * | 2005-11-09 | 2008-10-23 | Gruenenthal Gmbh | Dosage Form for Hormonal Contraception |
WO2010149273A1 (de) * | 2009-06-23 | 2010-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische zusammensetzung zur notfallempfängnisverhütung |
DE102009011153A1 (de) * | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Oettel, Michael, Prof., Dr. | Neuartiges Verfahren zur postkoitalen, hormonellen Kontrazeption mittels pharmakologischinduzierter Gelbkörperphase |
CN101628002A (zh) * | 2009-07-21 | 2010-01-20 | 北京紫竹药业有限公司 | 一种微粉化的含左炔诺孕酮的组合物 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
HANS-DIETER TAUBERT U. HERBERT KUHL: "Kontrazeption mit Hormonen : ein Leitfaden f�r die Praxis : 43 Tabellen 2nd edition", 1 January 1995, STUTTGART [U.A.] : THIEME, 1995, DE, article TAUBERT H.D., KUHL H: "Chapter", pages: 75 - 86, XP008160634 * |
RICE C F; KILLICK S R; DIEBEN T; COELINGH BENNINK H: "Comparison of the inhibition of ovulation achieved by desogestrel 75 mug and levonorgestrel 30 mug daily", HUMAN REPRODUCTION, OXFORD JOURNALS, GB, vol. 14, no. 4, 1 April 1999 (1999-04-01), GB, pages 982 - 985, XP008160633, ISSN: 0268-1161, DOI: 10.1093/humrep/14.4.982 * |
SPONA J; SCHNEIDER W H F; BIEGLMAYER CH; ET AL.: "Ovulation inhibition with different doses of levonorgestrel and other progestogens: Clinical and experimental investigations", ACTA OBSTETRICIA AND GYNECOLOGICA SCANDINAVICA., MUNKSGAARD, COPENHAGEN., DK, vol. 58, no. S88, 1 January 1979 (1979-01-01), DK, pages 7 - 15, XP008160632, ISSN: 0001-6349, DOI: 10.3109/00016347909157223 * |
WPI / THOMSON Week 201021, 20 January 2010 Derwent World Patents Index; XP002693528, LI Y; ZHANG M; ZHAO H; ZHENG Y; ZHOU M: "Medicinal composition comprises medicine core containing levonorgestrel and excipient, and enteric coating layer" * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2916845A1 (en) | 2015-09-16 |
EP2730284A1 (en) | 2014-05-14 |
BR112015010650A2 (pt) | 2017-07-11 |
EA201590936A1 (ru) | 2015-08-31 |
WO2014072245A1 (en) | 2014-05-15 |
US20150283152A1 (en) | 2015-10-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8415332B2 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens | |
AU2010201022C1 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration | |
US6319911B1 (en) | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products | |
AU2005294269B2 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens | |
US7772219B2 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens | |
Black et al. | Canadian contraception consensus (part 3 of 4): chapter 8–progestin-only contraception | |
EA029329B1 (ru) | Композиция левоноргестрела для оптимальной пероральной контрацепции с определенным содержанием левоноргестрела, режим дозирования и фармацевтический препарат | |
CZ205095A3 (en) | Inhibition process of ripening and/or fertilization of oocytes and a set for making thereof | |
Fertich | Overview of the Health Impacts of Oral Contraceptives on the Female Body | |
Vanhie et al. | Medical management of endometriosis | |
Sanhal et al. | Current Developments In Contraception | |
MXPA06000467A (en) | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration | |
Contraceptive et al. | PrOVRAL® 21 | |
AU2011203526A1 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |